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KR20250023494A - 암 치료를 위한 병용 요법 - Google Patents

암 치료를 위한 병용 요법 Download PDF

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KR20250023494A
KR20250023494A KR1020257000854A KR20257000854A KR20250023494A KR 20250023494 A KR20250023494 A KR 20250023494A KR 1020257000854 A KR1020257000854 A KR 1020257000854A KR 20257000854 A KR20257000854 A KR 20257000854A KR 20250023494 A KR20250023494 A KR 20250023494A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
cancer
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
inhibitor
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
KR1020257000854A
Other languages
English (en)
Inventor
앨런 잉 카이 라우
엘리자베타 레오
주디타 일루지
Original Assignee
아스트라제네카 아베
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아스트라제네카 아베 filed Critical 아스트라제네카 아베
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Pending legal-status Critical Current

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Abstract

본 발명은 난소암, 유방암, 소화기암, 폐암, 뇌암 또는 전립선암 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법으로서, 대상체에게 제1 양의 선택적 PARP1 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 제2 양의 ATR 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 또한 PARP 억제제 및 ATR 억제제를 포함하는 조성물 및 키트가 개시된다.

Description

암 치료를 위한 병용 요법
본 개시 내용은 난소암, 유방암, 소화기암, 폐암, 뇌암 또는 전립선암 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 방법에 관한 것이다.
임상 PARP 억제제(PARPi)는 주로 PARP1-DNA 복합체를 "포획"하여 DNA 복제 포크 진행을 지연시키고 복제 스트레스를 유도하며 ATR(Ataxia Telangiectasia and Rad3 Related) 의존성 복제 스트레스 반응(RSR) 경로를 활성화하여 DNA 복구를 용이하게 하는 DNA 병변을 생성함으로써 작용한다(Cimprich 2008, Forment 2018).
ATR은 세린/트레오닌 단백질 키나제이며 ATR의 여러 소분자 키나제 억제제가 단일 요법으로서 또는 표적화된 작용제, 화학 요법/방사선 요법 또는 면역 체크포인트 차단과 조합하여 암을 치료하기 위해 임상 개발 중에 있다(Foote 2015, Barneih 2021).
특히 ATR 억제는 PARP 억제와 조합하여 상승적으로 작용하여 DNA 손상을 증가시키고 항종양 활성을 강화할 것으로 예상된다. 1세대 임상 PARP 억제제, 예를 들어, 올라파립, 탈라조파립, 니라파립, 루카파립과 조합한, ATR 억제제, 예를 들어, 세랄라서팁(ceralasertib), 엘리무서팁(elimusertib), 버조서팁(berzosertib), 가티서팁(gartisertib), VE-821, RP-3500에 대한 광범위한 전임상 연구는 이러한 작용제 단독으로 달성할 수 있는 것보다 더 큰 종양 활성을 나타내었다.
상피성 난소암(EOC) 치료에서 PARPi를 임상적으로 사용하는 것은 극적으로 확대되었다. 올라파립, 루카파립 및 니라파립은 처음에 백금에 대한 민감성과 무관하게 단일 요법으로 재발 환경에서 사용하도록 승인되었고(Kim 2015, Balasubramaniam 2017), 그 후 백금 민감성 질환에 대한 화학 요법 후 유지 요법으로 승인되었다(Ison 2018). PARPi는 현재 1차 유지 요법으로 FDA 승인을 받았다. 올라파립은 2018년에 생식 세포 또는 체세포 BRCA 돌연변이 EOC 환자를 위한 1차 백금 기반 요법에 대한 반응에 따른 유지 요법으로 FDA 승인을 받았다. 2020년 4월, 니라파립은 HR 상태와 관계 없이 1차 백금에 대한 반응에 따른 유지 요법으로 FDA 승인을 받았고, 올라파립/베바시주맙의 조합은 2020년 5월 HRD EOC 환자를 위한 유지 요법으로 FDA 승인을 받았다.
PARP 억제제와 특정 ATR 억제제의 조합은 PARPi 미경험 또는 PARPi 저항성 BRCA1 돌연변이체 EOC 모델(VE-821, Burgess 2020; AZD6738, Kim 2020), 유방암 모델(BAY-1895344, Wengner 2020; AZD6738, Wilson 2022; RP-3500, Roulston 2022) 및 폐암 모델(버조서팁, Gorecki 2020; AZD6738, Lloyd 2020; M4344, Jo 2021)에서 다양한 범위에서 입증되었다. 또한, 이 조합은 BRCA 복귀(Kim 2021), 상동 재조합(HR) 재배선(53BP1/Shieldin 복합체 소실) 및 HR 기능을 부분적으로 회복하는 포크 보호 경로(Yazinski 2017) 또는 SLFN11 소실(Murai 2016)과 같은, 선천적 또는 후천적 PARP 억제제 저항성의 기전을 극복하는 능력을 보여주었다(Prados-Carvajal 2021).
PARPi 사용의 증가는 PARPi에 대한 신생(de novo) 또는 후천적 저항성이 있는 것으로 밝혀진 환자 수의 증가와 평행을 이룰 것으로 예상된다.
재발성 백금 저항성 BRCA 돌연변이체 EOC 환자(CAPRI 시험, Shah 2021) 및 BRCA 돌연변이체 PARP 억제제 저항성 HGSOC 환자(OLAPCO 시험, Madhi 2021)에서 올라파립과 세랄라서팁을 사용한 소규모 임상 시험의 보고는 임상 활성의 징후를 보여주었다.
그러나 최근에는 올라파립과 세랄라서팁의 조합이 올라파립 단독에 비해 이전에 치료된 전이성 삼중 음성 유방암의 결과를 개선하지 못했다고 보고되었다(Tutt 2022).
난소암, 유방암, 소화기암, 폐암, 뇌암 또는 전립선암의 치료에서 많은 진전이 있었지만 이러한 암을 앓는 환자 중 다수는 불치성 질환을 감수한다. 따라서, 불치성 암 환자를 위한 새로운 치료법을 계속 찾는 것이 중요하다.
일부 실시형태에서, 난소암, 유방암, 소화기암, 폐암, 뇌암 또는 전립선암 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법으로서, 대상체에게 제1 양의 선택적 PARP1 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 제2 양의 ATR 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 개시된다. 방법에서, 제1 양 및 제2 양은 함께 치료적 유효량을 포함한다.
일부 실시형태에서, 대상체에서 난소암, 유방암, 소화기암, 폐암, 뇌암 또는 전립선암의 치료에 사용하기 위한 선택적 PARP1 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 치료는 i) 상기 선택적 PARP1 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 ii) ATR 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 개별적, 순차적으로 또는 동시에 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 선택적 PARP1 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시된다.
일부 실시형태에서, 대상체에서 난소암, 유방암, 소화기암, 폐암, 뇌암 또는 전립선암의 치료에 사용하기 위한 ATR 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 치료는 i) 상기 ATR 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 ii) 선택적 PARP1 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 개별적, 순차적으로 또는 동시에 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, ATR 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시된다.
일부 실시형태에서, 난소암, 유방암, 소화기암, 폐암, 뇌암 또는 전립선암 치료용 의약의 제조에서 선택적 PARP1 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도로서, 상기 치료는 i) 선택적 PARP1 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 상기 의약 및 ii) ATR 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 개별적, 순차적으로 또는 동시에 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 선택적 PARP1 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도가 개시된다.
일부 실시형태에서, i) 선택적 PARP1 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 ii) ATR 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 제품이 개시된다.
일부 실시형태에서, 다음을 포함하는 키트가 개시된다: 선택적 PARP1 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1 약제학적 조성물; ATR 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제2 약제학적 조성물; 및 제1 및 제2 약제학적 조성물을 병용하는 것에 대한 설명서.
선택적 PARP1 억제제와 ATR 억제제의 병용은 부작용이 적거나 현재의 단일 요법 또는 병용 요법보다 더 효과적일 수 있다. 이는 PARP1 억제제의 선택적 특성에서 비롯될 수 있다.
도 1은 대조군 SUM149PT 53BP1 WT 세포 풀(CNTR)과 비교하여 SUM149PT 53BP1 KO 세포 풀에서 53BP1 단백질 발현이 완전히 소실되었음을 보여준다.
도 2는 AZD5305(PARP1Sel = AZD5305) 단일 요법 치료 시 SUM149PT CNTR 또는 53BP1 KO 세포 풀의 클론원성 성장을 보여준다.
도 3은 AZD6738의 5점 농도 반응과 결합된, 단일 AZD5305(PARP1Sel = AZD5305) 용량 시 SUM149PT CNTR 또는 53BP1 KO 세포 풀의 클론원성 성장을 보여준다.
선택적 PARP1 억제제
선택적 PARP1 억제제는 PARP2, PARP3, PARP5a 및 PARP6을 포함한 PARP 패밀리의 다른 구성원에 비해 PARP1을 선택적으로 억제하는 화합물이다. 유리하게는, 선택적 PARP1 억제제는 PARP2에 비해 PARP1에 대해 선택성을 갖는다. 일 실시형태에서, 선택적 PARP1 억제제는 PARP2에 비해 PARP1에 대해 10배의 선택성을 갖는다. 추가 실시형태에서, 선택적 PARP1 억제제는 PARP2에 비해 PARP1에 대해 100배의 선택성을 갖는다. 추가 실시형태에서, 선택적 PARP1 억제제는 PARP2에 비해 PARP1에 대해 500배의 선택성을 갖는다.
일부 실시형태에서 선택적 PARP1 억제제는 WO2021/013735A1에 개시된 화합물이다. 이러한 화합물은 화학식 I의 화합물:
(여기서, X1 및 X2는 N 및 C(H)로부터 각각 독립적으로 선택되며,
X3은 N 및 C(R4)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R4는 H 또는 플루오로이며,
R1은 C1-4 알킬 또는 C1-4 플루오로알킬이며,
R2는 H, 할로, C1-4 알킬, 및 C1-4 플루오로알킬로부터 독립적으로 선택되며,
R3은 H 또는 C1-4 알킬임),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다
(단, X1이 N이면, X2는 C(H)이고, X3은 C(R4)이며,
X2가 N이면, X1은 C(H)이고, X3은 C(R4)이며,
X3이 N이면, X1 및 X2 둘 다가 C(H)임).
알킬 기 및 모이어티는 직쇄 또는 분지쇄, 예를 들어 C1-8 알킬, C1-6 알킬, C1-4 알킬 또는 C5-6 알킬이다. 알킬 기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸 및 n-옥틸, 예컨대 메틸 또는 n-헥실이 있다.
플루오로알킬 기는 하나 이상의 H 원자가 하나 이상의 플루오로 원자로 대체된 알킬 기, 예를 들어 C1-8 플루오로알킬, C1-6 플루오로알킬, C1-4 플루오로알킬 또는 C5-6 플루오로알킬이다. 예는 플루오로메틸(-CH2F), 디플루로메틸(-CHF2), 트리플루오로메틸(-CF3), 2,2,2-트리플루오로에틸(CF3CH2-), 1,1-디플루오로에틸(CH3CHF2-), 2,2-디플루오로에틸(CHF2CH2-), 및 2-플루오로에틸(CH2FCH2-)을 포함한다.
할로는 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도를 의미한다. 일 실시형태에서, 할로는 플루오로 또는 클로로이다.
일부 실시형태에서, 선택적 PARP1 억제제는 "AZD5305"이고, 이는 화학명이 5-{4-[(7-에틸-6-옥소-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]피페라진-1-일}-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드이고 구조가 아래에 표시된 화합물을 지칭한다:
AZD5305는 강력하고 선택적인 PARP1 억제제이자 PARP1-DNA 트래퍼로 생체 내 효능이 우수하다. AZD5305는 다른 PARP 패밀리 구성원에 비해 PARP1에 대해 매우 선택적이며, 우수한 2차 약리학 및 물리화학적 특성과 전임상 종에서 뛰어난 약동학을 보이며, 시험관 내에서 인간 골수 전구 세포에 대해 감소된 영향을 나타낸다.
AZD5305의 합성은 Johannes 2021 및 WO2021/013735에 설명되어 있으며, 이의 내용은 본원에 전체가 참조로 통합되어 있다. 일부 실시형태에서, 유리 염기 AZD5305가 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, AZD5305의 약제학적으로 허용가능한 염이 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 결정질 AZD5305 또는 AZD5305의 약제학적으로 허용가능한 염이 대상체에게 투여된다.
일부 실시형태에서 선택적 PARP1 억제제는 WO2021/260092A1에 개시된 화합물이다. 이러한 화합물은 화학식 II의 화합물:
(여기서, R1은 H, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, 및 C1-4 알킬옥시로부터 독립적으로 선택되며;
R2는 H, 할로, C1-4 알킬, 및 C1-4 플루오로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
R3은 H 또는 C1-4 알킬이며;
R4는 할로 또는 C1-4 알킬임),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
알킬옥시 기는 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된 알킬 기이다. 적합한 C1-4 알킬옥시 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시 및 t-부톡시를 포함한다.
일부 실시형태에서, 선택적 PARP1 억제제는 "AZD9574"이고, 이는 화학명이 6-플루오로-5-[4-[(5-플루오로-2-메틸-3-옥소-4H-퀴녹살린-6-일)메틸]피페라진-1-일]-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드이고 구조가 아래에 표시된 화합물을 지칭한다:
AZD9574는 혈액 뇌 장벽 투과성 PARP1 선택적 억제제이다. AZD9574의 합성은 WO2021/260092A1(실시예 20)에 설명되어 있으며, 이의 내용은 본원에 전체가 참조로 통합되어 있다. 일부 실시형태에서, 유리 염기 AZD9574가 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, AZD9574의 약제학적으로 허용가능한 염이 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 결정질 AZD9574 또는 AZD9574의 약제학적으로 허용가능한 염이 대상체에게 투여된다.
일부 실시형태에서, 선택적 PARP1 억제제는 "AZ14114554"이고, 이는 화학명이 7-((4-(1,5-디메틸-1H-이미다졸-2-일)피페라진-1-일)메틸)-3-에틸퀴놀린-2(1H)-온이고 구조가 아래에 표시된 화합물을 지칭한다:
.
AZ14114554의 합성은 Johannes 2021(화합물 16)에 설명되어 있으며, 이의 내용은 본원에 전체가 참조로 통합되어 있다. 일부 실시형태에서, 유리 염기 AZ14114554가 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, AZ14114554의 약제학적으로 허용가능한 염이 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 결정질 AZ14114554 또는 AZ14114554의 약제학적으로 허용가능한 염이 대상체에게 투여된다.
일부 실시형태에서, 선택적 PARP1 억제제는 WO2010/133647, WO2011/006794, WO2011/006803, WO2013/014038, WO2013/076090 및 WO2014/064149 중 임의의 하나에 개시된 화합물이며, 이는 본원에 참조로 통합되어 있다. 이러한 선택적 PARP1 억제제의 코어는
이고,
일부 실시형태에서는 코어가
이다.
특히 흥미로운 화합물은 다음과 같다:
ATR 억제제
ATR(ataxia telangiectasia and Rad3-related) 키나제는 DNA 손상 복구의 필수적인 신호전달 경로를 활성화시킴으로써 DNA 손상 반응(DDR)에서 중심적인 역할을 한다. 다음을 포함한 다수의 ATR 억제제가 알려져 있다:
* 세랄라서팁
* 버조서팁
* 엘리무서팁
* VE-821
* 가티서팁
* 카몬서팁(Camonsertib)
* AZ20
* ATRN-119
* ART-0380
* IMP-9064
* SC-0245
* ATG-018
* LR-02
이러한 ATR 억제제와 다른 ATR 억제제는 Barnieh 2021에 설명되어 있다. ATR 억제제는 다음 기준 중 하나 이상을 충족할 경우 본 발명에서 사용하기에 적합할 수 있다:
* IC50 ≤100 nM
* PI3K 대비 선택성 >10배, 예를 들어 >100배
* ATM 대비 선택성 >10배, 예를 들어 >100배
* DNA-PK 대비 선택성 >10배, 예를 들어 >100배
"세랄라서팁"은 화학명이 4-{4-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-((R)-S-메틸설폰이미도일)시클로프로필]피리미딘-2-일}-1H-피롤로[2,3-b]-피리딘이고 구조가 아래에 표시된 화합물을 지칭한다:
세랄라서팁(이전에는 AZD6738로 알려짐)은 경구 이용 가능한 모르폴리노-피리미딘 기반 ATR(ataxia telangiectasia and rad3 related) 키나제 억제제로, 잠재적인 항신생 활성이 있다. 세랄라서팁은 경구 투여 시 세린/트레오닌 단백질 키나제 CHK1의 하류 인산화를 차단하여 ATR 활성을 선택적으로 억제한다. 이로 인해 ATR 매개 신호전달이 차단되고, DNA 손상 체크포인트 활성화가 억제되고, DNA 손상 복구가 중단되며, 종양 세포의 세포자멸사가 유도된다. 또한 세랄라서팁은 종양 세포를 화학 요법 및 방사선 요법에 민감하게 만든다. 다양한 암세포 유형에서 상향 조절되는 세린/트레오닌 단백질 키나제인 ATR은 DNA 복구, 세포 주기 진행 및 생존에서 중요한 역할을 한다. 이 효소는 DNA 복제와 관련된 스트레스로 인해 DNA가 손상되면 활성화된다.
세랄라서팁의 합성은 WO2011/154737(실시예 2.02), WO2020/127208 및 Foote 2018에 설명되어 있으며, 이의 내용은 본원에 전체가 참조로 통합되어 있다. 일부 실시형태에서, 유리 염기 세랄라서팁이 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 세랄라서팁의 약제학적으로 허용가능한 염이 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 결정질 세랄라서팁 또는 세랄라서팁의 약제학적으로 허용가능한 염이 대상체에게 투여된다.
"버조서팁"은 화학명이 3-(3-(4-((메틸아미노)메틸)페닐)-1,2-옥사졸-5-일)-5-(4-(프로판-2-설포닐)페닐)피라진-2-아민이고 구조가 아래에 표시된 화합물을 지칭한다:
이는 이전에는 M-6620 및 VX-970로 알려졌다. 이는 강력한 ATR 억제제이자 ATM 세린/트레오닌 키나제(ATM)의 덜 강력한 억제제이다.
버조서팁의 합성은 WO2010/071837(실시예 57a - 화합물 IIA-7) 및 Knegtel 2019에 설명되어 있으며, 이의 내용은 본원에 전체가 참조로 통합되어 있다. 일부 실시형태에서, 유리 염기 버조서팁이 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 버조서팁의 약제학적으로 허용가능한 염이 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 결정질 버조서팁 또는 버조서팁의 약제학적으로 허용가능한 염이 대상체에게 투여된다.
"엘리무서팁"은 화학명이 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘이고 구조가 아래에 표시된 화합물을 지칭한다:
엘리무서팁(이전에는 BAY-1895344로 알려짐)의 합성은 WO2016/020320(실시예 111)에 설명되어 있으며, 이의 내용은 본원에 전체가 참조로 통합되어 있다. 일부 실시형태에서, 유리 염기 엘리무서팁이 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 엘리무서팁의 약제학적으로 허용가능한 염이 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 결정질 엘리무서팁 또는 엘리무서팁의 약제학적으로 허용가능한 염이 대상체에게 투여된다.
"VE-821"은 화학명이 3-아미노-N,6-디페닐피라진-2-카르복스아미드이고 구조가 아래에 표시된 화합물을 지칭한다:
VE-821의 합성은 Charrier 2011(화합물 6)에 설명되어 있으며, 이의 내용은 본원에 전체가 참조로 통합되어 있다. 일부 실시형태에서, 유리 염기 VE-821이 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, VE-821의 약제학적으로 허용가능한 염이 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 결정질 VE-821 또는 VE-821의 약제학적으로 허용가능한 염이 대상체에게 투여된다.
"가티서팁"은 화학명이 2-아미노-6-플루오로-N-[5-플루오로-4-(4-{[4-(3-옥세타닐)-1-피페라지닐]카르보닐}-1-피페리디닐)-3-피리디닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드이고 구조가 아래에 표시된 화합물을 지칭한다:
가티서팁(이전에는 M4344 및 VX-803으로 알려짐)의 합성은 Zenke 2019 및 Jo 2021에 설명되어 있으며, 이의 내용은 본원에 전체가 참조로 통합되어 있다. 일부 실시형태에서, 유리 염기 가티서팁이 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 가티서팁의 약제학적으로 허용가능한 염이 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 결정질 가티서팁 또는 가티서팁의 약제학적으로 허용가능한 염이 대상체에게 투여된다.
"카몬서팁"은 화학명이 (1R,3R,5R)-3-6-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-1-(1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일-8-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-3-올이고 구조가 아래에 표시된 화합물을 지칭한다:
카몬서팁(이전에는 RP-3500로 알려짐)의 합성은 Roulston 2022에 설명되어 있으며, 이의 내용은 본원에 전체가 참조로 통합되어 있다. 일부 실시형태에서, 유리 염기 카몬서팁이 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 카몬서팁의 약제학적으로 허용가능한 염이 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 결정질 카몬서팁 또는 카몬서팁의 약제학적으로 허용가능한 염이 대상체에게 투여된다.
"AZ20"은 화학명이 4-{4-[(3R)=3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-(메틸설포닐)시클로프로필]피리미딘-2-일}-1H-인돌이고 구조가 아래에 표시된 화합물을 지칭한다:
AZ20의 합성은 Foote 2013에 설명되어 있으며, 이의 내용은 본원에 전체가 참조로 통합되어 있다. 일부 실시형태에서, 유리 염기 AZ20이 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, AZ20의 약제학적으로 허용가능한 염이 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 결정질 AZ20 또는 AZ20의 약제학적으로 허용가능한 염이 대상체에게 투여된다.
"ATRN-119"는 임상 시험(NCT04905914)을 앞두고 있으며 WO2016/061097에 설명되어 있는 ATRIN의 화합물을 지칭한다. 이는 예를 들어 Gilad 2020 및 George 2018에서도 논의되어 있다.
"ART-0380"은 1상 임상 시험(NCT04657068)에 있는 Artios의 화합물을 지칭한다. 이는 예를 들어 Patel 2022에서도 논의되어 있다.
"IMP-9064"는 임상 시험(NCT05269316; CXHL2101780)에 있는 IMPACT의 화합물을 지칭한다.
"SC-0245"는 Wuxi Apptec의 화합물을 지칭하며, 임상 시험(CTR20210769)에 있으며, WO2021/023272에 설명되어 있다. 이는 예를 들어 Wang 2020에서도 논의되어 있다.
"ATG-018"은 임상 시험(NCT05338346)에 있는 Antegene의 화합물을 지칭한다. 이는 예를 들어 Yuwen 2022에서도 논의되어 있다.
"LR-02"는 예를 들어 Koul 2021에서 논의되는, Laevoroc Oncology의 화합물을 지칭한다.
일부 실시형태에서, 선택적 PARP1 억제제는 AZD5305 또는 AZD9574이고 ATR 억제제는 세랄라서팁이다. 이러한 실시형태 중 일부에서, 선택적 PARP1 억제제는 AZD5305이고 ATR 억제제는 세랄라서팁이다. 이러한 실시형태 중 다른 실시형태에서, 선택적 PARP1 억제제는 AZD9574이고 ATR 억제제는 세랄라서팁이다.
"약제학적 조성물"이라는 표현은 활성 성분 및 약제학적으로 허용가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물을 포함하며, 여기서, 활성 성분은 선택적 PARP1 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 ATR 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다. "약제학적으로 허용가능한 부형제, 담체 또는 희석제"라는 표현은, 당업자에 의해 확인된 바와 같이, 적절한 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 캡슐, 정제, 과립, 분말 또는 사쉐와 같은 고체 투여 형태로 존재한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 1종 이상의 수성 또는 비수성 무독성의 비경구적으로 허용가능한 완충 시스템, 희석제, 가용화제, 공용매 또는 담체 중의 멸균 주사용 용액의 형태로 존재한다. 멸균 주사용 제제는 또한 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액 또는 비수성 희석제, 담체 또는 공용매 중의 현탁액일 수 있으며, 이것은 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제 중 하나 이상을 사용하여 공지된 절차에 따라 제형화될 수 있다. 약제학적 조성물은 다른 부형제를 이용하거나 이용하지 않고서 완충 시스템으로 재구성하기 위한 iv 볼루스(bolus)/주입 주사 또는 동결건조 시스템(단독 또는 부형제 함유)용 용액일 수 있다. 동결건조된 냉동 건조 물질은 비수성 용매 또는 수성 용매로부터 제조될 수 있다. 투여 형태는 또한 후속적인 주입을 위한 추가 희석용 농축물일 수 있다.
"치료하다", "치료하는" 및 "치료"라는 표현은 대상체에서 PARP-1, ATR 또는 난소암, 유방암, 소화기암, 폐암, 뇌암 또는 전립선암과 관련된 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제, 대상체에서 난소암, 유방암, 소화기암, 폐암, 뇌암 또는 전립선암의 하나 이상의 증상의 개선, 또는 대상체에서 난소암, 유방암, 소화기암, 폐암, 뇌암 또는 전립선암의 진행의 둔화 또는 지연을 포함한다. 또한 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"라는 표현은 대상체에서의 종양의 성장 또는 암성 세포의 증식의 감소 또는 억제를 포함한다.
"억제하다", "억제" 또는 "억제하는"이라는 표현은 생물학적 활성 또는 과정의 기준선 활성의 감소를 포함한다.
용어 "대상체"는 온혈 포유류, 예를 들어 영장류, 개, 고양이, 토끼, 래트, 및 마우스를 포함한다. 일부 실시형태에서, 대상체는 영장류, 예를 들어 인간이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 난소암, 유방암, 소화기암, 폐암, 뇌암 또는 전립선암을 앓고 있다.
"치료적 유효량"이라는 표현은 대상체에서 함께 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어, PARP1, ATR, 또는 암과 관련된 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제; 난소암, 유방암, 소화기암, 폐암, 뇌암 또는 전립선암의 증상의 개선; 또는 난소암, 유방암, 소화기암, 폐암, 뇌암 또는 전립선암의 진행의 둔화 또는 지연을 유발할 선택적 PARP1 억제제의 해당 양과 ATR 억제제의 해당 양을 포함한다. 일부 실시형태에서, "치료적 유효량"이라는 표현은 대상체에서 함께 난소암, 유방암, 소화기암, 폐암, 뇌암 또는 전립선암을 적어도 부분적으로 완화, 억제 및/또는 개선하거나 PARP1 또는 ATR을 억제하고/하거나, 종양의 성장 또는 암성 세포의 증식을 감소시키거나 억제하는 데 효과적인 선택적 PARP1 억제제 및 ATR 억제제의 양을 포함한다.
이론에 얽매이고 싶지는 않지만, 선택적 PARP1 억제제와 ATR 억제제의 조합은 더 유리한 내약성 프로파일, 더 높은 약물 노출 및 더 지속가능한 표적 억제를 제공할 수 있어 1세대 PARP 억제제와 ATR 억제제의 조합보다 더 큰 항종양 효능과 병용 옵션을 가져올 수 있다.
일부 실시형태에서, 난소암, 유방암, 소화기암, 폐암, 뇌암 또는 전립선암 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법으로서, 대상체에게 제1 양의 선택적 PARP1 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 제2 양의 ATR 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 개시된다. 방법에서, 제1 양 및 제2 양은 함께 치료적 유효량을 포함한다.
일부 실시형태에서, 대상체에서 난소암, 유방암, 소화기암, 폐암, 뇌암 또는 전립선암의 치료에 사용하기 위한 선택적 PARP1 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 치료는 i) 상기 선택적 PARP1 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 ii) ATR 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 개별적, 순차적으로 또는 동시에 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 선택적 PARP1 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시된다.
일부 실시형태에서, 대상체에서 난소암, 유방암, 소화기암, 폐암, 뇌암 또는 전립선암의 치료에 사용하기 위한 ATR 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 치료는 i) 상기 ATR 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 ii) 선택적 PARP1 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 개별적, 순차적으로 또는 동시에 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, ATR 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시된다.
일부 실시형태에서, 대상체에서 난소암, 유방암, 소화기암, 폐암, 뇌암 또는 전립선암 치료용 의약의 제조에서 선택적 PARP1 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도로서, 상기 치료는 i) 선택적 PARP1 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 상기 의약 및 ii) ATR 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 개별적, 순차적으로 또는 동시에 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 선택적 PARP1 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도가 개시된다.
일부 실시형태에서, 선택적 PARP1 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 ATR 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 치료 주기에서 개별적으로, 순차적으로 또는 동시에 투여된다. 일부 실시형태에서, 선택적PARP1 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 치료 주기에서 연속적으로 투여되고 ATR 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염도 치료 주기에서 연속적으로 투여된다.
"연속적" 또는 "연속적으로"라는 용어는 치료제, 예를 들어, 선택적 PARP1 억제제를 중단 또는 방해 없이, 즉, 휴약일 없이 규칙적인 간격으로 투여하는 것을 지칭한다. "휴약일"이란 치료제를 투여하지 않는 날을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "간헐적" 또는 "간헐적으로"는 치료 주기에서 규칙적 또는 불규칙적 간격으로 치료제의 투여를 중단 및 시작하는 것을 의미한다. 간헐적 투여의 경우 치료 주기에 적어도 1일의 휴약일이 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "주기", "치료 주기" 또는 "투여 일정"은 규칙적인 일정에 따라 반복되는 병용 치료 기간을 지칭한다. 예를 들어, 치료는 1주, 2주 또는 3주 동안 제공될 수 있으며, 여기서, 선택적 PARP1 억제제 및 ATR 억제제는 협조 방식으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 치료 주기는 약 1주 내지 약 3개월이다. 일부 실시형태에서, 치료 주기는 약 5일 내지 약 1개월이다. 일부 실시형태에서, 치료 주기는 약 1주 내지 약 3주이다. 일부 실시형태에서, 치료 주기는 약 1주, 약 10일, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 2개월, 또는 약 3개월이다. 일부 실시형태에서, 치료 주기에서 휴식 기간, 즉, 휴약일(들)은 약 1일 내지 약 1개월이다. 일부 실시형태에서, 치료 주기에서 휴식 기간은 약 1일, 약 3일, 약 5일, 약 1주, 약 2주, 또는 약 3주이다.
일부 실시형태에서, 선택적 PARP1 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 ATR 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 치료 주기, 예를 들어 치료 과정에서 인간 대상체에게 투여된다. "치료 과정"은 규칙적인 일정에 따라 반복되거나 환자의 질환 진행이 모니터링됨에 따라 테이퍼식(tapered) 일정으로 조정될 수 있는 다수의 치료 주기를 포함한다. 예를 들어, 환자의 치료 주기는 치료 과정이 시작될 때(예를 들어 환자가 처음 진단될 때) 더 긴 치료 기간 및/또는 더 짧은 휴식 기간을 가질 수 있으며, 암이 관해에 들어감에 따라 휴식 기간이 길어지고, 이에 의해 하나의 치료 주기의 길이가 증가된다. 치료 주기에서의 치료 및 휴식 기간, 치료 주기의 수, 및 치료 과정의 시간의 길이는 치료 과정 전반에 걸쳐 환자의 질환 진행, 치료 내약성, 및 예후를 기반으로 하여 당업자가 결정 및 조정할 수 있다. 일부 실시형태에서, 방법은 1 내지 10회의 치료 주기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 2 내지 8회의 치료 주기를 포함한다.
AZD5305 투여
일부 실시형태에서, AZD5305 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 28일 치료 주기에서 28일 동안 투여된다. 일부 실시형태에서, AZD5305 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 간헐적 일정으로 투여된다.
일부 실시형태에서, AZD5305 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 경구 투여된다. 일부 실시형태에서, AZD5305 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 정제 투여 형태이다. 일부 실시형태에서, AZD5305는 1일 최대 약 60 mg(예를 들어, 최대 0.5 mg, 최대 1 mg, 최대 약 2.5 mg, 최대 약 5 mg, 최대 약 10 mg, 최대 약 15 mg, 최대 약 20 mg, 최대 약 25 mg, 최대 약 30 mg, 최대 약 35 mg, 최대 약 40 mg, 최대 약 45 mg, 최대 약 50 mg, 최대 약 55 mg, 또는 최대 약 60 mg의 AZD5305)의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, AZD5305는 1일 1회(QD) 투여된다. 일부 실시형태에서, AZD5305는 약 0.5 mg QD, 약 1 mg QD, 약 2.5 mg QD, 약 5 mg QD, 약 10 mg QD, 약 15 mg QD, 약 20 mg QD, 약 25 mg QD, 약 30 mg QD, 약 35 mg QD, 약 40 mg QD, 약 45 mg QD, 약 50 mg QD, 약 55 mg QD 또는 약 60 mg QD의 용량으로 투여된다.
일부 추가 실시형태에서, AZD5305는 1일 최대 약 140 mg(예를 들어, 최대 약 80 mg, 최대 약 90 mg, 최대 약 100 mg, 최대 약 110 mg, 최대 약 120 mg, 또는 최대 약 140 mg의 AZD5305)의 용량으로 투여된다. 일부 추가 실시형태에서, AZD5305는 약 80 mg QD, 약 90 mg QD, 약 100 mg QD, 약 110 mg QD, 약 120 mg QD, 또는 약 140 mg QD의 용량으로 투여된다.
PARP1 선택적 억제제 투여
일부 실시형태에서, PARP1 선택적 억제제는 전술한 AZD5305와 동일한 방식으로 투여될 수 있다.
ATR 억제제 투여
일부 실시형태에서, ATR 억제제는 간헐적 일정으로, 예를 들어, 28일 치료 주기에서 7 또는 14 연속일로 투여된다. 즉, 3주 또는 2주의 휴식 기간이 있다. 또는 7일 또는 14일 치료 주기에서 3 연속일로 투여된다. 즉, 4일 또는 11일의 휴식 기간이 있다.
세랄라서팁 투여
일부 실시형태에서, 세랄라서팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 28일 치료 주기의 7 또는 14 연속일 동안 투여된다. 즉, 2 또는 3주의 휴식 기간이 있다.
일부 실시형태에서, 세랄라서팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 경구 투여된다. 일부 실시형태에서, 세랄라서팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 정제 투여 형태이다. 일부 실시형태에서, 세랄라서팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 일일 최대 약 320 mg (예를 들어, 최대 약 120 mg, 최대 약 140 mg, 최대 약 160 mg, 최대 약 180 mg, 최대 약 200 mg, 최대 약 220 mg, 최대 약 240 mg, 최대 약 280 mg, 또는 최대 약 320 mg의 세랄라서팁)의 용량으로 경구 투여된다. 일부 실시형태에서, 세랄라서팁은 1일 2회(BID) 투여된다. 일부 실시형태에서, 세랄라서팁은 약 60 mg BID, 약 80 mg BID, 약 100 mg BID, 약 120 mg BID, 약 140 mg BID, 또는 약 160 mg BID의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 160 mg 용량은 80 mg 또는 160 mg 정제를 포함한다.
엘리무서팁 투여
일부 실시형태에서, 엘리무서팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 7일 치료 주기에서 3 연속일 동안 투여되거나 14일 치료 주기에서 3 연속일 동안 투여된다.
일부 실시형태에서, 엘리무서팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 경구 투여된다. 일부 실시형태에서, 엘리무서팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 정제 투여 형태이다. 일부 실시형태에서, 엘리무서팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 최대 약 80 mg(예를 들어, 일일 최대 약 20 mg, 최대 약 40 mg, 최대 약 60 mg, 또는 최대 약 80 mg 경구)의 용량으로 투여된다.
카몬서팁 투여
일부 실시형태에서, 카몬서팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 7일 치료 주기에서 3 연속일 동안 투여된다.
일부 실시형태에서, 카몬서팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 경구 투여된다. 일부 실시형태에서, 카몬서팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 정제 투여 형태이다. 일부 실시형태에서, 카몬서팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 최대 약 200 mg(예를 들어, 일일 최대 약 40 mg, 최대 약 60 mg, 최대 약 80 mg, 최대 약 100 mg, 최대 약 120 mg, 최대 약 140 mg, 최대 약 160 mg, 최대 약 180 mg, 또는 최대 약 200 mg 경구)의 용량으로 투여된다.
병용 투여
일부 실시형태에서, AZD5305와 세랄라서팁은 개별적으로 복용하고, 여기서 AZD5305의 용량은 공복에 복용하고, 복용 2시간 전에 음식은 섭취하지 않고, 세랄라서팁의 용량은 AZD5305과 동시에 물 한 잔(약 250 ml)과 함께 복용한다.
일부 실시형태에서, AZD5305는 약 2.5 mg QD의 용량으로 투여되고, 세랄라서팁은 약 120 mg BID의 용량으로 투여된다.
일부 실시형태에서, AZD5305는 약 2.5 mg QD의 용량으로 투여되고, 세랄라서팁은 약 160 mg BID의 용량으로 투여된다.
일부 실시형태에서, AZD5305는 약 5 mg QD의 용량으로 투여되고, 세랄라서팁은 약 160 mg BID의 용량으로 투여된다.
일부 실시형태에서, i) 선택적 PARP1 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 ii) ATR 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 제품이 개시된다. 일부 실시형태에서, 선택적 PARP1 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 ATR 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 단일 투여 형태로 존재한다. 일부 실시형태에서, 선택적 PARP1 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 ATR 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 개별 투여 형태로 존재한다.
일부 실시형태에서, 다음을 포함하는 키트가 개시된다: 선택적 PARP1 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1 약제학적 조성물; ATR 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제2 약제학적 조성물; 및 제1 및 제2 약제학적 조성물을 병용하는 것에 대한 설명서.
암
일부 실시형태에서, 암은 난소암이다. 특정 실시형태에서, 암은 진행성 상피성 난소암이다. 특정 실시형태에서, 암은 고급 장액성 난소암이다. 특정 실시형태에서, 암은 고급 자궁내막양 난소암이다. 특정 실시형태에서, 암은 gBRCA1 또는 gBRCA2 돌연변이, 또는 ATM, BRIP1, BARD1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D, 및 RAD54L 중 임의의 하나의 돌연변이를 포함하는 상피성 난소암이다. 특정 실시형태에서, 난소암은 PARP 억제제 치료에 따른, 백금 민감성 재발성 난소암이다. 이러한 실시형태 중 일부에서, PARP 억제제 치료 후 중재적 화학 요법이 없다.
일부 실시형태에서, 암은 유방암이다. 일부 실시형태에서, 암은 유해하거나 유해한 것으로 의심되는 gBRCAm, HER2 음성 전이성 유방암이다. 일부 실시형태에서, 암은 유해하거나 유해한 것으로 의심되는 gBRCAm, HER2 음성 전이성 유방암이며 신보조, 보조 또는 전이 환경에서 화학 요법으로 치료되었다. 일부 실시형태에서, 암은 유해하거나 유해한 것으로 의심되는 gBRCAm, HER2 음성 호르몬 수용체(HR)-양성 유방암이며 신보조, 보조 또는 전이 환경에서 화학 요법으로 치료되었으며 사전 내분비 요법으로 치료되었거나 내분비 요법에 부적절한 것으로 간주되었다. 특정 실시형태에서, 유방암은 삼중 음성 유방암이다.
일부 실시형태에서, 암은 소화기암이다. 이러한 실시형태 중 일부에서, 소화기암은 위암(gastric cancer)이다. 이러한 실시형태 중 일부에서, 소화기암은 결장직장암이다. 이러한 실시형태 중 일부에서, 소화기암은 위암(stomach cancer)이다. 이러한 실시형태 중 일부에서, 소화기암은 간암이다. 이러한 실시형태 중 일부에서, 소화기암은 담낭암이다. 이러한 실시형태 중 일부에서, 소화기암은 항문암이다. 일부 실시형태에서, 소화기암은 췌장 선암종이다. 일부 실시형태에서, 소화기암은 유해하거나 유해한 것으로 의심되는 gBRCAm 췌장 선암종이다. 일부 실시형태에서, 소화기암은 유해하거나 유해한 것으로 의심되는 gBRCAm 췌장 선암종이고, 질환은 1차 백금 기반 화학 요법에 대해 적어도 16주 동안 진행되지 않았다.
일부 실시형태에서, 암은 폐암이다. 이러한 실시형태 중 일부에서, 폐암은 소세포 폐암이다. 이러한 실시형태 중 추가 실시형태에서, 폐암은 비소세포 폐암이다.
일부 실시형태에서, 암은 뇌암이다. 이러한 실시형태 중 일부에서, 뇌암은 신경교종이다. 이러한 실시형태 중 추가 실시형태에서, 뇌암은 교모세포종이다. 일부 실시형태에서, 뇌암은 유방암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 혈액암, 소화기암, 예컨대 위암 및 결장직장암, 또는 폐암, 예컨대 소세포 또는 비소세포 폐암과 같은 신체의 다른 부위의 종양으로 인해 생기는 전이성 암이다.
일부 실시형태에서, 암은 백금 저항성이다.
일부 실시형태에서, 전립선암은 전이성 전립선암, 호르몬 민감성 전립선암(HSPC) 또는 거세 저항성 전립선암(CRPC)이다. 일부 실시형태에서, 전이성 전립선암은 전이성 호르몬 민감성 전립선암(mHSPC) 또는 전이성 거세 저항성 전립선암(mCRPC)일 수 있다. 전이성 전립선암은 신체의 다른 부위로 확산되거나 전이된 전립선암을 지칭한다.
호르몬 민감성 전립선암(HSPC)은 안드로겐 수준의 감소 또는 안드로겐 작용 억제에 의해 성장이 억제되는 전립선암을 지칭한다.
거세 저항성 전립선암(CRPC)은 신체의 안드로겐 수준이 매우 낮거나 검출할 수 없을 경우에도 계속 성장하는 전립선암을 지칭한다.
전이성 호르몬 민감성 전립선암(mHSPC)은 신체의 다른 부위로 확산되거나 전이되었고, 안드로겐 수준의 감소 또는 안드로겐 작용 억제에 의해 성장이 억제되는 전립선암을 지칭한다.
전이성 거세 저항성 전립선암(mCRPC)은 신체의 다른 부위로 확산되거나 전이되었고, 신체의 안드로겐 수준이 매우 낮거나 검출할 수 없을 경우에도 계속 성장하는 전립선암을 지칭한다.
전립선암이 치료되는 중인 일부 실시형태에서, 황체형성 호르몬-방출 호르몬(LHRH) 효능제 또는 길항제를 사용한 치료는 특히 환자가 고환절제술 또는 피막하 고환절제술을 받지 않은 경우 동시에 투여될 수 있다. LHRH 효능제에는 류프롤라이드/류프로렐린, 고세렐린, 트립토렐린, 히스트렐린 및 부세렐린이 포함된다. LHRH 길항제에는 데가렐릭스, 렐루골릭스, 비칼루타마이드, 플루타마이드 및 시프로테론 아세테이트가 포함된다. 이러한 추가 치료제는 현재 표준 치료로 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 치료되는 암은 상동 재조합(HR) 의존성 DNA DSB 복구 활성이 부족할 수 있다. HR 의존성 DNA DSB 복구 경로는 상동 메커니즘을 통해 DNA의 이중 가닥 절단(DSB)을 복구하여 연속적인 DNA 나선을 재형성한다(Khanna and Jackson 2001). HR 의존성 DNA DSB 복구 경로의 구성요소는 ATM(NM_000051), RAD51(NM_002875), RAD51L1(NM_002877), RAD51C(NM_002876), RAD51L3(NM_002878), DMC1(NM_007068), XRCC2(NM_005431), XRCC3(NM_005432), RAD52(NM_002879), RAD54L(NM_003579), RAD54B(NM_012415), BRCA1(NM_007295), BRCA2(NM_000059), RAD50(NM_005732), MRE11A(NM_005590), 및 NBS1(NM_002485)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. HR 의존성 DNA DSB 복구 경로에 관련된 다른 단백질은 EMSY와 같은 조절 인자를 포함한다(Hughes-Davies 2003). HR 구성요소는 Wood 2001에도 기재되어 있다.
HR 의존성 DNA DSB 복구 결핍성인 암은 정상 세포에 비해 그 경로를 통한 DNA DSB 복구 능력이 감소되거나 없어진 하나 이상의 암 세포를 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 즉, HR 의존성 DNA DSB 복구 경로의 활성이 상기 하나 이상의 암 세포에서 감소되거나 무효화될 수 있다.
HR 의존성 DNA DSB 복구 경로의 하나 이상의 구성요소의 활성은 HR 의존성 DNA DSB 복구 결핍성 암을 갖는 개체의 하나 이상의 전립선암 세포에서 무효화될 수 있다. HR 의존성 DNA DSB 복구 경로의 구성요소는 당업계에서 잘 특성화되어 있으며(예를 들어, Wood 2001 참조), 상기 열거된 구성요소를 포함한다.
일부 실시형태에서, 암 세포는 BRCA1 및/또는 BRCA2 결핍성 표현형을 가질 수 있으며, 즉, BRCA1 및/또는 BRCA2 활성이 전립선암 세포에서 감소되거나 무효화된다. 이 표현형을 갖는 암 세포는 BRCA1 및/또는 BRCA2 결핍성일 수 있으며, 즉, BRCA1 및/또는 BRCA2의 발현 및/또는 활성은 예를 들어 암호화 핵산의 돌연변이 또는 다형성에 의해, 또는 조절 인자를 암호화하는 유전자, 예를 들어 BRCA2 조절 인자를 암호화하는 EMSY 유전자의 증폭, 돌연변이, 또는 다형성에 의해 전립선암 세포에서 감소되거나 무효화될 수 있다(Hughes-Davies 2003).
BRCA1과 BRCA2는 잘 알려진 종양 억제 유전자인데, 이 유전자의 야생형 대립유전자는 이형접합자 보유자의 종양에서 자주 소실된다(Jasin 2002; Tutt 2002).
일부 실시형태에서, 개체는 BRCA1 및/또는 BRCA2 또는 이의 조절자의 돌연변이 및 다형성과 같은 하나 이상의 변이에 대해 이형접합성이다. BRCA1 및 BRCA2의 변이의 검출은 당업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들어 EP 699 754, EP 705 903, Neuhausen and Nder 1992; Chappuis and Foulkes 2002; Janatovα 2003; Jancαrkovα 2003)에 기술되어 있다. BRCA2 결합 인자 EMSY의 증폭의 결정은 Hughes-Davies 2003에 기술되어 있다.
암과 관련된 돌연변이 및 다형성은 변이 핵산 서열의 존재를 검출함으로써 핵산 수준에서 검출되거나, 변이(즉, 돌연변이 또는 대립유전자 변이) 폴리펩티드의 존재를 검출함으로써 단백질 수준에서 검출될 수 있다.
일부 실시형태에서, 치료되는 암은 상동 재조합(HR) 의존성 DNA DSB 복구 활성이 부족하지 않을 수 있다.
일부 실시형태에서, 암 치료는 PARP 억제제 단독 치료에 저항성이 있을 수 있다. PARP 억제제 단독에 대한 저항성은 PARP 억제제 단독으로 치료할 경우 질환 진행을 특징으로 할 수 있다.
이러한 실시형태 중 일부에서, 환자는 PARP 억제제 치료에 대한 초기 반응에 의한 PARP 억제제 치료의 임상 이익 또는 유지 요법으로서의 PARP 억제제 치료로부터의 임상 이익에 이은 질환 진행을 나타내었을 것이다. 유지에 대한 임상 이익은 다음과 같이 정의된다:
* 적어도 12개월의 1차 화학 요법 후 PARP 억제제에 의한 사전 유지 또는
* 최소 6개월 동안 >1차 화학 요법 후 PARP 억제제에 의한 사전 유지.
이러한 실시형태 중 일부에서 저항성은 다음에 의해 발생할 수 있다:
(a) 상피-중간엽 전환(EMT);
(b) Schlafen 11(SLFN11) 유전자 발현 소실;
(c) ATP 결합 카세트(ABC) 약물 유출 수송체 P당단백질
ABCB1(MDR1로도 알려짐)의 과발현;
(d) 폴리(ADP-리보스) 글리코하이드롤라제(PARG) 소실;
(e) PARP1 돌연변이;
(f) BRCA/HRR 의존적 기전.
PARP 억제제 저항성은 Prados Carvajal 2022에 논의되어 있다.
실시예
이제, 하기 비제한적인 실시예를 참고하여 본 출원의 화합물을 추가로 설명할 것이다.
HSA 상승작용 점수
최고 단일 작용제(HSA) 모델은 조합의 상승작용 점수를 결정하는 데 사용된다(조합의 효과가 각 구성 요소의 효과 수준을 초과하는 경우 약간의 조합 상호작용이 있어야 한다는 직관에 기반함). 수학적으로, HSA 모델은 단일 작용제 곡선의 간단한 중첩을 설명한다:
여기서 CX,Y는 X와 Y 화합물의 농도이고 IX와 IY는 CX,Y에서 단일 작용제의 억제이다. 조합 효과의 전반적인 강도를 특성화하기 위해 데이터와 HSA 표면 사이의 볼륨 점수(HSA 볼륨)를 계산하는 것도 유용하다.
경험적으로 도출된 조합 행렬은 실험적으로 수집된 단일 작용제 용량 반응 곡선에서 구성된 각각의 HSA 가산성 모델과 비교된다. 용량 반응 행렬에서 이 과도한 가산성의 합을 HSA 볼륨이라고 한다. 양의 HSA 볼륨은 잠재적인 상승작용을 시사하는 반면, 음의 HSA 볼륨은 잠재적인 길항작용을 시사한다.
조합 지수(CI)
강도 변화는 조합 지수(CI)를 사용하여 평가할 수도 있다. 선택한 등효과 수준(ICut)의 경우, CI는 다음과 같이 계산한다:
여기서 특정 데이터 포인트의 (CX/ECX)는 선택한 효과 수준에서 X 화합물의 측정 농도와 유효 농도의 비율이다. CI는 선택한 효과 수준을 달성하는 데 필요한 단일 작용제 용량에 비해 조합으로 필요한 약물의 양을 대략적으로 추정한 것이다. 현재 임상 조합의 시험관 내 측정에는 0.5~0.7 범위의 CI 값이 일반적이다. CI 오차(σCI)는 아이소볼로그램 오차를 기반으로 CI 계산을 통한 표준 오차 전파를 사용하여 계산한다.
실시예 1 - 시험관 내 조합 분석
이 조합 스크린은 생활성에 대한 판독값으로 Cell Titre Glo를 사용한 10일 검정이었다.
검정은 384웰 플레이트에서 수행되었으며, 플레이트당 1개의 세포주와 4개의 약물-약물 조합을 6x6 행렬에 투여하였다. 성장 억제를 결정하기 위해 0일 판독값을 측정하였다. GenedataScreener를 사용하여 모든 웰의 원시 값을 입력했으며, 소프트웨어는 값을 0일 및 DMSO 대조군 값으로 정규화하도록 프로그래밍되었다.
CellTiter-Glo® 발광 세포 생활성 검정은 존재하는 ATP의 정량에 기반하여 배양 중 생활성 세포의 수를 결정하는 균일한 방법으로, 이는 대사 활성 세포의 존재를 신호로 나타낸다. 이는 독자적인 열안정성 루시퍼라제(Ultra-Glo™ 재조합 루시퍼라제)의 특성에 의존하며, 이는 안정적인 "글로우형" 발광 신호를 생성하고 광범위한 검정 조건에서 성능을 개선한다.
다음 정보가 보고되었다: 상승작용 점수(HSA); 조합 지수 값; AC50(절반 최대 활성 농도) 단일 요법 값.
실시예 2 - 시험관 내 조합 분석
Horizon Discovery의 고처리량 스크리닝 플랫폼을 활용한 암 세포주 패널에서 조합 프로파일링을 수행하였다. 144시간 CellTiter-Glo®2.0 증식 검정을 사용하여 성장 억제를 결정하였다.
액체 질소에 보존된 세포주를 해동하여 성장 배지에서 확장시킨다(표 1 참조). 세포가 예상 배가 시간에 도달하면 스크리닝을 시작한다. 세포를 검은색 384웰 조직 배양 처리 플레이트(표 1I에 표시된 시딩 밀도) 내의 25 μl의 성장 배지에 시딩한다.
세포를 원심분리하여 검정 플레이트에서 평형화하고 처리 전 24시간 동안 37℃ 5% CO2에 둔다. 처리 시점에 검정 플레이트 세트(처리를 받지 않음)를 수집하고 CellTiter-Glo 2.0(Promega)을 첨가하여 ATP 수준을 측정하고 Envision 플레이트 판독기(Perkin Elmer)에서 발광을 판독한다.
Echo 음향 액체 취급 시스템을 사용하여 화합물을 검정 플레이트로 옮긴다. 각 화합물 25 nl를 모든 조합 용량 포인트에 대해 적절한 농도로 첨가하였다. 따라서 최종 검정 용량은 25.05 μl가 된다. 검정 플레이트를 화합물과 함께 6일 동안 인큐베이션한 다음, CellTiter-Glo 2.0을 사용하여 분석한다. 모든 데이터 포인트를 자동화된 프로세스를 통해 수집하고 품질 관리를 거쳐 분석한다.
성장 억제(GI)는 세포 성장의 척도로 보고된다. GI 백분율은 다음 테스트와 식을 적용하여 계산한다:
여기서 T는 테스트 항목의 신호 측정값, V는 미처리/비히클 처리 대조군 측정값, Vo는 시간 0에서의 미처리/비히클 대조군 측정값(일반적으로 T0 플레이트라고도 함)이다. 이 식은 국립암연구소(National Cancer Institute)의 NCI-60 고처리량 스크린에서 사용된 성장 억제 계산에서 도출된 것이다. 이 보고의 목적을 위해 모든 데이터 분석은 성장 억제에서 수행되었다(별도로 언급된 경우 제외).
실시예 3 - 시험관 내 조합 분석
검정은 다음의 교모세포종 세포주에서 수행되었다:
* U87
* U87 R132H
* T98G
* SJ-G2 ctrl
* SJ-G2 IDH
(AZD6738 및 AZD9574 사용)
치료: 7일 치료
방법
세포는 약물 처리 전날 96웰 플레이트의 웰당 150 μl로 시딩하였다. SJ-G2 세포의 경우, 플레이트를 폴리-리신 용액으로 15분간 코팅하고, 멸균수로 두 번 세척한 후 1시간 동안 건조하였다.
시딩 수는 다음과 같다(웰당 세포): U87 - 500; T98G - 500; SJ-G2 ctrl - 1000; SJ-G2 IDH.
화합물은 다음 계획에 따라 약물 분배기를 통해 첨가하였다.
7일 후:
(a) SJ-G2의 경우, 75 μl Cell Titer Glow 2.0 용액(Promega)을 첨가하고 37℃에서 15분간 배양하였다. 그런 다음 플레이트 판독기를 사용하여 세포를 판독하였다.
(b) U87 및 T98G의 경우 37% 포름알데히드 75 μl를 첨가하고 실온에서 20분간 고정하였다. 그런 다음 PBS로 두 번 세척한 다음 실온에서 1시간 동안 Hoeschst 염색을 하였다(PBS에서 Hoeschst 1:10000). 그런 다음 PBS에서 두 번 세척하고 플레이트를 밀봉하였다. 그런 다음 플레이트를 Cell Insight에서 25 위치에서 10배 확대하여 이미지화하였다. Hoeschst 양성 핵을 대상으로 식별하고 U87 또는 T98G에 해당하는 설정으로 대상(Hoeschst 양성 핵)을 세어 세포 생존을 분석하였다.
그런 다음 약물 상승작용 분석을 수행하여 HSA 점수를 산출하였다
결과
실시예 4 - 등유전자 PARP 억제제 저항성 세포주 쌍에서의 시험관 내 조합
획득된 PARP 억제제 저항성의 설명된 BRCA/HRR 의존적 기전의 대부분은 예를 들어 53BP1/Shieldin 복합체 소실과 같은 다른 DDR 구성 요소의 변형을 통해서와 같이, 역전 돌연변이 또는 HR 재배선을 통한 HRR의 회복에 집중되어 있다(Prados Carvajal 2021). BRCA1 돌연변이체 유방암 세포주에서 CRISPR-Cas9 기술에 의한 TP53BP1 유전자(53BP1 단백질)의 녹아웃은 PARP 억제제 단일 요법에 대한 저항성을 부여했지만 AZD5305와 세랄라서팁의 조합에는 민감하게 반응하여 이 저항성 기전을 극복하였다.
방법
CRISPR-Cas9 TP53BP1 WT 및 녹아웃(KO) 세포주 생성
모 BRCA1 돌연변이체 SUM149PT 유방암 세포주(Elstrodt 2006)는 Macclesfield의 Alderley Park에 있는 AstraZeneca Cell Bank에서 입수하였다. 세포는 5% 태아 송아지 혈청, 1% 글루타민(2 mM), 500 ng/ml 하이드로코르티손 및 5% 인슐린을 함유한 Ham의 F12 배지에서 일상적으로 배양하였다. SUM149PT 53BP1 WT(CNTR) 및 53BP1 null(KO) 세포 풀은 CRISPR-Cas9 기술로 생성하였다. 엑손 10의 TP53BP1을 표적화하는 짧은 가이드 (sg)RNA(GAGTAGATCGGAAAGCATC)와 비표적화 CNTR 가이드(GAGTAGATCGGAAAGCATC)를 설계하여 녹색 형광 신호용 mClover3 카세트와 선택용 하이그로마이신 카세트를 포함하는 렌티바이러스 벡터(pKLV2-U6gRNA(BbsI)-EF1a-mClover3-T2A-HygR-W)에 클로닝하였다. 렌티바이러스는 KO와 CNTR (sg)RNA 및 Cas9 (pKLVEF1a-Cas9Bsd-W) 플라스미드에서 생성되었고, 모 세포는 먼저 Cas9 렌티바이러스로 형질도입하고, 블라스티시딘 선택을 실시하고, 이어서 KO 및 CNTR 렌티바이러스로 형질도입하고, 하이그로마이신 선택을 실시하였다. 53BP1 소실은 웨스턴 블롯(Novus, NB100-304, 1:1000 희석)을 통해 전체 세포 용해물에서 53BP1 단백질 발현을 분석하여 검증하였다.
단일 요법 및 조합 요법을 위한 클론원성 증식 검정
세포를 6웰 플레이트에 시딩하여 세포주당 3회 반복한 다음, 24시간 후에 세포에 AZD6738/AZD5305를 투여하였다. 단일 요법의 경우 세포에 AZD6738(0~0.64 μM) 또는 AZD5305(0~1 μM)의 6점 농도 반응을 투여하였다. 조합 요법의 경우 AZD5305(10 nM)의 단일 용량을 53BP1 KO 세포에 대한 AZD6738(0~0.64 μM)의 5점 농도 반응과 함께 사용하였다. 세포는 배지를 바꾸지 않고 14일 동안 콜로니 형성을 위해 배양하였다. 세포를 10% TCA(트리클로로아세트산)로 고정하였다. 투여 14일 후에 형성된 콜로니를 0.057% SRB(설포로다민 B 산)로 염색하고 GelCount™(Oxford OPTRONIX)로 600 dpi 해상도로 이미지화한 다음 염색된 콜로니 성장 강도를 OD @510 nM의 플레이트 판독기를 사용하여 측정하였다. 용량 반응 곡선을 생성하고 GraphPad PRISM 소프트웨어를 사용하여 IC50 농도를 계산하였다.
결과
CRISPR-Cas9 기술을 사용하여 SUM149PT 세포주에서 TP53BP1을 녹아웃(KO)하였고, 대조군(CNTR) 세포주는 비표적화 가이드를 사용하여 병행 생성하였다.
도 1은 SUM149PT 53BP1 KO 세포 풀이 CNTR 세포 풀과 비교했을 때 53BP1 단백질 발현이 없음을 확인시켜 준다. GAPDH 단백질 발현은 두 세포 풀 모두에서 단백질 용해물 로딩이 동일했음을 보여준다.
도 2는 클론원성 성장 검정을 보여주며, SUM149PT 세포에서 53BP1 소실이 AZD5305에 대한 저항성을 상당히 증가시킨다는 것을 확인시켜 준다. SUM149PT 53BP1 WT(CNTR) 세포는 AZD5305에 매우 민감하다(IC50 약 6 nM). 반면, SUM149PT 53BP1-1 KO 세포 풀은 AZD5305에 완전히 저항성이 된다.
도 3은 클론원성 성장 검정을 보여주며, PARP 억제제 저항성 SUM149PT 53BP1 KO 세포 풀은 AZD6738과 AZD5305의 조합에 민감하다. AZD6738 단일 요법은 CNTR과 53BP1 KO 세포 풀에서 모두 IC50이 약 0.63 μM로 적당한 활성을 보여준다(53BP1은 AZD6738 단일 요법 민감도에 영향을 미치지 않음). 그러나 단일 고정 저용량 10 nM AZD5305(단일 요법으로 성장 억제를 보이지 않는 용량)와 AZD6738 용량 반응의 조합은 CNTR(IC50 약 0.11 μM) 및 53BP1 KO(IC50 약 0.097 μM) 세포 풀에서 IC50이 약 6배 감소하면서 성장 억제가 강력하고 상승적으로 향상됨을 보여준다.
연구의 목적은 최대 허용 용량(MTD)을 결정하는 것이며, 이는 용량 제한 독성(DLT) 검토 기간 동안 DLT의 예측 확률이 30%(± 5%)인 최고 용량으로 결정된다.
DLT는 제0주기와 제1주기의 기간 동안(즉, 제0주기 제1일의 투여부터 제1주기의 마지막 투여일까지)의 임의의 독성으로 정의되며, 다음을 포함한다:
1. 다음과 같은 혈액학적 독성:
* 4 연속일보다 길게 지속되는 등급 4 호중구감소증(ANC(절대 호중구 수) < 500개 세포/mm3)
* 38.5℃ 이상의 발열 및/또는 전신 감염을 수반한 임의의 지속기간의 등급 3 호중구감소증 (ANC ≥ 500 내지 <1000개 세포/mm3)
* 출혈을 수반한 등급 3 혈소판 감소증(25,000 내지 50,000/mm3 미만)
* CTCAE(유해사건 공통용어기준) 버전 5 등급 4 이상의 임의의 다른 확인된 혈액학적 독성(임상 징후, 증상 또는 다른 비정상적 연구, 즉, 의심되는 비논리적인 값의 부재 하에 고립된 이상(isolated abnormality)을 확인하기 위해 반복이 필요할 수 있음)
2. 다음을 포함하는 CTCAE 버전 5 등급 3 이상의 비혈액학적 독성:
* 연구실 이상(임상 징후, 증상 또는 다른 비정상적 연구, 즉, 의심되는 비논리적인 값의 부재 하에 고립된 이상을 확인하기 위해 반복이 필요할 수 있음)
* 최대 지지 요법을 투여했음에도 불구하고 72시간 이상 동안 지속되는 메스꺼움, 구토 또는 설사
* 다음을 포함하는 심장 DLT:
o 증상성 빈맥 또는 적어도 10분 동안 지속되는, 휴식 시 앙와위 심박수가 분당 125회를 초과하는 빈맥
o 의학적 개입, 예를 들어, 정맥 주사를 필요로 하는 저혈압
o 등급 2를 초과하는 CTCAE의 임의의 기타 심장 독성.
o QTcF(Fridericia 식을 사용하여 심박수에 대해 교정된 QT 간격) 간격 값 < 340 msec가 적어도 2회의 개별 ECG(심전도)에서 확인됨(5분 간격으로 기록)
o QTcF 연장 > 500 msec 또는 기준선으로부터 QTcF 연장 > 60 msec가 적어도 2회의 개별 ECG에서 확인됨(5분 간격으로 기록)
3. 기준선에서보다 더 크며, 임상적으로 유의미하고/하거나 허용되지 않고, 지지적 치료에 반응하지 않는 임의의 다른 독성
4. DLT인 것으로 판단되는 유의미한 용량 감소 또는 생략을 포함하는 임의의 사건. 예로는 확인된 연구실 이상(CTCAE 등급 ≥ 3), 시험자에 따르면 임상적으로 유의미하고/하거나 허용할 수 없는 CTCAE 등급 2 독성, 제1주기 동안 연구 치료의 적어도 75%를 투여할 수 없거나 후속 주기에서 연구 치료 투여를 7 연속일 이상으로 지연시키는 독성을 포함할 수 있다.
* 기저 질환 또는 외인성 요인으로 인한 사망이 명확하지 않은 경우.
DLT는 다음을 제외함:
* 임의의 등급의 탈모.
파트 B의 경우, 용량 수준 2 증량(160 mg BID 14일과 연속 AZD5305 2.5 mg QD를 병용)이 허용되는 경우 제1 확장 코호트가 시작되고, 추가 용량 증량과 병행하여 계속된다. 160 mg BD 14일의 세랄라서팁과 연속 AZD5305 5 mg(용량 수준 3)을 조합한 용량이 허용되면 제2 확장 코호트가 촉발되고 용량 수준 2의 제1 확장 코호트는 중단될 수 있다.
연구 종료 시, 권장되는 2상 용량이 결정될 것이다.
AZD5305와 세랄라서팁은 개별 정제로 공복에 복용하고, 2시간 전, 그리고 복용 후 적어도 1시간 동안은 음식을 섭취하지 않는다. 세랄라서팁은 세랄라서팁 20 mg 또는 80 mg을 함유한 필름 코팅 정제를 사용하여 투여한다. AZD5305는 AZD5305 0.5 mg 또는 5 mg을 함유한 필름 코팅 정제를 사용하여 투여한다.
가능한 경우 세랄라서팁과 AZD5305에 대해 위에 설명된 시점에 다음 PK 매개변수를 결정한다.
단일 용량 후:
* AUC(0-t) [0에서 마지막 측정 가능한 시점까지의 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적]
* AUC(0-6) (파트 B만 해당) [0에서 6시간까지의 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적]
* AUC(0-24) [0에서 24시간까지의 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적]
* AUCinf [0에서 무한대까지의 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적]
* AUCτ [0에서 투여 종료까지의 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적
* 간격]
* Cmax [최대 혈장 농도]
* tmax [최대 혈장 농도까지의 시간]
* CL/F [외견상 혈장 청소율]
* λz [말기 제거 속도 상수]
* t1/2,λz [말기 동안의 약물 제거]
* Vz/F [분포 용적]
다중 용량 후:
* Css max [정상 상태의 최대 혈장 농도]
* tss max [정상 상태의 최대 혈장 농도까지의 시간]
* Css min [정상 상태의 최소 혈장 농도]
* AUCss [0에서 투여 종료까지의 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적
* 간격]
* AUC(0-t)
* AUC(0-6) (파트 B만 해당)
* AUC(0-24)
* AUCinf
* AUCτ
* CLss/F [정상 상태의 외견상 혈장 청소율]
* RAC [다중 투여 시 축적 정도]
* λz
* t1/2,λz
* Vss/F [분포 용적]
* PK의 시간 의존성
Cmax, Css max, tmax 및 tss max는 농도-시간 프로파일을 검사하여 결정한다. 가능한 경우, λz는 충분한 데이터가 있는 농도-시간 프로파일의 말단 부분에 대한 로그-선형 회귀를 통해 계산되며, t½λz는 ln 2/λz로 계산된다. 단일 및 다중 투여 후의 모든 AUC 관련 매개변수는 선형 상향/로그 하향 사다리꼴 규칙을 사용하여 계산한다. 적절한 경우, AUC는 λz를 사용하여 무한대로 외삽하여 AUCinf를 얻는다. 단일 투여 후의 CL/F 및 다중 투여 후의 CLss/F는 용량/AUC 또는 용량/AUCss의 비율로부터 결정한다. Vss/F 또는 Vz/F는 MRT × CL/F에서 결정되고/되거나 RAC는 제1주기 제8일과 제1주기 제1일의 AUC(0-24) 및/또는 Cmax의 비율로 계산된다. 다중 투여에 대한 PK의 시간 의존성은 제1주기 제8일의 AUCτ와 제1주기 제1일의 AUCinf의 비율을 계산하여 평가한다.
항종양 활성
기준선 종양 평가는 평가 중인 질환의 전이에 대한 알려진 모든 선호 영역을 포괄해야 하며 개별 참여자의 징후 및 증상을 기반으로 관련될 수 있는 영역을 추가로 조사해야 한다. 기준선 평가는 연구 치료 시작 28일 이전에 수행해야 하며, 이상적으로는 연구 치료 시작과 가능한 한 가깝게 수행해야 한다. 기준선에서 사용된 평가 방법은 이후의 각각의 추적관찰 평가에서 사용해야 한다. 추적관찰 평가는 RECIST 버전 1.1(Eisenhauer 2009)에서 정의한 객관적 질환 진행 또는 동의 철회까지 조합 치료 시작(제1주기 제1일) 후 8주(±1주)마다 수행해야 한다. 참여자가 2년 이상 세랄라서팁을 투여받았고 종양의 크기가 변하지 않으면(SD, PR 또는 CR), RECIST 버전 1.1 평가 빈도는 시험자가 지역 현장에서 이익/위험에 대한 전반적인 평가(예: 방사선 노출)를 기반으로 판단하여 16주(±1주)마다로 수정할 수 있다. 이 결정은 참여자의 의료 기록에 기록해야 한다.
객관적인 종양 반응 평가의 분류는 반응에 대한 RECIST 버전 1.1 지침을 기반으로 할 것이다: CR(완전 반응), PR (부분 반응), SD (안정적인 질환) 및 PD(진행성 질환).
비표적질환을 기반으로 '명백한 진행'을 달성하기 위해서는, 표적 질환에 SD 또는 PR이 존재하는 경우에도 전체 종양 부담이 치료법을 중단할 가치가 있을 만큼 충분히 증가하도록 비표적 질환에서 전반적인 실질적인 악화 수준이 있어야 한다. 하나 이상의 NTL 크기의 적당한 증가는 일반적으로 명백한 질환 진행 상태에 대한 자격을 갖추기에 충분하지 않다.
종양 반응 변수의 계산 또는 도출
각 종양 평가 방문에서 참여자는 질환 상태에 따라 기준선 및 이전 방문 평가와 비교하여 CR, PR, SD 또는 PD의 RECIST 버전 1.1 방문 반응을 프로그램적으로 할당받는다.
TL(표적 병변)의 진행은 종양 부담이 최소일 때(즉, 기준선을 포함하여 이전에 연구에서 기록된 직경의 가장 작은 합계)와 비교하여 계산된다. 진행의 부재 시, 치료 시작 전에 얻은 기준선 종양 측정치와 비교하여 종양 반응(CR, PR, SD)을 계산한다.
참여자가 평가할 수 없는 종양 평가를 받은 경우, 진행 증거가 있는 경우 반응을 PD로 할당하지 않는 한 참여자에게 NE의 방문 반응을 할당한다.
TL 측정의 경우 TL 크기의 ≤ 1/3이 누락된 경우 다음과 같이 확장 규칙이 적용된다:
* 기준선에서 기록된 병변의 ≤ 1/3이 누락된 경우 결과가 확장되어(기준선을 포함한 최저 크기 기준) 직경의 추정 합계가 산출되고 이는 계산에 사용된다(누락되지 않은 병변의 직경 방문 합계를 누락된 병변을 제외한 직경의 최저 합계와 비교하여 병변이 변화하는 속도를 결정하는 것과 동일함).
* 기준선에서 기록된 병변의 > 1/3이 누락된 경우 TL 반응은 NE가 된다.
* 그러나 누락되지 않은 TL 직경의 합계가 PD를 초래하는 경우(즉, 누락된 병변에 대해 0의 값을 사용하는 경우 직경 합계가 연구에서 가장 작은 직경 합계와 비교하여 20% 이상 증가한 경우) PD가 NE보다 우선한다.
CR의 방문 반응은 기준선에서 존재하는 모든 TL 및 NTL 병변이 사라지고(비병리적이라고 간주되려면 < 10 mm이어야 하는 림프절 제외) 기준선 이후로 새로운 병변이 발생하지 않은 경우 정의된다. PR의 방문 반응은 TL의 직경 합계가 기준선과 비교하여 30% 이상 감소하고(진행 증거 없음) NTL이 새로운 병변의 증거 없이 적어도 안정적인 경우 정의된다. PR 또는 CR의 상태를 할당하려면 종양 측정치의 변화를 반응 기준을 처음 충족한 후 최소 4주 후에 수행해야 하는 반복 평가로 확인해야 한다.
안정적인 질환은 PR에 해당하는 충분한 수축도 PD에 해당하는 충분한 증가도 아닌 것으로 정의된다. SD의 경우 추적관찰 측정은 연구 참여 후 최소 35일 간격으로 적어도 1회 SD 기준을 충족했어야 한다.
객관적 반응률
객관적 반응률은 임의의 진행 증거(RECIST 버전 1.1에서 정의)가 적어도 4주 후에 확인되기 전에 CR 또는 PR의 적어도 하나의 반응이 있는 참여자의 백분율로 정의된다. ORR(전체 반응률) 분석을 위해, '반응 평가 가능' 모집단이 도출되고 기준선에서 측정 가능한 질환이 없는 참여자는 제외된다.
반응의 지속 기간
반응의 지속 기간은 질환 진행이 없는 경우 첫 번째 기록된 반응 날짜로부터 기록된 진행 또는 사망 날짜까지의 시간으로 정의되며, 반응 종료는 PFS 종점에 사용된 임의의 원인으로 인한 진행 또는 사망 날짜와 일치해야 한다. 최초 반응 시간은 PR 또는 CR의 첫 번째 방문 반응에 기여하는 날짜 중 가장 늦은 날짜로 정의된다.
참여자가 반응 후 진행되지 않으면 DoR은 PFS 중도절단 시간을 사용한다.
무진행 생존
무진행 생존은 치료 시작(세랄라서팁의 첫 번째 용량)부터 객관적인 질환 진행일 또는 (진행의 부재 시 임의의 원인에 의한) 사망일까지의 시간으로 정의되며, 참여자가 치료를 중단하거나 진행 전에 다른 항암 치료를 받는지는 중요하지 않다. 분석 시 진행되지 않았거나 사망하지 않은 참여자는 마지막 평가 가능한 RECIST 버전 1.1 평가에서 가장 늦은 평가일의 시점에 중도절단된다. 그러나 참여자가 2회 이상의 방문을 놓친 후 진행되거나 사망하는 경우 참여자는 가장 늦은 평가 가능한 RECIST 버전 1.1 평가 시점에 중도절단된다. 참여자에게 평가 가능한 방문이 없거나 기준선 데이터가 없는 경우 기준선에서 2회 방문 이내에 사망하지 않는 한 0일에 중도절단된다.
PFS 시간은 항상 방문일이 아닌 스캔/평가일을 기준으로 도출된다. 특정 방문에 기여하는 RECIST 버전 1.1 평가/스캔은 상이한 날짜에 수행될 수 있다. 다음 규칙이 적용된다:
* 진행일은 진행을 유발한 구성 요소의 가장 빠른 날짜를 기준으로 결정된다.
* PFS에 대한 참여자 중도절단 시, 참여자는 특정 전체 방문 평가에 기여하는 가장 늦은 날짜에 중도절단된다.
생존 상태는 최종 분석을 위한 데이터 컷오프에 도달할 때까지 세랄라서팁과 AZD5305를 투여받은 모든 참여자에게서 수집된다. 생존 상태는 모든 참여자에 대해 12주(± 1주)마다 수집된다. 생존 분석 해석을 돕기 위해 세랄라서팁과 AZD5305를 투여받은 참여자의 경우 연구 치료를 중단한 후 후속 항암 요법의 사용도 eCRF(전자 사례 보고서 양식)에 기록된다. 생존 상태는 마지막 참여자가 파트 B에 모집된 후 24개월이 지나거나 파트 B 코호트의 각 참여자의 80%가 사망할 때까지 계속 수집된다.
전체 생존
전체 생존은 제0주기 제1일의 날짜부터 임의의 원인에 의한 사망 시까지의 시간으로 정의된다. 분석 시점에 사망한 것으로 알려지지 않은 임의의 참여자는 참여자가 살아 있는 것으로 알려진 마지막 기록 날짜를 기준으로 중도절단된다.
포함 기준
1. 조직학적/세포학적으로 확인된 고등급 상피 난소암, 난관암 또는 원발성 복막암. 적합한 조직학에는 고등급 장액성 및 고등급 자궁내막양이 포함된다. 부적합한 조직학에는 저등급 장액성, 저등급 자궁내막양, 점액성 및 암육종이 포함된다.
2. 백금 민감성 재발성 난소암:
* 백금 민감성 질환은 백금 기반 요법을 마지막으로 받은 후 6개월(또는 182일) 넘게 질환 진행의 임상적 또는 방사선학적 증거가 없는 것으로 정의된다. 날짜는 백금 요법의 마지막 투여 용량으로부터 계산해야 한다.
3. 참여자는 이전에 PARPi로 치료를 받았어야 한다.
a) 용량 증량(파트 A): 이전 PARPi에 대한 반응 요건은 없으나, 이전 PARi에 대한 8개월(1차) 또는 4개월(2차)의 최소 치료 지속 기간.
b) 용량 확대(파트 B): PARPi 치료에 대한 CR 또는 PR, 또는 8개월(1차) 또는 4개월(2차)의 최소 PARPi 치료 지속 기간.
4. 임의의 PARPi에 대한 의무적 휴약 기간(이는 14일 또는 5 반감기(둘 중 더 긴 기간)여야 함).
5. 연구 참여 시점의 진행성 암.
6. CT 또는 MRI로 기준선에서 가장 긴 직경이 10 mm 이상으로 정확하게 측정될 수 있으며(단축이 15 mm 이상이어야 하는 림프절은 제외함) 정확한 반복 평가에 적합한, 바람직하게는 이전에 방사선 조사되지 않은 적어도 1개의 병변. 이전에 조사된 병변은 방사선 치료 이후 질환이 진행된 경우 고려할 수 있다.
7. 용량 확장만(파트 B): 지역 검사 또는 HRD 양성 상태(GIS 42 이상을 사용하는 Myriad MyChoice HRD+ 검정 또는 gLOH ≥ 16을 사용하는 FMI F1CDx 검정)에 따라 CAP/CLIA 또는 기타 관할권에 적합한 인증 검정에서 알려진 또는 의심되는 병원성 BRCA 돌연변이(생식세포 또는 체세포) 또는 PALB2 돌연변이 또는 RAD51C/D 돌연변이(생식세포 또는 체세포)에 대한 기록. 자격 및 등록을 위해서는 검사 결과 사본을 제출해야 한다. 지역 검사 가능 여부에 따라 장래의 중앙 HRD 검사가 현장에 제공될 수 있다.
8. 여성 참여자는 적절한 피임법을 사용해야 하며 모유 수유를 하지 않아야 하며, 가임기인 경우 투약 시작 전에 임신 검사 결과가 음성이어야 하거나 스크리닝 시 다음 기준 중 하나를 충족하여 비임신의 증거가 있어야 한다:
a) 50세 초과이며, 모든 외인성 호르몬 치료의 중단 후 적어도 12개월 동안 무월경으로 정의된 폐경 후 여성.
b) 자궁절제술, 양측 난소절제술 또는 양측 난관절제술(난관 결찰술은 아님)에 의한 비가역적 외과적 불임술의 기록.
c) 12개월 동안 무월경 및 기관에 대한 폐경 후 범위의 FSH, LH 및 혈장 에스트라디올 수준.
9. NOAC(국제 정상화 비율)를 투여받는 참여자는 INR(국제 정상화 비율) < 2로 등록될 수 있다. INR 증가의 다른 임상적 원인(예: 출혈 장애, 간 합성 장애)이 있는 참여자는 제외해야 한다.
참고문헌
본 발명 및 본 발명과 관련된 분야의 기술 수준을 더욱 충분히 설명하고 개시하기 위하여 다수의 간행물을 위에 인용하였다. 이러한 참고문헌에 대한 전체 인용은 아래에 제공된다. 이러한 참고문헌 각각의 전체가 본원에 통합되어 있다.

Claims (46)

  1. 난소암, 유방암, 소화기암, 폐암, 뇌암 또는 전립선암 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법으로서, 대상체에게 제1 양의 선택적 PARP1 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 제2 양의 ATR 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하고, 제1 양과 제2 양은 함께 치료적 유효량을 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 선택적 PARP1 억제제는 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법:
    (a) 화학식 I의 화합물:

    (여기서, X1 및 X2는 N 및 C(H)로부터 각각 독립적으로 선택되며,
    X3은 N 및 C(R4)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R4는 H 또는 플루오로이며,
    R1은 C1-4 알킬 또는 C1-4 플루오로알킬이며,
    R2는 H, 할로, C1-4 알킬, 및 C1-4 플루오로알킬로부터 독립적으로 선택되며,
    R3은 H 또는 C1-4 알킬임),
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염
    (단, X1이 N이면, X2는 C(H)이고, X3은 C(R4)이며,
    X2가 N이면, X1은 C(H)이고, X3은 C(R4)이며,
    X3이 N이면, X1 및 X2 둘 다가 C(H)임); 및
    (b) 화학식 II의 화합물:

    (여기서, R1은 H, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, 및 C1-4 알킬옥시로부터 독립적으로 선택되며;
    R2는 H, 할로, C1-4 알킬, 및 C1-4 플루오로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    R3은 H 또는 C1-4 알킬이며;
    R4는 할로 또는 C1-4 알킬임),
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 선택적 PARP1 억제제는 다음으로부터 선택되는, 방법:
    (a) AZD5305; 및
    (b) AZD9574.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 선택적 PARP1 억제제는 AZD5305인, 방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 선택적 PARP1 억제제는 AZD9574인, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, ATR 억제제는 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법:
    (a) 세랄라서팁;
    (b) 버조서팁;
    (c) 엘리무서팁;
    (d) VE-821;
    (e) 가티서팁;
    (f) 카몬서팁;
    (g) AZ20;
    (h) ATRN-119;
    (i) ART-0380;
    (j) IMP-9064;
    (k) SC-0245;
    (l) ATG-018; 및
    (m) LR-02.
  7. 제6항에 있어서, ATR 억제제는 세랄라서팁인, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 난소암은 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법:
    (a) 진행성 상피성 난소암;
    (b) 고급 장액성 난소암;
    (c) 고급 자궁내막양 난소암;
    (d) gBRCA1 또는 gBRCA2 돌연변이를 포함하는 상피성 난소암; 및
    (e) PARP 억제제 치료에 따른, 백금 민감성 재발성 난소암.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 난소암은 PARP 억제제 치료에 따른, 백금 민감성 재발성 난소암인, 방법.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 유방암은 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법:
    (a) 유해하거나 유해한 것으로 의심되는 gBRCAm, HER2 음성 전이성 유방암;
    (b) 유해하거나 유해한 것으로 의심되는 gBRCAm, HER2 음성 전이성 유방암이며 신보조, 보조 또는 전이 환경에서 화학 요법으로 치료된 유방암;
    (c) 유해하거나 유해한 것으로 의심되는 gBRCAm, HER2 음성 호르몬 수용체(HR)-양성 유방암이며 신보조, 보조 또는 전이 환경에서 화학 요법으로 치료되었으며 사전 내분비 요법으로 치료되었거나 내분비 요법에 부적절한 것으로 간주된 유방암; 및
    (d) 삼중 음성 유방암.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 소화기암은 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법:
    (a) 위암(gastric cancer);
    (b) 결장직장암
    (c) 위암(stomach cancer);
    (d) 간암;
    (e) 담낭암;
    (f) 항문암;
    (g) 췌장 선암종;
    (h) 유해하거나 유해한 것으로 의심되는 gBRCAm 췌장 선암종; 및
    (i) 유해하거나 유해한 것으로 의심되는 gBRCAm 췌장 선암종이고, 질환은 1차 백금 기반 화학 요법에 대해 적어도 16주 동안 진행되지 않은, 췌장 선암종.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 폐암은 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법:
    (a) 소세포 폐암; 및
    (b) 비소세포 폐암.
  13. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 뇌암은 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법:
    (a) 신경교종; 및
    (b) 교모세포종.
  14. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 전립선암은 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법:
    (a) 전이성 전립선암;
    (b) 호르몬 민감성 전립선암;
    (c) 거세 저항성 전립선암;
    (d) 전이성 호르몬 민감성 전립선암; 및
    (e) 전이성 거세 저항성 전립선암.
  15. 난소암, 유방암, 소화기암, 폐암, 뇌암 또는 전립선암의 치료에 사용하기 위한 선택적 PARP1 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 치료는 i) 상기 선택적 PARP1 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 ii) ATR 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 개별적, 순차적으로 또는 동시에 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 선택적 PARP1 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  16. 제15항에 있어서, 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는, 선택적 PARP1 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    (a) 화학식 I의 화합물:

    (여기서, X1 및 X2는 N 및 C(H)로부터 각각 독립적으로 선택되며,
    X3은 N 및 C(R4)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R4는 H 또는 플루오로이며,
    R1은 C1-4 알킬 또는 C1-4 플루오로알킬이며,
    R2는 H, 할로, C1-4 알킬, 및 C1-4 플루오로알킬로부터 독립적으로 선택되며,
    R3은 H 또는 C1-4 알킬임),
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염
    (단, X1이 N이면, X2는 C(H)이고, X3은 C(R4)이며,
    X2가 N이면, X1은 C(H)이고, X3은 C(R4)이며,
    X3이 N이면, X1 및 X2 둘 다가 C(H)임); 및
    (b) 화학식 II의 화합물:

    (여기서, R1은 H, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, 및 C1-4 알킬옥시로부터 독립적으로 선택되며;
    R2는 H, 할로, C1-4 알킬, 및 C1-4 플루오로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    R3은 H 또는 C1-4 알킬이며;
    R4는 할로 또는 C1-4 알킬임),
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 다음으로부터 선택되는, 선택적 PARP1 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    (a) AZD5305; 및
    (b) AZD9574.
  18. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, AZD5305인, 선택적 PARP1 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  19. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, AZD9574인, 선택적 PARP1 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  20. 제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, ATR 억제제는 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는, 선택적 PARP1 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    (a) 세랄라서팁;
    (b) 버조서팁;
    (c) 엘리무서팁;
    (d) VE-821;
    (e) 가티서팁;
    (f) 카몬서팁;
    (g) AZ20;
    (h) ATRN-119;
    (i) ART-0380;
    (j) IMP-9064;
    (k) SC-0245;
    (l) ATG-018; 및
    (m) LR-02.
  21. 제20항에 있어서, ATR 억제제는 세랄라서팁인, 선택적 PARP1 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  22. 제15항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 난소암은 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는, 선택적 PARP1 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    (a) 진행성 상피성 난소암;
    (b) 고급 장액성 난소암;
    (c) 고급 자궁내막양 난소암;
    (d) gBRCA1 또는 gBRCA2 돌연변이를 포함하는 상피성 난소암; 및
    (e) PARP 억제제 치료에 따른, 백금 민감성 재발성 난소암.
  23. 제15항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 난소암은 PARP 억제제 치료에 따른, 백금 민감성 재발성 난소암인, 선택적 PARP1 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  24. 제15항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 유방암은 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는, 선택적 PARP1 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    (a) 유해하거나 유해한 것으로 의심되는 gBRCAm, HER2 음성 전이성 유방암;
    (b) 유해하거나 유해한 것으로 의심되는 gBRCAm, HER2 음성 전이성 유방암이며 신보조, 보조 또는 전이 환경에서 화학 요법으로 치료된 유방암;
    (c) 유해하거나 유해한 것으로 의심되는 gBRCAm, HER2 음성 호르몬 수용체(HR)-양성 유방암이며 신보조, 보조 또는 전이 환경에서 화학 요법으로 치료되었으며 사전 내분비 요법으로 치료되었거나 내분비 요법에 부적절한 것으로 간주된 유방암; 및
    (d) 삼중 음성 유방암.
  25. 제15항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 소화기암은 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는, 선택적 PARP1 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    (a) 위암(gastric cancer);
    (b) 결장직장암
    (c) 위암(stomach cancer);
    (d) 간암;
    (e) 담낭암;
    (f) 항문암;
    (g) 췌장 선암종;
    (h) 유해하거나 유해한 것으로 의심되는 gBRCAm 췌장 선암종; 및
    (i) 유해하거나 유해한 것으로 의심되는 gBRCAm 췌장 선암종이고, 질환은 1차 백금 기반 화학 요법에 대해 적어도 16주 동안 진행되지 않은, 췌장 선암종.
  26. 제15항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 폐암은 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는, 선택적 PARP1 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    (a) 소세포 폐암; 및
    (b) 비소세포 폐암.
  27. 제15항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 뇌암은 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는, 선택적 PARP1 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    (a) 신경교종; 및
    (b) 교모세포종.
  28. 제15항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 전립선암은 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는, 선택적 PARP1 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    (a) 전이성 전립선암;
    (b) 호르몬 민감성 전립선암;
    (c) 거세 저항성 전립선암;
    (d) 전이성 호르몬 민감성 전립선암; 및
    (e) 전이성 거세 저항성 전립선암.
  29. 대상체에서 난소암, 유방암, 소화기암, 폐암, 뇌암 또는 전립선암의 치료에 사용하기 위한 ATR 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 치료는 i) 상기 ATR 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 ii) 선택적 PARP1 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 개별적, 순차적으로 또는 동시에 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, ATR 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  30. 제29항에 있어서, 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는, ATR 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    (a) 세랄라서팁;
    (b) 버조서팁;
    (c) 엘리무서팁;
    (d) VE-821;
    (e) 가티서팁;
    (f) 카몬서팁;
    (g) AZ20;
    (h) ATRN-119;
    (i) ART-0380;
    (j) IMP-9064;
    (k) SC-0245;
    (l) ATG-018; 및
    (m) LR-02.
  31. 제30항에 있어서, 세랄라서팁인, ATR 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  32. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 선택적 PARP1 억제제는 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는, ATR 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    (a) 화학식 I의 화합물:

    (여기서, X1 및 X2는 N 및 C(H)로부터 각각 독립적으로 선택되며,
    X3은 N 및 C(R4)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R4는 H 또는 플루오로이며,
    R1은 C1-4 알킬 또는 C1-4 플루오로알킬이며,
    R2는 H, 할로, C1-4 알킬, 및 C1-4 플루오로알킬로부터 독립적으로 선택되며,
    R3은 H 또는 C1-4 알킬임),
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염
    (단, X1이 N이면, X2는 C(H)이고, X3은 C(R4)이며,
    X2가 N이면, X1은 C(H)이고, X3은 C(R4)이며,
    X3이 N이면, X1 및 X2 둘 다가 C(H)임); 및
    (b) 화학식 II의 화합물:

    (여기서, R1은 H, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, 및 C1-4 알킬옥시로부터 독립적으로 선택되며;
    R2는 H, 할로, C1-4 알킬, 및 C1-4 플루오로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    R3은 H 또는 C1-4 알킬이며;
    R4는 할로 또는 C1-4 알킬임),
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  33. 제32항에 있어서, 선택적 PARP1 억제제는 다음으로부터 선택되는, ATR 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    (a) AZD5305; 및
    (b) AZD9574.
  34. 제32항 또는 제33항에 있어서, 선택적 PARP1 억제제는 AZD5305인, ATR 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  35. 제32항 또는 제33항에 있어서, 선택적 PARP1 억제제는 AZD9574인, ATR 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  36. 제29항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 난소암은 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는, ATR 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    (a) 진행성 상피성 난소암;
    (b) 고급 장액성 난소암;
    (c) 고급 자궁내막양 난소암;
    (d) gBRCA1 또는 gBRCA2 돌연변이를 포함하는 상피성 난소암; 및
    (e) PARP 억제제 치료에 따른, 백금 민감성 재발성 난소암.
  37. 제29항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 난소암은 PARP 억제제 치료에 따른, 백금 민감성 재발성 난소암인, ATR 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  38. 제29항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 유방암은 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는, ATR 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    (a) 유해하거나 유해한 것으로 의심되는 gBRCAm, HER2 음성 전이성 유방암;
    (b) 유해하거나 유해한 것으로 의심되는 gBRCAm, HER2 음성 전이성 유방암이며 신보조, 보조 또는 전이 환경에서 화학 요법으로 치료된 유방암;
    (c) 유해하거나 유해한 것으로 의심되는 gBRCAm, HER2 음성 호르몬 수용체(HR)-양성 유방암이며 신보조, 보조 또는 전이 환경에서 화학 요법으로 치료되었으며 사전 내분비 요법으로 치료되었거나 내분비 요법에 부적절한 것으로 간주된 유방암; 및
    (d) 삼중 음성 유방암.
  39. 제29항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 소화기암은 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는, ATR 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    (a) 위암(gastric cancer);
    (b) 결장직장암
    (c) 위암(stomach cancer);
    (d) 간암;
    (e) 담낭암;
    (f) 항문암;
    (g) 췌장 선암종;
    (h) 유해하거나 유해한 것으로 의심되는 gBRCAm 췌장 선암종; 및
    (i) 유해하거나 유해한 것으로 의심되는 gBRCAm 췌장 선암종이고, 질환은 1차 백금 기반 화학 요법에 대해 적어도 16주 동안 진행되지 않은, 췌장 선암종.
  40. 제29항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 폐암은 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는, ATR 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    (a) 소세포 폐암; 및
    (b) 비소세포 폐암.
  41. 제29항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 뇌암은 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는, ATR 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    (a) 신경교종; 및
    (b) 교모세포종.
  42. 제29항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 전립선암은 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는, ATR 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    (a) 전이성 전립선암;
    (b) 호르몬 민감성 전립선암;
    (c) 거세 저항성 전립선암;
    (d) 전이성 호르몬 민감성 전립선암; 및
    (e) 전이성 거세 저항성 전립선암.
  43. 난소암, 유방암, 소화기암, 폐암, 뇌암 또는 전립선암 치료용 의약의 제조에서 선택적 PARP1 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도로서, 상기 치료는 i) 상기 선택적 PARP1 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 상기 의약 및 ii) ATR 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 개별적, 순차적으로 또는 동시에 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 선택적 PARP1 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
  44. 제43항에 있어서, 선택적 PARP1 억제제는 다음으로부터 선택되고:
    (a) AZD5305; 및
    (b) AZD9574;
    ATR 억제제는 세랄라서팁인, 선택적 PARP1 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
  45. i) 선택적 PARP1 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 ii) ATR 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 제품.
  46. 키트로서, 선택적 PARP1 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1 약제학적 조성물; ATR 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제2 약제학적 조성물; 및 제1 및 제2 약제학적 조성물을 병용하는 것에 대한 설명서를 포함하는, 키트.
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