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CN1293066C - 反式稠合的3,3a,8,12b－四氢－2H－二苯并[3,4∶6,7]环庚三烯并[1,2－b]呋喃衍生物的制备 - Google Patents

反式稠合的3,3a,8,12b－四氢－2H－二苯并[3,4∶6,7]环庚三烯并[1,2－b]呋喃衍生物的制备 Download PDF

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CN1293066C CNB028244885A CN02824488A CN1293066C CN 1293066 C CN1293066 C CN 1293066C CN B028244885 A CNB028244885 A CN B028244885A CN 02824488 A CN02824488 A CN 02824488A CN 1293066 C CN1293066 C CN 1293066C
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Abstract

本发明涉及由式(I)的两种对映异构体纯前体的任何一种为原料制备其四种立体化学纯形式的非对映异构体的方法。在酸催化环化反应中，生成具有反式稠合的5元和7元环的四环环系统。本发明还涉及如此得到的顺式稠合的四环醇中间体，甲胺终产物，用于医药、尤其是作为中枢神经系统活性药物的甲胺终产物。

Description

反式稠合的3，3a，8，12b-四氢-2H-二苯并
[3，4：6，7]环庚三烯并[1，2-b]呋喃衍生物的制备
本发明涉及以反式稠合的3，3a，8，12b-四氢-2H-二苯并[3，4：6，7]环庚三烯并[1，2-b]呋喃衍生物的两种对映异构体纯前体的任何一种为原料制备其四种立体化学纯形式的非对映异构体的方法。在酸催化环化反应中，生成具有反式稠合的5元和7元环的四环环系统。本发明还涉及如此得到的顺式稠合的四环醇中间体，甲胺终产物，用于医药、尤其是作为中枢神经系统活性药物的甲胺终产物。
Monkovic等人在J.Med.Chem.1973，16(4)，403-407页中详述了(±)-3，3a，8，12b-四氢-N-甲基-2H-二苯并[3，4：6，7]-环庚三烯并[1，2-b]呋喃-2-甲胺·乙二酸盐的合成。合成所述化合物用作潜在的抗抑郁药，但却发现剂量为300毫克/千克时，其四氢糠胺衍生物作为抗抑郁药是无效的。
1997年10月23日公布的WO97/38991中公开了下式的四环四氢呋喃衍生物：
Figure C0282448800091
其中，碳原子3a和12b上的氢原子具有反式构型。在非选择性环化反应中，可能自外消旋的中间体得到4种反式产物，通过HPLC技术可以将它们分离。
1999年4月22日公布的WO99/19317涉及下式的卤素取代的四环四氢呋喃衍生物：
Figure C0282448800101
其中，碳原子3a和12b上的氢原子具有反式构型。在非选择性环化反应中，可能自外消旋的中间体得到4种反式产物，通过HPLC技术可以将它们分离。
由于所述制备反式稠合化合物的方法不适合于大规模的制备，因此研究了这些反式稠合化合物的替代合成路线，其中之一公开了一种由单一的对映异构体前体获得以前不知道的顺式稠和的3，3a，8，12b-四氢-2H-二苯并[3，4：6，7]环庚三烯并[1，2-b]呋喃衍生物的所有4种非对映异构体的方法。该路线可合成4种反式非对映异构体中的两种，其对映异构体可以由所述前体的其它对映异构体制备得到。
本发明涉及式(I)的所有4种独立非对映异构体的制备方法：
Figure C0282448800102
其中，碳原子3a和12b上的取代基具有反式构型，碳原子2上的取代基可具有R或S构型，所述反应包括在酸存在下，在惰性溶剂中将式(II)的化合物环化的步骤：
其中
R代表C1-3烷酰基；
OR1是离去基团；和
取代基-OR和-CH2-CHOH-CH2OR1为顺式构型，其中：
Figure C0282448800112
C1-3烷酰基代表甲酰基、乙酰基、丙酰基；
术语“离去基团”代表磺酸基，如甲磺酸基，三氟甲磺酸基，苯磺酸基，4-甲基苯磺酸基，4-硝基苯磺酸基和4-溴苯磺酸基。
合适的溶剂有例如芳香烃，如苯、甲苯、氯苯；卤代烃，如二氯甲烷、三氯甲烷；乙腈。合适的酸有例如磺酸，如甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、樟脑磺酸；羧酸，如乙酸或三氟乙酸。通过在室温下搅拌反应物、底物和溶剂，可方便地进行反应。
在反应条件下，可形成内部溶剂化的苄基正离子中间体，该中间体以反式稠合的方式环化成四氢呋喃环。
式(I)的化合物中的四环环系统按照化学文摘命名法的编号如式(I′)所示：
式(I)的化合物具有至少3个不对称中心，即碳原子2、碳原子3a和碳原子12b。碳原子3a和碳原子12b是所形成的环系统的一部分。在这种情况下，即一个环系统中存在多于2个不对称碳原子时，环编号最低的不对称碳原子上的最优先取代基(根据Cahn-Ingold-Prelog排序原则)的位置总处于环系统所决定的平面的“α”位上。相对于参比原子上的最优先取代基的位置，将其他不对称碳原子的最优先取代的位置命名为“α”位或“β”位。“α”位指最优先取代基在所述环系统所决定的平面的同一侧，“β”位指最优先取代基在环系统所决定的平面的另一侧。
式(I)的一些化合物及其制备过程所用的中间体，其绝对立体化学构型在实验中仍未确定。在这种情况下，将首先分离出的立体化学同分异构体标记为“A”而将第二种标记为“B”，这些构型没有进一步与实际立体化学构型进行对比。然而，倘若所述“A”和“B”同分异构体存在对映体的关系，则可通过如它们的旋光性来清楚地对它们进行表征。本领域技术人员利用现有技术方法，如X射线衍射能够确定这些化合物的绝对构型。
下表总结了式(I)化合物的4种反式立体异构体的每一种的绝对立体构型和相对立体构型。
     绝对构型          相对构型
  2   3a   12b   2   3a   12b
  R   R   S   α   α   β
  R   S   R   α   β   α
S R S α β α
  S   S   R   α   α   β
式(I)的四环磺酸酯可在有机溶剂中，在高温下进一步与甲胺水溶液或气态甲胺反应，进一步转化为目标药用化合物，由此得到：
合适溶剂的实例有四氢呋喃。反应优选在压力容器中、在120℃-150℃的范围内进行。
式(II)的每个中间体化合物由式(IV)的二醇通过伯羟基化学选择转化为离去基团而制备得到。
Figure C0282448800141
其中的一种方法包括在过量的碱如三乙胺、一当量的二甲氨基嘧啶、半当量的二丁基(氧代)锡烷以及二当量的甲苯磺酰氯或类似的磺酰氯存在的情况下，在如卤代烃(如二氯甲烷)等反应惰性溶剂中搅式(IV)的二醇。该反应也可在没有二丁基(氧代)锡烷和二甲氨基嘧啶存在的情况下进行，但这样一般会得到底物、单取代和二取代产物的混合物，需要分离才能得到所需的单取代化合物。
式(IV)的二醇中间体可由式(V)的酮：
通过以下连续反应步骤制备得到
(a)在低于室温的温度下，在pH约为7的有机溶剂和缓冲水溶液的混合液中，采用硼氢化钠或锂将式(V)的酮还原成为顺式取向的羟基；
(b)按照现有技术方法，用酰氯或酸酐酰化所述羟基，和
(c)在酸存在下，在有机溶剂中，通过脱缩醛反应将所述二醇去保护，其中
Figure C0282448800151
式(V)的酮中间体由α，β-不饱和酮(VI)：
通过披钯碳催化氢化或者利用氰基硼氢钠还原方法制备得到，反应以约3∶2的几乎不变的比例生成差向立体异构的酮(V-a)和(V-c)或(V-b)和(V-d)的混合物。
任选在叔胺如三乙胺或奎宁存在下，在多种溶剂，例如醇，如甲醇、乙醇、异丙醇；酯，如乙酸乙酯；醚，如四氢呋喃；芳香烃，如甲苯中可以方便的进行氢化反应。
在弱酸性条件下，可采用氰基硼氢钠还原(VI)。
差向立体异构的酮(V-a)和(V-c)或(V-b)和(V-d)可通过色谱分离(乙醚/己烷60/40)得到。根据步骤(a)，在还原(V)后，可对所得的差向立体异构的醇进行分离。
在适当的溶剂如异丙醇中，在35℃-45℃的稍高温度下，用碱如三乙胺处理式(V-c)的差向立体异构的酮，可将其转化为式(V-a)的差向立体异构的酮。差向立体异构的酮(V-b)同样可被转化为(V-d)。
为制备中间体(VI)，可将(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醛(VII)(或其对映异构体)和前手性的酮(VIII)溶入适当的溶剂如四氢呋喃中，接着用碱(如叔丁醇钾盐)和共-试剂(如氯化镁或溴化镁)处理(羟醛缩合)。
Figure C0282448800161
按照(Can.J.Chem.，1971，49，746-754页)报道的现有技术步骤，自Freidel-Crafts酰化反应开始，用氟苯和邻苯二甲酸酐反应，生成酮酸(IX)，然后还原除去酮基并将羧酸官能团同系化，制备得到同系酸(X)；
将所述同系酸(X)在另一个Freidel-Crafts酰化反应中环化得到前手性酮(VIII)。
本发明方法提供了由对映体纯的式(I)的磺酸酯得到对映体纯的目标分子(III)的对映体选择性途径。式(III)和(I)的目标分子和中间体分子都是新的。
式(III)的药物活性化合物可以以它们的游离碱或以药学上可接受的盐的形式存在，其中所述药学上可接受的盐是通过用适当的无毒酸处理所述游离碱得到，所述无毒酸例如无机酸，如氢卤酸(如盐酸或氢溴酸)，硫酸，硝酸，磷酸等；或有机酸，如乙酸，羟基乙酸，丙酸，乳酸，丙酮酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，马来酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，环己烷氨基磺酸，水杨酸，对-氨基水杨酸，双羟萘酸等。
在上文中使用的术语“加成盐”也包括可形成的式(I)化合物及其盐的溶剂合物，这些溶剂合物的实例有水合物、醇化物等。
术语光学纯形式指化合物和中间体的立体异构体过量至少80％(即一个异构体最低90％，另一可能存在的异构体最高10％)到立体异构体过量100％(即一个异构体100％，另一异构体没有)，更准确地说是化合物和中间体立体异构体过量90％至最高可达100％，再准确地说是化合物和中间体立体异构体过量94％至最高可达100％，最准确地说是化合物和中间体立体异构体过量97％至最高可达100％。
本发明的化合物显示出对5-HT2受体，特别是5-HT2A和5-HT2C受体的亲和力(命名法同D.Hoyer在“在神经病和精神病中的5-羟色胺(5-HT)”中所述，由M.D.Ferrari编辑，Boerhaave Commission of theUniversity of Leiden于1994年出版)。本发明化合物的5-羟色氨拮抗特性可由其在Drug.Dev.Res，13期(1988年)，237-244页中“大鼠5-羟色氨酸实验”中表现出的抑制效应证实。此外，在“大鼠mCPP试验”(将在下文中给于描述)和“阿朴吗啡、色胺、去甲肾上腺素(ATN)联合药物对大鼠的试验”(在Arch.Iht.Pharmacodyn，227，238-253(1977)描述)中，本发明的化合物显示出令人关注的药学活性。
由于这些物理化学和药学特性，式(III)的化合物可用作治疗或预防以下中枢神经系统疾病的治疗药物：如焦虑、抑郁和轻度抑郁、双相性神经细胞疾病、睡眠和性功能障碍、精神病、不明确的精神病、精神分裂症、偏头痛、病态人格或强迫性障碍、社交恐怖症或恐慌发作、器质性智力障碍、儿童智力障碍、攻击行为、老年人记忆障碍和姿势障碍(attitude disorder)、成瘾、肥胖、食欲过剩和类似疾病。具体地讲，本发明的化合物可以用作抗焦虑药、抗精神病药、抗抑郁药、抗偏头痛药以及具有抗滥用药物导致的成瘾性的活性的药物。
式(III)的化合物也可用作治疗肌肉运动障碍的治疗药物，联合使用本发明化合物和这些疾病的传统治疗药物将更为有效。
式(III)的化合物也可用来治疗或预防由损伤、中风、神经变性疾病等引起的神经系统损伤；治疗或预防心血管疾病，如高血压、血栓症、中风等；治疗或预防胃肠道疾病如胃肠道系统运动功能紊乱等。
由式(III)化合物的上述用途可见，本发明还提供了治疗患有这些疾病的温血动物的方法，所述方法包括系统给予有效治疗上述疾病，具体地讲，治疗焦虑、精神病、精神分裂症、抑郁症、偏头痛、睡眠障碍和滥用药物导致的成瘾性的式(III)化合物。
因此，本发明也涉及用作药物的上文定义的式(III)的化合物，具体地讲，式(III)的化合物可用于制备治疗焦虑、精神病、精神分裂症、抑郁症、偏头痛、睡眠障碍和滥用药物导致的成瘾性的药物。
治疗这些疾病领域的技术人员能够根据下文中提供的实验结果确定每日有效治疗剂量，每日有效治疗剂量为约0.01毫克/千克体重到约10毫克/千克体重，更优选剂量为约0.05毫克/千克体重到约1毫克/千克体重。
为方便给药，可将题述化合物配制成各种给药的药物剂型。为了制备本发明药用组合物，将治疗有效量的任选为加成盐形式的特定化合物作为活性成分与药学上可接受的载体紧密混合，所述载体根据给药所需剂型可以采用各种形式。这些药用组合物最好为优选适合口服、直肠、经皮或非肠道注射给药的单元剂型。例如，制备口服剂型的组合物时，可以使用任何常用药用介质，例如制备口服液体制剂例如混悬剂、糖浆剂、酏剂以及溶液剂时，可以使用例如水、二醇、油、醇等；或者制备粉剂、丸剂、胶囊剂以及片剂时，可以使用固体载体例如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于易于服用，片剂和胶囊剂为最有利的口服剂量单位形式，在此情况下显然使用固体药用载体。对于胃肠外用组合物，载体通常包括无菌水，至少占大部分，但是也可以包含其它成分例如以助于溶解。可以制备为注射用溶液剂，例如其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。为延长作用时间，含有式(III)化合物的注射用溶液剂可以用油配制。适用于此目的的油有如花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油、大豆油、合成的长链脂肪酸甘油酯以及这些油和其他油的混合物。还可以制备为注射用混悬剂，在此情况可以使用适当的液体载体、悬浮剂等。在适合经皮给药的组合物中，载体任选包括渗透促进剂和/或适当的润湿剂，任选结合较小比例的任何适当的天然添加剂，但这些添加剂必须不对皮肤引起明显的有害作用。所述添加剂可能有利于皮肤给药和/或可能有助于制备所需组合物。这些组合物可以以不同的方式给药，例如透皮贴剂、spot-on、软膏。式(III)的酸或碱加成盐由于比相应的碱或酸形式具有更高的水中溶解度，因而显然更适合于水性组合物的制备。
为增加式(III)化合物在药用组合物中的溶解性和/或稳定性，使用α-、β-、γ-环糊精或其衍生物，具体是羟烷基取代的环糊精，如2-羟丙基-β-环糊精比较好。共溶剂如醇也能提高式(III)化合物在药用组合物中的溶解性和/或稳定性。
增加本发明化合物在药用组合物中的溶解性的其他简便方法在WO 97/44014中有描述。
更详细地讲，本发明化合物可配制成药用组合物，所述组合物包含治疗有效量的由式(III)化合物的固体分散体组成的颗粒和一种或多种药学上可接受的水溶性聚合物。
术语“固体分散体”是指包括至少两种成份的固态(与液态或气态相反)系统，其中一种成份或多或少均匀地分散在另一种成份或其他成份中。所述成份的分散体是指整个系统的化学或物理性质是均一的或者是由热力学上定义的单相组成，这样的固体分散体称为“固体溶液”。固体溶液优选为物理系统，因为其中的成份对要给药的生物体来讲通常是容易利用的。
术语“固体分散体”也包括均匀度比固体溶液的小的分散体，这样的分散体化学或物理性质不是均一的或者不只包含一相。
在颗粒中的水溶性聚合物是指在20℃下，2％的水溶液的表观黏度是1-100mPa.s的聚合物。
优选水溶性聚合物有羟丙甲基纤维素或HPMC，甲氧基取代度为约0.8至约2.5，羟丙基的摩尔取代度为约0.05至约3.0的HPMC一般是水溶性的。甲氧基取代度是指纤维素分子中每一葡糖酐单元中甲醚基团的平均数目，羟丙基摩尔取代度指的是与纤维素分子中每一葡糖酐单元反应的环氧丙烷的平均摩尔数。
在上文中定义的颗粒可以这样制备：首先制备该成份的固体分散体，然后任选碾磨该分散体。制备固体分散体的现有各种技术包括熔体挤出、喷雾干燥、溶解蒸发，熔体挤出是最佳。
为方便给药和剂量均匀，以单元剂量形式配制上述药用组合物尤其有利。本说明书和权利要求书所用的单元剂量形式是指适合单剂量的物理上分散的单位，各单位包含计算产生所需治疗效果的预定量的活性成分与需要的药用载体。所述单元剂量形式的实例有片剂(包括刻刻痕片剂和包衣片剂)、胶囊、丸剂、粉末包裹、糯米纸囊剂、注射溶液剂或混悬剂、一茶匙的量、一大汤匙的量等以及它们的隔离复合物。
实验部分：
下文中，“DMF”定义为N，N-二甲基甲酰胺，“THF”定义为四氢呋喃，“DIPE”定义为二异丙醚，“HClcp”定义为化学纯盐酸(34.5％重量)。
A.中间体化合物的制备
实施例A1a
中间体1：2-(4-氟苯甲酰基)苯甲酸-CAS RN[7649-29-5]
(i)将对-氟苯溴化镁溶液(1.2M的THF溶液，1当量)加入0.4M的邻苯二甲酸酐的THF溶液中，温度维持在30℃以下。1小时后，蒸馏除掉一半的溶剂，反应混合物在室温下搅拌过夜。得到沉淀物，过滤，将沉淀物溶于水中(0.3升/摩尔)。加入甲苯(1升/摩尔)和HClcp，温度维持在35℃下。搅拌1小时后，蒸发有机层(50℃，真空)，所得固体在50℃下真空干燥。
物质收率：74％。
纯度：93％(液相色谱，绝对％)＝＞有效收率：中间体1，69％
(ii)可替代的方法，可以进行Friedel-Crafts反应：在室温下将邻苯二甲酸酐、氟苯(1.2当量)和二氯甲烷(0.5升/摩尔)混合，在60分钟内加入三氯化铝(0.8当量)(1摩尔标准)。室温下5小时后，将混合物加热至回流，保持回流18小时，然后冷却至室温，慢慢倾倒至冰水中，搅拌1小时。分离有机层，水层用二氯甲烷(0.25升/摩尔)萃取。合并有机层，用水(0.3升/摩尔)洗涤，然后用320毫升水(0.7升/摩尔)/50％的氢氧化钠(0.07升/摩尔)萃取。分离出水层，用60毫升二氯甲烷(0.15升/摩尔)洗涤，加入Norit-A-Supra(活性炭)(10克/摩尔)，将混合物搅拌并过滤。逐滴加入水(0.7升/摩尔)/HClcp(2.5当量)溶液，搅拌混合物30分钟，过滤出沉淀物，水洗(2×0.2升/摩尔)并干燥。
收率：中间体1，92％。
实施例A1b
中间体2：2-[(4-氟苯基)甲基]苯甲酸-CAS RN[346-47-4]
将中间体1溶于异丙醇(2升/摩尔)，披钯碳(10％干燥)加入。将反应混合物升温至45℃，常压下氢化过夜。将烧瓶冷却至室温，催化剂通过硅藻土过滤除去，用30毫升异丙醇冲洗。滤液在45℃真空蒸发。
物质收率：98％
纯度：96.4％(液相色谱，绝对％)＝>有效收率：中间体2，94％。
实施例A1c
中间体3的制备
将中间体2溶于甲苯(1.5升/摩尔)，加入DMF(1毫升/摩尔)。将反应混合物升温至40℃，加入亚硫酰氯(1.1当量)。在加入过程，将反应混合物进一步升温至50℃。50℃下搅拌所述反应混合物2小时30分钟，然后在50℃下真空蒸发。加入THF(0.3升/摩尔)，并将该溶液滴入2M NaBH4的THF(1.5当量)的溶液中。温度升高至回流(67℃)，将反应混合物在回流下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温。加入丙酮(350毫升/摩尔)(温度升至40℃)，将反应混合物搅拌30分钟，接着加入甲苯(1升/摩尔)和水(1.5升/摩尔)。将反应混合物升温至50℃，有机层在50℃下真空蒸发。依次加入二氯甲烷(3升/摩尔)和三乙胺(1.1当量)。滴加亚硫酰氯(1.1当量)，温度升高至回流。将反应混合物搅拌45分钟，温度降低至室温。加入水(1升/摩尔)，剧烈搅拌反应混合物15分钟。有机层用水(1升/摩尔)洗涤两次，40℃真空蒸发。将产物溶于甲苯(2.5升/摩尔)中，在70℃加入四丁基硫酸氢铵(相转移试剂)(0.1当量)。在70℃、剧烈搅拌下加入6M的NaCN(1.6当量)。随后将反应混合物升温至回流并搅拌3小时。冷却至室温后，加入水(0.5升/摩尔)，搅拌反应混合物30分钟。用水(0.5升/摩尔)洗涤两次后，经硫酸镁干燥并蒸发除掉溶剂，得到中间体3。
物质收率：98％
纯度：96.4％(液相色谱，绝对％)＝＞有效收率：中间体3，94％。
实施例A1d
中间体4的制备
Figure C0282448800231
将中间体3悬浮在乙酸(0.5升/摩尔)、水(0.3升/摩尔)和硫酸(0.35升/摩尔)中。回流5小时后，将混合物冷却。加入水(1.2升/摩尔)和二氯甲烷(0.3升/摩尔)。有机萃取液用水(1.3升/摩尔)和50％的氢氧化钠(0.15升/摩尔)洗涤。搅拌20分钟后，分离水层，用二氯甲烷(0.1升/摩尔)洗涤，弃掉二氯甲烷层。水层用HClcp(2当量)酸化。搅拌混合物3小时，过滤沉淀，用水(0.1升/摩尔)洗涤。
收率：中间体4，74％。
实施例A1e
中间体5的制备
将中间体4溶于二氯甲烷(0.6升/摩尔)和N，N-二甲基乙酰胺(15毫升/摩尔)中。逐滴加入亚硫酰氯(1当量)，并将反应混合物回流1小时30分钟，冷却至0℃后，加入三氯化铝(1当量)，并搅拌混合物2小时。加入HClcp(2当量)和水(0.3升/摩尔)。分离各层，有机层依次用5％的碳酸氢钠溶液(0.6升/摩尔)和水洗涤。蒸发有机层，加入异丙醇(0.25升/摩尔)，将混合物升温至回流30分钟，然后冷却。在65℃时种晶。进一步冷却并在室温下搅拌2小时后，过滤沉淀，用异丙醇(0.05升/摩尔)洗涤，并在50℃下真空干燥。
收率：中间体5，40％-80％。
纯度一般在77％至93％之间。
实施例A1f
中间体6的制备
Figure C0282448800242
将中间体5溶于甲苯(2升/摩尔)中。加入无水氯化镁(1.2当量)，室温下搅拌反应混合物30分钟。加入(S)-solketal aldehyde((S)-[2，2-二甲基-4-(羟甲基)-1，3-二氧戊环]醛)(1.7当量，来自DSM，20％的THF溶液)，同时一次性加入0.2当量叔丁醇钾。可以观察到轻微的放热。将反应混合物室温下搅拌68小时。依次加入水(0.5升/摩尔)和0.2当量的HClcp。将反应混合物剧烈搅拌5分钟。有机层再次用0.5升/摩尔的水洗涤，然后再用1升/摩尔的水洗涤。加入硫酸钠(125克/摩尔)、活性炭(40克/摩尔)后，将混合物过滤。剩下的固体用甲苯冲洗(0.2升/摩尔)，蒸发滤液。加入异丙醇(1.5升/摩尔)，在20℃-25℃下搅拌反应混合物至少8小时，然后冷却至0-5℃，在该温度下搅拌至少2小时。过滤沉淀，用冷的异丙醇(0.07升/摩尔)洗涤，在40℃下晾干。
物质收率：58％
纯度：93.1％(液相色谱，绝对％)＝＞有效收率：中间体6，54％。
产物可用异丙醇重结晶。
实施例A2a
中间体7和中间体8的制备
Figure C0282448800251
将中间体6溶入丙酮(2升/摩尔)中，加入三乙胺(1当量)和噻吩(4％的乙醇溶液，0.007升/摩尔)。加入披钯碳(60克/摩尔，10％含水)并悬浮于其中，进行氢化。倘若转化率较低，再加入60克/摩尔披钯碳，继续进行氢化直到转化完成。可以观察到一些放热(温度升到35℃)。反应完成后，通过硅藻土过滤出催化剂，固体用丙酮(0.07升/摩尔)冲洗。滤液在75-80℃下蒸馏(常压)。将残渣冷却至70-75℃，加入异丙醇(0.84升/摩尔)，再次蒸馏。将反应混合物冷却。纯的中间体7和8可通过色谱分离得到(HPLC：Waters 515泵，Merck Hibar250×25mm柱，LichrosorbSI607μm填充，流动相：乙醚/己烷60/40，流速：11毫升/分钟)。生成比率为3∶2的中间体7和8。
b.中间体8转化为中间体7
将中间体6(1.00克，2.96毫摩尔)溶于异丙醇(30毫升)中，加入三乙胺(0.63毫升，4.50毫摩尔)和披钯碳，进行氢化6小时。然后通过硅藻土过滤混合物，用二氯甲烷洗涤4次。蒸发后，加入异丙醇(5毫升)、三乙胺(1.2毫升)，并在40℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，开始结晶。晶体过滤，真空干燥，得到纯的酮，为白色结晶粉末。生成中间体7(0.86克，86％)(熔点：144-146℃)。
实施例A3a
中间体9的制备
在THF(1.4升/摩尔)中，加入含有磷酸二氢钾和磷酸氢二钠的pH为7的缓冲溶液(0.3升/摩尔)。将混合物冷却至0-5℃，加入中间体7。加入2N硼氢化锂(0.48当量)的THF溶液，维持温度在10℃以下。加入完毕，将反应混合物在0-5℃下搅拌2小时。小心加入丙酮(1.7当量)，搅拌反应混合物，同时冷却至室温。在10-25℃下加入水(0.7升/摩尔)，在室温下搅拌反应混合物30分钟。加入乙酸(2.2当量)和200毫升甲苯。搅拌10分钟后，有机层用水(0.36升/摩尔)和50％的氢氧化钠(2.2当量)洗涤，然后再次用水(0.45升/摩尔)洗两次。蒸发溶液(得到粘稠油状物)，加入二氯甲烷(1升/摩尔)。溶液直接在下一步反应中使用，假定得到100％的中间体9。
实施例A3b
中间体10的制备
将二甲氨基嘧啶(0.05当量)和三乙胺(1.1当量)加入中间体9(二氯甲烷溶液)中。滴加乙酸酐(1.1当量)。升温至40℃。搅拌2小时反应混合物，加入1N的氯化铵(0.5当量)。蒸发(常压)出约90％的溶剂，加入异丙醇(1升/摩尔)。蒸发(常压)出约1/5的溶剂，将反应混合物缓慢冷却至室温，搅拌过夜。进一步冷却至0-5℃，继续在该温度下搅拌8-16小时，过滤沉淀，用异丙醇(0.2升/摩尔)洗涤。产物在50℃下真空干燥16小时。
有效收率：中间体10，80％。
实施例A3c
中间体11的制备
将中间体10悬浮在水(0.3升/摩尔)中，加入冰醋酸(0.45升/摩尔)。将混合物在55℃下搅拌8小时。反应转化率为93％。将反应混合物冷却至室温。加入水(1.5升/摩尔)和二氯甲烷(0.8升/摩尔)，搅拌混合物15分钟。分离出水相并用二氯甲烷萃取三次(每次0.6升/摩尔)。合并有机相并用水(1升/摩尔)洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发出溶剂，得到蓬松的白色固体。
有效收率：中间体11，94％。
实施例A3d
中间体12的制备
Figure C0282448800281
将中间体11溶于甲苯(3.5升/摩尔)，一次性加入对-甲苯磺酰氯(1.5当量)。将嘧啶(10当量)滴加至混合物中。将反应混合物在40℃下搅拌4小时。加入水(1.5升/摩尔)，然后加入1M的氯化铵(1.3当量)。用硫酸钠干燥有机相后，将有机溶剂蒸发得到粗产物，该产物为原料(8％)、单甲苯磺酸酯(76％)和二甲苯磺酸酯(16％)的混合物(液相色谱，面积％)。
收率：中间体12，61％。
实施例A4a
中间体13的制备
在15分钟内，将固体硼氢化钠(2.50克，66毫摩尔)少量多次加入至电磁搅拌、冰冻的(11R)和(11S)-11-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲基}-8-氟-5，11-二氢-10H-二苯并[a，d]环庚烯-10-酮(中间体7和8分离以前的反应混合物)(65∶35，1278毫克，3.75毫摩尔)的异丙醇(160毫升)和0.5M的磷酸盐缓冲液(pH＝7，63毫升)的溶液中。将反应混合物在0℃下再搅拌15分钟，加入饱和氯化铵水溶液(30毫升)猝灭，分离有机层，水溶液用乙醚(2×30毫升)萃取，将合并的有机层依次用水(2×50毫升)和盐水(50毫升)洗涤，经硫酸镁干燥并真空蒸馏，得到两种醇的粗混合物。经HPLC分离(Waters515泵，2毫升进样定量环，Merck Hibar250×25mm柱，LiChrosorb SI607μm，Waters 2410折射率检测器，乙酸乙酯-己烷30∶70，15毫升/分钟)得到纯的中间体13(10S，11S)-11-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲基}-8-氟-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-醇(449毫克，1.31毫摩尔，35％)，为无色的油状物。
实施例A4b
中间体14的制备
Figure C0282448800291
将醇(中间体13)(449毫克，1.31毫摩尔)、三乙胺(728μL，530毫克，5.24毫摩尔，4当量)、DMAP(160毫克，1.31毫摩尔，1当量)和乙酸酐(318μL，343毫克，3.36毫摩尔，2.56当量)在二氯甲烷(20毫升)中的混合物在通氮气，室温下搅拌2小时，然后加入饱和氯化铵水溶液(12毫升)冷却，分离有机层，水溶液用二氯甲烷(15毫升)萃取，将合并的有机层依次用水(2×20毫升)、0.5N盐酸(10毫升)和水洗(2×20毫升)，经硫酸镁干燥并真空蒸馏，得到粗制中间体14乙酸(10S，11S)-11-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲基}-8-氟-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-基酯的粗产物(478毫克，1.24毫摩尔，95％)，为黄色油状物，该产物无需进一步纯化即可以进行转化。
实施例A4c
中间体15的制备
Figure C0282448800301
在通氮气条件下，将缩醛(中间体14)(478毫克，1.24毫摩尔)、1N的盐酸(20毫升)和THF(20毫升)的混合物在室温下搅拌直至原料消失(约6小时，薄层色谱监控反应，乙酸乙酯-己烷80∶20)，然后加入25％的碳酸钾水溶液(20毫升)，分离有机层，水溶液用乙醚(2×15毫升)萃取，将合并的有机层用水洗(3×20毫升)，经硫酸镁干燥并真空蒸发。所得粗产物用柱色谱纯化(乙酸乙酯-己烷65∶35)，得到中间体15乙酸(10S，11S)-11-[(2R)-2，3-二羟丙基]-8-氟-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-基酯(389毫克，1.13毫摩尔，91％)，为无色油状物。
实施例A4d
中间体16的制备
Figure C0282448800311
在通氮气条件，室温下，将二醇(中间体15)(389毫克，1.13毫摩尔)、三乙胺(628μL，475毫克，4.52毫摩尔，4当量)、DMAP(138毫克，1.13毫摩尔，1当量)、二丁基(氧代)锡烷(141毫克，0.566毫摩尔，0.5当量)和甲苯磺酰氯(431毫克，2.26毫摩尔，2.0当量)在二氯甲烷(20毫升)中的混合物搅拌12小时，然后加入饱和氯化铵水溶液(15毫升)冷却，分离有机层，水溶液用二氯甲烷(2×15毫升)萃取，将合并的有机层用水洗(3×20毫升)，通过5厘米厚的硫酸镁过滤并真空蒸发，得到中间体16乙酸(10S，11S)-8-氟-11-((2R)-2-羟基-3-{[(4-甲苯基)磺酰基]氧基}丙基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-基酯的粗产物(406毫克，0.814毫摩尔，72％)，为黄色的半固体块状物，该产物无需进一步纯化即可以进行转化。
实施例A5
中间体17的制备
Figure C0282448800312
将中间体12(根据A3d制备)(0.15克，0.298毫摩尔)溶于无水甲苯中，加入甲磺酸(19μl，0.149毫摩尔)，在室温下搅拌反应混合物30分钟。随后加入碳酸钠(饱和水溶液)。用二氯甲烷萃取3次后，将合并的有机相用硫酸镁干燥。除掉溶剂后，残液用硅胶柱纯化，洗脱液为乙醚/己烷(50/50)，得到黄色的油状物。
收率：中间体17，0.11克，82％。
B.最终产物的制备
实施例B
化合物1的制备
将中间体17(按照A5制备)(0.10克，0.228毫摩尔)溶于THF(10毫升)中，加入40％甲胺(10毫升)。将溶液置于紧密密封的钢制反应容器中，在130℃下加热反应12小时。将反应混合物冷却至室温，加入氯化铵(饱和水溶液)。反应混合物用二氯甲烷萃取3次，经硫酸镁干燥。蒸发后，残余物用硅胶柱色谱纯化，洗脱液为甲醇/氯仿(15/85)，得到黄色的油状物(化合物1，60克，88％)。
表1中列出按照上述实施例之一制备的化合物。
表1
Figure C0282448800341

Claims (9)

1.一种式(I)的各种独立非对映异构体的制备方法：
Figure C028244880002C1
其中，碳原子3a和12b上的取代基具有反式构型，碳原子2上的取代基可具有R或S构型，所述反应包括在酸存在下，在惰性溶剂中将式(II)的化合物环化的步骤：
Figure C028244880002C2
其中
R代表C1-3烷酰基；
OR1是离去基团；和
取代基-OR和-CH2-CHOH-CH2OR1为顺式构型，其中：
2.权利要求1的方法，其中将式(I)的各个单独的非对映异构体进一步转化为式(III)的目标化合物，所述方法包括在有机溶剂中，在高温下使式(I)的中间体化合物进一步与甲胺水溶液或气态甲胺反应，由此得到：
3.权利要求1的方法，其中式(II)的化合物：
Figure C028244880004C2
其中
OR1为离去基团；和
取代基-OR和-CH2-CHOH-CH2OR1为顺式构型，
由式(IV)的二醇：
其中取代基-OR和-CH2-CHOH-CH2-OH为顺式构型，在过量的碱存在下，任选在二甲氨基吡啶和/或二丁基(氧代)锡烷存在下，在反应惰性溶剂中与磺酰氯反应，选择性地将其中的伯羟基转化为离去基团制得。
4.权利要求3的方法，其中式(IV)的二醇中间体
Figure C028244880005C1
其中所述取代基具有顺式构型，由式(V)的酮制得：
反应通过以下连续反应步骤进行：
(a)在低于室温的温度下，在pH约为7的有机溶剂和缓冲水溶液的混合液中，采用硼氢化钠或锂将所述酮还原成为顺式取向的羟基；
(b)按照现有技术方法，将所述羟基酰化；和
(c)在酸存在下，在有机溶剂中进行脱缩醛反应，其中
Figure C028244880006C1
5.权利要求4的方法，其中式(V)的酮：
通过以下反应制得，使式(VIII)的前手性酮和(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醛或(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醛(VII)进行羟醛缩合：
Figure C028244880007C1
得到式(VI)的不饱和酮，还原所述不饱和酮得到差向立体异构的酮(V-a)和(V-c)或(V-b)和(V-d)的混合物，并任选在适当的溶剂中，在35℃-45℃的温度下，用碱处理，将式(V-c)转化为式(V-a)，或将(V-b)转化为(V-d)。
6.一种式(I)的中间体化合物，所述中间体化合物具有下式的结构：
Figure C028244880007C2
其中OR1代表离去基团。
7.一种具有下式的式(III)的化合物：
所述化合物为其游离碱或其药学上可接受的酸加成盐形式。
8.权利要求7的式(III)的化合物用于制备治疗或预防中枢神经系统疾病的药物的用途。
9.权利要求8的用途，其中所述中枢神经系统疾病选自焦虑、精神病、精神分裂症、抑郁、偏头痛、睡眠障碍和滥用药物导致的成瘾性。
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