[go: up one dir, main page]

JP4531027B2 - 医薬組成物 - Google Patents

医薬組成物 Download PDF

Info

Publication number
JP4531027B2
JP4531027B2 JP2006261761A JP2006261761A JP4531027B2 JP 4531027 B2 JP4531027 B2 JP 4531027B2 JP 2006261761 A JP2006261761 A JP 2006261761A JP 2006261761 A JP2006261761 A JP 2006261761A JP 4531027 B2 JP4531027 B2 JP 4531027B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
trifluoromethyl
amino
ethyl
dihydro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2006261761A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2007119450A (ja
Inventor
均 窪田
正克 菅原
真利子 古川
真由美 高野
大輔 本村
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Original Assignee
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Tanabe Pharma Corp filed Critical Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority to JP2006261761A priority Critical patent/JP4531027B2/ja
Publication of JP2007119450A publication Critical patent/JP2007119450A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4531027B2 publication Critical patent/JP4531027B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

本発明は、コレステリルエステル輸送タンパク（ＣＥＴＰ）阻害活性を有し、ＨＤＬコレステロール増加作用およびＬＤＬコレステロール低下作用を示すテトラヒドロキノリン誘導体を有効成分とする、動脈硬化性疾患、高脂血症若しくは異脂質血症などの疾患の予防および／または治療のための医薬組成物に関する。
高コレステロール血症、特に血清中の低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）コレステロールが高いことが動脈硬化性疾患の危険因子であることは、数多くの疫学的調査で明らかとなっている。事実３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害薬をはじめとして、ＬＤＬコレステロールを低下させる薬剤が冠動脈疾患の予防を目的として使用されており、多くの大規模臨床試験で一定の効果が実証されている。しかしながら、その冠動脈疾患予防効果には限界があり、いまだ十分に満足できるものではない。
一方、血清中の高密度リポ蛋白（ＨＤＬ）コレステロール濃度が低いことが動脈硬化性疾患の強力な危険因子であることが、近年多くの疫学的調査や大規模臨床試験により明らかとなってきた。ＨＤＬには様々な抗動脈硬化作用が知られており、動脈硬化性疾患の予防あるいは治療に有用な手段として、ＨＤＬコレステロールを上昇させる薬剤の可能性が注目されている。しかしながら、現在この目的で満足に使用できる薬剤は存在しない。フィブレート（ｆｉｂｒａｔｅ）類およびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬のＨＤＬコレステロール上昇作用は低く、またニコチン酸誘導体はＨＤＬコレステロールを有意に上昇させるが重大な耐容問題がある。そのため、ＨＤＬコレステロールを顕著に上昇させ、動脈硬化性疾患の進展を予防または逆行させることができる耐容性の良好な薬剤が求められている。
血清中の各種リポ蛋白の異化調節機構には種々の蛋白質の関与が知られているが、この中でもコレステリルエステル輸送タンパク（ＣＥＴＰ）の役割が注目されている。ＣＥＴＰはリポ蛋白間でコレステリルエステル（ＣＥ）とトリグリセリドの転送を行う蛋白質であり、ＨＤＬからＬＤＬまたは超低密度リポ蛋白（ＶＬＤＬ）へのＣＥの転送を媒介する。したがって、ＣＥＴＰ活性はリポ蛋白粒子中の脂質組成に大きな影響を与える。例えば、ウサギおよびハムスターにおいて、ＣＥＴＰに対する活性中和モノクローナル抗体を投与するとＨＤＬコレステロール濃度が上昇し、ＬＤＬコレステロールが低下することが知られている。また、遺伝子変異によりＣＥＴＰ活性が減少・欠損した人では血中ＨＤＬコレステロール濃度が上昇し、ＬＤＬコレステロールが低下している。一方、ＣＥＴＰを発現させたトランスジェニックマウスおよびトランスジェニックラットにおいてはＨＤＬコレステロールが低下し、ＬＤＬコレステロール濃度が上昇していることが知られている。すなわち、ＣＥＴＰは血清中脂質調節に大きく寄与していると考えられ、ＨＤＬコレステロールの減少とＬＤＬコレステロールの上昇といった血清脂質プロファイルの変化をもたらす。これらのことからＣＥＴＰ活性の高値は動脈硬化惹起性であると考えられる。
実際に、ＣＥＴＰ活性は動物種により異なり、ウサギなどＣＥＴＰ活性の高い動物ではコレステロール負荷による動脈硬化病変が容易に形成され、逆にラットなどＣＥＴＰ活性の低い動物では惹起されにくいことが知られている。また、コレステロールを負荷したウサギにおいて、アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドを投与してＣＥＴＰ活性を持続的に抑制した場合、血中ＨＤＬコレステロール濃度の上昇と動脈硬化病変の抑制といった効果が確認されている。
以上の知見から、ＣＥＴＰ活性はＨＤＬコレステロールと逆相関の関係にあると考えられ、ＣＥＴＰ活性を阻害すれば動脈硬化性疾患に対する危険度を下げることができると期待される。そしてＣＥＴＰ活性を阻害する化合物は、ＨＤＬからＬＤＬあるいはＶＬＤＬへのコレステロール転送を阻害し、動脈硬化抑制性のＨＤＬコレステロールを増加させると同時に動脈硬化惹起性のＬＤＬコレステロールを減少させることにより、動脈硬化性疾患、高脂血症若しくは異脂質血症に対する予防または治療薬としてこれまでにない有用な医療手段を提供する事が期待される。
ＣＥＴＰ阻害活性を有する化合物としては、例えば、テトラヒドロキノリン誘導体がある（特許文献１、特許文献２および特許文献３参照）。
しかし、これら化合物においては、水溶性が低いため、通常の経口投与製剤として投与しても体内への吸収が悪く、薬効を奏するために必要な薬剤の血中濃度がなかなか得られないという欠点がある（特許文献４参照）。
このため、上記欠点を克服した化合物を含有する新規な医薬組成物が望まれている。
国際公開ＷＯ００／１７１６４号パンフレット 国際公開ＷＯ００／１７１６５号パンフレット 国際公開ＷＯ００／１７１６６号パンフレット 国際公開ＷＯ０３／６３８６８号パンフレット
本発明は、ＣＥＴＰの阻害が奏功する、動脈硬化性疾患、高脂血症若しくは異脂質血症などの疾患の予防および／または治療に有効な医薬組成物を提供することを目的とするものである。
本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意研究を重ね、ＣＥＴＰ阻害活性を有し、ＨＤＬコレステロール増加作用およびＬＤＬコレステロール低下作用を示すテトラヒドロキノリン誘導体を有効成分とする新規な医薬組成物を見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）：
Figure 0004531027
 〔式中、Ｒ１は、水素原子、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルカノイル基、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環基（該複素環基は置換されていてもよい）、または酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環カルボニル基（該複素環基は置換されていてもよい）であり；
Ｒ２は、水素原子または置換されていてもよいアルキル基であり；
Ｒ３は、水素原子または置換されていてもよいアルキル基であり；
Ｒ４は、置換されていてもよいアルキレン基であり；
Ｒ５は、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環基であり；ここにおいて該複素環基は、以下に記載する基から選ばれる１〜５の置換基で置換されているか、あるいは、該複素環基は以下に記載する基から選ばれる１〜５の置換基に加えてさらにハロゲン原子、オキソ基および／またはヒドロキシ基で置換されており：
シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、スルホ基、炭素数３〜１０のアルキル基、置換されたアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、炭素数３〜１０のアルコキシ基、置換されたアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルコキシ基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいカルバミミドイル基、置換されていてもよいアルキルチオ基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいアルカノイル基、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環基（該複素環基は置換されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環オキシ基（該複素環オキシ基は置換されていてもよい）、および酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環カルボニル基（該複素環カルボニル基は置換されていてもよい）；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基または置換されていてもよいアミノ基であり；
あるいはＲ６およびＲ７、またはＲ７およびＲ８、またはＲ８およびＲ９は、末端でともに結合してアルキレン基を形成してもよく、ここにおいて該アルキレン基は窒素原子、硫黄原子および酸素原子より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有していてもよく、さらに該アルキレン基は置換されていてもよく；
Ｒ１０は、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有していてもよい芳香環基（該芳香環基は置換されていてもよい）を表す。〕
で示されるテトラヒドロキノリン誘導体、またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物に関する。
化合物（Ｉ）は、立体異性体の混合物または純粋もしくは実質的に純粋な形状の各立体異性体を包含する。例えば、化合物（Ｉ）は、炭素原子のいずれかに不斉中心を有することができるので、式Ｉの化合物は、エナンチオマーもしくはジアステレオマーまたはこれらの混合物で存在しうる。本発明は、化合物（Ｉ）のそれら異性体あるいはそれらの混合物を含有する医薬組成物を包含する。また、化合物（Ｉ）に二重結合が包含される場合は幾何異性体（シス体、トランス体）が存在し、また化合物（Ｉ）にカルボニルなどの不飽和結合が含有される場合は互変異性体が存在するが、本発明の医薬組成物には、それら異性体型の全て、およびその混合物も用いることができる。
また、化合物（Ｉ）の薬理的に許容しうる塩には、分子内塩、水和物、溶媒和物なども包含される。
酸素原子、硫黄原子および窒素原子より独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有していてもよい芳香環基としては、酸素原子、硫黄原子および窒素原子より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有していてもよい５〜７員環の単環式芳香環基が好ましく、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル等を具体例としてあげることができる。
本発明において、酸素原子、硫黄原子および窒素原子より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環基としては、酸素原子、硫黄原子および窒素原子より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の５〜８員の複素環が好ましく、以下のものを具体例としてあげることができる。５員環の例としては、たとえば、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、１，２−ジチオリル、１，３−ジチオリル、３Ｈ−１，２−オキサチオリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３，４−オキサトリアゾリル、１，２，３，５−オキサトリアゾリル、３Ｈ−１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリル、１，３，４−ジオキサゾリル、５Ｈ−１，２，５−オキサチアゾリル及び１，３−オキサチオリルなどがあげられる。
６員環の例としては、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピリジル、ピペリジニル、１，２−ジオキシニル、１，３−ジオキシニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、４Ｈ−１，２−オキサジニル、２Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，２−オキサジニル、１，４−オキサジニル、２Ｈ−１，２−オキサジニル、４Ｈ−１，４−オキサジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，４−オキサジニル、ｏ−イソオキサジニル、ｐ−イソオキサジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，２，６−オキサチアジニル、１，４，２−オキサジアジニル及び１，３，５，２−オキサジアジニルなどがあげられる。
さらに７員環の例としては、アゼピニル、オキセピニル及びチエピニルがあげられる。
さらに８員環の例としては、アゾシニル、オキソシニル及びチオシニルがあげられる。
さらに本発明において、酸素原子、硫黄原子および窒素原子より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環オキシ基、酸素原子、硫黄原子および窒素原子より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環カルボニル基、および、酸素原子、硫黄原子および窒素原子より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環カルボニルアミノ基における複素環部分としては、上述の酸素原子、硫黄原子および窒素原子より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環基をあげることができる。
なおこれら芳香環基、複素環基等において、具体的な結合点が示されていない場合には、可能な全ての結合点を包含する。例えば「ピリジル基」という用語は２−、３−または４−ピリジル基を意味し、「チエニル基」という用語は２−または３−チエニル基を意味する。その他の芳香環基、複素環基も同様である。
また、本明細書において、酸素原子、硫黄原子および窒素原子より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の、複素環基、複素環オキシ基、複素環カルボニル基および複素環カルボニルアミノ基が置換されている場合には、当該基中の複素環のヘテロ原子が酸化されたものも含む。具体的には、当該基に含まれる複素環のヘテロ原子が、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシド（ＳＯ）、またはＳ，Ｓ−ジオキシド（ＳＯ２）である化合物が包含される。
ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
アルキル基またはアルキルとは、直鎖または分岐鎖の炭素数１〜１０の飽和炭化水素鎖、および、環状の炭素数３〜１０の飽和炭化水素鎖を意味し、直鎖または分岐鎖のものとしては、炭素数２〜１０のもの、更には炭素数３〜１０のもの、とりわけ炭素数２〜６のもの、特に炭素数３〜６のものがより好ましい。さらに好ましくは炭素数１〜６の鎖状のアルキル基であり、より好ましくは炭素数１〜４の鎖状のアルキル基である。そのようなアルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ヘキシル、イソヘキシルなどがあげられる。
アルコキシ基またはアルコキシとは、直鎖または分岐鎖の炭素数１〜１０のアルキルオキシ基および環状の炭素数３〜１０のアルキルオキシ基を意味し、直鎖または分岐鎖のものとしては、炭素数２〜１０のもの、とりわけ炭素数２〜６のものがより好ましい。さらに好ましくは炭素数１〜６の鎖状のアルキルオキシ基であり、より好ましくは炭素数１〜４の鎖状のアルキルオキシ基である。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｔｅｒｔ−ペントキシ、ヘキソキシ、およびイソヘキソキシなどが挙げられる。
アルキレン基またはアルキレンとは、直鎖状炭化水素鎖の両末端の各炭素から水素原子を除いた飽和炭化水素鎖を意味する。好ましくは炭素数１〜６のアルキレンであり、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンなどが具体例としてあげられる。また、本発明において、アルキレン基が窒素原子、硫黄原子および酸素原子より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有している場合には、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−などの式で示される基が含まれる（式中、ｍは１〜４の整数を表す）。
アルカノイル基またはアルカノイルとは、直鎖または分岐鎖の、炭素数１〜１０のアルキルカルボニル基を意味し、好ましくは炭素数１−６のアルキルカルボニル基であり、より好ましくは、炭素数１〜４のアルキルカルボニルである。アルカノイル基の例としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、ピバロイル基等があげられる。
アルケニル基またはアルケニルとは、直鎖または分岐鎖の、炭素数２〜１０の二重結合を１つ以上有する炭化水素鎖を意味し、好ましくは炭素数２〜６のアルケニル基であり、より好ましくは炭素数２〜４のアルケニル基である。アルケニル基の例としては、ビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニルなどがあげられる。
特許請求の範囲および明細書中、「モノ−もしくはジ−アルキル」という用語において、それがジ−アルキルを表す場合には、アルキル部分は同一であっても、それぞれ独立したアルキル基であってもよい。また、式：
Figure 0004531027
 で示される構造を有する化合物は、立体配置が（２Ｒ＊，４Ｓ＊）であることを示す。（２Ｒ＊，４Ｓ＊）は、（２Ｒ，４Ｓ）と（２Ｓ，４Ｒ）の混合物を意味する。
本発明の医薬組成物の有効成分である化合物（Ｉ）はＣＥＴＰ阻害活性を有し、ＨＤＬコレステロール増加作用およびＬＤＬコレステロール低下作用を示す。このため、動脈硬化、高脂血症などの疾患の予防・治療に有用である。
本発明の医薬組成物にとって好ましい化合物としては、Ｒ５が、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環基であり、ここにおいて該複素環基は、以下の群から選ばれる１〜５の置換基で置換されているか、あるいは、該複素環基は以下の群から選ばれる１〜５の置換基に加えてさらにハロゲン原子、オキソ基および／またはヒドロキシ基で置換され：
シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、スルホ基、炭素数３〜１０のアルキル基、置換されたアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、炭素数３〜１０のアルコキシ基、置換されたアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルコキシ基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、置換されていてもよいカルバミミドイル基、置換されていてもよいアルキルチオ基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、アミノ基、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、置換されていてもよいアルカノイルアミノ基、置換されていてもよいアルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイルアミノ基、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環カルボニルアミノ基（該複素環カルボニルアミノ基は置換されていてもよい）、スルファモイル基、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、置換されていてもよいアルカノイル基、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環基（該複素環基は置換されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環オキシ基（該複素環オキシ基は置換されていてもよい）、および酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環カルボニル基（該複素環カルボニル基は置換されていてもよい）；
Ｒ１０が、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有していてもよい芳香環基であり、ここにおいて該芳香環基はハロゲン原子、カルボキシル基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、置換されていてもよいアルカノイル基、置換されていてもよいアルキルチオ基、および酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環基（該複素環基は置換されていてもよい）から独立して選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよい；である化合物が挙げられる。
また本発明においては、置換されたアルキル基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されたアルコキシ基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルコキシ基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、置換されていてもよいアルキルチオ基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、置換されていてもよいアルカノイルアミノ基、置換されていてもよいアルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイルアミノ基、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、置換されていてもよいアルカノイル基、置換されていてもよいアルキレン基、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環カルボニルアミノ基（該複素環カルボニルアミノ基は置換されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環基（該複素環基は置換されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環オキシ基（該複素環オキシ基は置換されていてもよい）、および酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環カルボニル基（該複素環カルボニル基は置換されていてもよい）の置換基としては、以下に記載の群から選ばれる１〜５の基をあげることができる。
ハロゲン原子；シアノ基；ヒドロキシ基；ニトロ基；カルボキシル基；オキソ基；チオキソ基；スルホ基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいシクロアルキル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；カルバモイル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルキル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルカノイル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルコキシ基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルカノイルオキシ基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルキルチオ基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルキルスルフィニル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基；アミノ基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基；および下式で示される基：
Figure 0004531027
（式中、Ｘ１およびＸ３は、それぞれＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を表し、Ｘ２およびＸ５は、それぞれＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を表し、Ｘ４は、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を表し、Ｘ６およびＸ７は、それぞれＯまたはＳを表し、Ｘ８はＳまたはＳＯを表し、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、およびｒは、それぞれ１〜４の整数を表し、
さらにここにおいて、上記式で示される各基は以下の群から選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよい：
ハロゲン原子、カルボキシル基、ヒドロキシ基、シアノ基、オキソ基、チオキソ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、モルホリニルアルキル基、フェニルアルキル基、アルカノイル基、ヒドロキシアルカノイル基、アルコキシアルカノイル基、アルコキシ基、フェニルアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、アルキルスルホニル基、およびテトラゾリル基）。
さらに本発明の医薬組成物の有効成分である化合物において、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有していてもよい芳香環基としては、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、フリル基、ピリミジニル基、トリアゾリル基、またはチエニル基が好ましく；
酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環基としては、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、オキサゾリジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、ジオキソラニル基、オキシラニル基、ピリミジニル基、ピリジル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、ジヒドロピリミジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリニル基、オキサゾリル基、ピリダジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリル基、ピラジニル基、チエニル基、ピロリル基、フリル基、またはジヒドロオキサジニル基が好ましく；
酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環オキシ基としては、モルホリニルオキシ基、チオモルホリニルオキシ基、ピペラジニルオキシ基、ピロリジニルオキシ基、ピペリジニルオキシ基、ヘキサヒドロアゼピニルオキシ基、ピロリニルオキシ基、イミダゾリジニルオキシ基、オキサゾリジニルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、テトラヒドロフラニルオキシ基、ジオキソラニルオキシ基、オキシラニルオキシ基、ピリミジニルオキシ基、ピリジルオキシ基、トリアゾリルオキシ基、テトラゾリルオキシ基、オキサジアゾリルオキシ基、ジヒドロピリミジニルオキシ基、ピラジニルオキシ基、チアゾリルオキシ基、オキサゾリニルオキシ基、オキサゾリルオキシ基、ピリダジニルオキシ基、イミダゾリニルオキシ基、イミダゾリルオキシ基、ピラジニルオキシ基、チエニルオキシ基、ピロリルオキシ基、フリルオキシ基、またはジヒドロオキサジニルオキシ基が好ましく；
酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環カルボニル基としては、モルホリニルカルボニル基、チオモルホリニルカルボニル基、ピペラジニルカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、ピペリジニルカルボニル基、ヘキサヒドロアゼピニルカルボニル基、ピロリニルカルボニル基、イミダゾリジニルカルボニル基、オキサゾリジニルカルボニル基、テトラヒドロピラニルカルボニル基、テトラヒドロフラニルカルボニル基、ジオキソラニルカルボニル基、オキシラニルカルボニル基、ピリミジニルカルボニル基、ピリジルカルボニル基、トリアゾリルカルボニル基、テトラゾリルカルボニル基、オキサジアゾリルカルボニル基、ジヒドロピリミジニルカルボニル基、ピラジニルカルボニル基、チアゾリルカルボニル基、オキサゾリニルカルボニル基、オキサゾリルカルボニル基、ピリダジニルカルボニル基、イミダゾリニルカルボニル基、イミダゾリルカルボニル基、ピラジニルカルボニル基、チエニルカルボニル基、ピロリルカルボニル基、フリルカルボニル基、またはジヒドロオキサジニルカルボニル基が好ましく；
酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環カルボニルアミノ基としては、モルホリニルカルボニルアミノ基、チオモルホリニルカルボニルアミノ基、ピペラジニルカルボニルアミノ基、ピロリジニルカルボニルアミノ基、ピペリジニルカルボニルアミノ基、ヘキサヒドロアゼピニルカルボニルアミノ基、ピロリニルカルボニルアミノ基、イミダゾリジニルカルボニルアミノ基、オキサゾリジニルカルボニルアミノ基、テトラヒドロピラニルカルボニルアミノ基、テトラヒドロフラニルカルボニルアミノ基、ジオキソラニルカルボニルアミノ基、オキシラニルカルボニルアミノ基、ピリミジニルカルボニルアミノ基、ピリジルカルボニルアミノ基、トリアゾリルカルボニルアミノ基、テトラゾリルカルボニルアミノ基、オキサジアゾリルカルボニルアミノ基、ジヒドロピリミジニルカルボニルアミノ基、ピラジニルカルボニルアミノ基、チアゾリルカルボニルアミノ基、オキサゾリニルカルボニルアミノ基、オキサゾリルカルボニルアミノ基、ピリダジニルカルボニルアミノ基、イミダゾリニルカルボニルアミノ基、イミダゾリルカルボニルアミノ基、ピラジニルカルボニルアミノ基、チエニルカルボニルアミノ基、ピロリルカルボニルアミノ基、フリルカルボニルアミノ基、またはジヒドロオキサジニルカルボニルアミノ基が好ましい。
本発明の医薬組成物の有効成分である化合物の好ましい態様としては、Ｒ１が水素原子；シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基（該アルコキシ基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルケニル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、テトラゾール基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基（該モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基は、カルボキシル基およびアルコキシカルボニル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、アルカノイルアミノ基（該アルカノイルアミノ基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基およびハロゲン原子から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、ハロゲン原子、シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、フェニル基（該フェニル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、オキソ基で置換されていてもよいモルホリニル基、ピペリジニル基（該ピぺリジニル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、ピロリジニル基（該ピロリジニル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）およびピリミジニル基（該ピリミジニル基は、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよい）から独立して選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；アルコキシ基で置換されていてもよいカルバモイル基；カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基及びヒドロキシアルキル基から独立して選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよいジヒドロオキサゾリル基； カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基及びヒドロキシアルキル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいジヒドロイミダゾリル基；カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基及びヒドロキシアルキル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいジヒドロオキサジニル基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モルホリニル基、ピリジル基、シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アミノ基及びヒドロキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）およびフェニル基（該フェニル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アミノ基及びヒドロキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）から独立して選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モルホリニル基、ピリジル基、シクロアルキル（該シクロアルキル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アミノ基及びヒドロキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）基およびフェニル基（該フェニル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アミノ基及びヒドロキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）から独立して選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよいアルキル基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モルホリニル基、ピリジル基、シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アミノ基及びヒドロキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）およびフェニル基（該フェニル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アミノ基及びヒドロキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）から独立して選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよいアルカノイル基；モルホリニルカルボニル基；アルキル基、カルボキシアルキル基またはアルコキシカルボニルアルキル基で置換されていてもよいピペラジニルカルボニル基；カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基から独立して選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基；または、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基から独立して選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよいピペリジニルカルボニル基であり；
Ｒ５が、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の５〜８員複素環基であり、
ここにおいて該複素環基は、以下の群から独立に選ばれる１〜４個の置換基で置換されているか、あるいは、該複素環基は以下の群から独立に選ばれる１〜４個の置換基に加えてさらにハロゲン原子、オキソ基および／またはヒドロキシ基で置換されており：
シアノ基；
ニトロ基；
カルボキシル基；
スルホ基；
カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいシクロアルキル基；
炭素数３〜１０のアルキル基；
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、テトラゾリル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルコキシ基（該アルコキシ基は、フェニル基、カルボキシル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい）、アルカノイル基、アルカノイルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、オキシラニル基、アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピロリジニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピペリジニル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピペリジニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、モルホリニル基、およびアルキル基で置換されていてもよいピペリジニルオキシ基から選ばれる基で置換されたアルキル基；
シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、ベンジルオキシカルボニル基、およびテトラゾリル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルケニル基；
カルボキシル基で置換されていてもよいアルケニルオキシ基；
炭素数３〜１０のアルコキシ基；
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、テトラゾリル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基（該モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい）、アルコキシ基（該アルコキシ基は、カルボキシル基、ホルミル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい）、アルカノイルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノスルホニル基、アミノ基、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、カルボキシメチル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、オキシラニル基、アルコキシ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいフェニル基、モルホリニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピロリジニル基、オキソ基で置換されたピロリジニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピペリジニル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピペリジニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、ピリミジニル基、ピリジル基、アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル基、オキソ基で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、オキソ基で置換されていてもよいオキサチアジアゾリル基、カルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペリジニルオキシ基およびモルホリニルカルボニル基から選ばれる基で置換されたアルコキシ基；
フェニル基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；
カルバモイル基；
カルボキシル基、モルホリニル基、およびアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基；
ヒドロキシカルバミミドイル基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、およびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキルチオ基；
アルキルスルフィニル基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、およびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基；
アミノ基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、およびモルホリニル基から選ばれる基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基；
ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシル基、およびアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいアルカノイルアミノ基；
アルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイルアミノ基；
モルホリニルカルボニルアミノ基；
スルファモイル基；
モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、およびモルホリニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルカノイル基；
あるいは、下式で示された群の中から選ばれるいずれかの基：
Figure 0004531027
 （式中、Ｘ１およびＸ３は、それぞれＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を表し、Ｘ２およびＸ５は、それぞれＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を表し、Ｘ４は、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を表し、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、およびｒは、それぞれ１〜４の整数を表し、
さらにここにおいて、上記式で示される各基は以下の群から選ばれる置換基で置換されていてもよい：
カルボキシル基、ヒドロキシ基、シアノ基、オキソ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、モルホリニルアルキル基、フェニルアルキル基、アルカノイル基、ヒドロキシアルカノイル基、アルコキシアルカノイル基、アルコキシ基、フェニルアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、アルキルスルホニル基、およびテトラゾリル基）；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基であり、ここにおいて、該アルキル基、該アルコキシ基および該モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基およびモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基から独立して選ばれる１〜６個の置換基で置換されていてもよく；
あるいはＲ６およびＲ７、またはＲ７およびＲ８、またはＲ８およびＲ９が、末端でともに結合してアルキレン基を形成し、ここにおいて該アルキレン基は窒素原子、硫黄原子および酸素原子より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有していてもよく；
Ｒ１０が、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有していてもよい単環芳香環基であり、
ここにおいて該単環芳香環基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アルカノイル基、アルキルチオ基、テトラゾリル基、およびジヒドロオキサゾリル基から独立して選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてよく、さらにここにおいて、該アルキル基、アルコキシ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルカノイル基、およびアルキルチオ基は、それぞれ独立してハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、アルキルピペラジニル基、およびアルカノイルピペラジニル基から選ばれる基で置換されていてもよい；
である化合物をあげることができる。
さらにここにおいて、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有していてもよい単環芳香環基が、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、フリル基、またはチエニル基であり、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の５〜８員複素環基が、ピリミジニル基、ピリジル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、ジヒドロピリミジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、ジヒドロオキサジニル基、ジヒドロピラジニル基、またはピラゾリル基である化合物が好ましい。
より好ましい化合物としては、Ｒ１が水素原子；シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基（該アルコキシ基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルケニル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、テトラゾール基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基（該モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基は、カルボキシル基およびアルコキシカルボニル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、アルカノイルアミノ基（該アルカノイルアミノ基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基およびハロゲン原子から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、ハロゲン原子、シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、フェニル基（該フェニル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、オキソ基で置換されていてもよいモルホリニル基、ピペリジニル基（該ピぺリジニル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、ピロリジニル基（該ピロリジニル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）およびピリミジニル基（該ピリミジニル基は、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよい）から独立して選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基及びヒドロキシアルキル基から独立して選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよいジヒドロオキサゾリル基；または、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モルホリニル基、ピリジル基、シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アミノ基及びヒドロキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）およびフェニル基（該フェニル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アミノ基及びヒドロキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）から独立して選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基であり；
Ｒ２がアルキル基であり；
Ｒ３が水素原子であり；
Ｒ４がアルキレン基であり；
Ｒ５が、ピリミジニル基、ピリジル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、ジヒドロピリミジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、ジヒドロオキサジニル基、ピラゾリル基およびジヒドロピラジニル基から選ばれる複素環基であり、ここにおいて該複素環基は以下の群から選ばれる１〜４の置換基または以下の群から選ばれる１〜４の置換基およびオキソ基で置換され：
シアノ基；
ニトロ基；
カルボキシル基；
スルホ基；
炭素数３〜１０のアルキル基；
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、テトラゾリル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルコキシ基（該アルコキシ基は、フェニル基、カルボキシル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい）、アルカノイルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、オキシラニル基、アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピロリジニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピペリジニル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピペリジニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、モルホリニル基、およびアルキル基で置換されていてもよいピペリジニルオキシ基から選ばれる基で置換されたアルキル基；
シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、ベンジルオキシカルボニル基、およびテトラゾリル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルケニル基；
カルボキシル基で置換されていてもよいアルケニルオキシ基；
炭素数３〜１０のアルコキシ基；
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、テトラゾリル基、カルバモイル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、カルボキシル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよいアルコキシ基、アルカノイルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノスルホニル基、アミノ基、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、カルボキシメチル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、オキシラニル基、アルコキシ基もしくはカルボキシル基で置換されたフェニル基、モルホリニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピロリジニル基、オキソ基で置換されたピロリジニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピペリジニル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピペリジニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、ピリミジル基、ピリジル基、アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル基、オキソ基で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、オキソ基で置換されていてもよいオキサチアジアゾリル基、カルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペリジニルオキシ基およびモルホリニルカルボニル基から選ばれる基で置換されたアルコキシ基；
フェニル基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；
カルバモイル基；
カルボキシル基、モルホリニル基、およびアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基；
ヒドロキシカルバミミドイル基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、およびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキルチオ基；
アルキルスルフィニル基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、およびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基；
アミノ基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、およびモルホリニル基から選ばれる基で置換されていてもよい、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基；
ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシル基、およびアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいアルカノイルアミノ基；
アルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基；
モルホリニルカルボニルアミノ基；
スルファモイル基；
モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基；
オキソ基およびカルボキシル基から選ばれる基で置換されていてもよいモルホリニル基；
酸化されていてもよいチオモルホリニル基；
シアノ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、アルカノイル基、ヒドロキシアルカノイル基、アルコキシアルカノイル基、ベンジルオキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、アルキルスルホニル基、およびテトラゾリル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペラジニル基；
カルボキシル基、ヒドロキシ基、オキソ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシアルキル基、アルカノイル基、アルコキシ基、フェニルアルコキシ基、アルコキシカルボニル基およびアルコキシカルボニルアルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペリジニル基；
オキソ基、カルボキシル基、アルカノイル基、またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基でされていてもよいピロリジニル基；
オキソ基で置換されていてもよいピロリニル基；
アルカノイル基で置換されていてもよいヘキサヒドロジアゼピニル基；
オキソ基で置換されていてもよいジアゾリジニル基；
アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル基；
カルボキシル基、ヒドロキシ基、またはヒドロキシアルキル基で置換されていてもよいピリジル基、ここにおいて該ピリジル基はさらに所望により酸化されていてもよく；
ヒドロキシ基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルキル基で置換されたテトラゾリル基；
オキソ基で置換されていてもよいジヒドロオキサジアゾリル基；
ジヒドロイミダゾリル基；
ジヒドロオキサゾリル基；
オキソ基で置換されていてもよいオキサゾリジニル基；
ベンジル基で置換されていてもよいテトラヒドロピリジル基；
ピリミジニル基；
テトラヒドロピラニル基；
アルキル基、カルボキシル基、カルボキシアルキル基およびアルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペリジニルオキシ基；
アルキル基、カルボキシル基、カルボキシアルキル基およびアルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいピロリジニルオキシ基；
テトラヒドロピラニルオキシ基；
テトラヒドロフラニルオキシ基；
酸化されていてもよいチアニルオキシ基；
モルホリニルカルボニル基；
アルカノイル基およびアルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペラジニルカルボニル基；および
ピロリジニルカルボニル基であり；
Ｒ６およびＲ９が水素原子であり；
Ｒ７およびＲ８がそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、またはハロゲン原子であるか、
あるいは、Ｒ７およびＲ８が末端でともに結合してアルキレンジオキシ基を形成し；
Ｒ１０がフェニル基またはピリジル基であり、ここにおいて該フェニル基またはピリジル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、およびモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基から独立して選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてよい；である化合物があげられる。
さらに好ましい化合物としては、Ｒ１がヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基（該アルコキシ基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、アルケニル基、ハロゲン原子、シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、フェニル基（該フェニル基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、ピペリジニル基（該ピぺリジニル基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）およびピロリジニル基（該ピロリジニル基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）から独立して選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；または、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基及びヒドロキシアルキル基から独立して選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよいジヒドロオキサゾリル基であり；
Ｒ５が、以下に記載の群から選ばれる１〜４の置換基で置換されている、ピリミジニル基、ピリジル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、ジヒドロピリミジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、ジヒドロオキサジニル基、ピラゾリル基またはジヒドロピラジニル基：
シアノ基；
ニトロ基；
カルボキシル基；
スルホ基；
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよいアルコキシ基、アルカノイルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、オキシラニル基、ジ−アルキルジオキソラニル基、アルコキシカルボニル基またはカルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニル基、アルコキシカルボニル基またはカルボキシル基で置換されていてもよいピペリジニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、およびモルホリニル基から選ばれる基で置換されたアルキル基；
カルボキシル基、シアノ基またはベンジルオキシカルボニル基で置換されていてもよいアルケニル基；
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよいアルコキシ基、アルカノイルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、オキシラニル基、ジ−アルキルジオキソラニル基、アルコキシカルボニル基またはカルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニル基、アルコキシカルボニル基またはカルボキシル基で置換されていてもよいピペリジニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、およびモルホリニル基から選ばれる基で置換されたアルコキシ基；
フェニル基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；
カルボキシル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基；
ヒドロキシカルバミミドイル基；
アルキルチオ基；
アルキルスルフィニル基；
カルボキシル基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基；
モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基；
モルホリニル基；
酸化されていてもよいチオモルホリニル基；
アルキル基、アルカノイル基、およびヒドロキシアルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペラジニル基；
カルボキシル基、アルキル基、またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピペリジニル基；
アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル基；
アルキル基、ヒドロキシアルキル基、またはモルホリニルアルキル基で置換されていてもよいテトラゾリル基；
オキソ基で置換されていてもよいジヒドロオキサジアゾリル基；
ピリミジニル基；または
テトラヒドロピラニル基であり；
Ｒ１０がハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、およびモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基から独立して選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてよい、フェニル基またはピリジル基；
である化合物があげられる。
また、本発明の医薬組成物の有効成分である化合物の他の好ましい態様としては、Ｒ５が下式で示される基：
Figure 0004531027
 （式中、環Ａは、酸素原子、硫黄原子および窒素原子より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の５〜８員複素環基であり、
Ｒ１１は、シアノ基；
ニトロ基；
カルボキシル基；
スルホ基；
カルボキシル基またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいシクロアルキル基；
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基（当該アルコキシ基は、フェニル基、ヒドロキシ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよい）、アルカノイルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、オキシラニル基、ジ−アルキルジオキソラニル基、アルコキシカルボニル基またはカルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニル基、アルコキシカルボニル基またはカルボキシル基で置換されていてもよいピペリジニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、およびモルホリニル基から選ばれる１〜３の基で置換されたアルキル基；
カルボキシル基、シアノ基またはベンジルオキシカルボニル基で置換されていてもよいアルケニル基；
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基（当該アルコキシ基は、フェニル基、ヒドロキシ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよい）、アルカノイルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、オキシラニル基、ジ−アルキルジオキソラニル基、アルコキシカルボニル基またはカルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニル基、アルコキシカルボニル基またはカルボキシル基で置換されていてもよいピペリジニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、およびモルホリニル基から選ばれる１〜３の基で置換されたアルコキシ基；
フェニル基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；
カルボキシル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基；
ヒドロキシカルバミミドイル基；
アルキルチオ基；
アルキルスルフィニル基；
カルボキシル基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基；
モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基；
モルホリニル基；
酸化されていてもよいチオモルホリニル基；
アルキル基、アルカノイル基、およびヒドロキシアルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペラジニル基；
カルボキシル基、カルボキシアルキル基、アルキル基、アルコキシカルボニル基、またはアルコキシカルボニルアルキル基で置換されていてもよいピロリジニル基；
カルボキシル基、カルボキシアルキル基、アルキル基、アルコキシカルボニル基、またはアルコキシカルボニルアルキル基で置換されていてもよいピペリジニル基；
アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル基；
アルキル基、ヒドロキシアルキル基、またはモルホリニルアルキル基で置換されていてもよいテトラゾリル基テトラゾリル基；
オキソ基で置換されていてもよいジヒドロオキサジアゾリル基；
ピリミジニル基；または
テトラヒドロピラニル基を表す。）
である化合物、すなわち、下式（Ｉ−Ａ）：
Figure 0004531027
（式中、各記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物があげられる。
ここにおいてより好ましい態様としては、Ｒ１が水素原子；シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基（該アルコキシ基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルケニル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、テトラゾール基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基（該モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基は、カルボキシル基およびアルコキシカルボニル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、アルカノイルアミノ基（該アルカノイルアミノ基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基およびハロゲン原子から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、ハロゲン原子、シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、フェニル基（該フェニル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、オキソ基で置換されていてもよいモルホリニル基、ピペリジニル基（該ピぺリジニル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、ピロリジニル基（該ピロリジニル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）およびピリミジニル基（該ピリミジニル基は、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよい）から独立して選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基及びヒドロキシアルキル基から独立して選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよいジヒドロオキサゾリル基；または、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モルホリニル基、ピリジル基、シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アミノ基及びヒドロキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）およびフェニル基（該フェニル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アミノ基及びヒドロキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）から独立して選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基であり；
Ｒ２がアルキル基であり；
Ｒ３が水素原子であり；
Ｒ４がアルキレン基であり；
環ＡおよびＲ１１は前記と同意義であり；
Ｒ６およびＲ９が水素原子であり；
Ｒ７およびＲ８がそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基であるか、あるいはともに末端で結合してアルキレンジオキシ基であり；
Ｒ１０が、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、およびモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基から独立して選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてよい、フェニル基またはピリジル基；
である化合物があげられる。
環Ａの具体例としては、ピリミジニル基、ピリジル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、ジヒドロピリミジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、ジヒドロオキサジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基またはジヒドロピラジニル基などがあげられる。
より好ましい化合物としては、環Ａが、ピリミジニル基、ピリジル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラジニル基、チアゾリル基またはオキサゾリル基であり；
Ｒ１１が、カルボキシル基；シアノ基；ニトロ基；カルボキシル基またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいシクロアルキル基；ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、フェニルアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、カルボキシアルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、オキシラニル基、ジアルキルジオキソラニル基、カルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニル基、カルボキシル基で置換されていてもよいピペリジニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、およびモルホリニル基から選ばれる１〜３の基で置換されたアルキル基；カルボキシル基で置換されていてもよいアルケニル基；ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、フェニルアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、カルボキシアルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、オキシラニル基、ジアルキルジオキソラニル基、カルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニル基、カルボキシル基で置換されていてもよいピペリジニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、およびモルホリニル基から選ばれる１〜３の基で置換されたアルコキシ基；アルコキシカルボニル基；ヒドロキシカルバミミドイル基；アルキルチオ基；カルボキシル基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基；ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシ基またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基；モルホリニル基；酸化されていてもよいチオモルホリニル基；アルキル基、アルカノイル基、およびヒドロキシアルカノイル基から選ばれるで置換されていてもよいピペラジニル基；カルボキシル基、アルキル基、カルボキシアルキル基、またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピロリジニル基；カルボキシル基、アルキル基、カルボキシアルキル基、またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピペリジニル基；アルキル基、ヒドロキシアルキル基、またはモルホリニルアルキル基で置換されていてもよいテトラゾリル基；オキソジヒドロオキサジアゾリル基；ピリミジニル基；または、テトラヒドロピラニル基である化合物があげられる。
さらに好ましい化合物としては、Ｒ１がヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基（該アルコキシ基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、アルケニル基、ハロゲン原子、シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、フェニル基（該フェニル基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、ピペリジニル基（該ピぺリジニル基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）およびピロリジニル基（該ピロリジニル基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）から独立して選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；または、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基及びヒドロキシアルキル基から独立して選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよいジヒドロオキサゾリル基であり；
Ｒ１０が、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子およびシアノ基から選ばれる１〜３の置換基で置換されたフェニル基であり；
環Ａが、ピリミジニル基、ピリジル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、またはチアゾリル基であり；
Ｒ１１が、カルボキシル基；シアノ基；ニトロ基；カルボキシル基またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいシクロアルキル基；ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、フェニルアルコキシ基、カルボキシアルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、オキシラニル基、ジアルキルジオキソラニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、およびモルホリニル基から選ばれる１〜３の基で置換されたアルキル基；カルボキシル基で置換されていてもよいアルケニル基；シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、フェニルアルコキシ基、カルボキシアルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、オキシラニル基、ジアルキルジオキソラニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、およびモルホリニル基から選ばれる１〜３の基で置換されたアルコキシ基；ヒドロキシカルバミミドイル基；アルキルチオ基；アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基；ヒドロキシ基、カルボキシル基、またはアルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基；モルホリニル基；酸化されていてもよいチオモルホリニル基；アルキル基、アルカノイル基、およびヒドロキシアルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペラジニル基；カルボキシル基、アルキル基、カルボキシアルキル基、またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピロリジニル基；カルボキシル基、アルキル基、カルボキシアルキル基、またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピペリジニル基；アルキル基、ヒドロキシアルキル基、またはモルホリニルアルキル基で置換されていてもよいテトラゾリル基；オキソジヒドロオキサジアゾリル基；ピリミジニル基；またはテトラヒドロピラニル基である化合物があげられる。
さらにより好ましい化合物としては、Ｒ１が、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびシクロアルキル基から独立して選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基であり；Ｒ１０が、シアノ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、およびアルコキシ基から選ばれる１〜３の置換基で置換されたフェニル基であり；
環Ａが、ピリミジニル基、ピリジル基、テトラゾリル基またはオキサジアゾリル基であり；
Ｒ１１が、カルボキシル基；ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシ基、およびアルキルスルホニル基から選ばれる１〜３の基で置換されたアルキル基；カルボキシル基で置換されていてもよいアルケニル基；シアノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキルチオ基およびアルキルスルホニル基から選ばれる１〜３の基で置換されたアルコキシ基；カルボキシル基またはアルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基；モルホリニル基；カルボキシル基で置換されたピペリジニル基；またはヒドロキシアルキル基で置換されたテトラゾリル基であり；
Ｒ７がハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基であり、
Ｒ８が水素原子である化合物があげられる。
とりわけ好ましい化合物としては、Ｒ１がエトキシカルボニル基、ヒドロキシエトキシカルボニル基、２−フルオロエトキシカルボニル基、２，２−ジフルオロエトキシカルボニル基、または、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル基であり、Ｒ２がエチル基であり、Ｒ１０がシアノ基、トリフルオロメチル基またはメトキシ基から選ばれる１〜２個の置換基で置換されたフェニル基であり、Ｒ７がトリフルオロメチル基またはメトキシ基である化合物があげられる。他のとりわけ好ましい化合物としては、上記において、Ｒ１がカルボキシ（炭素数２〜１０個のアルコキシ）カルボニル基またはアルコキシカルボニル（炭素数２〜１０個のアルコキシ）カルボニル基であり、Ｒ２、Ｒ１０およびＲ７が上記と同様である化合物があげられる。
更にとりわけ好ましい化合物としては、Ｒ１がエトキシカルボニル基またはヒドロキシエトキシカルボニル基であり、Ｒ２がエチル基であり、Ｒ１０がシアノ基、トリフルオロメチル基またはメトキシ基から選ばれる１〜２個の置換基で置換されたフェニル基であり、Ｒ７がトリフルオロメチル基またはメトキシ基である化合物があげられる。
最も好ましい化合物としては、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−(５−{［メチル−（２−メトキシエチル）］アミノ｝ピリミジン−２−イル）］アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−[５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル]｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−カルボキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−カルボキシエチル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−{５−[２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル]ピリミジン−２−イル}）アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３，５−ジメトキシベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３，５−ジシアノベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−(［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−{５−［２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル})アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル]}アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［２−（２−メタンスルホニルエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−ヒドロキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛(３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（２−カルボキシエチル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−[［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−(５−{[メチル−（２−カルボキシエチル）]アミノ}ピリミジン−２−イル)］アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−カルボキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［３−（テトラゾール−５−イル）プロポキシ］ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−カルボキシブトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（５−カルボキシペンチルオキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−カルボキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−カルボキシメチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−カルボキシプロポキシ）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−カルボキシブトキシ）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（４−カルボキシブトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−カルボキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−カルボキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−ジメチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２，２，２−トリフルオロエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−カルボキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２，２，２−トリフルオロエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（３−カルボキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２，２，２−トリフルオロエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−ヒドロキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−カルボキシエチルエステル；または
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−カルボキシエチルエステル；またはこれら化合物の薬理的に許容しうる塩が挙げられる。
他の最も好ましい化合物としては、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６，７−エチレンジオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−カルボキシエチルエステル；または
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６，７−エチレンジオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−カルボキシエチルエステル；
またはこれら化合物の薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
さらに、他の最も好ましい化合物としては、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−ヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２，３−ｄｉヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−ヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２，３−ｄｉヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］−（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］−（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）］アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［（エチル−メチル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジエチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［（エチル−メチル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；または
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジエチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル、またはこれら化合物の薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、経口的または非経口的に投与することができ、経口もしくは非経口投与に通常用いられる医薬担体を用いて、適当な医薬製剤とすることができる。
式（Ｉ）の化合物の薬理的に許容し得る塩としては、たとえばリチウム、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属塩；カルシウムまたはマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩；並びに亜鉛またはアルミニウムとの塩；および有機塩基たとえばアンモニウム、コリン、ジエタノールアミン、リジン、エチレンジアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、ｔｅｒｔ−オクチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ−メチルグルコサミン、トリエタノールアミンおよびデヒドロアビエチルアミンとの塩；塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸との塩；あるいはギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸などの有機酸との塩；またはアスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
また、式（Ｉ）の化合物の薬理的に許容しうる塩には、式（Ｉ）の化合物とハロゲン化アルキルやハロゲン化フェニルアルキルなどとの４級塩も含まれる。
本発明の医薬組成物を経口的に投与する場合の適当な医薬製剤としては、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤などの固形製剤、あるいは溶液、懸濁液、乳液の如き液体製剤などが挙げられる。非経口的に投与する場合の適当な医薬製剤としては、注射用蒸留水、生理食塩水またはブドウ糖水溶液などを用いた注射剤または点滴製剤、坐剤、あるいは吸入剤等が挙げられる。
これら製剤は、化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容しうる塩と、経口もしくは非経口投与に通常用いられる医薬担体からなる。経口投与用医薬担体としては、例えば、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤（乳糖、砂糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン等）、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ等）、崩壊剤（バレイショデンプン等）および湿潤剤（ラウリル無水硫酸ナトリウム等）等をあげることができる。
また、非経口投与用医薬担体としては、例えば、注射用蒸留水、生理的食塩水、ブドウ糖水溶液等を用いて非経口用製剤とすることができる。
本発明の医薬組成物の有効成分である化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態或いは疾患の種類・程度によっても異なるが、通常、１日当り約０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ程度である。
化合物（Ｉ）は、前述のとおり、ＣＥＴＰ阻害活性を有し、ＨＤＬコレステロール増加作用およびＬＤＬコレステロール低下作用を示す。このため、本発明の医薬組成物は、患者（とくにヒトを含む哺乳類）において、アテローム性動脈硬化症などの動脈硬化、メタボリックシンドローム、末梢血管疾患、脂質代謝異常、高ベータリポタンパク血症、低アルファリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、アンギナ、虚血、心臓性虚血、発作、心筋梗塞、再潅流障害、血管形成再狭窄、高血圧、脳梗塞、脳卒中、糖尿病、糖尿病の血管合併症、血栓性疾患、肥満症、脳血管疾患、冠状動脈疾患、心室機能不全、心不整脈、肺血管疾患、腎血管疾患、腎臓病、内臓血管疾患、血管内凝血症、炎症性疾患、自己免疫異常および他の全身性疾患適応症、免疫機能変調、肺疾患、抗酸化剤症、性的機能障害、認知障害、住血吸虫症、癌、黄色腫の退縮、アルツハイマー病またはエンドトキシン血症の予防・治療に有用である。
また、本発明の医薬組成物は、これら疾患の治療に有用な他の薬剤と共に用いてもよい。例えば、本発明の医薬組成物は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤などのコレステロール合成阻害剤；陰イオン交換樹脂製剤などのコレステロール吸収阻害剤；フィブレート系薬剤、ナイアシン、魚油などのトリグリセリド低下剤；ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、カルシウム拮抗剤、β遮断薬などの降圧剤；中枢性食欲抑制剤、リパーゼ阻害薬、ＣＢ１拮抗薬などの抗肥満薬；インスリン抵抗性改善薬、Ｄ２アゴニスト、スルフォニルウレア剤、ビグアナイド、α−グルコシダーゼ阻害薬、ＳＧＬＴ阻害薬、ＤＰＰＩＶ阻害薬等の抗糖尿病薬；または、ＡＣＡＴ阻害剤などの他のコレステロール低下剤と組み合わせて用いることもできる。
化合物（Ｉ）は、テトラヒドロキノリン骨格の４位に、前述の置換基を有する複素環で置換されたアミノ基を導入した点に特徴がある。これにより、化合物（Ｉ）は優れたＣＥＴＰ阻害活性を示すとともに、生体内利用性が改善されている。とりわけ、Ｒ１〜Ｒ１１の各置換基の末端、特に、Ｒ１、および／または、Ｒ５もしくはＲ１１の末端にカルボキシル基を有する化合物が好ましい。
本発明の医薬組成物の有効成分である活性化合物（Ｉ）は以下の方法により製造することができる。
製法１
本発明の活性化合物は一般式（ＩＩ）：
Figure 0004531027
 （式中、各記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物と一般式（ＩＩＩ）：
Ｒ１０−Ｒ４−Ｚ１ （ＩＩＩ）
（式中、Ｚ１は脱離基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を縮合することにより製造することができる。
縮合は、塩基の存在下、適当な溶媒中で反応させることにより、実施することができる。
脱離基としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などの置換スルホニルオキシ基があげられる。
塩基としては、慣用の塩基を用いることができ、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属、水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ土類金属、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、メチルピペリジン、ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネンなどのアミン類、ピリジン、ジメチルアミノピリジンなどのピリジン類などを好適に用いることができる。
溶媒としては、反応に影響を与えなければいずれのものも好適に用いることができ、例えば、ペンタン、ヘキサンなどの炭化水素類、ベンゼン、トルエン、ニトロベンゼンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オンなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、アセトニトリルなどのニトリル類、水、またはこれらの混合溶媒などがあげられる。
本反応は、冷却下から加熱下、好ましくは−７８℃〜２００℃、より好ましくは−３０℃〜１００℃で実施する。
製法２
式（Ｉ−Ａ）で示される化合物中、一般式（Ｉ−ｂ）：
Figure 0004531027
 （式中、各記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物は、
（ａ）一般式（ＩＶ）：
Figure 0004531027
 （式中、各記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物をシアノ化して、一般式（Ｖ）：
Figure 0004531027
 （式中、各記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を製し、
（ｂ）化合物（Ｖ）とヒドロキシルアミンまたはその塩を反応させて、一般式（ＶＩ）：
Figure 0004531027
 （式中、各記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を製し、
（ｃ）化合物（ＶＩ）をアルカノイル化して、一般式（ＶＩＩ）：
Figure 0004531027
 （式中、各記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を製し、
（ｄ）さらに化合物（ＶＩＩ）を塩基で処理して環化させることにより、製造することができる。
工程（ａ）におけるシアノ化は、ハロゲン化シアンを、塩基の存在下、適当な溶媒中で反応させることにより、実施することができる。
ハロゲン化シアンとしては、臭化シアンが好ましい。
塩基としては、慣用の塩基を好適に用いることができ、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、または炭酸水素ナトリウムなどの炭酸水素アルカリ金属を好適に用いることができる。
溶媒としては、反応に影響しない溶媒であればいずれのものでも使用することができ、前述の製法１で挙げた溶媒を好適に用いることができる。
工程（ｂ）におけるヒドロキシルアミンとの反応は、塩基の存在下、適当な溶媒中で反応させることにより、実施することができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの三級アルキルアミン類を好適に用いることができる。
溶媒としては、反応に影響しない溶媒であればいずれのものでも使用することができ、前述の製法１で挙げた溶媒を好適に用いることができる。
工程（ｃ）におけるアルカノイル化は、アルカノイルハライドと、塩基の存在下、適当な溶媒中で実施することができる。
塩基としては、慣用の塩基を用いることができ、トリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、またはピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどのピリジン類を好適に用いることができる。
溶媒としては、反応に影響しない溶媒であればいずれのものでも使用することができ、前述の製法１で挙げた溶媒を好適に用いることができる。
工程（ｄ）の環化においては、塩基としては、慣用の塩基を用いることができ、トリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどのピリジン類、またはナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドを好適に用いることができる。
溶媒としては反応に影響しない溶媒であればいずれのものでも使用することができ、前述の製法１で挙げた溶媒を好適に用いることができる。
また、環化工程はアルカノイル化工程に引続き、同一系内で実施させることも可能である。
本反応は、冷却下から加熱下に実施することができ、好ましくは、−５０℃から１００℃、より好ましくは０℃から５０℃で実施する。
製法３
式（Ｉ−Ａ）で示される化合物中、一般式（Ｉ−ｃ）：
Figure 0004531027
（式中、各記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物は、一般式（Ｖ）：
Figure 0004531027
 （式中、各記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物と３−ブテン−１−オールを反応させて、一般式（ＶＩＩＩ）：
Figure 0004531027
 （式中、各記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を製した後、ヨウ素またはＮ−ヨードスクシンイミド等の存在下に環化させることにより、製造することができる。
３−ブテン−１−オールとの反応は、塩基の存在下、適当な溶媒中で反応させることにより、実施することができる。
塩基としては、反応に影響しなければ慣用の塩基を使用することができ、前述の製法１で挙げた塩基を好適に用いることができる。
溶媒としては、反応に影響しない溶媒であればいずれのものでも使用することができ、前述の製法１で挙げた溶媒を好適に用いることができる。
環化においては、反応に影響しない溶媒であればいずれのものでも使用することができ、前述の製法１で挙げた溶媒を好適に用いることができる。
本反応は、冷却下から加熱下に実施することができ、好ましくは、−５０℃から１００℃、より好ましくは０℃から５０℃で実施する。
製法４
式（Ｉ−Ａ）で示される化合物は、一般式（ＩＸ）：
Figure 0004531027
（式中、Ｘ１０は水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシ基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物から、以下に示す方法により製造することもできる。
以下の（Ａ）〜（Ｋ）の各製造方法において、特に断りが無い限り、塩基としては、製法１であげた塩基を好適に使用することができる。
また以下の（Ａ）〜（Ｋ）の各製造方法において、酸としては慣用の酸を用いることができ、特に断りが無い限り、塩酸、硝酸、硫酸などの鉱酸、スルホン酸類（例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸など）に代表される有機酸を好適に使用することができる。
また、以下の（Ａ）〜（Ｋ）の各製造方法において、溶媒としては反応に影響しない溶媒であればいずれのものも用いることができ、具体的には、製法１で挙げた溶媒を好適に用いることができる。
脱離基としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基などの置換スルホニルオキシ基があげられる。
（Ａ）環Ａがテトラゾリル基であり、Ｒ１１が炭素数３〜１０のアルキル基または置換されたアルキル基である化合物は、式（ＩＸ）の化合物のうち、環Ａがテトラゾリル基であり、Ｘ１０が水素原子である化合物をアルキル化することにより製造することができる。
アルキル化は、適当な溶媒中、塩基の存在または非存在下、式：
Ｒ１１Ａ−Ｚ２
（式中、Ｒ１１Ａは、炭素数３〜１０のアルキル基または置換されたアルキル基であり、Ｚ２は脱離基を意味する。）
で示される化合物を反応させるか、あるいは、適当な溶媒中、ホスフィン類とアゾジカルボン酸エステル類の存在下、式：
Ｒ１１Ａ−ＯＨ
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を反応させることにより、実施することができる。
本反応は、所望により、ヨウ化アルカリ金属（例えば、ヨウ化カリウムなど）を触媒量添加することにより、より好適に反応が進行する。
ホスフィン類およびアゾジカルボン酸エステル類は、光延反応に通常用いられているものをいずれも好適に使用することができる。ホスフィン類としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなど、およびアゾジカルボン酸エステル類はジエチルアゾジカルボキシラート、ジイソプロピルアゾジホルメートなどがあげられる。
（Ｂ）環Ａが２−オキソジヒドロピリミジニル基であり、Ｒ１１が炭素数３〜１０のアルキル基または置換されたアルキル基である化合物は、式（ＩＸ）で示される化合物のうち、環Ａが２−ヒドロキシピリミジニル基であり、Ｘ１０が水素原子である化合物を、式：
Ｒ１１Ａ−Ｚ２
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物でアルキル化することにより製造することができる。
本反応は、（Ａ）と同様にして実施することができる。
（Ｃ）Ｒ１１が置換されていてもよいアミノ基または式：
Figure 0004531027
 （式中、各記号は前記と同一意味を有する。）
で示される基である化合物は、式（ＩＸ）で示される化合物のうち、Ｘ１０がハロゲン原子である化合物と、対応するアミン、または、式：
Figure 0004531027
 （式中、各記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を反応させることにより製造することができる。
本反応は、塩基の存在または非存在下、またパラジウム触媒の存在下または非存在下、適当な溶媒中で反応させることにより、実施することができる。
パラジウム触媒としては、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウムまたはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムアセテートなど、慣用のパラジウム触媒を使用することができる。
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属、水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ土類金属、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属、リン酸カリウムなどのリン酸アルカリ金属、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、メチルピペリジン、ジシクロヘキシルメチルアミンなどのアミン類、またはピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどのピリジン類などを好適に用いることができる。
さらに、本反応には、ホスフィン類を添加させてもよい。ホスフィン類としては、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、テトラフルオロホウ酸トリｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル等を好適に用いることができる。
（Ｄ）Ｒ１１が置換されていてもよいアミノ基である化合物は、式（ＩＸ）で示される化合物のうち、Ｘ１０がハロゲン原子である化合物と、式：
（Ｒ２０）３Ｓｎ−ＮＲ２１Ｒ２２
（式中、Ｒ２０はアルキル基を表し、ＮＲ２１Ｒ２２は、置換されていてもよいアミノ基を表す。）
で示される化合物をカップリングさせることにより製造することができる。
カップリング反応は、パラジウム触媒の存在下、塩基の存在下または非存在下、適当な溶媒中で反応させることにより実施することができる。
パラジウム触媒、塩基、およびホスフィン類としては、前述の（Ｃ）と同様にして実施することができる。
（Ｅ）Ｒ１１がシアノ基である化合物は、式（ＩＸ）の化合物のうち、Ｘ１０がハロゲン原子である化合物をシアノ化することにより製造することができる。
シアノ化は、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、またはシアン化亜鉛などのシアン化金属類をパラジウム触媒の存在下、適当な溶媒中で反応させることにより、実施することができる。
パラジウム触媒は、（Ｃ）と同様のものを好適に用いることができる。
（Ｆ）Ｒ１１が置換されていてもよいアルコキシカルボニル基である化合物は、式（ＩＸ）の化合物のうち、Ｘ１０がハロゲン原子である化合物と対応のアルキルアルコールとを、一酸化炭素雰囲気下、パラジウム触媒を用い、塩基の存在下に、適当な溶媒中で反応させることにより製造することができる。
パラジウム触媒および塩基としては、（Ｃ）と同様のものを好適に用いることができる。
また本反応では、配位子を添加するとより好適に実施することができ、配位子としては、（Ｃ）で挙げたホスフィン類を好適に用いることができる。
（Ｇ）Ｒ１１が置換されていてもよいアルケニル基である化合物は、式（ＩＸ）の化合物のうち、Ｘ１０がハロゲン原子である化合物と対応するアルケンとをカップリングさせることにより製造することができる。
カップリング反応は、パラジウム触媒の存在下、塩基の存在下または非存在下に、適当な溶媒中で反応させることにより実施することができる。
パラジウム触媒は、（Ｃ）と同様のものを好適に用いることができる。
塩基としては、（Ｃ）で挙げた塩基を好適に用いることができるほか、炭酸銀を使用することもできる。
また本反応では、配位子を添加するとより好適に実施することができ、配位子としては、（Ｃ）で挙げたホスフィン類を好適に用いることができる。
（Ｈ）Ｒ１１が炭素数３〜１０のアルコキシ基または置換されたアルコキシ基である化合物は、式（ＩＸ）の化合物のうち、Ｘ１０がハロゲン原子である化合物をアルコキシ化することにより製造することができる。
アルコキシ化は、適当な溶媒中または無溶媒で、塩基の存在下、所望により銅触媒を添加して、対応のアルコールと反応させることにより、実施することができる。
塩基としては、（Ｃ）であげた塩基、とりわけ炭酸セシウムを好適に用いることができる。
銅触媒としては、ヨウ化銅、臭化銅、塩化銅、酢酸銅、トリフルオロメタンスルホン酸銅などを好適に用いることができる。
さらに本反応は、１，１０−フェナントロリン、２−アミノピリジンなどを添加することにより、より好適に反応が進行する。
（Ｉ）Ｒ１１が置換されていてもよい複素環である化合物は、式（ＩＸ）の化合物のうち、Ｘ１０がハロゲン原子である化合物と対応する複素環ホウ酸類または複素環ホウ酸エステル類とをカップリングさせることにより製造することができる。
カップリングはパラジウム触媒の存在下、塩基の存在下または非存在下、適当な溶媒中で反応させることにより実施することができる。
本反応は、（Ｃ）と同様にして実施することができる。
（Ｊ）Ｒ１１がアルコキシカルボニルアルキルスルホニル基である化合物は、式（ＩＸ）で示される化合物のうち、Ｘ１０がハロゲン原子である化合物と、アルコキシカルボニルアルキルスルフィン酸アルカリ金属塩を反応させることにより製造することができる。
アルコキシカルボニルアルキルスルフィン酸アルカリ金属塩は、たとえば、バスキン（Ｂａｓｋｉｎ）ら、テトラへドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．）、第４３巻、８４７９ページ（２００２年）記載の方法に準じ、製造することができる。
また本反応は、同文献記載の方法に準じ、銅触媒の存在下、適当な溶媒中で反応させることにより実施することができる。
銅触媒としては、Ｈと同様のものを用いることができ、とりわけヨウ化銅を好適に用いることができる。
（Ｋ）Ｒ１１が、式：
Figure 0004531027
 で示される基（記号は前記と同一意味を有する）である化合物は、Ｒ１１がヒドロキシ基である化合物と式：
Figure 0004531027
 で示される化合物（式中、Ｘ１１はＯ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲＰ(ＲＰは保護基)であり、ｑは１〜４の整数である）を、縮合し、さらに必要によりアミノ基の保護基を除去することにより製造することができる。
保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基など慣用のものを用いることができる。
本反応は、適当な溶媒中、ホスフィン類とアゾジカルボン酸エステル類の存在下に実施することができる。本反応は製法４−（Ａ）と同様にして実施することができる。
保護基の除去は、保護基の種類に応じ、接触還元、酸処理などの慣用の方法により実施することができる。
必要に応じて、上記（Ａ）〜（Ｋ）のＲ１1の変換に係る反応と同様の反応を適用することにより、他の置換基（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０）も変換することができる。
本発明の活性化合物（Ｉ）は、さらに、以下に示した方法等により、化合物（Ｉ）の範囲内で、適宜置換基を変換することができる。
以下の各製法において、塩基としては慣用の塩基を用いることができ、特に断りが無い限り、製法１であげた塩基を好適に使用することができる。
また以下の各製法において、酸としては慣用の酸を用いることができ、特に断りが無い限り、塩酸、硝酸、硫酸などの鉱酸、またはスルホン酸類（例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸など）やカルボン酸類（酢酸、トリフルオロ酢酸など）に代表される有機酸を好適に使用することができる。
さらにまた、以下の各製法において、溶媒としては反応に影響しない溶媒であればいずれのものも使用することができ、そのようなものとして、製法１で挙げた溶媒を好適に用いることができる。
脱離基としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基などの置換スルホニルオキシ基があげられる。
なお以下の各製法において、Ｒ５における「酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環基」を「複素環基」と略称する。
（１）Ｒ５が、置換されていてもよいアミノ基または式：
Figure 0004531027
 （式中、各記号は前記と同一意味を有する。）
で示される基で置換された複素環基である化合物は、Ｒ５が置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基で置換された複素環基である化合物（Ｉ）と、対応するアミン、または、式：
Figure 0004531027
 （式中、各記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を、パラジウム触媒の存在下、また塩基の存在下または非存在下、適当な溶媒中または無溶媒で反応させることにより製造することができる。
本反応は、製法４−（Ｃ）と同様にして実施することができる。
（２）Ｒ５が置換されていてもよいアミノ基または式：
Figure 0004531027
 （式中、各記号は前記と同一意味を有する。）
で示される基で置換された複素環基である化合物は、Ｒ５がハロゲン原子または置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基で置換された複素環基である化合物と、対応するアミン、または、式：
Figure 0004531027
 （式中、各記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を反応させることにより製造することもできる。
本反応は、塩基の存在下または非存在下、所望により銅触媒を添加して、適当な溶媒中で実施することができる。
銅触媒としては、ヨウ化銅、臭化銅、塩化銅、酢酸銅、トリフルオロメタンスルホン酸銅などを好適に用いることができる。
塩基は製法４−（Ｃ）で挙げた塩基と同様のものを好適に用いることができる。
さらに本反応は、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、１，１０−フェナントロリン、エチレングリコール、フェニルフェノールなどを添加することにより、より好適に反応が進行する。
（３）Ｒ５が置換されていてもよいアルキルチオ基で置換された複素環基である化合物は、Ｒ５がハロゲン原子または置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基で置換された複素環基である化合物と対応するアルキルチオールを反応させることにより、製造することができる。
本反応は前述の製法４−（Ｈ）と同様にして実施することができ、１，１０−フェナントロリンやエチレングリコールを添加することによりより好適に反応が進行する。
（４）Ｒ５が置換されていてもよい複素環基で置換された複素環基である化合物は、Ｒ５がハロゲン原子または置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基で置換された複素環基である化合物と対応する複素環アルキルスズ化合物とをカップリングさせることにより製造することができる。
本反応は、製法４−（Ｄ）と同様にして実施することができる。
（５）Ｒ５がアルコキシ基またはアルコキシフェニルアルコキシ基により置換された複素環基である化合物は、Ｒ５がアルキルスルホニル基で置換された複素環基である化合物と、対応するアルカリ金属アルコキシドを、適当な溶媒中で反応させることにより、製造することができる。対応するアルカリ金属アルコキシドは、前記溶媒中で、対応するアルキルアルコールを水素化アルカリ金属またはアルカリ金属で処理することにより得られる。
（６）Ｒ５上の置換基として、アミノアルキル基を有する化合物は、Ｒ５上の置換基として、シアノ基またはシアノアルキル基を有する化合物を、接触還元することにより製造することができる。
接触還元は、常法に従い、適当な溶媒中、水素雰囲気下に触媒を用いて還元する。触媒としては、パラジウム−炭素などのパラジウム触媒、ラネーニッケルなどのニッケル触媒、白金−炭素などの白金触媒等をあげることができる。
（７）Ｒ５上の置換基として、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノアルキル基を有する化合物は、Ｒ５上の置換基として、アミノアルキル基を有する化合物を、対応するハロゲン化モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルと反応させることにより製造することができる。
本反応は、適当な溶媒中、塩基の存在下に実施することができる。
（８）Ｒ５上の置換基として、置換されていてもよいモノ−アルキルカルバモイルアミノアルキル基を有する化合物は、Ｒ５上の置換基として、アミノアルキル基を有する化合物と対応するアルキルイソシアネートを、適当な溶媒中で反応させることにより製造することができる。
（９）Ｒ５上の置換基として、式：
Figure 0004531027
 （式中、Ｒ１２はアルキル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）
で示される基を有する化合物は、Ｒ５上の置換基として、式：
Figure 0004531027
 （式中、各記号は前記と同一意味を有する。）
で示される基を有する化合物と、対応するアルキルイソシアネート（Ｒ１２ＮＣＯ）を反応させることにより、製造することができる。本反応は、（８）と同様にして実施することができる。
（１０）Ｒ５上の置換基として、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイルアミノアルキル基を有する化合物は、Ｒ５上の置換基として、アミノアルキル基を有する化合物と、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミンを、カルボニル化剤を用いて、適当な溶媒中、塩基の存在下または非存在下で縮合させることにより製造することができる。
カルボニル化剤としては、例えば、カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、トリホスゲン等の慣用のものを用いることができる。
（１１）Ｒ５上の置換基として、モルホリニルカルボニルアミノ基を有する化合物は、Ｒ５上の置換基としてアミノ基を有する化合物と、モルホリンを、カルボニル化剤を用いて、適当な溶媒中で縮合させることにより製造することができる。本反応は（１０）と同様にして実施することができる。
（１２）Ｒ５上の置換基として、式：
Figure 0004531027
 （式中、Ｘ１２は、Ｏ、またはＮＨを表す。）
で示される基を有する化合物は、Ｒ５上の置換基として式：
Ｈ−Ｘ１２−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される基を有する化合物を、適当な溶媒中、カルボニル化剤で処理することにより、製造することができる。
本反応は、（１０）と同様にして実施することができる。
（１３）Ｒ５上の置換基として、置換されていてもよいカルバモイル基を有する化合物は、Ｒ５上の置換基として、カルボキシル基を有する化合物と所望のアミンを縮合させることにより製造することができる。
縮合は適当な溶媒中、縮合剤で処理することにより実施することができる。縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、カルボニルジイミダゾールなどの慣用のものを好適に用いることができる。
さらに縮合は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシスクシンイミドなどの活性化剤を添加することにより、より好適に実施できる。
（１４）Ｒ５上の置換基として、式：
Figure 0004531027
 （式中、各記号は前記と同一意味を有する。）
で示される基を有する化合物は、Ｒ５上の置換基としてカルボキシル基を有する化合物と、式：
Figure 0004531027
 （式中、各記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を縮合させることにより製造することができる。
本反応は（１３）と同様にして実施することができる。
（１５）Ｒ５上の置換基として、テトラゾリル基を有する化合物は、Ｒ５上の置換基として、シアノ基を有する化合物とアジ化アルカリ金属を、酸の存在下、適当な溶媒中で反応させることにより製造することができる。
アジ化アルカリ金属としては、アジ化ナトリウム、アジ化リチウムなどをあげることができる。
酸としては、塩化アンモニウムなどのハロゲン化水素のアンモニウム塩を好適に使用できる。
（１６）Ｒ５上の置換基として、置換されていてもよいアルキルテトラゾリル基を有する化合物は、Ｒ５上の置換基としてテトラゾリル基を有する化合物をアルキル化することにより製造することができる。
アルキル化は、製法４−（Ａ）と同様にして実施することができる。
（１７）Ｒ５上の置換基として、置換されていてもよいアミノ基または式：
Figure 0004531027
 （式中、各記号は前記と同一意味を有する。）
で示される基を有する化合物は、Ｒ５上の置換基として、ハロゲン原子または置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基を有する化合物と、対応するアミン、または、式：
Figure 0004531027
 （式中、各記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を反応させることにより製造することができる。
本反応は、塩基の存在または非存在下、適当な溶媒中で好適に実施することができる。
（１８）Ｒ５上の置換基として、置換されていてもよいアルキルアミノ基または式：
Figure 0004531027
 （式中、Ｒ１３はヒドロキシ基、アルコキシカルボニル基、モルホリニル基またはフェニル基で置換されていてもよいアルキル基を表し、ｎは前記と同一意味を有する。）
を含む基を有する化合物は、Ｒ５上の置換基としてアミノ基または式：
Figure 0004531027
 （式中、記号は前記と同一意味を有する．）
で示される基を有する化合物と、対応するハロゲン化アルキルまたは対応するスルホン酸アルキルエステル類とを反応させることにより得ることができる。
スルホン酸アルキルエステル類としては、メタンスルホン酸とのエステル、トルエンスルホン酸とのエステル、トリフルオロメタンスルホン酸とのエステルなどを好適に用いることができる。
本反応は、塩基の存在または非存在下、適当な溶媒中で好適に実施することができる。
（１９）Ｒ５上の置換基として、式：
Figure 0004531027
（式中、Ｘ１３は、Ｏ、またはＮＨを表し、他の記号は同一意味を有する。）
で示される基を有する化合物は、Ｒ５上の置換基として式：
Ｚ３−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ１３−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−
（式中、Ｚ３は、脱離基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）
で示される基を有する化合物を閉環することにより、製造することができる。
本反応は、塩基の存在または非存在下、適当な溶媒中で好適に実施することができる。
（２０）Ｒ５上の置換基として、カルボキシル基を有する化合物は、Ｒ５上の置換基として、アルコキシカルボニル基を有する化合物を加水分解することにより製造することができる。
加水分解は、常法により、適当な溶媒中、塩基または酸で処理することにより実施することができる。塩基としては、水酸化アルカリ金属を好適に用いることができる。
（２１）Ｒ５上の置換基として、カルボキシル基が含まれる化合物は、Ｒ５上の置換基としてシアノ基が含まれる化合物を加水分解することにより製造することもできる。
加水分解は、適当な溶媒中、酸で処理することにより実施することができる。
（２２）Ｒ５上の置換基としてカルバモイル基が含まれる化合物は、Ｒ５上の置換基としてシアノ基が含まれる化合物を加水分解することにより製造することができる。
加水分解は、適当な溶媒中、酸で処理することにより実施することができる。
（２３）Ｒ５上の置換基として、カルボキシアルキル基を有する化合物は、Ｒ５上の置換基として、カルボキシアルケニル基、ベンジルオキシカルボニルアルケニル基またはベンジルオキシカルボニルアルキル基を有する化合物を、接触還元することにより、製造することもできる。
接触還元は、（６）と同様にして実施することができる。
（２４）Ｒ５上の置換基として、ヒドロキシ基を有する化合物は、Ｒ５がアルカノイルオキシ基を有する化合物を加水分解することにより製造することができる。
加水分解は（２０）と同様にして実施することができる。
（２５）Ｒ５上の置換基に、スルフィン（ＳＯ）またはスルホキシド（ＳＯ２）が含まれる化合物は、Ｒ５上の置換基にＳを有する化合物（たとえば、Ｒ５上の置換基として、チオモルホリニル基を有するやアルキルチオアルキル基を有する化合物など）を酸化することにより製造することができる。
酸化は、適当な溶媒中酸化剤で処理することにより実施することができる。
酸化剤としては、例えば、過酸化水素、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸などの過酸類を好適に用いることができる。
（２６）Ｒ５上の置換基にＮ−オキシドが含まれる化合物は、Ｒ５上の置換基にＮを有する化合物（たとえば、Ｒ５上の置換基としてピリジル基を有する化合物）を酸化することにより製造することができる。
酸化は、（２５）と同様にして実施することができる。
（２７）Ｒ５上の置換基として、１，２−ジヒドロキシアルキル基を有する化合物は、Ｒ５上の置換基として、モノ−もしくはジ−アルキルジオキソラニル基で置換されたアルキル基を有する化合物を適当な溶媒中、酸で処理することにより製造することができる。
酸としては、前述のもののほか、強酸性樹脂も好適に使用することができる。
（２８）Ｒ５上の置換基として、ヒドロキシ基および置換されていてもよいアルコキシ基で置換されたアルキル基を有する化合物は、Ｒ５上の置換基として、オキシラニルアルキル基を有する化合物と対応するアルコールのアルカリ金属塩を適当な溶媒中で反応させることにより、製造することができる。
アルコールのアルカリ金属塩としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩などをあげることができる。
（２９）Ｒ５上の置換基として、ヒドロキシ基およびアミノ基で置換されたアルキル基、またはヒドロキシ基および置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基で置換されたアルキル基を有する化合物は、Ｒ５上の置換基として、オキシラニルアルキル基を有する化合物と、アンモニアまたは対応するモノ−もしくはジ−アルキルアミン類を適当な溶媒中で反応させることにより製造することができる。
（３０）Ｒ５上の置換基として、ヒドロキシカルバミミドイル基を有する化合物は、Ｒ５上の置換基として、シアノ基を有する化合物とヒドロキシルアミンまたはその塩を、適当な溶媒中で反応させることにより製造することができる。本工程は、前述の製法２−（ｂ）と同様にして実施することができる。
（３１）Ｒ５上の置換基として、オキソジヒドロオキサジアゾリル基を有する化合物は、Ｒ５上の置換基として、ヒドロキシカルバミミドイル基を有する化合物とカルボニル化剤を、適当な溶媒中、塩基の存在下または非存在下で反応させることにより製造することができる。
カルボニル化剤は、（１０）と同様のものを用いることができる。
（３２）Ｒ５上の置換基として、スルホ基を有する化合物は、Ｒ５上の置換基として、アルコキシカルボニルアルキルスルホニル基を有する化合物を加水分解することにより製造することができる。
加水分解は、（２０）と同様にして実施することができる。
（３３）Ｒ５上の置換基として、スルファモイル基を有する化合物は、Ｒ５上の置換基として、スルホ基を有する化合物と所望のアミンを縮合することにより、製造することができる。
縮合は、適当な溶媒中、Ｒ５上の置換基として、スルホ基を有する化合物をハロゲン化剤で処理した後、塩基の存在または非存在下、所望のアミンと反応させることにより実施することができる。
ハロゲン化剤としては、例えば、ハロゲン化チオニル、オキシハロゲン化リンなど、慣用のものを用いることができる。
（３４）Ｒ５上の置換基として、ヒドロキシアルキル基を有する化合物は、Ｒ５上の置換基として、カルボキシアルキル基を有する化合物を還元して製造するか、あるいは、一旦カルボキシル基を酸無水物またはエステルに変換したのち、還元することによって製造することができる。
酸無水物に変換する工程は、適当な溶媒中、塩基の存在下、ハロゲン化ギ酸アルキルと反応させることにより、実施することができる。
エステルに変換する工程は、縮合剤の存在下、適当な溶媒中でアルコール類と反応させることにより実施することができる。本工程は、アミンの変わりに所望のアルコールを使用するほかは（３３）と同様にして実施することができる。
還元は、適当な溶媒中、還元剤で処理することにより実施することができる。
還元剤としては、水素化ホウ素類（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）、水素化アルミニウム類（水素化アルミニウムリチウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリドなど）を好適に用いることができる。
（３５）Ｒ１０がシアノ基で置換された、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有していてもよい芳香環基（以下、芳香環基と称する）である化合物は、Ｒ１０がハロゲン原子で置換された芳香環基である化合物をシアノ化して製造することもできる。
シアノ化は、製法４−（Ｅ）と同様にして実施することができる。
（３６）Ｒ１が、水素原子である化合物は、Ｒ１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である化合物またはベンジルオキシカルボニル基である化合物を酸処理もしくは還元することにより製造することができる。
酸処理は（２７）法と同様にして、還元は（２３）法と同様にして、それぞれ実施することができる。
（３７）Ｒ１が置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、あるいは、置換されていてもよいカルバモイル基である化合物は、Ｒ１が水素原子である化合物を、適当な溶媒中、カルボニル化剤と所望のアルコールまたは所望のアミンと反応させることにより製造することができる。
本反応は、（１０）法と同様にして実施することができる。
（３８）Ｒ５上の置換基として、アミノ基を有する化合物は、Ｒ５上の置換基として、カルボキシル基を有する化合物を、クルチウス（Ｃｕｒｔｉｕｓ）転位反応に付すより製造することができる。
クルチウス反応は、慣用のアジド化剤（ジフェニルホスホリルアジドなど）を用いて、適当な溶媒中、塩基の存在下または非存在下に反応させることにより実施することができる。
本反応は、さらに、アルコール類を添加し、Ｒ５上の置換基として、置換されていてもよいアルコキシカルボニルアミノ基を有する化合物を製し、ついで、アルコキシカルボニル基を除去することにより実施してもよい。
アルコキシカルボニル基の除去は、除去されるアルコキシカルボニル基の種類に応じ、酸処理、還元などの常法により実施することができる。酸処理は（２７）と同様にして、還元は（２３）と同様にして実施することができる。
（３９）Ｒ５上の置換基として、ヒドロキシ基を有する化合物は、Ｒ５上の置換基として、ベンジルオキシ基を有する化合物を接触還元することにより製造することができる。還元は、（２３）と同様にして実施することができる。
（４０）Ｒ５上の置換基として、オキソ基を有する化合物は、Ｒ５上の置換基として、ヒドロキシ基を有する化合物を酸化することにより製造することができる。
酸化は、適当な溶媒中、酸化剤を用いて実施することができる。
酸化剤としては、慣用の酸化剤を用いることができ、クロム酸−ピリジン錯体、ピリジニウムクロロクロメート、ピリジニウムジクロメート、デス・マーチン試薬（１，１，１−トリス（アセトキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードオキソール−３−（１Ｈ）−オン）、ジメチルスルホキシドなどがあげられる。
（４１）Ｒ５上の置換基として、置換されていてもよいアルコキシ基を含む化合物は、Ｒ５の置換基として、ヒドロキシ基を含む化合物をアルキル化することにより製造することができる。
アルキル化は、対応の化合物を用いて、製法４−（Ａ）と同様にして実施することができる。
（４２）Ｒ５上の置換基として、置換されていてもよいアルカノイルアミノ基を有する化合物は、Ｒ５上の置換基としてアミノ基を有する化合物と、対応するカルボン酸もしくはその反応性誘導体とを縮合させることにより得られる。
対応するカルボン酸との縮合反応は、適当な溶媒中、縮合剤の存在下に好適に実施することができる。本反応は、（１３）と同様にして実施することができる。
また、対応するカルボン酸の反応性誘導体との縮合は、適当な溶媒中もしくは無溶媒で塩基の存在または非存在下に実施することができる。
反応性誘導体としては、酸ハライド、酸無水物、活性エステル、活性アミド等をあげることができる。
（４３）Ｒ５上の置換基として、式：
Figure 0004531027
 （式中、Ｒ１４はヒドロキシ基またはアルコキシ基で置換されていてもよいアルカノイル基を表し、ｎは前記と同一意味を有する。）
で示される基を有する化合物は、Ｒ５上の置換基として式：
Figure 0004531027
 （式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物と対応するカルボン酸もしくはその反応性誘導体を縮合することにより、製造することができる。
本反応は、（４２）と同様にして実施することができる。
（４４）Ｒ５上の置換基として、マレイミド基を有する化合物は、Ｒ５上の置換基としてアミノ基を有する化合物とマレイン酸無水物を反応させることにより、製造することができる。本反応は、適当な溶媒中で実施することができる。
（４５）Ｒ５上の置換基として、ピリジル基とヒドロキシ基で置換されたアルキル基を有する化合物は、Ｒ５上の置換基として窒素原子が酸化されたピリジル基で置換されたアルキル基を有する化合物とトリフルオロ酢酸無水物を反応させることにより、製造することができる。本反応は、適当な溶媒中で実施することができる。
（４６）Ｒ５上の置換基として、ハロゲン原子を有する化合物は、Ｒ５上の置換基として、ヒドロキシ基を有する化合物をハロゲン化剤で処理することにより、製造することができる。
ハロゲン化剤としては、塩化チオニル、オキシ塩化リンなどの慣用のハロゲン化剤のほか、四ハロゲン化炭素（四塩化炭素、四臭化炭素など）とホスフィン類（トリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン、トリエチルホスフィンなど）を好適に用いることができる。
（４７）Ｒ５上の置換基として、シアノアルキル基を有する化合物は、Ｒ５上の置換基としてシアノアルケニル基を有する化合物を還元することにより、製造することができる。
還元は、適当な溶媒中、還元剤で処理するか、または接触還元することにより実施することができる。
還元剤としては、シアノ基を還元せずに二重結合のみを還元する還元剤であればよく、例えば、臭化銅存在下に、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムを好適に用いることができる。
接触還元は、（２３）と同様にして実施することができる。
（４８）Ｒ５上の置換基として、ヒドロキシアルキル基を有する化合物（Ｉ）は、Ｒ５上の置換基としてホルミル基を有する化合物を還元させることにより、製造することもできる。
還元は、適当な溶媒中、還元剤で処理することにより実施することができる。
本反応は、（３４）の還元工程と同様にして実施することができる。
（４９）Ｒ７がヒドロキシ基である化合物は、Ｒ７がメトキシ基である化合物を脱メチル化することにより製造することができる。
脱メチル化は、適当な溶媒中、脱メチル化剤で処理することにより実施することができる。
脱メチル化剤としては、ヨウ化トリメチルシラン、臭化水素／酢酸、三臭化ホウ素、濃硫酸等の慣用の試薬を用いることができる。
（５０）Ｒ７が置換されていてもよいアルコキシ基である化合物は、Ｒ７がヒドロキシ基である化合物をアルキル化することにより製造することができる。
アルキル化は、製法４−（Ａ）と同様にして実施することができる。
（５１）Ｒ７が置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基である化合物は、Ｒ７がヒドロキシ基である化合物をアルキルスルホニル化することにより製造することができる。
アルキルスルホニル化は、適当な溶媒中、塩基の存在または非存在下、対応するハロゲン化アルキルスルホニルまたは対応するアルキルスルホン酸無水物を反応させることにより、実施することができる。
（５２）Ｒ７がシアノ基である化合物は、Ｒ７が置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基である化合物をシアノ化することにより製造することができる。
シアノ化は、製法４−（Ｅ）と同様にして実施することができる。
（５３）Ｒ７がアミノアルキル基である化合物は、Ｒ７がシアノ基である化合物を還元することにより製造することができる。
還元は、（６）と同様にして実施することができる。
（５４）Ｒ７がアルキル基である化合物は、Ｒ７が置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基である化合物をアルキル化することにより製造することができる。
アルキル化はパラジウム触媒、銀触媒、および銅触媒の存在下、適当な溶媒中、アルキルアルミニウム類を反応させることにより製造することができる。
パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、銀触媒としては炭酸銀、銅触媒としては塩化銅（Ｉ）を好適に用いることができる。
（５５）Ｒ５上の置換基として、イミダゾリニル基またはオキサゾリニル基を有する化合物は、（ｉ）Ｒ５上の置換基としてシアノ基が含まれる化合物を、酸の存在下、所望のアルコールと適当な溶媒中あるいは無溶媒で反応させて、Ｒ５上の置換基としてアルコキシカルボニミドイル基が含まれる化合物を製し、次いで（ｉｉ）Ｒ５上の置換基としてアルコキシカルボニミドイル基が含まれる化合物と２−アミノエタノールまたはエチレンジアミンを適当な溶媒中あるいは無溶媒で反応させることにより製造することができる。
（５６）Ｒ１上の置換基としてカルボキシル基を有する化合物は、(i) Ｒ１上の置換基としてヒドロキシアルキル基を含む化合物を（４０）と同様の方法で酸化してＲ１上の置換基としてオキソ基を含む化合物を得、(ii) Ｒ１上の置換基としてオキソ基を含む化合物を酸化することにより製造することができる。
第２の工程における酸化は適当な溶媒中、酸化剤を用いて実施することができる。酸化剤としては、亜塩素酸ナトリウム、酸化銀（Ｉ）、過ヨウ素酸ナトリウムなどを好適に用いることができる。
（５７）Ｒ１上の置換基としてカルボキシル基を有する化合物は、Ｒ１上の置換基としてヒドロキシアルキル基を含む化合物を酸化することにより直接製造することができる。
酸化は、酸化剤としてJones試薬、過マンガン酸カリウム等を用いて実施することができる。
（５８）Ｒ１が水素原子である化合物は、Ｒ１がエトキシカルボニルである化合物をシリルハライドまたは塩基で処理することにより製造することができる。シリルハライドとして、ヨウ化トリメチルシランを好適に用いることができる。塩基として、水酸化ナトリウムを好適に用いることができる。
上述した式（Ｉ）の化合物の各製法において、化合物に含まれる官能基の保護が必要な場合には、慣用の方法により、適宜実施することができる。保護基およびそれらの使用に関する一般的な説明は、グリーン、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、ジョン・ウイレー＆サンズ社、ニューヨーク、１９９１に記載されている。
すなわち、ベンジルオキシカルボニル基で保護されたアミノ基は、水素雰囲気下で、適当な溶媒中、接触還元により保護基を除去することができる。
ベンジル基で保護されたヒドロキシ基も同様にして接触還元により保護基を除去することができる。
ｔ−ブトキシカルボニル基で保護されたアミノ基は、適用な溶媒中、酸（塩酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸など）で処理することにより、保護基を除去することができる。
テトラヒドロピラニル基で保護されたヒドロキシ基も同様にして、酸で処理することにより、保護基を除去することができる。
上記のＲ１、Ｒ５、Ｒ６またはＲ１１の変換に係る反応（１）〜（５８）と同様にして、化合物（Ｉ）の他の置換基も適宜変換することができる。
原料化合物（ＩＩ）は、一般式（Ｘ）：
Figure 0004531027
 （式中、各記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物と、式（ＸＩ）：
Ｒ５−Ｚ４ （ＸＩ）
（式中、Ｚ４は脱離基を表し、Ｒ５は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を縮合させることにより、製造することができる。
脱離基としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子や、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などの置換スルホニルオキシ基が好適に用いられる。
本反応は、適当な溶媒中（例えば、１，４−ジオキサン、ジメチルホルムアミド、１，３−ジメチルイミダゾリジノン等）、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、または非存在下、室温から加熱下に実施することができる。
また、本反応は所望により、塩基（例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）の存在下、パラジウム触媒（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム）およびホスフィン類〔例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル〕を添加し、室温で実施することができる。
一般式（Ｘ）で示される化合物は、ＷＯ００／１７１６５パンフレットまたはＵＳ６３１３１４２に記載された方法に従って製造することができる。
あるいは、化合物（Ｘ）は、以下に示す反応工程式により製造することができる。
Figure 0004531027
 （式中、Ｒ１５はアミノ基の保護基または不斉基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）
アミノ基の保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基などの慣用の保護基を用いることができる。またＲ１５として不斉基（例えば、α−メチルベンジルオキシカルボニル基などのベンジル位に不斉中心を有する光学活性α−置換ベンジルオキシカルボニル基など）を用いれば、化合物（ＸＩＩ）または化合物（ＸＩＩＩ）の製造工程でジアステレオマー分割を行い、ついで当該不斉基を除去することにより、光学活性な化合物（Ｘ）を製造することができる。
式（ＸＶ）で表される化合物は、ベンゾトリアゾール、式（ＸＶＩ）で示される化合物及び式（ＸＶＩＩ）で示される化合物を、適当な溶媒（例えば、トルエン）中で室温で反応させることにより製造することができる。
式（ＸＩＩＩ）で示される化合物は、式（ＸＩＶ）で示される化合物及び式（ＸＶ）で示される化合物を、酸触媒（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸、または、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体、四塩化チタン、塩化アルミニウムなどのルイス酸）の存在下、適当な溶媒中（たとえば、トルエン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン等）で加熱もしくは室温（たとえば、０℃〜１５０℃、好ましくは２５℃〜１２０℃）で反応させることにより、製造することができる。
式（ＸＩＩ）で示される化合物は、式（ＸＩＩＩ）で示される化合物を、適宜、アルカノイル化、アルコキシカルボニル化、アルキル化などを行うことにより製造することができる。
式（Ｘ）で示される化合物は、式（ＸＩＩ）で示される化合物のアミノ基の保護基または不斉基を除去することにより、製造することができる。当該基の除去は、除去される基の種類に応じて、酸処理、塩基処理、還元などの常法により実施することができる。当該基としてベンジルオキシカルボニル基またはα−置換ベンジルオキシカルボニル基を用いた場合は、適当な溶媒中（たとえば、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸など）、水素雰囲気下に、接触還元することにより除去することができる。式（ＸＩＩＩ）で示される化合物のアミノ基の保護基または不斉基の除去は、式（ＸＩＩ）で示される化合物の当該基の除去と同様にして実施することができる。
Ｒ１５として、光学活性α−置換ベンジルオキシカルボニル基などの不斉基を用いた場合において、ジアステレオマー分割は慣用の方法により実施することができ、例えば、再結晶やカラムクロマトグラフィーなどにより、実施することができる。
式（ＸＩＩＩ）で示される化合物は、式（ＸＩＶ）で示される化合物を、式（ＸＶＩＩＩ）：
Figure 0004531027
 で示される化合物と反応させることによっても製造することができる。かかる反応は、式（ＸＩＶ）で示される化合物と式（ＸＶ）で示される化合物の反応と同様に実施することができる。
また、製法４−（Ａ）から（Ｋ）および（１）から（５８）の各製法に準じ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の各置換基は、所望の置換基に変換することができる。
一般式（ＩＶ）で示される化合物は、式（Ｘ）で示される化合物と一般式（ＩＩＩ）：
Ｒ１０−Ｒ４−Ｚ１ （ＩＩＩ）
（式中、各記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を縮合することにより製造することができる。
縮合は、ＷＯ００／１７１６５パンフレットまたは上記の製法１と同様にして実施することができる。
一般式（ＩＸ）で示される化合物は、式（ＩＶ）で示される化合物と一般式：
Figure 0004531027
 （式中、Ｚ５は脱離基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を縮合することにより、製造することができる。
脱離基としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などの置換スルホニルオキシ基を好適に用いることができる。
縮合は、上記の化合物（Ｘ）と化合物（ＸＩ）の縮合と同様にして、実施することができる。
また、一般式（ＩＸ）で示される化合物中、環Ａがテトラゾリル基であり、Ｘ１０が水素原子である化合物は、式（Ｖ）で示される化合物とアジ化アルカリ金属を反応させることにより、製造することができる。本反応は、前述の（１５）と同様にして実施することができる。
さらに、化合物（ＩＸ）のうち、Ｘ１０がヒドロキシル基である化合物は、(i)Ｘ１０がハロゲン原子である化合物を、ジボロンまたはボランと反応させてＸ１０がボロン酸エステルである化合物を得、(ii) Ｘ１０がボロン酸エステルである化合物を過酸化物と反応させることにより製造することができる。過酸化物として、過酸化水素液、m-クロロ過安息香酸、またはOXONETM(DuPont製)等を好適に用いることができる。
上記式Ｉの化合物の製造のための出発物質および試薬は、多くの化合物は商業的に入手することができるか、または文献で公表されており、あるいは文献に発表されている方法か、または一般的な有機合成法を用いて容易に製造することができる。
なお、本明細書において、「３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン」とは、「１，２，３，４−テトラヒドロキノリン」と同一構造を意味する。
以下に実験例、製造例および参考例を挙げて本発明の医薬組成物の有効成分である化合物の製造方法を説明する。
実験例
本発明に用いる化合物（Ｉ）のＣＥＴＰ活性阻害作用について、下記の試験を行った。
（アクセプター・マイクロエマルジョンの調製）
１‐パルミトイル‐２‐オレオイル‐ｓｎ‐グリセロ‐３‐ホスホコリン（３．５ｍｇ）、オレイン酸コレステリル（３ｍｇ）およびトリオレイン（０．７ｍｇ）のクロロホルム溶液を混合し、窒素ガス還流下で脂質を風乾して溶媒を除去した後、１，４−ジオキサン（０．２５ｍｌ）を加え攪拌し溶解させた。氷浴上でソニケーションしながら上記脂質溶解液（０．２ｍｌ）をトリス‐食塩水−ＥＤＴＡ（ＴＳＥ）緩衝液［１０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、０．１５Ｍ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＥＤＴＡ］（１０ｍｌ）の水面下にＨａｍｉｌｔｏｎシリンジを用いてゆっくり注入した。その後氷浴上にて一時間ソニケーションした後、４℃で保存した。
（ドナーマイクロエマルジョンの調製）
卵ＰＣ（フォスファチジルコリン）（０．３３ｍｇ）およびＢＯＤＩＰＹ‐ＣＥ（０．６２ｍｇ）のクロロホルム溶液を混合した。窒素ガス還流下で脂質を風乾して溶媒を除去した後、ＴＳＥ緩衝液（３ｍｌ）を加え氷浴中でソニケーションした。これを０．２２μｍのフィルターで濾過滅菌し、４℃で保存した。
（インビトロにおけるＣＥＴＰ活性阻害作用）
試料溶液はジメチルスルホキシドを溶媒として調製した。ＴＳＥ緩衝液にて０．６４％に希釈した健常人血漿１８７μＬと試料溶液または溶媒のみ３μＬを添加し、３７℃で２４時間インキュベートした。次いで５％のドナー・マイクロエマルジョンおよび５％のアクセプター・マイクロエマルジョンを含むＴＳＥ緩衝液１０μＬを添加し、３７℃で３時間インキュベートした。インキュベーション前後でＥｘ．５５０ｎｍ／Ｅｍ．６００ｎｍにおける蛍光強度を測定した。溶媒のみで得られたインキュベーション前後での測定値の差をＣＥＴＰ活性とし、試料による測定値の差の低下率をＣＥＴＰ活性の阻害率とした。ＣＥＴＰ活性の阻害率より各試料のＩＣ５０値を算出した。
（結果）
Figure 0004531027
以下、製造例により本発明の活性化合物の製造法を詳細に説明するが、本発明はこれら製造例により限定されるものではない。
なお、製造例において、式：
Figure 0004531027
 で示される構造を有する化合物は、立体配置が（２Ｒ＊，４Ｓ＊）であることを示す。また、Ｍｅはメチル基を表す。
製造例１
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル３ｇと５−ブロモ−２−クロロピリミジン３．７ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌに溶解し、１５０℃に加熱し５時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝８：１→４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２．２ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７３／４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２．２ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６２．７％）２２３ｍｇを加え、室温で３０分間撹拌した。氷冷下、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロマイド１．３ｍｌ加え、室温で１時間撹拌した。飽和食塩水と酢酸エチルを加え、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２．７５ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９９／７０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル９４ｍｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム２．５ｍｇ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１９ｍｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル３ｍｇ、モルホリン１８μｌを、トルエン１ｍｌに溶解し、窒素気流下、室温で６０時間撹拌した。反応液に酢酸を加えた後、水と酢酸エチルを加え、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→３：２）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル４０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例２−６
対応原料化合物を用いて、製造例１−（３）と同様に処理することにより、表１記載の化合物を得た。
Figure 0004531027
製造例７
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（チオモルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル７５ｍｇをクロロホルム３ｍｌに溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸２５ｍｇを加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水とクロロホルムを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；クロロホルム：アセトン＝１０：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（１−オキソチオモルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル３４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例８
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２５０ｍｇ、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム５．９ｍｇをトルエン２ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下１００℃に加熱した。反応液に（ジメチルアミノ）トリメチルスズ１１８ｍｇを加え、２時間撹拌した。室温に放冷後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例９
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−４−アミノ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル６００ｍｇと２−クロロ−５−プロピルピリミジン１．５ｇを、１，３−ジメチルイミダゾリジノン１０ｍｌに溶解し、１３５℃に加熱し７２時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝６：１→４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−４−（５−プロピルピリミジン−２−イル）アミノ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２５０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−４−（５−プロピルピリミジン−２−イル）アミノ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２４０ｍｇと３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロマイド３３７ｍｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌに溶解し、室温で水素化ナトリウム（６２．７％）３２ｍｇを加え、同温で２時間撹拌した。反応液に酢酸を加えた後、水と酢酸エチルを加え、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝４９：１→７：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−プロピルピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１３０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例１０
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１ｇにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム触媒量、シアン化亜鉛１７６ｍｇを加え、窒素気流下、１１０℃に加熱し４時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−シアノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル７６０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例１１
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−シアノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇを、エタノール３ｍｌに溶解し、ラネーニッケル触媒量を加え水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。触媒をろ取した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（５−アミノメチルピリミジン−２−イル）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１４２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例１２
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−アミノメチルピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル９２ｍｇとトリエチルアミン過剰量を塩化メチレン２ｍｌに溶解し、氷冷下、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロライド過剰量を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に、飽和食塩水と酢酸エチルを加え、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→６７：３３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）アミノメチルピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル５４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例１３
酢酸８８μｌをトルエン３ｍｌに溶解し、トリエチルアミン２３６μｌとジフェニルホスホリルアジド４６６μｌを加え、７０℃に加熱し１時間３０分撹拌した。反応液に（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（５−アミノメチルピリミジン−２−イル）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１００ｍｇを加え、同温で４時間撹拌した。室温に放冷後、反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［（３−メチルウレイド）メチル］ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル６３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例１４
４−（２−アミノエチル）モルホリン１００ｍｇをテトラヒドロフラン３ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール１２５ｍｇを加え、７０℃に加熱し１時間撹拌した。反応液に（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−アミノメチルピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１００ｍｇを加え、同温で４時間撹拌した。室温に放冷後、反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル；酢酸エチル）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）ウレイドメチル］ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１１８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例１５
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル３００ｍｇ、酢酸パラジウム１２ｍｇ、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン５５ｍｇ、ベンジルアルコール９７０ｍｇ、トリエチルアミン６２５μｌを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、一酸化炭素雰囲気下、室温で３分間撹拌した。続いて９０℃に加熱し終夜撹拌した。反応液を室温にもどした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝２４：１→３：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（５−ベンジルオキシカルボニルピリミジン−２−イル）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２５０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例１６
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（５−ベンジルオキシカルボニルピリミジン−２−イル）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２２０ｍｇを、メタノール２ｍｌとテトラヒドロフラン６ｍｌの混液に溶解し、１０％パラジウム−炭素１００ｍｇを加えて水素雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。触媒（１０％パラジウム−炭素）をろ取した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−カルボキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１７８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例１７
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−カルボキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１００ｍｇと１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物過剰量をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩過剰量を加えて、室温で１０分間撹拌した。反応液にグリシンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩５０ｍｇとトリエチルアミン過剰量を加え、室温で１０分間撹拌した。反応液に、クエン酸水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→１：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルカルバモイルピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルを得た。続いて室温で４Ｎ−塩酸／１，４−ジオキサン溶液を２ｍｌ加え、終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−カルボキシメチルカルバモイルピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例１８
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル３００ｍｇ、アクリル酸ベンジルエステル１２５ｍｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム１２ｍｇ、ジイソプロピルエチルアミン９０μｌ、テトラフルオロホウ酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム７．５ｍｇを、１，４−ジオキサン３．５ｍｌに溶解し、窒素気流下、室温で３日間撹拌した。反応液に、クエン酸水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３→１３：７）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（２−ベンジルオキシカルボニルビニル）ピリミジン−２−イル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１８６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（２−ベンジルオキシカルボニルビニル）ピリミジン−２−イル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１８０ｍｇを、メタノール５ｍｌとテトラヒドロフラン１０ｍｌの混液に溶解し、１０％パラジウム−炭素３００ｍｇを加えて水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。触媒をろ取した後、ろ液を減圧濃縮し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−カルボキシエチル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル４０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例１９
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−シアノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル８８０ｍｇ、アジ化ナトリウム８８６ｍｇ、塩化アンモニウム７２９ｍｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、１００℃に加熱し４時間撹拌した。室温に放冷後、反応液に、水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（テトラゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル９２０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例２０
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（テトラゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１５０ｍｇ、炭酸カリウム６０ｍｇ、ヨウ化メチル過剰量を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、５０℃に加熱し４時間撹拌した。室温に放冷後、反応液に、水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１０７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例２１−２２
対応原料化合物を用いて、製造例２０と同様に処理することにより、表２記載の化合物を得た。
Figure 0004531027
製造例２３
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（テトラゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１２７ｍｇ、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン３５μｌ、トリフェニルホスフィン７６ｍｇを、テトラヒドロフラン３ｍｌに溶解し、氷冷下、４０％アゾジカルボン酸ジエチルエステルのトルエン溶液１１３μｌを滴下し、室温で４時間撹拌した。反応液に、水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→６７：３３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１３６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例２４
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル １．００ｇを１，４−ジオキサン４．０ｍｌに溶解し、ヨウ化ナトリウム８５７ｍｇ、ヨウ化銅２７ｍｇおよびトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン４３ｍｇを加え、窒素気流下１１０℃で終夜攪拌した。室温に放冷後、反応混合物に希アンモニア水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３→７０：３０）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヨードピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル９６９ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヨードピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇに、２−メトキシエタノール１．０ｍｌ、炭酸セシウム３５０ｍｇ、ヨウ化銅２３ｍｇおよび１，１０−フェナントロリン４４ｍｇを加え、１１０℃で４日間攪拌した。室温に放冷後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１、および、ＮＨシリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−[５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル）]アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル９０ｍｇ（ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９５［Ｍ＋Ｈ］＋）および（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−[５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル）]｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−メトキシエチルエステル２８ｍｇ（ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２５［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
製造例２５
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１ｇ、６−クロロニコチノニトリル１．７６ｇ、ジイソプロピルエチルアミン８０４μｌを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌに溶解し、１００℃に加熱し終夜撹拌した。反応液を室温にもどした後、クエン酸水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；クロロホルム：ヘキサン：酢酸エチル＝５：５：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル８００ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル７９０ｍｇと３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロマイド１．１５９ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド９ｍｌに溶解し、室温で水素化ナトリウム（６２．７％）１０８ｍｇを加え、１５分間撹拌した。反応液に酢酸を加えた後、飽和食塩水とエーテルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→１７：８）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−シアノピリジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル７００ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例２６
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−シアノピリジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１２７ｍｇ、アジ化ナトリウム３００ｍｇ、塩化アンモニウム３００ｍｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、９５℃に加熱し終夜撹拌した。室温に放冷後、反応液に、水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１２８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例２７
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１．５ｇと２−クロロ−５−ニトロピリジン３．７９５ｇを、１，３−ジメチルイミダゾリジノン２５ｍｌに溶解し、１４０℃に加熱し７４時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；クロロホルム→ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−４−（５−ニトロピリジン−２−イル）アミノ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル９９１ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−４−（５−ニトロピリジン−２−イル）アミノ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル９８０ｍｇと３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロマイド１．３７２ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、室温で水素化ナトリウム（６２．７％）１７１ｍｇを加え、１５分間撹拌した。反応液に酢酸を加えた後、水と酢酸エチルを加え、有機層を再度水で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝４９：１→１３：７）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ニトロピリジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル６５０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例２８
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル６００ｍｇを、エタノール５．０ｍｌに溶解し、臭化シアン１２９ｍｇと炭酸水素ナトリウム２８３ｍｇを加え、室温で２３時間１５分撹拌した。蒸留水を加え、エーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：２）にて精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−シアノ｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル５８１ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８５［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋。
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−シアノ｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル５０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、アジ化ナトリウム５７．２ｍｇおよび、塩化アンモニウム４７．１ｍｇを加え、１００℃に加熱し、１６時間３０分撹拌した。室温に放冷後、蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（テトラゾール−５−イル）アミノ｝−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル４５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（テトラゾール−５−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１５０ｍｇをテトラヒドロフラン２．５ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム（６２．７％）９．６ｍｇを加えて１０分間撹拌後、１−臭化プロパン２３μｌを加えて２７時間撹拌した。蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→４：１）にて精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例２９−３０
対応原料化合物を用いて、製造例２８−（３）と同様に処理することにより、表３記載の化合物を得た。
Figure 0004531027
製造例３１
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（テトラゾール−５−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１００ｍｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、３−ブロモプロピオン酸メチルエステル１０３．６μｌ、トリエチルアミン２ｍｌおよび、触媒量のヨウ化カリウムを加え、７０℃に加熱し、４８時間撹拌した。蒸留水を加え、エーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）にて精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［２−（２−メトキシカルボニルエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル５８１ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例３２−３４
対応原料化合物を用いて、製造例３１と同様に処理することにより、表４記載の化合物を得た。
Figure 0004531027
製造例３５
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（テトラゾール−５−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇを、テトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、２−ジメチルアミノエタノール５０μｌ、アゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液）２２０μｌおよび、トリフェニルホスフィン１３１．１ｍｇを加え、室温で１時間３０分撹拌した。蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）にて精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［２−（２−ジメチルアミノエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１５５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例３６−４５
対応原料化合物を用いて、製造例３５と同様に処理することにより、表５記載の化合物を得た。
Figure 0004531027
Figure 0004531027
製造例４６
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［２−（２−メトキシカルボニル−２−メチルプロピル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル３００ｍｇを、エタノール３ｍｌと蒸留水０．５ｍｌの混液に溶解し、氷冷下、水酸化リチウム・一水和物３４．７ｍｇを加え、室温で４日間撹拌した。飽和クエン酸水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：２）にて精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［２−（２−カルボキシ−２−メチルプロピル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２６２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０９［Ｍ−Ｈ］−。
製造例４７−４９
対応原料化合物を用いて、製造例４６と同様に処理することにより、表６記載の化合物を得た。
Figure 0004531027
製造例５０
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［２−（３−メチルチオプロピル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１７５ｍｇを、クロロホルム２ｍｌに溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸４２２．８ｍｇを加え、室温で３０分撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝７：３→１：１）にて精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［２−（３−メタンスルホニルプロピル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１８０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例５１
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［２−（２−メチルチオエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇを、クロロホルム２ｍｌに溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸１００．１ｍｇを加え、室温で２時間３０分撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；クロロホルム：メタノール＝４９：１→１９：１）にて精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［２−（２−メタンスルフィニルエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル９１．９ｍｇ（ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０１［Ｍ＋Ｈ］＋）、および（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［２−（２−メタンスルホニルエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１１８．６ｍｇ（ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１７［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
製造例５２
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［２−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２６０ｍｇを、エタノール２ｍｌに溶解し、ダウエックス［Ｈ＋型］（ダウケミカル社製）４ｇを加え、室温で３９時間３０分撹拌した。メタノールを用いてろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）にて精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例５３
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（２−オキシラニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１００ｍｇを、予め水素化ナトリウム（６２．７％）０．６ｍｇをエタノール２ｍｌに加え、室温で５分間撹拌して調整した溶液に溶解し、１８時間４０分撹拌した。蒸留水を加え、エーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→３：１）にて精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［２−（３−エトキシ−２−ヒドロキシプロピル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル９２．７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例５４
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（２−オキシラニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１２０ｍｇを、エタノール１ｍｌに溶解し、２８％アンモニア水１ｍｌを加え、室温で１８時間３０分撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；クロロホルム：メタノール＝４９：１→１９：１）にて精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［２−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル５１．２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例５５−５８
対応原料化合物を用いて、製造例５４と同様に処理することにより、表７記載の化合物を得た。
Figure 0004531027
製造例５９
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−シアノ｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１５ｇを、エタノール１５０ｍｌに溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩２．１ｇ、および、トリエチルアミン４．２ｍｌを加え、室温で１８時間撹拌した。蒸留水を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→７：３）にて精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル５．０２ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル６０ｍｇを、塩化メチレン１ｍｌに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン３５μｌ、および、ヘキサン酸クロリド１８μｌを加え、１６時間撹拌した。蒸留水を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→９：１）にて精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（アミノ｛［（１−オキソヘキシル）オキシ］イミノ｝メチル）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］]アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル６０．６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（アミノ｛［（１−オキソヘキシル）オキシ］イミノ｝メチル）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］]アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル３７ｍｇを、エタノール１ｍｌに溶解し、ナトリウムメトキシド０．３ｍｇを加え、１時間撹拌した。蒸留水を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）にて精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ペンチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル６０．６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例６０
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１５４ｍｇを、塩化メチレン１．５ｍｌに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン８９μｌ、および、メトキシ酢酸クロリド３０μｌを加え、１８時間撹拌した。蒸留水を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−メトキシメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１１８．３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例６１−６３
対応原料化合物を用いて、製造例６０と同様に処理することにより、表８記載の化合物を得た。
Figure 0004531027
製造例６４
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（５−アセトキシメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル３０ｍｇを、エタノール１ｍｌに溶解し、炭酸カリウム６０．８ｍｇを加え、３０分撹拌した。蒸留水を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→７：３）にて精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヒドロキシメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例６５
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１００ｍｇを、メタノール０．５ｍｌとテトラヒドロフラン０．５ｍｌの混液に溶解し、モルホリン０．１ｍｌを加え、４５度に加熱し、２時間撹拌した。室温に放冷後、１Ｎ−塩酸を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→７：３）にて精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル６９ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例６６−６７
対応原料化合物を用いて、製造例６５と同様に処理することにより、表９記載の化合物を得た。
Figure 0004531027
製造例６８
（２Ｒ，４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛［５−（（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−１−イル）メチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝）アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル５５ｍｇを、４Ｎ−塩酸／１，４−ジオキサン溶液０．５ｍｌに溶解し、室温で終夜撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→クロロホルム）にて精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛［５−（（２Ｓ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル）メチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝）アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２７．５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例６９
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１ｇ、４，６−ジクロロピリミジン１．９ｇ、ジイソプロピルアミン８２４ｍｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌに溶解し、８０℃に加熱し３時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→７：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１．０８８ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２９／４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−（６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１００ｍｇ、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロマイド１４３ｍｇ、水素化ナトリウム（６２．７％）１８ｍｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、５５℃に加熱し１５分間撹拌した。反応液を室温にもどした後、クエン酸水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝４９：１→３：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（６−クロロピリミジン−４−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル７５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５５／６５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（６−クロロピリミジン−４−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２２０ｍｇとモルホリン４ｍｌの混液を、７０℃に加熱し２０分間撹拌した。反応液を室温にもどした後、水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→３：２）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１１０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例７０−７５
対応原料化合物を用いて、製造例６９−（３）と同様に処理することにより、表１０記載の化合物を得た。
Figure 0004531027
製造例７６
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１ｇ、４−クロロ−２−メチルチオピリミジン２．０４ｇ、ジイソプロピルエチルアミン８９０μｌを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌに溶解し、１００℃に加熱し終夜撹拌した。反応液を室温にもどした後、クエン酸水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→３：２）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−４−（２−メチルチオピリミジン−４−イル）アミノ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１．０７ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−４−（２−メチルチオピリミジン−４−イル）アミノ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１．０５ｇと３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロマイド１．４６５ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、室温で水素化ナトリウム（６２．７％）１３７ｍｇを加え、１時間撹拌した。反応液に酢酸を加えた後、水とエーテルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（２−メチルチオピリミジン−４−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１．３５ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例７７
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（２−メチルチオピリミジン−４−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１３３．２ｍｇをクロロホルム３ｍｌに溶解し、室温下、ｍ−クロロ過安息香酸６４．５ｍｇ加え、５分間撹拌した。反応液にＮＨシリカゲルを加えた後、ＮＨシリカゲルをろ取し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→０：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（２−メチルスルフィニルピリミジン−４−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル５３ｍｇ（ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８３［Ｍ＋Ｈ］＋）および（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（２−メチルスルホニルピリミジン−４−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル６６ｍｇ（ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９９［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
製造例７８
ヒドロキシルアミン塩酸塩２６９ｍｇをジメチルスルホキシド３ｍｌに懸濁し、トリエチルアミン０．５４ｍｌを加えた。不溶物をろ過し、テトラヒドロフランで洗浄した後、ろ液から減圧下でテトラヒドロフランを留去することによりヒドロキシルアミンのジメチルスルホキシド溶液を得た。そこへ（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−シアノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル５００ｍｇを加え、７５℃で３０分間撹拌した。室温に放冷後、反応液に、酢酸エチルと飽和食塩水を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル５２０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例７９
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（２−メチルスルホニルピリミジン−４−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１００ｍｇと２−アミノエタノール過剰量を、１，３−ジメチルイミダゾリジノン２ｍｌに溶解し、９０℃に加熱し１時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝３：２→１：４）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリミジン−４−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル７２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例８０−８２
対応原料化合物を用いて、製造例７９と同様に処理することにより、表１１記載の化合物を得た。
Figure 0004531027
製造例８３
４−メトキシベンジルアルコール１３６ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌに溶解し、室温で水素化ナトリウム（６２．７％）４２ｍｇを加え、３０分間撹拌した。反応液に、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（２−メチルスルホニルピリミジン−４−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル６８６ｍｇを加え５時間撹拌した。反応液に酢酸を加えた後、水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→１：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［２−（４−メトキシベンジルオキシ）ピリミジン−４−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル６００ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例８４
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［２−（４−メトキシベンジルオキシ）ピリミジン−４−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル５７０ｍｇを１，４−ジオキサン４ｍｌに溶解し、室温で濃塩酸４ｍｌを加え、１５分間撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和した後、酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→０：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（２−ヒドロキシピリミジン−４−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル４１０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（２−ヒドロキシピリミジン−４−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル３７６ｍｇ、２−ヨードエタノール３０５ｍｇ、炭酸セシウム１．１５２ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、６０℃に加熱し３時間撹拌する。反応液を室温にもどした後、水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→０：１）、続いてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝３：７→０：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル[２４０ｍｇ、ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８１［Ｍ＋Ｈ］＋]および（２Ｒ，４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛１−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル｝）アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル[７ｍｇ，ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２５［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
製造例８６
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル５ｇを、トルエン５０ｍｌに溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム２９３ｍｇ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３．８ｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル３７６ｍｇ、２，６−ジクロロピラジン４．７ｇを加え、窒素気流下、室温で２３時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝６：１→３：１）にて精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル５．３ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル３ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３５ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム（６２．７％）３４８ｍｇ、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド９mlを加え、室温で４８時間撹拌した。蒸留水を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）にて精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１．６ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（６−クロロピラジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇを、１，３−ジメチルイミダゾリジノン２ｍｌに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン８０μｌ、モルホリン１４０μｌを加え、８０℃に加熱し、５１時間撹拌した。室温に放冷後、飽和クエン酸水溶液を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１３：７）にて精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［６−（モルホリン−４−イル）ピラジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１３２．８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例８７
Figure 0004531027
対応原料化合物を用いて、製造例８６と同様に処理することにより、製造例８７の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例８８
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇ、２−クロロ−５−ニトロチアゾール４１６ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、１００℃で３時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、クエン酸水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−４−（５−ニトロチアゾール−２−イル）アミノ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１４８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−４−（５−ニトロチアゾール−２−イル）アミノ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１３３ｍｇと３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロマイド１７９ｍｇをテトラヒドロフラン３ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム（６２．７％）３４ｍｇを加え、室温で終夜撹拌した。反応液に酢酸を加えた後、水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ニトロチアゾール−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル５８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例８９
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−シアノ｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル３２７．９ｍｇを、テトラヒドロフラン３ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム（６２．７％）１３．９ｍｇを加え、窒素気流下、氷冷下で１時間撹拌した。反応溶液にテトラヒドロフラン４ｍｌに溶解した３−ブテン−１−オール４１．８ｍｇを氷冷下でゆっくりと滴下し、室温で２９時間撹拌した。氷冷下で蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−（３−ブテン−１−イル）｝イソウレイド−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１８６．３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−（３−ブテン−１−イル）｝イソウレイド−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１７２ｍｇを、クロロホルム３ｍｌに溶解し、Ｎ−ヨウ化スクシンイミド７２．５ｍｇを加え、室温で１時間３０分撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（４−ヨードメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２１１ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例９０
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１００ｍｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム（６２．７％）１０．３ｍｇを加え、窒素気流下、氷冷下で１０分間撹拌した。氷冷下で３，５−ジメトキシベンジルブロマイド７４ｍｇを加え、室温で１６時間３０分撹拌した。氷冷下で蒸留水を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）にて精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）−（３，５−ジメトキシベンジル）］アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル９５．１ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２３/６２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）−（３，５−ジメトキシベンジル）］アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２９０ｍｇを、トルエン４ｍｌに溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム８．５ｍｇ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド６８．２ｍｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル１１ｍｇ、モルホリン６２μｌを加え、窒素気流下、室温で４日間撹拌した。反応溶液を８０℃に加熱し５時間３０分撹拌した。室温に放冷後、蒸留水を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：２）にて精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３，５−ジメトキシベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１４１．５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例９１−９４
対応原料化合物を用いて、製造例９０と同様に処理することにより、表１２記載の化合物を得た。
Figure 0004531027
製造例９５
（１）６−ブロモピリジン−２−カルバルデヒド５ｇをメタノール１０ｍｌとテトラヒドロフラン１５ｍｌの混液に溶解し、０℃で水素化ホウ素ナトリウム３．０５ｇ加え、１０分間撹拌した。反応液にクエン酸水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→２：３）で精製し、（６−ブロモピリジン−２−イル）メタノール３．９２ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８８／１９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（６−ブロモピリジン−２−イル）メタノール３．９ｇとトリフェニルホスフィン７．６ｇを塩化メチレン５０ｍｌに溶解し、氷冷下で四臭化炭素８．２５ｇ加えた。反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝４９：１→４７：３）で精製し、２−ブロモ−６−ブロモメチルピリジン２．９６ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５０／２５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）（２Ｒ，４Ｓ）−４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル４００ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍｌに溶解し、１０℃で水素化ナトリウム（６２．７％）４２ｍｇを加え、同温で１０分間撹拌した。反応液に、２−ブロモ−６−ブロモメチルピリジン３１８ｍｇを加え、同温で１５分間撹拌した。反応液に酢酸を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝４８：２→３：２）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル−（５−ブロモピリミジン−２−イル）］アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル４７０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４２／６４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル−（５−ブロモピリミジン−２−イル）］アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１５０ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム２８ｍｇ、シアン化亜鉛７１．２ｍｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌに溶解し、窒素気流下、９５℃に加熱し終夜撹拌した。反応液を室温にもどした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝４７：３→２：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（６−シアノピリジン−２−イル）メチル−（５−シアノピリミジン−２−イル）］アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１０５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例９６−９７
（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルを用いて、製造例１と同様に処理することにより、表１３記載の化合物を得た。
Figure 0004531027
製造例９８
Figure 0004531027
 対応原料化合物を用いて、製造例１０と同様に処理することにより、製造例９８の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例９９
（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２８４ｍｇ、アクリル酸ベンジルエステル１２５ｍｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム２９２ｍｇ、ジシクロヘキシルメチルアミン１１０μｌ、テトラフルオロホウ酸トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスホニウム３０８ｍｇを、１，４−ジオキサン４ｍｌに溶解し、窒素気流下、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［５−（２−ベンジルオキシカルボニルビニル）ピリミジン−２−イル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２６６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例１００
（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［５−（２−ベンジルオキシカルボニルビニル）ピリミジン−２−イル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２６５ｍｇを、メタノール４ｍｌとテトラヒドロフラン１ｍｌの混液に溶解し、１０％パラジウム−炭素触媒量を加えて水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。触媒（１０％パラジウム−炭素）をろ取した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−カルボキシビニル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１７６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例１０１
（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−カルボキシビニル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１２０ｍｇを、メタノール４ｍｌとテトラヒドロフラン１ｍｌの混液に溶解し、触媒量の１０％パラジウム−炭素を加えて水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。触媒をろ取した後、ろ液を減圧濃縮し。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−カルボキシエチル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル３５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例１０２
Figure 0004531027
 （２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルを製造例１と同様に処理することにより、製造例１０２の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例１０３
Figure 0004531027
 対応原料化合物を用いて、製造例１９と同様に処理することにより、製造例１０３の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例１０４−１０５
対応原料化合物を用いて、製造例２０と同様に処理することにより、表１４記載の化合物を得た。
Figure 0004531027
製造例１０６−１０９
対応原料化合物を用いて、製造例３５と同様に処理することにより、表１５記載の化合物を得た。
Figure 0004531027
製造例１１０
（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［２−（２−メチルチオエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２２６ｍｇを塩化メチレン３ｍｌに溶解し、室温下、ｍ−クロロ過安息香酸７５ｍｇを加え、終夜撹拌した。反応液に、炭酸カリウム水溶液を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；クロロホルム：メタノール＝１：０→２０：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［２−（２−メチルスルフィニルエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１７６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例１１１
（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［２−（２−メチルスルフィニルエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１１７ｍｇを塩化メチレン２ｍｌに溶解し、室温下、ｍ−クロロ過安息香酸７６ｍｇ加え、終夜撹拌した。反応液に、炭酸カリウム水溶液を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［２−（２−メチルスルホニルエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１０８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例１１２
（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［２−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１２９ｍｇをメタノール３ｍｌと水０．３ｍｌの混液に溶解し、室温下、強酸性樹脂（ＩＲ−１２０、オルガノ社製）５０ｍｇと６Ｎ−塩酸２ｍｌを加え、終夜撹拌した。樹脂をろ取した後、ろ液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１２３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例１１３
対応原料化合物を用いて、製造例４６と同様に処理することにより、下式の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0004531027
製造例１１４−１１５
対応原料化合物を用いて、製造例６０と同様に処理することにより、表１６記載の化合物を得た。
Figure 0004531027
製造例１１６
対応原料化合物を用いて、製造例６４と同様に処理することにより、下式の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２０［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋。
Figure 0004531027
製造例１１７
（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−ブロモピリミジン−２−イル］｝アミノ−６−ブロモ−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１．４８ｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム１９０ｍｇ、ナトリウムｔｒｅｔ−ブトキシド４０１ｍｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル１２４ｍｇ、モルホリン１９７μｌを、トルエン１５ｍｌに溶解し、窒素気流下、室温で９６時間撹拌した。反応液に飽和食塩水と酢酸エチルを加え、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→６７：３３）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−（モルホリン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル３２０ｍｇ（ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２３［Ｍ＋Ｈ］＋）および（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−６−ブロモ−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル５６８ｍｇ（ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１６／７１８［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
製造例１１８
対応原料化合物を用いて、製造例１と同様に処理することにより、下式の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0004531027
製造例１１９
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇと１，１’−カルボニルジイミダゾール７２ｍｇをアセトニトリル５ｍｌに溶解し、２時間加熱還流した。室温に放冷後、反応液に、酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル６０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例１２０
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１．８３ｇ、ヨウ化銅（Ｉ）１５０ｍｇ、ヨウ化ナトリウム２．３６ｇ、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン１６８μｌを、１，４−ジオキサン８ｍｌに溶解し、窒素気流下、１０５℃で２３時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→６：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヨードピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１．７０ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヨードピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１．６９ｇ、ナトリウム ３−メトキシ−３−オキソプロパン−１−スルフィネート１．５８ｇ、ヨウ化銅（Ｉ）１．７２ｇを、ジメチルスルホキシド２０ｍｌに溶解し、窒素気流下、１１０℃で２．５時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、水と酢酸エチルを加えた。析出した不溶物をセライト(登録商標）でろ別した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシカルボニル−エタンスルホニル）−ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１．４１ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例１２１−１２３
対応原料化合物を用いて、製造例１−（３）と同様に処理することにより、表１７記載の化合物を得た。
Figure 0004531027
製造例１２４
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２６５ｍｇをエタノール３ｍｌに溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液０．３４２ｍｌを加えて５０℃で１時間撹拌した。室温に放冷後、反応液に１Ｎ−塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２４１ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例１２５
Figure 0004531027
 対応原料化合物を用いて、製造例１２４と同様に処理することにより、製造例１２５の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例１２６
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシカルボニル−エタンスルホニル）−ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル７００ｍｇ、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．８ｍｌをエタノール１０ｍｌに溶解し、５０℃で３０分間撹拌した。反応液を室温にもどした後、氷冷下、２Ｎ−塩酸水溶液１．８ｍｌと酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１→４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−スルホピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル３８４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９９［Ｍ−Ｈ］−。
製造例１２７
Figure 0004531027
 対応原料化合物を用いて、製造例６８と同様に処理することにより、製造例１２７の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例１２８
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−スルホピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２２５ｍｇをチオニルクロライド５ｍｌに溶解し、８０℃で２時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、減圧濃縮した。得られた残渣にクロロホルム３ｍｌを加えた後、氷冷下、２Ｎメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液３ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−メチルスルファモイル−ピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル６８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例１２９
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−スルホピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル５８４ｍｇをチオニルクロライド５ｍｌに溶解し、８０℃で２時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、減圧濃縮した。得られた残渣にクロロホルム３ｍｌを加えた後、氷冷下、７Ｎアンモニアのメタノール溶液３ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−メトキシスルフィニルピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル３４０ｍｇ、ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９９［Ｍ＋Ｈ］＋、および（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−スルファモイルピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７００［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例１３０−１３３
対応原料化合物を用いて、製造例９０と同様に処理することにより、表１８記載の化合物を得た。
Figure 0004531027
製造例１３４
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３，５−ジブロモベンジル）−［（５−モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍｌに溶解し、シアン化亜鉛７１ｍｇと、触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを加えた後、窒素雰囲気下、１１０℃で２時間３０分撹拌した。室温に放冷後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサン：酢酸エチル（４：１→３：２）を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３，５−ジシアノベンジル）−［（５−モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１２４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例１３５−１３６
対応原料化合物を用いて、製造例９９と同様に処理することにより、表１９記載の化合物を得た。
Figure 0004531027
製造例１３７
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１８ｇを、テトラヒドロフラン１８０ｍｌに溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネイト１２．４ｇと、触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加えた後、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサン：酢酸エチル（８：１）を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（５−ブロモピリミジン−２−イル）］アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２２．５ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７３／４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（５−ブロモピリミジン−２−イル）］アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル５ｇを、１，４−ジオキサン６０ｍｌに溶解し、アクリル酸ベンジルエステル２．８３ｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム１．２ｇ、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスホニウムテトラフルオロボレイト７６０ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン１．８７ｇを加えた後、窒素雰囲気下、室温で２時間３０分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：２）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛[ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル]−［５−（２−ベンジルオキシカルボニルビニル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル３．６５ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛[ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル]−［５−（２−ベンジルオキシカルボニルビニル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１．６５ｇを、塩化メチレン１０ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加えた後、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：２）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［５−（２−ベンジルオキシカルボニルビニル）ピリミジン−２−イル］アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１．３８ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）（２Ｒ，４Ｓ）−４−［５−（２−ベンジルオキシカルボニルビニル）ピリミジン−２−イル］アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル３．４１ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌに溶解し、氷冷下、６２．７％水素化ナトリウム３６０ｍｇを加え、氷冷下で３０分間撹拌した。３，５−ジブロモベンジルブロマイド３ｇを加えた後、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー（シリカゲルカラム；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（２−ベンジルオキシカルボニルビニル）ピリミジン−２−イル］−（３，５−ジブロモベンジル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１．８４ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８０１/８０３/８０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例１３８
Figure 0004531027
 対応原料化合物を用いて、製造例１３４と同様に処理することにより、製造例１３８の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例１３９−１４１
対応原料化合物を用いて、製造例１８−（２）と同様に処理することにより、表２０記載の化合物を得た。
Figure 0004531027
製造例１４２
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（２−カルボキシエチル）ピリミジン−２−イル］−（３，５−ジメトキシベンジル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１４５ｍｇとトリエチルアミン９８μｌをテトラヒドロフラン３ｍｌに溶解し、０℃でクロロ炭酸エチル６７μｌを滴下した。同温で３０分間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム４４ｍｇを加え、更に同温で３時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３，５−ジメトキシベンジル）−［５−（３−ヒドロキシプロピル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル６８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例１４３
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ジメトキシベンジル）−（５−ヨードピリミジン−２−イル）］アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル３０２ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．５ｍｌに溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１０４ｍｇ、ピリミジン−５−ボロン酸１１２ｍｇおよび炭酸ナトリウム１１４ｍｇを加え、窒素気流下１００℃で４時間攪拌した。室温に放冷後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（［５，５´］ビピリミジン−２−イル）−（３，５−ジメトキシベンジル）]アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１０６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例１４４
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ジメトキシベンジル）−（５−ヨードピリミジン−２−イル）］アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル３．８９ｇを、トルエン１２ｍｌに溶解し、ベンジルアルコール１．２ｍｌ、ヨウ化銅（Ｉ）２２１ｍｇ、炭酸セシウム１．８９ｇ、１，１０−フェナントロリン４１８ｍｇを加えた後、１００℃で１日撹拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え、セライト(登録商標）ろ過し、不溶物を除いた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、トルエン１２ｍｌに溶解し、ベンジルアルコール０．３ｍｌ、ヨウ化銅（Ｉ）２２１ｍｇ、炭酸セシウム１．８９ｇ、１，１０−フェナントロリン４１８ｍｇを加えた後、１００℃で１日撹拌した。室温に放冷後、反応液に水、酢酸エチルを加え、セライト(登録商標）ろ過し、不溶物を除いた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（９：１→４：１））で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ジメトキシベンジル）−（５−ベンジルオキシピリミジン−２−イル）］アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル３．０９ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ジメトキシベンジル）−（５−ベンジルオキシピリミジン−２−イル）］アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル３．０５ｇを、メタノール１０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素１ｇを加えた後、水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応液をろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（４：１→１：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ジメトキシベンジル）−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）］アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１．８４ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ジメトキシベンジル）−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）］アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇを、テトラヒドロフラン２ｍｌに溶解し、氷冷下、２−メチルスルファニルエタノール０．０５ｍｌ、トリフェニルホスフィン１５０ｍｇ、４０％アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液０．２５ｍｌを加えた後、室温で２時間３０分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（４：１→３：２））で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３，５−ジメトキシベンジル）−［５−（２−メチルスルファニルエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２２４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例１４５
Figure 0004531027
 対応原料化合物を用いて、製造例５０と同様に処理することにより、製造例１４５の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例１４６−１４９
対応原料化合物を用いて、製造例９６と同様に処理することにより、表２１記載の化合物を得た。
Figure 0004531027
製造例１５０
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１．７８ｇをエタノール５０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素３００ｍｇを加えて水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。触媒（１０％パラジウム炭素）をろ取した後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（ピペラジン−１−イル)ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル４７０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６７[Ｍ＋Ｈ]＋。
製造例１５１
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−[５−(ピペラジン−１−イル)ピリミジン−２−イル]｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１００ｍｇ、ピリジン１８μｌを塩化メチレン１ｍｌに溶解し、室温でアセトキシ酢酸クロリド１９．４μｌを加え、終夜撹拌した。反応液を１Ｎ−塩酸で洗浄し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝７：３→２：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（{５−［４−（２−アセトキシアセチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−２−イル｝−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１１０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛５−［４−（２−アセトキシアセチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−２−イル｝−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル８７ｍｇをエタノール１ｍｌに溶解し、室温で炭酸カリウム２３ｍｇを加え、終夜撹拌した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［４−（２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル８３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例１５２
Figure 0004531027
 対応原料化合物を用いて、製造例１２４と同様に処理することにより、製造例１５２の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例１５３
Figure 0004531027
 対応原料化合物を用いて、製造例６８と同様に処理することにより、製造例１５３の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例１５４−１５６
対応原料化合物を用いて、製造例９０と同様に処理することにより、表２２記載の化合物を得た。
Figure 0004531027
製造例１５７
Figure 0004531027
 対応原料化合物を用いて、製造例１３４と同様に処理することにより、製造例１５７の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例１５８
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（６−クロロピリミジン−４−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇ、トリエチルアミン過剰量、アミノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５０１ｍｇを、１，３−ジメチルイミダゾリジノン４ｍｌに溶解し、９０℃で３日間撹拌した。反応液を室温にもどした後、飽和クエン酸水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→１３：７）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例１５９−１６１
対応原料化合物を用いて、製造例１５８と同様に処理することにより、表２３記載の化合物を得た。
Figure 0004531027
製造例１６２−１６３
対応原料化合物を用いて、製造例６８と同様に処理することにより、表２４記載の化合物を得た。
Figure 0004531027
製造例１６４
Figure 0004531027
対応原料化合物を用いて、製造例１２４と同様に処理することにより、製造例１６４の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例１６５
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１．５ｇと３−ブロモベンズアルデヒド９７４ｍｇを、１，２−ジクロロエタン１５ｍｌに溶解し、室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２．１４ｇを加え、３時間撹拌した。反応液に、炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→７：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（３−ブロモベンジル）アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２．４５ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８５／４８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−（３−ブロモベンジル）アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２．３２ｇ、ブロモシアン６０９ｍｇ、炭酸水素ナトリウム１．２２ｇを、エタノール３０ｍｌに懸濁し、室温で終夜撹拌した。反応液に、炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［シアノ−（３−ブロモベンジル）］アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２．４３ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２７／５２９［Ｍ＋Ｈ２０］＋。
（３）（２Ｒ，４Ｓ）−４−［シアノ−（３−ブロモベンジル）］アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２．４３ｇ、ナトリウムアジド３．１２ｇ、塩化アンモニウム２．５６ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解し、９５℃で終夜撹拌した。反応液を室温にもどした後、水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３−ブロモベンジル）−（テトラゾール−５−イル）］アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２．５８ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５３／５５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３−ブロモベンジル）−（テトラゾール−５−イル）］アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル５００ｍｇ、２−ブロモエタノール２７１ｍｇ、炭酸カリウム３７５ｍｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌに溶解し、５０℃で終夜撹拌した。反応液を室温にもどした後、水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→２：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−ブロモベンジル）−［２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル３９４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９７／５９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例１６６
Figure 0004531027
対応原料化合物を用いて、製造例１６５−（４）と同様に処理することにより、製造例１６６の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１１／６１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例１６７
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３−ブロモベンジル）−（テトラゾール−５−イル）］アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル５００ｍｇ、グリシドール８９μｌ、トリフェニルホスフィン７１１ｍｇを、テトラヒドロフラン３ｍｌに溶解し、室温で４０％アゾジカルボン酸ジエチルエステルのトルエン溶液１１８０ｍｇを加え、１５分間撹拌した。反応液に、水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→３：２）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３−ブロモベンジル）−（２−オキシラニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）］アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル３４７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０９／６１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３−ブロモベンジル）−（２−オキシラニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）］アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル３３０ｍｇ、モルホリン１ｍｌを、エタノール３ｍｌに溶解し、室温で終夜撹拌した。反応液に、水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３→０：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−ブロモベンジル）−［２−（２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル３１５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９６／６９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例１６８
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３−ブロモベンジル）−（テトラゾール−５−イル）］アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル５００ｍｇを用いて、製造例１６７−（１）と同様に処理することにより、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−ブロモベンジル）−［２−（２−メチルスルファニルエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル５２４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２７／６２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−ブロモベンジル）−［２−（２−メチルスルファニルエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル５２０ｍｇを用いて、製造例５０と同様に処理することにより、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−ブロモベンジル）−［２−（２−メチルスルホニルエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル４７４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５９／６６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例１６９−１７２
対応原料化合物を用いて、製造例１０と同様に処理することにより、表２５記載の化合物を得た。
Figure 0004531027
製造例１７３
（１）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン１１２．８ｇをエタノール１０００ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素５．６４ｇを加えて水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。触媒（１０％パラジウム炭素）をろ取した後、ろ液を減圧濃縮し、残渣にヘキサンを加えて結晶をろ取することにより（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン７０．３ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン７０．０ｇをテトラヒドロフラン５００ｍｌに溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート６８．２ｇを加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にヘキサンを加え析出する結晶をろ取し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン９０．７ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン９０．５８ｇ、トリエチルアミン４４ｍｌを塩化メチレン９００ｍｌに溶解し、氷冷下トリホスゲン３１．２ｇを加え、反応液を室温にて１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をテトラヒドロフラン９００ｍｌに溶解し、氷冷下、ベンジルアルコール５４．４ｍｌ、６０％水素化ナトリウム２０．２ｇを加えて、同温度で３時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル１０４．７ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９６［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋。
（４）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル１０４．５ｇをクロロホルム５００ｍｌに溶解し、室温で４Ｎ−塩酸／酢酸エチル５００ｍｌを加え、３０分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にジイソプロピルエーテルを加えて析出する結晶をろ過し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩８８．０ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩２５．０ｇを酢酸エチルおよび飽和重曹水の混合液に加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣２３ｇと５−ブロモ−２−クロロピリミジン２９．３ｇを、１，４−ジオキサン１００ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３２ｍｌを加えて終夜加熱還流した。反応液を室温にもどした後、水とジエチルエーテルを加え分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１→２：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル２４．０ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３５／５３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（６）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル１３ｇを用いて製造例１−（２）と同様に処理することにより、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル２０．６ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７６１／７６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（７）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル１８．３ｇを用いて製造例１−（３）と同様に処理することにより、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−３，４−ジヒドロ−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル１１．２ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（８）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル１１．２ｇを用いて製造例１５０と同様に処理することにより、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン８．９ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例１７４
（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン５００ｍｇ、トリエチルアミン１３２μｌを塩化メチレン５ｍｌに溶解し、室温でトリホスゲン９４ｍｇを加え、１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルと飽和重曹水を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、エチレングリコール０．５ｍｌ、トリエチルアミン２９５ｍｌ、４−ジメチルアミノピリジン２６ｍｇを加えて、室温で終夜撹拌した。反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→２：３）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−ヒドロキシエチルエステル４３０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例１７５
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１．２８ｇ、２−クロロオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル１．４４ｇ、ジイソプロピルエチルアミン１．４２ｍｌを、１，４−ジオキサン１０ｍｌに溶解し、１３０℃で終夜撹拌した。反応液を室温にもどした後、水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（４−エトキシカルボニルオキサゾール−２−イル）アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１．１３ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−（４−エトキシカルボニルオキサゾール−２−イル）アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１．１２ｇを用いて、製造例１−（２）と同様に処理することにより、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（４−エトキシカルボニルオキサゾール−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル９２８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例１７６
Figure 0004531027
対応原料化合物を用いて、製造例１２４と同様に処理することにより、製造例１７６の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例１７７
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル３２．２５ｇ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム１．０１２ｇ、酢酸カリウム１３．６ｇ、ビス（ピナコラート）ジボロン１７．５６ｇをジメチルスルホキシド２００ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下８０℃に加熱し１時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解し、氷冷下、３０％過酸化水素水７０ｍｌを滴下した。１時間後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて過剰の過酸化水素をつぶし、水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→３：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１９．２２ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル６．５ｇと４−ブロモ酪酸エチルエステル２．１９ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１．６９ｇを加えて４５℃で終夜撹拌した。酢酸エチルと水を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→３：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル６．５２ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル６．５ｇをエタノール６５ｍｌに溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１３ｍｌを加えて、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと１Ｎ−塩酸水溶液を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９５：５）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−カルボキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル６．１６ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例１７８
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−カルボキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル３００ｍｇをエタノール３ｍｌに溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液２０７μｌを加えた。反応液を減圧乾固することにより（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−カルボキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル ナトリウム塩３０８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２１［Ｍ−Ｎａ］−。
製造例１７９
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−カルボキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル ナトリウム塩２５８ｍｇを水１０ｍｌに懸濁し、塩化カルシウム１５４ｍｇの水溶液０．６ｍｌを加えて、室温で終夜撹拌した。反応液にクロロホルムと水を加え分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、ノルマルヘキサンを加えて析出する沈殿物をろ取することにより（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−カルボキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル １／２カルシウム塩１６９ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２１［Ｍ−１／２Ｃａ］−。
製造例１８０
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−カルボキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２５０ｍｇをエタノール２ｍｌに溶解し、２Ｎ−水酸化カリウム水溶液１７３μｌを加えた。反応液を減圧乾固することにより（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−カルボキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル カリウム塩２６６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２１［Ｍ−Ｋ］−。
製造例１８１−１８６
対応原料化合物を用いて、製造例１７７（２）と同様に処理することにより、表２６記載の化合物を得た。
Figure 0004531027
製造例１８７
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２．０ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌに溶解し、ブロモ酢酸エチル５２０μｌ、炭酸カリウム６５０ｍｇを加え室温で３時間３０分撹拌した。水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→４１：９）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−エトキシカルボニルメトキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２．０７ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−エトキシカルボニルメトキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２．０７ｇを、エタノール３０ｍｌに溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、２時間３０分撹拌した。６Ｎ−塩酸と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−カルボキシメトキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１．８３ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−カルボキシメトキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇをテトラヒドロフラン４ｍｌに溶解し、アミノ酢酸エチル塩酸塩４８ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール二水和物４７ｍｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩６６ｍｇ、トリエチルアミン４９μｌを加え、室温で１時間撹拌した。水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：２）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［（エトキシカルボニルメチルカルバモイル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１６５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例１８８−１９０
対応原料化合物を用いて、製造例１８７（３）と同様に処理することにより、表２７記載の化合物を得た。
Figure 0004531027
製造例１９１
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル３００ｍｇを、テトラヒドロフラン４ｍｌに溶解し、（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−メトキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン３９５ｍｇ、トリフェニルホスフィン７４０ｍｇを加え、氷冷下、４０％アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液１．２３ｍｌを滴下し、室温で終夜撹拌した。水と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−メトキシカルボニル）−１−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−４−イルオキシ］ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル５４３ｍｇを粗精製物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−メトキシカルボニル）−１−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−４−イルオキシ］ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルの祖精製物１．３９ｇを、メタノール１５ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素３００ｍｇを加え、水素雰囲気下、３時間撹拌した。反応液をろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２→２：３→０：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−メトキシカルボニル）ピロリジン−４−イルオキシ］ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル６６７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例１９２
（２Ｒ，４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−メトキシカルボニル）ピロリジン−４−イルオキシ］ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇを、テトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、氷冷下、アセチルクロライド４４μｌ、トリエチルアミン８８μｌを加え、室温で４時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２→２：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−メトキシカルボニル）−１−アセチルピロリジン−４−イルオキシ］ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２１２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例１９３
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１．５ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解し、２−ブロモエタノール１．２５ｍｌ、炭酸カリウム４９０ｍｇを加え、６０℃に加熱し終夜撹拌した。反応液を室温に戻した後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル４９３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル４９３ｍｇを、塩化メチレン１０ｍｌに溶解し、トリフェニルホスフィン３８０ｍｇ、四臭化炭素４８０ｍｇを加え、室温で３０分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロロホルムを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ブロモエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２９８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４３／７４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ブロモエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２９８ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル１８５μｌ、炭酸カリウム１６６ｍｇを加え、室温で１時間３０分撹拌後、６０℃に加熱し２時間３０分撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：４）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［２−（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２４５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例１９４
Figure 0004531027

対応原料化合物を用いて、製造例１７７（３）および製造例１７８と同様に処理することにより、製造例１９４の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７９０［Ｍ−Ｎａ］−
製造例１９５
Figure 0004531027
 対応原料化合物を用いて、製造例１７７（２）−（３）と同様に処理することにより、製造例１９５の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例１９６
Figure 0004531027
 対応原料化合物を用いて、製造例１８７（３）および製造例１７７（３）と同様に処理することにより、製造例１９６の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例１９７−２０８
対応原料化合物を用いて、製造例１７７（３）と同様に処理することにより、表２８記載の化合物を得た。
Figure 0004531027
Figure 0004531027
製造例２０９
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル３００ｍｇをテトラヒドロフラン３ｍｌに溶解し、室温にてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド５３ｍｇとβ−プロピオラクトン３０μｌを加えた。反応液を室温で終夜撹拌した後、酢酸エチルと１Ｎ−塩酸を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン−メタノール（５：１混合液）２ｍｌに溶解し、トリメチルシリルジアゾメタンの２Ｍ−ヘキサン溶液３５３μｌを加えた。３０分後に反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮ−Ｈシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→３：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシカルボニルエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例２１０
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル９００ｍｇをテトラヒドロフラン９ｍｌに溶解し、室温にてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１５８ｍｇとβ−プロピオラクトン８９μｌを加えた。反応液を室温で終夜撹拌した後、酢酸エチルと１Ｎ−塩酸を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−カルボキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１７８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例２１１
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル５００ｍｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、２−（２−クロロエトキシ）エタノール８３０μｌ、炭酸カリウム１．０９ｇを加え、室温で３時間撹拌後、６０℃に加熱し終夜撹拌した。反応液を室温に戻した後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：２）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル７１０ｍｇを粗精製物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルの粗精製物７０６ｍｇを、塩化メチレン１０ｍｌに溶解し、１，１，１−トリス（アセトキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードオキソール−３−（１Ｈ）−オン８２６ｍｇを加え、室温で終夜撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：２）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−[５−（２−ホルミルメトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル]｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１９０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例２１２
（２Ｒ，４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［２−（２−オキソエトキシ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１６０ｍｇを、ｔｅｒｔ−ブタノール３ｍｌと水０．８ｍｌの混合溶液に溶解し、リン酸二水素ナトリウム二水和物４１．４ｍｇ、亜塩素酸ナトリウム８５ｍｇ、２−メチル−２−ブテン１０３μｌを加え室温で２時間撹拌した。反応液に氷冷下、１Ｎ−塩酸と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−カルボキシメトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１３２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例２１３
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル５００ｍｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、２−クロロエチルカルバミン酸ベンジルエステル４０２ｍｇ、炭酸カリウム２６０ｍｇを加え、８０℃に加熱し終夜撹拌した。反応液を室温に戻した後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノエトキシ）ピリミジン−２−イル］ −［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２４９ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノエトキシ）ピリミジン−２−イル］ −［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２４０ｍｇを、メタノール５ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素１００ｍｇを加え、水素雰囲気下、２時間撹拌した。反応液をろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３→２：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（２−アミノエトキシ）ピリミジン−２−イル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１６７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例２１４
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル９７５ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４．５ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６２．７％）７０ｍｇを加えて１０分間撹拌した。反応液に４−ブロモブチロニトリル０．２ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した。反応液に氷冷下、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：２）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１．１ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例２１５
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル３００ｍｇ、アジ化ナトリウム４６２ｍｇ、塩化アンモニウム３８０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、１２０℃に加熱して２７時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、１Ｎ−塩酸と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［３−（テトラゾール−５−イル）プロポキシ］ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１６９ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例２１６
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル７００ｍｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩１４０ｍｇ、炭酸ナトリウム２１２ｍｇをエタノール３ｍｌに溶解し、加熱還流下４１時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３→１：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［３−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）プロポキシ］ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル５０２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例２１７
（２Ｒ，４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［３−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）プロポキシ］ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇ、１，１’−カルボニルジイミダゾール６６ｍｇをアセトニトリル１．５ｍｌに溶解し、６０℃で１６時間半撹拌した。反応液を室温にもどした後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３→１：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）プロポキシ］ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１１５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例２１８
（２Ｒ，４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［３−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）プロポキシ］ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２４０ｍｇ、ピリジン１０６μＬをテトラヒドロフラン７．５ｍｌに溶解し、塩化メチレン３ｍｌに溶解した塩化チオニル４８μＬを滴下し、２時間４０分撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［３−（２−オキソ−３Ｈ−［１，２，３，５］オキサチアジアゾール−４−イル）プロポキシ］ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１８１ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例２１９
３−クロロプロパン−１−スルホニルクロライド０．３８ｍｌを塩化メチレン１５ｍｌに溶解させ、アンモニアガスを１５分間通じた。反応溶液を終夜撹拌し、生じた塩化アンモニウムをろ去した。ろ液を濃縮し、得られた３−クロロプロパン−１−スルホン酸アミドと（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル５００ｍｇ、ヨウ化カリウム１．３ｇ、水酸化カリウム３５２ｍｇをジメチルスルホキシド４ｍｌに溶解し、６０℃で２４時間撹拌した。室温にもどした後、反応液に水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→１：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−スルファモイルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例２２０
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル３００ｍｇを、テトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル酢酸エチル１４１ｍｇ、トリフェニルホスフィン３７０ｍｇを加え、氷冷下４０％ジエチルアゾジカルボキシレートのトルエン溶液６００μｌを滴下し、室温で２時間３０分間撹拌した。水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−エトキシカルボニルメチルシクロヘキシルメトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２７５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−エトキシカルボニルメチルシクロヘキシルメトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２２０ｍｇを、エタノール５ｍｌに溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを滴下し、室温で終夜撹拌した。１Ｎ−塩酸と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−カルボキシメチルシクロヘキシルメトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１８１ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例２２１
Figure 0004531027
対応原料化合物を用いて、製造例１７８と同様に処理することにより、製造例２２１の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４６［Ｍ−Ｎａ］−
製造例２２２−２２４
対応原料化合物を用いて、製造例１（３）と同様に処理することにより、表２９記載の化合物を得た。
Figure 0004531027
製造例２２５−２２６
対応原料化合物を用いて、製造例１７７（３）と同様に処理することにより、表３０記載の化合物を得た。
Figure 0004531027
製造例２２７
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−｛［エチル−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル）］アミノ｝ピリミジン−２−イル）］アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル７０ｍｇを４Ｎ−塩化水素／酢酸エチル溶液０．５ｍｌに溶解し、室温で３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し（２Ｒ，４Ｓ）−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−｛［エチル−（２−カルボキシエチル）］アミノ｝ピリミジン−２−イル）］アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル６５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例２２８
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヨードピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１．０ｇ、ヨウ化銅１３ｍｇ、炭酸カリウム３７０ｍｇ、エチレングリコール０．１５ｍｌ、４−メルカプトブタノール０．１４ｍｌをイソプロピルアルコール１．５ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下、８０℃で１５時間撹拌した。室温にもどした後、酢酸エチルを加えて不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−ヒドロキシブチルスルファニル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル７０５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−ヒドロキシブチルスルファニル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル５００ｍｇをクロロホルム２ｍｌに溶解し、氷冷下、ｍ−クロロ過安息香酸（７５％）６３６ｍｇを加え、室温で１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３→１：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−ヒドロキシブチルスルホニル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル３０９ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−ヒドロキシブチルスルホニル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル３００ｍｇ、１，１，１−トリス（アセトキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン２６９ｍｇを塩化メチレン２ｍｌに溶解し、２時間３０分撹拌した。水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→１：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−カルボキシプロピルスルホニル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１０３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例２２９
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル３ｇ、２−クロロ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル５．８５ｇ、ジイソプロピルエチルアミン３．３ｍｌを、１，４−ジオキサン２５ｍｌに溶解し、１３０℃に加熱し１週間撹拌した。反応液を室温にもどした後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１→４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（５−エトキシカルボニル−４−メチルチアゾール−２−イル）アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１．９３ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−（５−エトキシカルボニル−４−メチルチアゾール−２−イル）アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１．９ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６２．７％）２８２ｍｇを加え、室温で３０分間撹拌した。氷冷下、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロマイド１．５６ｍｌ加え、室温で３時間撹拌した。飽和クエン酸水溶液と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−エトキシカルボニル−４−メチルチアゾール−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１．６２ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例２３０
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−エトキシカルボニル−４−メチルチアゾール−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２５０ｍｇと水酸化リチウム１水和物１４７ｍｇをエタノール５ｍｌと２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液７０３μｌの混液に溶解し、７０℃に加熱し２時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、２Ｎ−塩酸水溶液を加え酸性にした。続いて酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→１９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−カルボキシ−４−メチルチアゾール−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１８９ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例２３１
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１０．０ｇ、２，５−ジブロモピリジン１５ｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム２．９ｇ、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル２．５ｇ、ナトリウムｔｅｒｔ―ブトキシド６．１ｇをトルエン１００ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下、８０℃で１５時間撹拌した。室温にもどした後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した後、ＮＨ−シリカゲルを加えてろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル３．５６ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２／４７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２．４ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（４０％）３３５ｍｇを加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロマイドを１．１ｍｌ加え、室温で５時間撹拌した。氷冷下、水とジエチルエーテルを加えて分液し、有機層を１Ｎ−塩酸、水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１．７２ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９８／７００［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１．７２ｇ、 ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム５４ｍｇ、酢酸カリウム７２５ｍｇ、ビス（ピナコラート）ジボロン９３８ｍｇを脱気したジメチルスルホキシド７ｍｌに溶解し、８０℃で１時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン７．５ｍｌに溶解し、氷冷下、３０％過酸化水素水２．８ｍｌを加えて３時間撹拌した。氷冷下、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて分液し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：２）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル８５１ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム１５ｍｇを加え、１５分撹拌した。反応液に４−ブロモ酪酸エチルエステル６９μＬを加え、室温で１時間半撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１３２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１２０ｍｇをエタノール０．８ｍｌに溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液０．２４ｍｌを加え、３時間撹拌した。反応液に２Ｎ−塩酸０．２４ｍｌと酢酸エチルを加えて分液し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３→１：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−カルボキシプロポキシ）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１０５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例２３２
Figure 0004531027
対応原料化合物を用いて、製造例２３１（４）−（５）と同様に処理することにより、製造例２３２の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例２３３
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１８ｇを、テトラヒドロフラン１８０ｍｌに溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボナート２４．８ｇ、ジメチルアミノピリジンを触媒量加え、室温で終夜撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２２．５ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７３／５７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２２．５ｇを、１，４−ジオキサン１１０ｍｌに溶解し、よう化銅（Ｉ）３７５ｍｇ、よう化ナトリウム１１．８ｇ、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン０．４２ｍｌを加え、窒素雰囲気下、終夜還流した。反応液を室温に戻した後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（５−ヨードピリミジン−２−イル）］ アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２１．６ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）（２Ｒ，４Ｓ）−４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（５−ヨード−ピリミジン−２−イル）］ アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１．０ｇ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム３５ｍｇ、酢酸カリウム４７５ｍｇ、ビス（ピナコラート）ジボロン６１５ｍｇを脱気したジメチルスルホキシド８ｍｌに溶解し、８０℃で１８時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン８ｍｌに溶解し、氷冷下、過剰量の３０％過酸化水素水を加えて６時間撹拌した。氷冷下、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→１９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）］ アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１．７ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）（２Ｒ，４Ｓ）−４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）］ アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル８００ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６２．７％）７２ｍｇを加え、室温で１５分間撹拌した。反応液に１−クロロ−２−メチルスルファニルエタン２５９ｍｇを加え、室温で２４時間撹拌した。氷冷下、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：７）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［５−（２−メチルスルファニルエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［５−（２−メチルスルファニルエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇを４Ｎ−塩化水素／１，４−ジオキサン溶液１．５ｍｌに溶解し、室温１７時間半撹拌した。反応液に２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液３ｍｌとジエチルエーテルを加えて分液し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−４−［５−（２−メチルスルファニルエトキシ）ピリミジン−２−イル］ アミノ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１７０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（６）（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−４−［５−（２−メチルスルファニルエトキシ）ピリミジン−２−イル］ アミノ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１６０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６２．７％）１５ｍｇを加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に３，５−ジブロモベンジルブロマイドを１４１ｍｇ加え、室温で１９時間撹拌した。氷冷下、０．５Ｎ−塩酸とジエチルエーテルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３，５−ジブロモベンジル）−［５−（２−メチルスルファニルエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１１０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（７）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３，５−ジブロモベンジル）−［５−（２−メチルスルファニルエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１００ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、ジシアノ亜鉛３５．３ｍｇと触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを加え、１１０℃で１７時間半撹拌した。反応液を室温に戻した後、水とジエチルエーテルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−ブロモ−５−シアノベンジル）−［５−（２−メチルスルファニルエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２８ｍｇ ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７８／６８０［Ｍ＋Ｈ］＋、および（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３，５−ジシアノベンジル）−［５−（２−メチルスルファニルエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル５０ｍｇを得た ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（８）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−ブロモ−５−シアノベンジル）−［５−（２−メチルスルファニルエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２５ｍｇをクロロホルム０．５ｍｌに溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（７５％）１７ｍｇを加え、室温で３５分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３→１：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−ブロモ−５−シアノベンジル）−［５−（２−メチルスルホニルエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２９ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１０／７１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例２３４
Figure 0004531027
 対応原料化合物を用いて、製造例２３３（８）と同様に処理することにより、製造例２３４の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例２３５
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１．０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６２．７％）８９ｍｇを加え、室温で１５分間撹拌した。反応液に３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジルブロマイド６６９ｍｇを加え、室温で２０時間撹拌した。水とジエチルエーテルを加えて分液し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４− ［（５−ブロモピリミジン−２−イル）−（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）］ アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１．０８ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５６／６５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４− ［（５−ブロモピリミジン−２−イル）−（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）］ アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２５０ｍｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム３５ｍｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−ジフェニル４５ｍｇ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド５５ｍｇ、ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル８８μＬをトルエン２ｍｌに溶解し、室温で２時間半撹拌した後、反応液を８０℃に加熱し、１５時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：２）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１２６．８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１２０ｍｇをエタノール４ｍｌに溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加え、室温で３時間撹拌した。２Ｎ−塩酸１ｍｌと酢酸エチルを加えて分液し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３→１：１）、およびＬＣ／ＭＳ（ＣＡＰＣＥＬ ＰＡＫ ＭＧII（資生堂）、水：メタノール＝６０：４０→メタノール、４０ｍｌ／ｍｉｎ）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］−（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１８．６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例２３６
Figure 0004531027
 対応原料化合物を用いて、製造例２３５（２）−（３）と同様に処理することにより、製造例２３６の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例２３７
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４− ［（５−ブロモピリミジン−２−イル）−（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）］ アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１０ｇ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム３９５ｍｇ、酢酸カリウム５．３ｇ、ビス（ピナコラート）ジボロン６．８ｇを脱気したジメチルスルホキシド５０ｍｌに溶解し、８０℃で３０分間撹拌した。反応液を室温に冷却後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、氷冷下、３０％過酸化水素水９ｍｌを加えて１６時間撹拌した。氷冷下、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４− ［（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）］ アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル７．７ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４− ［（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）］ アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル５００ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．５ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６２．７％）１１９ｍｇを加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に４−ブロモ酪酸エチルエステル１８５μＬを加え、室温で１７時間撹拌した。反応液に氷冷下、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を１Ｎ−塩酸と水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４− ｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル３８０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）（２Ｒ，４Ｓ）−４− ｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル３７０ｍｇをエタノール１．５ｍｌとテトラヒドロフラン１ｍｌの混合溶媒に溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液０．７９ｍｌを加え、室温で３時間撹拌した。反応液に２Ｎ−塩酸０．８ｍｌを加え、減圧濃縮した。得られた残渣に水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）および、ＬＣ／ＭＳ（ＣＡＰＣＥＬ ＰＡＫ ＭＧII（資生堂）、水：メタノール＝５０：５０→メタノール、４０ｍｌ／ｍｉｎ）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（３−カルボキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］−（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１６７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例２３８
Figure 0004531027
 対応原料化合物を用いて、製造例２３７（２）−（３）と同様に処理することにより、製造例２３８の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例２３９
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル３３０ｍｇを、ジメチルスルホキシド２．５ｍｌに溶解し、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド１１ｍｇ、酢酸カリウム１４７ｍｇおよびビス（ピナコラート）ジボロン１９０ｍｇを加え、窒素気流下８０℃に加熱し１時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、飽和食塩水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン３ｍｌに溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液０．３ｍｌを加え、氷冷下３０％過酸化水素水３ｍｌを滴下し、室温で１時間撹拌した。氷冷下、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、１０％クエン酸水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１４４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１４１ｍｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５ｍｌに溶解し、炭酸カリウム６５ｍｇおよび４−ブロモ酪酸エチルエステル４４μｌを加え、室温で終夜撹拌した。飽和食塩水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１４１ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１３７ｍｇを１，４−ジオキサン１ｍｌに溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加え、４０℃で１時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、１０％クエン酸水溶液を加え酸性にした。続いて酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−カルボキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１２３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例２４０
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２．２８ｇを、テトラヒドロフラン７ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６３％）１０７ｍｇを加え、窒素気流下０℃で３０分間攪拌した。反応混合物に、氷冷下、クロロメチルメチルエーテル０．４０ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１．９５ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９３／６９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１．９３ｇを、ジメチルスルホキシド８ｍｌに溶解し、脱気した後、［１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド６１ｍｇ、酢酸カリウム８２２ｍｇおよびビス（ピナコラート）ジボロン１．０６ｇを加え、窒素気流下８０℃に加熱し４５分間撹拌した。反応液を室温にもどした後、飽和食塩水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン２４ｍｌに溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１４ｍｌを加え、氷冷下３０％過酸化水素水１０ｍｌを滴下し、同温で３０分間撹拌した。反応混合物に、氷冷下、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、１０％クエン酸水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１．４９ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１．４９ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７ｍＬに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６２．７％）１０９ｍｇを加え、室温で４０分撹拌した。反応液に４−ブロモ酪酸エチルエステル０．５２ｍＬを加え、室温で３時間撹拌した。反応液に氷冷下、水と酢酸エチル−ヘキサン＝４：１を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン酢酸エチル＝４：１→７：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１．２９ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１．２９ｇをテトラヒドロフラン５．２ｍＬに溶解し、氷冷下、６Ｎ−塩酸０．５８ｍＬを加え、５０℃に加熱しで２時間半撹拌した。反応液を室温にもどした後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→７：３→クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル６１４ｍｇ ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９９［Ｍ＋Ｈ］＋、および（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−カルボキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル５５０ｍｇを得た ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル６１０ｍｇ、ピリジン４２４μＬを塩化メチレン４ｍＬに溶解し、氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物３５４μＬを滴下した。反応液を３時間半撹拌した後、飽和クエン酸水溶液とジエチルエーテルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン酢酸エチル＝９：１→７：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル５５５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（６）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２２０ｍｇ、ジメチルアミン（２Ｎ−テトラヒドロフラン溶液）０．１６ｍＬ、酢酸パラジウム０．６ｍｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ジフェニル３．３ｍｇ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３６ｍｇをトルエン０．５２ｍＬに溶解し、窒素雰囲気下、封管容器を用いて８０℃で２１時間、加熱撹拌した。反応液を室温に冷却した後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン酢酸エチル＝４：１→７：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−６−ジメチルアミノ−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル５３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（７）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−６−ジメチルアミノ−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル４８ｍｇをエタノール０．３ｍＬに溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液０．１ｍＬを加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に飽和クエン酸水溶液と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−カルボキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−６−ジメチルアミノ−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２９ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例２４１
（１）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１１２．８ｇをメタノール１０００ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素５．６４ｇを加えて、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。パラジウム炭素をろ去した後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣にノルマルヘキサンを加えて結晶をろ取、洗浄することにより（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−（４−アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン７０．３ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−（４−アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン７０ｇ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボナート６８．２ｇをテトラヒドロフラン５００ｍｌに溶解し、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣にノルマルヘキサンを加えて、析出した結晶をろ取することにより（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン９０．７ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン９０．５８ｇとトリエチルアミン４４ｍｌを塩化メチレン９００ｍｌに溶解し、氷冷下、トリホスゲン３１．２ｇを加え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣とベンジルアルコール５４．４ｍｌをテトラヒドロフラン９００ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム２０．２ｇを加え、同温で３時間撹拌した。水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をイソプロピルエーテルから結晶化することにより（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル１０４．７ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９６［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋。
（４）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル１０４．５ｇをクロロホルム５００ｍｌに溶解し、４Ｎ−塩酸／酢酸エチル５００ｍｌを加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にイソプロピルエーテルを加えて結晶をろ取、洗浄することにより（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩８８．０ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７９［Ｍ−ＨＣｌ］＋。
（５）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩１２ｇを２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液と酢酸エチルの混合溶媒に加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣と５−ブロモ−２−クロロピリミジン１６．８ｇ、ジイソプロピルエチルアミン１５ｍｌを、１，４−ジオキサン１００ｍｌに溶解し、１３０℃に加熱し２４時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル９．３９ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３５／５３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（６）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル５ｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム１．７１ｇ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１．３５ｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル２．２２ｇ、モルホリン１．２２ｍｌを、トルエン５０ｍｌに溶解し、窒素気流下、５０℃に加熱し５時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１）、続いてＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−２−エチル−４−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル２．５８ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（７）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−２−エチル−４−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル２．５７ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６２．７％）２５７ｍｇを加え、室温で３０分間撹拌した。氷冷下、３，５−ジブロモベンジルブロマイド２．６４ｇ加え、室温で終夜撹拌した。反応液に、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１→４：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛（３，５−ジブロモベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル２．４１ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７８８／７８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（８）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛（３，５−ジブロモベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル２．３８ｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム触媒量、シアン化亜鉛７７９ｍｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍｌに溶解し、窒素気流下、１１０℃で４時間撹拌する。反応液を室温にもどした後、水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛（３，５−ジシアノベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル１．６６ｇを得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例２４２
（１）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛（３，５−ジシアノベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル１．６ｇをメタノール１０ｍｌとテトラヒドロフラン１０ｍｌの混液に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒量を加えて水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。触媒をろ去した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛（３，５−ジシアノベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１．０７ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛（３，５−ジシアノベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１５０ｍｇ、トリエチルアミン７６μｌをジクロロメタン１．５ｍｌに溶解し、氷冷下、トリホスゲン３３ｍｇを加え、室温で３時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣とエチレングリコール１ｍｌをテトラヒドロフラン２．５ｍｌに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン４００μｌ、４−ジメチルアミノピリジン触媒量を加えて室温で１時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２→１：４）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛（３，５−ジシアノベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−ヒドロキシエチルエステル１５６ｍｇを得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例２４３
（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛（３，５−ジシアノベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン２００ｍｇ、２−ブロモエチルイソシアネート２００μｌをトルエン２ｍｌに溶解し、９０℃で８時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６２．７％）１００ｍｇを加え、９０℃で３０分間撹拌した。反応液を室温にもどした後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４→０：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛（３，５−ジシアノベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−１−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン９７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例２４４
（１）４−アミノベンゾトリフルオリド１００ｇおよびベンゾトリアゾール７４ｇをトルエン溶液１２００ｍｌに溶解し、氷冷下プロピオンアルデヒド４９．３ｍｌを滴下し、反応液を室温で終夜撹拌した。ヘプタン６００ｍｌを加え、さらに３０分間撹拌した。析出物をろ取し、ヘプタンで洗浄することにより｛［１−（ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）｝アミン１４０．９ｇを得た。
（２）｛［１−（ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）｝アミン１４０ｇ、（Ｓ）−ビニルカルバミン酸 １−フェニルエチルエステル８３．５ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸１．６６ｇをトルエン１５００ｍｌに溶解し、８０℃で３時間撹拌した。２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をイソプロピルエーテルから再結晶することにより（２Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−１−フェニルエトキシカルボニルアミノ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン３６．４ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）（２Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−１−フェニルエトキシカルボニルアミノ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン２．２５ｇをメタノール１５ｍｌとテトラヒドロフラン５ｍｌの混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム炭素２００ｍｇを加えて、水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。パラジウム炭素をろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４５［Ｍ＋Ｈ］＋。得られた化合物をテトラヒドロフラン１５ｍｌに溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート１．２５ｇを加えて、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→７：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン２．０ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）（２Ｒ，４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン２．０ｇとトリエチルアミン９７２μｌを塩化メチレン２０ｍｌに溶解し、氷冷下、トリホスゲン６９０ｍｇを加え、室温で１時間撹拌した。酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣とベンジルアルコール１．２ｍｌをテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム４４６ｍｇを加え、室温で終夜撹拌した。水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をクロロホルム１０ｍｌに溶解し、４Ｎ−塩化水素／酢酸エチル１０ｍｌを加えて、室温で１時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル１．７３ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７９：［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５）（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル１．７３ｇと５−ブロモ−２−クロロピリミジン２．２１ｇを１，４−ジオキサン２０ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．９９ｍｌを加えて、終夜加熱還流した。反応液に飽和食塩水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→３：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル２．０２ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３５／５３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（６）（２Ｒ，４Ｓ）−４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル２．０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム１７７ｍｇを加えた。同温度で２０分間撹拌した後、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロマイド１．０３ｍｌを加えて、同温度で１時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→３：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル２．１９ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７６１／７６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（７）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル２．１５ｇ、イソニペコチン酸エチルエステル６３４μｌ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド４０７ｍｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル３３７ｍｇをトルエン２０ｍｌに溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム２５８ｍｇを加え、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル１．３０ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（８）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル１．２８ｇをエタノール１５ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素２００ｍｇを加えて、水素雰囲気下、室温で１．５時間撹拌した。パラジウム炭素をろ去した後、得られたろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１．０２ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（９）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン２５０ｍｇとトリエチルアミン６０μｌを塩化メチレン３ｍｌに溶解し、氷冷下、トリホスゲン４２ｍｇを加え、室温で３０分間撹拌した。酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解し、２−フルオロエタノール０．５ｍｌ、トリエチルアミン０．５ｍｌ、４−ジメチルアミノピリジン１０ｍｇを加えて、室温で終夜撹拌した。水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−フルオロエチルエステル２１５ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例２４５−２４７
対応原料化合物を用いて、製造例２４４（９）と同様に処理することにより、表３１の化合物を得た。
Figure 0004531027
製造例２４８
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル４．８７ｇ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム１４０ｍｇ、酢酸カリウム１．８８ｇ、ビス（ピナコラート）ジボロン３．２５ｇをジメチルスルホキシド４５ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下８０℃に加熱し１時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、氷冷下、３０％過酸化水素水１０ｍｌを滴下した。１時間後、氷冷下飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて過剰の過酸化水素をつぶし、水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル２．７３ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル２．７１ｇと４−ブロモ酪酸エチルエステル６１７μｌをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム６４４ｍｇを加えて４５℃で終夜撹拌した。酢酸エチルと飽和食塩水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル２．７８ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル２．７７ｇをエタノール３０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素５００ｍｇを加えて、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。パラジウム炭素をろ去した後、得られたろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン２．２３ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン３１９ｍｇとトリエチルアミン７９μｌを塩化メチレン２ｍｌに溶解し、氷冷下、トリホスゲン５６ｍｇを加え、室温で３０分間撹拌した。酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解し、２−フルオロエタノール０．５ｍｌ、トリエチルアミン０．５ｍｌ、４−ジメチルアミノピリジン１０ｍｇを加えて、室温で終夜撹拌した。水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−フルオロエチルエステル１７３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例２４９−２５３
対応原料化合物を用いて、製造例２４８（４）と同様に処理することにより、表３２記載の化合物を得た。
Figure 0004531027
製造例２５４−２６１
対応原料化合物を用いて、製造例１７７（３）と同様に処理することにより、表３３記載の化合物を得た。
Figure 0004531027
Figure 0004531027
製造例２６２
Figure 0004531027
 対応原料化合物を用いて、製造例２４８（４）および製造例１７７（３）と同様に処理することにより、製造例２６２の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例２６３
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−ヒドロキシエチルエステル２１５ｍｇをテトラヒドロフラン２ｍｌに溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌを加え、５０℃で２時間撹拌した。反応液を室温にもどし、酢酸エチルと１Ｎ−塩酸を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：４）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−ヒドロキシエチルエステル４７ｍｇ ＭＳ（ｍ／ｚ）：７６４［Ｍ＋Ｈ］＋、および（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン９０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例２６４
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ３−ヒドロキシプロピルエステル１６５ｍｇをエタノール２ｍｌに溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液３１７μｌを加え、室温で３時間撹拌した。酢酸エチルと１Ｎ−塩酸を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−カルボキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ３−ヒドロキシプロピルエステル３７ｍｇ ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５３［Ｍ＋Ｈ］＋、および（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−カルボキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ３−アセトキシプロピルエステル１１６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例２６５
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル７．９ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３５ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム７３７ｍｇを加えた。同温度で２０分間撹拌した後、３−ブロモメチル−５−シアノベンゾトリフルオリド５．８５ｇを加えて、同温度で１時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと飽和食塩水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→３：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）−（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）］アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル４．８４ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１８／７２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）−（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）］アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル４．８２ｇ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム１４７ｍｇ、酢酸カリウム１．９８ｇ、ビス（ピナコラート）ジボロン２．５６ｇをジメチルスルホキシド３０ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下８０℃に加熱し１時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、酢酸エチルと飽和食塩水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン８０ｍｌに溶解し、氷冷下、３０％過酸化水素水５０ｍｌを滴下した。１時間後、氷冷下、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて過剰の過酸化水素をつぶし、酢酸エチルと水を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）］アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル２．４７ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）］アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル２．４６ｇと４−ブロモ酪酸エチルエステル５９７μｌをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム６２２ｍｇを加えて５０℃で５時間撹拌した。反応液を室温にもどし、酢酸エチルと水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→３：２）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル２．２９ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル２．２８ｇをエタノール２５ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素５００ｍｇを加えて、水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。パラジウム炭素をろ去した後、得られたろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→３：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１．７７ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン５００ｍｇとトリエチルアミン１３２μｌを塩化メチレン５ｍｌに溶解し、氷冷下、トリホスゲン９３ｍｇを加え、室温で１時間撹拌した。酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、２，２，２−トリフルオロエタノール０．５ｍｌ、トリエチルアミン０．５ｍｌを加えて、室温で終夜撹拌した。水と酢酸エチルを加え分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→７：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２，２，２−トリフルオロエチルエステル４５７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（６）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２，２，２−トリフルオロエチルエステル４３６ｍｇをエタノール２ｍｌに溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液８５９μｌを加え、室温で１時間撹拌した。酢酸エチルと飽和クエン酸水溶液を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→３：２）およびＬＣ／ＭＳ（ＣＡＰＣＥＬ ＰＡＫ ＭＧII（資生堂）、水：メタノール＝６０：４０→メタノール、４０ｍｌ／ｍｉｎ）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（３−カルボキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］−（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２，２，２−トリフルオロエチルエステル８２ｍｇ ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３４［Ｍ＋Ｈ］＋、および（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−カルボキシ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２，２，２−トリフルオロエチルエステル７０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例２６６
（１）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル１３ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６２．７％）１．２ｇを加え、続いて、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロマイド６．６８ｍｌを加え、室温で１７時間半撹拌した。水とジエチルエーテルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル−）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル２０．６ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７６１／７６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル−）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル１８．３ｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム４３９．５ｍｇ、２−（ジｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−ジフェニル５７２．３ｍｇ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３．４６ｇ、モルホリン３．１４ｍｌをトルエン１２０ｍｌに溶解し、室温で１時間撹拌した後、反応液を８０℃に加熱し、１時間撹拌した。反応液にＮＨ−シリカゲルを加え、ろ去した後、ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジエチルエーテルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→６：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル１１．２ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル１１．２ｇをテトラヒドロフラン９０ｍｌとメタノール３０ｍｌの混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム炭素５ｇを加え、水素雰囲気下、２１時間撹拌した。触媒をろ去した後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）、およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］ −［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン８．９ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］ −［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン３００ｍｇを塩化メチレン２．５ｍｌに溶解し、トリエチルアミン１９７μＬ、トリホスゲン１４７ｍｇを加え、室温で２時間４０分撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン２．５ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．６ｍｌ、触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジン、ペンタン−１，５−ジオール０．６ｍｌを加え、室温で１４時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて分液し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→１：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ５−ヒドロキシペンチルエステル２６１ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例２６７
（１）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］ −［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン５００ｍｇを塩化メチレン３ｍｌに溶解し、トリエチルアミン２１２μｌ、トリホスゲン１５０ｍｇを加え、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、４−ヒドロキシメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン２０４ｍｇ、水素化ナトリウム３０ｍｇを加え、室温で３日間撹拌した。飽和食塩水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→３：２）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］ −［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 （１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチルエステル２８２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］ −［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 （１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチルエステル２８２ｍｇを、酢酸エチル３ｍｌに溶解し、４Ｎ−塩化水素／酢酸エチル溶液１ｍｌを加え、室温で終夜撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１→７：３）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］ −［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ピペリジン−４−イルメチルエステル３８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例２６８
（１）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１３．７ｇを塩化メチレン１００ｍｌに溶解し、−７０度に冷却後、窒素雰囲気下、三臭化ボラン（１Ｍ−塩化メチレン溶液）４１．４ｍｌを滴下した。反応液を１時間半撹拌しながら徐々に室温に昇温し、さらに室温で２１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→１：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル３．１ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４７／６４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル３．１ｇ、イミダゾール０．９８ｇ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライドをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５ｍｌに溶解し、室温で１５時間半撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニロキシ）−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル３．８８ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７６１／７６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニロキシ）−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル３．８５ｇ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム１１１ｍｇ、酢酸カリウム１．５ｇ、ビス（ピナコラート）ジボロン１．９ｇを脱気したジメチルスルホキシド５０ｍｌに溶解し、８０℃で３０分間撹拌した。反応液を室温に冷却後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン１５ｍｌに溶解し、氷冷下、３０％過酸化水素水３．４ｍｌを加えて１時間４５分間撹拌した。氷冷下、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて分液し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２．０ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２．０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６２．７％）１４４ｍｇを加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に４−ブロモ酪酸エチルエステル５０２μＬを加え、室温で６時間撹拌した。反応液に氷冷下、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→１：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−６−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル５７８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−６−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル３００ｍｇをエタノール１．７５ｍｌに溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液０．５５ｍｌを加え、室温で３時間撹拌した。２Ｎ−塩酸０．５５ｍｌと酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−カルボキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−６−（３−カルボキシプロポキシ）−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２０７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例２６９
（１）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１．０ｇ、トリエチルアミン４２４μｌを塩化メチレン６．５ｍｌに溶解し、氷冷下、トリホスゲン３００ｍｇを加え、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣と２−ブロモエタノール１ｍｌをテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン４６０μｌ、４−ジメチルアミノピリジンを触媒量加え、室温で３日間撹拌した。反応液に飽和食塩水と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−ブロモエチルエステル１．５１ｇを粗生成物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７８４／７８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−ブロモエチルエステル粗生成物７５０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル４４２μｌ、炭酸カリウム４００ｍｇを加えて６０℃で終夜撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３→１：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４− ｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）エチルエステル４３９ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）エチルエステル４３９ｍｇをエタノール８ｍｌに溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液４ｍｌを滴下し、室温で終夜撹拌した。反応液に１Ｎ−塩酸と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４− ｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）エチルエステル３０７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例２７０
Figure 0004531027
対応原料化合物を用いて、製造例２６９と同様に処理することにより、製造例２７０の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例２７１
（１）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸５−ヒドロキシペンチルエステル２００ｍｇをジクロロメタン１．５ｍｌに溶解し、［１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードオキソール−３−（１Ｈ）−オン］１２４ｍｇを加え、室温で３０分撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→３：２）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸４−ホルミルブチルエステル１０４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸４−ホルミルブチルエステル１００ｍｇをｔｅｒｔ−ブタノール：水（４：１）混合溶媒１．５ｍｌに溶解し、室温で２−メチル−２−ブテン７７μｌ、リン酸二水素ナトリウム２水和物２８ｍｇ、亜塩素酸ナトリウム４７ｍｇを加え、１時間半撹拌した。反応液に１Ｎ−塩酸と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→１９：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸４−カルボキシブチルエステル４３．１ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例２７２
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル３ｇをテトラヒドロフラン：エタノール（１：１）３０ｍｌに溶解し、水酸化ナトリウム８５８ｍｇを加え、８０℃で９時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、１Ｎ−塩酸２２ｍｌを加え、減圧濃縮した。得られた残渣に水とジエチルエーテルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→３：１）およびＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→３：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１．７９ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２６／６２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン８００ｍｇをジクロロメタン６ｍｌに溶解し、トリエチルアミン４４４μｌ、トリホスゲン３０３ｍｇを加え、室温で５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、ジエチルエーテルを用いて不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン６ｍｌに溶解し、氷冷下、６０％水素化ナトリウム９２ｍｇと１，５−ペンタンジオール４００ｍｇを加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を１Ｎ―塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：２）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸５−ヒドロキシペンチルエステル６４３．６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５７／７５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸５−ヒドロキシペンチルエステル６４０ｍｇをアセトン５ｍｌに溶解し、氷冷下、１．９４Ｍ−Ｊｏｎｅｓ 試薬１．３８ｍｌを加え、１時間半撹拌した。氷冷下、反応液に亜硫酸水素ナトリウムと水を加え、減圧濃縮した。得られた残渣に１Ｎ−塩酸と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸４−カルボキシブチルエステル５１７．２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７７１／７７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸４−カルボキシブチルエステル５１０ｍｇをテトラヒドロフラン：メタノール（５：１）６ｍｌに溶解し、氷冷下、２Ｍ−（トリメチルシリル）ジアゾメタン／ヘキサン溶液０．８６ｍｌを加え、１時間４０分撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸４−メトキシカルボニルブチルエステル４６６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７８５／７８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸４−メトキシカルボニルブチルエステル４６０ｍｇをトルエン３．５ｍｌに溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム５４ｍｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル３６ｍｇ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１１２ｍｇ、モルホリン１０２μｌを加え、室温で３時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和クエン酸水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）− ４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸４−カルボキシブチルエステル７２．５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例２７３
Figure 0004531027
対応原料化合物を用いて、製造例２７２と同様に処理することにより、製造例２７３の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例２７４
（１）対応原料化合物を用いて、製造例２７２（１）−（４）と同様に処理することにより得られた（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸６−メトキシカルボニルヘキシルエステル５７４ｍｇをトルエン４．５ｍｌに溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）６５ｍｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル８４ｍｇ、モルホリン１２３μｌ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１３６ｍｇを加え、窒素気流下、室温で５時間攪拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加えて中和した後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１→クロロホルム：メタノール＝１００：１→１９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸６−メトキシカルボニルヘキシルエステル１１９ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸６−メトキシカルボニルヘキシルエステル１１６ｍｇをテトラヒドロフラン２ｍｌとメタノール１ｍｌの混液に溶解し、１Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加えて酸性にした後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：２）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸６−カルボキシヘキシルエステル８５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例２７５
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル３．０１ｇをクロロホルム２０ｍｌに溶解し、ヨウ化トリメチルシラン５ｇを加え、窒素気流下、５５℃で終夜攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン２．２２ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２６／６２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン５００ｍｇをジクロロメタン４ｍｌに溶解し、トリエチルアミン５５６μｌ、トリホスゲン３８０ｍｇを加え、室温で１時間半撹拌した。反応液を減圧濃縮後、ジエチルエーテルを加えて不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン４ｍｌに溶解し、６−ヒドロキシヘキサン酸エチルエステル１５６μｌとトリエチルアミン１６７μｌを加え、室温で３０分間撹拌した後、氷冷下、６０％水素化ナトリウム３８ｍｇを加え、３０分間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を１Ｎ−塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸５−エトキシカルボニルペンチルエステル３８０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８１３／８１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸５−エトキシカルボニルペンチルエステル３７０ｍｇをトルエン２．５ｍｌに溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム４２ｍｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル２７ｍｇ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド８７ｍｇ、モルホリン７９μｌを加え、室温で３０分間撹拌した後、８０℃に加熱し、１時間４５分撹拌した。反応液を室温に冷却後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を１Ｎ−塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→１：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸５−エトキシカルボニルペンチルエステル９０．３ｍｇ、ＭＳ（ｍ／ｚ）：８２０［Ｍ＋Ｈ］＋、および（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸５−カルボキシペンチルエステル６７．７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸５−エトキシカルボニルペンチルエステル９０ｍｇをエタノール１ｍｌに溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液０．１６ｍｌを加えて室温で２時間撹拌した。反応液に１Ｎ−塩酸０．３２ｍｌと酢酸エチルを加えて分液し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸５−カルボキシペンチルエステル５３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例２７６
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１ｇをトルエン３．５ｍｌに溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム１３７ｍｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル９５ｍｇ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド４６０ｍｇ、モルホリン０．２８ｍｌを加え、室温で１７時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン７８０．３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン３００ｍｇをジクロロメタン２ｍｌに溶解し、トリエチルアミン３１０μｌ、トリホスゲン２０８ｍｇを加え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、ジエチルエーテルを加えて不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン２ｍｌに溶解し、氷冷下、６０％水素化ナトリウム３６ｍｇと３−ヒドロキシプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１３１μｌを加え、室温で１６時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→３：２）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチルエステル２０７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチルエステル２００ｍｇに４Ｎ−塩化水素−１，４−ジオキサン溶液２ｍＬを加え、２時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→１９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−カルボキシエチルエステル１７６．３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例２７７
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン２５０ｍｇを、塩化メチレン３ｍｌに溶解し、トリエチルアミン１１１μｌを加えた後、氷冷下、トリホスゲン３１６ｍｇを加え、窒素気流下、同温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、エーテルを加え、析出した不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣にテトラヒドロフラン４ｍｌ、グリコール酸メチル６２μｌ、水素化ナトリウム（６２．７％）３０ｍｇを加え、窒素気流下、室温で２時間攪拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加えて中和した後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸メトキシカルボニルメチルエステル１６６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸メトキシカルボニルメチルエステル１６３ｍｇをテトラヒドロフラン２ｍｌとメタノール２ｍｌの混液に溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加えて酸性にした後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→１９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸カルボキシメチルエステル１２５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例２７８−２８２
対応原料化合物を用いて、製造例２７７と同様に処理することにより、表３４記載の化合物を得た。
Figure 0004531027
製造例２８３
対応原料化合物を用いて製造例２７７（１）と同様に処理することにより得た（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸［（２Ｓ，４Ｒ）−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシカルボニル）ピロリジン−４−イル］エステル２３０ｍｇに４Ｎ−塩化水素−１，４−ジオキサン溶液１．５ｍｌを加えて室温で１時間４０分撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗体２２３ｍｇをメタノール３ｍｌに溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液０．４ｍｌを加え、室温で３時間半撹拌した。反応液に１Ｎ−塩酸０．１４ｍｌを加え、減圧濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテルを加えて不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣に水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を減圧濃縮して得られた残渣にヘキサンとジエチルエーテルを加えて加熱溶解させ、室温に冷却後、得られた粉体を減圧乾燥し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸［（２Ｓ，４Ｒ）−２−カルボキシピロリジン−４−イル］エステル１１６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例２８４
（１）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン２．０ｇをテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶解し、氷冷下、アクリロイルクロライド７７０μｌ、トリエチルアミン１．４ｍｌを加え、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→３：２）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−１−アクリロイル−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン１．５２ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−１−アクリロイル−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン５００ｍｇをテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル１．１ｍｌを加えて４５℃で３日間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：２）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−１−［２−（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）エチル］カルボニル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン５３９ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３） （２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−１−［２−（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）エチル］カルボニル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン１５０ｍｇをエタノール４ｍｌに溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌを滴下し、室温で終夜撹拌した。反応液に１Ｎ−塩酸と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４９：１→１７：３）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−１−［２−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）エチル］カルボニル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン１２８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例２８５
Figure 0004531027
 対応原料化合物を用いて、製造例２８４と同様に処理することにより、製造例２８５の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例２８６
（１）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン６７０ｍｇをジクロロメタン５ｍｌに溶解し、ピリジン３４２μｌ、４−クロロカルボニル酪酸メチルエステル４４０μｌを加え、室温で２４時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−１−（３−メトキシカルボニルプロピル）カルボニル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン４６０．３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−１−（３−メトキシカルボニルプロピル）カルボニル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン１００ｍｇをテトラヒドロフラン：メタノール（１：１）２ｍｌに溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液０．２ｍｌを加え、７時間半撹拌した。反応液に２Ｎ−塩酸０．２ｍｌを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−１−（３−カルボキシプロピル）カルボニル−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン９２．６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例２８７
（１）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−１−（３−メトキシカルボニルプロピル）カルボニル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン４５０ｍｇをテトラヒドロフラン６ｍｌに溶解し、氷冷下、１Ｍ ボラン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液２．９５ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。反応液に含水ジエチルエーテルを加え、３０分間撹拌し、酢酸エチルと水を加えて分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−１−（４−メトキシカルボニルブチル）−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン９０．０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−１−（４−メトキシカルボニルブチル）−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン８５ｍｇをテトラヒドロフラン：メタノール（１：１）２ｍｌに溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液０．１６ｍｌを加え、４時間半撹拌した。反応液に２Ｎ−塩酸０．１６ｍｌを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→１９：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−１−（４−カルボキシブチル）−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン８２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３２［Ｍ−Ｈ］−。
製造例２８８
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１ｇをトルエン５ｍｌに溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム１４７ｍｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル９５ｍｇ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３０７ｍｇ、２Ｎ−ジメチルアミンテトラヒドロフラン溶液１．６ｍｌを加え、封管容器中、室温で１時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン５００ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン４７０ｍｇを製造例２７６（２）−（３）と同様に処理することにより、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−カルボキシエチルエステル１９５．５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例２８９
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン７．００ｇを、塩化メチレン８０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン４．２ｍｌを加えた後、氷冷下、トリホスゲン２．９９ｇを加え、窒素気流下、同温度で１時間３０分撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、エーテルを加え、析出した不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣にテトラヒドロフラン８０ｍｌ、３−ヒドロキシプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル２．６４ｍｌ、水素化ナトリウム（６２．７％）６８０ｍｇを加え、窒素気流下、室温で終夜攪拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加えて中和した後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチルエステル６．１０ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８０１／７９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチルエステル５．００ｇを、ジメチルスルホキシド２０ｍｌに溶解し、脱気した後、［１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロライド１７７ｍｇ、酢酸カリウム１．８４ｇおよびビス（ピナコラート）ジボロン２．３８ｇを加え、窒素気流下８０℃に加熱し１時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、飽和食塩水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶解し、氷冷下、３０％過酸化水素水１０ｍｌを滴下し、同温で１時間撹拌した。反応混合物に、氷冷下、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチルエステル２．９４ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチルエステル３００ｍｇをテトラヒドロフラン２．５ｍｌとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌの混液に溶解し、４−ブロモブチロニトリル２４４μｌ、炭酸カリウム２８１ｍｇを加え、６０℃で１時間３０分撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチルエステル１０７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチルエステル１０３ｍｇを塩化メチレン１ｍｌに溶解し、水冷下、４Ｎ−塩酸１，４−ジオキサン溶液１ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、少量の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、１０％クエン酸水溶液を加えて弱酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で２度洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−カルボキシエチルエステル７１ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例２９０
Figure 0004531027
対応原料化合物を用いて、製造例２８９と同様に処理することにより、製造例２９０の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例２９１
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチルエステル２２０ｍｇをテトラヒドロフラン１．５ｍｌに溶解し、２−メトキシエタノール３５μｌ、トリフェニルホスフィン１１８ｍｇを加えた後、水冷下、 ４０％アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液１９５μｌを滴下し、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１７：３→４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチルエステル１９３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチルエステル１９０ｍｇに４Ｎ−塩酸１，４−ジオキサン溶液２ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で２度洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−カルボキシエチルエステル１６８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例２９２
Figure 0004531027
 対応原料化合物を用いて、製造例２９１と同様に処理することにより、製造例２９２の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例２９３
Figure 0004531027
 対応原料化合物を用いて、製造例５０および製造例２９１（２）と同様に処理することにより、製造例２９３の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例２９４
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸４−メトキシカルボニルブチルエステル１．０８ｇをジメチルスルホキシド４ｍｌに溶解し、［１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体（１：１）３０ｍｇ、酢酸カリウム４０３ｍｇ、ビス（ピナコラート）ジボロン５２２ｍｇを加え、８０℃に加熱して２時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、水とジエチルエーテルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン４ｍｌに溶解し、氷冷下、３０％過酸化水素水１．０ｍｌを加えて室温で７時間半撹拌した。反応液に氷冷下、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後に、ジエチルエーテルを加えて分液し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：２）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸４−メトキシカルボニルブチルエステル１．０６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸４−メトキシカルボニルブチルエステル２００ｍｇをテトラヒドロフラン３ｍｌに溶解し、４０％アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液２５５ｍｌ、トリフェニルホスフィン１４７ｍｇ、２−メトキシエタノール４４μｌを加え、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→６３：３７）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸４−メトキシカルボニルブチルエステル１７１．４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸４−メトキシカルボニルブチルエステル１６３ｍｇをテトラヒドロフラン：メタノール（１：１）４ｍｌに溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液０．３１５ｍｌを加え、室温で１５時間半撹拌した。反応液に１Ｎ−塩酸０．６３ｍｌを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→２４：１）で精製した後にゲルパーミエーションカラムクロマトグラフィー（日本分析工業 ＪＡＩＧＥＬ−１Ｈ、ＪＡＩＧＥＬ−２Ｈ，４ｍｌ／ｍｉｎ、クロロホルム）、で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸４−カルボキシブチルエステル３６．５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例２９５
Figure 0004531027
対応原料化合物を用いて、製造例２９４と同様に処理することにより、製造例２９５の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例２９６
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸５−エトキシカルボニルペンチルエステル４００ｍｇをジメチルスルホキシド１．５ｍｌに溶解し、［１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体（１：１）１１ｍｇ、酢酸カリウム１４５ｍｇ、ビス（ピナコラート）ジボロン１８７ｍｇを加え、８０℃に加熱して２時間２０分撹拌した。反応液を室温に冷却後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン１．５ｍｌに溶解し、氷冷下、３０％過酸化水素水０．５６ｍｌを加えて室温で１時間半撹拌した。反応液に氷冷下、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後に、酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸５−エトキシカルボニルペンチルエステル３１９ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸５−エトキシカルボニルペンチルエステル３１０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍｌに溶解し、炭酸カリウム３４０ｍｇ、２−ブロモエタノール１６０μｌを加え、室温で２３時間半撹拌した。反応液に飽和クエン酸水溶液と酢酸エチル、ヘキサンを加えて分液し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：２）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸５−エトキシカルボニルペンチルエステル１４６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸５−エトキシカルボニルペンチルエステル１３０ｍｇをエタノール１．６ｍｌに溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液０．２５ｍｌを加え、室温で４時間撹拌した。反応液に２Ｎ−塩酸を加え、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→１９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸５−カルボキシペンチルエステル１１９ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例２９７
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸３−メトキシカルボニルプロピルエステル１３０ｍｇをテトラヒドロフラン１．５ｍｌに溶解し、２−アセトキシエタノール３７ｍｇ、トリフェニルホスフィン１８８ｍｇ、４０％アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液３１４μｌを加え、室温で６時間撹拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−アセトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸３−メトキシカルボニルプロピルエステル１４５．１ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−アセトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸３−メトキシカルボニルプロピルエステル１３５ｍｇをテトラヒドロフラン：メタノール（１：１）３ｍｌに溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液０．２５ｍｌを加え、室温で８時間半撹拌した。反応液に１Ｎ−塩酸０．５ｍｌおよび酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をＬＣ−ＭＳ（資生堂ＣＡＰＣＥＬ ＰＡＫ ＭＧＩＩ、４０ｍｌ／ｍｉｎ、１０％炭酸アンモニウム水溶液：メタノール＝６０：４０→メタノール）およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→１９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸３−カルボキシプロピルエステル４１．８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例２９８
Figure 0004531027
 対応原料化合物を用いて、製造例２９７と同様に処理することにより、製造例２９８の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例２９９
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン３ｇをジクロロメタン２５ｍｌに溶解し、氷冷下トリエチルアミン２．０ｍｌ、トリホスゲン１．４ｇを加え、同温で３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、テトラヒドロフランを用いて不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン２５ｍｌに溶解し、氷冷下、ヒドロキシピバリン酸メチルエステル０．７９ｍｌと６２．７％水素化ナトリウム２３８ｍｇを加え、室温で６３時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−メトキシカルボニル−２−メチルプロピルエステル３．０８ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７８５／７８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−メトキシカルボニル−２−メチルプロピルエステル３．０７ｇをジメチルスルホキシド２０ｍｌに溶解し、［１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体（１：１）１６３ｍｇ、酢酸カリウム１．１５ｇ、ビス（ピナコラート）ジボロン１．４９ｇを加え、８０℃に加熱して３時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、氷冷下、３０％過酸化水素水８．８ｍｌを加えて室温で１時間撹拌した。反応液に氷冷下、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後に、酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−メトキシカルボニル−２−メチルプロピルエステル２．３７ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−メトキシカルボニル−２−メチルプロピルエステル３００ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、氷冷下、６２．７％水素化ナトリウム９５ｍｇ、２−ブロモエタノール１９０μｌを加え、室温で１９時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−メトキシカルボニル−２−メチルプロピルエステル１１０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−メトキシカルボニル−２−メチルプロピルエステル１００ｍｇをテトラヒドロフラン：メタノール（１：１）１ｍｌに溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液０．６６ｍｌを加え、室温で３時間撹拌した。反応液に２Ｎ−塩酸０．６６ｍｌおよび酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→１９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル６８．８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例３００
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸３−メトキシカルボニルプロピルエステル２５０ｍｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％）１７．２ｍｇを加えた後、室温で１０分間撹拌した。反応液に４−ブロモブチロニトリル４６μｌを加え、同温度で３時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸３−メトキシカルボニルプロピルエステル６８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸３−メトキシカルボニルプロピルエステル６０ｍｇをテトラヒドロフラン：メタノール（１：１）３ｍｌに溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液６００μｌを加え、室温で７日間撹拌した。反応液に２Ｎ−塩酸６００μｌおよび酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→１９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸３−カルボキシプロピルエステル５８．２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例３０１−３０３
対応原料化合物を用いて、製造例３００と同様に処理することにより、製造例３０１−３０３の化合物を得た。
Figure 0004531027
製造例３０４
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸５−エトキシカルボニルペンチルエステル３００ｍｇをテトラヒドロフラン２ｍｌに溶解し、２−メトキシエタノール６３μｌ、トリフェニルホスフィン２１０ｍｇ、４０％アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液３６５μｌを加え、室温で２時間半撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸５−エトキシカルボニルペンチルエステル３００ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸５−エトキシカルボニルペンチルエステル２９３ｍｇをテトラヒドロフラン：エタノール（１：１）３ｍｌに溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌを加え、室温で４時間撹拌した。反応液に２Ｎ−塩酸０．５ｍｌおよび酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→４７：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸５−カルボキシペンチルエステル２４３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例３０５
Figure 0004531027
 対応原料化合物を用いて、製造例３０４と同様に処理することにより、製造例３０５の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例３０６−３１１
対応原料化合物を用いて、製造例２９１と同様に処理することにより、製造例３０６−３１１の化合物を得た。
Figure 0004531027
Figure 0004531027
製造例３１２
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン２５５ｍｇ、トリエチルアミン１４４μｌを塩化メチレン３ｍｌに溶解し、氷冷下、トリホスゲン１０２ｍｇを加え、同温で４５分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にエーテルを加え、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン３ｍｌに溶解し、氷冷下、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルエステル１１０μｌ、水素化ナトリウム（６２．７％）３３ｍｇを加え、室温で１．５時間撹拌した。反応液に飽和食塩水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−メトキシカルボニル−２−メチルプロピルエステル２８５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−メトキシカルボニル−２−メチルプロピルエステル２７５ｍｇをメタノール１．５ｍｌとテトラヒドロフラン４ｍｌの混液に溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１．８ｍｌを加え、室温で４時間撹拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加えて弱酸性にした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９７：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル２５７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル２４８ｍｇをエタノール２ｍｌに溶解し、２Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液１６９μｌを加え、室温で３分間撹拌した。反応液を減圧乾固し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル ナトリウム塩２５４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３４［Ｍ−Ｎａ］−。
製造例３１３
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチルエステル３００ｍｇを、トルエン２ｍｌに溶解し、シクロプロピルボロン酸４２ｍｇ、リン酸三カリウム２７８ｍｇ、２０％トリシクロヘキシルホスフィンのトルエン溶液５３μｌ、水８４μｌおよび酢酸パラジウム（ＩＩ）４ｍｇを加え、窒素気流下９５℃に加熱し３時間撹拌した。反応液を室温に放冷した後、飽和食塩水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１→４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチルエステル２５８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチルエステル２５５ｍｇを、塩化メチレン２ｍｌに溶解し、４Ｎ−塩酸１，４−ジオキサン溶液２ｍｌを加え、室温で５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、１０％クエン酸水溶液を加えて弱酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−カルボキシエチルエステル２２８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−カルボキシエチルエステル２２２ｍｇをエタノール１ｍｌに溶解し、２Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液１５８μｌを加え、室温で５分間撹拌した。反応液を減圧乾固し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−カルボキシエチルエステル ナトリウム塩２２３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０３［Ｍ−Ｎａ］−。
製造例３１４
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル ナトリウム塩２．７ｇを水１００ｍｌに加熱溶解し、塩化カルシウム１．５６ｇの水溶液７５ｍｌ中に室温にて滴下した。反応液を終夜撹拌し、析出する沈殿物をろ取、水洗することにより（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１／２カルシウム塩２．７９ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４６［Ｍ−１／２Ｃａ］−。
製造例３１５
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）−（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）］アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル５７０ｍｇをクロロホルム２．５ｍｌに溶解し、ヨウ化トリメチルシラン８６５μｌを加え、窒素気流下、５５℃で終夜攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）−（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）］アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン３６２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８３／５８５［Ｍ］＋。
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）−（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）］アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン４１２ｍｇを製造例２７６と同様に処理することにより（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−カルボキシエチルエステル８０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例３１６
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリジン２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２４．６２ｇ、水酸化ナトリウム４．２ｇをテトラヒドロフラン：エタノール（１：１）３００ｍｌに溶解し、８０℃に加熱して５時間撹拌した。室温に冷却後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に２Ｎ−塩酸と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後に、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→７：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリジン２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリンおよび（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリジン２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリンの混合物９．１ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２６／６２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリジン２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリンおよび（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリジン２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリンの混合物４ｇをトルエン３０ｍｌに溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム５８６ｍｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル３８２ｍｇ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３．０７ｇ、２Ｎ−ジメチルアミンテトラヒドロフラン溶液１６ｍｌを加え、室温で１９時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン６５５ｍｇ ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９１［Ｍ＋Ｈ］＋、および（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン３８０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン４００ｍｇを製造例２７６（２）−（３）と同様に処理することにより、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−カルボキシエチルエステル２７２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例３１７
Figure 0004531027
 対応原料化合物を用いて、製造例３１２（１）−（２）と同様に処理することにより、製造例３１７の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例３１８
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１０ｇをクロロホルム４５ｍｌに溶解し、室温で、よう化トリメチルシラン１４．２ｍｌを加え、５０℃で４．５時間撹拌した。反応液を室温に戻し、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン３．５６ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２６／６２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン２．７８ｇをトルエン２０ｍｌに溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム４０７ｍｇ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２．１３ｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル５３０ｍｇ、モルホリン１．９４ｍｌを加え、窒素雰囲気下、室温で６０時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン１．８５ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）（２Ｒ，４Ｓ）−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン４００ｍｇを製造例２７６（２）−（３）と同様に処理することにより（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−カルボキシエチルエステル９７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例３１９
Figure 0004531027
 対応原料化合物を用いて、製造例３１２（１）−（２）と同様に処理することにより、製造例３１９の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例３２０
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン１．５２ｇをジメチルスルホキシド１０ｍｌに溶解し、［１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体（１：１）３９６ｍｇ、酢酸カリウム７１５ｍｇ、ビス（ピナコラート）ジボロン１．２３ｇを加え、窒素気流下８０℃に加熱して１時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、氷冷下、３０％過酸化水素水１５ｍｌを加えて室温で１時間撹拌した。反応液に氷冷下、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後に、酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７７：２３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン１．１０ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン６００ｍｇ、トリフェニルホスフィン４５９ｍｇ、２−メトキシエタノール１３８μｌをテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、４０％アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液７９７μｌを加え、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３→４：１７）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン４１６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン１７０ｍｇを製造例２７６（２）−（３）と同様に処理することにより（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−カルボキシエチルエステル６３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例３２１
Figure 0004531027
対応原料化合物を用いて、製造例３１２（１）−（２）と同様に処理することにより、製造例３２１の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例３２２
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン２８０ｍｇ、４−ブロモブチロニトリル８８ｍｇ、炭酸カリウム１３７ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに加え、５０℃で２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５→６７：３３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン２３１ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン２１８ｍｇを製造例２７６（２）−（３）と同様に処理することにより（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−カルボキシエチルエステル２９ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例３２３
Figure 0004531027
対応原料化合物を用いて、製造例２８８と同様に処理することにより、製造例３２３の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）： ７５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
製造例３２４
Figure 0004531027
 対応原料化合物を用いて、製造例３１２（１）−（２）と同様に処理することにより、製造例３２４の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）： ７３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１
アジ化ナトリウム１９．２ｇの水溶液７５ｍｌに、氷冷下、アクリロイルクロライド２０ｍｌのトルエン溶液７５ｍｌを滴下し、同温度で３時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。得られたトルエン溶液を、８５℃に加温した（Ｓ）−１−フェニルエチルアルコール３８．６ｍｌ、ピリジン９．９ｍｌおよびヒドロキノン１．４９ｇの混合物中に滴下し、同温度で２時間攪拌した。室温に放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）で精製し、ビニルカルバミン酸 （Ｓ）−１−フェニルエチルエステル２８．９ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９１［Ｍ］＋。
参考例２
（１）ｐ−アニシジン５０ｇおよびベンゾトリアゾール４８．４ｇのトルエン溶液７００ｍｌに、氷冷下プロピオンアルデヒド３２．２ｍｌのトルエン溶液４０ｍｌを滴下し、室温で終夜撹拌した。ヘプタン７００ｍｌを加え、さらに１時間撹拌した。析出物をろ取、ヘプタンで洗浄し、｛［（１−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル］−（４−メトキシフェニル）｝アミン１０５．８ｇを得た。
（２）｛［１−（ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル］−（４−メトキシフェニル）｝アミン４５．８ｇ、ビニルカルバミン酸 （Ｓ）−１−フェニルエチルエステル３１ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸６１６ｍｇをトルエン５００ｍｌに溶解し、８０℃で４時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝６：１→３：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−６−メトキシ−４−（（Ｓ）−１−フェニルエトキシカルボニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンおよび（２Ｓ，４Ｒ）−２−エチル−６−メトキシ−４−（（Ｓ）−１−フェニルエトキシカルボニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの混合物４６．４ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−６−メトキシ−４−（（Ｓ）−１−フェニルエトキシカルボニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンおよび（２Ｓ，４Ｒ）−２−エチル−６−メトキシ−４−（（Ｓ）−１−フェニルエトキシカルボニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの混合物４５．１ｇをイソプロピルエーテル１５０ｍｌから再結晶することにより（２Ｒ，４Ｓ）−（２−エチル−６−メトキシ−４−（（Ｓ）−１−フェニルエトキシカルボニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン９．５６ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）２Ｒ，４Ｓ）−（２−エチル−６−メトキシ−４−（（Ｓ）−１−フェニルエトキシカルボニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン７．５ｇ、ピリジン８．５６ｍｌを塩化メチレン１０．１ｍｌに溶解し、氷冷下、クロロ炭酸エチルの塩化メチレン溶液２０ｍｌを滴下し、室温で３時間撹拌した。反応液を１Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液、１Ｎ−塩酸、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→６０：４０）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−６−メトキシ−４−（（Ｓ）−１−フェニルエトキシカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル７．６１ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
（５）（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−６−メトキシ−４−（（Ｓ）−１−フェニルエトキシカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル９．３２ｇのエタノール溶液１００ｍｌに、１０％パラジウム−炭素を加えて水素雰囲気下３時間撹拌した。触媒をろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル６．０９ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例３
（１）３，４−エチレンジオキシアニリン１７．６８ｇおよびベンゾトリアゾール１３．９３ｇをトルエン溶液２００ｍｌに溶解し、氷冷下プロピオンアルデヒド９．２ｍｌを滴下し、反応液を室温で終夜撹拌した。ヘプタン２００ｍｌを加え、さらに１時間撹拌した。析出物をろ取し、ヘプタンで洗浄することにより｛［１−（ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル］−（３，４−エチレンジオキシフェニル）｝アミン３５．４８ｇを得た。
（２）｛［１−（ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル］−（３，４−エチレンジオキシフェニル）｝アミン３０．００ｇ、ビニルカルバミン酸ベンジルエステル１７．１３ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸１８４ｍｇをトルエン３１０ｍｌに溶解し、７０℃で３時間撹拌した。１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝２０：１）で精製し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−エチル−６，７−エチレンジオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン５．６３ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−エチル−６，７−エチレンジオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン５．６２ｇ、ピリジン６．２ｍｌを塩化メチレン４５ｍｌに溶解し、氷冷下、クロロ炭酸エチル７．３ｍｌの塩化メチレン１５ｍｌ溶液を滴下し、室温で３時間撹拌した。反応液に１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（８３ｍｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した後、分液した。有機層を１Ｎ−塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をエタノール４０ｍｌに溶解し、水１７ｍｌを滴下した。析出する結晶をろ取し、エタノール−水＝７：３の混液で洗浄することにより、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−２−エチル−６，７−エチレンジオキシ−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル５．９８ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５８：［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋。
（４）（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−エチル−６，７−エチレンジオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル５．９７ｇをメタノール６０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素０．５ｇとギ酸アンモニウム２．１４ｇを加えて、３７℃で１時間撹拌した。パラジウム炭素をろ去した後、ろ液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルム６５ｍｌに溶解して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣にヘプタン２０ｍｌを加えて終夜撹拌した。析出する結晶をろ取し、ヘプタンで洗浄することにより、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−アミノ−２−エチル−６，７−エチレンジオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル３．５４ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例４
対応原料化合物を用いて参考例３（１）−（３）と同様に処理することにより得た（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−６−ブロモ−２−エチル−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル２８．３６ｇに２５％臭化水素−酢酸溶液１４０ｍｌを加え、室温で４５分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にエーテル２００ｍｌを加え、析出物をろ取してエーテルで洗浄した。この析出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、濃縮後、ヘプタン１５０ｍｌを加えて室温で終夜撹拌した。析出物をろ取してヘプタンで洗浄し、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−アミノ−６−ブロモ−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１８．４６ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２７／３２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例５
（１）ブロモピルビン酸エチル２９．９ｇ、尿素１３．８ｇをエタノール１１０ｍｌに溶解し、還流下、２４時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、減圧濃縮した。残渣に水とエーテルを加え、更にｐＨが１０になるまで、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加える。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣にイソプロピルエーテルを加え結晶化を行うことにより、２−アミノオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル７．５３ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）２−アミノオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル７．３ｇ、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル９．４ｍｌ、塩化銅（ＩＩ）９．４ｇを、アセトニトリル２１０ｍｌに溶解し、６０〜８０℃で２時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、２Ｎ−塩酸水溶液と塩化メチレンを加える。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１）で精製し、２−クロロオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル５．５７ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７６／１７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例６
２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル８．７２ｇ、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル９．４ｍｌ、塩化銅（ＩＩ）９．４ｇを、アセトニトリル２１０ｍｌに溶解し、８０℃で２時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、２Ｎ−塩酸水溶液と塩化メチレンを加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１→２３：２）で精製し、２−クロロ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル８．８３ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０６／２０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例７
（１）４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルエステル５ｇを、エタノール２０ｍｌに溶解し、水酸化ナトリウム１．２９ｇを加え、室温で１時間撹拌した後、ジエチルホスホノ酢酸エチル６．４ｍｌを加え、氷冷下、２１％ナトリウムエトキシドエタノール溶液１２ｍｌを３０分かけて滴下した。反応液を氷冷下３時間３０分間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣に２Ｎ−塩酸と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→１：１）で精製し、４−（エトキシカルボニルメチレン）シクロヘキサンカルボン酸２．０５ｇを粗精製物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）４−（エトキシカルボニルメチレン）シクロヘキサンカルボン酸の粗生成物２．０５ｇを、エタノール２０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素５００ｍｇ、ギ酸アンモニウム３．７ｇ、酢酸４．２ｍｌを加え、６０℃で終夜撹拌した。反応液を室温に戻した後、反応液をろ過し、２Ｎ−塩酸と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３→１：１）で精製し、４−（エトキシカルボニルメチル）シクロヘキサンカルボン酸１．９７ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）４−（エトキシカルボニルメチル）シクロヘキサンカルボン酸１．９７ｇを、テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、氷冷下、クロロ炭酸エチル６５０μｌ、トリエチルアミン９５０μｌを加え、氷冷下３０分間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を水素化ホウ素ナトリウム５１５ｍｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌの混濁液に加え、氷冷下で１時間撹拌した。１Ｎ−塩酸と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製し、４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル酢酸エチル３６０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例８
対応原料化合物を用いて参考例３と同様に処理することにより、（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルを得た。
本発明の医薬組成物の有効成分である式(Ｉ)で示される化合物およびその薬理的に許容される誘導体は、ＣＥＴＰ阻害活性を有し、ＨＤＬコレステロール増加作用およびＬＤＬコレステロール低下作用を示す。このため、本発明の医薬組成物は、動脈硬化性疾患、高脂血症若しくは異脂質血症などの疾患の予防および／または治療に有用である。

Claims (13)

  1. 一般式（Ｉ）：
    Figure 0004531027
     〔式中、Ｒ１はヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、カルボキシル基で置換されていてもよい）、およびフェニル基（該フェニル基は、カルボキシル基で置換されていてもよい）から独立して選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基であり；
    Ｒ２はアルキル基であり；
    Ｒ３は水素原子であり；
    Ｒ４はアルキレン基であり；
    Ｒ５は、ピリミジニル基およびピリジル基から選ばれる複素環基であり、
    ここにおいて該複素環基は、以下の群から独立に選ばれる１〜４個の置換基で置換されており：
    カルボキシル基；
    シクロアルキル基；
    カルボキシル基で置換されたアルキル基；
    カルボキシル基で置換されていてもよいアルケニルオキシ基；
    シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、テトラゾリル基、アルコキシ基（該アルコキシ基は、カルボキシル基で置換されていてもよい）、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アミノ基、カルボキシル基で置換されていてもよいフェニル基、カルボキシル基で置換されていてもよいピペリジニル基、およびオキソ基で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、から選ばれる基で置換されたアルコキシ基；
    カルボキシル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基；
    スルファモイル基；
    および下式で示された基：
    Figure 0004531027
     （式中、Ｘ１は、ＣＨ２、ＮＨ、またはＯ、を表し、ｎは、１〜４の整数を表し、
    さらにここにおいて、上記式で示される基は以下の群から選ばれる置換基で置換されていてもよい：
    カルボキシル基、アルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、アルカノイル基、およびヒドロキシアルカノイル基）；
    Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は、水素原子であり；
    Ｒ７は、アルキル基、アルコキシ基またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基であり、ここにおいて、該アルキル基は１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよく；
    Ｒ１０は、フェニル基であり、
    ここにおいて該フェニル基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルキル基、アルコキシ基、およびシアノ基から独立して選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてよく、さらにここにおいて、該アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい；〕
    で示される化合物、またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  2. Ｒ５が下式で示される基であり：
    Figure 0004531027
     〔式中、環Ａは、ピリミジニル基またはピリジル基であり、
    Ｒ１１は、
    カルボキシル基；
    シクロアルキル基；
    カルボキシル基で置換されたアルキル基；
    シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基（当該アルコキシ基は、カルボキシル基で置換されていてもよい）、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アミノ基、およびカルボキシル基で置換されていてもよいピペリジニル基から選ばれる１〜３の基で置換されたアルコキシ基；
    カルボキシル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基；
    モルホリニル基；
    アルキル基、アルカノイル基、およびヒドロキシアルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペラジニル基；または
    カルボキシル基、カルボキシアルキル基で置換されていてもよいピペリジニル基である。〕；
    Ｒ７がハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基であり；
    Ｒ１０が、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基から独立して選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてよいフェニル基；
    である、請求項１記載の医薬組成物。
  3. Ｒ１１が、カルボキシル基；シクロアルキル基；カルボキシル基で置換されたアルキル基；シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アミノ基から選ばれる１〜３の基で置換されたアルコキシ基；カルボキシル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基；モルホリニル基アルキル基、アルカノイル基、およびヒドロキシアルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペラジニル基；カルボキシル基、またはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピペリジニル基である、請求項２記載の医薬組成物。
  4. Ｒ１が、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、およびヒドロキシ基から独立して選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基であり；
    Ｒ１０が、シアノ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、およびアルコキシ基から選ばれる１〜３の置換基で置換されたフェニル基であり；
    Ｒ１１が、カルボキシル基；カルボキシル基で置換されたアルキル基；カルボキシル基、シアノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキルチオ基、およびアルキルスルホニル基から選ばれる１〜３の基で置換されたアルコキシ基；カルボキシル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基；モルホリニル基；カルボキシル基で置換されたピペリジニル基である、請求項２記載の医薬組成物。
  5. Ｒ１がエトキシカルボニル基、ヒドロキシエトキシカルボニル基、２−フルオロエトキシカルボニル基、２，２−ジフルオロエトキシカルボニル基、または、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル基であり、Ｒ２がエチル基であり、Ｒ１０がシアノ基、トリフルオロメチル基またはメトキシ基から選ばれる１〜２個の置換基で置換されたフェニル基であり、Ｒ７がトリフルオロメチル基またはメトキシ基である、請求項４記載の医薬組成物。
  6. Ｒ１がカルボキシ置換（炭素数２〜１０個のアルコキシ）カルボニル基またはアルコキシカルボニル置換（炭素数２〜１０個のアルコキシ）カルボニル基であり、Ｒ２がエチル基であり、Ｒ１０がシアノ基、トリフルオロメチル基またはメトキシ基から選ばれる１〜２個の置換基で置換されたフェニル基であり、Ｒ７がトリフルオロメチル基またはメトキシ基である、請求項４記載の医薬組成物。
  7. 有効成分として、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
    （２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−カルボキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
    （２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−カルボキシエチル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
    （２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３，５−ジシアノベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
    （２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
    （２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−ヒドロキシエチルエステル；
    （２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
    （２Ｒ，４Ｓ）−４−｛(３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（２−カルボキシエチル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
    （２Ｒ，４Ｓ）−４−[［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−(５−{[メチル−（２−カルボキシエチル）]アミノ}ピリミジン−２−イル)］アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
    （２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−カルボキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
    （２Ｒ，４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［３−（テトラゾール−５−イル）プロポキシ］ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
    （２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−カルボキシブトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
    （２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（５−カルボキシペンチルオキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
    （２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−カルボキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
    （２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−カルボキシメチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
    （２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−カルボキシプロポキシ）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
    （２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−カルボキシブトキシ）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
    （２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（４−カルボキシブトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
    （２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−カルボキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
    （２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−カルボキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−ジメチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
    （２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２，２，２−トリフルオロエチルエステル；
    （２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
    （２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−カルボキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２，２，２−トリフルオロエチルエステル；
    （２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（３−カルボキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２，２，２−トリフルオロエチルエステル；
    （２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−ヒドロキシエチルエステル；
    （２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−カルボキシエチルエステル；
    （２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ３−カルボキシプロピルエステル；
    （２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ４−カルボキシブチルエステル；
    （２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
    （２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ５−カルボキシペンチルエステル；
    （２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−カルボキシエチルエステル；
    （２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ５−カルボキシペンチルエステル；
    （２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−カルボキシエチルエステル；
    （２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ３−カルボキシプロピルエステル；
    （２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ４−カルボキシブチルエステル；
    （２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−カルボキシエチルエステル；または
    （２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−カルボキシエチルエステル；
    またはその薬理的に許容される塩を含有する、請求項１記載の医薬組成物。
  8. 有効成分として、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ３−カルボキシプロピルエステル；
    （２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ４−カルボキシブチルエステル；
    （２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
    （２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
    （２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ５−カルボキシペンチルエステル；
    （２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ３−カルボキシプロピルエステル；
    （２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ４−カルボキシブチルエステル；
    （２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
    （２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ５−カルボキシペンチルエステル；
    （２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
    （２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−カルボキシエチルエステル；
    （２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
    （２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−カルボキシエチルエステル；
    （２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
    （２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−カルボキシエチルエステル；
    （２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
    （２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−カルボキシエチルエステル；または
    （２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−カルボキシエチルエステル；
    （２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
    またはその薬理的に許容される塩を含有する、請求項１記載の医薬組成物。
  9. （２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−カルボキシブトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル、またはその薬理的に許容しうる塩を含有する、請求項１記載の医薬組成物。
  10. （２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−カルボキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル、またはその薬理的に許容しうる塩を含有する、請求項１記載の医薬組成物。
  11. コレステリルエステル輸送タンパク阻害剤である請求項１〜１０のいずれかに記載の医薬組成物。
  12. アテローム性動脈硬化症、動脈硬化、メタボリックシンドローム、脂質代謝異常、高ベータリポタンパク血症、低アルファリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓性虚血、心筋梗塞、再潅流障害、血管形成再狭窄、高血圧、脳梗塞、脳卒中、血栓性疾患、心室機能不全、血管内凝血症、性的機能障害、認知障害、黄色腫の退縮、アルツハイマー病の予防または治療剤である、請求項１〜１０のいずれかに記載の医薬組成物。
  13. 動脈硬化、高脂血症、または異脂質血症の予防・治療剤である、請求項１〜１０のいずれかに記載の医薬組成物。
JP2006261761A 2005-09-29 2006-09-27 医薬組成物 Active JP4531027B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006261761A JP4531027B2 (ja) 2005-09-29 2006-09-27 医薬組成物

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005284974 2005-09-29
JP2006261761A JP4531027B2 (ja) 2005-09-29 2006-09-27 医薬組成物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2007119450A JP2007119450A (ja) 2007-05-17
JP4531027B2 true JP4531027B2 (ja) 2010-08-25

Family

ID=38143667

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006261761A Active JP4531027B2 (ja) 2005-09-29 2006-09-27 医薬組成物

Country Status (1)

Country Link
JP (1) JP4531027B2 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4125911B1 (en) * 2021-03-05 2024-04-24 NewAmsterdam Pharma B.V. Obicetrapib for treatment of dementias

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA90269C2 (ru) * 2004-04-02 2010-04-26 Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн Тетрагидрохинолиновые производные и способ их получения
MX2009002046A (es) 2006-08-24 2009-03-06 Astrazeneca Ab Derivados de morfolino pirimidina utiles en el tratamiento de trastornos proliferativos.
JP5508260B2 (ja) 2007-07-09 2014-05-28 アストラゼネカ アクチボラグ ｍＴＯＲキナーゼおよび／またはＰ１３Ｋに関連する病気に用いられるモルホリノピリミジン誘導体
JP4834699B2 (ja) * 2007-07-30 2011-12-14 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
JP4846769B2 (ja) * 2007-07-30 2011-12-28 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
GB0919431D0 (en) * 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
SA111320519B1 (ar) 2010-06-11 2014-07-02 Astrazeneca Ab مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr
TWI570118B (zh) * 2012-01-06 2017-02-11 第一三共股份有限公司 經取代之吡啶化合物的酸加成鹽
CN110721187A (zh) * 2014-02-05 2020-01-24 田边三菱制药株式会社 用于治疗或预防心血管疾病的胆固醇酯转移蛋白（cetp）抑制剂和含所述抑制剂的药物组合物
HRP20220522T1 (hr) * 2014-08-04 2022-06-10 Nuevolution A/S Proizvoljno kondenzirani heterociklil-supstituirani derivati pirimidina koji su korisni za liječenje upalnih, metaboličkih, onkoloških i autoimunih bolesti
CN112755032A (zh) * 2014-08-28 2021-05-07 狄智玛制药私人有限公司 包含胆固醇酯转运蛋白抑制剂和HMG CoA还原酶抑制剂的药物组合物和治疗组合
CA3160522A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Sanne Schroder Glad Compounds active towards nuclear receptors
US11780843B2 (en) 2020-03-31 2023-10-10 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
AU2021249530A1 (en) 2020-03-31 2022-12-01 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
IL317973A (en) 2022-07-05 2025-02-01 Newamsterdam Pharma B V Salts of ovicetrapib and processes for their production and intermediates

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000017165A1 (en) * 1998-09-17 2000-03-30 Pfizer Products Inc. 4-amino substituted-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines as cetp inhibitors
JP2007530443A (ja) * 2004-04-02 2007-11-01 田辺製薬株式会社 テトラヒドロキノリン誘導体およびその製法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000017165A1 (en) * 1998-09-17 2000-03-30 Pfizer Products Inc. 4-amino substituted-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines as cetp inhibitors
JP2007530443A (ja) * 2004-04-02 2007-11-01 田辺製薬株式会社 テトラヒドロキノリン誘導体およびその製法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4125911B1 (en) * 2021-03-05 2024-04-24 NewAmsterdam Pharma B.V. Obicetrapib for treatment of dementias

Also Published As

Publication number Publication date
JP2007119450A (ja) 2007-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4565077B2 (ja) テトラヒドロキノリン誘導体およびその製法
JP4531027B2 (ja) 医薬組成物
JP7579789B2 (ja) 免疫調節剤、組成物およびその使用方法
JP4633731B2 (ja) テトラヒドロナフチリジン誘導体およびその製法
US11472798B2 (en) Compounds
US9586956B2 (en) Isoquinoline and naphthyridine derivatives
JP4681526B2 (ja) 医薬組成物
EA047234B1 (ru) Иммуномодуляторы, композиции и способы с их использованием
JP2007022937A (ja) ヘテロ環置換ベンズイミダゾール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20100217

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100223

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100423

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20100525

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20100608

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 4531027

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130618

Year of fee payment: 3

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S533 Written request for registration of change of name

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250