RU1838305C

RU1838305C - Способ получени производных 1,5-бензотиазепина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей

Info

Publication number: RU1838305C
Application number: SU894614859A
Authority: RU
Inventors: Иноуе Хирозуми; Харада Тсунехиро; Нагасава Масааки
Original assignee: Танабе Сейяку Ко., Лтд
Priority date: 1989-08-28
Filing date: 1989-08-28
Publication date: 1993-08-30

Description

ратуре в течение 20 мин к смеси добавл ли 787 мг сульфурилдиимидазола при -40°С и смесь перемешивали при этой температуре один час, затем добавл ли 5 мл раствора 1,0 г (+}-цис-2-(4-метоксифенил)-3-эцетокси- 8- хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н}- она в диметилсульфоксиде при -40°С и после постепенного повышени температуры реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 20 ч. После завер- шени реакции добавл ли метанол и хлороформ . Смесь промывали водой, сушили, с последующим удалением растворител и остаток отдел ли колоночной хроматогра- фией. После удалени исходного лактама элюированием смесью хлороформ-этанол в отношении 20:1 элюированный масл нистый продукт превращали в малеат и пере- кристаллизовывали из этанола и получали 777 мг (+)-цис-2 -4(метоксифенил)-3-ацеток- си -5-/2-(диметиламино)-этил /-8-хлор -2,3- дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она в форме соли малеиновой кислоты. Выход: 51,9%. Точка пл. 158-160°С.

Пример 2. К раствору 1,86 г (+)-цис- 2-(4-метоксифенил) -3-ацетокси-8-хлор-2,3- дигидро- 1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она в 30 мл ацетона добавл ли 2,4 г порошкообразного карбоната кали и 1,1 г гидрохлорида

2-(диметйламино)-этилметансульфоната и смесь перемешивали при кип чении с обратным холодильником 10 ч. После завершени реакции неорганические продукты удал ли фильтрацией, к остатку добавл ли 10%-ю хлористоводородную кислоту и этил- ацетат и экстрагировали 10%-й хлористоводородной кислотой. Экстракт промывали водой, сушили и.затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток обращали в гидрохлорид и перекристаллизовы- вали из смеси ацетон-этанол. Получали 2,10 г гидрохлорида (+)-цис-2-(4-метоксифенил)3-ацетокси-5/2- (диметил-амино)- этил/-8- хлор-2,3-дигидро-1,5- бензотиазепин-4(5Н)- она с выходом 86,5%. Т.пл. 127-131°С (разл.).

Пример 3. К раствору 3,36 г (+)-цис- 2-{4-метоксифенил) -3-окси-8-хлор-2,3-ди- гидро -1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она в 50 мл диметилсульфоксида добавл ли 1,35 г гид- роокиси кали при охлаждении льдом и после перемешивани при комнатной температуре добавл ли 3,44 гр 2-{диметила- мино)-этилового эфира метансульфокисло- ты в форме гидрохлорида с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 16ч. После завершени реакции смесь выливали в воду со льдом и смесь экстрагировали смесью хлороформ- диэтиловый эфир в отношении 1:1. Экстракт

промывали водой, сушили и выпаривали при пониженном давлении. Перекристаллизацией остатка (3,48 г) из смешанного растворител этил-ацетат-гексан получали 3,06 г (+)-цис-2-(4-метоксифенил}-3-окси- 5-/2- (диметиламино)-этил/-8 -хлор-2,3-дигидро- 1,5-бензотиазепин-4(5Н}-она, выход 75,2%, т.пл. 122-124°С.

Пример 4. К раствору 1,68 г (+}-цис2- (4-метоксифенил)-3 -окси-8-хлор-2,3-ди- гидро- 1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она в 30 мл ацетона и 0,5 мл воды добавл ли 2,40 г карбоната кали и 1,09 г 2-(диметиламино)-эти- лового эфира метансульфокислоты в виде гидрохлорида с последующим нагреванием с обратным холодильником в течение 20 ч. После окончани реакции неорганические материалы удал ли фильтрацией и фильтрат концентрировали. К остатку добавл ли 10%-ю хлористоводородную кислоту и эти- лацетат и органической слой экстрагировали 10%-й хлористоводородной кислотой. Слои хлористоводородной кислоты объедин ли , подщелачивали карбонатом кали и затем экстрагировали этил.ацетатом. Экстракт промывали водой, сушили и выпаривали при пониженном давлении. Перекристаллизацией остатка из смеси эти- лацетат-н-гексан получали 1,40 г (+)-цис-2- {4-метоксифен ил. ) 3-окси-5- (2-(диметиламино)-этил)-8-хлор - 2,3-дигидро-1,5- бензотиазепин-4(5Н)-она с выходом 68,8%. Точка плавлени 123- 125°С.

Пример 5. По примеру 3, но использу гидрохлорид 2-(диметиламино)-этиловый эфир бензолсульфокислоты вместо гидрохлорида 2-(диметиламино)-этилметансуль- фоната, получали гидрохлорид (+)-цис-2-(4-метоксифенил)- 3-ацетокси-5-{2- (диметиламино)-этил)-8-хлор -2,3-дигидро- 1,5-бензотиазепин -4(5Н)-она.

Это соединение имело те же физические свойства, что и соединение по примеру 2.

П р и м е р 6. По примеру 2, но использу гидрохлорид 2-(диметиламино)-этиловый эфир толуолсульфокислоты вместо гидрохлорида 2-(диметиламино)-этилового эфира метансульфокислоты получали гидрохлорид (+)-цис-2-(4-метоксифенил) -З-ацетокси-5- - (2-{диметиламино)-этил)-8-хлор- -2,3-дигид- ро-1,5-бензотиазепин- -4(5Н)-она.

Это соединение имело такие же физические свойства, что и соединение, полученное по примеру 2,

П р и м е р 7. По примеру 2, но использу 2-(диметиламино}-этилсульфат вместо гидрохлорида 2-(диметиламино)-этилового эфира метансульфокислоты получали (+)цис-2- (4-метоксифенил)-3-эцетокси- 5-(2- (диметиламино)-этил)- 8-хлор-2.3-дигидро- 1,5- бензотиазепин-4(5Н)-он в форме гидрохлорида.

Это соединение имело такие же физические свойства, что и соединение по примеру 2.

Примеры 8-9. При обработке соответствующих исходных материалов способами , описанными в примерах 2-4, получали следующие соединени .

(8) (+}-цис-2-(4-метоксифенил)-3 -окси-5- Г2-(диметиламино)- этил -9-хлор-2,3-дигид- ро-1,5- бензотиазепин-4(5Н)-он. HCI.1/4 Н20, точка плавлени 190-192°С.

(9) (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацеток- си-5- 2-(диметиламино)-этил -9-хлор- 2,3- дигидро-1,5-бензотиазепин- -4{5Н)-онгидрохлоридмоногидрэт, т.пл. 140- 143°С.

Claims

Формула изобретени Способ получени производных 1,5- бензотиазепина общей формулы

V

R; чг° 5

снгенХ . в6

1SV

где RI - низша алкоксигруппа;

R2 - водород или низший алканоил;

один из R3 и R4 - водород, а другой хлор;

каждый из Rs и Re - низший алкил, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, соответствующим N-алкилированием производного 1,5-бензо- тиазепина общей формулы

10

где Ri, Rs, R3, R4 имеют указанные значени , в среде органического растворител с выделением целевого продукта в виде свободного основани или в виде его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, о т л и v а ю щ и и с тем, что, с целью упрощени процесса, алкили- рование осуществл ют этаноламином формулы

R5 HO-CH2CH2-N

Re

где Rs и Rs имеют указанные значени , и процесс ведут в присутствии смеси суль- фурилимидазола и гидрида натри в качестве дегидратирующего агента.