RU1784041C - Способ получени производных 1,5-бензотиазепина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей - Google Patents

Abstract

Изобретение касаетс  гетероциклических веществ, в частности производных 1,5- бензотиазепина общей ф-лы /г Q 1 . , Ччо CHoCH t RS ч где R-низшие алкил или алкокси; , низка  алканоильна  группа: Ra, RA и RS-НИзший алкил, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, про вл ющих гипотензивное, церебрально и коронаро-сосудорасшир ющим действием, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут введением аминоэтанольной группы в соответствующий 1,5-бензотиазепин с помощью аминоэтанола или его замещенного по гид- роксильной группе, т.е. вместо водорода, низшей алкилсульфонильной, арилсульфо- нильной или сульфогруппой. Целевой продукт выдел ют в свободном виде или в виде нужной соли. Реакцию целесообразно вести в растворителе при 0-60°С в присутствии дегидратирующего средства , если используют аминоэтанол, т.е. смеси либо трифе- нилфосфина, и диэтилазокарбоксилата, либо сульфурилимидазола и гидрида натри . При использовании замещенного указанными группами аминоэтанола реакцию ведут в присутствии щелочного агента - гидроокиси или карбоната щелочного металла. Дл  получени  фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли полученное основание обрабатывают необходимой кислотой . Новые соединени  малотоксичны, их максимально допустима  доза более 1000 мг/кг. Нар ду с указанными активност ми новые вещества ингибируют агрегацию тромбоцитов. 6 з.п. ф-лы, 2 табл. СЛ С XJ

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых производных 1,5-бензотиазе- пина или их фзрмацевтичег и приемлемых кислотно-аддитивных солей

Производные 1,5-бензотиазепина или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли  вл ютс  полезными фармацевтическими соединени ми, обладающими высокой гипотензивной активностью , церебральным и коронарным сосудорасшир ющим действием, и/или активностью ингибировать агрегацию тромбоцитов , а также полезных в качестве промежуточных соединений дл  синтеза лекарственных средств.

Целью изобретени   вл етс  получение новых производных 1,5-бензотиазепина, обладающих повышенной биологической активностью в этом р ду соединений,

Целевые соединени , получаемые по способу изобретени , и исходные 1,5-бен- зотиазепины включают либо два вида сте- реоизомеров (т.е цис- и трансизомеры) или четыре вида оптических изомеров (т.е. ()- цис, (-)-цис, (+)-транс и (-)-трансизомеры) и их смеси, базирующиес  в двух асимметрических углеродных атомах в молекуле.

П р и м е р 1 К 82 мл раствора 28 г (+)-цис-2(4-метилфенпл)-3-ацетокси-8-мет- ил-2,3-дигидро-1,5- бензотиазепин-4-(5Н)- она и 2,88 г трифенилфпсфина в дихлорме- тане добавл ют 15 мл раствора 805 мг 2-{диметиламино)-этанола ь дихлорметане в течение 20 мин и оатем 15 мл раствора 1,57 г диэтилазодикарбоксилата в дихлорметане при комнатной температуре в течение 20 мин. Смесь перемешивают 20 ч при комнатной температуре с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток раствор ют в эт илацетате и нерастворимые вещества удал ют фильтрацией. Фильтрат экстрагируют 10%-ный хлористоводородной кислотой, водный слой подщелачивают карбонатом кали  и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают при пониженном давлении. Остаток перевод т в малеат и перекристаллизовывали из этанола . Получают 3,52 г малеата (+)-цис-2-(4- метилфенил)-3-ацетокси-5- 2(диметилами- но)-этил - 8-метил- 2,3-дигидро-1,5-бензо- тиазепин-4(5Н)-она, выход 81,2%, т.пл. 194-197°С(разлож.).

а о70+83,7° (С 0,362, метанол). П р и м е р 2. После перемешивани  смеси 391 мг 2-(диметиламино)-этанола и 176 мг 60%-ного j-идрида натри  в 15 мл диметилформамида при комнатной температуре в течение 20 мин к смеси добавл ют 872 мг сульфурилдиимидазола при -40°С и смесь перемешивают при этой температуре 1 ч, затем добавл ют 6 мл раствора 1,0 г (+}-цис-2-(4-метилфенил)-3-ацетокси-8-метил-2 ,3-дигидро-1,5- бензотиазепин-4(5Н)- она в диметилформамиде при -40°С и после постепенного повышени  температуры реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 20 ч. После завершени 

реакции добавл ют метанол и хлороформ. Смесь промывают водой, сушат с последующим удалением растворител  и остаток отдел ют колоночной хроматографией. После

удалени  исходного лактама элюированием смесью хлороформ - этанол в отношении 0:1 элюированный масл нистый продукт превращают в малезти перекристаллизовы- вают из этанола и получают 860 мг (+)-цис-2 (4-метилф нил)-3-ацетокси-5- 2-(диметила- мино)-этил -8- метил-2,3-дигидро-1,5-бензо- тиазепин-4(5Н)-она в форме соли малеино- вой кислоты, температура плавлени  194-197°С, выход 55,5%.

Пример 3. К раствору 1,71 г (+)-цис-2- (4-метилфенил)-3-ацетокси-8-метил-2,3-ди- гидро-1,5- бензотиазепин-4(5Н)-она в 30 мл ацетона добавл ют 2,35 г порошкообразного карбоната кали  и 1,12 г гидрохлорида

2-(диметиламиио)-этилметансульфоната и смесь перемешивают при кип чении с обратным холодильником 10 ч. После завершени  реакции неорганические продукты удал ют фильтрацией, к фильтрату добавл ют 10% хлористоводородную кислоту и этилацетат и экстрагируют 10%-ной хлористоводородной кислотой. Водный слой подщелачивают водным раствором аммиака и окстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, сушат и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток обращают в малеат и перекристаллизовыва- ют из этанола. Получают 2,31 г малеата (+}- цмс-2-{4-метилфенил}-3-ацетокси-5-{2-(диметиламино )-этил -8-метил- 2,3 дигидро-1,5- бензотиазепин-4(5Н)-она с выходом 87,2%, т.пл, 194-197°С(разл.).

Пример 4. К раствору 3,00 г (+}-цмс-2 (4-метилфенил)-3-окси-8-метил-2,3-дигидро- 1,5-бензотиазепин- 4(5Н)-она в 50 мл диме- тилсульфоксида добавл ют 1,40 г гидроокиси кали  при охлаждении льдом и после перемешивани  при комнатной температу:

ре добавл ют 2,43 г 2-{диметиламико)-эти- лового эфира метансульфокислоты в форме гидрохлорида с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершени  реакции смесь выливают в воду со льдом и смесь экстрагируют смесью хлороформ-эфир в отношении 1:1. Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают при пониженном давлении. Перекристаллизацией остатка из этилацетата

получают 2,87 г (+)-цис-2-(4-метилфенил)-3- окси-5 2-(диметиламино-)зтил -8-метил-2,3 - дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она, выход 77,4%, т.пл. 142-143°С.

ПримерБ. К раствору 3,50 г (+ цис-2- (4-метигфенил)-3-окси-8-метил-2,3-дигидро-1 ,5-бензотиазепин- 4(5Н)-она в 70 мл ацетона и 0,5 мл воды добавл ют 5,65 г карбоната кали  и 2,53 г 2-{диметиламино)- этилового эфира метансульфокислоты в виде гидрохлорида с последующим нагре- ванием с обратным холодильником в течение 20 ч. После окончани  реакции неорганические материалы удал ют фильтрацией и фильтрат концентрируют. К остатку добавл ют 10%-ную хлористоводородную кислоту и этилацетат и органический слой экстрагируют 10%-ной хлористоводородной кислотой. Слои хлористоводородной кислоты объедин ют, подщелачивают карбонатом кали  и затем экстрагируют этила- цетатом. Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают при пониженном давлении. Перекристаллизацией остатка из смеси эти- лацетат-н-гексан получают 3,28 г (+)-цис-{4- метилфенил)-3-окси-5- 2-(диметиламино)- метил-2,3-дигидро-1,5-бензотиазе- пин-4(5Н)-она с выходом 75,7%. Температура плавлени  142-143°С.

П р и м е р 6. По примеру 3, но использу  гидхрохлорид 2-(диметиламино)-этилового эфира бензосульфокислоты вместо гидрохлорида 2-(диметиламино)-этилг етан- сульфоната, получают гидрохлорид (+)-цис-2-(4-метилфенил)-3-ацетокси-5- 2- (диметиламино)-этил-8- метил-2,3-дигидро- 1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она.

Э го соединение имеет те же физические свойства, что и соединение по примеру 3.

П р и м е р 7. По примеру 3, но использу  гидрохлорид 2-(диметиламино)-этилового эфира толуолсульфокислоты вместо гидрохлорида 2-{диметиламино}-этилового эфира метансульфокислогы получают гидрохлорид (+}-цис-2-(4-метилфенил)-3-ацетокси-5-{2-(ди- метиламино}-этил}- 8- метил-2,3-дигидро-1,5-- беизотиазепин-4(5Н)-она.

Это соединение имеет такие же физические свойства, что и соединение, полученное по примеру 3.

П рим е р 8. По примеру3, но использу  2-(диметиламино)-этилсульфат вместо гидрохлорида 2-(диметиламино)-этилового эфира метансульфокислоты получают (н-)- цис-2-(4-ме7Илфенил)-3-ацетокси-5- 2-{ди- метиламино)-этил -8-метил-2,3- дигидро- 1,5-бензотиазепин-4-(5Н)-она в форме гидрохлорида .

Это соединение имеет такие же физические свойства, что и соединение по примеру 3.

Примеры 9-13. При обработке соответствующих исходных материалов способами , описанными в примерах 1-5, получают следующие соединени :

х9) (+)-цис-2-{4-метоксифонил)-3-окси-5- 2-{циметиламино)- этил -8-метил-2,3-дигид- ро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он, температура плавлени  120-122°С;

хЮ) (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-аце- токси-5- 2-(диметиламино)-этил -8-метил- 2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он гидробромид, т.пл. 151-152°С;

х11) (+)-Цис-2-(4-метилфен1 ;л)-3-ацеток- си-5- 2-(диметиламино)-этил -8-метил- 2,3- дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он HCI. Т.пл. 184-186°С (перекристаллизован из смеси изопропанол-эфир).

Это соединение, будучи перекристаллизовано из смешанного растворител  аце- тон-изопропанол, имеет температуру плавлени  190-192°С.

. Фумарат этого соединени , температура плавлени  196,5-198,5°С (перекристаллизован из изопропанола).

Малеат этого соединени , температура плавлени  173,5-175,5°С (перекристаллизован из этилового спирта).

Это соединение, будучи перекристаллизовано из метанола, им зет температуру плавлени  172,5-174°С и, будучи перекристаллизовано из воды, дает кристаллы, имеющие температуру плавлени  191,9°С про вл  , таким образом, свойства полиморфизма кристаллов.

Метансульфонат этого соединени , т.пл. 124-128°С (перекристаллизован из изопропанола).

х12) (+)-цис-2-(4-метилфенил)-3-ацеток- си-5- 2-(диметиламино)-этил -8-метил- 2,3- д и гидр о-1,5-бензотиазепин-4(5Ы)-он оксалат, т.пл. 179-180°С (перекристаллизован из этанола) ( о)о20 + 88,26С (сЮ,288, метанол).

х13) (-)-2-(4-метилфенил)-3-ацетокси-5- 2-(диметиламино)-этил -8-метил- 2,3-дигид- ро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)Он, оксилат, т.пл. 179,5-181°С (разлагаетс ), перекри- сталлизовзн из этанола (а)о - 83,8°С (,333, метанол),

Малеат этого соединени , т.пл. 195 197,5°С (разлагаетс ) перекристаллизован из этанола (а)о20 - 83,6° (,50, метанол),

Фумарат этого соединени , т.пл. 210,5- 212,5°С (разлагаетс ) перекристаллизован из этанола(а)о20-91,3°С(,323, метанол). - (+) тартрат этого соединени , т.пл. 140-143°С(перекристаллизован из смешанного растворител  этанол-эфир).

Производные 1,5-бензотиазепина или их фармацевтически приемлемые кислотно- аддитивные соли про вл ют высокую гипотензивную активность, церебральную или коронарную сосудорасшир ющую активность и/или активность ингибировани  агрегации тромбоцитов, как упом нуто выше, и могут быть использованы дл  профилактики и лечени  заболеваний мозга, таких как цереброваскул рное сокращение, церебральна  ишеми , церебральный инфаркт и так далее, или заболеваний сердца, таких как стенокарди , инфаркт сердца и так далее . Среди целевых соединений есть также соединени , замещенные в положении 3 гидрокси труп пой, которые полезны также в качестве синтетических промежуточных соединений , поскольку эти соединени  путем ацилировани  могут быть превращены в целевые соединени , замещенные в положении 3 низшей алканоилоксильной группой.

Биологические испытани .

В этих экспериментах ингибирующее действие скоплени  тромбоцитов соединений по способу насто щего изобретени  и соединени , раскрытого в патенте Великобритании № 1236467, были рассмотрены в отношении ингибирующего воздействи  в услови х ex vivo на созданном коллагеном скоплении тромбоцитов с тромбоцитами крысы.

Токсичность была оценена по принципу максимальной допустимой дозы.

Ингибирующий эффект в услови х ех vivo на созданном коллагеном скоплении тромбоцитов, с тромбоцитами крысы.

Раствор испытуемого соединени  (доза; 30 мг/кг) вводили орально крысам Sprague- Dawley (одна группа - 5 или 6 крыс), голодавшим в течение примерно 20 ч, Через 3 ч после введени  отбирали кровь из брюшной аорты крыс. Дев ть объемов крови смешивали с одним объемом водною 3,8%-ного раствора тринатрийцитрата (вес/объем) и смесь центрифугировали дл  получени  богатой тромбоцитами плазмы (PRP) в виде всплывшего раствора. Донный слой затем дополнительно центрифугировали дл  получени  бедной тромбоцитами плазмы (PRP) в виде всплывшего раствора. PRP разбавл ли PRP так, чтобы количества тромбоцитов крови составл ли 0,8-1хЮ6/мм3. Добавл ли 25 мкл раствора коллагена к 225 мкл разбавленной PRP дл  создани  сцеплени  тромбоцитов. Степень сцеплени  тромбоцитов анализировали методом Берна , и процент ингибировани  сцеплени  тромбоцитов был рассчитан по результату.

Результаты показаны в табл.1.

Испытываемое соединение, растворенное или переведенное в суспензию в физиологическом сол ном растворе или в водном растворе, содержащем поверхностно-активное вещество, вводили орально самцам мышей sic-ddy (примерно 20 г). Максимально допустимую дозу испытываемого соединени  оценивали в величинах максимальной дозы, котора  не вызывает смерти ни одной мыши в течение 2-дневного пери- ода наблюдени .

Результаты приведены в табл.2.

Согласно сравнительным испытани м, очевидно, что в то врем  как известное соединение не свидетельствует ни о каком эф- фекте даже при вводимой дозе в 30 мг/кг, соединени  по способу насто щего изобретени  ингибируют 40% или более скоплени  тромбоцитов при вводимой дозе 30 мг/кпЈоответственно, и что максимальные допустимые дозы соединений по способу насто щего изобретени  и известного соединени  составл ют все 1000 мг/кг и более.

Claims (7)

1. Способ получени  производных 1,5- бензотиазепина формулы I

I °R5

CH2CH2N

в которой RI - низша  алкильна  группа или низша  алкоксигруппа, R2 - водород или низша  алканоильна  группа, Ra - низша  элкильна  группа и каждый из R$ и RS представл ет собой низшую алкильнуга группу, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, отличающий- с   тем, что соединение общей формулы II

45

где Ri.Rz и РЗ имеют указанные значени  подвергают реакции конденсации с амино- этаноламином формулы III

50

Я,

W-CH2-CH2-OZ

где RA и RS имеют указанные значени ;

Z водород, низша  алкилсульфониль- на  группа, арилсульфонильна  группа или сульфогруппа,

и, если необходимо, полученное в свободном виде целевое соединение перевод т в его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль

2.Способ по п.1, о т л и ч а ю щ и и с   тем, что реакцию конденсации провод т в растворителе при .

3.Способ по п.2, отличающийс  тем, что, если в соединении формулы 111 Z- водород, реакцию конденсации провод т в присутствии дегидратирующего средства.

4.Способ по п.З, отличающийс  тем, что в качестве дегидратирующего средства берут смесь трифенилфосфина и диэти- лазодикарбоксилата или смесь сульфурилимидазола и гидрида натри .

5.Способ по п. 1,отличающийс  тем, что если в соединении формулы III Z0

5

низша  алкилсуфонильна  группа, арил- сульфонильна  группа или сульфогруппа, реакцию конденсации провод т в присутствии щелочного реагента.

6.Способ по п.5, отличающийс  тем, что в качестве щелочного реагента берут гидроокись щелочного металла или карбонат щелочного металла.

7.Способ по п.1,отличающийс  тем, что дл  перевода целевого производного 1,5-бензотиазепина в его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную сопь его обрабатывают кислотой.

Испытуемые соединени 

Соединени  по насто щему изобретению

(-)-цис-2-(4-метилфенил)-3-ацетоакси-5- (диметиламино)этил -8-метил-2,3- дйгидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н}- -он-малеинат

(±)-цис-2-(4-метилфенил}-3-ацеток- (диметиламино)этил -8 метил- -2,3-дигидро-1,5-бснзотиазепин-4(5Н)- -он-малеинат

Соединени  по патенту Великобритании № 1236467

(+)-цис-2-(4-метоксифенил}-3-ацеток- си-5- 2-(диметиламино)этил -8-хлоро- 2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)- -он-малеинат

Испытуемое соединение

Соединени  по насто щему изобретению

(-)-цис-2-(4-метилфенил)-3-ацетокси- (диметиламино)зтил 8-метил- -2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин- -4(5Н)-он малеинат (±)-цис-2-(4-метилфенил)-3-ацетокси- -5- 2-{ди метиламино)этил}-8-метил- 2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н}- -он малеинат

Соединени  по патенту Великобритании № 1236467

(+)-цис-(4-метоксифенил)-3-ацетокси- (диметиламино)этил -8-хлоро- -2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4 jj5H)-OH малеинат

Таблица 1

Процент ингибировани  скоплени  тромбоцитов , %

41

44

Таблица 2

Максимальна  допустима  доза, мг/кг

1000

1000

1000