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CN103068391B - 吗啉代嘧啶及其治疗用途 - Google Patents

吗啉代嘧啶及其治疗用途 Download PDF

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CN103068391B CN201180039088.2A CN201180039088A CN103068391B CN 103068391 B CN103068391 B CN 103068391B CN 201180039088 A CN201180039088 A CN 201180039088A CN 103068391 B CN103068391 B CN 103068391B
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Abstract

本发明提供式(I)的嘧啶基化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为

Description

吗啉代嘧啶及其治疗用途
本发明涉及嘧啶基化合物、它们的制备方法、含有它们的药物组合物、以及它们的治疗用途，例如在治疗增生性疾病(例如癌症)中的用途，尤其在治疗由共济失调-毛细血管扩张突变及RAD-3相关蛋白激酶抑制剂(通常称作ATR)介导的疾病中的用途。
ATR(也称作FRAP-相关蛋白1、FRP1、MEC1、SCKL、SECKL1)蛋白激酶是涉及基因组及其稳定性的修复和维持的PI3-激酶样激酶(PIKK)蛋白质家族的成员(综述于Cimprich K.A.和Cortez D.2008，Nature Rev.Mol.CellBiol.9：616-627)。这些蛋白质协调对DNA损害、应激和细胞周期微扰的反应。实际上，ATM和ATR(所述蛋白质家族的两个成员)共享许多本身为细胞周期和DNA修复机制的经识别组分的下游底物，例如Chk1、BRCA1、p53(Lakin ND等人，1999，Oncogene；Tibbets RS等人，2000，Genes &Dev.)。尽管ATM和ATR的底物在一定程度上共享，但并不共享激活信号级联放大的触发物，并且ATR主要对停滞的复制叉发生反应(Nyberg K.A.等人，2002，Ann.Rev.Genet.36：617-656；Shechter D.等人，2004，DNA Repair3：901-908)和大体积(bulky)DNA损害性病变，例如由紫外线(UV)辐射(Wright J.A.等人，1998，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，23：7445-7450)或UV模拟试剂4-硝基喹啉-1-氧化物(4NQO)(Ikenaga M.等人，1975，Basic Life Sci.5b，763-771)形成的那些。然而，可将通过ATM检测到的双链断裂(DSB)处理成单链断裂(SSB)以募集ATR；类似地，通过ATR检测到的SSB可产生DSB，从而激活ATM。因此，在ATM与ATR之间存在显著的相互作用。
导致完全丧失ATR蛋白的表达的ATR基因突变是罕见的并且通常不可行(not viable)。仅在杂合条件或亚效等位基因条件下可产生可行性(viability)。ATR基因突变与疾病之间的唯一明显联系存于患有表征为生长迟缓及小头畸形(microcephaly)的塞克尔综合征(Seckel syndrome)的一些患者中(O’Driscoll M等人，2003Nature Genet.第3卷，497-501)。与野生型细胞相比，来自具有ATR的亚效等位基因种系突变(塞克尔综合征)的患者的细胞在复制应激的存在下对脆性位点处的染色体断裂表现出更大的敏感性(Casper2004)。ATR途径的破坏导致基因组不稳定性。患有塞克尔综合征的患者还表现出增加的癌症发病率，这表明ATR在该疾病中具有维持基因组稳定性的作用。此外，ATR基因的复制已被阐述为横纹肌肉瘤中的风险因子(Smith L等人，1998，Nature Genetics19，39-46)。癌基因引发的肿瘤发生可能与ATM功能丧失相关，因此对ATR信号传导的依赖性增加(Gilad2010)。复制应激的证据在若干肿瘤类型(例如结肠癌和卵巢癌，以及更新近的胶质母细胞瘤、膀胱癌、前列腺癌和乳腺癌)中也已报道(Gorgoulis等人，2005；Bartkova等人，2005a；Fan等人，2006；Tort等人，2006；Nuciforo等人，2007；Bartkova等人，2007a)。也频繁在肿瘤发生期间观察到G1关卡(checkpoint)的损失。缺乏G1关卡控制(尤其p53缺陷)的肿瘤细胞对ATR活性的抑制敏感并导致染色质超前凝聚(PCC)和细胞死亡(Ngheim等人，PNAS，98，9092-9097)。
ATR对于复制细胞的可行性而言是必需的，并且在S期期间被激活以调控复制起点的击发(firing)并修复损害的复制叉(Shechter D等人，2004，Nature cell Biology，第6卷(7)，648-655)。由于细胞在临床相关细胞毒试剂(例如羟基脲(HU)和铂)中的暴露可产生对复制叉的损害(O’Connell andCimprich2005；118，1-6)。可通过大多数癌症化疗来激活ATR(Wilsker D等人，2007，Mol.Cancer Ther.6(4)1406-1413)。已评估了ATR抑制剂针对各种化疗敏化的能力的生物学评价。已注意到在细胞生长测定中肿瘤细胞针对化疗药剂的敏化并使用其来评价ATR弱抑制剂(例如咖啡因)使肿瘤细胞系针对细胞毒试剂敏化的程度(Wilsker D.等人，2007，Mol Cancer Ther.6(4)1406-1413；Sarkaria J.N.等人，1999，Cancer Res.59，4375-4382)。此外，在癌细胞中使用ATR的显性阴性形式，通过siRNA或ATR基因敲入来降低ATR活性，这导致肿瘤细胞针对诸如以下的许多治疗剂或实验试剂的效应的敏化：抗代谢物(5-FU、吉西他滨(Gemcitabine)、羟基脲、甲氨蝶呤(Metotrexate)、拓优得(Tomudex))、烷基化试剂(顺铂、丝裂霉素C、环磷酰胺、MMS)或双链断裂诱导剂(多柔比星(Doxorubicin)、电离辐射)(Cortez D.等人，2001，Science，294：1713-1716；Collis S.J.等人，2003，Cancer Res.63：1550-1554；Cliby W.A.等人，1998，EMBO J.2：159-169)，这表明ATR抑制剂与一些细胞毒试剂的组合可能在治疗上有益。
已描述的定义特定ATR抑制化合物的活性的另一表型测定为细胞周期分布(cell cycle profile)(PJ Hurley，D Wilsker和F Bunz，Oncogene，2007，26，2535-2542)。已证实缺乏ATR的细胞(尤其在细胞毒性细胞损害后)具有缺陷性细胞周期调控和独特的特征分布(profile)。此外，提议在肿瘤组织与正常组织之间存在差别反应以反应ATR轴的调节，并且这提供了通过ATR抑制剂分子进行治疗性干预的进一步潜力(Rodrlguez-Bravo V等人，CancerRes.，2007，67，11648-11656)。
ATR特异性表型的另一引人注目的效用与合成致死的观念和以下的观察一致：缺乏G1关卡控制(尤其p53缺陷)的肿瘤细胞对ATR活性的抑制敏感，从而导致染色质超前凝聚(PCC)和细胞死亡(Ngheim等人，PNAS，98，9092-9097)。在此情况下，在M期开始之前发生DNA的S期复制但不完全，这归因于无法干扰关卡，从而由于缺乏ATR信号传导而导致细胞死亡。G2/M关卡为涉及ATR的关键调控性控制(Brown E.J.和Baltimore D.，2003，GenesDev.17，615-628)并且该关卡的损害和ATR信号传导至其下游伙伴(partner)受阻会导致PCC。因此，子细胞的基因组受损并且使该细胞的生存力丧失(Ngheim等人，PNAS，98，9092-9097)。
因此已提议，可证明在适当遗传背景下(例如具有ATM功能缺陷或其它S期关卡缺陷的肿瘤)，抑制ATR是未来的癌症治疗的有效方法(Collins I.和Garret M.D.，2005，Curr.Opin.Pharmacol.，5：366-373；Kaelin W.G.2005，Nature Rev.Cancer，5：689-698)。直至最近，目前不存在靶向ATR的试剂的临床先例，尽管目前正对靶向下游信号传导轴(即，Chk1)的试剂进行临床评估(综述于Janetka J.W.等人，Curr Opin Drug Discov Devel，2007，10：473-486中)。然而，最近已对靶向ATR激酶的抑制剂进行了描述(Reaper2011，Charrier2011)。
总之，ATR抑制剂具有针对电离辐射或诱导DNA损害的化疗药剂敏化肿瘤细胞的潜力，具有诱导选择性杀死肿瘤细胞以及在具有DNA损害反应缺陷的肿瘤细胞亚群(subsets)中诱导合成致死的潜力。
根据本发明的第一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1选自吗啉-4-基和3-甲基吗啉-4-基；
R2为
n为0或1；
R2A、R2C、R2E和R2F各自独立地为氢或甲基；
R2B和R2D各自独立地为氢或甲基；
R2G选自-NHR7和-NHCOR8；
R2H为氟；
R3为甲基；
R4和R5各自独立地为氢或甲基，或R4和R5与其所连接的原子一起形成环A；
环A为C3-6环烷基或含有一个选自O和N的杂原子的饱和4-6元杂环；
R6为氢；
R7为氢或甲基；
R8为甲基。
根据本发明的第一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1为3-甲基吗啉-4-基；
R2为
n为0或1；
R2A、R2C、R2E和R2F各自独立地为氢或甲基；
R2B和R2D各自独立地为氢或甲基；
R2G选自-NH2、-NHMe和-NHCOMe；
R2H为氟；
R3为甲基；
R4和R5各自独立地为氢或甲基，或R4和R5与其所连接的原子一起形成环A；
环A为C3-6环烷基或含有一个选自O和N的杂原子的饱和4-6元杂环；且
R6为氢。
某些式(I)化合物能够以立体异构形式存在。应理解，本发明涵盖式(I)化合物的所有几何异构体与旋光异构体及其混合物(包括外消旋体)。互变异构体及其混合物也形成本发明的一个方面。溶剂化物及其混合物也形成本发明的一个方面。例如，式(I)化合物的合适溶剂化物为例如水合物，例如半水合物、一水合物、二水合物或三水合物或其另选数量(alternative quantity)的水合物。
图1：显示从晶体获得的实施例2.02的分子结构的透视图，所述晶体通过在空气中，从EtOAc中缓慢蒸发至干而生长并分离。不对称单元含有两种结晶学上独特的分子。
应理解，尽管在以上定义的某些式(I)化合物范围内可通过一个或更多个不对称碳原子或硫原子以旋光形式或外消旋形式存在，但本发明在其定义中包括具有上述活性的任何此类旋光形式或外消旋形式。本发明涵盖具有如本文所定义的活性的所有此类立体异构体。应进一步理解，在手性化合物的名称中，(R，S)表示任何部分消旋的(scalemic)混合物或外消旋混合物，而(R)和(S)表示对映体。名称中不存在(R，S)、(R)或(S)时，应理解，该名称指任何部分消旋的混合物或外消旋混合物，其中部分消旋的混合物含有任何相对比例的R和S对映体，而外消旋混合物含有比率为50∶50的R和S对映体。可通过本领域熟知的标准有机化学技术，例如通过从旋光起始物质合成或通过外消旋形式的拆分来进行旋光形式的合成。可使用已知程序将外消旋体分离成单独的对映体(参见例如Advanced Organic Chemistry：第3版，作者：JMarch，第104至107页)。合适的程序涉及通过使外消旋物质与手性助剂反应，然后通过分离(例如通过色谱法)非对映体，随后使辅助物质(auxiliary species)裂解来形成非对映体衍生物。类似地，可使用下文提及的标准实验室技术来评估上述活性。
应理解，本发明涵盖具有一种或更多种同位素取代的化合物。例如，H可为任何同位素形式，包括1H、2H(D)和3H(T)；C可为任何同位素形式，包括12C、13C和14C；O可为任何同位素形式，包括16O和18O；等等。
本发明涉及如本文所定义的式(I)化合物及其盐。用于药物组合物的盐是药学上可接受的盐，但其它盐可能有用于制备式(I)化合物及其药学上可接受的盐。本发明的药学上可接受的盐可例如包括如本文所定义的式(I)化合物的酸加成盐，所述式(I)化合物具有足够的碱性来形成此类盐。此类酸加成盐包括但不限于富马酸盐、甲磺酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐和马来酸盐、以及与磷酸和硫酸形成的盐。此外，如果式(I)化合物具有足够的酸性，则盐是碱式盐，实例包括但不限于碱金属盐，例如钠或钾(盐)；碱土金属盐，例如钙或镁(盐)；或有机胺盐，例如三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、二苄基胺或氨基酸(例如赖氨酸)(盐)。
式(I)化合物还可以作为体内可水解的酯来提供。含有羧基或羟基的式(I)化合物的体内可水解的酯为例如药学上可接受的酯，其在人或动物体内裂解，产生母体酸或醇。可通过将测试化合物以例如静脉内方式给予试验动物，随后检查该试验动物的体液来鉴定此类酯。
对于羧基的合适的药学上可接受的酯包括C1-6烷氧基甲酯，例如甲氧基甲酯；C1-6烷酰氧基甲酯，例如新戊酰氧基甲酯；酞基酯；C3-8环烷氧基羰基氧基C1-6烷基酯，例如1-环己基羰基氧基乙酯；1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯(例如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯)和C1-6烷氧羰基氧基乙基酯(例如1-甲氧羰基氧基乙基酯)；以及可以在本发明化合物的任何羧基上形成的酯。
对于羟基的合适的药学上可接受的酯包括无机酯，例如磷酸酯(包括氨基磷酸环状酯)和α-酰氧烷基醚、及相关化合物，其是酯的体内水解而分解得到一个或更多个母体羟基的结果。α-酰氧烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基醚和2，2-二甲基丙酰基氧基甲氧基醚。针对羟基的体内可水解的成酯基团的选择包括C1-10烷酰基，例如甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、取代的苯甲酰基和苯乙酰基；C1-10烷氧羰基(以得到碳酸烷基酯)，例如乙氧基羰基；二-C1-4烷基氨基甲酰基和N-(二-C1-4烷基氨基乙基)-N-C1-4烷基氨基甲酰基(以得到氨基甲酸酯)；二-C1-4烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。在苯乙酰基和苯甲酰基上的环取代基的实例包括氨基甲基、C1-4烷基氨基甲基和二-(C1-4烷基)氨基甲基，以及从环氮原子经由亚甲基连接基与苯甲酰基环的3-或4-位连接的吗啉代或哌嗪子基(piperazino)。其它感兴趣的体内可水解的酯包括例如RAC(O)OC1-6烷基-CO-，其中RA为例如苄氧基-C1-4烷基或苯基。在此类酯中，苯基上的合适取代基包括例如4-C1-4哌嗪子基-C1-4烷基、哌嗪子基-C1-4烷基和吗啉代-C1-4烷基。
还可以以前药的形式给予式(I)化合物，前药在人或动物体内分解，得到式(I)化合物。前药的各种形式是本领域已知的。关于此类前药衍生物的实例，请参见：
a)Design of Prodrugs，H.Bundgaard编，(Elsevier，1985)和Methods inEnzymology第42卷，第309-396页，K.Widde等人编，(Academic Press，1985)；
b)A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编，第5章“Design and Application of Prodrugs”，H.Bundgaard，第113-191页(1991)；
c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；
d)H.Bundgaard等人，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；和
e)N.Kakeya等人，Chem Pharm Bull，32，692(1984)。
在本说明书中，通用术语“Cp-q烷基”包括直链和支链烷基两者。然而，对于单独的烷基(例如“丙基”)的提及仅具体用于直链形式(即，正丙基和异丙基)，而对于单独的支链烷基(例如“叔丁基”)的提及仅具体用于支链形式。
在Cp-q烷基和其它术语中的前缀Cp-q(其中p和q是整数)表示基团中存在的碳原子的范围，例如C1-4烷基包括C1烷基(甲基)、C2烷基(乙基)、C3烷基(丙基，例如正丙基和异丙基)和C4烷基(正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基)。
术语Cp-q烷氧基包括-O-Cp-q烷基。
术语Cp-q烷酰基包括-C(O)烷基。
术语卤素(halo)包括氟(fluoro)、氯(chloro)、溴(bromo)和碘(iodo)。
“碳环基”是含有3至6个环原子的饱和、不饱和或部分饱和的单环环系统，其中环CH2基团可被C＝O基团置换。“碳环基”包括“芳基”、“Cp-q环烷基”和“Cp-q环烯基”。
芳基”是芳族单环碳环基环系统。
“Cp-q环烯基”是含有至少一个C＝C键的不饱和或部分饱和的单环碳环基环系统，且其中环CH2基团可被C＝O基团置换。
“Cp-q环烷基”是饱和的单环碳环基环系统，且其中环CH2基团可被C＝O基团置换。
“杂环基”是含有3至6个环原子的饱和、不饱和或部分饱和的单环环系统，其中1、2或3个环原子选自氮、硫或氧，该环可为碳或氮连接的且其中环氮或硫原子可被氧化，并且其中环CH2基团可被C＝O基团置换。“杂环基”包括“杂芳基”、“环杂烷基”和“环杂烯基”
“杂芳基”是尤其具有5或6个环原子的芳族单环杂环基，其中1、2或3个环原子选自氮、硫或氧，其中环氮或硫可被氧化。
“环杂烯基”是尤其具有5或6个环原子的不饱和或部分饱和的单环杂环基环系统，其中1、2或3个环原子选自氮、硫或氧，该环可为碳或氮连接的且其中环氮或硫原子可被氧化，并且其中环CH2基团可被C＝O基团置换。
“环杂烷基”是尤其具有5或6个环原子的饱和单环杂环环系统，其中1、2或3个环原子选自氮、硫或氧，该环可为碳或氮连接的且其中环氮或硫原子可被氧化，并且其中环CH2基团可被C＝O基团置换。
本说明书可以使用复合术语来描述包含超过一个官能团的基团。除非本文另外描述，否则按本领域所理解的来解释此类术语。例如，碳环基Cp-q烷基包括被碳环基取代的Cp-q烷基，杂环基Cp-q烷基包括被杂环基取代的Cp-q烷基，以及双(Cp-q烷基)氨基包括被2个可相同或不同的Cp-q烷基取代的氨基。
卤代Cp-q烷基是被1个或更多个卤素取代基(尤其1、2或3个卤素取代基)取代的Cp-q烷基。类似地，含有卤素的其它通用术语(例如卤代Cp-q烷氧基)可含有1个或更多个卤素取代基，尤其1、2或3个卤素取代基。
羟基Cp-q烷基是被1个或更多个羟基取代基取代(尤其被1、2或3个羟基取代基取代)的Cp-q烷基。类似地，含有羟基的其它通用术语(例如羟基Cp-q烷氧基)可含有1个或更多个羟基取代基，尤其1、2或3个羟基取代基。
Cp-q烷氧基Cp-q烷基是被1个或更多个Cp-q烷氧基取代基(尤其1、2或3个Cp-q烷氧基取代基)取代的Cp-q烷基。类似地，含有Cp-q烷氧基的其它通用术语(例如Cp-q烷氧基Cp-q烷氧基)可含有1个或更多个Cp-q烷氧基取代基，尤其1、2或3个Cp-q烷氧基取代基。
如果任选的取代基选自“1或2个”、“1、2或3个”或“1、2、3或4个”基团或取代基，则应理解，此定义包括选自所规定基团中的一个的所有取代基(即，所有取代基相同)，或选自所规定基团中的两个或更多个的取代基(即，取代基不同)。
借助于计算机软件(ACD/Name10.06版)来命名本发明的化合物。
“增生性疾病”包括恶性疾病，例如癌症；以及非恶性疾病，例如炎性疾病、阻塞性气道疾病、免疫疾病或心血管疾病。
对于任何R基团或对于此类基团的任何部分或取代基的合适含义包括：
对于C1-3烷基：甲基、乙基、丙基和异丙基；
对于C1-6烷基：C1-3烷基、丁基、2-甲基丙基、叔丁基、戊基、2，2-二甲基丙基、3-甲基丁基和己基；
对于C3-6环烷基：环丙基、环丁基、环戊基和环己基；
对于C3-6环烷基C1-3烷基：环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环戊基甲基和环己基甲基；
对于芳基：苯基；
对于芳基C1-3烷基：苄基和苯乙基；
对于碳环基：芳基、环己烯基和C3-6环烷基；
对于卤素：氟、氯、溴和碘；
对于C1-3烷氧基：甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基；
对于C1-6烷氧基：C1-3烷氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、1-乙基丙氧基和己氧基；
对于C1-3烷酰基：乙酰基和丙酰基；
对于C1-6烷酰基：乙酰基、丙酰基和2-甲基丙酰基；
对于杂芳基：吡啶基、咪唑基、嘧啶基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噻唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、呋喃基、哒嗪基和吡嗪基；
对于杂芳基C1-3烷基：吡咯基甲基、吡咯基乙基、咪唑基甲基、咪唑基乙基、吡唑基甲基、吡唑基乙基、呋喃基甲基、呋喃基乙基、噻吩基甲基、噻吩基乙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、吡嗪基甲基、吡嗪基乙基、嘧啶基甲基、嘧啶基乙基、嘧啶基丙基、嘧啶基丁基、咪唑基丙基、咪唑基丁基、1，3，4-三唑基丙基和噁唑基甲基；
对于杂环基：杂芳基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吗啉基、二氢-2H-吡喃基、四氢吡啶和四氢呋喃基；
对于饱和杂环基：氧杂环丁烷基(oxetanyl)、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吗啉基、四氢吡喃基和四氢呋喃基。
应注意对于说明书中使用的术语所给出的实例是非限制性的。
环A、n、R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8的特定含义如下。此类含义可单独使用或在适当时结合本发明的任何方面或其一部分和本文所定义的任何定义、权利要求或实施方案进行组合使用。
n
在一个方面，n为0。
在另一个方面，n为1。
R 1
在一个方面，R1选自吗啉-4-基和3-甲基吗啉-4-基。
在另一个方面，R1为3-甲基吗啉-4-基。
在另一个方面，R1为
在另一个方面，R1为
R 2
在一个方面，R2为
在一个方面，R2为
在一个方面，R2为
在一个方面，R2为
R 2A
R2A为氢。
R 2B
R2B为氢。
R 2C
R2C为氢。
R 2D
R2D为氢。
R 2E
R2E为氢。
R 2F
R2F为氢。
R 2G
在本发明的一个方面，R2G选自-NHR7和-NHCOR8。
在本发明的一个方面，R2G为-NHR7。
在本发明的一个方面，R2G为-NHCOR8。
在本发明的一个方面，R2G选自-NH2、-NHMe和-NHCOMe。
在本发明的一个方面，R2G为-NH2。
在本发明的一个方面，R2G为-NHMe。
在本发明的一个方面，R2G为-NHCOMe。
R 4 和R 5
在本发明的一个方面，R4和R5为氢。
在本发明的一个方面，R4和R5为甲基。
在本发明的一个方面，R4和R5与其所连接的原子一起形成环A。
环A
在本发明的一个方面，环A为C3-6环烷基或含有一个选自O和N的杂原子的饱和4-6元杂环；
在另一个方面，环A为环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基环。
在另一个方面，环A为环丙基、环丁基、环戊基、四氢吡喃基或哌啶基环。
在另一个方面，环A为环丙基、环戊基、四氢吡喃基或哌啶基环。
在另一个方面，环A为环丙基、四氢吡喃基或哌啶基环。
在另一个方面，环A为环丙基或四氢吡喃基环。
在另一个方面，环A为哌啶基环。
在另一个方面，环A为四氢吡喃基环。
在另一个方面，环A为环丙基环。
R 6
在一个方面，R6为氢。
R 7
在一个方面，R7为氢或甲基。
在一个方面，R7为甲基。
在一个方面，R7为氢。
R 8
在一个方面，R12为甲基。
在本发明的一个方面，提供了式(I)化合物的子集，或其药学上可接受的盐；
R1选自吗啉-4-基和3-甲基吗啉-4-基；
n为0或1；
R2A为氢；
R2B为氢；
R2C为氢；
R2D为氢；
R2E为氢；
R2F为氢；
R2G选自-NHR7和-NHCOR8；
R2H为氟；
R3为甲基；
R4和R5与其所连接的原子一起形成环A；
环A为C3-6环烷基或含有一个选自O和N的杂原子的饱和4-6元杂环；
R6为氢；
R7为氢或甲基；且
R8为甲基。
在本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物的子集，或其药学上可接受的盐；
R1选自吗啉-4-基和3-甲基吗啉-4-基；
n为0或1；
R2A为氢；
R2B为氢；
R2C为氢；
R2D为氢；
R2E为氢；
R2F为氢；
R2G选自-NH2、-NHMe和-NHCOMe；
R2H为氟；
R3为甲基；
R4和R5与其所连接的原子一起形成环A；
环A为C3-6环烷基或含有一个选自O和N的杂原子的饱和4-6元杂环；且
R6为氢。
在本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物的子集，或其药学上可接受的盐；
R1选自吗啉-4-基和3-甲基吗啉-4-基；
n为0或1；
R2A为氢；
R2B为氢；
R2C为氢；
R2D为氢；
R2E为氢；
R2F为氢；
R2G选自-NHR7和-NHCOR8；
R2H为氟；
R3为甲基；
R4和R5与其所连接的原子一起形成环A；
环A为环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基环；
R6为氢；
R7为氢或甲基；且
R8为甲基。
在本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物的子集，或其药学上可接受的盐；
R1选自吗啉-4-基和3-甲基吗啉-4-基；
n为0或1；
R2A为氢；
R2B为氢；
R2C为氢；
R2D为氢；
R2E为氢；
R2F为氢；
R2G选自-NH2、-NHMe和-NHCOMe；
R2H为氟；
R3为甲基；
R4和R5与其所连接的原子一起形成环A；
环A为环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基环；且
R6为氢。
在本发明的另一个方面，提供了式(Ia)化合物的子集，或其药学上可接受的盐；
环A为环丙基、四氢吡喃基或哌啶基环；
R2为
n为0或1；
R2A为氢；
R2B为氢；
R2C为氢；
R2D为氢；
R2E为氢；
R2F为氢；
R2G选自-NHR7和-NHCOR8；
R2H为氟；
R3为甲基；
R6为氢；
R7为氢或甲基；且
R8为甲基。
在本发明的另一个方面，提供了式(Ia)化合物的子集，或其药学上可接受的盐；
环A为环丙基、四氢吡喃基或哌啶基环；
R2为
n为0或1；
R2A为氢；
R2B为氢；
R2C为氢；
R2D为氢；
R2E为氢；
R2F为氢；
R2G选自-NH2、-NHMe和-NHCOMe；
R2H为氟；
R3为甲基；且
R6为氢。
在本发明的另一个方面，提供了式(Ia)化合物的子集，或其药学上可接受的盐；
环A为环丙基、四氢吡喃基或哌啶基环；
R2为
n为0或1；
R2A为氢；
R2B为氢；
R2C为氢；
R2D为氢；
R2E为氢；
R2F为氢；
R2G为-NHR7；
R2H为氟；
R3为甲基；
R6为氢；且
R7为氢。
在本发明的另一个方面，提供了式(Ia)化合物的子集，或其药学上可接受的盐；
环A为环丙基环；
R2为
n为0；
R2A为氢；
R2B为氢；
R2C为氢；
R2D为氢；
R2E为氢；
R2F为氢；
R2G为-NHR7；
R2H为氟；
R3为甲基；
R6为氢；且
R7为甲基。
在本发明的另一个方面，提供了选自实施例中的任一种的化合物或化合物的组合，或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个方面，提供了选自以下任一种的化合物或化合物组合，或其药学上可接受的盐：
4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[((R)-S-甲基磺酰亚氨基(methylsulfonimidoyl))甲基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-((S)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺；
N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-((S)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺；
4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-((S)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
1-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺；
1-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-((S)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺；
4-氟-N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺；
4-氟-N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-((S)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺；
4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(S-甲基磺酰亚氨基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶；
N-甲基-1-{4-[1-甲基-1-((S)-S-甲基磺酰亚氨基)乙基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺；
N-甲基-1-{4-[1-甲基-1-((R)-S-甲基磺酰亚氨基)乙基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺；
N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[4-((S)-S-甲基磺酰亚氨基)四氢-2H-吡喃-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺；
N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[4-((R)-S-甲基磺酰亚氨基)四氢-2H-吡喃-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺；
4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[4-((S)-S-甲基磺酰亚氨基)四氢-2H-吡喃-4-基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
4-氟-N-甲基-1-{4-[1-甲基-1-((S)-S-甲基磺酰亚氨基)乙基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺；
4-氟-N-甲基-1-{4-[1-甲基-1-((R)-S-甲基磺酰亚氨基)乙基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺；
6-氟-N-甲基-1-{4-[1-甲基-1-((R)-S-甲基磺酰亚氨基)乙基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺；
5-氟-N-甲基-1-{4-[1-甲基-1-((R)-S-甲基磺酰亚氨基)乙基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺；
5-氟-N-甲基-1-{4-[1-甲基-1-((S)-S-甲基磺酰亚氨基)乙基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺；
6-氟-N-甲基-1-{4-[1-甲基-1-((S)-S-甲基磺酰亚氨基)乙基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺；
6-氟-N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺；
5-氟-N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺；
5-氟-N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-((S)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺；和
6-氟-N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-((S)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺。
在本发明的另一个方面，提供了选自以下任一种的化合物或化合物组合，或其药学上可接受的盐：
4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(R)-(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-((S)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(R)-(S-甲基磺酰亚氨基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺；和
N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(S)-(S-甲基磺酰亚氨基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺。
可通过在合适的Pd催化剂和膦配体的存在下，在合适的溶剂(例如N，N二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷、水和乙醇的混合物)中，在合适的条件下(例如在微波反应器中加热)，与式(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物(其中X为合适的基团(例如硼酸或酯))反应来从式(II)化合物(其中L2为离去基团(例如卤素或-SMe等))制备式(I)化合物。或者，可通过利用合适的碱(例如NaH、Na2CO3、Cs2CO3或K2CO3)，在合适的溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺)中，或在合适的Pd催化剂和膦配体的存在下在合适的溶剂(例如二噁烷)中，与式(IIId)化合物反应来从式(II)化合物(其中L2为离去基团(例如卤素或-SMe等))制备式(I)化合物。
应当理解，可使用本领域熟知的条件将一种式(I)化合物转化成另一种式(I)化合物。
式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)和(IIId)的化合物可商购获得或为本领域所熟知。
应当理解，可通过上文所列举的诸如氧化、烷基化、还原胺化等的技术或文献中已知的其它技术将一种式(II)化合物转化成另一种式(II)化合物。
式(II)化合物(其中R6为氢且R4和R5形成环A)可通过如下方式制备：使式(IV)化合物(其中PG为合适的保护基团，例如三氟乙酰胺)与式(V)化合物(其中A为2至6元任选取代的亚烷基链，其中1个碳可任选被O、N或S置换，且其中L1为离去基团(例如卤素、甲苯磺酰基、甲磺酰基等))反应，并在合适的碱(例如氢化钠或叔丁醇钾)的存在下，在合适的溶剂(例如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺)中去除保护基团，或通过使用氢氧化钠水溶液和合适的溶剂(例如DCM或甲苯)，利用合适的相转移剂(例如四丁基溴化铵)来去除。
式(II)化合物(R6为氢且R4和R5均为甲基)可通过如下方式制备：使式(IV)化合物(其中PG为合适的保护基团，例如三氟乙酰胺)与式(Va)化合物(其中L1为离去基团(例如卤素、甲苯磺酰基、甲磺酰基等)反应，并在合适的碱(例如氢化钠或叔丁醇钾)的存在下，在合适的溶剂(例如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺)中去除保护基团。
可通过在合适的溶剂(例如DCM)中，在合适的碱(例如氧化镁)及催化剂(例如乙酸铑)的存在下使式(VI)化合物与亚氨基碘烷(iminoiodane)(VII)(其可由二乙酸碘苯和三氟乙酰胺原位制备)反应来制备式(IV)化合物(其中PG为合适的保护基团，例如三氟乙酰胺)。
可通过以下方式来制备式(I)化合物(其中R4、R5和R6为氢)：在合适的Pd催化剂和膦配体的存在下，在合适的溶剂(例如N，N二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷、水和乙醇的混合物)中，在合适的条件下(例如在微波反应器中加热)，使式(IV)化合物(其中L2为离去基团(例如卤素或-SMe等))与式(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物(其中X为合适的基团(例如硼酸或酯))反应，并去除三氟乙酰胺保护基团。或者，可通过以下方式来制备式(I)化合物(其中R4、R5和R6为氢)：利用合适的碱(例如NaH、Na2CO3、Cs2CO3或K2CO3)，在合适的溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺)中，或在合适的Pd催化剂和膦配体的存在下，在合适的溶剂(例如二噁烷)中，使式(IV)化合物(其中L2为离去基团(例如卤素或-SMe等))与式(IIId)化合物反应，并去除三氟乙酰胺。
可使用本领域熟知的条件使式(VIII)化合物反应来制备式(VI)化合物。
可通过任选在合适的碱(例如三乙胺)和溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺的存在下，使式(IX)化合物(其中L4为离去基团(例如卤素、甲苯磺酰基、甲磺酰基等))与式(X)化合物反应来制备式(VIII)化合物。
可使用本领域熟知的条件使式(XI)化合物反应来制备式(IX)化合物。
可使用本领域熟知的条件使式(XII)化合物反应来制备式(XI)化合物。
可通过任选在合适的碱(例如三乙胺)的存在下，在合适的溶剂(例如DCM)中使式(XIII)化合物与环状胺(例如吗啉)反应来制备式(XII)化合物(其中R1为N-连接的杂环，例如吗啉)。可通过在合适的金属催化剂(例如钯或铜)的存在下，在合适的溶剂(例如1，4-二噁烷)中，使式(XIII)化合物与合适的有机金属试剂(例如硼酸R1B(OH)2或硼酸酯R1B(OR)2等)反应来制备式(XII)化合物(其中R1为C-连接的杂环，例如二氢吡喃)。
式(XIII)化合物、环状胺、硼酸{R1B(OH)2}和硼酸酯{R1B(OR)2}可商购获得或为本领域所熟知。
应当理解，如果环A为含有氮原子的杂环，则该氮原子可被适当地保护(例如叔丁氧基氨基甲酸酯或苄基基团)，并可去除保护基团，并且如果必需的话，在合成中的任何阶段在氮上实施进一步反应(例如烷基化、还原胺化或酰胺化)。
应当理解，可在以上提及的工艺之前或紧接着以上提及的工艺之后，通过标准芳族取代反应来引入或通过常规的官能团改性来产生本发明化合物中各种环取代基的某些，并因此包括在本发明的工艺方面中。例如，通过标准芳族取代反应或通过常规的官能团改性，可将式(I)化合物转化为式(I)的其它化合物。此类反应和改性包括例如通过芳族取代反应引入取代基，取代基的还原，取代基的烷基化和取代基的氧化。用于此类程序的试剂和反应条件在化学领域是熟知的。芳族取代反应的特定实例包括使用浓硝酸引入硝基，在弗里德尔-克拉夫茨(Friedel Crafts)条件下使用例如酰基卤和路易斯酸(例如三氯化铝)引入酰基；在弗里德尔-克拉夫茨条件下使用烷基卤和路易斯酸(例如三氯化铝)引入烷基；和引入卤素基团。改性的特定实例包括通过例如在盐酸的存在下，在加热下，用镍催化剂催化氢化或用铁处理，将硝基还原为氨基；将烷硫基氧化为烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
也应当理解，在本文提到的一些反应中，可能必需/希望保护化合物中的任何敏感基团。在其中必需或希望保护的情况下，合适的保护方法对于本领域的技术人员是已知的。可按照标准实践来使用常规的保护基(例如参见T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，1991)。因此，如果反应物包括诸如氨基、羧基或羟基的基团，则在本文提到的一些反应中可能希望保护该基团。
用于氨基或烷基氨基的合适保护基为例如酰基，例如烷酰基(例如乙酰基)、烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基)、芳基甲氧羰基(例如苄氧羰基)、或芳酰基(例如苯甲酰基)。用于上述保护基的脱保护条件必需随着对保护基的选择而变化。因此，例如，酰基(例如烷酰基或烷氧羰基或芳酰基)可例如通过用合适的碱(例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或氢氧化钠)水解来去除。或者，酰基(例如叔丁氧羰基)可例如通过用合适的酸(例如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸)处理来去除，芳基甲氧羰基(例如苄氧羰基)可例如通过在催化剂(例如碳载钯)上氢化或通过用路易斯酸(例如三(三氟乙酸)硼)处理来去除。用于伯氨基的合适的另选(alternative)保护基为例如邻苯二甲酰基，其可通过用烷基胺(例如二甲基氨基丙胺)处理或用肼处理来去除。
用于羟基的合适保护基为例如酰基，例如烷酰基(例如乙酰基)、芳酰基(例如苯甲酰基)；或芳基甲基，例如苄基。用于上述保护基的脱保护条件必需随着对保护基的选择而变化。因此，例如，酰基(例如烷酰基或芳酰基)可例如通过用合适的碱(例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或氢氧化钠)水解来去除。或者，芳基甲基(例如苄基)可例如通过在催化剂(例如碳载钯)上氢化来去除。
用于羧基的合适保护基是例如酯化基团，例如甲基或乙基，其可例如通过用碱(例如氢氧化钠)水解来去除；或例如叔丁基，其可例如通过用酸(例如有机酸，例如三氟乙酸)处理来去除；或例如苄基，其可例如通过在催化剂(例如碳载钯)上氢化来去除。
可使用化学领域熟知的常规技术，在合成的任何适宜步骤中去除保护基。
本文所定义的许多中间体是新的，并且作为本发明的另一特征提供了这些中间体。
生物学测定
可使用以下测定来测量本发明化合物作为ATR激酶抑制剂的作用。
(a)酶测定-ATR
通过用含于以下缓冲剂(25mM HEPES(pH7.4)、2mM MgCl2、250mMNaCl、0.5mM EDTA、0.1mM Na3VO4、10％v/v甘油及0.01％v/v吐温(Tween)20)中针对ATR的氨基酸400-480产生的兔多克隆抗血清(TibbettsRS等人，1999，Genes Dev.13：152-157)进行免疫沉淀，来从HeLa核提取物(CIL Biotech，Mons，Belgium)获得用于体外酶测定中的ATR。通过与蛋白A-琼脂糖珠粒(Sigma，#P3476)一起孵育1小时，随后通过离心回收珠粒，来从核提取物分离ATR-抗体复合物。在96孔板的孔中，在37℃下及在存在或不存在抑制剂的条件下，将10μL含有ATR的琼脂糖珠粒与1μg底物谷胱甘肽S-转移酶-p53N66(融合至谷胱甘肽S-转移酶的p53的NH2-末端66氨基酸在大肠杆菌(E.coli)中表达)在ATR测定缓冲剂(50mM HEPES(pH7.4)、150mM NaCl、6mM MgCl2、4mM MnCl2、0.1mM Na3VO4、0.1mM DTT和10％(v/v)甘油)中一起孵育。在轻轻振荡10分钟后，添加ATP至终浓度为3μM并在37℃下继续反应另外1小时。通过添加100μL PBS来停止反应，并将反应物转移至谷胱甘肽涂覆的白色不透明96孔板(NUNC#436033)中，并在4℃下孵育过夜。然后将此板用PBS/0.05％(v/v)吐温20洗涤，吸干(blotted dry)，并通过标准ELISA(酶联免疫吸附测定)技术，用磷酸-丝氨酸15p53(16G78)抗体(Cell Signaling Technology，#9286)进行分析。与山羊抗小鼠辣根过氧化物酶缀合的二级抗体(Pierce，#31430)联合实施磷酸化谷胱甘肽S-转移酶-p53N66底物的检测。使用增强的化学发光溶液(NEN，Boston，MA)来产生信号，且经由TopCount(Packard，Meriden，CT)读板仪进行化学发光检测。
然后使用所得计算的％酶活性(Activity Base，IDBS)来测定化合物的IC50值(取IC50作为抑制酶活性的50％的浓度)。
(b)细胞测定-ATR
ATM和ATR对DNA损害具有不同且重叠的反应。它们必须一起参与，并且反应必需协调。两种途径均可通过电离辐射活化，然而，仅ATR被UV激活。由于UV处理用于高通量细胞测定中不实际，因此选择UV模拟物4NQ0(Sigma)来活化ATR DNA损害反应途径。
Chk1(ATR的下游蛋白激酶)在DNA损害关卡控制中起关键作用。Chk1的活化涉及Ser317和Ser345(视为被ATR磷酸化/活化的优选靶标)的磷酸化。此测定测量了在用化合物及UV模拟物4NQ0处理之后，HT29结肠腺癌细胞中的Chk1(Ser345)的磷酸化的降低。通过在100％DMSO中稀释，然后使用Labcyte Echo Acoustic分配仪器进一步稀释到测定介质(EMEM、10％FCS、1％谷氨酰胺)中来产生化合物剂量范围。将细胞以9×104个细胞/毫升铺板(plated)在384孔Costar板中的40μL EMEM、10％FCS、1％谷氨酰胺中并生长24小时。在添加化合物后，将细胞孵育60分钟。然后使用Labcyte Echo添加终浓度为3μM的4NQ0(在100％DMSO中制备)，并将细胞孵育另外60分钟。然后通过添加40μL3.7％v/v甲醛溶液将细胞固定20分钟。在除去固定后，将细胞用PBS洗涤并使其可在40μL含有0.1％TritonTM X-100的PBS中渗透。然后洗涤细胞并添加15μl一级抗体溶液(pChk1Ser345)，并将板在4℃下孵育过夜。然后洗涤出一级抗体，并在室温下经90分钟添加20μl二级抗体溶液(山羊抗兔Alexa Fluor488，Invitrogen)和1μM Hoechst33258(Invitrogen)。洗涤板并将其留在40μlPBS中。然后在ArrayScan Vti仪器上读板，以测定染色强度，获得剂量反应，用于测定化合物的IC50值。
(c)细胞-SRB测定
化合物的增强因子(PF50)是化疗药剂在与ATR抑制剂联合使用时的作用的增加倍数的量度。具体而言，将其计算为在化疗药剂(通常为卡铂)的存在下对照细胞生长的IC50除以在此试剂和感兴趣的ATR抑制剂的存在下细胞生长的IC50的比率。出于此目的，以适当密度(通常1000至1500个细胞)，在96孔板的每个孔中以80μl的体积接种HT29细胞，以确保贯穿该测定的时间的指数生长，并在37℃下孵育过夜。随后，对细胞剂量给予(dosed with)DMSO载体，或用固定浓度(通常为1μM、0.3μM及0.1μM)的测试化合物进行处理。在37℃下孵育1小时后，基于化疗药剂的已知敏感性(通常卡铂为30-0.001μg/ml)，进一步用化疗药剂的10点式剂量反应来处理细胞。使细胞在37℃下生长5天，该时间后，使用磺酰罗丹明B(SRB)测定来评价细胞生长(Skehan，P等人，1990New colorimetriccytotoxic assay for anticancer-drug screening.J.Natl.Cancer Inst.82，1107-1112)。具体而言，去除培养基并用100μl10％(w/v)冰冷三氯乙酸固定细胞。然后将板在4℃下腹育20分钟，然后用水洗涤4次。然后用100μL在1％乙酸中的0.4％(w/v)SRB对每个孔染色20分钟，然后用1％乙酸另外洗涤4次。然后将板在室温下干燥2小时，并通过向每个孔中添加100μL Tris碱(pH8.5)来溶解染料。振荡板，之后在564nm下测量光密度(OD564)。
为了计算PF50，针对化疗药剂的剂量-反应曲线获得的OD564值表示为获得自单独用载体处理的细胞的值的百分比。类似地，为了充当包括ATR抑制剂的对照，将来自测试化疗药剂与固定的ATR抑制剂浓度的组合的值表示为获得自单独用相应浓度的ATR抑制剂处理的细胞的值的百分比。从这些内部控制曲线，计算IC50值并将PF50测定为这些值的比率，如上所述。使用PF50值以自身显示最小生长抑制的ATR抑制剂浓度对化合物进行比较。利用XLfit(IDBS，Surrey UK)，使用剂量反应(4参数对数模型#203)计算IC50值。顶部(max)及底部(min)曲线拟合是自由的，且并未分别锁定至100％至0％。
可使用以下测定来测量本发明化合物作为mTOR激酶抑制剂的作用。
酶-mTOR激酶测定(Echo)
该测定使用AlphaScreen技术(Gray等人，Analytical Biochemistry，2003，313：234-245)来测定测试化合物抑制通过重组mTOR的磷酸化的能力。
将涵盖mTOR(EMBL登录号L34075)的氨基酸残基1362至2549的mTOR的C端截短稳定表达为HEK293细胞中的FLAG标记融合，如Vilella-Bach等人，Journal of Biochemistry，1999，274，4266-4272所述。将HEK293FLAG-标记的mTOR(1362-2549)稳定细胞系在37℃下用5％CO2在达尔伯克氏(Dulbecco′s)改良伊格尔生长培养基(DMEM；InvitrogenLimited，Paisley，UK目录号41966-029)中常规保持直到70-90％汇合，所述生长培养基含有10％加热灭活的胎牛血清(FCS；Sigma，Poole，Dorset，UK，目录号F0392)、1％L-谷氨酰胺(Gibco，目录号25030-024)和2mg/ml遗传霉素(G418硫酸盐；Invitrogen Limited，UK目录号10131-027)。在哺乳动物HEK293细胞系中表达后，使用标准纯化技术，用FLAG表位标记将表达的蛋白纯化。
将测试化合物制备成在DMSO中的10mM储备溶液，并根据需要稀释到DMSO中，以得到一系列最终测定浓度。使用Labcyte Echo550将每种化合物稀释液的等分试样(120nl)以声学方式分配到Greiner384孔低容量(LV)白色聚苯乙烯板(Greiner Bio-one)的孔中。将重组纯化mTOR酶、2μM生物素化肽底物(生物素-Ahx-Lys-Lys-Ala-Asn-Gln-Val-Phe-Leu-Gly-Phe-Thr-Tyr-Val-Ala-Pro-Ser-Val-Leu-Glu-Ser-Val-Lys-Glu-NH2；Bachem UKLtd)、ATP(20μM)和缓冲溶液[包含Tris-HCl pH7.4缓冲剂(50mM)、EGTA(0.1mM)、牛血清白蛋白(0.5mg/mL)、DTT(1.25mM)和氯化锰(10mM)]的12.12μl混合物在室温下孵育120分钟。
通过使用100％DMSO代替测试化合物来创建产生对应于最大酶活性的最大信号的对照孔。通过添加LY294002(100μM)化合物来创建产生对应于完全抑制酶的最小信号的对照孔。将这些测定溶液在室温下孵育2小时。
通过添加含有p70S6激酶(T389)1A5单克隆抗体(Cell SignallingTechnology，目录号9206B)的EDTA(150mM)、牛血清白蛋白(BSA；0.5mg/mL)和Tris-HCl(pH7.4)缓冲剂(50mM)的5μl混合物来停止每一反应，并添加AlphaScreen链亲和素供体和蛋白A受体珠粒(200ng；PerkinElmer，目录号分别为6760617)，将测定板在室温下在暗处放置过夜。使用Packard Envision仪器阅读由激光在680nm处激发引起的所得信号。
作为mTOR介导的磷酸化的结果，原位形成了磷酸化的生物素化肽。与AlphaScreen链亲和素供体珠粒缔合的磷酸化的生物素化肽与p70S6激酶(T389)1A5单克隆抗体(其与Alphascreen蛋白A受体珠粒缔合)形成复合物。一经在680nm处激光激发，供体珠粒：受体珠粒复合物产生可测量的信号。因此，mTOR激酶活性的存在产生测定信号。在mTOR激酶抑制剂的存在下，信号强度降低。
将针对给定测试化合物的mTOR酶抑制表示为IC50值。
细胞-磷酸-Ser473Akt测定
该测定确定了测试化合物抑制Akt中丝氨酸473的磷酸化的能力，使用Acumen Explorer技术(Acumen Bioscience Limited)进行评价，可使用读板仪快速地定量通过激光扫描产生的图像的特征。
将MDA-MB-468人乳腺腺癌细胞系(LGC Promochem，Teddington，Middlesex，UK，目录号HTB-132)在37℃下利用5％CO2在含有10％热灭活的FCS和1％L-谷氨酰胺的DMEM中常规保持直到70-90％汇合。
对于该测定，使用‘Accutase’(Innovative Cell Technologies Inc.，SanDiego，CA，USA；目录号AT104)，使用标准组织培养方法，将细胞从培养瓶中分离并重悬于培养基中，得到3.75×104个细胞/毫升。将细胞的等分试样(40μl)接种到黑色384孔板(Greiner，目录号781091)的每个孔中，以产生约15000个细胞/孔的密度。将细胞在37℃下用5％CO2孵育过夜，以使其粘附。
在第2天，用测试化合物处理细胞并将其在37℃下，用5％％CO2孵育2小时。将测试化合物制备成在DMSO中的10mM储备溶液。使用声学分配系统(Labcyte液体处理系统(Labcyte Inc.1190Borregas Avenue，Sunnyvale，California94089USA))实施剂量给予化合物。作为最小反应对照，每个板含有具有终浓度为100μM的LY294002(Calbiochem，Beeston，UK，目录号440202)的孔。作为最大反应对照，孔包含1％DMSO而非测试化合物。在孵育后，通过在室温下用1.6％甲醛水溶液(Sigma，Poole，Dorset，UK，目录号F1635)处理1小时来固定板的内容物。
使用Tecan板洗涤器进行所有后续抽吸和洗涤步骤(抽吸速度10mm/秒)。去除固定溶液，用磷酸缓冲盐水(PBS；80μl；Gibco，目录号10010015)洗涤板的内容物。在室温下，将板的内容物用由PBS和0.5％吐温-20的混合物组成的细胞透化缓冲液的等分试样(20μl)处理10分钟。去除‘透化’缓冲液，并通过在室温下用封闭缓冲液的等分试样(20μl)处理1小时来封闭非特异性结合位点，所述封闭缓冲液由PBS和0.05％吐温-20的混合物中的5％干燥脱脂奶粉[‘Marvel’(注册商标)；Premier Beverages，Stafford，GB]组成。去除‘封闭’缓冲液，并将细胞在室温下用已经以1∶500稀释于‘封闭’缓冲液中的兔抗磷酸-Akt(Ser473)抗体溶液(20μl/孔；Cell Signalling，Hitchin，Herts，U.K.，目录号9277)孵育1小时。将细胞在PBS和0.05％吐温-20的混合物中洗涤三次。然后，将细胞在室温下用已经以1∶500稀释于‘封闭’缓冲液中的Alexafluor488标记的山羊抗兔IgG(20μl/孔；分子探针(Molecular Probes)，Invitrogen Limited，Paisley，UK，目录号A11008)孵育1小时。将细胞用PBS和0.05％吐温-20的混合物洗涤3次。向每个孔中添加PBS的等分试样(50μl)并用黑色板密封器密封板，并检测和分析荧光信号。
分析用每种化合物获得的荧光剂量反应数据，并将Akt中的丝氨酸473的抑制程度表示为IC50值。
显示对抗mTOR的活性降低的化合物可改善脱靶(off target)作用。
尽管式(I)化合物的药理性质随着预期的结构改变而变化，但通常认为可在以上试验(a)至(d)中的一个或更多个中以下列浓度或剂量证实式(I)化合物所具有的活性：
试验(a)：许多化合物对ATR激酶的IC50小于10μM，特别是0.001-1μM。
在酶测定试验(a)中测试以下实施例：
实施例 ATR平均IC50μm ATR单独试验的数量
1.01 0.03403 3
2.02 0.003747 3
2.03 0.005607 4
在细胞测定试验(b)中测试以下实施例：
实施例 ATR平均IC50μm ATR单独试验的数量
1.01 0.581 4
2.01 0.2355 14
2.02 0.05834 36
2.03 0.007053 16
2.04 0.02182 9
2.05 0.07577 4
2.06 0.01292 2
2.07 0.002578 2
2.08 0.002757 2
2.09 0.1593 2
2.10 0.109 2
2.11 0.01376 2
3.01 0.01279 4
3.02 0.008428 3
4.01 0.05361 4
4.02 0.03977 3
4.03 0.05112 2
5.01 0.06255 3
5.02 0.07085 3
5.03 0.03313 3
5.04 0.01618 3
5.05 0.01828 3
5.06 0.0444 3
5.07 0.02899 2
5.08 0.01007 2
5.09 0.01796 2
5.10 0.04703 2
在细胞SRB测定试验(c)中测试以下实施例：
注意：平均值为算术平均值。
可基于其它生物学或物理性质进一步选择化合物，这些性质可通过本领域已知的技术来测量并且可用于评价或选择用于治疗性或预防性应用的化合物。
本发明化合物的优点在于其具有药理活性。尤其，本发明化合物调节ATR激酶。可使用本文和实验部分中所陈述的测试程序来证实式(I)化合物的抑制性质。因此，式(I)化合物可用于治疗(治疗性或预防性)人或非人动物中由ATR激酶介导的病症/疾病。
本发明还提供药物组合物，其包含如本文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明组合物可为适合于口服使用的形式(例如，作为片剂、锭剂、硬胶囊或软胶囊、水性或油性混悬剂、乳剂、可分散粉末或颗粒、糖浆或酏剂)、适合于局部使用的形式(例如，作为乳膏、软膏、凝胶、或水性或油性溶液或混悬剂)、适合于通过吸入给药的形式(例如，作为细碎(finelydivided)粉末或液体气溶胶)、适合于通过吹入给药的形式(例如，作为细碎粉末)或适合于肠胃外给药的形式(例如，作为无菌水性或油性溶液，用于静脉内、皮下、腹膜内或肌内给药或作为栓剂，用于直肠给药)。
可使用本领域中熟知的常规药物赋形剂，通过常规程序来获得本发明组合物。因此，意欲口服使用的组合物可含有例如一种或更多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。
与一种或更多种赋形剂组合，以产生单一剂型的活性成分的量必需根据所治疗的宿主和特定的给药途径而改变。例如，意欲口服给予人的制剂通常含有例如1mg至1g的活性剂(更合适地为1至250mg，例如1至100mg)，该活性剂与可占总组合物重量的约5重量％至约98重量％之间变化的适当且方便量的赋形剂配混。
根据众所周知的医药原理，用于治疗或预防目的的式I化合物的剂量大小自然按照疾病状态的性质和严重性、动物或患者的年龄和性别、及给药途径而变化。
在使用式(I)化合物用于治疗或预防目的时，其通常以接受例如1mg/kg至100mg/kg体重范围内的日剂量进行给药，如果需要的话，以分开的剂量给药。通常，当采用肠胃外途径时，给予较低的剂量。因此，例如，对于静脉内给药，通常使用例如1mg/kg至25mg/kg体重范围内的剂量。类似地，对于通过吸入给药，使用例如1mg/kg至25mg/kg体重范围内的剂量。通常，单位剂型含有约10mg至0.5g的本发明化合物。
如本文所述，已知ATR激酶在肿瘤发生以及多种其它疾病中发挥作用。我们已发现式(I)化合物具有有效抗肿瘤活性，据信该活性是通过抑制ATR激酶而获得的。
因此，本发明化合物具有作为抗肿瘤药剂的价值。尤其，本发明化合物在遏制和/或治疗实体和/或液体肿瘤疾病方面具有作为抗增生、凋亡和/或抗侵袭药剂的价值。尤其，预期本发明化合物有用于预防或治疗那些对ATR的抑制敏感的肿瘤。另外，预期本发明化合物有用于预防或治疗那些由ATR单独或部分介导的肿瘤。这些化合物因此可用于在需要此类治疗的温血动物中产生ATR酶抑制作用。
如本文所述，ATR激酶抑制剂对于治疗下列疾病应具有治疗价值：增生性疾病，例如癌症，尤其实体肿瘤，例如癌和肉瘤；以及白血病和淋巴系统恶性肿瘤(lymphoid malignancies)，尤其用于治疗例如乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌)和前列腺癌，以及胆管癌、骨癌、膀胱癌、头和颈癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、宫颈癌和外阴癌，以及白血病[包括慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)和慢性骨髓性白血病(CML)]、多发性骨髓瘤和淋巴瘤。
相应地有用于治疗患者的癌症的抗癌作用包括但不限于抗肿瘤作用、反应速率、疾病进展的时间及存活率。本发明的治疗方法的抗肿瘤作用包括但不限于抑制肿瘤生长、延迟肿瘤生长、消退肿瘤、使肿瘤萎缩、治疗停止后肿瘤再生长的时间延长、减缓疾病进展。抗癌作用包括预防性治疗以及对所存在疾病的治疗。
ATR激酶抑制剂或其药学上可接受的盐也可有用于治疗患有癌症的患者，所述癌症包括但不限于血液恶性肿瘤，例如白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤(例如霍奇金病(Hodgkin′s disease)、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin′slymphomas)(包括套细胞淋巴瘤))、骨髓增生异常综合征，以及实体瘤及其转移灶(metastases)，例如乳腺癌、肺癌(非小细胞肺癌(NSCL)、小细胞肺癌(SCLC)、鳞状细胞癌)、子宫内膜癌、中枢神经系统肿瘤(例如胶质瘤、胚胎期发育不良性神经上皮肿瘤、多形性成胶质细胞瘤、混合胶质瘤、成髓细胞瘤、成视网膜细胞瘤、成神经细胞瘤、生殖细胞瘤及畸胎瘤)、胃肠道癌(例如胃癌、食管癌、肝细胞(肝)癌、胆管癌、结肠及直肠癌、小肠癌、胰腺癌)、皮肤癌(例如黑素瘤(尤其转移性黑素瘤))、甲状腺癌、头及颈癌、以及唾液腺癌、前列腺癌、睾丸癌、卵巢癌、子宫颈癌、子宫癌、外阴癌、膀胱癌、肾癌(包括肾细胞癌、透明细胞和肾嗜酸细胞瘤)、鳞状细胞癌、肉瘤(例如骨肉瘤、软骨肉瘤、平滑肌肉瘤、软组织肉瘤、尤因氏肉瘤(Ewing′s sarcoma)、胃肠基质肿瘤(GIST)、卡波西氏肉瘤(Kaposi′s sarcoma))，以及儿科癌症(例如横纹肌肉瘤和成神经细胞瘤)。
预期本发的明化合物和包括给予或使用ATR激酶抑制剂或其药学上可接受的盐的治疗方法尤其有用于治疗患有肺癌、前列腺癌、黑色素瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、肾癌、胃癌、肉瘤、头及颈癌、中枢神经系统肿瘤及其转移灶的患者，也有用于治疗患有急性髓性白血病的患者。
根据本发明的另一方面，提供如本文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其作为药物用于诸如人的温血动物中。
根据本发明的另一方面，提供如本文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于在诸如人的温血动物中产生抗增生作用。
根据本发明的另一方面，提供如本文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于在诸如人的温血动物中产生凋亡作用。
根据本发明的另一特征，提供如本文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其在诸如人的温血动物中作为抗侵袭药剂用于遏制和/或治疗增生性疾病，例如癌症。
根据本发明的另一方面，提供如本文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在诸如人的温血动物中产生抗增生作用的用途。
根据本发明的该方面的另一特征，提供如本文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在诸如人的温血动物中产生抗增生作用的药物中的用途。
根据本发明的另一方面，提供如本文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在诸如人的温血动物中产生凋亡作用的用途。
根据本发明的该方面的另一特征，提供如本文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在诸如人的温血动物中产生凋亡作用的药物中的用途。
根据本发明的另一特征，提供如本文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在诸如人的温血动物中作为抗侵袭药剂用于遏制和/或治疗增生性疾病(例如癌症)的药物中的用途。
根据本发明的该方面的另一特征，提供在需要此类治疗的温血动物(例如人)中产生抗增生作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的如本文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的该方面的另一特征，提供通过在需要此类治疗的诸如人的温血动物中遏制和/或治疗实体肿瘤疾病来产生抗侵袭作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的如本文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一方面，提供如本文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗诸如人的温血动物的增生性疾病(例如癌症)的药物中的用途。
根据本发明的该方面的另一特征，提供预防或治疗需要此类治疗的诸如人的温血动物的增生性疾病(例如癌症)的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的如本文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一方面，提供如本文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于预防或治疗那些对ATR激酶的抑制敏感的肿瘤。
根据本发明的该方面的另一特征，提供如本文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗那些对ATR激酶的抑制敏感的肿瘤的药物中的用途。
根据本发明的该方面的另一特征，提供预防或治疗那些对ATR激酶的抑制敏感的肿瘤的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的如本文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一方面，提供如本文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于提供ATR激酶抑制作用。
根据本发明的该方面的另一特征，提供如本文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于提供ATR激酶抑制作用的药物中的用途。
根据本发明的另一方面，还提供用于提供ATR激酶抑制作用的方法，所述方法包括给予有效量的如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一特征，提供如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗癌症、炎性疾病、阻塞性气道疾病、免疫疾病或心血管疾病。
根据本发明的另一特征，提供如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗实体肿瘤(例如癌和肉瘤)以及白血病和淋巴样恶性肿瘤。
根据本发明的又一特征，提供如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌)和前列腺癌。
根据本发明的另一特征，提供如本文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗胆管癌、骨癌、膀胱癌、头及颈癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、子宫颈癌和外阴癌，以及白血病(包括ALL、CLL和CML)、多发性骨髓瘤及淋巴瘤。
根据本发明的另一特征，提供如本文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗胆管癌、骨癌、膀胱癌、头及颈癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食道癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、子宫颈癌和外阴癌，以及白血病(包括ALL、CLL和CML)、多发性骨髓瘤及淋巴瘤。
根据本发明的另一特征，提供如本文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗肺癌、前列腺癌、黑色素瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、肾癌、胃癌、肉瘤、头及颈癌、中枢神经系统肿瘤及其转移灶，还用于治疗急性髓性白血病。
根据本发明的另一特征，提供如本文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症、炎性疾病、阻塞性气道疾病、免疫疾病或心血管疾病的药物中的用途。
根据本发明的另一特征，提供如本文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗实体肿瘤(例如癌和肉瘤)以及白血病和淋巴样恶性肿瘤的药物中的用途。
根据本发明的另一特征，提供如本文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌及细支气管肺泡癌)和前列腺癌的药物中的用途。
根据本发明的另一特征，提供如本文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗胆管癌、骨癌、膀胱癌、头及颈癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、子宫颈癌和外阴癌，以及白血病(包括ALL、CLL和CML)、多发性骨髓瘤和淋巴瘤的药物中的用途。
根据本发明的另一特征，提供如本文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肺癌、前列腺癌、黑色素瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、肾癌、胃癌、肉瘤、头及颈癌、中枢神经系统肿瘤及其转移灶，还用于治疗急性髓性白血病的药物中的用途。
根据本发明的另一特征，提供用于治疗需要此类治疗的诸如人的温血动物的癌症、炎性疾病、阻塞性气道疾病、免疫疾病或心血管疾病的方法，所述方法包括给予有效量的如本文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一特征，提供用于治疗需要此类治疗的诸如人的温血动物的实体肿瘤(例如癌和肉瘤)以及白血病和淋巴样恶性肿瘤的方法，所述方法包括给予有效量的如本文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一特征，提供用于治疗需要此类治疗的诸如人的温血动物的乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌及细支气管肺泡癌)和前列腺癌的方法，所述方法包括给予有效量的如本文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一特征，提供用于治疗需要此类治疗的诸如人的温血动物的胆管癌、骨癌、膀胱癌、头及颈癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、子宫颈癌和外阴癌，以及白血病(包括ALL、CLL和CML)、多发性骨髓瘤和淋巴瘤的方法，所述方法包括给予有效量的如本文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一特征，提供用于治疗需要此类治疗的诸如人的温血动物的肺癌、前列腺癌、黑色素瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、肾癌、胃癌、肉瘤、头及颈癌、中枢神经系统肿瘤及其转移灶、以及急性髓性白血病的方法，所述方法包括给予有效量的如本文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
如本文所述，在给予式(I)化合物之后，式(I)化合物的体内作用可部分由在人或动物体内形成的一种或更多种代谢物发挥。
本发明进一步涉及联合治疗，其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐或包含式(I)化合物的药物组合物或制剂与另一种用于控制肿瘤疾病的治疗同时或依序给药或作为联合制剂给药。
尤其，本文所定义的治疗可作为单一疗法应用或除本发明化合物之外还可涉及常规的外科手术或放射疗法或化疗。因此，本发明化合物还可与现有的治疗剂联合使用，用于治疗癌症。
用于联合的合适药剂包括：
(i)抗增殖/抗肿瘤药物及其组合，如用于医学肿瘤学中，例如烷基化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲类)；抗代谢药(例如，抗叶酸制剂，例如氟嘧啶类，如5-氟尿嘧啶及替加氟(tegafur)、雷替曲塞(raltitrexed)、氨甲喋呤(methotrexate)、阿糖胞苷(cytosine arabinoside)、羟基脲以及吉西他滨(gemcitabine))；抗肿瘤抗生素(例如，蒽环类抗生素，如阿霉素(adriamycin)、博来霉素(bleomycin)、多柔比星、道诺霉素(daunomycin)、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)、丝裂霉素-C、放线菌素(dactinomycin)及光辉霉素(mithramycin))；抗有丝分裂剂(例如，长春花生物碱类，如长春新碱(vincristine)、长春花碱(vinblastine)、长春地辛(vindesine)以及长春瑞滨(vinorelbine)和紫杉烷类化合物，如紫杉醇和泰索帝(taxotere))；以及拓扑异构酶抑制剂(例如，表鬼臼毒素类(epipodophyllotoxins)，如依托泊苷和替尼泊苷(teniposide)、安吖啶(amsacrine)、托泊替康(topotecan)及喜树碱(camptothecin))；
(ii)细胞生长抑制剂，例如，抗雌激素类(例如，他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)和iodoxyfene)、雌激素受体下调剂(例如，氟维司群(fulvestrant))、抗雄激素类(例如，比卡鲁胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)和乙酸环丙孕酮(cyproterone acetate))、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如，戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)和布舍瑞林(buserelin))、孕激素类(例如，乙酸甲地孕酮(megestrol acetate))、芳香酶抑制剂(例如，阿那曲唑(anastrozole)、来曲唑(letrozole)、伏氯唑(vorazole)和依西美坦(exemestane))和5α-还原酶的抑制剂(例如非那雄胺(finasteride))；
(iii)抗侵袭药剂(例如，c-Src激酶家族抑制剂，如4-(6-氯-2，3-亚甲基二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530；国际专利申请WO01/94341)和N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-甲酰胺(达沙替尼(dasatinib)，BMS-354825；J.Med.Chem.，2004，47，6658-6661)和金属蛋白酶抑制剂，如马立马司他(marimastat)，以及尿激酶血纤维蛋白溶酶原活化剂受体功能的抑制剂)；
(iv)生长因子功能的抑制剂，例如此类抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体(例如抗-erbB2抗体曲妥珠单抗(trastuzumab)[HerceptinTM]和抗-erbB1抗体西妥昔单抗(cetuximab)[C225])；此类抑制剂还包括例如酪氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼(gefitinib)，ZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(厄洛替尼(erlotinib)，OSI-774)和6-丙烯酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033)和erbB2酪氨酸激酶抑制剂(例如拉帕替尼(lapatinib))、肝细胞生长因子家族的抑制剂、血小板衍生生长因子家族的抑制剂(例如伊马替尼(imatinib))、丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂(例如Ras/Raf信号传导抑制剂，例如法尼基(farnesyl)转移酶抑制剂，例如索拉非尼(sorafenib)(BAY43-9006))和通过MEK和/或Akt激酶的细胞信号传导的抑制剂；
(v)抗血管生成剂，例如抑制血管内皮生长因子的那些[例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐珠单抗(bevacizumab)(AvastinTM)和VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，例如4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(ZD6474；WO01/32651中的实施例2)、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；WO00/47212中的实施例240)、伐他拉尼(vatalanib)(PTK787；WO98/35985)和SU11248(舒尼替尼(sunitinib)；WO01/60814)，以及通过其它机制起作用的化合物(例如利诺胺(linomide)、整联蛋白αvβ3功能的抑制剂和血管生长抑素(angiostatin)]；
(vi)血管损害剂，例如康普瑞汀(combretastatin)A4和公开于国际专利申请WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434和WO02/08213中的化合物；
(vii)反义疗法，例如，针对以上所列靶标的那些，例如ISIS2503、抗-ras反义药剂；
(viii)基因治疗方法，包括置换异常基因(例如异常p53或异常BRCA1或BRCA2)的方法，GDEPT(基因定向性酶前药疗法(gene-directedenzyme pro-drug therapy))方法，例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些，和提高患者对于化疗或放射疗法的耐受性的方法，例如多重耐药性基因疗法；和
(ix)免疫治疗方法，包括提高患者肿瘤细胞的免疫原性的体外和体内方法(例如用细胞因子如白介素2、白介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子进行转染)、降低T细胞无反应性的方法、使用转染的免疫细胞(例如细胞因子转染的树突细胞)的方法、使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法和使用抗独特型抗体的方法。
根据本发明的另一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备在癌症疗法中用作佐剂或用于使得用电离辐射或化学治疗剂更有效治疗肿瘤细胞的药物中的用途。
根据本发明的另一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其与电离辐射或化学治疗剂联合用于治疗癌症。
现在参考下列说明性实施例来进一步解释本发明。
除非另有说明，否则起始物均可商购获得。所有溶剂和商品试剂均为实验室级，并且按接收到的原样使用。
一般实验
现在以下实施例中阐释本发明，其中，通常：
(i)除非另有说明，否则在室温(RT)(即在17℃至25℃范围内)下，在惰性气体(例如N2或Ar)气氛下进行操作；
(ii)通常，先后进行反应过程和通常与质谱仪(LCMS)偶联的薄层色谱(TLC)和/或分析型高效液相色谱(HPLC)。所给出的反应时间不必需是可获得的最小值；
(iii)当必需时，将有机溶液经无水MgSO4或Na2SO4干燥，使用传统的相分离技术或通过使用如(xiii)中所述的SCX进行后处理(work-up)程序，通过在真空中或在Genevac HT-4/EZ-2或Biotage V10中旋转蒸发进行蒸发；
(iv)产率(如果存在)不必需是可获得的最大值，并且必需时，如果需要较大量的反应产物，则重复反应；
(v)通常，通过核磁共振(NMR)和/或质谱技术来确认式(I)的终产物的结构；使用获得阳离子和阴离子数据的Waters ZMD或Waters ZQ LC/质谱仪来获得电喷雾质谱数据；并且通常，仅报道与母体结构有关的离子；以δ标度，使用在300MHz场强下操作的Bruker DPX300光谱仪、在400MHz下操作的Bruker DRX400、在500MHz下操作的Bruker DRX500或在700MHz下操作的Bruker AV700来测量质子NMR化学位移值。除非另有说明，否则在400MHz下，在d6-二甲基亚砜中获得NMR波谱。已使用以下缩写：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰；qn，五重峰；
(vi)除非另有说明，否则不拆分含有不对称碳和/或硫原子的化合物；
(vii)中间体不必需完全纯化，但通过TLC、分析型HPLC和/或NMR分析和/或质谱来评价它们的结构和纯度；
(viii)除非另有说明，否则使用Isco Combi Flash Companion系统或类似系统，在手动或自动的Merck Kieselgel二氧化硅(Art.9385)或反相二氧化硅(Fluka硅胶90C18)或Silicycle柱(40-63μm二氧化硅，4至330g重)或Graceresolv柱(4-120g)或RediSep Rf1.5快速柱或RediSep Rf高效Gold快速柱(150-415g重)或RediSep Rf Gold C18反相柱(20-40μm二氧化硅)上实施快速柱色谱(FCC)；
(ix)在C18反相二氧化硅上(例如在Waters‘Xterra’或‘XBridge’制备型反相柱(5μm二氧化硅，直径为19mm，长度为100mm)或Phenomenex“Gemini”或‘AXIA’制备型反相柱(5μm二氧化硅，110A，直径为21.1mm，长度为100mm上)，使用极性递减的混合物作为洗脱剂(例如[含0.1-5％甲酸或1-5％氢氧化铵水溶液(d＝0.88)]作为溶剂A且乙腈作为溶剂B或MeOH∶MeCN3∶1)实施制备型反相HPLC(RP HPLC)；典型的程序如下：溶剂梯度为经9.5分钟以25毫升/分钟，从溶剂A和B分别为85∶15(或适宜的替代比率)的混合物至溶剂A和B的5∶95混合物；
(x)使用以下分析型HPLC方法；通常，使用反相二氧化硅，其中流速为约1mL/分钟，通过电喷雾质谱和254nm波长下的UV吸光度进行检测。在C18反相二氧化硅、Phenomenex“Gemini”制备型反相柱(5μm二氧化硅，110A，直径为2mm，长度为50mm)上，使用极性递减的混合物作为洗脱剂(例如水(含0.1％甲酸或0.1％氨)的极性递减的混合物作为溶剂A且乙腈作为溶剂B或MeOH∶MeCN3∶1)实施分析型HPLC。典型的分析型HPLC方法可如下：溶剂梯度为经4分钟以约1mL/分钟，从溶剂A和B分别为95∶5的混合物至溶剂A和B的5∶95混合物；
(xi)如果某些化合物作为酸加成盐(例如单盐酸盐或二盐酸盐)形式获得，则该盐的化学计量基于化合物中的碱性基团的数目和性质，该盐的精确化学计量通常并非通过(例如)元素分析数据来测定；
(xii)如果反应提及使用微波，则使用以下微波反应器之一：BiotageInitiator、Personal Chemistry Emrys Optimizer、Personal ChemistrySmithcreator或CEM Explorer；
(xiii)通过强阳离子交换(SCX)色谱，使用Isolute SPE快速SCX-2或SCX-3柱(International Sorbent Technology Limited，Mid Glamorgan，UK)纯化化合物；
(xiv)使用以下制备型手性HPLC方法；通常，流速为10毫升/分钟～350毫升/分钟且通过254nm典型波长下的UV吸光度进行检测。在合适的溶剂混合物(例如任选与异己烷或庚烷混合的MeOH、EtOH或iPA)中使用约1-100mg/ml的样品浓度，注射体积为0.5ml～100ml，运行时间为10分钟至150分钟，典型的烘箱温度为25-35℃；
(xv)使用以下分析型手性HPLC方法；通常，流速为1毫升/分钟且通过254nm典型波长下的UV吸光度进行检测。在合适的溶剂(例如EtOH)中使用约1mg/ml的样品浓度，注射体积为约10μl，运行时间为10分钟～60分钟，典型的烘箱温度为25-35℃；
(xvi)使用以下制备型手性SFC(超临界流体色谱)方法；通常，流速为约70毫升/分钟且通过254nm典型波长下的UV吸光度进行检测。在合适的溶剂(例如MeOH)中使用约100mg/ml的样品浓度，注射体积为约0.5ml，运行时间为10分钟～150分钟，典型的烘箱温度为25-35℃；
(xvii)通常，使用ACD Name10.06版来命名实施例，并使用Chem DrawUltra11.0.2的″Structure to Name”部件，通过CambridgeSoft来命名中间体化合物；
(xviii)除了上文所提及的那些之外，还使用以下缩写：
实施例1.01
4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[((R)-S-甲基磺酰亚氨基)甲基]嘧啶-2-基}- 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
将(R)-3-甲基-4-(6-((R)-S-甲基磺酰亚氨基甲基)-2-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-基)吗啉(98mg，0.18mmol)溶解于MeOH(10ml)和DCM(10ml)中并加热至50℃。然后添加2M氢氧化钠水溶液(0.159ml，0.32mmol)并继续加热5小时。蒸发反应混合物并将残余物溶解于DME∶水∶MeCN2∶1∶1(4ml)中，然后通过制备型HPLC(使用水(含有1％NH3)和MeCN的极性递减的混合物作为洗脱剂)进行纯化。蒸发含有所需化合物的级分并将残余物用Et2O(1ml)研制，获得标题化合物(34.6mg，49％)； 1 HNMR(400MHz，CDCl3)1.40(3H，d)，3.17(3H，s)，3.39(1H，tt)，3.62(1H，td)，3.77(1H，dd)，3.85(1H，d)，4.08(1H，dd)，4.18(1H，d)，4.37-4.48(2H，q)，4.51(1H，s)，6.59(1H，s)，7.35(1H，t)，7.46(1H，d)，8.06(1H，d)，8.42(1H，d)，10.16(1H，s)；m/z：(ES+)MH+，387.19。
用作起始物质的(R)-3-甲基-4-(6-((R)-S-甲基磺酰亚氨基甲基)-2-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-基)吗啉可如下制备：
a)向在DCM(100ml)中的2，4-二氯嘧啶-6-甲酸甲酯(14.70g，71.01mmol)中添加(R)-3-甲基吗啉(7.18g，71.01mmol)和三乙胺(12.87ml，92.31mmol)。将所得混合物在室温下搅拌18小时。添加水(100ml)，分离各层并用DCM(3×75ml)萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，真空浓缩并将残余物用Et2O研制，得到(R)-2-氯-6-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-甲酸甲酯(14.77g，77％)； 1 H NMR(400MHz，CDCl3)1.35(3H，d)，3.34(1H，td)，3.55(1H，td)，3.70(1H，dd)，3.81(1H，d)，3.97(3H，s)，4.03(1H，dd)，4.12(1H，br s)，4.37(1H，br s)，7.15(1H，s)；m/z：(ESI+)MH+，272.43。
将液剂浓缩到二氧化硅上并在二氧化硅上通过色谱进行纯化(用异己烷中的20％至40％EtOAc的梯度洗脱)。合并并蒸发含有产物的级分，得到(R)-2-氯-6-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-甲酸甲酯(1.659g，9％)； 1 H NMR(400MHz，CDCl3)1.35(3H，d)，3.33(1H，td)，3.55(1H，td)，3.69(1H，dd)，3.80(1H，d)，3.97(3H，s)，4.03(1H，dd)，4.12(1H，br s)，4.36(1H，br s)，7.15(1H，s)；m/z：(ESI+)MH+，272.43。
b)在氮气下，于0℃经20分钟的时期将在THF中的2M硼氢化锂(18ml，36.00mmol)滴加至在THF(200ml)中的(R)-2-氯-6-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-甲酸甲酯(16.28g，59.92mmol)中。将所得溶液在0℃下搅拌30分钟，然后使之温热至室温并搅拌另外18小时。添加水(200ml)并蒸发THF。用EtOAc(2×100ml)萃取水层并合并有机相，经MgSO4干燥，然后蒸发，获得(R)-(2-氯-6-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)甲醇(14.54g，100％)，其未经纯化而用于下一步骤中； 1 H NMR(400MHz，CDCl3)1.32(3H，d)，2.65(1H，br s)，3.25-3.32(1H，m)，3.51-3.57(1H，m)，3.67-3.70(1H，m)，3.78(1H，d)，3.98-4.09(2H，m)，4.32(1H，brs)，4.59(2H，s)，6.44(1H，s)；m/z：(ESI+)MH+，244.40。
c)在25℃下，经5分钟的时期向在DCM(250ml)中的(R)-(2-氯-6-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)甲醇(14.54g，59.67mmol)和三乙胺(8.32ml，59.67mmol)中滴加甲磺酰氯(4.62ml，59.67mmol)。将所得溶液在25℃下搅拌90分钟。将反应混合物用水(100ml)猝灭并用DCM(2×100ml)萃取。将有机相合并，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，获得甲磺酸(R)-(2-氯-6-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)甲酯(20.14g，105％)，其未经进一步纯化而用于下一步骤中； 1 H NMR(400MHz，CDCl3)1.33(3H，d)，3.13(3H，s)，3.27-3.34(1H，m)，3.51-3.57(1H，m)，3.66-3.70(1H，m)，3.79(1H，d)，3.99-4.03(2H，m)，4.34(1H，br s)，5.09(2H，d)，6.52(1H，s)；m/z：(ESI+)MH+，322.83。
或者，可如下进行此步骤：
在连接有Huber360加热器/冷却器的3L固定反应容器中，在氮气氛下，于20℃向(R)-(2-氯-6-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)甲醇(161g，660.68mmol)在DCM(7.5体积)(1.2L)中的搅拌溶液中一次性添加三乙胺(0.120L，858.88mmol)(看到3℃温升)。将混合物冷却至5℃，然后经15分钟滴加甲磺酰氯(0.062L，792.81mmol)，不允许内部温度超过15℃。将反应混合物在15℃下搅拌2小时，然后在氮气氛下，于室温保持过夜(不搅拌)。添加水(1.6L，10体积)并分离水层，然后用DCM(2×1.6L，2×10体积)萃取。将有机物合并，用50％盐水/水(1.6L，10体积)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，然后蒸发，获得约三分之二的甲磺酸(R)-(2-氯-6-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)甲酯及三分之一的(R)-4-(2-氯-6-(氯甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉的混合物(216g)，其未经进一步纯化而用于下一步骤中。
d)向在二噁烷(300ml)中的甲磺酸(R)-(2-氯-6-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)甲酯(19.2g，59.67mmol)中添加碘化锂(17.57g，131.27mmol)，并在氮气下加热至100℃，保持2小时。将反应混合物用水(200ml)猝灭并用EtOAc(3×200ml)萃取。将有机层合并并用2M亚硫酸氢钠溶液(400ml)、水(400ml)、盐水(400ml)洗涤，经MgSO4干燥，然后蒸发。将残余物用Et2O研制，获得(R)-4-(2-氯-6-(碘甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(13.89g，66％)； 1 H NMR(400MHz，CDCl3)1.32(3H，d)，3.28(1H，td)，3.54(1H，td)，3.69(1H，dd)，3.78(1H，d)，3.98-4.02(2H，m)，4.21(2H，s)，4.29(1H，br s)，6.41(1H，s)；m/z：(ESI+)MH+354.31。
将母液浓缩并用Et2O研制，获得另一批(R)-4-(2-氯-6-(碘甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(2.46g，12％)； 1 H NMR(400MHz，CDCl3)1.32(3H，d)，3.28(1H，td)，3.54(1H，td)，3.69(1H，dd)，3.78(1H，d)，3.98-4.02(2H，m)，4.21(2H，s)，4.30(1H，s)，6.41(1H，s)；m/z：(ESI+)MH+，354.31。
或者，可如下进行此步骤：
将甲磺酸(R)-(2-氯-6-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)甲酯(80g，248.62mmol)和碘化锂(83g，621.54mmol)溶解于二噁烷(300ml)中，然后于107℃下加热1小时。将反应混合物用水(250ml)猝灭，用EtOAc(3×250ml)萃取，将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物溶解于DCM中并添加Et2O，使混合物通过二氧化硅(4英寸)并用Et2O洗脱。蒸发含有产物的级分，然后将残余物用Et2O研制，以产生固体，通过过滤收集并真空干燥该固体，获得(R)-4-(2-氯-6-(碘甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(75g，86％)；m/z：(ESI+)MH+，354.27。
e)将(R)-4-(2-氯-6-(碘甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(17.0g，48.08mmol)溶解于DMF(150ml)中，向其中添加甲硫醇钠(3.37g，48.08mmol)并将反应物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物用水(50ml)猝灭，然后用Et2O(3×50ml)萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤，然后蒸发。在二氧化硅上通过快速色谱(用异己烷中的50％至100％EtOAc的梯度来洗脱)纯化残余物。蒸发纯级分，获得(R)-4-(2-氯-6-(甲硫基甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(12.63g，96％)；m/z：(ES+)MH+，274.35。
或者，(R)-4-(2-氯-6-(甲硫基甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉可如下制备：
在3L固定容器中，在室温下，经5分钟向约三分之二的甲磺酸(R)-(2-氯-6-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)甲酯和三分之一的(R)-4-(2-氯-6-(氯甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉的混合物(130.2g，431mmol)和碘化钠(1.762ml，43.11mmol)在MeCN(1L)中的搅拌溶液中滴加甲硫醇钠(21％，在水中)(216g，646.69mmol)(温度在添加期间从20℃降至18℃，然后在接下来的5分钟内升至30℃)。将反应混合物搅拌16小时，然后用EtOAc(2L)稀释并依序用水(750ml)和饱和盐水(1L)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，然后蒸发，获得(R)-4-(2-氯-6-(甲硫基甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(108g，91％)； 1 HNMR(400MHz，DMSO-d6)1.20(3H，d)，2.07(3H，s)，3.11-3.26(1H，m)，3.44(1H，td)，3.53(2H，s)，3.59(1H，dd)，3.71(1H，d)，3.92(1H，dd)，3.92-4.04(1H，br s)，4.33(1H，s)，6.77(1H，s)；m/z：(ES+)MH+，274.36。
f)将(R)-4-(2-氯-6-(甲硫基甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(12.63g，46.13mmol)溶解于DCM(100ml)中，向其中一次性添加mCPBA(7.96g，46.13mmol)并将反应混合物在25℃下搅拌10分钟。添加另一份mCPBA(0.180g)。将反应混合物用饱和Na2CO3溶液(50ml)猝灭并用DCM(3×50ml)萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤，然后蒸发。在150ml锥形烧瓶中将残余物溶解于DCM(80ml)中，将该烧瓶放置于含有Et2O(200ml)的烧杯中，且用实验室用薄膜覆盖该系统，然后放置3天。将所获得的晶体过滤，粉碎并用Et2O超声处理。重复结晶程序，获得作为白色针状物的(R)-4-(2-氯-6-((R)-甲基亚磺酰基甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(3.87g，29％)； 1 H NMR(400MHz，CDCl3)1.33(3H，d)，2.62(3H，s)，3.30(1H，td)，3.53(1H，td)，3.68(1H，dd)，3.76(2H，dd)，3.95(1H，d)，4.00(1H，dd)，4.02(1H，s)，4.32(1H，s)，6.42(1H，s)。
在二氧化硅上通过快速色谱(用DCM中的0％至5％MeOH的梯度来洗脱)纯化来自第一蒸气扩散的剩余液剂。蒸发纯级分，获得作为橙色胶质的(R)-4-(2-氯-6-((S)-甲基亚磺酰基甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(5.70g，43％)； 1 H NMR(400MHz，CDCl3)1.33(3H，d)，2.62(3H，d)，3.29(1H，td)，3.54(1H，td)，3.68(1H，dd)，3.73-3.82(2H，m)，3.94(1H，dd)，4.00(2H，dd)，4.33(1H，s)，6.42(1H，s)。
或者，可如下进行此步骤：
向在水(500ml)、EtOAc(1000ml)及MeOH(500ml)中的(R)-4-(2-氯-6-(甲硫基甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(82.87g，302.69mmol)中一次性添加偏高碘酸钠(64.7g，302.69mmol)。将所得溶液在20℃下搅拌16小时。添加偏亚硫酸氢钠(50g)并将混合物搅拌30分钟。将反应混合物过滤，然后部分蒸发，以去除MeOH。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤，然后蒸发。将水层用DCM(3×500ml)洗涤。将有机层合并，经MgSO4干燥，过滤，然后蒸发。将残余物合并且溶解于DCM(400ml)中，在二氧化硅上通过快速色谱(用DCM中的0％至5％MeOH的梯度来洗脱)进行纯化。蒸发含有产物的级分并将残余物溶解于DCM(400ml)中，然后分至四个450ml瓶中。将铝箔盖放置于每个瓶的顶部并在每个盖中制备一些洞。将瓶成对放置于含有Et2O(1000ml)的大皿中，然后用第二玻璃皿覆盖并密封，放置11天。通过过滤收集所得白色针状物并真空干燥。将晶体溶解于DCM(200ml)中并放置于450ml瓶中。将铝箔盖放置于瓶的顶部并在盖中制备一些洞。将瓶放置于含有Et2O(1500ml)的大皿中，然后用第二玻璃皿覆盖并密封，放置6天。通过过滤收集所得晶体并真空干燥，获得(R)-4-(2-氯-6-((R)-甲基亚磺酰基甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(16.53g，19％)； 1 H NMR(400MHz，CDCl3)1.33(3H，d)，2.61(3H，s)，3.29(1H，td)，3.53(1H，td)，3.68(1H，dd)，3.76(2H，dd)，3.95(1H，d)，3.99(1H，dd)，4.02(1H，s)，4.31(1H，s)，6.41(1H，s)。手性HPLC：(HP1100System5，20μmChiralpak AD-H(250mm×4.6mm)柱，用己烷/EtOH/TEA50/50/0.1洗脱)Rf，12.19298.2％。
真空浓缩来自第一蒸气扩散的滤液，获得(R)-4-(2-氯-6-((S)-甲基亚磺酰基甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉和(R)-4-(2-氯-6-((R)-甲基亚磺酰基甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉的约5∶2混合物(54.7g，62％)。
或者，可如下进行此步骤：
向在水(10.00ml)、EtOAc(20ml)及MeOH(10.00ml)中的(R)-4-(2-氯-6-(甲硫基甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(3.68g，13.44mmol)中一次性添加偏高碘酸钠(2.87g，13.44mmol)。将所得溶液在20℃下搅拌16小时。将反应混合物用DCM(60ml)稀释，然后过滤。分离DCM层并用DCM(3×40ml)洗涤水层。将有机物合并，经MgSO4干燥，过滤，然后蒸发。在二氧化硅上通过快速色谱(用DCM中的0％至7％MeOH的梯度来洗脱)纯化残余物。蒸发纯级分，获得(R)-4-(2-氯-6-(甲基亚磺酰基甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(2.72g，70％)； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.22(3H，d)，2.64(3H，d)，3.14-3.26(1H，m)，3.45(1H，td)，3.59(1H，dd)，3.73(1H，d)，3.88-3.96(2H，m)，4.00(1H，d)，4.07(1H，dt)，4.33(1H，s)，6.81(1H，s)；m/z：(ESI+)MH+，290.43。
通过制备型手性色谱，在Merck100mm20μm Chiralpak AD柱上(用异己烷∶EtOH∶TEA的50∶50∶0.1混合物作为洗脱剂进行等度洗脱)纯化(3R)-4-(2-氯-6-(甲基亚磺酰基甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(2.7g，9.32mmol)。蒸发含有产物的级分，获得(R)-4-(2-氯-6-((S)-甲基亚磺酰基甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(1.38g，51％)作为第一洗脱化合物； 1 H NMR(400MHz，CDCl3)1.29(3H，dd)，2.56(3H，s)，3.15-3.33(1H，m)，3.46(1H，tt)，3.55-3.83(3H，m)，3.85-4.06(3H，m)，4.31(1H，s)，6.37(1H，s)。手性HPLC：(HP1100System6，20μmChiralpak AD(250mm×4.6mm)柱，用异己烷/EtOH/TEA50/50/0.1洗脱)Rf，7.197＞99％。
和(R)-4-(2-氯-6-((R)-甲基亚磺酰基甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(1.27g，47％)作为第二洗脱化合物； 1 H NMR(400MHz，CDCl3)1.28(3H，d)，2.58(3H，s)，3.26(1H，td)，3.48(1H，td)，3.62(1H，dt)，3.77(2H，dd)，3.88-4.13(3H，m)，4.28(1H，s)，6.37(1H，s)。手性HPLC：(HP1100System6，20μm ChiralpakAD(250mm×4.6mm)柱，用异己烷/EtOH/TEA50/50/0.1洗脱)Rf，16.897＞99％。
g)在空气下，向在DCM(589ml)中的(R)-4-(2-氯-6-((R)-甲基亚磺酰基甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(17.08g，58.94mmol)、2，2，2-三氟乙酰胺(13.33g，117.88mmol)、氧化镁(9.50g，235.76mmol)和乙酸铑(II)二聚体(0.651g，1.47mmol)中添加二乙酸碘苯(18.98g，58.94mmol)。将所得悬浮液在20℃下搅拌24小时。添加另外的2，2，2-三氟乙酰胺(13.33g，117.88mmol)、氧化镁(9.50g，235.76mmol)、二乙酸碘苯(18.98g，58.94mmol)和乙酸铑(II)二聚体(0.651g，1.47mmol)并将悬浮液在20℃下搅拌3天。过滤反应混合物，然后向滤液中添加硅胶(100g)并真空去除溶剂。在二氧化硅上通过快速色谱(用异己烷中的20％至50％EtOAc的梯度来洗脱)纯化所得粉末。蒸发纯级分，获得N-[({2-氯-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基}甲基)(甲基)氧桥(oxido)-λ6-(R)-亚硫烷基]-2，2，2-三氟乙酰胺(19.39g，82％)； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.22(3H，d)，3.17-3.27(1H，m)，3.44(1H，td)，3.59(1H，dd)，3.62(3H，s)，3.74(1H，d)，3.95(1H，dd)，4.04(1H，br s)，4.28(1H，s)，5.08(2H，q)，6.96(1H，s)；m/z：(ESI+)MH+，401.12和403.13。
h)在室温下，向在DME∶水4∶1(5ml)中的N-[({2-氯-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基}甲基)(甲基)氧桥-λ6-(R)-亚硫烷基]-2，2，2-三氟乙酰胺(185mg，0.46mmol)、2M Na2CO3水溶液(0.277ml，0.55mmol)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(193mg，0.48mmol)中一次性添加二氯双(三苯基膦)钯(II)(8.10mg，0.01mmol)。将反应混合物于90℃下搅拌1小时，过滤，然后通过制备型HPLC(使用水(含1％NH3)和MeCN的极性递减的混合物作为洗脱剂)进行纯化。蒸发含有所需化合物的级分，获得(R)-3-甲基-4-(6-((R)-S-甲基磺酰亚氨基甲基)-2-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-基)吗啉(102mg，41％)； 1 H NMR(400MHz，CDCl3)1.33(3H，d)，3.21-3.38(1H，m)，3.42(3H，d)，3.45-3.57(1H，m)，3.61-3.70(1H，m)，3.78(1H，d)，4.01(1H，dd)，3.90-4.15(1H，br s)，4.30(1H，s)，4.64(1H，dd)，4.84(1H，dd)，6.49(1H，d)；m/z：(ESI+)MH+，541.35
用作起始物质的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶可如下制备：
a)在氮气下，于20℃下，经1小时的时期向3L固定烧瓶中的在DME(750ml)和庚烷(1500ml)中的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(150g，1244.33mmol)中分批装入3-氯苯并过氧酸(324g，1444.67mmol)。将所得浆液在20℃下搅拌18小时。通过过滤收集沉淀，用DME/庚烷(1/25体积)(750ml)洗涤并在40℃下进行真空干燥，获得作为膏状固体的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶7-氧化物3-氯苯甲酸酯/盐(353g，97％)，其未经进一步纯化而使用； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)6.59(1H，d)，7.07(1H，dd)，7.45(1H，d)，7.55(1H，t)，7.65(1H，dd)，7.70(1H，ddd)，7.87-7.93(2H，m)，8.13(1H，d)，12.42(1H，s)，13.32(1H，s)。
b)在20℃下，经1小时的时期向1H-吡咯并[2，3-b]吡啶7-氧化物3-氯苯甲酸酯/盐(352.6g，1212.93mmol)在(4.2体积)(1481ml)中的搅拌浆液中滴加2M碳酸钾溶液(910ml，1819.39mmol)，将pH调节至10。向所得浆液中装入水(2体积)(705ml)，在20℃下搅拌1小时。将浆液冷却至0℃，保持1小时并过滤浆液，将固体用水(3体积，1050ml)洗涤，并在40℃下在真空烘箱中经P2O5干燥过夜，获得1H-吡咯并[2，3-b]吡啶7-氧化物(118g，73％)； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)6.58(1H，d)，7.06(1H，dd)，7.45(1H，d)，7.64(1H，d)，8.13(1H，d)，12.44(1H，s)；m/z：(ES+)(MH+MeCN)+，176.03。
c)在氮气下，经30分钟时期，将甲磺酸酐(363g，2042.71mmol)分批装入氮气氛下的3L固定容器中的在冷却至0℃的DMF(10体积)(1370ml)中的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶7-氧化物(137g，1021.36mmol)和四甲基溴化铵(236g，1532.03mmol)中。将所得悬浮液在20℃下搅拌24小时。将反应混合物用水(20体积，2740ml)猝灭，并将反应混合物用50％氢氧化钠(约200ml)调节至pH7。装入水(40体积，5480ml)并将混合物冷却至10℃，保持30分钟。将固体过滤，用水(20体积，2740ml)洗涤，将固体溶解于DCM/甲醇(4∶1，2000ml)中，经MgSO4干燥并蒸发，得到浅褐色固体。将该固体吸收于热甲醇(2000ml)中并滴加水直至溶液变浑浊，放置过夜。过滤出固体并丢弃，蒸发溶液，从MeCN(4000ml)中重结晶固体。过滤固体并用MeCN洗涤，获得作为粉红色固体的4-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(68.4g，34％)； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)6.40-6.45(1H，m)，7.33(1H，d)，7.57-7.63(1H，m)，8.09(1H，t)，12.02(1H，s)；m/z：(ES+)MH+，198.92。通过Companion RF(反相C18，415g柱)(使用水(含1％NH3)和MeCN的极性递减的混合物作为洗脱剂(MeCN开始为26％直至46％))纯化粗制母液。蒸发含有所需化合物的级分，获得作为粉红色固体的4-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(5.4g，3％)； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)6.43(1H，dd)，7.33(1H，d)，7.55-7.66(1H，m)，8.09(1H，d)，12.03(1H，s)；m/z：(ES+)MH+，199.22。
d)在室温下，向在DCM(250ml)中的4-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(10.03g，50.91mmol)、甲苯磺酰氯(19.41g，101.81mmol)和四丁基硫酸氢铵(0.519g，1.53mmol)中添加氢氧化钠(31.4ml，188.35mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。通过添加饱和NH4Cl水溶液猝灭反应，去除有机层并将水层进一步用DCM(3×25ml)萃取。将合并的有机物用盐水(100ml)洗涤，经Na2SO4干燥，然后减压浓缩。在二氧化硅上通过快速色谱(用异己烷中的0％至20％EtOAc的梯度来洗脱)纯化残余物。蒸发纯级分，获得4-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(14.50g，81％)； 1 H NMR(400MHz，CDCl3)2.38(3H，s)，6.64(1H，d)，7.28(2H，d)，7.36(1H，d)，7.78(1H，d)，8.06(2H，d)，8.22(1H，d)；m/z：(ES+)MH+，353.23。
e)在室温下，向在无水DMF(300ml)中的4-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(14.5g，41.28mmol)、双(频哪醇合)二硼(20.97g，82.57mmol)和乙酸钾(12.16g，123.85mmol)中一次性添加1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(3.37g，4.13mmol)。在氮气下，将所得混合物在90℃下搅拌24小时。在冷却至室温后，添加1N NaOH水溶液直至水层的pH为10。将水层用DCM(1L)洗涤，用1N HCl水溶液小心地酸化至pH4，然后用DCM(3×300ml)萃取。减压浓缩有机层，获得深褐色固体。将固体用二乙醚研制，过滤并干燥，获得4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(7.058g，43％)； 1 H NMR(400MHz，CDCl3)1.36(12H，s)，2.35(3H，s)，7.01(1H，d)，7.22(2H，d)，7.52(1H，d)，7.74(1H，d)，8.03(2H，m)，8.42(1H，d)；m/z：(ES+)MH+，399.40。真空浓缩母液并将残余物在异己烷中研制，过滤并干燥，获得另一样品4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(3.173g，19％)； 1 H NMR(400MHz，CDCl3)1.36(12H，s)，2.35(3H，s)，7.01(1H，d)，7.23(2H，d)，7.52(1H，d)，7.74(1H，d)，8.03(2H，d)，8.42(1H，d)；m/z：(ES+)MH+，399.40。
实施例2.01和实施例2.02
4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-((S)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基]嘧啶-2- 基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，和4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲基 磺酰亚氨基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
将(3R)-3-甲基-4-(6-(1-(S-甲基磺酰亚氨基)环丙基)-2-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-基)吗啉(1.67g，2.95mmol)溶解于DME∶水4∶1(60ml)中并加热至50℃。然后添加2M氢氧化钠水溶液(2.58ml，5.16mmol)并继续加热18小时。将反应混合物用2M HCl(约2ml)酸化至pH5。将反应混合物蒸发至干，并将残余物溶解于EtOAc(250ml)中，并用水(200ml)洗涤。将有机层经MgSO4过滤并蒸发至硅胶(10g)上。在二氧化硅上通过快速色谱(用DCM中的0％至7％MeOH的梯度来洗脱)纯化所得粉末。蒸发纯级分并通过制备型手性色谱，在Merck50mm，20μm ChiralCel OJ柱上(用在EtOH/MeOH(1∶1)中的50％异己烷(经TEA改性)作为洗脱剂进行等度洗脱)纯化残余物。将含有所需化合物的级分蒸发至干，获得标题化合物：4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.538g，44％)作为第一洗脱化合物； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.29(3H，d)，1.51(3H，m)，1.70-1.82(1H，m)，3.11(3H，s)，3.28(1H，m，被水峰掩蔽)，3.48-3.60(1H，m)，3.68(1H，dd)，3.75-3.87(2H，m)，4.02(1H，dd)，4.19(1H，d)，4.60(1H，s)，7.01(1H，s)，7.23(1H，dd)，7.51-7.67(1H，m)，7.95(1H，d)，8.34(1H，d)，11.76(1H，s)；m/z：(ES+)MH+，413.12。手性HPLC：(HP1100System4，5μm Chiralcel OJ-H(250mm×4.6mm)柱，用异己烷/EtOH/MeOH/TEA50/25/25/0.1洗脱)Rf，9.013＞99％。使晶体生长并通过在空气中缓慢蒸发至干而从EtOAc中分离。使用这些晶体获得图1通过X射线衍射示出的结构(见下文)。实施例2.02：将4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(326mg，0.79mmol)溶解于DCM(3ml)中。添加硅胶(0.5g)并真空浓缩混合物。在二氧化硅上通过快速色谱(用DCM中的0％至5％MeOH的梯度来洗脱)纯化所得粉末。将纯级分蒸发至干，使残余物从EtOAc/正庚烷中结晶，获得作为白色结晶固体的4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(256mg，79％)； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.29(3H，d)，1.39-1.60(3H，m)，1.71-1.81(1H，m)，3.10(3H，d)，3.21-3.29(1H，m)，3.52(1H，td)，3.67(1H，dd)，3.80(2H，t)，4.01(1H，dd)，4.19(1H，d)，4.59(1H，s)，7.01(1H，s)，7.23(1H，dd)，7.54-7.62(1H，m)，7.95(1H，d)，8.34(1H，d)，11.75(1H，s)。DSC(Mettler-Toledo DSC820，在穿孔铝盘中以10℃/分钟的加热速率，从30℃加热至350℃运行样品)峰，224.11℃。
和标题化合物：4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-((S)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.441g，36％)作为第二洗脱化合物； 1 HNMR(400MHz，DMSO-d6)1.28(3H，d)，1.40-1.58(3H，m)，1.70-1.80(1H，m)，3.10(3H，d)，3.23-3.27(1H，m)，3.51(1H，dt)，3.66(1H，dd)，3.80(2H，d)，4.01(1H，dd)，4.21(1H，d)，4.56(1H，s)，6.99(1H，s)，7.22(1H，dd)，7.54-7.61(1H，m)，7.94(1H，d)，8.33(1H，d)，11.75(1H，s)；m/z：(ES+)MH+，413.12。手性HPLC：(HP1100System4，5μm Chiralcel OJ-H(250mm×4.6mm)柱，用异己烷/EtOH/MeOH/TEA50/25/25/0.1洗脱)Rf，15.685＞99％。实施例2.01：通过从EtOH/水中结晶来纯化4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-((S)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(66.5mg)，获得4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-((S)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.050g)； 1 HNMR(400MHz，CDCl3)1.40(3H，d)，1.59(2H，s)，1.81(2H，s)，2.41(1H，s)，3.16(3H，s)，3.39(1H，td)，3.59-3.67(1H，m)，3.77(1H，dd)，3.86(1H，d)，4.07(1H，dd)，4.17(1H，d)，4.54(1H，s)，6.91(1H，s)，7.34(1H，t)，7.43(1H，t)，8.05(1H，d)，8.41(1H，d)，9.14(1H，s)。
对来自第一洗脱化合物的晶体的X射线衍射(结构在图1中示出)晶体数据
C20H24N6O2S
Mr＝412.52                    
三斜晶系，                    P1Z＝2
         
         μ＝0.19mm-1
         T＝200K
α＝95.528(2)°              0.20×0.10×0.05mm
β＝108.796(2)°
γ＝111.292(2)°
数据收集
Bruker APEX-II CCD衍射仪                 14550个独立反射
吸收校正：多层扫描
9935个反射，其I＞2σ(I)
T最小＝0.964，T最大＝0.991Rint＝0.024      18381个测量反射
精修(refinement)
R[F2＞2σ(F2)]＝0.056                     约束性H原子参数
wR(F2)＝0.147                                   
S＝1.02                                        
14550个反射
绝对结构：Flack H D(1983)，Acta Cryst.A39，876-881   Flack参数：0.03(5)
527个参数
3个限制参数
用作起始物质的(3R)-3-甲基-4-(6-(1-(S-甲基磺酰亚氨基)环丙基)-2-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-基)吗啉可如下制备：
a)在空气下，向在DCM(169ml)中的(3R)-4-(2-氯-6-(甲基亚磺酰基甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(5.88g，20.29mmol)、2，2，2-三氟乙酰胺(4.59g，40.58mmol)、氧化镁(3.27g，81.16mmol)和乙酸铑(II)二聚体(0.224g，0.51mmol)中添加二乙酸碘苯(6.54g，20.29mmol)。将所得悬浮液在室温下搅拌3天。添加另外的2，2，2-三氟乙酰胺(1.15g，10.15mmol)、氧化镁(0.818g，20.29mmol)、乙酸铑(II)二聚体(0.056g，0.13mmol)和二乙酸碘苯(1.64g，5.07mmol)，并将悬浮液在室温下搅拌另外24小时。过滤反应混合物并向滤液中添加硅胶(3g)，然后蒸发混合物。在二氧化硅上通过快速色谱(用异己烷中的20％至50％EtOAc的梯度来洗脱)纯化所得粉末。蒸发含有产物的级分，并将残余物用异己烷/甲基叔丁醚研制以产生固体，通过过滤收集该固体并真空干燥，获得N-[({2-氯-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基}甲基)(甲基)氧桥-λ6-亚硫烷基]-2，2，2-三氟乙酰胺(6.64g，82％)； 1 H NMR(400MHz，CDCl3)1.33(3H，d)，3.28(1H，dd)，3.43(3H，d)，3.46-3.59(1H，m)，3.62-3.71(1H，m)，3.79(1H，d)，3.90-4.50(2H，br s)，4.21(1H，s)，4.66(1H，dd)，4.86(1H，dd)，6.50(1H，d)；m/z：(ES+)MH+，401.01，402.93。
b)向在甲苯(500ml)中的N-[({2-氯-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基}甲基)(甲基)氧桥-λ6-亚硫烷基]-2，2，2-三氟乙酰胺(5.2g，12.97mmol)、1，2-二溴乙烷(4.47ml，51.90mmol)和四丁基硫酸氢铵(0.441g，1.30mmol)中添加氢氧化钠(Sigma-Aldrich415413，d＝1.515g/ml，50ml50％溶液，937.57mmol)。将所得混合物在室温下搅拌24小时。添加另外的1，2-二溴乙烷(1.00ml，11.60mmol)并将混合物在室温下搅拌另外2小时。将反应混合物用EtOAc(500ml)稀释，并依序用水(750ml)和饱和盐水(100ml)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物溶解于DCM(100ml)中，然后在二氧化硅上通过快速色谱(用DCM中的0％至5％MeOH的梯度来洗脱)进行纯化。将纯级分蒸发至干，获得(3R)-4-(2-氯-6-(1-(S-甲基磺酰亚氨基)环丙基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(1.383g，32％)； 1 H NMR(400MHz，CDCl3)1.32(3H，d)，1.39-1.48(2H，m)，1.69-1.77(2H，m)，3.12(3H，s)，3.22-3.36(1H，m)，3.54(1H，td)，3.68(1H，dd)，3.78(1H，d)，3.90-4.10(1H，br s)，4.00(1H，dd)，4.33(1H，br s)，6.79(1H，d)；m/z：(ES+)MH+，331.08，333.00。
或者，可如下进行此步骤：
在氮气下，在20℃下，向在甲基THF(1000ml)中的N-[({2-氯-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基}甲基)(甲基)氧桥-λ6-亚硫烷基]-2，2，2-三氟乙酰胺(27.12g，67.66mmol)、1，2-二溴乙烷(23.32ml，270.66mmol)和四辛基溴化铵(3.70g，6.77mmol)中添加氢氧化钠(Sigma-Aldrich415413，d＝1.515g/ml，217ml50％溶液，4059.84mmol)。将所得混合物在20℃下搅拌24小时。添加另外的1，2-二溴乙烷(23.32ml，270.66mmol)并将混合物在20℃下搅拌另外24小时。用甲基THF(1000ml)稀释反应混合物并分离水层。将有机层进一步用EtOAc(1000ml)稀释并用水(1500ml)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，然后蒸发。在二氧化硅上通过快速色谱(用DCM中的0％至5％MeOH的梯度来洗脱)纯化残余物。蒸发纯级分，获得(3R)-4-(2-氯-6-(1-(S-甲基磺酰亚氨基)环丙基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(14.80g，66％)； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.21(3H，d)，1.39(3H，m)，1.62-1.71(1H，m)，3.01(3H，s)，3.43(1H，tt)，3.58(1H，dd)，3.72(1H，d)，3.82(1H，d)，3.93(1H，dd)，4.01(1H，s)，4.38(1H，s)，6.96(1H，d)；m/z：(ES+)MH+，331.46和333.43。
d)在氮气下，向在DME∶水4∶1(100ml)中的(3R)-4-(2-氯-6-(1-(S-甲基磺酰亚氨基)环丙基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(1.383g，4.18mmol)、2M碳酸钠水溶液(2.508ml，5.02mmol)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.665g，4.18mmol)中一次性添加二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.073g，0.10mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌6小时。浓缩反应混合物并用EtOAc(400ml)稀释，并依序用水(300ml)和饱和盐水(75ml)洗涤。将有机层经MgSO4，过滤并蒸发到硅胶(30g)上。在二氧化硅上通过快速色谱(用DCM中的0％至5％MeOH的梯度来洗脱)纯化所得粉末。将纯级分蒸发至干，获得(3R)-3-甲基-4-(6-(1-(S-甲基磺酰亚氨基)环丙基)-2-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-基)吗啉(2.174g，92％)； 1 HNMR(400MHz，CDCl3)1.37(3H，d)，1.56(2H，m)，1.83(2H，q)，2.37(4H，s)，3.16(3H，s)，3.36(1H，td)，3.60(1H，td)，3.74(1H，dd)，3.85(1H，d)，4.01-4.19(2H，m)，4.49(1H，s)，6.95(1H，d)，7.28(2H，d，被CDCL3峰掩蔽)，7.44(1H，t)，7.82(1H，d)，8.02-8.11(3H，m)，8.52(1H，d)；m/z：(ES+)MH+，567.11。
或者，实施例2.01和实施例2.02可如下制备：
向在DME(100ml)/水(25.00ml)中的(3R)-3-甲基-4-(6-(1-(S-甲基磺酰亚氨基)环丙基)-2-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-基)吗啉(6.44g，11.37mmol)中添加2M氢氧化钠水溶液(9.95ml，19.90mmol)。将所得溶液在50℃下搅拌18小时。添加另外的2M NaOH水溶液(18ml，36.00mmol)并将混合物在50℃下搅拌另外3天。将反应混合物用2M HCl(约22ml)酸化至pH5。蒸发反应混合物并将残余物溶解于DCM(250ml)中，用水(200ml)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，然后蒸发至体积为约50ml。在二氧化硅上通过快速色谱(用DCM中的0％至7％MeOH的梯度来洗脱)纯化溶液。蒸发纯级分，获得4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(S-甲基磺酰亚氨基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(2.440g，52％)； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.27(3H，d)，1.42(1H，dd)，1.47-1.58(2H，m)，1.68-1.80(1H，m)，3.10(3H，s)，3.24-3.31(1H，m)，3.51(1H，t)，3.66(1H，dd)，3.80(1H，d)，3.83-3.88(1H，m)，4.00(1H，dd)，4.20(1H，s)，4.57(1H，s)，6.99(1H，d)，7.22(1H，dd)，7.53-7.63(1H，m)，7.94(1H，d)，8.34(1H，t)，11.80(1H，s)；m/z：(ES+)MH+，413.47。
在单独实验中，向在DME(100ml)/水(25.00ml)中的(3R)-3-甲基-4-(6-(1-(S-甲基磺酰亚氨基)环丙基)-2-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-基)吗啉(4.92g，8.68mmol)中添加2M NaOH水溶液(7.60ml，15.19mmol)。将所得溶液在50℃下搅拌18小时。将反应混合物用2M HCl(约5ml)酸化至pH5。蒸发反应混合物并将残余物溶解于DCM(250ml)中，用水(200ml)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，然后蒸发至体积为约50ml。在二氧化硅上通过快速色谱(用DCM中的0％至7％MeOH的梯度来洗脱)纯化所得溶液。将纯级分蒸发至干，获得4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(S-甲基磺酰亚氨基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(2.160g，60％)； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.28(3H，d)，1.41-1.59(3H，m)，1.76(1H，dt)，3.10(3H，d)，3.31(1H，d)，3.52(1H，t)，3.67(1H，dd)，3.80(2H，d)，4.01(1H，dd)，4.21(1H，d)，4.58(1H，s)，7.00(1H，d)，7.22(1H，dd)，7.54-7.63(1H，m)，7.95(1H，d)，8.33(1H，d)，11.75(1H，s)；m/z：(ES+)MH+，413.19。
合并4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(S-甲基磺酰亚氨基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的两份样品(4.56g，11.05mmol)，并通过制备型手性色谱，在Merck100mm ChiralCel OJ柱(1550g)上(用在EtOH/MeOH(1∶1)中的50％异己烷(经TEA改性)作为洗脱剂进行等度洗脱)纯化。合并并蒸发含有第一洗脱化合物的级分。将残余物溶解于DCM(50ml)中并真空浓缩至二氧化硅(20g)上。在二氧化硅上通过快速色谱(用DCM中的0％至7％MeOH的梯度来洗脱)纯化所得粉末。蒸发纯级分，获得标题化合物4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.789g，39％)； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.27(3H，d)，1.43(1H，dd)，1.46-1.58(2H，m)，1.69-1.77(1H，m)，3.10(3H，s)，3.27(1H，td)，3.51(1H，td)，3.66(1H，dd)，3.80(1H，d)，3.85(1H，s)，4.01(1H，dd)，4.19(1H，d)，4.59(1H，s)，6.99(1H，s)，7.22(1H，dd)，7.54-7.63(1H，m)，7.94(1H，d)，8.33(1H，d)，11.80(1H，s)；m/z：(ES+)MH+，413.50。手性HPLC：(Kronlab制备系统，20μmChiralpak OJ(250mm×4.6mm)柱，用己烷/EtOH/MeOH/TEA50/25/25/0.1洗脱)Rf，9.68499.4％。
合并并蒸发含有第二洗脱化合物的级分。将残余物溶解于DCM(50ml)中并真空浓缩至硅胶(20g)上。在二氧化硅上通过快速<自动文本关键＝″0CA02197″名称＝″[AP-二氧化硅/氧化铝]″类型＝″查找″长度＝″6″/>色谱(用DCM<自动文本关键＝″0CA0219B″名称＝″[AP-溶剂]″类型＝″查找″长度＝″3″/>中的0<自动文本关键＝″0CA02198″名称＝″[AP-Num纯化]″类型＝″查找″长度＝″1″/>％至7<自动文本关键＝″0CA02199″名称＝″[AP-Num纯化]″类型＝″查找″长度＝″1″/>％MeOH<自动文本关键＝″0CA0219A″名称＝″[AP-溶剂]″类型＝″查找″长度＝″4″/>的梯度来洗脱)纯化所得粉末。蒸发纯级分，获得标题化合物4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-((S)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(2.85g，62％)； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.27(3H，d)，1.38-1.46(1H，dd)，1.51(2H，m)，1.72-1.81(1H，m)，3.10(3H，s)，3.26(1H，td)，3.51(1H，td)，3.66(1H，dd)，3.80(1H，d)，3.84(1H，s)，3.94-4.04(1H，dd)，4.21(1H，d)，4.56(1H，s)，6.99(1H，s)，7.22(1H，dd)，7.53-7.63(1H，m)，7.94(1H，d)，8.33(1H，d)，11.80(1H，s)；m/z：(ES+)MH+，413.53。手性HPLC：(Kronlab制备系统，20μm Chiralpak OJ(250mm×4.6mm)柱，用己烷/EtOH/MeOH/TEA50/25/25/0.1洗脱)Rf，18.28799.3％。
实施例2.02还可如下制备：
在室温下，向在DME∶水4∶1(5ml)中的(3R)-4-(2-氯-6-(1-((R)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(63mg，0.15mmol)、2M Na2CO3水溶液(0.089ml，0.18mmol)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(58.8mg，0.15mmol)中一次性添加二氯双(三苯基膦)钯(II)(2.59mg，3.69μmol)。将反应混合物在90℃下搅拌4小时。添加2M氢氧化钠水溶液(0.131ml，0.26mmol)并将混合物在50℃下加热18小时。将反应混合物用2M HCl酸化至pH7。过滤反应混合物，然后通过制备型HPLC(使用水(含1％NH3)和MeCN的极性递减的混合物作为洗脱剂)进行纯化。蒸发纯级分并将残余物用异己烷和Et2O研制，以产生固体，通过过滤收集并真空干燥该固体，获得标题化合物(44.0mg，71％)； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.29(3H，d)，1.40-1.61(3H，m)，1.70-1.81(1H，m)，3.10(3H，d)，3.53(1H，dd)，3.68(1H，dd)，3.77-3.87(2H，m)，4.02(1H，dd)，4.19(1H，d)，4.58(1H，s)，7.01(1H，d)，7.23(1H，dd)，7.55-7.61(1H，m)，7.95(1H，d)，8.34(1H，d)，11.75(1H，s)；m/z：(ES+)MH+，413.19。手性HPLC：(HP1100System4，5μm Chiralcel OJ-H(250mm×4.6mm)柱，用异己烷/EtOH/MeOH/TEA50/25/25/0.1洗脱)Rf，9.02388.0％，15.79612.0％。
用作起始物质的(3R)-4-(2-氯-6-(1-((R)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉可如下制备：
在氮气下，在20℃下，向在甲基THF(1000ml)中的N-[({2-氯-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基}甲基)(甲基)氧桥-λ6-(R)-亚硫烷基]-2，2，2-三氟乙酰胺(19.39g，48.38mmol)、1，2-二溴乙烷(16.68ml，193.51mmol)和四辛基溴化铵(2.65g，4.84mmol)中添加氢氧化钠(Sigma-Aldrich415413，d＝1.515g/ml，155ml50％溶液，2902.66mmol)。将所得混合物在20℃下搅拌24小时。用甲基THF(1000ml)稀释反应混合物并分离水层。将有机层进一步用EtOAc(1000ml)稀释，然后用水(1500ml)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。在二氧化硅上通过快速色谱(用DCM中的0％至5％MeOH的梯度来洗脱)纯化残余物。将纯级分蒸发至干，获得(3R)-4-(2-氯-6-(1-((R)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(6.88g，43％)； 1 H NMR(400MHz，CDCl3)1.32(3H，d)，1.43(2H，q)，1.72(2H，q)，2.35(1H，s)，3.09(3H，s)，3.29(1H，td)，3.53(1H，td)，3.67(1H，dd)，3.78(1H，d)，4.00(2H，dd)，4.32(1H，s)，6.79(1H，s)；m/z：(ES+)MH+，331.18和333.15。
实施例2.02还可如下制备：
向在DME∶水4∶1(134ml)中的(3R)-3-甲基-4-(6-(1-((R)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基)-2-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-基)吗啉(8.42g，14.86mmol)中添加2M NaOH溶液(14.86ml，29.72mmol)。将所得溶液在室温下搅拌4天。在单独实验中，向在DME∶水4∶1(63.5ml)中的(3R)-3-甲基-4-(6-(1-((R)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基)-2-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-基)吗啉(4g，7.06mmol)中添加2M NaOH溶液(7.06ml，14.12mmol)。将所得溶液在室温下搅拌18小时。将来自两种程序的反应混合物合并，然后用2M HCl中和。将混合物蒸发至反相硅胶(40g)上，并在反相二氧化硅上通过快速色谱(用含1％氨的水中的20至60％can的梯度来洗脱)纯化所得粉末。将纯级分蒸发至干，获得标题化合物(7.05g，78％)； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.27(3H，t)，1.39-1.6(3H，m)，1.7-1.8(1H，m)，3.10(3H，s)，3.26(1H，d)，3.52(1H，td)，3.67(1H，dd)，3.80(2H，t)，3.97-4.02(1H，m)，4.19(1H，d)，4.59(1H，s)，7.00(1H，s)，7.22(1H，dd)，7.53-7.61(1H，m)，7.95(1H，d)，8.33(1H，d)，11.75(1H，s)；m/z：(ES+)MH+，413.08。
用作起始物质的(3R)-3-甲基-4-(6-(1-((R)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基)-2-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-基)吗啉可如下制备：
a)向(3R)-4-(2-氯-6-(1-((R)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(12.55g，37.93mmol)在DME∶水4∶1(55ml)的溶液中添加4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(21.15g，53.11mmol)在DME(212ml)中的溶液。添加2M碳酸钠水溶液(22.76ml，45.52mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.666g，0.95mmol)。将所得溶液在氮气下于90℃搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc(400ml)稀释，并用水(400ml)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物溶解于DCM(100ml)中，并将一部分在二氧化硅上通过快速色谱(用DCM中的0％至5％MeOH的梯度来洗脱)纯化。蒸发纯级分，获得(3R)-3-甲基-4-(6-(1-((R)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基)-2-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-基)吗啉(8.42g，39％)； 1 H NMR(400MHz，CDCl3)1.36(3H，d)，1.52(2H，dd)，1.80(2H，dd)，2.24-2.46(3H，s)，3.10(3H，s)，3.36(1H，td)，3.60(1H，td)，3.74(1H，dd)，3.84(1H，d)，3.99-4.18(2H，m)，4.47(1H，s)，6.91(1H，s)，7.23-7.3(3H，m，被CDCl3掩蔽)，7.45(1H，d)，7.81(1H，d)，8.08(3H，dd)，8.51(1H，d)；m/z：(ES+)MH+，567.4。
将其余物质蒸发并将残留物溶解于DCM(500ml)中，并真空浓缩至二氧化硅(100g)上。在二氧化硅上通过快速色谱(用DCM中的0％至5％MeOH的梯度来洗脱)纯化所得粉末。将纯级分蒸发至干，获得(3R)-3-甲基-4-(6-(1-((R)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基)-2-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-基)吗啉(4.00g，19％)； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.19-1.31(3H，m)，1.37-1.58(3H，m)，1.75(1H，ddd)，2.34(3H，s)，3.04(3H，d)，3.2-3.27(1H，m)，3.46-3.54(1H，m)，3.65(1H，dd)，3.78(1H，d)，3.82(1H，s)，3.99(1H，dd)，4.16(1H，d)，4.54(1H，s)，7.04(1H，s)，7.42(2H，d)，7.54(1H，d)，8.01(3H，dd)，8.10(1H，d)，8.49(1H，d)；m/z：(ES+)MH+，567.00。
实施例2.02还可如下制备：
向在DME∶水4∶1(4ml)中的(3R)-3-甲基-4-(6-(1-((R)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基)-2-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-基)吗啉(0.107g，0.19mmol)中添加2M NaOH溶液(0.2ml，0.40mmol)。将所得溶液在50℃下搅拌18小时，然后添加另外的2M NaOH溶液(0.2ml，0.40mmol)，并将溶液在50℃下搅拌3小时。将反应混合物蒸发至干，并将残余物溶解于DCM(10ml)中，然后用水(10ml)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，然后蒸发。通过制备型HPLC(Waters SunFire柱，5μ二氧化硅，直径为19mm，长度为100mm)(使用水(含0.1％甲酸)和MeCN的极性递减的混合物作为洗脱剂)纯化残余物。将含有所需化合物的级分蒸发至干，获得作为甲酸盐的标题化合物(0.026g，30％)； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.28(3H，d)，1.38-1.47(1H，m)，1.47-1.57(2H，m)，1.75(1H，dd)，3.11(1H，s)，3.28(1H，dd)，3.52(1H，dd)，3.67(1H，dd)，3.81(1H，d)，3.98-4.04(1H，m)，4.18(1H，s)，4.58(1H，s)，7.00(1H，s)，7.22(1H，d)，7.59(1H，d)，7.95(1H，d)，8.34(1H，d)，8.41(3H，s)，11.83(1H，s)；m/z：(ES+)MH+，413.11。
实施例2.02还可如下制备：
在氮气下，向(3R)-4-(2-氯-6-(1-((R)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(1.15g，3.48mmol)、2M碳酸钠溶液(6.95ml，13.90mmol)和1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基硼酸(1.877g，3.48mmol)中添加二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.061g，0.09mmol)。将所得溶液在85℃下搅拌6小时。将反应混合物用EtOAc(200ml)稀释，并依序用水(200ml)和饱和盐水(100ml)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，然后蒸发至硅胶(10g)上。在二氧化硅上通过快速色谱(用DCM中的0％至5％MeOH的梯度来洗脱)纯化所得粉末。蒸发纯级分，获得标题化合物(0.660g，46％)； 1 H NMR(400MHz，CDCl3)1.39(3H，d)，1.53-1.61(2H，m)，1.78-1.84(2H，m)，2.43(1H，s)，3.16(3H，s)，3.39(1H，td)，3.63(1H，td)，3.77(1H，dd)，3.86(1H，d)，4.07(1H，dd)，4.17(1H，d)，4.53(1H，s)，6.92(1H，s)，7.34(1H，dd)，7.41-7.47(1H，m)，8.06(1H，d)，8.43(1H，d)，9.60(1H，s)；m/z：(ES+)MH+，413.12。手性HPLC：(HP1100System4，5μm Chiralcel OJ-H(250mm×4.6mm)柱，用庚烷/EtOH/MeOH/TEA50/25/25/0.1洗脱)Rf，8.11398.9％。
用作起始物质的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基硼酸可如下制备：
在氮气下，于20℃下，向在THF(10ml)中的氢化钠(0.240g，5.99mmo1)中滴加在THF(10ml)中的4-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.944g，4.79mmol)。将所得混合物在20℃下搅拌10分钟。将反应混合物冷却至-78℃并经10分钟滴加在己烷中的正丁基锂(2.396mL，5.99mmol)，并在-78℃下搅拌10分钟。经2分钟滴加硼酸三异丙基酯(3.32ml，14.37mmol)，经1.5小时使反应混合物温热至室温。将反应混合物用水(10ml)猝灭，添加C18硅胶(10g)并真空浓缩混合物。通过反相快速二氧化硅色谱(用在水中的5％至40％乙腈的梯度来洗脱)纯化所得固体。蒸发纯级分，获得1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基硼酸(0.590g，76％)；m/z：(ES+)MH+，162.88。
实施例2.02还可如下制备：
将4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(大约10g，25mmol)悬浮于MTBE(500ml)并在回流下搅拌2小时。使悬浮液缓慢冷却并在室温下搅拌过夜。将固体通过过滤收集并真空干燥，获得作为白色结晶固体的标题化合物(7.12g)； 1 HMR(400MHz，DMSO-d6)1.28(3H，d)，1.44(1H，dd)，1.47-1.58(2H，m)，1.76(1H，dt)，3.11(3H，s)，3.26(1H，dd)，3.52(1H，td)，3.67(1H，dd)，3.81(1H，d)，3.85(1H，d)，4.02(1H，dd)，4.20(1H，d)，4.59(1H，s)，7.00(1H，s)，7.23(1H，dd)，7.57-7.62(1H，m)，7.95(1H，d)，8.34(1H，d)，11.81(1H，s)；m/z：(ES+)MH+，413.12。熔点：(Buchi熔点B-545)222℃。手性HPLC：(HP1100System7，5μm Chiralcel OJ(250mm×4.6mm)柱，用庚烷/(EtOH/MeOH50/50)/TEA50/50/0.1洗脱)Rf，9.83699.8％。
实施例2.03和实施例2.04
N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基] 嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺和N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-((S)- S-甲基磺酰亚氨基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺
向在DMA(10ml)中的(3R)-4-(2-氯-6-(1-(S-甲基磺酰亚氨基)环丙基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(319mg，0.96mmol)和N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(284mg，1.93mmol)中添加碳酸铯(942mg，2.89mmol)。将所得悬浮液在80℃下搅拌45小时。添加另一份N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(284mg，1.93mmol)、碳酸铯(942mg，2.89mmol)和甲烷亚磺酸钠(98mg，0.96mmol)，并将悬浮液在80℃下搅拌70小时。将反应混合物过滤，然后蒸发。将残余物溶解于EtOAc(250ml)中，并依序用水(250ml)和饱和盐水(75ml)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发至硅胶(5g)上。在二氧化硅上通过快速色谱(用DCM中的0％至5％MeOH的梯度来洗脱)纯化所得粉末。蒸发纯级分并通过制备型手性色谱，在Merck50mm，20μm Chiralpak AS柱上纯化(用在IPA中的70％异己烷(经Et3N改性)作为洗脱剂进行等度洗脱)残余物。蒸发含有所需化合物的级分，获得标题化合物：N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺(166mg，39％)作为第一洗脱化合物； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.29(3H，d)，1.47(2H，dq)，1.55-1.66(1H，m)，1.69-1.89(1H，m)，3.01(3H，s)，3.04(3H，d)，3.30-3.39(1H，m)，3.52(1H，td)，3.66(1H，dd)，3.80(1H，d)，3.95(1H，s)，4.01(1H，dd)，4.09(1H，d)，4.51(1H，s)，6.77(1H，s)，6.97(1H，t)，7.08(1H，t)，7.25(1H，d)，8.08(1H，d)，8.67(1H，d)；m/z：(ES+)MH+，442.09。手性HPLC：(HP1100System4，20μm Chiralpak AS(250mm×4.6mm)柱，用异己烷/IPA/TEA70/30/0.1洗脱)Rf，12.219＞99％。
和标题化合物：N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-((S)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺(123mg，29％)作为第二洗脱化合物； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.33(3H，t)，1.45-1.61(2H，m)，1.61-1.68(1H，m)，1.80-1.89(1H，m)，3.07(3H，s)，3.09(3H，d)，3.39(1H，dd)，3.58(1H，td)，3.72(1H，dd)，3.86(1H，d)，4.01(1H，s)，4.06(1H，dd)，4.15(1H，d)，4.55(1H，s)，6.82(1H，s)，7.03(1H，t)，7.14(1H，t)，7.31(1H，d)，8.14(1H，d)，8.73(1H，d)；m/z：(ES+)MH+，442.09。手性HPLC：(HP1100System4，20μmChiralpak AS(250mm×4.6mm)柱，用异己烷/IPA/TEA70/30/0.1洗脱)Rf，25.093＞99％。
实施例2.03还可如下制备：
将(3R)-4-(2-氯-6-(1-((R)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(179mg，0.54mmol)、N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(159mg，1.08mmol)和碳酸铯(529mg，1.62mmol)悬浮于DMA(2ml)中并密封入微波管中。将反应混合物在微波反应器中加热至80℃，保持90分钟，然后冷却至室温。过滤反应混合物，然后通过制备型HPLC(使用水(含1％NH3)和MeCN的极性递减的混合物作为洗脱剂)进行纯化。蒸发含有所需化合物的级分，获得固体(55.0mg)。在另外的程序中：将(R)-4-(2-氯-6-(1-((R)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(89mg，0.27mmol)、N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(79mg，0.54mmol)和碳酸铯(263mg，0.81mmol)悬浮于DMA(2ml)中，并密封入微波管中。将反应混合物在微波反应器中加热至80℃，保持5小时，然后冷却至室温。过滤反应混合物，并与来自前一程序的固体合并，然后通过制备型HPLC(使用水(含1％NH3)和MeCN的极性递减的混合物作为洗脱剂)进行纯化。蒸发含有所需化合物的级分，通过制备型HPLC(使用水(含0.1％甲酸)和MeCN的极性递减的混合物作为洗脱剂)来纯化残余物。蒸发含有所需化合物的级分，并通过制备型HPLC(使用水(含1％NH3)和MeCN的极性递减的混合物作为洗脱剂)再次纯化残余物。蒸发含有所需化合物的级分，获得标题化合物(38.4mg，32％)； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.29(3H，d)，1.52(3H，m)，1.72-1.86(1H，m)，3.02(3H，s)，3.03(3H，d)，3.26-3.33(1H，m)，3.52(1H，t)，3.66(1H，d)，3.80(1H，d)，4.01(2H，m)，4.12(1H，s，被甲醇峰掩蔽)，4.51(1H，s)，6.77(1H，s)，6.98(1H，t)，7.09(1H，t)，7.25(1H，d)，8.08(1H，d)，8.71(1H，d)；m/z：(ES+)MH+，442.16。手性HPLC：(HP1100System4，20μm Chiralpak AS(250mm×4.6mm)柱，用异己烷/IPA/TEA70/30/0.1洗脱)Rf，11.98497.9％。
用作起始物质的N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺可如下制备：
向含有甲胺(260ml，131.08mmol)的高压釜PV10832(Hastelloy450ml)中装入2-氯-1H-苯并[d]咪唑(20g，131.08mmol)，并在其手推车(trolley)上密封并将所得溶液在高压鼓风单元60中加热至160℃，保持16小时。高压釜中的压力达到11巴。在减压下去除溶剂，获得褐色油状物。添加EtOH并再次去除溶剂，获得褐色泡沫。将该泡沫溶解于最少量的热丙酮中。然后使其冷却。过滤所得固体，获得N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(9.91g，51％)； 1 HMR(400MHz，DMSO-d6)2.83(3H，s)，6.87-7.00(2H，m)，7.05-7.25(2H，m)，7.49(1H，s)。
实施例2.05和实施例2.06
4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基]嘧啶-2- 基}-1H-吲哚和4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-((S)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙 基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚
向在DME∶水4∶1(8.575ml)中的(3R)-4-(2-氯-6-(1-(S-甲基磺酰亚氨基)环丙基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(400mg，1.21mmol)、2M碳酸钠水溶液(0.725ml，1.45mmol)和1H-吲哚-4-基硼酸(234mg，1.45mmol)中一次性添加二氯双(三苯基膦)钯(II)(8.49mg，0.01mmol)，并将混合物密封入微波管中。将反应混合物在微波反应器中加热至110℃，保持1小时，然后冷却至室温。将混合物用EtOAc(50ml)稀释，并依序用水(50ml)和饱和盐水(50ml)洗涤。蒸发有机层，并在二氧化硅上通过快速色谱纯化(用DCM中的0％至100％EtOAc的梯度来洗脱)残余物。蒸发纯级分，并通过制备型手性色谱，在20μm Chiralpak IA(50mm×250mm)柱上纯化(用己烷∶EtOH∶TEA的50∶50∶0.1混合物作为洗脱剂进行等度洗脱)残余物。蒸发含有产物的级分，获得标题化合物：4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-((S)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚(43.8mg，24％)作为第一洗脱化合物； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.33(3H，d)，1.49(1H，dd)，1.52-1.63(2H，m)，1.75-1.84(1H，m)，3.16(3H，s)，3.53-3.62(1H，m)，3.72(1H，dd)，3.79-3.89(2H，m)，4.06(1H，dd)，4.23(1H，d)，4.65(1H，s)，6.96(1H，s)，7.25(1H，t)，7.37(1H，s)，7.50(1H，t)，7.59(1H，d)，8.09-8.13(1H，m)，11.27(1H，s)；m/z：(ES+)MH+，412.24。手性HPLC：(HP1100System4，20μm Chiralpak AS(250mm×4.6mm)柱，用己烷/EtOH/TEA50/50/0.1洗脱)Rf，8.690＞99％。
和标题化合物：4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚(93.5mg，52％)作为第二洗脱化合物； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.28(3H，d)，1.41-1.46(1H，m)，1.50(2H，td)，1.75(1H，dd)，3.11(3H，s)，3.52(1H，dd)，3.64-3.70(1H，m)，3.73-3.83(2H，m)，4.01(1H，d)，4.20(1H，d)，4.56(1H，s)，6.89(1H，s)，7.19(1H，t)，7.32(1H，s)，7.44(1H，s)，7.53(1H，d)，8.04-8.08(1H，m)，11.22(1H，s)；m/z：(ES+)MH+，412.24。手性HPLC：(HP1100System4，20μm Chiralpak AS(250mm×4.6mm)柱，用己烷/EtOH/TEA50/50/0.1洗脱)Rf，36.980＞99％。
实施例2.06还可如下制备：
向在DME∶水4∶1(2.015ml)中的(3R)-4-(2-氯-6-(1-((S)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(0.094g，0.28mmol)、2M碳酸钠水溶液(0.170ml，0.34mmol)和1H-吲哚-4-基硼酸(0.055g，0.34mmol)中一次性添加二氯双(三苯基膦)钯(II)(1.994mg，2.84μmol)并密封入微波管中。将反应混合物在微波反应器中加热至110℃，保持1小时，然后冷却至室温。使冷却的反应混合物通过PS-Thiol柱，然后通过制备型HPLC纯化(用水(含0.1％甲酸)和MeCN的极性递减的混合物洗脱)。蒸发含有产物的级分，然后通过离子交换色谱(使用SCX柱)纯化残余物。使用2M NH3/MeOH将所需产物从该柱洗脱，并蒸发纯级分，获得标题化合物(0.075g，64％)； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.27(3H，d)，1.39-1.56(3H，m)，1.69-1.78(1H，m)，3.10(3H，d)，3.52(1H，td)，3.66(1H，dd)，3.72-3.83(2H，m)，4.00(1H，dd)，4.20(1H，d)，4.57(1H，s)，6.89(1H，d)，7.18(1H，t)，7.31(1H，t)，7.43(1H，t)，7.53(1H，d)，8.05(1H，dd)，11.21(1H，s)；m/z：(ES+)MH+，412.55。手性HPLC：(HP1100System4，5μmChiralpak AS-H(250mm×4.6mm)柱，用庚烷/EtOH/TEA50/50/0.1洗脱)Rf，4.511＞99％。
用作起始物质的(3R)-4-(2-氯-6-(1-((S)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉可如下制备：
a)在空气下向在DCM(2433ml)中的(3R)-4-(2-氯-6-((S)-甲基亚磺酰基甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(70.5g，243.29mmol)、2，2，2-三氟乙酰胺(55.0g，486.57mmol)、氧化镁(39.2g，973.15mmol)和乙酸铑(II)二聚体(2.69g，6.08mmol)中添加二乙酸碘苯(78g，243.29mmol)。将所得悬浮液在20℃下搅拌24小时。添加另外的2，2，2-三氟乙酰胺(13.75g，121.64mmol)、氧化镁(9.81g，243.29mmol)、二乙酸碘苯(19.59g，60.82mmol)和乙酸铑(II)二聚体(0.672g，1.52mmol)并将悬浮液在20℃下搅拌1天。过滤反应混合物，然后向滤液中添加硅胶(200g)并真空去除溶剂。在二氧化硅上通过快速色谱(用庚烷中的20％至50％EtOAc的梯度来洗脱)纯化所得粉末。浓缩纯级分并通过过滤收集所得沉淀，获得作为S∶R异构体的7∶1混合物的N-[({2-氯-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基}甲基)(甲基)氧桥-λ6-亚硫烷基]-2，2，2-三氟乙酰胺(26.14g，27％)； 1 H NMR(400MHz，CDCl3)1.33(3H，d)，3.28(1H，dd)，3.42(3H，d)，3.46-3.57(1H，m)，3.61-3.70(1H，m)，3.79(1H，d)，4.02(1H，dd)，4.65(1H，d)，4.85(1H，dd)，6.49(1H，d)；m/z：(ES+)MH+，400.94和402.85。手性HPLC：(HP1100System4，5μm Chiralpak AD-H(250mm×4.6mm)柱，用庚烷/EtOH50/50洗脱)Rf，4.36712.5％，6.05387.5％。
真空浓缩母液以产生无色胶质。将胶质用异己烷研制以产生固体，通过过滤收集并真空干燥该固体，获得作为R∶S异构体的2.8∶1混合物的N-[({2-氯-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基}甲基)(甲基)氧桥-λ6-亚硫烷基]-2，2，2-三氟乙酰胺(47.1g，48％)； 1 H NMR(400MHz，CDCl3)1.33(3H，d)，3.31(1H，t)，3.42(3H，d)，3.47-3.57(1H，m)，3.62-3.70(1H，m)，3.79(1H，d)，4.02(1H，dd)，4.65(1H，dd)，4.86(1H，dd)，6.49(1H，d)；m/z：(ES+)MH+，400.94和402.86。手性HPLC：(HP1100System4，5μm Chiralpak AD-H(250mm×4.6mm)柱，用庚烷/EtOH50/50洗脱)Rf，4.36573.5％，6.06726.4％。
b)在氮气下，于20℃下，向在甲基THF(2ml)中的N-[({2-氯-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基}甲基)(甲基)氧桥-λ6-亚硫烷基]-2，2，2-三氟乙酰胺的S∶R异构体的7∶1混合物(0.209g，0.69mmol)、1，2-二溴乙烷(0.236ml，2.74mmol)和四辛基溴化铵(0.037g，0.07mmol)中添加氢氧化铯-水合物(0.390g，3.43mmol)。将所得混合物在20℃下搅拌16小时。添加另外的1，2-二溴乙烷(0.236ml，2.74mmol)并将混合物在20℃下搅拌24小时。添加第二份氢氧化铯-水合物(0.390g，3.43mmol)并将混合物搅拌过周末。过滤反应混合物并向滤液中添加硅胶(5g)。真空浓缩混合物，然后在二氧化硅上通过快速色谱(用DCM中的0％至5％MeOH的梯度来洗脱)纯化所得粉末。蒸发纯级分，获得(3R)-4-(2-氯-6-(1-((S)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(0.099g，44％)； 1 H NMR(400MHz，CDCl3)1.31(3H，t)，1.43(2H，h)，1.67-1.75(2H，m)，2.33(1H，s)，3.09(3H，s)，3.29(1H，td)，3.53(1H，td)，3.67(1H，dd)，3.78(1H，d)，4.00(2H，dd+宽峰s)，4.33(1H，s)，6.78(1H，s)；m/z：(ES+)MH+，331.04和332.99。手性HPLC：(HP1100System4，5μm Chiralpak AD-H(250mm×4.6mm)柱，用庚烷/IPA/TEA70/30/0.1洗脱)Rf，5.94889.5％。
实施例2.07和实施例2.08
1-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基]嘧啶-2- 基}-1H-苯并咪唑-2-胺和1-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-((S)-S-甲基磺酰亚 氨基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺
向在DMA(9.07ml)中的(3R)-4-(2-氯-6-(1-(S-甲基磺酰亚氨基)环丙基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(0.3g，0.91mmol)和1H-苯并[d]咪唑-2-胺(0.121g，0.91mmol)中添加碳酸铯(1.773g，5.44mmol)。将所得悬浮液在80℃下搅拌3天。蒸发反应混合物并将残余物溶解于EtOAc(500ml)中，然后依序用水(400ml)和饱和盐水(100ml)洗涤混合物。将水层用EtOAc(4×500ml)洗涤。将有机层合并，然后经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物溶解于DCM(100ml)中，并在二氧化硅上通过快速色谱纯化(用DCM中的0％至15％MeOH的梯度来洗脱)所得溶液。蒸发纯级分，并通过制备型手性色谱，在20μm Chiralpak IA(50mm×250mm)柱上纯化(用己烷∶IPA∶AcOH∶TEA的50∶50∶0.2∶0.1混合物作为洗脱剂进行等度洗脱)残余物。蒸发含有产物的级分，获得第一洗脱标题化合物(0.045g，23％)； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.29(3H，d)，1.40-1.49(2H，m)，1.50-1.58(1H，m)，1.71-1.84(1H，m)，3.02(3H，s)，3.52(1H，t)，3.67(1H，d)，3.80(1H，d)，3.93(1H，s)，4.01(1H，d)，4.09(1H，s)，4.48(1H，s)，6.87(1H，s)，6.97(1H，dd)，7.07(1H，dd)，7.18(1H，d)，7.65(2H，s)，8.08(1H，d)；m/z：(ES+)MH+，428.10。手性HPLC：(HP1100System3，20μm Chiralpak IA(250mm×4.6mm)柱，用己烷/IPA/AcOH/TEA50/50/0.2/0.1洗脱)Rf，5.65393.8％。
以及第二洗脱标题化合物(0.030g，15％)； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.30(3H，d)，1.44(2H，s)，1.50-1.58(1H，m)，1.72-1.82(1H，m)，3.01(3H，s)，3.47-3.57(1H，m)，3.63-3.70(1H，m)，3.78(1H，s)，3.94(1H，s)，3.97-4.05(1H，m)，4.04-4.13(1H，m)，4.43-4.55(1H，m)，6.88(1H，s)，6.98(1H，d)，7.07(1H，s)，7.18(1H，d)，7.66(2H，s)，8.07(1H，d).；m/z：(ES+)MH+，428.10。手性HPLC：(HP1100System4，20μm Chiralpak IA(250mm×4.6mm)柱，用己烷/IPA/AcOH/TEA50/50/0.2/0.1洗脱)Rf，7.03196.9％。
实施例2.09和实施例2.10
4-氟-N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲基磺酰亚氨基)环 丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺和4-氟-N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4- 基]-6-[1-((S)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺
向在DMA(20.15ml)中的(3R)-4-(2-氯-6-(1-(S-甲基磺酰亚氨基)环丙基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(0.64g，1.93mmol)和7-氟-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(0.639g，3.87mmol)中添加碳酸铯(1.891g，5.80mmol)。将所得悬浮液在80℃下搅拌45小时。添加另外部分的7-氟-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(0.639g，3.87mmol)、碳酸铯(1.891g，5.80mmol)和甲烷亚磺酸钠(0.197g，1.93mmol)，并将悬浮液在80℃下搅拌另外70小时。过滤反应混合物，并将滤液用EtOAc(250ml)稀释，然后依序用水(250ml)和饱和盐水(75ml)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，然后直接蒸发到二氧化硅(5g)上。在二氧化硅上通过快速色谱纯化(用DCM中的0％至5％MeOH的梯度来洗脱)所得粉末。蒸发纯级分，并通过制备型手性HPLC，在20μm Chiralpak IA(50mm×250mm)柱上纯化(用己烷∶IPA∶AcOH∶TEA的50∶50∶0.2∶0.1混合物作为洗脱剂来洗脱)残余物。蒸发含有产物的级分，获得第一洗脱标题化合物(0.138g，16％)； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.30(3H，d)，1.50(2H，dd)，1.60(1H，d)，1.80(1H，s)，3.01(3H，s)，3.06(3H，d)，3.33(1H，d)，3.51(1H，d)，3.66(1H，d)，3.80(1H，d)，3.99(1H，s)，4.02(1H，s)，4.08(1H，s)，4.50(1H，s)，6.79(1H，s)，6.96(2H，dd)，7.92(1H，d)，8.79(1H，d)；m/z：(ES+)MH+，460.08。手性HPLC：(HP1100System4，20μm Chiralpak AS(250mm×4.6mm)柱，用庚烷/IPA/TEA70/30/0.1洗脱)Rf，10.697＞99％。
以及第二洗脱标题化合物(0.183g，21％)； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.29(3H，d)，1.50(2H，d)，1.59(1H，d)，1.79(1H，s)，3.02(3H，s)，3.06(3H，d)，3.33(1H，d)，3.52(1H，t)，3.67(1H，d)，3.80(1H，d)，3.98(1H，s)，4.01(1H，d)，4.08(1H，s)，4.50(1H，s)，6.79(1H，s)，6.96(2H，dd)，7.92(1H，d)，8.79(1H，d)；m/z：(ES+)MH+，460.08。手性HPLC：(HP1100System4，20μm ChiralpakAS(250mm×4.6mm)柱，用庚烷/IPA/TEA70/30/0.1洗脱)Rf，18.42799.8％。
用作起始物质的7-氟-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺如下制备：
a)在室温下将3-氟苯-1，2-二胺(0.600g，4.76mmol)溶解于THF(14.82ml)中，并添加1，1′-羰基二咪唑(0.848g，5.23mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在50℃下加热24小时。将混合物冷却至室温并添加在MeOH中的氨(1.5ml)，并将混合物搅拌30分钟。将混合物用水(40ml)稀释且通过过滤收集所得褐色固体，用水洗涤，然后在真空中干燥，获得4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(0.700g，97％)，其未经进一步纯化而用于下一步骤中； 1 HNMR(400MHz，DMSO-d6)6.81(2H，ddd)，6.88-6.95(1H，m)，10.82(1H，s)，11.08(1H，s)；m/z：(ES-)M-H-，151.19。
b)将4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(0.7g，4.60mmol)在三氯氧磷(14.11ml，151.39mmol)中的溶液在100℃下加热18小时。将反应混合物冷却至室温并真空蒸发过量的三氯氧磷。用饱和碳酸氢钠溶液(10ml)缓慢中和残余物(注意：放热)，然后用EtOAc(3×20ml)萃取混合物。将合并的有机层用饱和盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，获得2-氯-7-氟-1H-苯并[d]咪唑(0.740g，94％)，其未经进一步纯化而用于下一步骤中； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.01-7.11(1H，m)，7.23(1H，td)，7.32(1H，s)，13.59(1H，s)；m/z：(ES+)MH+，171.20。
c)向含有甲胺(40％EtOH溶液，50mL，9.97mmol)的高压釜PV10832(Parr160ml)中装入2-氯-7-氟-1H-苯并[d]咪唑(1.7g，9.97mmol)，并在其手推车上密封，并将所得溶液在高压鼓风单元60中加热至160℃，保持16小时。高压釜中的压力达到13巴。蒸发混合物并将残余物溶解于MeOH中，然后添加至SCX柱中。用在MeOH中的7N氨洗脱柱，并蒸发含有产物的级分，留下褐色油状物。在二氧化硅上通过快速色谱纯化(用DCM中的5％至20％MeOH的梯度来洗脱)油状物。蒸发纯级分，获得7-氟-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(1.230g，75％)； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)2.88(3H，d)，6.54(1H，bs)，6.67-6.73(1H，m)，6.81(1H，dd)，6.95(1H，d)；m/z：(ES+)MH+，166.00。
实施例2.11
4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(S-甲基磺酰亚氨基)环丙基]嘧啶-2-基}- 1H-吡咯并[2，3-c]吡啶
向TFA(5ml)和DCM(5.00ml)中添加4-(4-((R)-3-甲基吗啉代)-6-(1-(S-甲基磺酰亚氨基)环丙基)嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.223g，0.44mmol)。将所得溶液在室温下搅拌1小时。蒸发反应混合物，并通过制备型HPLC纯化(使用水(含1％NH3)和MeCN的极性递减的混合物作为洗脱剂)残余物。蒸发含有所需化合物的级分，并将残余物用Et2O研制以产生固体，通过过滤收集该固体，并真空干燥，获得标题化合物(0.086g，48％)； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.29(3H，d)，1.40-1.60(3H，m)，1.76(1H，d)，3.11(3H，s)，3.12-3.21(1H，m)，3.53(1H，t)，3.68(1H，d)，3.80(2H，d)，4.01(1H，d)，4.20(1H，s)，4.58(1H，s)，6.95(1H，d)，7.28(1H，s)，7.71(1H，s)，8.83(1H，s)，9.08(1H，s)，11.75(1H，s)；m/z：(ES+)MH+，413.16。
用作起始物质的4-(4-((R)-3-甲基吗啉代)-6-(1-(S-甲基磺酰亚氨基)环丙基)嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯如下制备：
在氮气下，向在二噁烷(100ml)中的4-溴-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.24g，4.17mmol)、乙酸钾(2.87g，29.21mmol)和双(频哪醇合)二硼(4.73g，18.63mmol)中添加1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(0.906g，1.25mmol)。将所得溶液在回流下搅拌3天，获得叔丁氧羰基保护的(boc)与脱叔丁氧羰基保护的(de-boc)产物的约2∶1混合物。在氮气下，向此混合物中添加二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.017g，0.02mmol)、(3R)-4-(2-氯-6-(1-(S-甲基磺酰亚氨基)环丙基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(0.318g，0.96mmol)、2M碳酸钠水溶液(0.577ml，1.15mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌6小时。浓缩反应混合物，用EtOAc(400ml)稀释，然后依序用水(300ml)和饱和盐水(75ml)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，然后直接蒸发至二氧化硅(30g)上。在二氧化硅上通过快速色谱纯化(用DCM中的0％至5％MeOH的梯度来洗脱)所得粉末。将纯级分蒸发至干，获得4-(4-((R)-3-甲基吗啉代)-6-(1-(S-甲基磺酰亚氨基)环丙基)嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.227g，46％)； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.28(3H，d)，1.40-1.61(3H，m)，1.68(9H，s)，1.76(1H，dd)，3.09(3H，d)，3.24(1H，m)，3.52(1H，t)，3.67(1H，dd)，3.79(2H，d)，4.00(1H，dd)，4.19(1H，s)，4.56(1H，s)，7.00(1H，d)，7.57(1H，d)，8.00(1H，d)，9.25(1H，s)，9.37(1H，s)；m/z：(ES+)MH+，513.19。
实施例3.01和实施例3.02
N-甲基-1-{4-[1-甲基-1-((S)-S-甲基磺酰亚氨基)乙基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉- 4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺和N-甲基-1-{4-[1-甲基-1-((R)-S-甲基磺酰 亚氨基)乙基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺
向在DMA(10ml)中的N-[(2-{2-氯-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基}丙-2-基)(甲基)氧桥-λ6-亚硫烷基]-2，2，2-三氟乙酰胺(0.7g，1.63mmol)和N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(0.360g，2.45mmol)中添加碳酸铯(3.19g，9.79mmol)。将所得悬浮液在80℃下搅拌5小时。过滤反应混合物，然后真空浓缩。通过制备型HPLC纯化(使用水(含1％NH3)和MeCN的极性递减的混合物作为洗脱剂)残余物。将含有所需化合物的级分蒸发至干，并通过制备型手性HPLC，在Merck50mm，20μm ChiralCel OJ柱上纯化(用在异己烷中的20％EtOH(经Et3N改性)作为洗脱剂进行等度洗脱)残余物。蒸发含有第一洗脱化合物的级分，并将残余物溶解于DCM(20ml)中，然后蒸发至二氧化硅(1g)上。在二氧化硅上通过快速色谱纯化(用DCM中的0％至7％MeOH的梯度来洗脱)所得粉末。蒸发纯级分，获得题化合物：N-甲基-1-{4-[1-甲基-1-((R)-S-甲基磺酰亚氨基)乙基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺(66.3mg，36％)； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.30(3H，d)，1.76(6H，d)，2.78(3H，d)，3.03(3H，d)，3.33-3.41(1H，m)，3.47-3.58(1H，m)，3.68(1H，dd)，3.81(1H，d)，3.89(1H，s)，4.02(1H，dd)，4.12(1H，d)，4.53(1H，s)，6.80(1H，s)，6.98(1H，dd)，7.08(1H，t)，7.24(1H，d)，8.10(1H，d)，8.69(1H，d)；m/z：(ES+)MH+，444.18。手性HPLC：(HP1100System5，20μm ChiralcelOJ(250mm×4.6mm)柱，用异己烷/EtOH/TEA80/20/0.1洗脱)Rf，21.886＞99％。
蒸发含有第二洗脱化合物的级分，并将残余物溶解于DCM(20ml)中，然后蒸发至硅胶(1g)上。在二氧化硅上通过快速色谱纯化(用DCM中的0％至7％MeOH的梯度来洗脱)所得粉末。蒸发纯级分，获得标题化合物：N-甲基-1-{4-[1-甲基-1-((S)-S-甲基磺酰亚氨基)乙基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺(62.4mg，34％)； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.31(3H，d)，1.76(6H，d)，2.78(3H，d)，3.03(3H，d)，3.33-3.39(1H，m)，3.54(1H，td)，3.68(1H，dd)，3.81(1H，d)，3.88(1H，s)，4.02(1H，dd)，4.12(1H，d)，4.53(1H，s)，6.80(1H，s)，6.92-7.01(1H，m)，7.08(1H，td)，7.24(1H，d)，8.10(1H，d)，8.69(1H，d)；m/z：(ES+)MH+，444.15。手性HPLC：(HP1100System5，20μm Chiralcel OJ(250mm×4.6mm)柱，用异己烷/EtOH/TEA80/20/0.1洗脱)Rf，34.35399.4％。
用作起始物质的N-[(2-{2-氯-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基}丙-2-基)(甲基)氧桥-λ6-亚硫烷基]-2，2，2-三氟乙酰胺如下制备：
a)将(3R)-4-(2-氯-6-(甲基亚磺酰基甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(1.75g，6.04mmol)溶解于DMF(34.6ml)中，向其中缓慢添加NaH(0.604g，15.10mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌5分钟。向混合物中快速添加甲基碘(0.944ml，15.10mmol)，并将混合物搅拌1小时。将反应混合物用饱和NH4Cl溶液(50ml)猝灭，用DCM(3×50ml)萃取，并使合并的有机层通过相分离柱，然后蒸发，获得黄色胶质。向该胶质中添加水(50ml)，并用EtOAc(3×50ml)萃取混合物。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，然后蒸发。在二氧化硅上通过快速色谱纯化(用DCM中的0％至3％MeOH的梯度来洗脱)残余物。蒸发纯级分，获得(3R)-4-(2-氯-6-(2-(甲基亚磺酰基)丙-2-基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(1.693g，88％)； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.19(3H，d)，1.49(6H，dd)，2.17(3H，t)，3.19(1H，dd)，3.37-3.48(1H，m)，3.57(1H，dd)，3.71(1H，d)，3.92(1H，d)，4.03(1H，s)，4.41(1H，s)，6.70(1H，s)；m/z：(ES+)MH+，318.09和320.04。
b)向在DCM(100ml)中的(3R)-4-(2-氯-6-(2-(甲基亚磺酰基)丙-2-基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(1.693g，5.33mmol)、氧化镁(0.859g，21.31mmol)、2，2，2-三氟乙酰胺(1.204g，10.65mmol)和乙酸铑(II)二聚体(0.059g，0.13mmol)中添加二乙酸碘苯(1.716g，5.33mmol)。将所得悬浮液在室温下搅拌18小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，然后真空浓缩至二氧化硅(15g)上。在二氧化硅上通过快速色谱纯化(用DCM中的0％至10％MeOH的梯度来洗脱)所得粉末。蒸发纯级分，获得N-[(2-{2-氯-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基}丙-2-基)(甲基)氧桥-λ6-亚硫烷基]-2，2，2-三氟乙酰胺(0.700g，31％)； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.20(3H，dd)，1.83(6H，d)，3.20(1H，dd)，3.41(1H，dddd)，3.56(1H，d)，3.59(3H，d)，3.72(1H，d)，3.94(1H，dd)，4.07(1H，s)，4.45(1H，s)，6.93(1H，d)；m/z：(ES+)MH+，429.4和431.5。
实施例4.01和实施例4.02
N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[4-((S)-S-甲基磺酰亚氨基)四氢- 2H-吡喃-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺和N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基吗啉- 4-基]-6-[4-((R)-S-甲基磺酰亚氨基)四氢-2H-吡喃-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪 唑-2-胺
向在DMA(20ml)中的N-[(4-{2-氯-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基}四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氧桥-λ6-亚硫烷基]-2，2，2-三氟乙酰胺(1.00g，2.12mmol)、甲烷亚磺酸钠(0.217g，2.12mmol)和N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(0.313g，2.12mmol)中添加碳酸铯(2.076g，6.37mmol)。将所得悬浮液在80℃下搅拌18小时。将反应混合物过滤，然后蒸发。将残余物溶解于EtOAc(100ml)中，并依序先后用水(100ml)和饱和盐水(10ml)洗涤。用EtOAc(2×100ml)洗涤水层。将有机层合并，经MgSO4干燥，过滤，然后蒸发。在二氧化硅上通过快速色谱纯化(用DCM中的0％至7％MeOH的梯度来洗脱)残余物。蒸发含有产物的级分，并通过制备型手性HPLC，在ChiralCel OD柱上纯化(用在EtOH中的50％己烷(经Et3N改性)作为洗脱剂进行等度洗脱)残余物。蒸发含有第一洗脱异构体1的级分，并将残余物溶解于DCM(10ml)中，然后蒸发至二氧化硅(0.5g)上。在二氧化硅上通过快速色谱纯化(用DCM中的0％至7％MeOH的梯度来洗脱)所得粉末。将纯级分蒸发至干，获得异构体1(58.0mg，36％)； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.31(3H，d)，2.19-2.35(2H，m)，2.65-2.75(5H，m)，3.02(2H，d)，3.24(2H，dd)，3.33-3.39(1H，m)，3.56(1H，td)，3.71(1H，dd)，3.81(1H，d)，3.87-3.97(2H，m)，4.03(1H，dd)，4.06(1H，s)，4.16(1H，d)，4.53(1H，s)，6.90(1H，s)，6.99(1H，td)，7.09(1H，td)，7.26(1H，dd)，8.06(1H，d)，8.39(1H，q)；m/z：(ES+)MH+，486.53。手性HPLC：(HP1100System4，20μm Chiralpak OJ(250mm×4.6mm)柱，用己烷/EtOH/TEA50/50/0.1洗脱)Rf，8.874＞99％。
蒸发含有第二洗脱异构体2的级分，并将残余物溶解于DCM(10ml)中，然后蒸发至硅胶(0.5g)上。在二氧化硅上通过快速色谱纯化(用DCM中的0％至7％MeOH的梯度来洗脱)所得粉末。蒸发纯级分，获得异构体2(71.8mg，44％)； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.30(3H，d)，2.19-2.36(2H，m)，2.61-2.76(5H，m)，3.02(3H，d)，3.18-3.27(2H，m)，3.36(1H，dd)，3.56(1H，td)，3.71(1H，dd)，3.81(1H，d)，3.93(2H，dd)，4.00-4.08(2H，m)，4.17(1H，d)，4.52(1H，s)，6.91(1H，s)，6.99(1H，td)，7.09(1H，td)，7.26(1H，d)，8.06(1H，d)，8.39(1H，q)；m/z：(ES+)MH+，486.57。手性HPLC：(HP1100System4，20μmChiralpak OJ(250mm×4.6mm)柱，用己烷/EtOH/TEA50/50/0.1洗脱)Rf，12.742＞99％。
用作起始物质的N-[(4-{2-氯-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基}四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氧桥-λ6-亚硫烷基]-2，2，2-三氟乙酰胺可如下制备：
a)向在甲基THF(20.05ml)中的(3R)-4-(2-氯-6-(甲基亚磺酰基甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(2.2g，7.59mmol)、1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(3.79ml，30.37mmol)和四辛基溴化铵(0.415g，0.76mmol)中添加氢氧化钠(50％w/w)(20.04ml，379.60mmol)。将所得混合物在室温下搅拌90分钟。将反应混合物用甲基THF(50ml)稀释，并依序用水(50ml)和饱和盐水(5ml)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，然后蒸发至二氧化硅(30g)上。在二氧化硅上通过快速色谱纯化(用DCM中的0％至5％MeOH的梯度来洗脱)所得粉末。蒸发纯级分，获得(3R)-4-(2-氯-6-(4-(甲基亚磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(1.360g，50％)； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.84-1.96(1H，m)，2.02(1H，td)，2.09(3H，d)，2.27-2.45(2H，m)，3.14(1H，d)，3.10-3.26(3H，m)，3.24(1H，d)，3.33-3.41(1H，m)，3.45(1H，td)，3.60(1H，dd)，3.71(1H，d)，3.78-3.87(1H，m)，3.87-3.97(2H，m)，4.07(1H，d)，4.32-4.48(1H，m)，6.76(1H，s)；m/z：(ES+)MH+，360.11和362.06。
b)向在DCM(20ml)中的(3R)-4-(2-氯-6-(4-(甲基亚磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(0.88g，2.45mmol)、氧化镁(0.394g，9.78mmol)、2，2，2-三氟乙酰胺(0.553g，4.89mmol)和乙酸铑(II)二聚体(0.027g，0.06mmol)中添加二乙酸碘苯(0.788g，2.45mmol)。将所得悬浮液在室温下搅拌18小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，然后真空浓缩至二氧化硅(50g)上。在二氧化硅上通过快速色谱纯化(用异己烷中的20％至60％EtOAc的梯度来洗脱)所得粉末。蒸发纯级分，获得N-[(4-{2-氯-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基}四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氧桥-λ6-亚硫烷基]-2，2，2-三氟乙酰胺(1.018g，88％)； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.34(3H，dd)，2.49(1H，td)，2.63(2H，ddd)，2.75-2.82(1H，m)，3.26(3H，d)，3.29-3.41(3H，m)，3.49(1H，s)，3.51-3.60(1H，m)，3.63-3.73(1H，m)，3.80(1H，d)，3.98-4.11(4H，m)，6.68(1H，d)；m/z：(ES-)M-H-，469.04和471.03。
实施例4.03
4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[4-((S)-S-甲基磺酰亚氨基)四氢-2H-吡喃-4- 基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚
在氮气下，向双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(A-Phos)(7.52mg，10.62μmol)中添加N-[(4-{2-氯-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基}四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氧桥-λ6-(S)-亚硫烷基]-2，2，2-三氟乙酰胺(50mg，0.11mmol)、1H-吲哚-4-基硼酸(17.09mg，0.11mmol)、4，4′-二-叔丁基联苯(5.66mg，0.02mmol)和碳酸钾(29.3mg，0.21mmol)在脱气的DME∶水(4∶1)(2.5ml)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌2小时，然后在55℃下搅拌20小时。过滤反应混合物，然后通过制备型HPLC(使用水(含1％NH3)和MeCN的极性递减的混合物作为洗脱剂)进行纯化。蒸发含有产物的级分，获得标题化合物(20.80mg，43％)； 1 H NMR(500MHz，DMSO-d6)1.28(3H，d)，2.19-2.36(2H，m)，2.72(3H，d)，2.84(2H，t)，3.18(1H，t)，3.20-3.29(2H，m)，3.56(1H，td)，3.71(1H，dd)，3.81(2H，d)，3.95(2H，t)，4.03(1H，dd)，4.29(1H，d)，4.59(1H，s)，6.87(1H，d)，7.20(1H，t)，7.27(1H，t)，7.41-7.49(1H，m)，7.54(1H，dd)，8.11(1H，dd)，11.24(1H，s)；m/z：(ES+)MH+，456.54。
用作起始物质的N-[(4-{2-氯-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基}四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氧桥-λ6-(S)-亚硫烷基]-2，2，2-三氟乙酰胺可如下制备：
a)向在甲基THF(12.34ml)中的(R)-4-(2-氯-6-((S)-甲基亚磺酰基甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(1.8g，6.21mmol)、氢氧化钠(16.40ml，310.58mmol)和四辛基溴化铵(0.340g，0.62mmol)中添加1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(2.323ml，18.63mmol)。将所得混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物用甲基THF(50ml)稀释，然后用水(100ml)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发至二氧化硅(5g)上。在二氧化硅上通过快速色谱纯化(用DCM中的0％至5％MeOH的梯度来洗脱)所得粉末。蒸发纯级分，获得(R)-4-(2-氯-6-(4-((S)-甲基亚磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(1.461g，65％)； 1 H NMR(400MHz，CDCl3)1.34(3H，d)，1.84-1.94(1H，m)，2.10(3H，s)，2.24-2.37(2H，m)，2.44(1H，ddd)，3.30(1H，td)，3.41(1H，ddd)，3.51-3.64(2H，m)，3.65-3.73(1H，m)，3.75-3.82(1H，m)，3.90-4.08(4H，m)，4.36(1H，s)，6.46(1H，s)；m/z：(ES+)MH+，360.15和362.11。
b)向在DCM(20.29ml)中的(R)-4-(2-氯-6-(4-((S)-甲基亚磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(1.46g，4.06mmol)、2，2，2-三氟乙酰胺(0.459g，4.06mmol)、乙酸铑(II)二聚体(0.045g，0.10mmol)和氧化镁(0.654g，16.23mmol)中添加二乙酸碘苯(1.437g，4.46mmol)。将所得悬浮液在室温下搅拌48小时。添加另外的2，2，2-三氟乙酰胺(0.459g，4.06mmol)、氧化镁(0.654g，16.23mmol)、二乙酸碘苯(1.437g，4.46mmol)和乙酸铑(II)二聚体(0.045g，0.10mmol)，并将悬浮液在室温下搅拌另外24小时。过滤反应混合物，然后蒸发至二氧化硅(5g)上。在二氧化硅上通过快速色谱纯化(用异己烷中的20％至100％EtOAc的梯度来洗脱)所得粉末。蒸发纯级分，获得N-[(4-{2-氯-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基}四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氧桥-λ6-(S)-亚硫烷基]-2，2，2-三氟乙酰胺(1.421g，74％)； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.20(3H，d)，2.19-2.31(2H，m)，2.72-2.84(2H，m)，3.11-3.28(3H，m)，3.40-3.45(1H，m)，3.46(3H，s)，3.53-3.61(1H，m)，3.74(1H，d)，3.94(3H，d)，4.12(1H，s)，4.47(1H，s)，7.05(1H，s)；m/z：(ES+)MH+，471.04和473.00。
实施例5.01和实施例5.02
4-氟-N-甲基-1-{4-[1-甲基-1-((S)-S-甲基磺酰亚氨基)乙基]-6-[(3R)-3-甲基 吗啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺和4-氟-N-甲基-1-{4-[1-甲基-1-((R)-S- 甲基磺酰亚氨基)乙基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺
向在DMA(8ml)中的N-[(2-{2-氯-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基}丙-2-基)(甲基)氧桥-λ6-亚硫烷基]-2，2，2-三氟乙酰胺的R∶S异构体的约4.3∶1混合物(0.600g，1.40mmol)、甲烷亚磺酸钠(0.143g，1.40mmol)和7-氟-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(0.347g，2.10mmol)中添加碳酸铯(2.74g，8.41mmol)。将所得悬浮液在80℃下搅拌5小时。过滤反应混合物，用EtOAc(100ml)稀释，并依序用水(100ml)、水(100ml)和饱和盐水(100ml)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，然后蒸发。在二氧化硅上通过快速色谱纯化(用DCM中的0％至5％MeOH的梯度来洗脱)残余物。蒸发纯级分，并通过制备型手性色谱在Merck50mm，20μm Chiracel OJ柱上纯化(用庚烷/(EtOH/MeOH50/50)/TEA75/25/0.1作为洗脱剂进行等度洗脱)残余物。蒸发含有产物的级分，获得标题化合物：4-氟-N-甲基-1-{4-[1-甲基-1-((R)-S-甲基磺酰亚氨基)乙基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺(278mg，43％)作为第一洗脱化合物； 1 HNMR(400MHz，DMSO-d6)1.30(3H，d)，1.77(6H，d)，2.79(3H，s)，3.05(3H，d)，3.35(1H，dd)，3.47-3.59(1H，td)，3.69(1H，dd)，3.81(1H，d)，3.93(1H，s)，4.03(1H，dd)，4.12(1H，d)，4.53(1H，s)，6.83(1H，s)，6.90-7.01(2H，m)，7.92-7.96(1H，m)，8.81(1H，q)；m/z：(ES+)MH+，462.53。手性HPLC：(Gilson prep，50mm20μm Chiralcel OJ柱，用庚烷/(EtOH/MeOH50/50)/TEA75/25/0.1洗脱)Rf，10.163＞99％。
和4-氟-N-甲基-1-{4-[1-甲基-1-((S)-S-甲基磺酰亚氨基)乙基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺(96mg，15％)作为第二洗脱化合物； 1 HNMR(400MHz，DMSO-d6)1.33(3H，d)，1.79(6H，d)，2.83(3H，s)，3.09(3H，d)，3.38(1H，dd)，3.59(1H，td)，3.73(1H，dd)，3.86(1H，d)，3.97(1H，s)，4.06(1H，dd)，4.16(1H，d)，4.59(1H，s)，6.88(1H，s)，6.94-7.05(2H，m)，7.94-8.02(1H，m)，8.86(1H，q)；m/z：(ES+)MH+，462.53。手性HPLC：(Gilsonprep，50mm20μm Chiralcel OJ柱，用庚烷/(EtOH/MeOH50/50)/TEA75/25/0.1洗脱)Rf，14.239＞99％。
用作起始物质的N-[(2-{2-氯-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基}丙-2-基)(甲基)氧桥-λ6-亚硫烷基]-2，2，2-三氟乙酰胺如下制备：
a)向在甲基THF(110ml)中的(R)-4-(2-氯-6-((R)-甲基亚磺酰基甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(5.44g，18.77mmol)、四辛基溴化铵(1.026g，1.88mmol)和氢氧化钠(49.6ml，938.64mmol)中添加甲基碘(4.70ml，75.09mmol)。将所得混合物在室温下搅拌18小时。用水(250ml)稀释反应混合物。将有机层经MgSO4干燥、过滤并蒸发至硅胶(10g)上。在二氧化硅上通过快速色谱纯化(用DCM中的0％至5％MeOH的梯度来洗脱)所得粉末。蒸发纯级分，获得(R)-4-(2-氯-6-(2-((R)-甲基亚磺酰基)丙-2-基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(3.10g，52％)； 1 H NMR(400MHz，CDCl3)1.32(3H，t)，1.59(3H，s)，1.64(3H，s)，2.23(3H，d)，3.22-3.36(1H，m)，3.48-3.59(1H，m)，3.69(1H，dd)，3.73-3.81(1H，m)，4.00(1H，dd)，4.05(1H，d)，4.31(1H，s)，6.45(1H，d)；m/z：(ES+)MH+，318.02和319.98。
b)向(3R)-4-(2-氯-6-(2-(甲基亚磺酰基)丙-2-基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(1.03g，3.24mmol)、(3R)-4-(2-氯-6-(2-((R)-甲基亚磺酰基)丙-2-基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(1.7g，5.35mmol)、氧化镁(1.385g，34.36mmol)、2，2，2-三氟乙酰胺(1.942g，17.18mmol)和乙酸铑(II)二聚体(0.095g，0.21mmol)在DCM(72ml)中的混合物中添加二乙酸碘苯(2.77g，8.59mmol)。将所得悬浮液在室温下搅拌70小时。添加另外的氧化镁(0.69g，17.18mmol)、二乙酸碘苯(1.38g，4.30mmol)、2，2，2-三氟乙酰胺(0.97g，8.59mmol)和乙酸铑(II)二聚体(0.048g，0.105mmol)，并将混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，然后真空浓缩。在二氧化硅上通过快速色谱纯化(用庚烷中的20％至50％EtOAc的梯度来洗脱)残余物。蒸发纯级分，获得N-[(2-{2-氯-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基}丙-2-基)(甲基)氧桥-λ6-亚硫烷基]-2，2，2-三氟乙酰胺的约4.3∶1的R∶S混合物(1.705g，46％)； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.18(3H，d)，1.83(6H，s)，3.20-3.24(1H，m)，3.36-3.48(1H，m)，3.53-3.65(4H，m)，3.68-3.79(1H，m)，3.94(1H，dd)，4.03-4.07(1H，m)，4.43-4.47(1H，m)，6.94(1H，s)；m/z：(ES-)M-H-，427.26。
实施例5.03、实施例5.04、实施例5.05和实施例5.06
6-氟-N-甲基-1-{4-[1-甲基-1-((R)-S-甲基磺酰亚氨基)乙基]-6-[(3R)-3-甲基 吗啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺、5-氟-N-甲基-1-{4-[1-甲基-1-((R)-S- 甲基磺酰亚氨基)乙基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2- 胺、5-氟-N-甲基-1-{4-[1-甲基-1-((S)-S-甲基磺酰亚氨基)乙基]-6-[(3R)-3-甲基 吗啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺和6-氟-N-甲基-1-{4-[1-甲基-1-((S)-S- 甲基磺酰亚氨基)乙基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺
向在DMA(16ml)中的N-[(2-{2-氯-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基}丙-2-基)(甲基)氧桥-λ6-亚硫烷基]-2，2，2-三氟乙酰胺的R∶S异构体的约4.3∶1混合物(1.10g，2.56mmol)、甲烷亚磺酸钠(0.262g，2.56mmol)和6-氟-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(0.720g，4.36mmol)中添加碳酸铯(5.01g，15.39mmol)。将所得悬浮液在80℃下搅拌5小时。过滤反应混合物。将反应混合物用EtOAc(100ml)稀释，并依序用水(100ml)、水(100ml)和饱和盐水(100ml)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，然后蒸发。在二氧化硅上通过快速色谱纯化(用DCM中的0％至5％MeOH的梯度洗脱)残余物。蒸发纯级分并通过制备型手性SFC在5μm Chiracel OJ-H SFC(250mm×10mm)柱上纯化(用CO2/MeOH+0.5N，NDMEA90/10作为洗脱剂来洗脱)残余物。蒸发含有产物的级分，获得标题化合物：6-氟-N-甲基-1-{4-[1-甲基-1-((R)-S-甲基磺酰亚氨基)乙基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺(198mg，17％)作为第一洗脱化合物； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.32(3H，d)，1.77(6H，d)，2.78(3H，s)，3.02(3H，d)，3.33-3.40(1H，m)，3.55(1H，td)，3.69(1H，dd)，3.83(1H，d)，3.92(1H，s)，3.97-4.15(2H，m)，4.53(1H，d)，6.84(1H，s)，6.91-6.95(1H，m)，7.21(1H，dd)，7.89(1H，dd)，8.66(1H，q)；m/z：(ES+)MH+，462.51。手性SFC：(Berger Minigram，5μm Chiralcel OJ-H(250mm×4.6mm)柱，用CO2/MeOH/N，NDMEA90/10/0.5洗脱)Rf，5.5698.9％。
和标题化合物：5-氟-N-甲基-1-{4-[1-甲基-1-((S)-S-甲基磺酰亚氨基)乙基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺(61mg，5％)作为第四洗脱化合物； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.30(3H，d)，1.77(6H，d)，2.78(3H，s)，3.03(3H，d)，3.32-3.36(1H，m)，3.54(1H，td)，3.68(1H，dd)，3.81(1H，d)，3.91(1H，s)，3.97-4.15(2H，m)，4.53(1H，d)，6.72-6.84(2H，m)，7.04(1H，dd)，8.06(1H，dd)，8.86(1H，q)；m/z：(ES+)MH+，462.53。手性SFC：(Berger Minigram，5μm Chiralcel OJ-H(250mm×4.6mm)柱，用CO2/MeOH/N，NDMEA90/10/0.5洗脱)Rf，10.2996.3％。
通过制备型手性SFC在5μm Chiralcel OD-H(250mm×4.6mm)柱上纯化(用CO2/MeOH/N，NDMEA85/15/0.5作为洗脱剂来洗脱)含有第二和第三洗脱化合物的级分。蒸发含有产物的级分，获得标题化合物：5-氟-N-甲基-1-{4-[1-甲基-1-((R)-S-甲基磺酰亚氨基)乙基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺(106mg，9％)作为第二洗脱化合物； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.30(3H，d)，1.76(6H，d)，2.78(3H，s)，3.03(3H，d)，3.31-3.39(1H，m)，3.54(1H，td)，3.69(1H，dd)，3.81(1H，d)，3.92(1H，s)，3.97-4.18(2H，m)，4.52(1H，d)，6.73-6.84(2H，m)，7.04(1H，dd)，8.07(1H，dd)，8.86(1H，q)；m/z：(ES+)MH+，462.53。手性SFC：(Berger Minigram，5μm ChiralcelOD-H(250mm×4.6mm)柱，用CO2/MeOH/N，NDMEA85/15/0.5洗脱)Rf，10.9498.9％。
通过制备型手性SFC在5μm Chiralcel OD-H(250mm×4.6mm)柱上重新纯化(用CO2/MeOH/N，NDMEA85/15/0.5作为洗脱剂来洗脱)含有第一洗脱化合物的级分。蒸发含有产物的级分，获得标题化合物：6-氟-N-甲基-1-{4-[1-甲基-1-((S)-S-甲基磺酰亚氨基)乙基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺(12mg，1％)； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.14(3H，d)，1.58(6H，d)，2.60(3H，s)，2.83(3H，d)，3.16-3.25(1H，m)，3.35(1H，td)，3.50(1H，dd)，3.64(1H，d)，3.72(1H，s)，3.79-3.98(2H，m)，4.34(1H，d)，6.65(1H，s)，6.69-6.77(1H，m)，7.03(1H，dd)，7.71(1H，dd)，8.48(1H，q)；m/z：(ES+)MH+，462.53。手性SFC：(Berger Minigram，5μm Chiralcel OD-H(250mm×4.6mm)柱，用CO2/MeOH/N，NDMEA85/15/0.5洗脱)Rf，7.4788.4％。
用作起始物质的6-氟-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺可如下制备：
a)将4-氟苯-1，2-二胺(2g，15.86mmol)溶解于THF(49.4ml)中并在室温下添加1，1′-羰基二咪唑(2.83g，17.44mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。向其中添加浓缩氨溶液(1.5ml)并将混合物搅拌30分钟，然后用水(100ml)稀释。通过过滤收集所得固体，先后用水和Et2O洗涤，然后真空干燥，获得5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(1.250g，52％)； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)6.66-6.79(2H，m)，6.81-6.94(1H，m)，10.64(1H，s)，10.76(1H，s)；m/z：(ES+)MH+，151.19。
b)将5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(1.25g，8.22mmol)在三氯氧磷(25.2ml，270.34mmol)中的溶液在100℃下加热18小时。将反应混合物冷却至室温并真空蒸发过量的POCl3。将残余物用饱和NaHCO3溶液(10ml)中和并用EtOAc(3×20ml)萃取。将有机相用盐水洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，获得2-氯-6-氟-1H-苯并[d]咪唑(1.146g，82％)； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.09(1H，ddd)，7.36(1H，dd)，7.53(1H，dd)；m/z：(ES+)MH+，171.34。
c)向含有甲胺在EtOH中的40％溶液(50mL，6.72mmol)的高压釜PV10832(Parr160ml)中装入2-氯-6-氟-1H-苯并[d]咪唑(1.146g，6.72mmol)，并在其手推车上密封，并将所得溶液在高压鼓风单元60中加热至160℃，保持16小时。高压釜中的压力达到13巴。蒸发反应混合物，并将残余物溶解于MeOH中并添加至SCX柱中。使用7M NH3/MeOH从柱上洗脱所需产物。蒸发含有产物的级分，并在二氧化硅上通过快速色谱纯化(用DCM中的0％至10％MeOH的梯度洗脱)残余物。蒸发纯级分，获得6-氟-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(0.707g，64％)； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)2.27(3H，d)，6.38-6.44(2H，m)，6.67(1H，dd)，6.79-6.84(1H，m)；m/z：(ES+)MH+，166.31。
实施例5.07、实施例5.08、实施例5.09和实施例5.10
6-氟-N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲基磺酰亚氨基)环 丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺和5-氟-N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4- 基]-6-[1-((R)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺和5-氟- N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-((S)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基]嘧啶- 2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺和6-氟-N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-((S)- S-甲基磺酰亚氨基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺
向在DMA(23ml)中的(3R)-4-(2-氯-6-(1-(S-甲基磺酰亚氨基)环丙基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉的R∶S异构体的约4∶1混合物(1.57g，4.75mmol)、甲烷亚磺酸钠(0.484g，4.75mmol)和6-氟-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(1.332g，8.07mmol)中添加碳酸铯(9.28g，28.47mmol)。将所得悬浮液在80℃下搅拌5小时。过滤反应混合物。将反应混合物用EtOAc(100ml)稀释，并依序用水(100ml)、水(100ml)和饱和盐水(100ml)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。在二氧化硅上通过快速色谱来纯化(用DCM中的0％至5％MeOH的梯度洗脱)残余物。蒸发纯级分，然后通过制备型手性SFC在5μm Chiralcel OJ-H(20mm×250mm)柱上(使用CO2/MeOH/N，N DMEA90/10/0.5作为洗脱剂)来纯化残余物。蒸发含有所需化合物的级分，获得标题化合物：6-氟-N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺(225mg，10％)作为第一洗脱化合物； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.31(3H，d)，1.4-1.54(2H，m)，1.57-1.64(1H，m)，1.77-1.82(1H，m)，3.00-3.04(6H，m)，3.33-3.37(1H，m)，3.53(1H，td)，3.67(1H，dd)，3.81(1H，d)，3.93-4.13(3H，m)，4.49-4.51(1H，m)，6.80(1H，s)，6.93(1H，ddd)，7.22(1H，dd)，7.87(1H，dd)，8.64(1H，q)；m/z：(ES+)MH+，460.50。手性SFC：(Berger Minigram，5μm Chiralcel OJ-H(250mm×4.6mm)柱，用CO2/MeOH/N，NDMEA90/10/0.5洗脱)Rf，7.7099.9％。
和标题化合物：5-氟-N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺(142mg，7％)作为第二洗脱化合物； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.50(3H，d)，1.61-1.77(2H，m)，1.76-1.89(1H，m)，1.94-2.06(1H，m)，3.24(3H，s)，3.27(3H，d)，3.52-3.56(1H，m)，3.75(1H，td)，3.89(1H，dd)，4.03(1H，d)，4.15-4.37(3H，m)，4.70-4.74(1H，m)，6.94-7.06(2H，m)，7.27(1H，dd)，8.28(1H，dd)，9.07(1H，q)；m/z：(ES+)MH+，460.50。手性SFC：(Berger Minigram，5μm Chiralcel OJ-H(250mm×4.6mm)柱，用CO2/MeOH/N，NDMEA90/10/0.5洗脱)Rf，10.5999.8％。
和标题化合物：6-氟-N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-((S)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺(36.5mg，2％)作为第三洗脱化合物； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.31(3H，d)，1.44-1.54(2H，m)，1.57-1.64(1H，m)，1.77-1.82(1H，m)，3.00-3.04(6H，m)，3.33-3.37(1H，m)，3.53(1H，td)，3.67(1H，dd)，3.81(1H，d)，3.93-4.13(3H，m)，4.49-4.51(1H，m)，6.80(1H，s)，6.93(1H，ddd)，7.22(1H，dd)，7.87(1H，dd)，8.64(1H，q)；m/z：(ES+)MH+，460.50。手性SFC：(Berger Minigram，5μm Chiralcel OJ-H(250mm×4.6mm)柱，用CO2/MeOH/N，NDMEA90/10/0.5洗脱)Rf，12.7297.4％。
和标题化合物：5-氟-N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-((S)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺(80mg，4％)作为第四洗脱化合物； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.27(3H，d)，1.43-1.51(2H，m)，1.55-1.63(1H，m)，1.72-1.83(1H，m)，3.03(3H，s)，3.06(3H，d)，3.28-3.37(1H，m)，3.52(1H，td)，3.67(1H，dd)，3.79(1H，d)，3.93-4.14(3H，m)，4.46-4.49(1H，m)，6.72-6.82(2H，m)，7.05(1H，dd)，8.05(1H，dd)，8.84(1H，q)；m/z：(ES+)MH+，460.50。手性SFC：(Berger Minigram，5μm Chiralcel OJ-H(250mm×4.6mm)柱，用CO2/MeOH/N，NDMEA90/10/0.5洗脱)Rf，25.0399.5％。
用作起始物质的(3R)-4-(2-氯-6-(1-(S-甲基磺酰亚氨基)环丙基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉的R∶S异构体的4∶1混合物如下制备：
在氮气下，于20℃向在甲基THF(500ml)中的(3R)-4-(2-氯-6-(S-甲基磺酰亚氨基甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉的R∶S异构体的约4∶1混合物(10g，24.95mmol)、1，2-二溴乙烷(8.60ml，99.80mmol)和四辛基溴化铵(1.364g，2.49mmol)中添加氢氧化钠(50％，80ml，1496.99mmol)。将所得混合物在20℃下搅拌24小时。用甲基THF(500ml)稀释反应混合物并分离水层。将混合物进一步用EtOAc(1000ml)稀释并用水(1500ml)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。在二氧化硅上通过快速色谱纯化(用DCM中的0％至5％MeOH的梯度洗脱)残余物。将纯级分蒸发至干，获得(3R)-4-(2-氯-6-(1-(S-甲基磺酰亚氨基)环丙基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉的R∶S异构体的约4∶1混合物(1.570g，19％)； 1 HNMR(400MHz，DMSO-d6)1.18(3H，d)，1.25-1.50(3H，m)，1.59-1.71(1H，m)，3.01(3H，s)，3.19(1H，t)，3.39-3.46(1H，m)，3.52-3.61(1H，m)，3.72(1H，d)，3.86(1H，s)，3.93(1H，dd)，4.01-4.05(1H，m)，4.38(1H，s)，6.95(1H，s)；m/z：(ES+)MH+，331.39。

Claims (13)

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1选自吗啉-4-基和3-甲基吗啉-4-基；
R2为
n为0或1；
R2A、R2C、R2E和R2F各自独立地为氢或甲基；
R2B和R2D各自独立地为氢或甲基；
R2G选自-NHR7和–NHCOR8；
R2H为氟；
R3为甲基；
R4和R5各自独立地为氢或甲基，或R4和R5与其所连接的原子一起形成环A；
环A为C3-6环烷基或含有一个选自O和N的杂原子的饱和4-6元杂环；
R6为氢；
R7为氢或甲基；
R8为甲基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R4和R5与其所连接的原子一起形成环A，且环A为C3-6环烷基或含有一个选自O和N的杂原子的饱和4至6元杂环。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中环A为环丙基、四氢吡喃基或哌啶基环。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R2A为氢；R2B为氢；R2C为氢；R2D为氢；R2E为氢；且R2F为氢。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1为3-甲基吗啉-4-基。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中所述式(I)化合物为式(Ia)化合物，
或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
环A为环丙基环；
R2为
n为0或1；
R2A为氢；
R2B为氢；
R2C为氢；
R2D为氢；
R2E为氢；
R2F为氢；
R2G为-NHR7；
R2H为氟；
R3为甲基；
R6为氢；且
R7为氢或甲基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)化合物选自以下任一种：
4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[((R)-S-甲基磺酰亚氨基)甲基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-((S)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺；
N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-((S)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺；
4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-((S)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
1-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺；
1-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-((S)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺；
4-氟-N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺；
4-氟-N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-((S)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺；
4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-(S-甲基磺酰亚氨基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶；
N-甲基-1-{4-[1-甲基-1-((S)-S-甲基磺酰亚氨基)乙基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺；
N-甲基-1-{4-[1-甲基-1-((R)-S-甲基磺酰亚氨基)乙基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺；
N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[4-((S)-S-甲基磺酰亚氨基)四氢-2H-吡喃-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺；
N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[4-((R)-S-甲基磺酰亚氨基)四氢-2H-吡喃-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺；
4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[4-((S)-S-甲基磺酰亚氨基)四氢-2H-吡喃-4-基]嘧啶-2-基}-1H-吲哚；
4-氟-N-甲基-1-{4-[1-甲基-1-((S)-S-甲基磺酰亚氨基)乙基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺；
4-氟-N-甲基-1-{4-[1-甲基-1-((R)-S-甲基磺酰亚氨基)乙基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺；
6-氟-N-甲基-1-{4-[1-甲基-1-((R)-S-甲基磺酰亚氨基)乙基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺；
5-氟-N-甲基-1-{4-[1-甲基-1-((R)-S-甲基磺酰亚氨基)乙基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺；
5-氟-N-甲基-1-{4-[1-甲基-1-((S)-S-甲基磺酰亚氨基)乙基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺；
6-氟-N-甲基-1-{4-[1-甲基-1-((S)-S-甲基磺酰亚氨基)乙基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺；
6-氟-N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺；
5-氟-N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺；
5-氟-N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-((S)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺；和
6-氟-N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-((S)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺，或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)化合物是4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-((S)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)化合物是4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
11.根据权利要求1、8、9和10中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗癌症。
12.药物组合物，其包含根据权利要求1、8、9和10中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。
13.根据权利要求1、8、9和10中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗对抑制ATR激酶敏感的那些肿瘤的药物中的用途。
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