MX2012014477A

MX2012014477A - Morfolino pirimidinas y su uso en terapia.

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Publication number: MX2012014477A
Application number: MX2012014477A
Authority: MX
Inventors: Kevin Michael Foote; Johannes Wilhelmus Maria Nissink; Paul Turner
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2010-06-11
Filing date: 2011-06-09
Publication date: 2013-06-13
Also published as: CA2800203A1; JP5721821B2; US9155742B2; AU2011263491A1; WO2011154737A1; ECSP12012334A; PL2579877T3; SA111320519B1; US20150164908A1; US8552004B2; EP2579877B1; NI201200184A; US20140018364A1; RS53566B1; TWI526208B; US9421213B2; AU2011263491B2; CN103068391A; SMT201400146B; JP2013528204A

Abstract

Se proporcionan los compuestos de pirimidinilo de la fórmula (I), donde R2 es (1) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, los procesos para su preparación, las composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en la terapia.

Description

MORFOLINO PIRIMIDINAS Y SU USO EN TERAPIA Campoo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos pirimidinilo, procedimientos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en terapia, por ejemplo, en el tratamiento de una enfermedad proliferativa, tal como el cáncer, y particularmente en una enfermedad mediada por ataxia-telangiectasia mutada e inhibidores de la proteína cinasa relacionada con RAD-3, denominada habitualmente ATR.

La proteína cinasa ATR (también conocida como proteína 1 relacionada con FRAP; FRP1; MEC1; SCKL; SECKL1) es un miembro de la familia de proteínas cinasa similares a PI3-cinasa (PIKK) que participan en la reparación y mantenimiento del genoma y su estabilidad (revisado en Cimprich K.A. and Cortez D. 2008, Nature Rev. Mol. Cell Biol. 9:616-627). Estas proteínas coordinan la respuesta a lesiones del ADN, al estrés y la perturbación del ciclo celular. De hecho, ATM y ATR, dos miembros de la familia de proteínas, comparten varios sustratos posteriores que son a su vez componentes reconocidos del ciclo celular y de la maquinaria de reparación del ADN, por ejemplo, Chk1, BRCA1, p53 (Lakin ND y colaboradores, 1999, Oncogene; Tibbets R. S. y colaboradores, 2000, Genes & Dev.). Aunque los sustratos de ATM y ATR sean en cierta medida compartidos, no comparten el estímulo para activar la cascada de señalización y ATR responde principalmente a horquillas de replicación bloqueadas (Nyberg K. A. y colaboradores, 2002, Ann. Rev. Genet. 36:617-656; Shechter D. y colaboradores 2004, DNA Repair 3:901-908) y lesiones voluminosas del ADN tales como las producidas por radiación ultravioleta (UV) (Wright J. A. y colaboradores, 1998, Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 23:7445-7450) o el agente mimético UV, 4-nitroquinolina-1 -óxido, 4NQO (Ikenaga M. y colaboradores, 1975, Basic Life Sci. 5b, 763-771). Sin embargo, los cortes en las dos cadenas (DSB, por sus siglas en inglés) detectados por ATM se pueden procesar como cortes en una sola cadena (SSB, por sus siglas en inglés) lo cual recluta ATR; de forma similar SSB, detectados por ATR, pueden generar DSB, lo cual activa ATM. Por lo tanto, existe una interacción significativa entre ATM y ATR.

Las mutaciones del gen ATR que producen una pérdida completa de la expresión de la proteína ATR son poco habituales y, en general, no son viables. Puede que sean viables únicamente en condiciones heterocigóticas o hipomórficas. La única conexión clara entre las mutaciones del gen ATR y enfermedades existe en algunos pacientes con el síndrome de Seckel que se caracteriza por retraso del crecimiento y microcefalia (O'Driscoll M. y colaboradores, 2003 Nature Genet. Vol3, 497-501). Las células de pacientes con mutaciones hipomórficas en línea germinal de ATR (síndrome de Seckel) presentan una mayor susceptibilidad a la ruptura cromosómica en sitios frágiles en presencia de estrés debido a la replicación en comparación con células naturales (Casper 2004). Perturbar la vía de ATR produce inestabilidad genómica. Los pacientes con el síndrome de Seckel también presentan una mayor incidencia de cáncer, lo cual sugiere que ATR desempeña una función en esta enfermedad en el mantenimiento de la estabilidad genómica. Además, la duplicación del gen ATR ha sido descrita como un factor de riesgo en rabdomiosarcoma (Smith L. y colaboradores, 1998, Nature Genetics 19, 39-46). La tumorigénesis producida por oncogenes se puede relacionar con la pérdida de función de ATM y, por lo tanto, existe una mayor dependencia de la señalización de ATM (Gilad 2010). También se han detectado indicios de la existencia de estrés debido a la replicación en varios tipos de tumores, tales como cáncer de colon y ovario, y más recientemente en glioblastoma, cáncer de vejiga, próstata y mama (Gorgoulis y colaboradores, 2005; Bartkova y colaboradores 2005a; Fan y colaboradores, 2006; Tort y colaboradores, 2006; Nuciforo y colaboradores, 2007; Bartkova y colaboradores, 2007a). La pérdida del punto de control G1 también se suele observar durante la tumorigénesis. Las células tumorales que presentan deficiencias en los controles del punto de control G1, en particular deficiencia en p53, son susceptibles a la inhibición de la actividad de ATR y presentan una condensación prematura de la cromatina (CPC) y muerte celular (Ngheim y colaboradores, PNAS, 98, 9092-9097).

ATR es esencial para la viabilidad de células replicantes y se activa durante la fase S para regular la activación de orígenes de repiicación y para reparar horquillas de repiicación dañadas (Shechter D y colaboradores, 2004, Nature cell Biology Vol 6 (7) 648-655). Las lesiones de las horquillas de repiicación pueden tener origen en la exposición a agentes citotóxicos clínicamente relevantes tales como hidroxiurea (HU) y platinos (O'Connell and Cimprich 2005; 118, 1-6). La mayoría de las quimioterapias contra el cáncer activan ATR (Wilsker D. y colaboradores, 2007, Mol. Cáncer Ther. 6(4) 1406-1413). Se ha evaluado biológicamente la capacidad de los inhibidores de ATR para sensibilizar un intervalo amplio de quimioterapias. Se ha detectado sensibilización de células tumorales a agentes quimioterapéuticos en ensayos de crecimiento celular y esto se ha utilizado para evaluar cómo de eficaces serían los inhibidores débiles de ATR (tales como la cafeína) en la sensibilización de líneas celulares tumorales a agentes citotóxicos (Wilsker D. y colaboradores, 2007, Mol. Cáncer Ther. 6 (4)1406-1413; Sarkaria J.N. y colaboradores, 1999, Cáncer Res. 59, 4375-4382). Además, una reducción de la actividad de ATR mediante ARNip o inserción de secuencias de ATR utilizando una forma negativa dominante de ATR en células tumorales ha producido la sensibilización de células tumorales a los efectos de varios agentes terapéuticos o experimentales tales como antimetabolitos (5-FU, Gemcitabina, Hidroxiurea, Metotrexato, Tomudex), agentes alquilantes (Cisplatino, Mitomicina C, Ciclofosfamida, MMS) o inductores de cortes en las dos cadenas (Doxorubicina, radiación ionizante) (Cortez D. y colaboradores, 2001, Science, 294:1713-1716; Collis S. J. y colaboradores, 2003, Cáncer Res. 63:1550-1554; Cliby W. A. y colaboradores, 1998, EMBO J. 2:159-169) lo cual sugiere que la combinación de inhibidores de ATR con algunos agentes citotóxicos puede resultar terapéuticamente beneficiosa.

Un ensayo fenotípico adicional que se ha descrito para definir la actividad de compuestos inhibidores de ATR específicos es el perfil del ciclo celular (P. J. Hurley, D. Wilsker and F. Bunz, Oncogene, 2007, 26, 2535-2542). Se ha demostrado que las células deficientes en ATR tienen una regulación defectuosa del ciclo celular y unos perfiles característicos particulares, especialmente después de un ataque citotóxico celular. Además, se sugiere que existen respuestas diferenciales entre el tumor y tejidos normales en respuesta a la modulación del eje de ATR y esto proporciona un mayor potencial para la intervención terapéutica con moléculas inhibidoras de ATR (Rodríguez-Bravo V y colaboradores, Cáncer Res., 2007, 67, 11648-11656).

Otro uso de interés de los fenotipos específicos de ATR se deriva del concepto de letalidad sintética y la observación de que las células tumorales que son deficientes en puntos de control G1, en particular deficiencia de p53, son susceptibles a la inhibición de la actividad de ATR, lo cual produce la condensación prematura de la cromatina (CPC) y la muerte celular (Ngheim y colaboradores, PNAS, 98, 9092-9097). En esta situación, la replicación de ADN de la fase S tiene lugar pero no finaliza antes del inicio de la fase M debido a deficiencias en los puntos de control participantes, lo cual produce la muerte celular como consecuencia de la ausencia de señalización de ATR. El punto de control G2/M es un control regulador clave en el que participa ATR (Brown E. J. and Baltimore D., 2003, Genes Dev. 17, 615-628), y al comprometerse este punto de control e impedirse la señalización de ATR a sus compañeros posteriores, se produce la CPC. Por lo tanto, el genoma de las células hijas se ve comprometido y se pierde la viabilidad de las células (Ngheim y colaboradores, PNAS, 98, 9092-9097).

Por lo tanto, se ha propuesto que la inhibición de ATR puede ser una estrategia eficaz para terapias futuras contra el cáncer (Collins I. and Garret M.D., 2005, Curr. Opin. Pharmacol., 5:366-373; Kaelin W.G. 2005, Nature Rev. Cáncer, 5:689-698) en el contexto genético adecuado tal como tumores con defectos en la función de ATM y otros puntos de control de la fase S. Hasta muy recientemente no existía precedente clínico de agentes que tuvieran como objetivo de acción ATR, aunque actualmente se están sometiendo a evaluación clínica agentes que tienen como objetivo de acción el eje de señalización de la cascada, es decir, Chkl, (revisado en Janetka J.W. y colaboradores, Curr. Opin. Drug Discov. Devel., 2007, 10:473-486). Sin embargo, se han descrito recientemente inhibidores que tienen como objetivo de acción la cinasa ATR (Reaper 2011, Charrier 2011).

En resumen, los inhibidores de ATR presentan potencial para sensibilizar células tumorales a radiación ionizante o a agentes quimioterapéuticos que inducen lesiones en el ADN, presentan potencial para inducir la muerte selectiva de células tumorales, así como también para inducir letalidad sintética en subconjuntos de células tumorales con defectos en la respuesta a lesiones del ADN: De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I): (I) donde: R1 se selecciona entre morfolin-4-ilo y 3-metilmorfolin-4-ilo; R2 es; es 0 o 1 ; !A, R2C, R2E y R2F cada uno independientemente son hidrógeno o metilo; R2B y R2D cada uno independientemente son hidrógeno o metilo; R2G se selecciona entre -NHR7 y -NHCOR8; R2H es fluoro; R3 es metilo; R4 y R5 cada uno independientemente son hidrógeno o metilo, o R4 y R5, junto con el átomo al cual están unidos forman un Anillo A; El Anillo A es un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 4 - 6 miembros saturado que contiene un heteroátomo seleccionado entre O y N; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno o metilo; R8 es metilo; o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo.

De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I): (I) donde: R es 3-metilmorfolin-4-ilo; R2 es; n es O o 1 ; R2A, R2C, R2E y R2F cada uno independientemente son hidrógeno o metilo; R2B y R2D cada uno independientemente son hidrógeno o metilo; R2G se selecciona entre -NH2, -NHMe y -NHCOMe; R2H es fluoro; R3 es metilo; R4 y R5 cada uno independientemente son hidrógeno o metilo, o R4 y R5, junto con el átomo al cual están unidos forman un Anillo A; El Anillo A es un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 4 - 6 miembros saturado que contiene un heteroátomo seleccionado entre O y N; y R6 es hidrógeno, o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo.

Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas estereoisoméricas. Se sobreentenderá que la invención comprende todos los isómeros geométricos y ópticos de los compuestos de fórmula (I) y sus mezclas, incluidos los racematos. Los tautómeros y sus mezclas también constituyen un aspecto de la presente invención. Los solvatos y sus mezclas también constituyen un aspecto de la presente invención. Por ejemplo, un solvato adecuado de un compuesto de fórmula (I) es, por ejemplo, un hidrato tal como un hemihidrato, un monohidrato, un dihidrato o un trihidrato o una cantidad alternativa de lo mismo.

Figura 1: Muestra la vista en perspectiva de la estructura molecular del Ejemplo 2.02 obtenida a partir de cristales que se cultivaron y aislaron mediante la evaporación lenta a sequedad en aire de EtOAc. La unidad asimétrica contiene dos moléculas cristalográficamente singulares.

Se sobreentenderá que, debido a que algunos de los compuestos de fórmula (I) definidos anteriormente pueden existir en formas ópticamente activas o racémicas en virtud de uno o más átomos de carbono o azufre asimétricos, la invención incluye en su definición cualquier forma ópticamente activa o racémica que presenta la actividad mencionada anteriormente. La presente invención comprende todos estos estereoisómeros que presentan actividad como la definida en la presente. También se debe sobreentender que en los nombres de los compuestos quirales, (R,S) denota cualquier mezcla racémica o no racémica, mientras que (R) y (S) denotan los enantiómeros. En ausencia de (R,S), (R) o (S) en el nombre, se sobreentenderá que el nombre se refiere a cualquier mezcla racémica o no racémica, donde una mezcla no racémica contiene enantiómeros R y S en cualquiera de las proporciones relativas, y una mezcla racémica contiene enantiómeros R y S en una proporción 50:50. La síntesis de formas ópticamente activas puede llevarse a cabo mediante técnicas estándares de la química orgánica muy conocidas en la técnica, por ejemplo, mediante síntesis a partir de materiales de inicio ópticamente activos o mediante resolución de una forma racémica. Los racematos se pueden separar en enantiómeros individuales utilizando procedimientos conocidos (remítase, por ejemplo, a Advanced Organic Chemistry: 3.a Edición: autor J. March, p104-107). Un procedimiento adecuado implica la formación de derivados diastereoméricos por reacción del material racémico con un auxiliar quiral, seguida de la separación, por ejemplo, mediante cromatografía, de los diastereómeros y la eliminación posterior de las especies auxiliares. De forma similar, la actividad mencionada anteriormente se puede evaluar utilizando las técnicas de laboratorio estándares a las que se hace referencia más adelante en la presente.

Se sobreentenderá que la invención comprende compuestos con uno o más sustituciones isotópicas. Por ejemplo, H puede estar en cualquier forma isotópica, incluidas 1H, 2H (D) y 3H (T); C puede estar en cualquier forma isotópica, incluidas 12C, 13C y 1 C; O puede estar en cualquier forma isotópica, incluidas 160 y 180; y similares.

La presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) descritos en la presente así como también a sus sales. Las sales para utilizar en composiciones farmacéuticas serán sales aceptables farmacéuticamente, pero otras sales pueden ser útiles en la producción de los compuestos de fórmula (I) y sus sales aceptables farmacéuticamente. Las sales aceptables farmacéuticamente de la invención pueden incluir, por ejemplo, sales de adición de ácido de compuestos de fórmula (I), como los definidos en la presente, que son lo suficientemente básicos para formar tales sales. Tales sales de adición de ácido incluyen, pero no se limitan a, sales fumarato, metanosulfonato, clorhidrato, bromhidrato, citrato y maleato, y sales formadas con ácido fosfórico y sulfúrico. Además, cuando los compuestos de fórmula (I) son lo suficientemente ácidos, las sales son sales de adición de base y los ejemplos de estas incluyen, sin carácter limitante, una sal de un metal alcalino, por ejemplo, sodio o potasio, una sal de un metal alcalinotérreo, por ejemplo, calcio o magnesio, o una sal de una amina orgánica, por ejemplo, trietilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, morfolina, N-metilpiperidina, A/-etilpiperid ina , dibencilamina, o aminoácidos tales como lisina.

Los compuestos de fórmula (I) también pueden proporcionarse como ésteres hidrolizables in vivo. Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de fórmula (I) que contiene un grupo carboxi o hidroxi es, por ejemplo, un éster aceptable farmacéuticamente que se escinde en el cuerpo humano o animal para producir el ácido o alcohol original. Tales ésteres pueden identificarse administrando, por ejemplo, por vía intravenosa a un animal de prueba, el compuesto de estudio y después examinando el fluido corporal del animal de prueba.

Los ésteres aceptables farmacéuticamente adecuados de carboxi incluyen ésteres de alcoximetilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metoximetilo; ésteres de alcanoiloximetilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, pivaloiloximetilo; ésteres de ftalidilo, ésteres de cicloalcoxicarboniloxi de 3 a 8 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), por ejemplo, 1 -ciclohexilcarboniloxietilo; ésteres de 1 ,3-dioxolen-2-onilmetilo, por ejemplo, ésteres de 5-metil-1 ,3-dioxolen-2-onilmetilo; y ésteres de alcoxícarboniloxietilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, 1 -metoxícarboniloxietilo; y se pueden formar en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención.

Los ésteres aceptables farmacéuticamente adecuados de hidroxi incluyen ésteres inorgánicos, tales como ésteres fosfato (incluidos los ésteres fosforamídicos cíclicos), y éteres a-aciloxialquílicos y compuestos relacionados que, como resultado de la hidrólisis in vivo del éster, se desintegran para obtener el o los grupos hidroxi originales. Los ejemplos de éteres a-aciloxialquílícos incluyen acetoximetoxí y 2,2-dimetilpropioniloximetoxi. Una selección de grupos que forman ésteres hidrolizables in vivo de hidroxi incluyen alcanoilo de 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, formilo, acetilo, benzoilo, fenilacetilo, benzoilo y fenilacetilo sustituidos; alcoxicarbonilo de 1 a 10 átomos de carbono (para obtener ésteres carbonato de alquilo), por ejemplo, etoxicarbonilo; di-alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono y A/-(di-alquilaminoetilo de 1 a 4 átomos de carbono)-/V-alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono (para obtener carbamatos); di-alquilaminoacetilo de 1 a 4 átomos de carbono y carboxiacetilo. Los ejemplos de sustituyentes del anillo en fenilacetilo y benzoilo incluyen aminometilo, alquilaminometilo de 1 a 4 átomos de carbono y d i - ( a I q u i I o de 1 a 4 átomos de carbono)aminometilo, y morfolino o piperazino enlazado desde un átomo de nitrógeno del anillo a través de un grupo enlazante metileno a la posición 3 o 4 del anillo benzoilo. Otros ésteres hidrolizables in vivo interesantes incluyen, por ejemplo, RAC(0)Oalquilo de 1 a 6 átomos de carbono-CO-, donde RA es, por ejemplo, benciloxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilo. Los sustituyentes adecuados en un grupo fenilo en tales ésteres incluyen, por ejemplo, 4-(piperazino de 1 a 4 átomos de carbono)alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, piperazino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y morfolinoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono.

Los compuestos de fórmula (I) también pueden administrarse en forma de un profármaco que se desintegra en el cuerpo humano o animal para obtener un compuesto de fórmula (I). Se conocen varias formas de profármacos en la técnica. Para consultar ejemplos de tales derivados de profármacos, ver: a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, editado por K. Widder, y colaboradores (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Capítulo 5 "Design and Application of Prodrugs", de H. Bundgaard p. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992); d) H. Bundgaard, y colaboradores, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); y e) N. Kakeya, y colaboradores, Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984).

En esta especificación el término genérico "alquilo Cp-q" incluye grupos alquilo tanto de cadena lineal como ramificada. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo individuales como "propilo" son específicas únicamente para la versión de cadena lineal (es decir, n-propilo e isopropilo) y las referencias a grupos alquilo individuales de cadena ramificada como "rere-butilo" son específicas únicamente para la versión de cadena ramificada.

El prefijo Cp-q en alquilo Cp-q y otros términos (donde p y q son números enteros) indica el intervalo de átomos de carbono que están presentes en el grupo, por ejemplo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono incluye alquilo de 1 átomo de carbono (metilo), alquilo de 2 átomos de carbono (etilo), alquilo de 3 átomos de carbono (propilo como /i-propilo e isopropilo) y alquilo de 4 átomos de carbono (n-butilo, sec-butilo, isobutilo y terc-butilo).

El término alcoxi Cp-q comprende grupos -O-alquilo Cp-q.

El término alcanoilo Cp-q comprende grupos -C(0)alquilo.

El término halo incluye fluoro, cloro, bromo y yodo.

"Carbociclilo" es un sistema anular saturado, insaturado o parcialmente saturado monocíclico que contiene de 3 a 6 átomos en el anillo, donde un grupo CH2 en el anillo puede estar reemplazado por un grupo C = 0. "Carbociclilo" incluye "a rilo" , "cicloalquilo Cp-q" y "cicloalquenilo Cp-q".

"Arilo" es un sistema anular carbocíclico aromático monocíclico.

"Cicloalquenilo Cp-q" es un sistema anular carbocíclico insaturado o parcialmente saturado monocíclico que contiene al menos 1 enlace C = C y donde un grupo CH2 del anillo puede estar reemplazado por un grupo C = 0.

"Cicloalquilo Cp-q" es un sistema anular carbocíclico saturado monocíclico y donde un grupo CH2 del anillo puede estar reemplazado por un grupo C=0.

"Heterociclilo" es un sistema anular saturado, insaturado o parcialmente saturado monocíclico que contiene de 3 a 6 átomos en el anillo, de los cuales 1, 2 o 3 átomos del anillo se seleccionan entre nitrógeno, azufre u oxígeno, pudiendo estar tal anillo unido a carbono o nitrógeno y donde un átomo de nitrógeno o azufre del anillo puede estar oxidado y donde un grupo CH2 del anillo puede estar reemplazado por un grupo C = 0. "Heterociclilo" incluye "heteroarilo", "cicloheteroalquilo" y "cicloheteroalquenilo".

"Heteroarilo" es un heterociclilo monocíclico aromático que en particular contiene 5 o 6 átomos en el anillo, de los cuales 1, 2 o 3 átomos del anillo se seleccionan entre nitrógeno, azufre u oxígeno, donde un nitrógeno o azufre del anillo puede estar oxidado.

"Cicloheteroalquenilo" es un sistema anular heterociclilo insaturado o parcialmente saturado monocíclico, que en particular contiene 5 o 6 átomos en el anillo, de los cuales 1, 2 o 3 átomos del anillo se seleccionan entre nitrógeno, azufre u oxígeno, pudiendo estar tal anillo unido a carbono o nitrógeno y donde un átomo de nitrógeno o azufre del anillo puede estar oxidado y donde un grupo CH2 del anillo puede estar reemplazado por un grupo C=0.

"Cicloheteroalquilo" es un sistema anular saturado monocíclico heterocíclico, que en particular contiene 5 o 6 átomos en el anillo, de los cuales 1, 2 o 3 átomos del anillo se seleccionan entre nitrógeno, azufre u oxígeno, pudiendo estar tal anillo unido a carbono o nitrógeno y donde un átomo de nitrógeno o azufre del anillo puede estar oxidado y donde un grupo CH2 del anillo puede estar reemplazado por un grupo C = 0.

Esta especificación puede utilizar términos compuestos para describir grupos que comprenden más de una funcionalidad. A menos que se describa lo contrario en la presente, tales términos se deben interpretar como es habitual en la técnica. Por ejemplo, carbociclilalquilo Cp.q comprende alquilo Cp-q sustituido con carbociclilo, heterociclilalquilo Cp-q comprende alquilo Cp.q sustituido con heterociclilo y bis(alquilo Cp-q)amino comprende amino sustituido con 2 grupos alquilo Cp-q que pueden ser idénticos o diferentes.

Haloalquilo Cp-q es un grupo alquilo Cp-q que está sustituido con 1 o más sustituyentes halo y particularmente 1, 2 o 3 sustituyentes halo. De forma similar, otros términos genéricos que contienen halo, tales como haloalcoxi Cp-q, pueden contener 1 o más sustituyentes halo y particularmente 1, 2 o 3 sustituyentes halo.

Hidroxialquilo Cp-q es un grupo alquilo Cp.q que está sustituido con 1 o más sustituyentes hidroxilo y particularmente 1, 2 o 3 sustituyentes hidroxi. De forma similar, otros términos genéricos que contienen hidroxi, tales como hidroxialcoxi Cp-q> pueden contener 1 o más y particularmente 1, 2 o 3 sustituyentes hidroxi.

Alcoxi Cp.qalquilo Cp.q es un grupo alquilo Cp.q que está sustituido con 1 o más sustituyentes alcoxi Cp.q y particularmente 1, 2 o 3 sustituyentes alcoxi Cp-q. De forma similar, otros términos genéricos que contienen alcoxi Cp-q, tales como alcoxi Cp.qalcoxi Cp.q pueden contener 1 o más sustituyentes alcoxi Cp-q y particularmente 1, 2 o 3 sustituyentes alcoxi Cp.q.

En los casos en los que los sustituyentes opcionales se seleccionan entre "1 o 2", entre "1, 2 o 3" o entre "1, 2, 3 o 4" grupos o sustituyentes, se sobreentenderá que esta definición incluye todos los sustituyentes que se seleccionan entre uno de los grupos especificados, es decir, todos los sustituyentes son idénticos o los sustituyentes se seleccionan entre dos o más de los grupos especificados, es decir, los sustituyentes no son idénticos.

Los compuestos de la presente invención se nombraron con la ayuda de un programa informático (ACD/Name, versión 10.06).

"Enfermedades proliferativas" incluye enfermedades malignas, tales como el cáncer, así como también enfermedades no malignas, tales como enfermedades inflamatorias, enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, enfermedades inmunitarias o enfermedades cardiovasculares.

Los valores adecuados para cualquier grupo R o cualquier parte o sustituyente de tales grupos incluyen: para alquilo de 1 a 3 átomos de carbono: metilo, etilo, propilo e /so-propilo; para alquilo de 1 a 6 átomos de carbono: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, butilo, 2-metilpropilo, rere-butilo, pentilo, 2,2-dimetilpropilo, 3- metilbutilo y hexilo; para cicloalquMo de 3 a 6 átomos de carbono: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; para (cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono)alquilo de 1 a 3 átomos de carbono: ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo y ciclohexilmetilo; para arilo: fenilo; para arilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono: bencilo y fenetilo; para carbociclilo: arilo, ciclohexenilo y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; para halo: fluoro, cloro, bromo y yodo; para alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono: metoxi, etoxi, propoxi e isopropoxi; para alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono: alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, butoxi, ferc-butoxi , pentiloxi, 1- etilpropoxi y hexiloxi; para alcanoilo de 1 a 3 átomos de carbono: acetilo y propanoílo; para alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono: acetilo, propanoílo y 2- metilpropanoílo; para heteroarilo: p i r id i n i I o , imidazolilo, pirimidinilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, tiazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, furanilo, piridazinilo y pirazinilo; para heteroarilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono: pirrolilmetilo, pirroliletilo, imidazolilmetilo, imidazolil etilo, pirazolilmetilo, pirazoliletilo, furanilmetilo, furaniletilo, tienilmetilo, tieniletilo, piridinilmetilo, piridiniletilo, pirazinilmetilo, piraziniletilo, pirimidinilm etilo, pirimidin iletilo, pirimidinilpropilo, pirimidinilbutilo, imidazolilpropilo, imidazolilbutilo, 1 , 3,4- triazol i I propilo y oxazolilmetilo; para heterociclilo: heteroarilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azetidinilo, morfolinilo, díhidro-2-/-piranilo, tetra hidropiridina y tetrahidrofuranilo; para heterociclilo saturado: oxetanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azetidinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo y tetrahidrofuranilo.

Se debe tener en cuenta que los ejemplos proporcionados para los términos usados en la descripción no son limitantes.

Los valores particulares de Anillo A, n, R1, R2, R4, R5, R6, R7 y R8 son los que se indican a continuación. Tales valores pueden utilizarse individualmente o combinados cuando corresponda con relación a cualquier aspecto de la invención o parte de esta, y cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o modalidades definidas en la presente. n.

En un aspecto, n es 0.

En otro aspecto, n es 1.

El En un aspecto, R1 se selecciona entre morfolin-4-ilo y 3-metílmorfolin-4-ilo.

En otro aspecto, R1 es 3-metilmorfolin-4-ilo.

En otro aspecto, R1 es; o aspecto, R1 es; En un aspecto, R2 es; ecto, R2 es; ecto, R2 es; ecto, R2 es; es hidrógeno. es hidrógeno.

R2C es hidrógeno.

R2D R2D es hidrógeno.

Elf.

R E es hidrógeno.

Rfl R2F es hidrógeno.

En un aspecto de la invención, R se selecciona entre NHR7 y -NHCOR8.

En un aspecto de la invención, R2G es -NHR7.

En un aspecto de la invención, R2G es -NHCOR8.

En un aspecto de la invención, R2G se selecciona entre NH2, -NHMe y -NHCOMe En un aspecto de la invención, R2G es -NH2.

En un aspecto de la invención, R2G es -NHMe.

En un aspecto de la invención, R G es -NHCOMe. l y El En un aspecto de la invención, R4 y R5 son hidrógeno, En un aspecto de la invención, R4 y R5 son metilo.

En un aspecto de la invención, R4 y Rs junto con el átomo al cual están unidos forman un Anillo A.

Anillo A En un aspecto de la invención, el Anillo A es un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 4 - 6 miembros saturado que contiene un heteroátomo seleccionado entre O y N.

En otro aspecto, el Anillo A es un anillo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, oxetanilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo.

En otro aspecto, el Anillo A es un anillo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, tetrahidropiranilo o piperidinilo.

En otro aspecto, el Anillo A es un anillo ciclopropilo, ciclopentilo, tetrahidropiranilo o piperidinilo.

En otro aspecto, el Anillo A es un anillo ciclopropilo, tetrahidropiranilo o piperidinilo.

En otro aspecto, el Anillo A es un anillo ciclopropilo, o tetrahidropiranilo.

En otro aspecto, el Anillo A es un anillo piperidinilo.

En otro aspecto, el Anillo A es un anillo tetrahidropiranilo.

En otro aspecto, el Anillo A es un anillo ciclopropilo.

El En un aspecto, R6 es hidrógeno.

En un aspecto, R7 es hidrógeno o metilo.

En un aspecto, R7 es metilo.

En un aspecto, R7 es hidrógeno.

El En un aspecto, R12 es metilo.

En un aspecto de la invención, se proporciona un subconjunto de compuestos de fórmula (I) o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo; R1 se selecciona entre morfolin-4-ilo y 3-metilmorfolin-4-ilo; n es 0 o 1 ; R2A es hidrógeno; R2B es hidrógeno; R2C es hidrógeno; R2D es hidrógeno; R2E es hidrógeno; R2F es hidrógeno; R G se selecciona entre -NHR7 y -NHCOR8; R2H es fluoro; R3 es metilo; R4 y R5 junto con el átomo al cual están unidos forman un Anillo A; El Anillo A es un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 4 - 6 miembros saturado que contiene un heteroátomo seleccionado entre O y N; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno o metilo; y R8 es metilo.

En otro aspecto de la invención, se proporciona un subconjunto de compuestos de fórmula (I) o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo; R1 se selecciona entre morfolin-4-ilo y 3-metilmorfolin-4-ilo; n es 0 o 1 ; R2A es hidrógeno; R2B es hidrógeno; R2C es hidrógeno; R2D es hidrógeno; R2E es hidrógeno; R2F es hidrógeno; R2G se selecciona entre -NH2, -NHMe y -NHCOMe; R2H es fluoro; R3 es metilo; R4 y Rs junto con el átomo al cual están unidos forman un Anillo A; El Anillo A es un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 4 - 6 miembros saturado que contiene un heteroátomo seleccionado entre O y N; y R6 es hidrógeno.

En otro aspecto de la invención, se proporciona un subconjunto de compuestos de fórmula (I) o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo; R1 se selecciona entre morfolin-4-ilo y 3-metilmorfolin-4-ilo; n es 0 o 1 ; R2A es hidrógeno; R2B es hidrógeno; R2C es hidrógeno; R2D es hidrógeno; R2E es hidrógeno; R2F es hidrógeno; R2G se selecciona entre -NHR7 y -NHCOR8; R2H es fluoro; R3 es metilo; R4 y Rs junto con el átomo al cual están unidos forman un Anillo A; El Anillo A es un anillo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, oxetanilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno o metilo; y R8 es metilo.

En otro aspecto de la invención, se proporciona un subconjunto de compuestos de fórmula (I) o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo; R1 se selecciona entre morfolin-4-ilo y 3-metilmorfolin-4-ilo; n es 0 o 1 ; R2A es hidrógeno; R2B es hidrógeno; R2C es hidrógeno; R2D es hidrógeno; R2E es hidrógeno; R2F es hidrógeno; R2G se selecciona entre -NH2, -NHMe y -NHCOMe; R2H es fluoro; R3 es metilo; R4 y R5 junto con el átomo al cual están unidos forman un Anillo A; El Anillo A es un anillo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, oxetanilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo; R6 es hidrógeno.

En otro aspecto de la invención, se proporciona un subconjunto de compuestos de fórmula (la), (la) o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo; El Anillo A es un anillo ciclopropilo, tetrahidropiranilo o piperidinilo; R2 es; n es 0 o 1 ; R2A es hidrógeno; R2B es hidrógeno; R2C es hidrógeno; R2D es hidrógeno; R2E es hidrógeno; R2F es hidrógeno; R2G se selecciona entre -NHR7 y -NHCOR8; R2H es fluoro; R3 es un grupo metilo; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno o metilo; y R8 es metilo.

En otro aspecto de la invención, se proporciona un subconjunto de compuestos de fórmula (la), o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo; El Anillo A es un anillo ciclopropilo, tetrahidropiranilo piperidinilo; R2 es n es 0 o 1 ; R2A es hidrógeno; R2B es hidrógeno; R2C es hidrógeno; R2D es hidrógeno; R2E es hidrógeno; R2F es hidrógeno; R2G se selecciona entre -NH2, -NHMe y -NHCOMe; R2H es fluoro; R3 es un grupo metilo; y R6 es hidrógeno.

En otro aspecto de la invención, se proporciona subconjunto de compuestos de fórmula (la), (la) o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo.

El Anillo A es un anillo ciclopropilo, tetrahidropiranilo o piperidinilo; R es n es 0 o 1 ; R2A es hidrógeno; R2B es hidrógeno; R2C es hidrógeno; R es hidrógeno; R2E es hidrógeno; R2F es hidrógeno; R2G es -NHR7; R2H es fluoro; R3 es un grupo metilo; R6 es hidrógeno; y R7 es hidrógeno.

En otro aspecto de la invención, se proporciona subconjunto de compuestos de fórmula (la), (la) o una sal aceptable farmacéuticamente de lo el Anillo A es un anillo ciclopropilo; R2 es n es 0; R es hidrógeno; R2B es hidrógeno; R2C es hidrógeno; R2D es hidrógeno; R2E es hidrógeno; R F es hidrógeno; R2G es -NHR7; R2H es fluoro; R3 es un grupo metilo; R6 es hidrógeno; y R7 es metilo.

En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto o una combinación de compuestos que se seleccionan entre cualquiera de los Ejemplos o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo.

En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto o una combinación de compuestos seleccionados entre cualquiera de; 4-{4-[(3f?)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(f?)-(S-metilsulfonimidoil)metil]pirimidin-2-il}-1 H-pirrolo[2,3-6]piridina; 4-{4-[(3ft)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((S)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1 H-pirrolo[2,3-¿i ] p i r id i n a ; 4-{4-[(3 )-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((f?)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1 -/-pirrolo[2,3- £)] p i ri d i n a ; A/-metM-1-{4-[(3fi)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-(R)-(S-metilsulfonimidoM)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1 H-benzimidazol-2-amina; A/-metil-1-{4-[(3f?)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-(S)-(S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1 H-benzimidazol-2-amina; 4-{4-[(3 )-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((R)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-indol; 4-{4-[(3 )-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((S)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-indol; 1-{4-[(3«)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((R)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-M}-1H-benzimidazol-2-amina; 1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((S)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1 -/-benzimidazol-2-amina; 4-fluoro-/V-metil-1-{4-[(3 )-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1 -(( )-S metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1 -/-benzimidazol-2-amina; 4-fluoro-A/-metil-1-{4-[(3f?)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((S)-S metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1 H-benzimidazol-2-amina; 4-{4-[(3f?)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-(S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]ptrimidin-2-il}-1 H- pirrólo [2, 3- c]piridina; /V-met¡l-1-{4-[1-metil-1-((S)-S-metilsulfonimido¡l)et¡l]-6-[(3«) 3-met¡lmorfolin-4-¡l]p¡r¡midin-2-il}-1 H-benzimidazol-2-amina; A/-metil-1-{4-[1-metil-1-((f?)-S-metilsulfonimidoil)etil]-6-[(3 ) 3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1 H-benzimidazol-2 -amina; A/-met¡l-1-{4-[(3R)-3-metilmorfol¡n-4-il]-6-[4-((S)-S-metilsulfonimidoil)tetrahidro-2H-piran-4-il]pirim¡d¡n-2-il}-1 H-benzimidazol-2-amina; /V-metil-1-{4-[(3 )-3-metilmorfolin-4-¡l]-6-[4-((f?)-S-me ti Isulfonimidoil) tetra hidro-2H- piran -4-il]pirimidin-2-il}-1 --benzimidazol-2-amina; 4-{4-[(3f?)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[4-((S)-S-me ti Isulfonimidoil) te t ra h id ro -2 H- piran -4 -il]pirimidin -2 -il}-1 --indol; 4-fluoro-/V-metil-1-{4-[1-metil-1-((S)-S-metilsulfonimidoil)etil]-6-[(3 )-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1 -/-benzimidazol-2-amina; 4- fluoro-/V-metil-1-{4-[1-metil-1-(( )-S-metilsulfonimidoil)etil]-6-[(3f?)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1/-/-benzimidazol-2-amina; 6-fluoro-A/-metil-1-{4-[1-metil-1-((f?)-S-metilsulfonimidoil)etil]-6-[(3^)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1/-/-benzimidazol-2-amina; 5- fluoro-/\/-metil-1-{4-[1-metil-1-((f?)-S-metilsulfonimidoil)etil]-6-[(3f?)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina¡ 5- fluoro-A/-metil-1-{4-[1-metil-1-((S)-S-metilsulfonimidoil)etil]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1 H-benzimidazol-2-amina; 6- fluoro-A/-metil-1-{4-[1-metil-1-((S)-S-metilsulfonimidoM)etil]-6-[(3 )-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1 -/-benzimidazol-2-amina; 6-fluoro-/V-metM-1-{4-[(3 )-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((R)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina; 5-fluoro-A/-metil-1-{4-[(3 R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((R)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina; 5- fluoro-A/-metil-1-{4-[(3 )-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((S)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-M}-1H-benzimidazol-2-amina; y 6- fluoro-A/-metil-1-{4-[(3f?)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((S)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1 --benzimidazol-2-amina, o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo.

En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto o una combinación de compuestos seleccionados entre cualquiera de; 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(R)-(S-metilsulfonimidoil)metil]pirimidin-2-il}-1H-pirrolo[2,3- 9]piridina; 4-{4-[(3 )-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((S)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-pirrolo[2,3- 6] p i ri d i n a ; 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((R)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1 -/-pirrolo[2,3-6]piridina; A/-metil-1-{4-[(3 )-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-(f?)-(S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1 H-benzimidazol-2-amina; y A/-metil-1 -{4-[(3f?)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1 -(S)-(S-metilsulfonimidoM)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina, o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo.

Un compuesto de fórmula (I) se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula (II), donde L2 es un grupo saliente (tal como halo o -SMe, etcétera), por reacción con un compuesto de fórmula (Illa), (lllb) o (lile), donde X es un grupo adecuado (tal como un éster o ácido borónico) en presencia de un catalizador de Pd adecuado y un ligando fosfina en un solvente adecuado, tal como una mezcla de ?/,/V-dimetilformamida, dimetoxietano, agua y etanol, en condiciones adecuadas tales como calentando en un reactor de microondas. Como alternativa, un compuesto de fórmula (I) se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula (II), donde L2 es un grupo saliente (tal como halo o -SMe, etcétera), por reacción con un compuesto de fórmula (Illd) con una base adecuada, tal como NaH, Na2C03, Cs2C03 o K2C03, en un solvente adecuado, tal como N, /V-dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida, o en presencia de un catalizador de Pd adecuado y un ligando fosfina en un solvente adecuado tal como dioxano.

Se apreciará que un compuesto de fórmula (I) se puede transformar en otro compuesto de fórmula (I) utilizando condiciones conocidas en la técnica.

Los compuestos de fórmula (Illa), (lllb), (lile) y (llld) se pueden adquirir de proveedores comerciales o se conocen en la técnica.

Se apreciará que un compuesto de fórmula (II) puede transformarse en otro compuesto de fórmula (II) mediante técnicas tales como oxidación, alquilación, aminación reductiva, etcétera, enumeradas anteriormente o conocidas en la bibliografía.

Un compuesto de fórmula (II), donde R6 es hidrógeno y R4 y R5 forman un Anillo A, se puede preparar por reacción de un compuesto de fórmula (IV), donde PG es un grupo protector adecuado, tal como trifluoroacetamida, con un compuesto de fórmula (V), donde A es una cadena alquileno de 2 a 6 miembros opcionalmente sustituida, en la que 1 carbono puede estar reemplazado opcionalmente por O, N o S, y donde L1 es un grupo saliente (tal como halo, tosilo, mesilo, etcétera), y eliminación del grupo protector en presencia de una base adecuada, tal como hidruro de sodio o ferc-butóxido de potasio, en un solvente adecuado, tal como tetrahidrofurano o N, /V-dimetilformamida, o utilizando una solución acuosa de hidróxido de sodio y un solvente adecuado, tal como DCM o tolueno, con un agente de transferencia de fase tal como bromuro de tetrabutilamonio.

(IV) Un compuesto de fórmula (II), donde R6 es hidrógeno y R4 y R5 son ambos metilo, se puede preparar por reacción de un compuesto de fórmula (IV), donde PG es un grupo protector adecuado tal como trifluoroacetamida, con un compuesto de fórmula (Va), donde L1 es un grupo saliente (tal como halo, tosilo, mesilo, etcétera), y eliminación del grupo protector en presencia de una base adecuada, tal como hidruro de sodio o ferc-butóxido de potasio, en un solvente adecuado, tal como tetrahidrofurano o N, /V-dimetilformamida.

Me— L1 (IV) (II) Un compuesto de fórmula (IV), donde PG es un grupo protector adecuado tal como trifluoroacetamida, se puede preparar por reacción de un compuesto de fórmula (VI) con el iminoyodano (VII) que se puede preparar in situ a partir de diacetato de yodobenceno y trifluoroacetamida en un solvente adecuado, tal como DCM, en presencia de una base adecuada, tal como óxido de magnesio, y un catalizador tal como acetato de rodio.

(VI) (IV) Un compuesto de fórmula (I), donde R4, R5 y R6 son hidrógeno, se puede preparar por reacción de un compuesto de fórmula (IV), donde L2 es un grupo saliente (tal como halo o -SMe, etcétera), con un compuesto de fórmula (Illa), (lllb) o (Ule), donde X es un grupo adecuado (tal como un éster o ácido borónico) en presencia de un catalizador de Pd adecuado y un ligando fosfina en un solvente adecuado, tal como una mezcla de N, /V-dimetilformamida, dimetoxietano, agua y etanol, en condiciones adecuadas, tales como calentando en un reactor de microondas, y eliminación del grupo protector trifluoroacetamida. Como alternativa, un compuesto de fórmula (I), donde R", R5 y R6 son hidrógeno, se puede preparar por reacción de un compuesto de fórmula (IV), donde L2 es un grupo saliente (tal como halo o -SMe, etcétera), con un compuesto de fórmula (llld) con una base adecuada, tal como NaH, Na2C03, Cs2C03 o K2C03, en un solvente adecuado, tal como N, A/-dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida, o en presencia de un catalizador de Pd adecuado y un ligando fosfina en un solvente adecuado, tal como dioxano, y elimación de trifluoroacetamida.

Un compuesto de fórmula (VI) se puede preparar por reacción de un compuesto de fórmula (VIII) utilizando condiciones conocidas en la técnica.

(VIII) (vi) Un compuesto de fórmula (VIII) puede prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (IX), donde L4 es un grupo saliente (tal como halo, tosilo, mesilo etcétera), con un compuesto de fórmula (X) opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina, en un solvente tal como N, N-ó i metí If o rm a m i d a .

(IX) (X) (VIII) Un compuesto de fórmula (IX) se puede preparar por reacción de un compuesto de fórmula (XI) utilizando condiciones conocidas en la técnica.

(XI) (IX) Un compuesto de fórmula (XI) se puede preparar por reacción de un compuesto de fórmula (XII) utilizando condiciones conocidas en la técnica.

(XII) (XI) Un compuesto de fórmula (XII), donde R1 es un heterociclo enlazado a través de N, tal como morfolina, se puede preparar por reacción de un compuesto de fórmula (XIII) con una amina cíclica, tal como morfolina, opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina, en un solvente adecuado tal como DCM. Un compuesto de fórmula (XII), donde R1 es un heterociclo enlazado a través de C, tal como dihidropirano, se puede preparar por reacción de un compuesto de fórmula (XIII) con un reactivo organometálico adecuado (tal como el ácido borónico R1B(OH)2 o el éster borónico R B(OR)2, etcétera) en presencia de un catalizador metálico adecuado (tal como paladio o cobre) en un solvente adecuado tal como 1,4-dioxano.

Los compuestos de fórmula (XIII), las aminas cíclicas, los ácidos borónicos {R1B(OH)2} y los ésteres borónicos {R1B(OR)2} se pueden adquirir de proveedores comerciales o se conocen en la técnica.

Se apreciará que cuando el Anillo A es un anillo heterocíclico que contiene un átomo de nitrógeno, este átomo de nitrógeno se puede proteger de forma adecuada (por ejemplo, un grupo í-butoxicarbamato o bencilo) y que el grupo protector puede eliminarse y, si es necesario, puede llevarse a cabo una reacción adicional sobre el nitrógeno (por ejemplo, una alquilación, aminación o amidación reductiva) en cualquier etapa de la síntesis.

Se apreciará que algunos de los distintos sustituyentes anulares de los compuestos de la presente invención pueden introducirse mediante reacciones de sustitución aromática estándares o generarse mediante modificaciones de grupos funcionales convencionales antes o inmediatamente después de los procesos mencionados anteriormente y, como tales, se incluyen en el aspecto del proceso de la invención. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) pueden convertirse en otros compuestos de fórmula (I) mediante reacciones de sustitución aromática estándares o mediante modificaciones de grupos funcionales convencionales. Tales reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un sustituyeme mediante una reacción de sustitución aromática, reducción de sustituyentes, alquilación de sustituyentes y oxidación de sustituyentes. Los reactivos y las condiciones de reacción para tales procedimientos son bien conocidos en el campo de la química. Los ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro utilizando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo utilizando, por ejemplo, un haluro de acilo y un ácido de Lewis (como el tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts; la introducción de un grupo alquilo utilizando un haluro de alquilo y un ácido de Lewis (como el tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts; y la introducción de un grupo halógeno. Los ejemplos particulares de modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro a un grupo amino mediante, por ejemplo, hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel o tratamiento con hierro en presencia de ácido clorhídrico con calentamiento; la oxidación de alquiltio a alquilsulfinilo o alquilsulfonilo.

También se apreciará que en algunas de las reacciones mencionadas en la presente puede ser necesario/deseable proteger los grupos sensibles en los compuestos. Los expertos en la técnica estarán familiarizados tanto con los casos en los que se necesita protección o en los que esta es deseable como con los métodos adecuados para tal protección. Se pueden utilizar los grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica estándar (a modo de ejemplo remítase a T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). Por lo tanto, si los reactivos incluyen grupos tales como amino, carboxi o hidroxi puede ser deseable proteger el grupo en alguna de las reacciones mencionadas en la presente.

Un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o rerc-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un grupo aroílo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores precedentes variarán necesariamente con la elección del grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo, tal como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo, o un grupo aroílo puede eliminarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de un metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de sodio o litio. Como alternativa, un grupo acilo, tal como un grupo terc-butoxicarbonilo, se puede eliminar, por ejemplo, por tratamiento con un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico, o ácido trifluoroacético; y un grupo arilmetoxicarbonilo, tal como un grupo benciloxicarbonilo, se puede eliminar, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón, o por tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo, tris(trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo que puede eliminarse por tratamiento con una alquilamina, por ejemplo, dimetilaminopropilamina, o con hidrazina.

Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo aroílo, por ejemplo benzoilo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones para la desprotección de los grupos protectores precedentes variarán necesariamente con la elección del grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o un grupo aroílo puede eliminarse, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de un metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de sodio o litio. Como alternativa, un grupo arilmetilo, tal como un grupo bencilo, se puede eliminar, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón.

Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo un grupo metilo o un grupo etilo, que se puede eliminar, por ejemplo, por hidrólisis con una base, tal como hidróxido de sodio, o por ejemplo un grupo ferc-butilo, que se puede eliminar, por ejemplo, por tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, o por ejemplo un grupo bencilo, que se puede eliminar, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón.

Los grupos protectores pueden eliminarse en cualquier etapa conveniente de la síntesis utilizando técnicas convencionales conocidas en la técnica.

Muchos de los intermedios definidos en la presente son nuevos y se proporcionan como una característica adicional de la invención.

Ensayos biológicos Los siguientes ensayos se pueden utilizar para evaluar los efectos de los compuestos de la presente invención como inhibidores de la cinasa ATR. (a) Ensayo enzimático -ATR La ATR para utilizar en el ensayo enzimático in vitro se obtuvo a partir de extracto nuclear de HeLa (CIL Biotech, Mons, Bélgica) mediante inmunoprecipitación con antisuero policlonal de conejo dirigido contra los aminoácidos 400 - 480 de ATR (Tibbetts RS y colaboradores, 1999, Genes Dev. 13:152-157) contenido en el siguiente amortiguador (HEPES 25 mM (pH 7.4), MgCI22 mM, NaCI 250 mM, EDTA 0.5 mM, Na3V040.1 mM, glicerol al 10% v/v y Tween 20 al 0.01% v/v). Los complejos de ATR-anticuerpo se aislaron del extracto nuclear mediante incubación con microesferas de A-Sefarosa (Sigma, #P3476) durante 1 hora y posteriormente mediante centrifugación para recuperar las microesferas. En un pocilio de una placa de 96 pocilios, se incubaron 10 µ? de microesferas de Sefarosa que contenían ATR con 1 pg de sustrato glutatión-S-transferasa-p53N66 (glutatión-S-transferasa fusionada a 66 aminoácidos del NH2 terminal de p53 expresada en E. coli) en amortiguador de ensayo de ATR (HEPES 50 mM (pH 7.4), NaCI 150 mM, MgCI26 mM, MnCI24 mM, Na3V04 0.1 mM, DTT 0.1 mM y glicerol al 10% (v/v)) a 37°C en presencia o ausencia de inhibidor. Después de 10 minutos con agitación suave, se añadió ATP hasta una concentración final de 3 µ? y la reacción continuó a 37°C durante 1 hora más. La reacción se detuvo añadiendo 100 µ? de PBS y la reacción se transfirió a una placa blanca opaca de 96 pocilios recubierta con glutatión (NUNC #436033) y se incubó durante la noche a 4°C. Esta placa se lavó posteriormente con PBS/Tween 20 al 0.05% (v/v), se secó y se analizó mediante una técnica ELISA (ensayo de inmuno-absorción enzimática) estándar con un anticuerpo anti-fosfoserina 15 de p53 (16G78) (Cell Signaling Technology, #9286). La detección del sustrato glutatión-S-transferasa-p53N66 fosforilado se llevó a cabo en combinación con anticuerpo secundario anti-ratón de cabra conjugado con peroxidasa de rábano (Pierce, #31430). Se usó una solución con quimioluminiscencia intensa (NEN, Boston, MA) para producir una señal y se llevó a cabo la detección quimioluminiscente con un lector de placas TopCount (Packard, Meriden, CT).

El % de actividad enzimática calculado resultante (Activity Base, IDBS) se utilizó posteriormente para determinar los valores de Cl50 para los compuestos (Cl50 tomada como la concentración con la cual se inhibe el 50% de la actividad enzimática). (b) Ensayos celulares - ATR ATM y ATR tienen respuestas diferentes y que se solapan a lesiones del ADN. Ambos deben participar y sus respuestas deben ser coordinadas. Ambas vías se deben activar con radiación ionizante, sin embargo, solo ATR se activa con UV. Debido a que el tratamiento UV no resulta práctico en un ensayo celular de alto rendimiento, se seleccionó el mimético UV 4NQ0 (Sigma) para activar el sistema de respuesta de ATR a lesiones del ADN.

Chk1, una proteína cinasa posterior a ATR, desempeña una función fundamental en el control del punto de control de lesiones del ADN. La activación de Chk1 implica la fosforilación de Ser317 y Ser345 (considerados los objetivos preferente de ATR para la fosforilación/activación). Este ensayo mide una disminución en la fosforilación de Chk1 (Ser 345) en células de adenocarcinoma de colon HT29 después del tratamiento con compuesto y el mimético UV 4NQ0. Los intervalos de dosis de los compuestos se crearon diluyéndolos en DMSO al 100% y posteriormente aún más en medio de ensayo (EMEM, FCS al 10%, glutamina al 1%) utilizando un instrumento dosificador acústico Labcyte Echo. Las células se colocaron en placas Costar de 384 pocilios con una densidad de 9 x 104 células por mi en 40 µ? de EMEM, FCS al 10%, glutamina al 1% y se cultivaron durante 24 horas. Tras añadir el compuesto, las células se incubaron durante 60 minutos. A continuación, se añadió una concentración final de 4NQ0 de 3 µ? (preparada en DMSO al 100%) utilizando el Labcyte Echo y las células se incubaron durante 60 minutos más. Las células se fijaron posteriormente añadiendo 40 µ? de solución de formaldehído al 3.7% v/v durante 20 minutos. Tras eliminar el fijador, las células se lavaron con PBS y se permeabilizaron en 40 µ? de PBS que contenía Tritón™ X-100 al 0.1%. Las células se lavaron posteriormente y se añadieron 15 µ? de solución de anticuerpo primario (pChkl Ser345) y las placas se incubaron a 4°C durante la noche. A continuación, el anticuerpo primario se retiró lavando y se añadieron 20 µ? de solución de anticuerpo secundario (anticonejo de cabra conjugado con Alexa Fluor 488, Invitrogen) y Hoechst 33258 1 µ? (Invitrogen) durante 90 minutos a temperatura ambiente. Las placas se lavaron y se dejaron en 40 µ? de PBS. Las placas se leyeron posteriormente en un instrumento ArrayScan Vti para determinar las intensidades de tinción, y se obtuvieron las respuestas a las dosis, las cuales se utilizaron para determinar los valores de Cl50 para los compuestos. (c) Ensayo celular - SRB El factor de potenciación (FP50) para compuestos es una medida del incremento del efecto de un agente quimioterapéutico, cuando se utiliza combinado con un inhibidor de ATR. Específicamente, se calcula como la relación de Cl50 de crecimiento celular controlado en presencia de un agente quimioterapéutico, normalmente carboplatino, dividida por Cl50 de crecimiento celular en presencia de este agente y el inhibidor de ATR de interés. Con este fin, se sembraron células HT29 con la densidad adecuada para garantizar un crecimiento exponencial durante la duración del ensayo (normalmente 1000 - 1500 células) en cada pocilio de una placa de 96 pocilios en un volumen de 80 µ? y se incubaron durante la noche a 37°C. Posteriormente, se administró DMSO como vehículo a las células o se trataron con compuestos de prueba en concentraciones fijas (normalmente de 1, 0.3 y 0.1 µ?). Después de incubar dgrante 1 hora a 37°C, las células se trataron además con una respuesta a la dosis de 10 puntos del agente quimioterapéutico, en función de su sensibilidad conocida (normalmente de 30 - 0.001 ug/ml para el carboplatino). Las células se dejaron crecer durante 5 días a 37°C, después de lo cual se evaluó el crecimiento celular utilizando el ensayo de la sulforhodamina B (SRB) (Skehan, P. y colaboradores, 1990 New colorimetric cytotoxic assay for anticancer-drug screening. J. Nati. Cáncer Inst. 82, 1107-1112). Específicamente, se retiró el medio y las células se fijaron con 100 µ? de ácido tricloroacético helado al 10% (p/v). Las placas se incubaron posteriormente a 4°C durante 20 minutos antes de lavar 4 veces con agua. Cada pocilio se tiñó a continuación con 100 µ? de SRB al 0.4% (p/v) en ácido acético al 1% durante 20 minutos antes de lavar 4 veces más con ácido acético al 1%. A continuación, las placas se secaron durante 2 horas a temperatura ambiente y el tinte se disolvió añadiendo 100 µ? de base Tris a pH 8.5 a cada pocilio. Las placas se agitaron antes de medir su densidad óptica a 564 nm (D056 ).

Para calcular el FP50, los valores de D0564 obtenidos para la curva dosis-respuesta del agente quimioterapéutico se expresaron como un porcentaje del valor obtenido con células tratadas únicamente con vehículo. De forma similar, para actuar como control para incluir el inhibidor de ATR, se expresaron los valores del agente quimioterapéutico evaluado en combinación con una concentración fija de inhibidor de ATR como un porcentaje del valor obtenido con células tratadas únicamente con la concentración correspondiente de inhibidor de ATR. A partir de estas curvas controladas internamente, se calcularon los valores de Cl50, y FP50 se determinó como la relación entre estos valores, como se describió anteriormente. Los compuestos se compararon utilizando el valor de FP50 para concentraciones de inhibidor de ATR que presentan una inhibición mínima del crecimiento cuando se utilizan solas. Los valores de IC50 se calcularon con XLfit (IDBS, Surrey, R. U.) utilizando el modelo logístico #203 de cuatro parámetros de respuesta a la dosis. El ajuste de la curva superior (máximo) e inferior (mínimo) fue libre y no fijo para 100% ni 0%, respectivamente.

Los siguientes ensayos se pueden utilizar para evaluar los efectos de los compuestos de la presente invención como inhibidores de la cinasa mTOR.

Ensayo enzimático - cinasa mTOR (Echo) El ensayo utilizó la tecnología AlphaScreen (Gray y colaboradores, Analytical Biochemistry , 2003, 313: 234-245) para determinar la capacidad de los compuestos de prueba para inhibir la fosforilación por acción de mTOR recombinante.

Una truncaciones C-terminal de mTOR que comprendía los residuos aminoácidos 1362-2549 de mTOR (No. de acceso a EMBL L34075) se expresó de forma estable como una fusión marcada con FLAG en células HEK293 como se describió en Vilella-Bach y colaboradores, Journal of Biochemistry, 1999, 274, 4266-4272. La línea celular estable de mTOR de células HEK293 marcadas con FLAG (1362-2549) se mantuvo sistemáticamente a 37°C con C02 al 5% hasta una confluencia del 70 - 90% en medio crecimiento de Eagle modificado por Dulbecco (D EM; Invitrogen Limited, Paisley, R. U., No. de catálogo 41966-029) que contenía suero fetal bovino inactivado con calor al 10% (FCS; Sigma, Poole, Dorset, R. U., No. de catálogo F0392), L-glutamina al 1% (Gibco, No. de catálogo 25030-024) y 2 mg/ml de sulfato de geneticina (sulfato de G418; Invitrogen Limited, R. U., No. de catálogo 10131-027). Tras la expresión en línea celular de HEK293 de mamífero, la proteína expresada se purificó utilizando la marca epítopo FLAG utilizando técnicas de purificación estándares.

Los compuestos de prueba se prepararon como soluciones patrón con una concentración de 10 mM en DMSO y se diluyeron con DMSO según fue necesario para proporcionar un intervalo de concentraciones de ensayo finales. Se dispensaron acústicamente, con un Labcyte Echo 550, alícuotas (120 ni) de cada dilución de compuesto en un pocilio de una placa Greiner de poliestireno blanca de bajo volumen con 384 pocilios (Greiner Bio-one). Una mezcla de 12.12 µ? de enzima mTOR purificada recombinante, sustrato péptido biotinilado 2 µ? (Biotin-Ahx-Lys-Lys-Ala-Asn-Gln-Val-Phe-Leu-Gly-Phe-Thr-Tyr-Val-Ala-Pro-Ser-Val-Leu-Glu-Ser-Val-Lys-Glu-NH2; Bachem UK Ltd), ATP (20 µ?) y una solución amortiguador [que comprendía amortiguador Tris-HCI a pH 7.4 (50 mM), EGTA (0.1 mM), albúmina de suero bovino (0.5 mg/ml), DTT (1.25 mM) y cloruro de manganeso (10 mM)] se incubó a temperatura ambiente durante 120 minutos.

Los pocilios de control que produjeron una señal máxima correspondiente a la actividad enzimática máxima se crearon por adición de 100% de DMSO en vez del compuesto de prueba. Los pocilios de control que produjeron una señal mínima correspondiente a la enzima totalmente inhibida se crearon por adición del compuesto LY294002 (100 uM). Estas soluciones de ensayo se incubaron durante 2 horas a temperatura ambiente.

Cada reacción se detuvo mediante la adición de 5 µ? de una mezcla de EDTA (150 mM), albúmina de suero bovino (BSA; 0.5 mg/ml) y amortiguador Tris-HCI a pH 7.4 (50 mM), que contenía Anticuerpo Monoclonal 1A5 anti-p70 S6 cinasa (T389) (Cell Signalling Technology, No. de catálogo 9206B), y se añadieron microesferas donantes de Estreptavidina AlphaScreen y aceptoras de Proteína A (200 ng; Perkin Elmer, No. de catálogo 6760617, respectivamente) y las placas de ensayo se dejaron reposar durante la noche a temperatura ambiente en la oscuridad. Las señales resultantes de la excitación de la luz láser a 680 nm se leyeron utilizando un instrumento Packard Envision.

El péptido biotinilado fosforilado se forma in situ como resultado de la fosforilación mediada por mTOR. El péptido biotinilado fosforilado que está asociado a las microesferas donantes de Estreptavidina AlphaScreen forma un complejo con el Anticuerpo Monoclonal 1A5 anti-p70 S6 cinasa (T389) asociado a las microesferas aceptores de Proteína A Alphascreen. Al excitar con luz láser a 680 nm, el complejo microesfera donante:microesfera aceptor que produce una señal cuantificable.

Por consiguiente, la presencia de actividad de la cinasa mTOR produce una señal en el ensayo. En presencia de un inhibidor de la cinasa mTOR, la fuerza de la señal disminuye.

La inhibición de la enzima mTOR para un compuesto de prueba determinado se expresó como un valor de Cl50.

Ensayo celular - fosfo-Ser473 en Akt Este ensayo determina la capacidad de los compuestos de prueba para inhibir la fosforilación de Serina 473 en Akt evaluada con la tecnología Acumen Explorer (Acumen Bioscience Limited), un lector de placas que puede utilizarse para cuantificar rápidamente las características de imágenes generadas por escaneo con láser.

Se mantuvo sistemáticamente una línea celular de adenocarcinoma de mama humano MDA-MB-468 (LGC Promochem, Teddington, Middlesex, R. U., No. de catálogo HTB-132) a 37°C con C02 al 5% hasta una confluencia del 70 - 90% en DMEM que contenía FCS inactivado con calor al 10% y L-gl uta mi na al 1 %.

Para este ensayo se despegaron las células del matraz de cultivo con 'Accutase' (Innovative Cell Technologies Inc., San Diego, CA, EE.UU.; No. de catálogo AT104) utilizando métodos de cultivo tisular estándares y se resuspendieron en un medio para obtener una densidad de 3.75 x 10" células por mi. Se sembraron alícuotas (40 µ?) en cada pocilio de una placa negra de 384 pocilios (Greiner, No. de catálogo 781091) para obtener una densidad de -15000 células por pocilio. Las células se incubaron durante la noche a 37°C con C02 al 5% para permitir su adhesión.

El día 2, las células se trataron con compuestos de prueba y se incubaron durante 2 horas a 37°C con C02 al 5%. Los compuestos de prueba se prepararon como soluciones patrón 10 mM en DMSO. Los compuestos se administraron utilizando un sistema dosificador acústico (Labcyte Echo® Liquid Handling Systems, Labcyte Inc. 1190 Borregas Avenue, Sunnyvale, California 94089, EE. UU.). Como control de la respuesta mínima, cada placa contenía pocilios con una concentración final de 100 µ? de LY294002 (Calbiochem, Beeston, R. U., No. de catálogo 440202). Como control de la respuesta máxima, los pocilios contenían DMSO al 1% en lugar de compuesto de prueba. Después de la incubación, el contenido de las placas se fijó por tratamiento con una solución acuosa de formaldehído al 1.6% (Sigma, Poole, Dorset, R. U., No. de catálogo F1635) a temperatura ambiente durante 1 hora.

Todos los pasos subsiguientes de aspiración y lavado se llevaron a cabo utilizando una lavadora de placas Tecan (velocidad de aspiración = 10 mm/s). La solución de fijación se retiró y el contenido de las placas se lavó con solución salina amortiguada con fosfato (PBS; 80 µ?; Gibco, No. de catálogo 10010015). El contenido de las placas se trató durante 10 minutos a temperatura ambiente con una alícuota (20 µ?) de un amortiguador de permeabilización celular que consistía en una mezcla de PBS y Tween-20 al 0.5%. El amortiguador de 'permeabilización' se retiró y los sitios de unión no específicos se bloquearon por tratamiento durante 1 hora a temperatura ambiente de una alícuota (20 µ?) de un amortiguador de bloqueo que consistía en un 5% de leche descremada deshidratada ['Marvel' (nombre comercial registrado); Premier Beverages, Stafford, G. B.] en una mezcla de PBS y Tween-20 al 0.05%. El amortiguador de 'bloqueo' se retiró y las células se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente con solución de anticuerpo anti-fosfo-Akt de conejo (Ser473) (20 µ? por pocilio; Cell Signalling, Hitchin, Herts, R. U., No. de catálogo 9277) que se había diluido con una proporción 1:500 en amortiguador de 'bloqueo'. Las células se lavaron tres veces con una mezcla de PBS y Tween-20 al 0.05%. Posteriormente, las células se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente con IgG anticonejo de cabra marcado con Alexafluor488 (20 µ? por pocilio; Molecular Probes, Invitrogen Limited, Paisley, R. U., No. de catálogo A11008) que se había diluido con una proporción 1:500 en amortiguador de 'bloqueo'. Las células se lavaron tres veces con una mezcla de PBS y Tween-20 al 0.05%. Se añadió una alícuota de PBS (50 µ?) a cada pocilio y las placas se sellaron con sellante de placas negro, y la señal de fluorescencia se detectó y analizó.

Se analizaron los datos de fluorescencia de respuesta a la dosis obtenidos para cada compuesto y el grado de inhibición de la Serina 473 en Akt se expresó como un valor de Cl50.

Los compuestos que mostraron una actividad reducida contra mTOR pueden mejorar los efectos inespecíficos.

Si bien las propiedades farmacológicas de los compuestos de fórmula (I) varían, como se esperaba, con el cambio estructural, en general, se cree que la actividad que poseen los compuestos de fórmula (I) puede demostrarse en las concentraciones o dosis siguientes en una o más de las pruebas (a) - (d) anteriores:- Prueba (a):- Cl50 frente a la cinasa ATR en concentraciones menores de 10 µ?, en particular de 0.001 - 1 µ? para muchos compuestos.

Los siguientes ejemplos se evaluaron en la Prueba (a) de ensayo enzimático: Los siguientes ejemplos se evaluaron en la Prueba (b) de ensayo celular: Los siguientes ejemplos se evaluaron en la Prueba (c) de ensayo celular en SRB Nota: las medias son medias aritméticas.

Los compuestos pueden seleccionarse además en función de otras propiedades biológicas o físicas que pueden medirse con técnicas conocidas en la técnica y que pueden utilizarse en la evaluación o selección de compuestos para su aplicación terapéutica o profiláctica.

Los compuestos de la presente invención presentan la ventaja de que poseen actividad farmacológica. En particular, los compuestos de la presente invención modulan la cinasa ATR. Las propiedades inhibidoras de los compuestos de fórmula (I) pueden demostrarse utilizando los procedimientos de prueba expuestos en esta sección y en la sección experimental. Por consiguiente, los compuestos de fórmula (I) se pueden utilizar en el tratamiento (terapéutico o profiláctico) de afecciones/enfermedades mediadas por la cinasa ATR en animales humanos y no humanos.

La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, como se define en la presente, asociado con un portador o diluyente aceptable farmacéuticamente.

Las composiciones de la invención puede estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo, en forma de comprimidos, grageas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo, en forma de cremas, pomadas, geles, o soluciones o suspensiones acuosas u oleosas), para administración por inhalación (por ejemplo, en forma de un polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para administración por insuflación (por ejemplo, en forma de un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo, en forma de una solución acuosa u oleosa estéril para la dosificación intravenosa, subcutánea, intraperitoneal o intramuscular, o en forma de un supositorio para dosificación rectal).

Las composiciones de la invención se pueden obtener mediante procedimientos convencionales, utilizando excipientes farmacéuticos convencionales de uso común en la técnica. Así pues, las composiciones destinadas al uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o varios agentes colorantes, edulcorantes, saborizantes y/o conservantes.

La cantidad de principio activo que se combina con uno o más excipientes para producir una única forma farmacéutica variará necesariamente de acuerdo al huésped tratado y la vía de administración particular. Por ejemplo, una formulación destinada a la administración oral en humanos contendrá generalmente, por ejemplo, de 1 mg a 1 g de agente activo (más adecuadamente de 1 a 250 mg, por ejemplo, de 1 a 100 mg) combinado con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes, que puede variar de aproximadamente un 5 a aproximadamente un 98 por ciento en peso de la composición total.

El tamaño de la dosis con fines terapéuticos o profilácticos de un compuesto de fórmula (I) naturalmente variará dependiendo de la naturaleza y gravedad de la enfermedad, la edad y el sexo del animal o paciente y la vía de administración de acuerdo con principios habituales de la medicina.

Cuando se utiliza un compuesto de fórmula (I) con fines terapéuticos o profilácticos generalmente se administrará de forma que se suministre una dosis diaria en el intervalo, por ejemplo, de 1 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal, el cual se podrá administrar en dosis divididas si fuera necesario. En general, se administrarán dosis más bajas cuando se utilice una vía parenteral. Así pues, por ejemplo, para la administración intravenosa se utilizará generalmente una dosis en el intervalo, por ejemplo, de 1 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal. De forma similar, para la administración por inhalación, se utilizará una dosis en el intervalo, por ejemplo, de 1 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal. Normalmente, las formas farmacéuticas unitarias contendrán de aproximadamente 10 mg a 0.5 g de un compuesto de esta invención.

Tal como se dispone en la presente, se conoce que la cinasa ATR desempeña funciones en la tumorigénesis, así como también en muchas otras enfermedades. Hemos descubierto que los compuestos de fórmula (I) presentan una actividad antitumoral potente que se cree que se obtiene mediante la inhibición de la cinasa ATR.

En consecuencia, los compuestos de la presente invención son valiosos como agentes antitumorales. Particularmente, los compuestos de la presente invención son valiosos como agentes antiproliferativos, apoptóticos y/o antiinvasivos en la contención y/o el tratamiento de enfermedades en las que se desarrollan tumores sólidos y/o líquidos. Particularmente, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en la prevención o tratamiento de los tumores que son sensibles a la inhibición de ATR. Además, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en la prevención o tratamiento de los tumores que son mediados únicamente o en parte por ATR. Los compuestos, por lo tanto, se pueden utilizar para producir un efecto inhibidor de la enzima ATR en un animal de sangre caliente que necesita tal tratamiento.

Tal como se dispone en la presente, los inhibidores de la cinasa ATR deberían tener valor terapéutico para el tratamiento de enfermedades prol iferativas como el cáncer y en particular tumores sólidos como carcinomas y sarcomas, y en las leucemias y neoplasias linfoides, y en particular para el tratamiento, por ejemplo, del cáncer de mama, colorrectal, de pulmón (incluidos el carcinoma pulmonar microcítico, carcinoma pulmonar no microcítico y cáncer bronquiolo-alveolar) y próstata, y cáncer del conducto biliar, óseo, de vejiga, cabeza y cuello, riñón, hígado, tejido gastrointestinal, esófago, ovario, páncreas, piel, testículo, tiroides, útero, cuello del útero y vulva, y leucemias [incluidas la leucemia linfocítica crónica (LLC), la leucemia linfocítica aguda (LLA) y la leucemia mielógena crónica (LMC)], el mieloma múltiple y linfomas.

Los efectos anticancerosos que son por lo tanto útiles en el tratamiento del cáncer en un paciente incluyen, pero no se limitan a, efectos antitumorales, la tasa de respuesta, el tiempo que transcurre hasta el avance de la enfermedad y la tasa de supervivencia. Los efectos antitumorales de un método de tratamiento de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, la inhibición del crecimiento del tumor, el retraso del crecimiento del tumor, la regresión del tumor, la contracción del tumor, que transcurra más tiempo antes de que el tumor vuelva a crecer después de la interrupción del tratamiento y la ralentización del avance de la enfermedad. Los efectos anticancerosos incluyen el tratamiento profiláctico así como también el tratamiento de la enfermedad existente.

Un inhibidor de la cinasa ATR, o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, también puede ser útil para el tratamiento de pacientes con cánceres, incluidos, sin carácter limitante, neoplasias hematológicas tales como la leucemia, mieloma múltiple, linfomas tales como la enfermedad de Hodgkins, linfomas no Hodgkiniano (incluido el linfoma de células del manto) y síndromes mielodisplásicos, y también tumores sólidos y sus metástasis tales como el cáncer de mama, cáncer de pulmón (carcinoma pulmonar no microcítico (CPNM), carcinoma pulmonar microcítico (CPM), carcinoma escamocelular), cáncer de endometrio, tumores del sistema nervioso central tales como gliomas, tumor neuroepitelial disembrioplásico, glioblastoma multiforme, gliomas mixtos, meduloblastoma, retinoblastoma, neuroblastoma, germinoma y teratoma, cánceres del tracto gastrointestinal tales como cáncer gástrico, cáncer esofágico, carcinoma hepatocelular (hígado), colangiocarcinomas, carcinomas de colon y recto, cánceres del intestino delgado, cánceres pancreáticos, cánceres de piel tales como melanomas (en particular, el melanoma metastásico), cánceres de tiroides, cánceres de cabeza y cuello, y cánceres de las glándulas salivares, próstata, testículo, ovario, cuello del útero, útero, vulva, vejiga, riñón (incluidos el carcinoma de células renales, el oncocitoma renal y de células claras), carcinomas escamocelulares, sarcomas tales como osteosarcoma, condrosarcoma, leiomiosarcoma, sarcoma de tejidos blandos, sarcoma de Ewing, tumor estromal gastrointestinal (TEGI), sarcoma de Kaposi y cánceres pediátricos tales como rabdomiosarcoma y neuroblastomas.

Se espera que los compuestos de la presente invención y los métodos de tratamiento que comprenden la administración o el uso de un inhibidor de cinasa ATR, o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, sean particularmente útiles para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón, cáncer de próstata, melanoma, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer de endometrio, cáncer de riñón, cáncer gástrico, sarcomas, cánceres de cabeza y cuello, tumores del sistema nervioso central y sus metástasis, y también para el tratamiento de pacientes con leucemia mielógena aguda.

Pe acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, como se define en la presente para utilizar como medicamento en un animal de sangre caliente tal como el humano.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, como se define en la presente para utilizar en la producción de un efecto antiproliferatívo en un animal de sangre caliente tal como el humano.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, como se define en la presente para utilizar en la producción de un efecto apoptótico en un animal de sangre caliente tal como el humano.

De acuerdo con una característica adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, como se define en la presente para utilizar en un animal de sangre caliente, tal como el humano, como un agente antiinvasivo en la contención y/o tratamiento de una enfermedad proliferativa tal como el cáncer.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, como se define en la presente para la producción de un efecto antiproliferatívo en un animal de sangre caliente tal como el humano.

De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, como se define en la presente, en la fabricación de un medicamento para utilizar en la producción de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente tal como el humano.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, como se define en la presente para la producción de un efecto apoptótico en un animal de sangre caliente tal como el humano.

De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, como se define en la presente, en la fabricación de un medicamento para utilizar en la producción de un efecto apoptótico en un animal de sangre caliente tal como el humano.

De acuerdo con una característica adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, como se define en la presente, en la fabricación de un medicamento para utilizar en un animal de sangre caliente, tal como el humano, como agente antiinvasivo en la contención y/o tratamiento de una enfermedad proliferativa tal como el cáncer.

De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para producir un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente, tal como el humano, que necesite tal tratamiento, que comprende administrar a tal animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, como se define en la presente.

De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para producir un efecto antiinvasivo mediante la contención y/o tratamiento de una enfermedad en la que se desarrollan tumores sólidos en un animal de sangre caliente, tal como el humano, que necesite tal tratamiento, que comprende administrar a tal animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, como se define en la presente.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, tal como se define en la presente, en la fabricación de un medicamento para utilizar en la prevención o tratamiento de una enfermedad proliferativa, tal como el cáncer, en un animal de sangre caliente tal como el humano.

De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para prevenir o tratar una enfermedad proliferativa, tal como el cáncer, en un animal de sangre caliente, tal como el humano, que necesite tal tratamiento, que comprende administrar a tal animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, como se define en la presente.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, tal como se define en la presente para utilizar en la prevención o tratamiento de los tumores que son sensibles a la inhibición de la cinasa ATR.

De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, como se define en la presente, en la fabricación de un medicamento para utilizar en la prevención o tratamiento de los tumores que son sensibles a la inhibición de la cinasa ATR.

De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para prevenir o tratar los tumores que son sensibles a la inhibición de la cinasa ATR, que comprende administrar a tal animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, como se define en la presente.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, como se define en la presente para utilizar en la producción de un efecto inhibidor de la cinasa ATR.

De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, como se define en la presente en la fabricación de un medicamento para utilizar en la producción de un efecto inhibidor de la cinasa ATR.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona también un método para proporcionar un efecto inhibidor de la cinasa ATR que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, como se define en la presente.

De acuerdo con una característica adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, como se define en la presente para utilizar en el tratamiento del cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, enfermedades inmunitarias o enfermedades cardiovasculares.

De acuerdo con una característica adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, como se define en la presente para utilizar en el tratamiento de tumores sólidos tales como el carcinoma y sarcomas, y las leucemias y neoplasias linfoides.

De acuerdo con una característica adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, como se define en la presente para utilizar en el tratamiento del cáncer de mama, colorrectal, de pulmón (incluidos el carcinoma pulmonar microcítico, el carcinoma pulmonar no microcítico y el cáncer bronquioloalveolar) y próstata.

De acuerdo con una característica adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, como se define en la presente para utilizar en el tratamiento del cáncer del conducto biliar, óseo, vejiga, cabeza y cuello, riñón, hígado, tejido gastrointestinal, esófago, ovario, páncreas, piel, testículo, tiroides, útero, cuello del útero y vulva, y leucemias (incluidas la LLA, LLC y LMC), el mieloma múltiple y linfomas.

De acuerdo con una característica adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, como se define en la presente para utilizar en el tratamiento del cáncer del conducto biliar, óseo, de vejiga, cabeza y cuello, riñón, hígado, tejido gastrointestinal, esófago, ovario, endometrio, páncreas, piel, testículo, tiroides, útero, cuello del útero y vulva, y leucemias (incluidas la LLA, LLC y LMC), el mieloma múltiple y linfomas.

De acuerdo con una característica adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, como se define en la presente para utilizar en el tratamiento del cáncer de pulmón, cáncer de próstata, melanoma, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer de endometrio, cáncer de riñón, cáncer gástrico, sarcomas, cánceres de cabeza y cuello, tumores del sistema nervioso central y su metástasis, y también para el tratamiento de la leucemia mielógena aguda.

De acuerdo con una característica adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, como se define en la presente en la fabricación de un medicamento para utilizar en el tratamiento del cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, enfermedades inmunitarias o enfermedades cardiovasculares.

De acuerdo con una característica adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, como se define en la presente, en la fabricación de un medicamento para utilizar en el tratamiento de tumores sólidos tales como el carcinoma y sarcomas, y las leucemias y neoplasias linfoides.

De acuerdo con una característica adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, como se define en la presente, en la fabricación de un medicamento para utilizar en el tratamiento del cáncer de mama, colorrectal, de pulmón (incluidos el carcinoma pulmonar microcítico, el carcinoma pulmonar no microcítico y el cáncer bronquioloalveolar) y próstata.

De acuerdo con una característica adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, como se define en la presente, en la fabricación de un medicamento para utilizar en el tratamiento del cáncer del conducto biliar, óseo, de vejiga, cabeza y cuello, riñón, hígado, tejido gastrointestinal, esófago, ovario, páncreas, piel, testículo, tiroides, útero, cuello del útero y vulva, y leucemias (incluidas la LLA, la LLC y la L C), el mieloma múltiple y linfomas.

De acuerdo con una característica adicional de la invención, se proporciona el uso un compuesto de fórmula (I), o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, como se define en la presente, en la fabricación de un medicamento para utilizar en el tratamiento del cáncer de pulmón, cáncer de próstata, melanoma, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer de endometrio, cáncer de riñón, cáncer gástrico, sarcomas, cánceres de cabeza y cuello, tumores del sistema nervioso central y sus metástasis, y también para el tratamiento de la leucemia mielógena aguda.

De acuerdo con una característica adicional de la invención, se proporciona un método para tratar el cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, enfermedades inmunitarias o enfermedades cardiovasculares en un animal de sangre caliente, tal como un humano, que requiere tal tratamiento, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, como se define en la presente.

De acuerdo con una característica adicional de la invención, se proporciona un método para tratar tumores sólidos, tales como el carcinoma y sarcomas, y las leucemias y neoplasias linfoides, en un animal de sangre caliente, tal como un humano, que requiere tal tratamiento, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, como se define en la presente.

De acuerdo con una característica adicional de la invención, se proporciona un método para tratar el cáncer de mama, colorrectal, de pulmón (incluidos el carcinoma pulmonar microcítico, el carcinoma pulmonar no microcítico y el cáncer bronquioloalveolar) y próstata, en un animal de sangre caliente, tal como un humano, que requiere tal tratamiento, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, como se define en la presente.

De acuerdo con una característica adicional de la invención, se proporciona un método para tratar el cáncer del conducto biliar, óseo, de vejiga, cabeza y cuello, riñón, hígado, tejido gastrointestinal, esófago, ovario, páncreas, piel, testículo, tiroides, útero, cuello del útero y vulva, y leucemias (incluidas la LLA, LLC y LMC), el mieloma múltiple y linfomas, en un animal de sangre caliente, tal como el humano, que necesita tal tratamiento, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, como se define en la presente.

De acuerdo con una característica adicional de la invención, se proporciona un método para tratar el cáncer de pulmón, cáncer de próstata, melanoma, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer de endometrio, cáncer de riñón, cáncer gástrico, sarcomas, cánceres de cabeza y cuello, tumores del sistema nervioso central y sus metástasis, y la leucemia mielógena aguda, en un animal de sangre caliente, tal como un humano, que necesite tal tratamiento, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, como se define en la presente.

Tal como se dispone en la presente, los efectos in vivo de un compuesto de fórmula (I) pueden ser ejercidos en parte por uno o más metabolitos que se forman en el cuerpo humano o animal después de la administración de un compuesto de fórmula (I)· La invención se refiere además a terapias de combinación en las que un compuesto de fórmula (I), o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, o una composición farmacéutica o formulación que comprende un compuesto de fórmula (I), se administra concurrente o secuencialmente, o como un preparado combinado, con otro tratamiento utilizado en el control de una enfermedad oncológica.

En particular, el tratamiento definido en la presente se puede aplicar como terapia única o puede incluir, además de los compuestos de la invención, cirugía convencional, radioterapia o quimioterapia. Por lo tanto, los compuestos de la invención también se pueden utilizar combinados con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento del cáncer.

Los agentes adecuados que se pueden utilizar combinados incluyen:- (i) fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y combinaciones de lo mismo, como los que se utilizan en oncología médica, tales como agentes alquilantes (por ejemplo, cisplatino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalán, clorambucilo, busulfán y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos tales como fluoropirimidinas como el 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinosida de citosina, hidroxiurea, y gemcitabina); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides de la vinca como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina, y taxoides como paclitaxel y taxotere); e inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán y camptotecina); (¡i) agentes citostáticos como los antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), reguladores negativos de los receptores de estrógenos (por ejemplo, fulvestrant), antiandrógenos (por ejemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo, goserelina, leuprorelina y buserelina), progestágenos (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de la aromatasa (por ejemplo, anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de la 5ot-reductasa como finasterida; (iii) agentes antiinvasión (por ejemplo, inhibidores de la familia de cinasas c-Src como 4-(6-cloro-2,3-metilenodioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (AZD0530; Solicitud de Patente Internacional WO 01/94341) y A/-(2-cloro-6-metilfenil)-2-{6-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-2-metilpirimidin-4-ilamino}tiazol-5-carboxamida (dasatinib, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47., 6658-6661) e inhibidores de la metaloproteinasa como marimastat; e inhibidores de la función del receptor activador del plasminógeno de tipo urocinasa); (iv) inhibidores de la función del factor de crecimiento: por ejemplo, este tipo de inhibidores incluyen anticuerpos anti-factor de crecimiento y anticuerpos anti-receptores del factor de crecimiento (por ejemplo, el anticuerpo anti-erbB2 trastuzumab [Herceptin™] y el anticuerpo anti-erbB1 cetuximab [C225]); tales inhibidores también incluyen, por ejemplo, inhibidores de tirosina cinasas, por ejemplo, inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo, inhibidores de la familia de la tirosina cinasa EGFR como A/-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, ZD1839), ?/-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-A/-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (Cl 1033) e inhibidores de tirosina cinasa de erbB2 tales como lapatinib), inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos, inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas tales como imatinib, inhibidores de serina/treonina cinasas (por ejemplo, inhibidores de la señalización de Ras/Raf tales como inhibidores de la farnesil transferasa, por ejemplo, sorafenib (BAY 43-9006)) e inhibidores de la señalización celular a través las cinasas MEK y/o Akt; (v) agentes antiangiogénicos como los que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular, [por ejemplo, el anticuerpo anti-factor de crecimiento endotelial vascular bevacizumab (Avastin™) y los inhibidores del receptor VEGF de tirosina cinasa como 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1 -metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (ZD6474; Ejemplo 2 de WO 01/32651), 4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1 -ilpropoxi) quinazolina (AZD2171; Ejemplo 240 de WO 00/47212), vatalanib (PTK787; WO 98/35985) y SU11248 (sunitinib; WO 01/60814), y compuestos que actúan por otros mecanismos (por ejemplo, linomida, inhibidores de la función de la integrina a?ß3 y angiostatina)]; (vi) agentes que provocan daño vascular tales como combretastatinas A4 y los compuestos descritos en las solicitudes de patente internacional WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213; (vii) terapias antisentido, por ejemplo, las que tienen como objetivo de acción los indicados anteriormente, como ISIS 2503, un agente antisentido anti-ras; (viii) métodos de terapia génica, entre ellos métodos para reemplazar genes aberrantes como el gen p53 aberrante o BRCA1 o BRCA2 aberrante, o métodos GDEPT (terapia con profármacos activados enzimáticamente dirigida por genes) como los que utilizan citosina desaminasa, cinasa de timidina o una enzima nitroreductasa bacteriana y tratamientos para aumentar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia, como por ejemplo, la genoterapia para tratar la multiresistencia a fármacos; y (ix) métodos inmunoterapéuticos, entre ellos métodos exvivo e in-vivo para aumentar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, como la transfección con citocinas tales como la interleucina 2, la interleucina 4 o el factor de estimulación de colonias de granulocitos y macrófagos, métodos para disminuir la anergia de los linfocitos T, métodos que usan células inmunitarias transfectadas como células dendrlticas transfectadas con citocina, métodos que usan líneas celulares tumorales transfectadas con citocina y métodos que usan anticuerpos antiidiotípicos.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, en la preparación de un medicamento para utilizar como adjunto en la terapia contra el cáncer o para potenciar células tumorales para tratarlas con radiación ionizante o agentes quimioterapéuticos.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, como se define en la presente combinado con radiación ionizante o agentes quimioterapéuticos para utilizar en el tratamiento del cáncer.

La presente invención se ilustrará adicionalmente haciendo referencia a los siguientes ejemplos ilustrativos.

A menos que se indique lo contrario, los materiales de inicio se adquirieron de proveedores comerciales. Todos los solventes y reactivos comerciales tenían calidad analítica y se usaron tal como se recibieron.

Experimentación general La invención se ilustrará a continuación mediante los siguientes Ejemplos en los cuales, generalmente: (i) las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente (TA), es decir, en el intervalo de 17 a 25°C y en atmósfera de un gas inerte, tal como N2 o Ar, a no ser que se indique lo contrario; (ii) en general, el curso de las reacciones se monitorizó mediante cromatografía de capa fina (TLC) y/o cromatografía líquida de alta resolución analítica (HPLC) que normalmente estaba acoplada a un espectrómetro de masas (LCEM). Los tiempos de reacción que se dan no son necesariamente los mínimos que se pueden obtener; (iii) en caso necesario, las soluciones orgánicas se secaron con MgS04 o Na2S04 anhidro, se llevaron a cabo procedimientos de tratamiento utilizando técnicas de separación de fases convencionales o utilizando SCX como se describe en (xiii), se llevaron a cabo evaporaciones mediante evaporación rotatoria al vacío o en un Genevac HT-4 / EZ-2 o Biotage V10; (iv) los rendimientos, cuando se indiquen, no son necesariamente los máximos que se pueden obtener y, cuando se requirió, las reacciones se repitieron si se necesitaba una mayor cantidad del producto de reacción; (v) en general, las estructuras de los productos finales de fórmula (I) se confirmaron mediante técnicas de resonancia magnética nuclear (RMN) y/o espectrales de masas; los datos de los espectros de masas con ionización por electronebulización se obtuvieron utilizando un LC/espectrómetro de masas Waters ZMD o Waters ZQ, que registraba tanto datos de iones positivos como negativos; generalmente, se indican únicamente los iones que se refieren a la estructura original; los valores de los desplazamientos químicos de RMN de protón se midieron en la escala delta con un espectrómetro Bruker DPX300 que operaba con una potencia de campo de 300 MHz, un Bruker DRX400 que operaba a 400 MHz, un Bruker DRX500 que operaba a 500 MHz o un Bruker AV700 que operaba a 700 MHz. A menos que se indique lo contrario, los espectros de RMN se obtuvieron a 400 MHz en d6-sulfóxido de dimetilo. Se han utilizado las siguientes abreviaturas: s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuadruplete; m, multiplete; a, amplio; q, quinteto; (vi) a menos que se indique lo contrario, los compuestos que contienen un átomo de carbono y/o de azufre asimétricos no se resolvieron; (vii) los intermedios no se purificaron necesariamente del todo pero sus estructuras y su pureza se comprobaron mediante TLC, HPLC analítica y/o análisis por RMN y/o espectrometría de masas; (viii) a menos que se indique lo contrario, la cromatografía instantánea en columna (CFC) se realizó en sílice Merck Kieselgel (Art. 9385) o en sílice de fase inversa (gel de sílice 90 C18 de Fluka) o en cartuchos Silicycle (sílice de 40 - 63 pm, de 4 a 330 g de peso) o en cartuchos Grace resolv (4 - 120 g) o en columnas RediSep Rf 1.5 Flash o en columnas RediSep Rf Gold Flash de alto rendimiento (150 - 415 g de peso) o en columnas de fase inversa RediSep Rf Gold C18 (sílice de 20 - 40 µp?) de forma manual o automática utilizando un sistema Isco Combi Flash Companion o un sistema similar; (ix) La HPLC preparativa en fase inversa (RP HPLC) se realizó en gel de sílice C18 de fase inversa, por ejemplo, en una columna preparativa de fase inversa Waters 'Xterra' o 'XBridge' (sílice de 5 µ?t?, 19 mm de diámetro, 100 mm de longitud) o en una columna preparativa de fase inversa Phenomenex "Gemini" o ????' (sílice de 5 µ??, 110A, 21.1 mm de diámetro, 100 mm de longitud) utilizando mezclas de polaridad decreciente como eluyente, por ejemplo [que contenían un 0.1 - 5% de ácido fórmico o un 1 - 5% de hidróxido de amonio acuoso (d = 0.88)] como solvente A y acetonitrilo como solvente B o MeOH: MeCN 3:1; un procedimiento típico sería el siguiente: un gradiente de solventes en 9.5 minutos, con una velocidad de 25 mi por minuto, partiendo de una mezcla 85:15 (o una proporción alternativa, según proceda) de los solventes A y B, respectivamente, hasta una mezcla 5:95 de los solventes A y B; (x) se utilizaron los siguientes métodos de HPLC analítica; en general, se utilizó sílice de fase inversa con una velocidad de flujo de aproximadamente 1 ml/minuto y la detección fue mediante espectrometría de masas con ionización por electronebulización y mediante absorbencia UV a una longitud de onda de 254 nm. La HPLC analítica se llevó a cabo en gel de sílice C18 de fase inversa, en una columna de fase inversa preparativa Phenomenex "Gemini" (gel de sílice de 5 pm, 110 A, 2 mm de diámetro, 50 mm de longitud) utilizando como eluyente mezclas de polaridad decreciente, por ejemplo, mezclas de polaridad decreciente de agua (que contenía un 0.1% de ácido fórmico o un 0.1% de amoniaco) como solvente A y acetonitrilo como solvente B o MeOH: MeCN 3:1. Un método de HPLC analítico típico sería el siguiente: un gradiente de solventes en 4 minutos, con una velocidad de aproximadamente 1 mi por minuto, partiendo de una mezcla 95:5 de los solventes A y B, respectivamente, hasta una mezcla 5:95 de los solventes A y B; (xi) cuando ciertos compuestos se obtuvieron como una sal de adición de ácido, por ejemplo, una sal de monoclorhidrato o una sal diclorhidrato, la estequiometria de la sal se basó en el número y la naturaleza de los grupos básicos del compuesto; la estequiometria exacta de la sal no se determinó generalmente, por ejemplo, por medio de datos del análisis elemental; (xii) cuando las reacciones mencionan el uso de un microondas, se utilizó uno de los siguientes reactores de microondas: Biotage Initiator, Personal Chemistry Emrys Optimizer, Personal Chemistry Smithcreator o CEM Explorer; (xiii) los compuestos se purificaron mediante cromatografía de intercambio catiónico fuerte (SCX) utilizando columnas Isolute SPE instantánea SCX-2 o SCX-3 (International Sorbent Technology Limited, Mid Glamorgan, R. U.); (xiv) se utilizaron los siguientes métodos de HPLC preparativa quiral; en general, una velocidad de flujo de 10 - 350 ml/minuto y la detección fue mediante absorción UV a una longitud de onda de 254 nm. Se utilizó una concentración de muestra de aproximadamente 1 - 100 mg/ml en una mezcla de solventes adecuada, tal como MeOH, EtOH o iPA opcionalmente mezclados con isohexano o heptano, con un volumen de inyección de 0.5 - 100 mi, un tiempo de análisis de 10 - 150 minutos y una temperatura típica del horno de 25 - 35°C; (xv) se utilizaron los siguientes métodos de HPLC analítica quiral; en general, una velocidad de flujo de 1 ml/minuto y la detección fue mediante absorción UV a una longitud de onda de 254 nm. Se utilizó una concentración de muestra de aproximadamente 1 mg/ml en un solvente adecuado, tal como EtOH, con un volumen de inyección de aproximadamente 10 µ? y un tiempo de análisis de 10 - 60 minutos y una temperatura típica del horno de 25 - 35°C; (xvi) se utilizaron los siguientes métodos de SFC (cromatografía de fluidos supercríticos) preparativa quiral; en general, una velocidad de flujo de aproximadamente 70 ml/minuto y la detección fue mediante absorción UV a una longitud de onda de 254 nm. Se utilizó una concentración de muestra de aproximadamente 100 mg/ml en un solvente adecuado, tal como MeOH, con un volumen de inyección de aproximadamente 0.5 mi, un tiempo de análisis de 10 - 150 minutos y una temperatura típica del horno de 25 - 35°C; (xvii) en general, los Ejemplos se nombraron utilizando ACD Ñame Ver 10.06 y los compuestos intermedios se nombraron utilizando "Structure to Ñame", parte de ChemDraw Ultra 11.0.2 de CambridgeSoft; (xviii) además de las abreviaturas mencionadas anteriormente, se utilizaron también las siguientes: Ejemplo 1.01 4-l4-r(3A?)-3-metilmorfolin-4-¡n-6-r(ff)-fS-metilsulfonimidoil)metin irimidin-2-il)-1 Y-pirrolor2,3-Plpiridina Se disolvió (f?)-3-metil-4-(6-((R)-S-metilsulfonimidoilmetil)-2-(1 -tosil-1 /-/-pirro lo [2 ,3-ó]piridin-4-il)p¡rimidin-4-il)morfolina (98 mg, 0.18 mmol) en MeOH (10 mi) y DCM (10 mi), y se calentó hasta 50°C. A continuación, se añadió una solución acuosa 2M de hidróxido de sodio (0.159 mi, 0.32 mmoles) y se continuó calentando durante 5 horas. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se disolvió en DME:agua:MeCN 2:1:1 (4 mi) y después se purificó mediante HPLC preparativa utilizando mezclas de polaridad decreciente de agua (que contenía un 1% de NH3) y MeCN como eluyentes. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron y el residuo se lavó con Et20 (1 mi) para obtener el compuesto del título (34.6 mg, 49%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 1.40 (3H, d), 3.17 (3H, s), 3.39 (1H, tt), 3.62 (1H, td), 3.77 (1H, dd), 3.85 (1H, d), 4.08 (1H, dd), 4.18 (1H, d), 4.37 - 4.48 (2H, c), 4.51 (1H, s), 6.59 (1H, s). 7.35 (1H, t), 7.46 (1H, d), 8.06 (1H, d), 8.42 (1H, d), 10.16 (1H, s); m/z: (ES + ) MH + , 387.19; (R)-3-metil-4-(6-((R)-S-metilsulfonimidoilmetil)-2-(1-tosil-1 H-pirrolo[2,3-£>]piridin-4-il)pirimidin-4-il)morfolina, utilizada como material de inicio, se puede preparar como se indica a continuación : a) Se añadieron (f?)-3-metilmorfolina (7.18 g, 71.01 mmoles) y trietilamina (12.87 mi, 92.31 mmoles) a 2,4-dicloropirimidin-6-carboxilato de metilo (14.70 g, 71.01 mmoles) en DCM (100 mi). La mezcla resultante se agitó a TA durante 18 horas. Se añadió agua (100 mi), las capas se separaron y se extrajeron con DCM (3 x 75 mi). Los extractos orgánicos se secaron con MgS04l se concentraron al vacío y el residuo se lavó con Et20 para obtener 2-cloro-6-(3-metilmorfolino)pirimidin-4-carboxilato de (R)-metilo (14.77 g, 77%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 1.35 (3H, d), 3.34 (1H, td), 3.55 (1H, td), 3.70 (1H, dd), 3.81 (1H, d), 3.97 (3H, s), 4.03 (1H, dd), 4.12 (1H, s amplio), 4.37 (1H, s amplio), 7.15 (1H, s); m/z: (ESI + ) MH + , 272.43.

El líquido se concentró en sílice y se purificó mediante cromatografía en sílice eluyendo con un gradiente de 20 a 40% de EtOAc en isohexano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y evaporaron para obtener 2-cloro-6-(3-met¡lmorfolino)pirimidin-4-carboxilato de (ft)-metilo (1.659 g, 9%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 1.35 (3H, d), 3.33 (1H, td), 3.55 (1H, td), 3.69 (1H, dd), 3.80 (1H, d), 3.97 (3H, s), 4.03 (1H, dd), 4.12 (1H, s amplio), 4.36 (1H, s amplio), 7.15 (1H, s)¡ m/z: (ESI + ) MH + , 272.43. b) Se añadió borohidruro de litio, 2 en THF (18 mi, 36.00 mmoles), gota a gota a 2-cloro-6-(3-metilmorfolino)pirimidin-4-carboxilato de (H)-metilo (16.28 g, 59.92 mmoles) en THF (200 mi) a 0°C en un periodo de 20 minutos en atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a 0°C durante 30 minutos, a continuación se dejó calentar hasta TA y se agitó durante 18 horas más. Se añadió agua (200 mi) y el THF se evaporó. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 mi), y las fases orgánicas se combinaron, se secaron con MgS04 y a continuación se evaporaron para obtener (f?)-(2-cloro-6-(3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)metanol (14.54 g, 100%) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificar; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 1.32 (3H, d), 2.65 (1H, s amplio), 3.25 - 3.32 (1H, m), 3.51 - 3.57 (1H, m), 3.67 - 3.70 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.98 - 4.09 (2H, m), 4.32 (1H, s amplio), 4.59 (2H, s), 6.44 (1 H, s); m/z: (ESI + ) MH\ 244.40. c) Se añadió cloruro de metanosulfonilo (4.62 mi, 59.67 mmoles) gota a gota a (R)-(2-cloro-6-(3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)metanol (14.54 g, 59.67 mmoles) y trietilamina (8.32 mi, 59.67 mmoles) en DCM (250 mi) a 25°C en un periodo de 5 minutos. La solución resultante se agitó a 25°C durante 90 minutos. La mezcla de reacción se desactivó con agua (100 mi) y se extrajo con DCM (2 x 100 mi). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con MgS04, se filtraron y se evaporaron para obtener metanosulfonato de (R)-(2-cloro-6-(3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)metilo (20.14 g, 105%) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 1 33 (3H, d), 3.13 (3H, s), 3.27 -3.34 (1H, m), 3.51 - 3.57 (1H, m), 3.66 - 3.70 (1H, m), 3.79 (1H, d), 3.99 - 4.03 (2H, m), 4.34 (1H, s amplio), 5.09 (2H, d), 6.52 (1H, s); m/z: (ESI + ) MH + , 322.83.

Como alternativa, esta etapa se puede llevar a cabo como se indica a continuación: En un matraz de reacción de 3 I fijo con termostato Huber 360, en una atmósfera de nitrógeno, se añadió trietilamina (0.120 I, 858.88 mmoles) en una porción a una solución agitada de (R)-(2-cloro-6-(3-metilmorfol¡no)pirimidin-4-il)metanol (161 g, 660.68 mmoles) en DCM (7.5 vol.) (1.2 I) a 20°C (se observó un aumento de temperatura de 3°C). La mezcla se enfrió hasta 5°C y a continuación se añadió cloruro de metanosulfonilo (0.062 I, 792.81 mmoles) gota a gota en 15 minutos, sin permitir que la temperatura interna superara los 15°C. La mezcla de reacción se agitó a 15°C durante 2 horas y después se mantuvo (sin agitar) a TA durante la noche en atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua (1.6 I, 10 vol.) y la capa acuosa se separó y se extrajo posteriormente con DCM (2 x 1.6 I, 2 x 10 vol.). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio al 50%/agua (1.6 I, 10 vol.), se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y después se evaporaron para obtener una mezcla compuesta por aproximadamente dos tercios de metanosulfonato de ( )-(2-cloro-6-(3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)metilo y un tercio de (R)-4-(2-cloro-6-(clorometil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (216 g), que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. d) Se añadió yoduro de litio (17.57 g, 131.27 mmoles) a metanosulfonato de (f?)-(2-cloro-6-(3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)metilo (19.2 g, 59.67 mmoles) en dioxano (300 mi) y se calentó hasta 100°C durante 2 horas en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se desactivó con agua (200 mi) y se extrajo con EtOAc (3 x 200 mi). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con solución de bisulfito de sodio 2M (400 mi), agua (400 mi) y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (400 mi), se secaron con gS04 y posteriormente se evaporaron. El residuo se lavó con Et20 para obtener (f?)-4-(2-cloro-6-(yodometil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (13.89 g, 66%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 1.32 (3H, d), 3.28 (1H, td), 3.54 (1H, td), 3.69 (1H, dd), 3.78 (1H, d), 3.98 - 4.02 (2H, m), 4.21 (2H, s), 4.29 (1H, s amplio), 6.41 (1H, s); m/z: (ESI + ) H + , 354.31.

Las aguas madres se concentraron y se lavaron con Et20 para obtener más (R)-4-(2-cloro-6-(yodometil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (2.46 g, 12%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 1.32 (3H, d), 3.28 (1H, td), 3.54 (1H, td), 3.69 (1H, dd), 3.78 (1H, d), 3.98 - 4.02 (2H, m), 4.21 (2H, s), 4.30 (1H, s), 6.41 (1H, s); m/z: (ESI + ) MH + , 354.31.

Como alternativa, esta etapa se puede llevar a cabo como se indica a continuación: Se disolvieron metanosulfonato de (R)-(2-cloro-6-(3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)metilo (80 g, 248.62 mmoles) y yoduro de litio (83 g, 621.54 mmoles) en dioxano (300 mi), y a continuación se calentó a 107°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se desactivó con agua (250 mi), se extrajo con EtOAc (3 x 250 mi), la capa orgánica se secó con MgS04l se filtró y evaporó. El residuo se disolvió en DCM y se añadió Et20, la mezcla se hizo pasar a través de sílice (4 pulgadas) y se eluyó con Et20. Las fracciones que contenían producto se evaporaron y el residuo se lavó posteriormente con Et20 para obtener un sólido que se recogió por filtración y secó al vacío para obtener (R)-4-(2-cloro-6-(yodometil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (75 g, 86%); m/z: (ESI + ) MH + , 354.27. e) Se disolvió ( )-4-(2-cloro-6-(yodometil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (17.0 g, 48.08 mmoles) en DMF (150 mi), a esta solución se le añadió metanotiolato de sodio (3.37 g, 48.08 mmoles) y la reacción se agitó durante 1 hora a 25°C. La mezcla de reacción se desactivó con agua (50 mi) y posteriormente se extrajo con Et20 (3 x 50 mi). La capa orgánica se secó con MgS0 , se filtró y a continuación se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en sílice eluyendo con un gradiente de 50 a 100% de EtOAc en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron para obtener (R)-4-(2-cloro-6-(metiltiometil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (12.63 g, 96%); m/z: (ES + ) MH + , 274.35.

Como alternativa, ( )-4-(2-cloro-6-(metiltiometil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina se puede preparar como se indica a continuación : En un recipiente de 3 I fijo, se añadió tiometóxido de sodio (al 21% en agua) (216 g, 646.69 mmoles) gota a gota en 5 minutos a una solución agitada de una mezcla compuesta por aproximadamente dos tercios de metanosulfonato de (R)-(2-cloro-6-(3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)metilo y un tercio de (R)-A-{2-cloro-6-(clorometil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (130.2 g, 431 mmoles) y yoduro de sodio (1.762 mi, 43.11 mmoles) en MeCN (1 L) a TA (la temperatura se redujo desde 20°C hasta 18°C durante la adición y, después, en los 5 minutos siguientes a la adición, aumentó hasta 30°C). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas y después de diluyó con EtOAc (2 I), y se lavó secuencialmente con agua (750 mi) y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (1 I). La capa orgánica se secó con MgS0 , se filtró y posteriormente se evaporó para obtener (R)-4-(2-cloro-6-(metiltiometil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (108 g, 91%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.20 (3H, d), 2.07 (3H, s), 3.11 - 3.26 (1H, m), 3.44 (1H, td), 3.53 (2H, s), 3.59 (1H, dd), 3.71 (1H, d), 3.92 (1H, dd), 3.92 - 4.04 (1H, s amplio), 4.33 (1H, s), 6.77 (1H, s); m/z: (ES + ) MH\ 274.36; f) Se disolvió (R)-4-(2-cloro-6-(metiltiometil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (12.63 g, 46.13 mmoles) en DCM (100 mi), a esta solución se le añadió mCPBA (7.96 g, 46.13 mmoles) en una porción y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a 25°C. Se añadió una porción adicional de mCPBA (0.180 g). La mezcla de reacción se desactivó con solución saturada de Na2C03 (50 mi) y se extrajo con DCM (3 x 50 mi). La capa orgánica se secó con MgS04, se filtró y a continuación se evaporó. El residuo se disolvió en DCM (80 mi) en un Erlenmeyer de 150 mi que se introdujo en un vaso de precipitados que contenía Et20 (200 mi) y el sistema se cubrió con película de laboratorio y se dejó reposar durante 3 días. Los cristales obtenidos se filtraron, se trituraron y se sometieron a ultrasonidos con Et20. El procedimiento de cristalización se repitió para obtener (R)-4-(2-cloro-6-((R)- metilsulfinilmetil)pir¡m¡d¡n-4-¡l)-3-metilmorfolina como cristales con forma de aguja blancas (3.87 g, 29%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 1.33 (3H, d), 2.62 (3H, s), 3.30 (1H, td), 3.53 (1H, td), 3.68 (1H, dd), 3.76 (2H, dd), 3.95 (1H, d), 4.00 (1H, dd), 4.02 (1H, s), 4.32 (1H, s), 6.42 (1H, s).

El líquido remanente de la primera difusión de vapor se purificó mediante cromatografía instantánea en sílice eluyendo con un gradiente de 0 a 5% de MeOH en DCM. Las fracciones puras se evaporaron para obtener (ft)-4-(2-cloro-6-((S)-metilsulfinilmetil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina como una goma naranja (5.70 g, 43%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 1.33 (3H, d), 2.62 (3H, d), 3.29 (1H, td), 3.54 (1H, td), 3.68 (1H, dd), 3.73 - 3.82 (2H, m), 3.94 (1H, dd), 4.00 (2H, dd), 4.33 (1H, s), 6.42 (1H, s).

Como alternativa, esta etapa se puede llevar a cabo como se indica a continuación: Se añadió metaperyodato de sodio (64.7 g, 302.69 mmoles) en una porción a (f?)-4-(2-cloro-6-(metiltiometil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (82.87 g, 302.69 mmoles) en agua (500 mi), EtOAc (1000 mi) y MeOH (500 mi). La solución resultante se agitó a 20°C durante 16 horas. Se añadió metabisulfito de sodio (50 g) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró y después se evaporó parcialmente para eliminar el MeOH. La capa orgánica se separó, se secó con MgS04, filtró y después se evaporó. La capa acuosa se lavó con DCM (3 x 500 mi). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con MgS04, se filtraron y después se evaporaron. Los residuos se combinaron y se disolvieron en DCM (400 mi), y se purificaron mediante cromatografía instantánea en sílice eluyendo con un gradiente de 0 a 5% de MeOH en DCM. Las fracciones que contenían el producto se evaporaron, y el residuo se disolvió en DCM (400 mi) y posteriormente se dividió en cuatro botellas de 450 mi. Se colocó una tapa de papel de aluminio sobre la boca de cada botella y se hicieron unas pocas perforaciones en cada tapa. Las botellas se colocaron en parejas sobre una bandeja grande que contenía Et20 (1000 mi), posteriormente se cubrieron y sellaron con una segunda bandeja de vidrio, y se dejaron reposar durante 11 días. Los cristales con forma de aguja blancas resultantes se recogieron por filtración y se secaron al vacío. Los cristales se disolvieron en DCM (200 mi) y se introdujeron en una botella de 450 mi. Se colocó una tapa de papel de aluminio sobre la boca de la botella y se hicieron unas pocas perforaciones en la tapa. La botella se colocó sobre una bandeja grande que contenía Et20 (1500 mi), posteriormente se cubrió y selló con una segunda bandeja de vidrio, y se dejó reposar durante 6 días. Los cristales resultantes se recogieron por filtración y se secaron al vacío para obtener ( )-4-(2-cloro-6-((R)-metilsulfinilmetil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (16.53 g, 19%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 1.33 (3H, d), 2.61 (3H, s), 3.29 (1H, td), 3.53 (1H, td), 3.68 (1H, dd), 3.76 (2H, dd), 3.95 (1H, d), 3.99 (1H, dd), 4.02 (1 H, s), 4.31 (1H, s), 6.41 (1 H, s).

HPLC quiral: (Sistema 5 HP1100, columna Chiralpak AD-H de 20 µ? (250 mm x 4.6 mm) eluyendo con Hexano/EtOH/TEA 50/50/0.1) Rf, 12.192 98.2%.

El filtrado de la primera difusión de vapor se concentró al vacío para obtener una mezcla aproximadamente 5:2 de ( )-4-(2-cloro-6-((S)-metilsulfinilmetil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina y (R)-4-(2-cloro-6-((R)-metilsulfinilmetil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (54.7 g, 62%).

Como alternativa, esta etapa se puede llevar a cabo como se indica a continuación: Se añadió metaperyodato de sodio (2.87 g, 13.44 mmoles) en una porción a (f?)-4-(2-cloro-6-(metiltiometil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (3.68 g, 13.44 mmoles) en agua (10.00 ml), EtOAc (20 ml) y MeOH (10.00 ml). La solución resultante se agitó a 20°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (60 ml) y posteriormente se filtró. La capa de DCM se separó y la capa acuosa se lavó con DCM (3 x 40 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con MgS04, se filtraron y después se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en sílice eluyendo con un gradiente de 0 a 7% de MeOH en DCM. Las fracciones puras se evaporaron para obtener (R)-4-(2-cloro-6-(metilsulfinilmetil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (2.72 g, 70%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-o*6) 1.22 (3H, d), 2.64 (3H, d), 3.14 - 3.26 (1H, m), 3.45 (1H, td), 3.59 (1H, dd), 3.73 (1H, d), 3.88 - 3.96 (2H, m), 4.00 (1H, d), 4.07 (1H, dt), 4.33 (1H, s), 6.81 (1H, s); m/z: (ESI + ) MH + , 290.43.

La (3f?)-4-(2-cloro-6-(metilsulfinilmetil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (2.7 g, 9.32 mmoles) se purificó mediante cromatografía preparativa quiral en una columna Chiralpak AD de 20 m Merck, 100 mm, eluyendo en modo ¡socrático con una mezcla 50:50:0.1 de ¡sohexano: EtOH :TEA como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se evaporaron para obtener (f?)-4-(2-cloro-6-((S)-metilsulfinilmetil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (1.38 g, 51%) como el primer compuesto eluído; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 1.29 (3H, dd), 2.56 (3H, s), 3.15 -3.33 (1H, m), 3.46 (1H, tt), 3.55 - 3.83 (3H, m), 3.85 - 4.06 (3H, m), 4.31 (1 H, s), 6.37 (1 H, s).

HPLC quiral: (Sistema 6 HP1100, columna Chiralpak AD de 20 µ?t? (250 mm x 4.6 mm) eluyendo con isohexano/EtOH/TEA 50/50/0.1) Rf, 7.197>99%; y ( )-4-(2-cloro-6-((S)-metilsulfinilmetil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (1.27 g, 47 %) como el segundo compuesto eluído; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 1.28 (3H, d), 2.58 (3H, s), 3.26 (1H, td), 3.48 (1H, td), 3.62 (1H, dt), 3.77 (2H, dd), 3.88 - 4.13 (3H, m), 4.28 (1H, s), 6.37 (1H, s).

HPLC quiral: (Sistema 6 HP1100, columna Chiralpak AD de 20 µ?? (250 mm x 4.6 mm) eluyendo con isohexano/EtOH/TEA 50/50/0.1) Rf, 16.897>99%. g) Se añadió diacetato de yodobenceno (18.98 g, 58.94 mmoles) a (f?)-4-(2-cloro-6-((f?)-metilsulfinilmetil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (17.08 g, 58.94 mmoles), 2,2,2-trifluoroacetamida (13.33 g, 117.88 mmoles), óxido de magnesio (9.50 g, 235.76 mmoles) y rodio (II) acetato de dímero (0.651 g, 1.47 mmoles) en DCM (589 mi) en una corriente de aire. La suspensión resultante se agitó a 20°C durante 24 horas. Se añadieron más 2,2,2-trifluoroacetamida (13.33 g, 117.88 mmoles), óxido de magnesio (9.50 g, 235.76 mmoles), diacetato de yodobenceno (18.98 g, 58.94 mmoles) y rodio (II) acetato de dímero (0.651 g, 1.47 mmoles), y la suspensión se agitó a 20°C durante 3 días. La mezcla de reacción se filtró y a continuación se añadió gel de sílice (100 g) al filtrado y el solvente se eliminó al vacío. El polvo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea en sílice eluyendo con un gradiente de 20 a 50% de EtOAc en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron para obtener N-[({2-cloro-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-4-il}metil)(metil)oxido-?6-(R)-sulfanilideno]-2,2,2-trifluoroacetamida (19.39 g, 82%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-cf6) 1.22 (3H, d), 3.17 - 3.27 (1H, m), 3.44 (1H, td), 3.59 (1H, dd), 3.62 (3H, s), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.04 (1H, s amplio), 4.28 (1H, s), 5.08 (2H, c), 6.96 (1H, s); m/z: (ESI + ) MH + , 401.12 y 403.13. h) Se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (8.10 mg, 0.01 mmoles) en una porción a A/-[({2-cloro-6-[(3f?)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-4-il}metil)(metil)oxido-oxido-?6-(R)-sulfanilideno]-2,2,2-trifluoroacetamida (185 mg, 0.46 mmoles), solución acuosa 2M de Na2C03 (0.277 mi, 0.55 mmoles) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 -tosil-1 H-pirrolo[2, 3-ó]piridina (193 mg, 0.48 mmoles) en DME:agua 4:1 (5 mi) a TA. La mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 1 hora, se filtró y se purificó posteriormente mediante HPLC preparativa utilizando mezclas de polaridad decreciente de agua (que contenía un 1% de NH3) y MeCN como eluyentes. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron para obtener (/?)-3-metil-4-(6-((/=?)- S-metilsulfonimidoilmetil)-2-(1 -tos i 1-1 H-pirrolo[2,3-¿»]piridin-4-il)pirimidin-4-il)morfolina (102 mg, 41%); H RMN (400 MHz, CDCI3) 1.33 (3H, d), 3.21 - 3.38 (1H, m), 3.42 (3H, d), 3.45 - 3.57 (1H, m), 3.61 - 3.70 (1H, m), 3.78 (1H, d), 4.01 (1H, dd), 3.90 - 4.15 (1H, s amplio), 4.30 (1H, s), 4.64 (1H, dd), 4.84 (1H, dd), 6.49 (1H, d); m/z: (ESI + ) MH + , 541.35.

La 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 , 3, 2-dioxabo rola n-2-il)-1 -tosil-1 H-pirrolo[2,3-6]piridina, utilizada como material de inicio, se puede preparar como se indica a continuación: a) Se añadió ácido 3-clorobenzoperoxoico (324 g, 1444.67 mmoles) en porciones a un recipiente de 3 I fijo que contenía 1 -/-pirrolo[2,3-£»]piridina (150 g, 1244.33 mmoles) en DME (750 mi) y heptano (1500 mi) a 20°C en un periodo de 1 hora en atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante se agitó a 20°C durante 18 horas. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con DME / heptano (1/2 5 vol.) (750 mi) y se secó al vacío a 40°C para obtener 3-clorobenzoato del 7-óxido de 1 H-pirrolo[2,3-bjpiridina (353 g, 97%) como un sólido crema, que se utilizó sin purificación adicional; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6.59 (1H, d), 7.07 (1H, dd), 7.45 (1H, d), 7.55 (1H, t), 7.65 (1H, dd), 7.70 (1H, ddd), 7.87 -7.93 (2H, m), 8.13 (1H, d), 12.42 (1H, s), 13.32 (1H, s). b) Se añadió una solución 2M de carbonato de potasio (910 mi, 1819.39 mmoles) gota a gota a una suspensión agitada de 3-clorobenzoato del 7-óxido de 1 /-/-pirrolo[2,3-/?]piridina (352.6 g, 1212.93 mmoles) en agua (4.2 vol.) (1481 mi) a 20°C en un periodo de 1 hora para ajusfar el pH a 10. Se añadió agua (2 vol.) (705 mi) a la suspensión resultante y se agitó a 20°C durante 1 hora. La suspensión se enfrió hasta 0°C durante 1 hora y la suspensión se filtró, el sólido se lavó con agua (3 vol.) (1050 mi) y se secó en un horno de vacío a 40°C con P205 durante la noche para obtener 7-óxido de 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (118 g, 73%) ; H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6.58 (1H, d), 7.06 (1H, dd), 7.45 (1H, d), 7.64 (1H, d), 8.13 (1H, d), 12.44 (1H, s)¡ m/z: (ES + ) (MH + MeCN)+, 176.03. c) Se añadió anhídrido metanosulfónico (363 g, 2042.71 mmoles) en porciones a un recipiente de 3 I fijo que contenía 7- óxido de 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (137 g, 1021.36 mmoles) y bromuro de tetrametilamonio (236 g, 1532.03 mmoles) en DMF (10 vol.) (1370 mi) enfriado a 0°C en un periodo de 30 minutos en atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante se agitó a 20°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se desactivó con agua (20 vol., 2740 mi) y se ajustó el pH de la reacción a 7 con hidróxido de sodio al 50% (aproximadamente 200 mi). Se añadió agua (40 vol., 5480 mi) y la. mezcla se enfrió hasta 10°C durante 30 minutos. El sólido se filtró, se lavó con agua (20 vol., 2740 mi) y el sólido se disolvió en DC /metanol (4:1, 2000 mi), se secó con MgS04 y se evaporó para obtener un sólido de color marrón claro. El sólido se disolvió en metanol caliente (2000 mi) y se añadió agua gota a gota hasta que la solución se volvió turbia y se dejó reposar durante la noche. El sólido se filtró y se eliminó, la solución se evaporó y el sólido se recristalizó en MeCN (4000 mi). El sólido se filtró y se lavó con MeCN para obtener 4-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (68.4 g, 34%) como un sólido rosa; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6.40 - 6.45 (1H, m), 7.33 (1H, d), 7.57 - 7.63 (1H, m), 8.09 (1H, t), 12.02 (1H, s); m/z: (ES + ) MH + , 198.92.

Las aguas madres crudas se purificaron mediante Companion RF (columna C18 de fase inversa, 415 g), utilizando mezclas de polaridad decreciente de agua (que contenía un 1% de NH3) y MeCN como eluyentes (partiendo de 26% hasta 46% de MeCN). Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron para obtener 4-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡na (5.4 g, 3%) como un sólido rosa; H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6.43 (1H, dd), 7.33 (1H, d), 7.55 - 7.66 (1H, m), 8.09 (1H, d), 12.03 (1H, s); m/z: (ES + ) MH + , 199.22. d) Se añadió hidróxido de sodio (31.4 mi, 188.35 mmoles) a 4-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (10.03 g, 50.91 mmoles), cloruro de tosilo (19.41 g, 101.81 mmoles) y fosfato ácido de tetrabutilamonio (0.519 g, 1.53 mmoles) en DC (250 mi) a TA. La mezcla resultante se agitó a TA durante 1 hora. La reacción se desactivó añadiendo NH CI acuoso saturado, la capa orgánica se retiró y la capa acuosa se extrajo de nuevo con DCM (3 x 25 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 mi), se secaron con Na2S04 y después se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en sílice eluyendo con un gradiente de 0 a 20% de EtOAc en ¡sohexano. Las fracciones puras se evaporaron para obtener 4-bromo-1 -tosil-1 H-pirrolo[2,3-6]piridina (14.50 g, 81%); H RMN (400 MHz, CDCI3) 2.38 (3H, s), 6.64 (1H, d), 7.28 (2H, d), 7.36 (1H, d), 7.78 (1H, d), 8.06 (2H, d), 8.22 (1H, d); m/z: (ES + ) MH + , 353.23. e) Se añadió 1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio (II) (3.37 g, 4.13 mmoles) en una porción a 4-bromo-1 -tosil-1 H-pirrolo[2 ,3-£>]pir¡dina (14.5 g, 41.28 mmoles), bis(pinacolato)diboro (20.97 g, 82.57 mmoles) y acetato de potasio (12.16 g, 123.85 mmoles) en DMF anhidro (300 mi) a TA. La mezcla resultante se agitó en atmósfera de nitrógeno a 90°C durante 24 horas. Tras enfriar hasta TA, se añadió NaOH acuoso 1N hasta que el pH de la capa acuosa se ajustó a 10. La capa acuosa se lavó con DCM (11), se acidificó cuidadosamente hasta pH 4 con HCI acuoso 1 N y después se extrajo con DCM (3 x 300 mi). La capa orgánica se concentró a presión reducida para obtener un sólido marrón oscuro. El sólido se lavó con éter dietílico, se filtró y se secó para obtener 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 -tosil-1 H-pirrolo[2,3-t)]piridina (7.058 g, 43%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 1.36 (12H, s), 2.35 (3H, s), 7.01 (1H, d), 7.22 (2H, d), 7.52 (1H, d), 7.74 (1H, d), 8.03 (2H, m), 8.42 (1 H, d); m/z: (ES + ) MH + , 399.40.

Las aguas madres se concentraron al vacío y el residuo se lavó con isohexano, se filtró y se secó para obtener más 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 -tosil-1 H-pirrolo[2 ,3-ó]piridina (3.173 g, 19%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 1.36 (12H, s), 2.35 (3H, s), 7.01 (1H, d), 7.23 (2H, d), 7.52 (1H, d), 7.74 (1H, d), 8.03 (2H, d), 8.42 (1H, d); m/z: (ES + ) MH + , 399.40.

Ejemplo 2.01 y ejemplo 2.02 4-f4-r(3 ?)-3-metilmorfolin-4-in-6-n-((S)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil1pirimidin-2-M)-1H-pirrolor2,3-blpirídina v 4-f 4-ff 3ft)-3-metilmorfolin-4-il1-6-M -f (R)-S-metilsulfonimidoil)ciclo ropil1pirimid¡n-2-il -1H-p¡rrolor2,3-blpiridina Se disolvió (3f?)-3-metil-4-(6-(1 -(S-metilsulfonimidoil)ciclopropil)-2-(1 - tos i 1-1 /-/-pirro lo [2 , 3-ó]piridin-4-il)pirimidin-4-il)morfolina (1.67 g, 2.95 mmoles) en DME:agua 4:1 (60 mi) y se calentó hasta 50°C. Posteriormente, se añadió una solución acuosa 2M de hidróxido de sodio (2.58 mi, 5.16 mmoles) y se continuó calentando durante 18 horas. La mezcla de reacción se acidificó con HCI 2M (~2 mi) hasta pH 5. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo se disolvió en EtOAc (250 mi) y se lavó con agua (200 mi). La capa orgánica se secó con MgS0 , se filtró y se evaporó en gel de sílice (10 g). El polvo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea en sílice eluyendo con un gradiente de 0 a 7% de MeOH en DCM. Las fracciones puras se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía quiral preparativa en una columna Chiralcel OJ de 20 µ?? Merck, 50 mm, eluyendo en modo ¡socrático con un 50% de isohexano en EtOH/MeOH (1:1) (modificado con TEA) como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron evaporadas a sequedad para proporcionar el compuesto del título: 4-{4-[(3f?)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((R)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1 /-/-pirrolo[2,3-6]piridina (0.538g, 44%) como el primer compuesto eluído; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.29 (3H, d), 1.51 (3H, m), 1.70 - 1.82 (1H, m), 3.11 (3H, s), 3.28 (1H, m, oculto por el pico del agua), 3.48 - 3.60 (1H, m), 3.68 (1H, dd), 3.75 - 3.87 (2H, m), 4.02 (1H, dd), 4.19 (1H, d), 4.60 (1H, s), 7.01 (1H, s), 7.23 (1H, dd), 7.51 - 7.67 (1H, m), 7.95 (1H, d), 8.34 (1H, d), 11.76 (1H, s); m/z: (ES + ) MH\ 413.12.

HPLC quiral: (Sistema 4 HP1100, columna Chiralcel OJ-H de 5 µ?t? (250 mm x 4.6 mm) eluyendo con isohexano/EtOH/MeOH/TEA 50/25/25/0.1) Rf, 9.013>99%.

Los cristales se cultivaron y se aislaron mediante evaporación lenta a sequedad al aire de EtOAc. Estos cristales se utilizaron para obtener la estructura que se muestra en Fig. 1 mediante difracción de rayos X (ver más adelante). Ejemplo 2.02: Se disolvió 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1 -((R)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H- pirro lo [2,3-6]piridina (326 mg, 0.79 mmoles) en DCM (3 mi). Se añadió gel de sílice (0.5 g) y la mezcla se concentró al vacío. El polvo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea en sílice eluyendo con un gradiente de 0 a 5% de MeOH en DCM. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad y el residuo se cristalizó en EtOAc/n-heptano para obtener 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((f?)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1 H-pirrolo[2,3-6]piridina (256 mg, 79%) como un sólido blanco cristalino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cf6) 1.29 (3H, d), 1.39 - 1.60 (3H, m), 1.71 - 1.81 (1H, m), 3.10 (3H, d), 3.21 - 3.29 (1H, m), 3.52 (1H, td), 3.67 (1 H, dd), 3.80 (2H, t), 4.01 (1H, dd), 4.19 (1H, d), 4.59 (1 H, s), 7.01 (1H, s), 7.23 (1H, dd), 7.54 - 7.62 (1H, m), 7.95 (1 H, d), 8.34 (1 H, d), 11.75 (1 H, s).

Pico de DSC (Mettler-Toledo DSC 820, muestra analizada con una velocidad de calentamiento de 10°C por minuto de 30°C a 350°C en una cápsula de aluminio perforada) a 224.11°C; y el compuesto del título: 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((S)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-6]piridina (0.441 g, 36%) como el segundo compuesto eluído; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.28 (3H, d), 1.40 - 1.58 (3H, m), 1.70 - 1.80 (1H, m), 3.10 (3H, d), 3.23 - 3.27 (1H, m), 3.51 (1 H, dt), 3.66 (1 H, dd), 3.80 (2H, d), 4.01 (1H, dd), 4.21 (1 H, d), 4.56 (1H, s), 6.99 (1H, s), 7.22 (1H, dd), 7.54 - 7.61 (1H, m), 7.94 (1H, d), 8.33 (1 H, d), 11.75 (1H, s); m/z: (ES + ) MH\ 413.12.

HPLC quiral: (Sistema 4 HP1100, columna Chiralcel OJ-H de 5 µ?t? (250 mm ? 4.6 mm) eluyendo con isohexano/EtOH/MeOH/TEA 50/25/25/0.1) Rf, 15.685>99%.

Ejemplo 2.01: Se purificó 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((S)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-£)]piridina (66.5 mg) mediante cristalización en EtOH/agua para obtener 4-{4-[(3f?)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1 -((S)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-6]piridina (0.050 g); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 1.40 (3H, d), 1.59 (2H, s), 1.81 (2H, s), 2.41 (1H, s), 3.16 (3H, s), 3.39 (1H, td), 3.59 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, dd), 3.86 (1H, d), 4.07 (1H, dd), 4.17 (1H, d), 4.54 (1H, s), 6.91 (1H, s), 7.34 (1H, t), 7.43 (1H, t), 8.05 (1H, d), 8.41 (1H, d), 9.14 (1H, S).

Difracción de rayos X en cristal del primer compuesto eluído (estructura que se muestra en Figura 1); Datos del cristal ^ 20 H24N6O2S Mr = 412.52 V = 1026.4 (2) A3 Triclínico, P1 Z = 2 a = 10.1755 (13) A radiación Ka de Mo, ? = 0.71073 A b = 10.4411 (13) A µ = 0.19 mm-1 c = 11.2879 (14) A T = 200 K a = 95.528 (2)° 0.20 x 0.10 x 0.05 mm ß = 108.796 (2)° ? = 111.292 (2)° Recopilación de datos Difractómetro Bruker APEX-II CCD 14550 reflexiones independientes Corrección de la absorción: Multi-scan 9935 reflexiones con / > 2s(/) Tmín = 0.964, Tmáx = 0.991 Rint = 0.024 18381 reflexiones medidas Refinamiento R[F2 > 2c(F2)] = 0.056 parámetros para el átomo de H restringidos wR(F2) = 0.147 Apmáx = 0.31 e A"3 S = 1.02 ???t??? = -0.38 e A"3 14550 reflexiones Estructura absoluta: Flack H D (1983), Acta Cryst.A39, 876-881 Parámetro de Flack: 0.03 (5) 527 parámetros 3 restricciones La (3f?)-3-metil-4-(6-(1 -(S-metilsulfonimidoil)ciclopropil)-2-(1 -tos i I - 1 H-pirrolo[2,3-£]p¡ridin-4-il)pirimidin-4-il)morfolina, utilizada como material de inicio, se puede preparar como se indica a continuación: a) Se añadió diacetato de yodobenceno (6.54 g, 20.29 mmoles) a (3 )-4-(2-cloro-6-(metilsulfinilmetil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (5.88 g, 20.29 mmoles), 2,2,2-trifluoroacetamida (4.59 g, 40.58 mmoles), óxido de magnesio (3.27 g, 81.16 mmoles) y rodio (II) acetato de dímero (0.224 g, 0.51 mmoles) en DCM (169 mi) en una corriente de aire. La suspensión resultante se agitó a TA durante 3 días. Se añadieron más 2,2,2-trifluoroacetamida (1.15 g, 10.15 mmoles), óxido de magnesio (0.818 g, 20.29 mmoles), rodio (II) acetato de dímero (0.056 g, 0.13 mmoles) y diacetato de yodobenceno (1.64 g, 5.07 mmoles), y la suspensión se agitó a TA durante 24 horas más. La mezcla de reacción se filtró y se añadió gel de sílice (3 g) al filtrado y posteriormente la mezcla se evaporó. El polvo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea en sílice eluyendo con un gradiente de 20 a 50% de EtOAc en isohexano. Las fracciones que contenían el producto se evaporaron y el residuo se lavó con isohexano/éter ferc-butil de metilo para obtener un sólido que se recogió por filtración y se secó al vacío para obtener A/-[({2-cloro-6-[(3f?)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-4-il}metil)(metil)oxido^6-sulfan¡lideno]-2,2,2-trifluoroacetam¡da (6.64 g, 82%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 1.33 (3H, d), 3.28 (1H, dd), 3.43 (3H, d), 3.46 - 3.59 (1H, m), 3.62 - 3.71 (1H, m), 3.79 (1H, d), 3.90 - 4.50 (2H, s amplio), 4.21 (1H, s), 4.66 (1H, dd), 4.86 (1H, dd), 6.50 (1 H, d); m/z: (ES + ) MH + , 401.01, 402.93. b) Se añadió hidróxido de sodio (Sigma-Aldrich 415413, d = 1.515 g/ml, 50 mi de una solución al 50%, 937.57 mmoles) a N- [({2-cloro-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-4-il}metil)(metil)oxido- 6-sulfanilideno]-2,2,2-trifluoroacetamida (5.2 g, 12.97 mmoles), 1 ,2-d¡bromoetano (4.47 mi, 51.90 mmoles) y sulfato ácido de tetrabutilamonio (0.441 g, 1.30 mmoles) en tolueno (500 mi). La mezcla resultante se agitó a TA durante 24 horas. Se añadió más 1 ,2-dibromoetano (1.00 mi, 11.60 mmoles) y la mezcla se agitó a TA durante 2 horas más. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (500 mi), y se lavó secuencialmente con agua (750 mi) y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 mi). La capa orgánica se secó con MgS0 , se filtró y evaporó. El residuo se disolvió en DCM (100 mi) y después se purificó mediante cromatografía instantánea en sílice eluyendo con un gradiente de 0 a 5% de MeOH en DCM. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para obtener (3R)-4-(2-cloro-6-(1-(S-metilsulfonimidoil)ciclopropil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (1.383 g, 32%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 1.32 (3H, d), 1.39 - 1.48 (2H, m), 1.69 - 1.77 (2H, m), 3.12 (3H, s), 3.22 - 3.36 (1H, m), 3.54 (1H, td), 3.68 (1H, dd), 3.78 (1H, d), 3.90 - 4.10 (1H, s amplio), 4.00 (1H, dd), 4.33 (1H, s amplio), 6.79 (1H, d); m/z: (ES + ) MH + , 331.08, 333.00.

Como alternativa, esta etapa se puede llevar a cabo como se indica a continuación: Se añadió hidróxido de sodio (Sigma-Aldrich 415413, d = 1.515 g/ml, 217 mi de una solución al 50%, 4059.84 mmoles) a N- [({2-cloro-6-[(3R)-3-met¡lmorfolin-4-il]pirimidin-4-il}metil)(metil)oxido-A6-sulfanilideno]-2,2,2-trifluoroacetamida (27.12 g, 67.66 mmoles), 1 ,2-dibromoetano (23.32 mi, 270.66 mmoles) y bromuro de tetraoctilamonio (3.70 g, 6.77 mmoles) en metil THF (1000 mi) a 20°C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 20°C durante 24 horas. Se añadió más 1,2-dibromoetano (23.32 mi, 270.66 mmoles) y la mezcla se agitó a 20°C durante 24 horas más. La mezcla de reacción se diluyó con metil THF (1000 mi) y se separó la capa acuosa. La capa orgánica se diluyó más con EtOAc (1000 mi) y se lavó con agua (1500 mi). La capa orgánica se secó con MgS0 , se filtró y a continuación se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en sílice eluyendo con un gradiente de 0 a 5% de MeOH en DCM. Las fracciones puras se evaporaron para obtener (3f?)-4-(2-cloro-6-(1 - (S-metilsulfonimidoil)ciclopropil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (14.80 g, 66%); H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.21 (3H, d), 1.39 (3H, m), 1.62 - 1.71 (1H, m), 3.01 (3H, s), 3.43 (1H, tt), 3.58 (1H, dd), 3.72 (1H, d), 3.82 (1H, d), 3.93 (1H, dd), 4.01 (1H, s), 4.38 (1H, s), 6.96 (1 H, d); m/z: (ES + ) Mhf, 331.46 y 333.43. d) Se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0.073 g, 0.10 mmoles) en una porción a (3f?)-4-(2-cloro-6-(1 -(S-metilsulfonimidoil)ciclopropil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (1.383 g, 4.18 mmoles), solución acuosa 2M de carbonato de sodio (2.508 mi, 5.02 mmoles) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 -tosil-1 /-/-p¡rrolo[2,3-6]p¡r¡dina (1.665 g, 4.18 mmoles) en DME:agua 4:1 (100 mi) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró y diluyó con EtOAc (400 mi), y se lavó secuencialmente con agua (300 mi) y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (75 mi). La capa orgánica se secó con MgS04, se filtró y evaporó en gel de sílice (30 g). El polvo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea en sílice eluyendo con un gradiente de 0 a 5% de MeOH en DCM. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para obtener (3 )-3-metil-4-(6-(1-(S-metilsulfonimidoil)ciclopropil)-2-(1 - tosil-1 H- pirro lo[2, 3-)]piridin-4-il)pirimidin-4-il)morfolina (2.174 g, 92%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 1.37 (3H, d), 1.56 (2H, m), 1.83 (2H, c), 2.37 (4H, s), 3.16 (3H, s), 3.36 (1H, td), 3.60 (1H, td), 3.74 (1H, dd), 3.85 (1H, d), 4.01 - 4.19 (2H, m), 4.49 (1H, s), 6.95 (1H, d), 7.28 (2H, d, oculto por el pico de CDCI3), 7.44 (1H, t), 7.82 (1H, d), 8.02 - 8.11 (3H, m), 8.52 (1H, d); m/z: (ES + ) MH + , 567.11; Como alternativa, el Ejemplo 2.01 y el Ejemplo 2.02 se pueden preparar como se indica a continuación: Se añadió hidróxido de sodio, solución acuosa 2M (9.95 mi, 19.90 mmoles), a (3f?)-3-metil-4-(6-(1 -(S-metilsulfonimidoil)ciclopropil)-2-(1 -tosil-1 /-/-pirrolo[2,3-£>]piridin-4-il)pirimidin-4-il)morfolina (6.44 g, 11.37 mmoles) en DME (100 ml)/agua (25.00 mi). La solución resultante se agitó a 50°C durante 18 horas. Se añadió más NaOH, solución acuosa 2M (18 mi, 36.00 mmoles), y la mezcla se agitó a 50°C durante 3 días más. La mezcla de reacción se acidificó con HCI 2M (~22 mi) hasta pH 5. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se disolvió en DCM (250 mi) y lavó con agua (200 mi). La capa orgánica se secó con gS04l se filtró y evaporó después hasta un volumen de aproximadamente 50 mi. La solución se purificó mediante cromatografía instantánea en sílice eluyendo con un gradiente de 0 a 7% de MeOH en DCM. Las fracciones puras se evaporaron para obtener 4-{4-[(3/?)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-(S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1 /-/-pirro lo [2,3-6]pirid¡na (2.440 g, 52%); H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.27 (3H, d), 1.42 (1H, dd), 1.47 - 1.58 (2H, m), 1.68 - 1.80 (1H, m), 3.10 (3H, s), 3.24 - 3.31 (1H, m), 3.51 (1H, t), 3.66 (1H, dd), 3.80 (1H, d), 3.83 - 3.88 (1H, m), 4.00 (1H, dd), 4.20 (1H, s), 4.57 (1H, s), 6.99 (1H, d), 7.22 (1H, dd), 7.53 - 7.63 (1H, m), 7.94 (1H, d), 8.34 (1H, t), 11.80 (1H, s); m/z: (ES + ) MH\ 413.47.

En un experimento separado, se añadió NaOH, solución acuosa 2M (7.60 mi, 15.19 mmoles), a (3R)-3-metil-4-(6-(1 -(S-metilsulfonimidoil)ciclopropil)-2-(1-tosil-1 --pirrolo[2,3-6]piridin-4-il)pirimidin-4-il)morfolina (4.92 g, 8.68 mmoles) en DME (100 ml)/agua (25.00 mi). La solución resultante se agitó a 50°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se acidificó con HCI 2M (~5 mi) hasta pH 5. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se disolvió en DCM (250 mi) y se lavó con agua (200 mi). La capa orgánica se secó con MgS04, se filtró y evaporó después hasta un volumen de aproximadamente 50 mi. La solución resultante se purificó mediante cromatografía instantánea en sílice eluyendo con un gradiente de 0 a 7% de MeOH en DCM. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para obtener 4-{4-[(3 )-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1 -(S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-6]piridina (2.160 g, 60%); H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.28 (3H, d), 1.41 - 1.59 (3H, m), 1.76 (1H, dt), 3.10 (3H, d), 3.31 (1H, d), 3.52 (1H, t), 3.67 (1H, dd), 3.80 (2H, d), 4.01 (1H, dd), 4.21 (1H, d), 4.58 (1H, s), 7.00 (1H, d), 7.22 (1H, dd), 7.54 - 7.63 (1H, m), 7.95 (1H, d), 8.33 (1H, d), 11.75 (1H, s); m/z: (ES + ) MH\ 413.19; Se combinaron dos muestras de 4-{4-[(3fi)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1 -(S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1 H-pirrolo[2,3-£>]piridina (4.56 g, 11.05 mmoles) y se purificaron mediante cromatografía preparativa quiral en una columna Chiralcel OJ Merck de 100 mm (1550 g) eluyendo en modo ¡socrático con un 50% de isohexano en EtOH/MeOH (1:1) (modificado con TEA) como eluyente. Las fracciones que contenían el primer compuesto eluído se combinaron y se evaporaron. El residuo se disolvió en DCM (50 mi) y se concentró al vacío en sílice (20 g). El polvo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea en sílice eluyendo con un gradiente de 0 a 7% de MeOH en DCM. Las fracciones puras se evaporaron para obtener el compuesto del título 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1 -((R)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1 H-pirrolo[2,3-b]pirid¡na (1.789 g, 39%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.27 (3H, d), 1.43 (1H, dd), 1.46 - 1.58 (2H, m), 1.69 - 1.77 (1H, m), 3.10 (3H, s), 3.27 (1H, td), 3.51 (1H, td), 3.66 (1H, dd), 3.80 (1H, d), 3.85 (1H, s), 4.01 (1H, dd), 4.19 (1H, d), 4.59 (1H, s), 6.99 (1H, s), 7,22 (1H, dd), 7.54 - 7.63 (1H, m), 7.94 (1H, d), 8.33 (1H, d), 11.80 (1H, s); m/z: (ES + ) MH + , 413.50; HPLC quiral: (Sistema prep Kronlab, columna Chiralpak OJ de 20 µ?t? (250 mm x 4.6 mm) eluyendo con Hexano/EtOH/MeOH/TEA 50/25/25/0.1) Rf, 9.684 99.4%.

Las fracciones que contenían el segundo compuesto eluído se combinaron y evaporaron. El residuo se disolvió en DCM (50 mi) y se concentró al vacío en gel de sílice (20 g). El polvo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea en sílice eluyendo con un gradiente de 0 a 7% de MeOH en DCM. Las fracciones puras se evaporaron para obtener el compuesto del título 4-{4-[(3f?)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((S)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1 H- pirro lo [2,3-(b]piridina (2.85 g, 62%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.27 (3H, d), 1.38 - 1.46 (1H, dd), 1.51 (2H, m), 1.72 - 1.81 (1H, m), 3.10 (3H, s), 3.26 (1H, td), 3.51 (1H, td), 3.66 (1H, dd), 3.80 (1H, d), 3.84 (1H, s), 3.94 - 4.04 (1H, dd), 4.21 (1H, d), 4.56 (1H, s), 6.99 (1H, s), 7.22 (1H, dd), 7.53 - 7.63 (1H, m), 7.94 (1H, d), 8.33 (1H, d), 11.80 (1H, s); m/z: (ES + ) MH\ 413.53; HPLC quiral: (Sistema prep Kronlab, columna Chiralpak OJ de 20 µ?t? (250 mm x 4.6 mm) eluyendo con Hexano/EtOH/MeOH/TEA 50/25/25/0.1) Rf, 18.287 99.3%.

El Ejemplo 2.02 también se puede preparar como se indica a continuación: Se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (2.59 mg, 3.69 pmol) en una porción a (3«)-4-(2-cloro-6-( 1 -{{R)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (63 mg, 0.15 mmoles), solución acuosa 2M de Na2C03 (0.089 mi, 0.18 mmoles) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-tosil-1 /-/-pirrolo[2,3-/3]piridina (58.8 mg, 0.15 mmoles) en DME:agua 4:1 (5 mi) a TA. La mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 4 horas. Se añadió solución acuosa 2M de hidróxido de sodio (0.131 mi, 0.26 mmoles) y la mezcla se calentó a 50°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se acidificó con HCI 2M hasta pH 7. La mezcla de reacción se filtró y posteriormente se purificó mediante HPLC preparativa utilizando mezclas de polaridad decreciente de agua (que contenía un 1% de NH3) y MeCN como eluyentes. Las fracciones puras se evaporaron y el residuo se lavó con isohexano y Et20 para obtener un sólido que se recogió por filtración y se secó al vacío para obtener el compuesto del título (44.0 mg, 71%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-cf6) 1.29 (3H, d), 1.40 - 1.61 (3H, m), 1.70 - 1.81 (1H, m), 3.10 (3H, d), 3.53 (1H, dd), 3.68 (1H, dd), 3.77 - 3.87 (2H, m), 4.02 (1H, dd), 4.19 (1H, d), 4.58 (1H, s), 7.01 (1H, d), 7.23 (1H, dd), 7.55 - 7.61 (1H, m), 7.95 (1H, d), 8.34 (1H, d), 11.75 (1H, s).¡ m/z: (ES + ) MH\ 413.19; HPLC quiral: (Sistema 4 HP1100, columna Chiralcel OJ-H de 5 pm (250 mm x 4.6 mm) eluyendo con isohexano/MeOH/TEA 50/25/25/0.1) Rf, 9.02388.0%, 15.796 12.0%.

La (3f?)-4-(2-cloro-6-(1-((R)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina, utilizada como material de inicio, se puede preparar como se indica a continuación: Se añadió hidróxido de sodio (Sigma-Aldrich 415413, d = 1.515 g/ml, 155 mi de una solución al 50%, 2902.66 mmoles) a A/-[({2-cloro-6-[(3ft)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-4-il}metil)(metil)oxido-A6-( )-sulfanilideno]-2,2,2-trifluoroacetamida (19.39 g, 48.38 mmoles), 1 ,2-dibromoetano (16.68 mi, 193.51 mmoles) y bromuro de tetraoctilamonio (2.65 g, 4.84 mmoles) en metil THF (1000 mi) a 20°C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 20°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con metil THF (1000 mi) y se separó la capa acuosa. La capa orgánica se diluyó más con EtOAc (1000 mi) y se lavó con agua (1500 mi). La capa orgánica se secó con MgS04l se filtró y evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en sílice eluyendo con un gradiente de 0 a 5% de MeOH en DCM. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para obtener (3R)-4-(2-cloro-6-(1 -((R)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (6.88 g, 43%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 1.32 (3H, d), 1.43 (2H, c), 1.72 (2H, c), 2.35 (1H, s), 3.09 (3H, s), 3.29 (1H, td), 3.53 (1H, td), 3.67 (1H, dd), 3.78 (1H, d), 4.00 (2H, dd), 4.32 (1H, s), 6.79 (1H, s); m/z: (ES + ) MH\ 331.18 y 333.15.

El Ejemplo 2.02 también se puede preparar como se indica a continuación : Se añadió una solución 2M de NaOH (14.86 mi, 29.72 mmoles) a (3R)-3-metil-4-(6-(1 -{(R)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil)-2-(1 -tosil-1 /-/-pirrolo[2,3-/?]piridin-4-il)pirimidin-4-il)morfolina (8.42 g, 14.86 mmoles) en 4:1 de DME:agua (134 mi). La solución resultante se agitó a TA durante 4 días. En un experimento independiente, se añadió una solución 2M de NaOH (7.06 mi, 14.12 mmoles) a (3 )-3-metil-4-(6-(1 -(( ?)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil)-2-(1 -tosil-1 /-/-pirrolo[2,3-£>]piridin-4-il)pirimidin-4-il)morfolina (4 g, 7.06 mmoles) en 4:1 de DME:agua (63.5 mi). La solución resultante se agitó a TA durante 18 horas. Las mezclas de reacción de los dos procedimientos se combinaron y a continuación se neutralizaron con HCI 2M. La mezcla se evaporó sobre gel de sílice de fase inversa (40 g) y el polvo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea en sílice de fase inversa, eluyendo con un gradiente de 20 a 60% de ACN en agua con un 1% de amoniaco. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para obtener el compuesto del título (7.05 9, 78 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.27 (3H, t), 1.39 - 1.6 (3H, m), 1.7 - 1.8 (1H, m), 3.10 (3H, s), 3.26 (1H, d), 3.52 (1H, td), 3.67 (1H, dd), 3.80 (2H, t), 3.97 - 4.02 (1H, m), 4.19 (1H, d), 4.59 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.22 (1H, dd), 7.53 - 7.61 (1H, m), 7.95 (1H, d), 8.33 (1 H, d), 11.75 (1 H, s); m/z: (ES + ) Mhf, 413.08.

La (3R)-3-metil-4-(6-(1 -(( ?)- S-met¡lsulfonim idoi l)ciclopropil)-2- (1 -tos i 1-1 H-pirrolo[2,3-ib]piridin-4-il)pirimidin-4-il)morfolina, utilizada como material de inicio, se puede preparar como se indica a continuación: a) Se añadió una solución de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 -tosil-1 H-pirrolo[2,3-)]piridina (21.15 g, 53.11 mmoles) en DME (212 mi) a una solución de (3R)-4-(2-cloro-6-(1 -((f?)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (12.55 g, 37.93 mmoles) en 4:1 de DME:agua (55 mi). Se añadieron una solución acuosa 2M de carbonato de sodio (22.76 mi, 45.52 mmoles) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0.666 g, 0.95 mmoles). La solución resultante se agitó a 90°C durante 2 horas en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (400 mi) y se lavó con agua (400 mi). La capa orgánica se secó con MgS04, se filtró y evaporó. El residuo se disolvió en DCM (100 mi) y una porción se purificó mediante cromatografía instantánea en sílice eluyendo con un gradiente de 0 a 5% de MeOH en DCM. Las fracciones puras se evaporaron para obtener (3f?)-3-metil-4-(6-(1 -((ft)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil)-2-(1 -tos i 1-1 H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-il)pirimidin-4-il)morfolina (8.42 g, 39 %); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 1.36 (3H, d), 1.52 (2H, dd), 1.80 (2H, dd), 2.24 - 2.46 (3H, s), 3.10 (3H, s), 3.36 (1H, td), 3.60 (1H, td), 3.74 (1H, dd), 3.84 (1H, d), 3.99 - 4.18 (2H, m), 4.47 (1H, s), 6.91 (1H, s), 7.23 - 7.3 (3H, m, oculto por CDCI3), 7.45 (1H, d), 7.81 (1H, d), 8.08 (3H, dd), 8.51 (1H, d); m/z: (ES + ) MH + , 567.4.

El resto del material se evaporó y el residuo se disolvió en DCM (500 mi) y concentró al vacío sobre sílice (100 g). El polvo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea en sílice, eluyendo con un gradiente de 0 a 5% de MeOH en DCM. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para obtener (3R)-3-metil-4-(6-(1-((H)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil)-2-(1-tosil-1 H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-il)pirimidin-4-il)morfolina (4.00 g, 19 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO-cf6) 1.19 - 1.31 (3H, m), 1.37 -1.58 (3H, m), 1.75 (1H, ddd), 2.34 (3H, s), 3.04 (3H, d), 3.2 - 3.27 (1H, m), 3.46 - 3.54 (1H, m), 3.65 (1H, dd), 3.78 (1H, d), 3.82 (1H, s), 3.99 (1H, dd), 4.16 (1H, d), 4.54 (1H, s), 7.04 (1H, s), 7.42 (2H, d), 7.54 (1H, d), 8.01 (3H, dd), 8.10 (1H, d), 8.49 (1H, d); m/z: (ES + ) MH\ 567.00.

El Ejemplo 2.02 también se puede preparar como se indica a continuación : Se añadió una solución 2 de NaOH (0.2 mi, 0.40 mmoles) a (3f?)-3-metil-4-(6-(1 -((ft)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil)-2-(1 -tos ¡1-1 H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-il)pirimidin-4-il)morfolina (0.107 g, 0.19 mmoles) en 4:1 de DME:agua (4 mi). La solución resultante se agitó a 50°C durante 18 horas y después se añadió más solución 2M de NaOH (0.2 mi, 0.40 mmoles) y la solución se agitó a 50°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, y el residuo se disolvió en DCM (10 mi) y después se lavó con agua (10 mi). La capa orgánica se secó con MgS0 , se filtró y después se evaporó. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna Waters SunFire, sílice de 5 µ, 19 mm de diámetro, 100 mm de longitud), utilizando mezclas de polaridad decreciente de agua (que contenían un 0.1% de ácido fórmico) y MeCN como eluyentes. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron a sequedad para obtener el compuesto del título (0.026 g, 30%) como la sal formiato; H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.28 (3H, d), 1.38 - 1.47 (1H, m), 1.47 - 1.57 (2H, m), 1.75 (1H, dd), 3.11 (1H, s), 3.28 (1H, dd), 3.52 (1H, dd), 3.67 (1H, dd), 3.81 (1H, d), 3.98 - 4.04 (1H, m), 4.18 (1H, s), 4.58 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.22 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.95 (1H, d), 8.34 (1H, d), 8.41 (3H, s), 11.83 (1H, s); m/z: (ES + ) MH + , 413.11.

El Ejemplo 2.02 también se puede preparar como se indica a continuación: Se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0.061 g, 0.09 mmoies) a (3f?)-4-(2-cloro-6-(1 -((R)-S-met¡lsulfonimidoil)ciclopropil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (1.15 g, 3.48 mmoies), solución 2M de carbonato de sodio (6.95 mi, 13.90 mmoies) y ácido 1 -/-pirrolo[2,3-ó]piridin-4-ilborónico (1.877 g, 3.48 mmoies) en atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a 85°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (200 mi), y se lavó secuencialmente con agua (200 mi) y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 mi). La capa orgánica se secó con MgS04, se filtró y evaporó posteriormente en gel de sílice (10 g). El polvo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea en sílice eluyendo con un gradiente de 0 a 5% de MeOH en DCM. Las fracciones puras se evaporaron para obtener el compuesto del título (0.660 g, 46%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 1.39 (3H, d), 1.53 - 1.61 (2H, m), 1.78 - 1.84 (2H, m), 2.43 (1H, s), 3.16 (3H, s), 3.39 (1H, td), 3.63 (1H, td), 3.77 (1H, dd), 3.86 (1H, d), 4.07 (1H, dd), 4.17 (1H, d), 4.53 (1H, s), 6.92 (1H, s), 7.34 (1H, dd), 7.41 - 7.47 (1H, m), 8.06 (1H, d), 8.43 (1H, d), 9.60 (1H, s); m/z: (ES + ) MH + , 413.12; HPLC quiral: (Sistema 4 HP1100, columna Chiralcel OJ-H de 5 pm (250 mm x 4.6 mm) eluyendo con Heptano/EtOH/MeOH/TEA 50/25/25/0.1) Rf, 8.113 98.9%; El ácido 1 H-pirrolo[2,3-/3]piridin-4-ilborónico, utilizado como material de inicio, se puede preparar como se indica a continuación: Se añadió 4-bromo-1 H-pirrolo[2,3-ib]piridina (0.944 g, 4.79 mmoles) en THF (10 mi) gota a gota a hidruro de sodio (0.240 g, 5.99 mmoles) en THF (10 mi) a 20°C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 20°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se enfrió hasta -78°C y se añadió n-butillitio en hexanos (2.396 mi, 5.99 mmoles) gota a gota en 10 minutos y se agitó a -78°C durante 10 minutos. Se añadió gota a gota borato de triisopropilo (3.32 mi, 14.37 mmoles) en 2 minutos y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta TA en 1.5 horas. La mezcla de reacción se desactivó con agua (10 mi) y se añadió gel de sílice C18 (10 g), y la mezcla se concentró al vacío. El sólido resultante se purificó mediante cromatografía instantánea en sílice en fase inversa eluyendo con un gradiente de 5 a 40% de acetonitrilo en agua. Las fracciones puras se evaporaron para obtener el ácido 1 H-pirrolo[2,3-¿)]piridin-4-ilborónico (0.590 g, 76%); m/z: (ES + ) MH + , 162.88; El Ejemplo 2.02 también se puede preparar como se indica a continuación: Se suspendió 4-{4-[(3 :?)-3-met¡lmorfolin-4-il]-6-[1 -((R)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-¿»]piridina (aproximadamente 10 g, 25 mmoles) en TBE (500 mi) y se agitó a reflujo durante 2 horas. La suspensión se dejó enfriar lentamente y se agitó a TA durante la noche. El sólido se recogió por filtración y se secó al vacío para obtener el compuesto del título (7.12 g) como un sólido cristalino blanco; H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.28 (3H, d), 1.44 (1H, dd), 1.47 - 1.58 (2H, m), 1.76 (1H, dt), 3.11 (3H, s), 3.26 (1H, dd), 3.52 (1H, td), 3.67 (1H, dd), 3.81 (1H, d), 3.85 (1H, d), 4.02 (1H, dd), 4.20 (1 H, d), 4.59 (1 H, s), 7.00 (1H, s), 7.23 (1H, dd), 7.57 - 7.62 (1H, m), 7.95 (1H, d), 8.34 (1H, d), 11.81 (1H, s); m/z: (ES + ) Mhf , 413.12.

Pf (punto de fusión en el Buchi B-545) 222°C. HPLC quiral: (Sistema 7 HP1100, columna Chiralcel OJ de 5pm (250 mm x 4.6 mm) eluyendo con Heptano/(EtOH/MeOH 50/50)/TEA 50/50/0.1) Rf, 9.836 99.8%.

Ejemplo 2.03 v ejemplo 2.04 A/-metil-1-(4-rf3/?)-3-metilmorfolin-4-in-6-n-(( ?)-S-metitsulfonimidoil)ciclo rop¡npir»midin-2-il)-1H-benzimidazol-2-amina v A/-metil-1 -{4-r(3R)-3-metilmorf olí n-4-iM-6-M -(( S)-S-metilsulfonimidoil)ciclo ropiHpirimidin-2-il>-1H-benz¡midazol-2-amina Se añadió carbonato de cesio (942 mg, 2.89 mmoles) a (3R)-4-(2-cloro-6-(1-(S-metilsulfonimidoil)ciclopropil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (319 mg, 0.96 mmoles) y /V-metil-1H-benzo[d]im¡dazol-2-amina (284 mg, 1.93 mmoles) en DMA (10 mi). La suspensión resultante se agitó a 80°C durante 45 horas. Se añadieron otra porción de /V-metil-1 --benzo[d]imidazol-2-am¡na (284 mg, 1.93 mmoles), carbonato de cesio (942 mg, 2.89 mmoles) y metanosulfinato de sodio (98 mg, 0.96 mmoles), y la suspensión se agitó a 80°C durante 70 horas. La mezcla de reacción se filtró y después se evaporó. El residuo se disolvió en EtOAc (250 mi), y se lavó secuencialmente con agua (250 mi) y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (75 mi). La capa orgánica se secó con MgS0 , se filtró y evaporó en gel de sílice (5 g). El polvo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea en sílice eluyendo con un gradiente de 0 a 5% de MeOH en DCM. Las fracciones puras se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía quiral preparativa en una columna Chiralpak AS de 20 pm de Merck, 50 mm, eluyendo en modo ¡socrático con un 70% de isohexano en IPA (modificada con EtaN) como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron para obtener el compuesto del título: N-metil-1-{4-[(3«)-3-met¡lmorfolin-4-¡l]-6-[1-((ft)-S-metilsulfonimido¡l)cicloprop¡l]pir¡midin-2-il}-1H-benzim¡dazol-2-amina (166 mg, 39%) como el primer compuesto eluído; H RMN (400 MHz, D SO-cf6) 1.29 (3H, d), 1.47 (2H, de), 1.55 - 1.66 (1H, m), 1.69 - 1.89 (1H, m), 3.01 (3H, s), 3.04 (3H, d), 3.30 - 3.39 (1H, m), 3.52 (1H, td), 3.66 (1H, dd), 3.80 (1H, d), 3.95 (1H, s), 4.01 (1H, dd), 4.09 (1H, d), 4.51 (1H, s), 6.77 (1H, s), 6.97 (1H, t), 7.08 (1H, t), 7.25 (1H, d), 8.08 (1H, d), 8.67 (1H, m/z: (ES + ) MH\ 442.09; HPLC quiral: (Sistema 4 HP1100, columna Chiralpak AS de 20 µ?? (250 mm x 4.6 mm) eluyendo con ¡sohexano/l PA/TEA 70/30/0.1) Rf, 12.219>99%; y el compuesto del título: A/-metil-1 -{4-[(3f?)-3-metilmorfolin-4-¡l]-6-[1-((S)-S-metilsulfonimidoil)c¡cloprop¡l]pir¡midin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina (123 mg, 29%) como el segundo compuesto eluído; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.33 (3H, t), 1.45 - 1.61 (2H, m), 1.61 - 1.68 (1H, m), 1.80 - 1.89 (1H, m), 3.07 (3H, s), 3.09 (3H, d), 3.39 (1H, dd), 3.58 (1H, td), 3.72 (1H, dd), 3.86 (1H, d), 4.01 (1H, s), 4.06 (1H, dd), 4.15 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.82 (1H, s), 7.03 (1H, t), 7.14 (1H, t), 7.31 (1H, d), 8.14 (1H, d), 8.73 (1H, d); m/z: (ES + ) MH + , 442.09; HPLC quiral: (Sistema 4 HP1100, columna Chiralpak AS de 20 µ?t? (250 mm x 4.6 mm) eluyendo con isohexano/l PA/TEA 70/30/0.1) Rf, 25.093>99%; El Ejemplo 2.03 también se puede preparar como se indica a continuación: Se suspendieron (3f?)-4-(2-cloro-6-(1 -((R)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (179 mg, 0.54 mmoles), A/-metil-1 H-benzo[d]imidazol-2-amina (159 mg, 1.08 mmoles) y carbonato de cesio (529 mg, 1.62 mmoles) en DMA (2 mi), y se sellaron en un tubo de microondas. La mezcla de reacción se calentó hasta 80°C durante 90 minutos en un reactor de microondas y se enfrió posteriormente hasta TA. La mezcla de reacción se filtró y posteriormente se purificó mediante HPLC preparativa utilizando mezclas de polaridad decreciente de agua (que contenía un 1% de NH3) y MeCN como eluyentes. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron para obtener un sólido (55.0 mg). En un procedimiento adicional, se suspendieron (f?)-4-(2-cloro-6-(1 -{(R)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (89 mg, 0.27 mmoles), /V-metil-1 H-benzo[d]imidazol-2-amina (79 mg, 0.54 mmoles) y carbonato de cesio (263 mg, 0.81 mmoles) en DMA (2 mi), y se sellaron en un tubo de microondas. La mezcla de reacción se calentó hasta 80°C durante 5 horas en un reactor de microondas y se enfrió posteriormente hasta TA. La mezcla de reacción se filtró y se combinó con el sólido del procedimiento anterior, y posteriormente se purificó mediante HPLC preparativa utilizando mezclas de polaridad decreciente de agua (que contenía un 1% de NH3) y MeCN como eluyentes. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa utilizando mezclas de polaridad decreciente de agua (que contenía un 0.1% de ácido fórmico) y MeCN como eluyentes. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron y el residuo se purificó de nuevo mediante HPLC preparativa utilizando mezclas de polaridad decreciente de agua (que contenía un 1% de NH3) y MeCN como eluyentes. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron para obtener el compuesto del título (38.4 mg, 32%); H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.29 (3H, d), 1.52 (3H, m), 1.72 - 1.86 (1 H, m), 3.02 (3H, s), 3.03 (3H, d), 3.26 - 3.33 (1H, m), 3.52 (1H, t), 3.66 (1H, d), 3.80 (1H, d), 4.01 (2H, m), 4.12 (1H, s, oculto por el pico del metanol), 4.51 (1H, s), 6.77 (1H, s), 6.98 (1H, t), 7.09 (1H, t), 7.25 (1H, d), 8.08 (1H, d), 8.71 (1H, d); m/z: (ES + ) MH\ 442.16; HPLC quiral: (Sistema 4 HP1100, columna Chiralpak AS de 20 µ?? (250 mm x 4.6 mm) eluyendo con isohexano/IPA/TEA 70/30/0.1) Rf, 11.984 97.9%; La /V-metM-1 H-benzo[d]imidazol-2-amina, utilizada como material de inicio, se puede preparar como se indica a continuación: Se introdujo 2-cloro-1 /--benzo[c/]imidazol (20 g, 131.08 mmoles) en un autoclave de alta presión PV10832 (Hastelloy 450 mi) con metilamina (260 mi, 131.08 mmoles) y se fijó a su plataforma móvil, y la solución resultante se calentó hasta 160°C en una celda 60 resistente a altas presiones durante 16 horas. La presión en la autoclave alcanzó 11 bares. El solvente se eliminó a presión reducida para obtener un aceite marrón. Se añadió EtOH y el solvente se eliminó de nuevo para obtener una espuma marrón. La espuma se disolvió en una cantidad mínima de acetona caliente. Posteriormente, esta solución se dejó enfriar. El sólido resultante se filtró para obtener /V-metil-1 H-benzo[d]imidazol-2-amina (9.91 g, 51%); H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 2.83 (3H, s), 6.87 - 7.00 (2H, m), 7.05 - 7.25 (2H, m), 7.49 (1H, s).

Ejemplo 2.05 y ejemplo 2.06 4-H-r(3 ?l-3-metilmorfolin-4-iM-6-M-((fl)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil1pirimidin-2-il)-1 H-indol y 4-(4-r(3ft)-3-metilmorfolin-4-¡n-6-M-((S)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil1pirimid¡n-2-il}-1H-indol Se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (8.49 mg, 0.01 mmoles) en una porción a (3f?)-4-(2-cloro-6-(1 -(S-metilsulfonimidoil)ciclopropil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (400 mg, 1.21 mmoles), solución acuosa 2M de carbonato de sodio (0.725 mi, 1.45 mmoles) y ácido 1 H-indol-4-ilborónico (234 mg, 1.45 mmoles) en DME:agua 4:1 (8.575 mi) y la mezcla se selló en un tubo de microondas. La mezcla de reacción se calentó hasta 110°C durante 1 hora en un reactor de microondas y se enfrió posteriormente hasta TA. La mezcla se diluyó con EtOAc (50 mi), y se lavó secuencialmente con agua (50 mi) y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (50 mi). La capa orgánica se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en sílice eluyendo con un gradiente de 0 a 100% de EtOAc en DCM. Las fracciones puras se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía preparativa quiral en una columna Chiralpak IA de 20 pm (50 mm x 250 mm) eluyendo en modo ¡socrático con una mezcla 50:50:0.1 de Hexano: EtOH :TEA como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se evaporaron para obtener el compuesto del título: 4-{4-[(3f?)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((S)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-indol (43.8 mg, 24%) como el primer compuesto eluído; 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) 1.33 (3H, d), 1.49 (1H, dd), 1.52 - 1.63 (2H, m), 1.75 - 1.84 (1H, m), 3.16 (3H, s), 3.53 - 3.62 (1H, m), 3.72 (1H, dd), 3.79 - 3.89 (2H, m), 4.06 (1H, dd), 4.23 (1H, d), 4.65 (1H, s), 6.96 (1H, s), 7.25 (1H, t), 7.37 (1H, s), 7.50 (1H, t), 7.59 (1H, d), 8.09 - 8.13 (1H, m), 11.27 (1H, s); m/z: (ES + ) MH + , 412.24; HPLC quiral: (Sistema 4 HP1100, columna Chiralpak AS de 20 pm (250 mm x 4.6 mm) eluyendo con Hexano/EtOH/TEA 50/50/0.1) Rf, 8.690>99%; y el compuesto del título: 4-{4-[(3f?)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1 - ((ft)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1 H-indol (93.5 mg, 52%) como el segundo compuesto eluído; 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) 1.28 (3H, d), 1.41 - 1.46 (1H, m), 1.50 (2H, td), 1.75 (1H, dd), 3.11 (3H, s), 3.52 (1H, dd), 3.64 -3.70 (1H, m), 3.73 - 3.83 (2H, m), 4.01 (1H, d), 4.20 (1H, d), 4.56 (1H, s), 6.89 (1H, s), 7.19 (1H, t), 7.32 (1H, s), 7.44 (1H, s), 7.53 (1H, d), 8.04 - 8.08 (1H, m), 11.22 (1H, s); m/z: (ES + ) MH + , 412.24; HPLC quiral: (Sistema 4 HP1100, columna Chiralpak AS de 20 pm (250 mm x 4.6 mm) eluyendo con Hexano/EtOH/TEA 50/50/0.1) Rf, 36.980>99%; El Ejemplo 2.06 también se puede preparar como se indica a continuación: Se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (1.994 mg, 2.84 pmol) en una porción a (3/ )-4-(2-cloro-6-(1 -((S)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil)pirimidin-4-il)-3-met¡lmorfolina (0.094 g, 0.28 mmoles), solución acuosa 2M de carbonato de sodio (0.170 mi, 0.34 mmoles) y ácido 1 H-indol-4-ilborónico (0.055 g, 0.34 mmoles) en DME:agua 4:1 (2.015 mi), y se selló en un tubo de microondas. La mezcla de reacción se calentó hasta 110°C durante 1 hora en un reactor de microondas y se enfrió posteriormente hasta TA. La mezcla de reacción enfriada se hizo pasar a través de un cartucho PS-Thiol y posteriormente se purificó mediante HPLC preparativa eluyendo con mezclas de polaridad decreciente de agua (que contenía un 0.1% de ácido fórmico) y MeCN. Las fracciones que contenían el producto se evaporaron y el residuo se purificó posteriormente mediante cromatografía de intercambio iónico, utilizando una columna SCX. El producto deseado se eluyó de la columna utilizando NH3 2M/MeOH y las fracciones puras se evaporaron para obtener el compuesto del título (0.075 g, 64%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.27 (3H, d), 1.39 - 1.56 (3H, m), 1.69 - 1.78 (1H, m), 3.10 (3H, d), 3.52 (1H, td), 3.66 (1H, dd), 3.72 - 3.83 (2H, m), 4.00 (1H, dd), 4.20 (1H, d), 4.57 (1H, s), 6.89 (1H, d), 7.18 (1H, t), 7.31 (1H, t), 7.43 (1H, t), 7.53 (1H, d), 8.05 (1H, dd), 11.21 (1H, s); m/z: (ES + ) MH + , 412.55; HPLC quiral: (Sistema 4 HP1100, columna Chiralpak AS-H de 5 µ?p (250 mm x 4.6 mm) eluyendo con Heptano/EtOH/TEA 50/50/0.1) Rf, 4.511>99%.

La (3«)-4-(2-cloro-6-(1-((S)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina, utilizada como material de inicio, se preparó como se indica a continuación: a). Se añadió diacetato de yodobenceno (78 g, 243.29 mmoles) a (3f?)-4-(2-cloro-6-((S)-metilsulfinilmetil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (70.5 g, 243.29 mmoles), 2,2,2-trifluoroacetamida (55.0 g, 486.57 mmoles), óxido de magnesio (39.2 g, 973.15 mmoles) y rodio (II) acetato de dímero (2.69 g, 6.08 mmoles) en DCM (2433 mi) en una corriente de aire. La suspensión resultante se agitó a 20eC durante 24 horas. Se añadieron más 2,2,2-trifluoroacetamida (13.75 g, 121.64 mmoles), óxido de magnesio (9.81 g, 243.29 mmoles), diacetato de yodobenceno (19.59 g, 60.82 mmoles) y rodio (II) acetato de dímero (0.672 g, 1.52 mmoles), y la suspensión se agitó a 20°C durante 1 día. La mezcla de reacción se filtró y a continuación se añadió gel de sílice (200 g) al filtrado y el solvente se eliminó al vacío. El polvo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea en sílice eluyendo con un gradiente de un 20 a un 50% de EtOAc en heptano. Las fracciones puras se concentraron y el precipitado resultante se recogió por filtración para obtener /V-[({2-cloro-6-[(3 )-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-4-il}metil)(metil)oxido- 6-sulfanilideno]-2,2,2-trifluoroacetamida como una mezcla 7:1 de isómeros S:R (26.14 g, 27%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 1 33 (3H, d), 3.28 (1H, dd), 3.42 (3H, d), 3.46 - 3.57 (1H, m), 3.61 - 3.70 (1H, m), 3.79 (1H, d), 4.02 (1H, dd), 4.65 (1H, d), 4.85 (1H, dd), 6.49 (1 H, d); m/z: (ES + ) MH + , 400.94 y 402.85.

HPLC quiral: (Sistema 4 HP1100, columna Chiralpak AD-H de 5 µ?? (250 mm x 4.6 mm) eluyendo con Heptano/EtOH 50/50) Rf, 4.367 12.5%, 6.053 87.5%.

Las aguas madre se concentraron al vacío para obtener una goma incolora. La goma se lavó con ¡sohexano para obtener un sólido que se recogió por filtración y se secó al vacío para obtener A/-[({2-cloro-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-4-il}metil)(metil)oxido-Á6-sulfanilideno]-2,2,2-trifluoroacetamida como una mezcla 2.8:1 de isómeros R:S (47.1 g, 48%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 1.33 (3H, d), 3.31 (1H, t), 3.42 (3H, d), 3.47 - 3.57 (1H, m), 3.62 - 3.70 (1H, m), 3.79 (1H, d), 4.02 (1H, dd), 4.65 (1H, dd), 4.86 (1H, dd), 6.49 (1H, d); m/z: (ES + ) MH + , 400.94 y 402.86.

HPLC quiral: (Sistema 4 HP1100, columna Chiralpak AD-H de 5 pm (250 mm x 4.6 mm) eluyendo con Heptano/EtOH 50/50) Rf, 4.365 73.5%, 6.067 26.4%. b) Se añadió hidróxido de cesio hidratado (0.390 g, 3.43 mmoles) a una mezcla 7:1 de isómeros S:R de A/-[({2-cloro-6-[(3ft)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-4-il}metil)(metil)oxido^6-sulfanilideno]-2,2,2-trifluoroacetamida (0.209 g, 0.69 mmoles), 1 ,2-dibromoetano (0.236 mi, 2.74 mmoles) y bromuro de tetraoctilamonio (0.037 g, 0.07 mmoles) en metil THF (2 mi) a 20°C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 20°C durante 16 horas. Se añadió más 1 ,2-dibromoetano (0.236 mi, 2.74 mmoles) y la mezcla se agitó a 20°C durante 24 horas. Se añadió una segunda porción de hidróxido de cesio hidratado (0.390 g, 3.43 mmoles) y la mezcla se agitó durante un fin de semana. La mezcla de reacción se filtró y se añadió gel de sílice (5 g) al filtrado. La mezcla de concentró al vacío y el polvo resultante se purificó posteriormente mediante cromatografía instantánea en sílice eluyendo con un gradiente de 0 a 5% de MeOH en DCM. Las fracciones puras se evaporaron para obtener (3f?)-4-(2-cloro-6-(1 -((S)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil)pirimidin-4-¡l)-3-metilmorfolina (0.099 g, 44%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 1.31 (3H, t), 1.43 (2H, h), 1.67 -1.75 (2H, m), 2.33 (1H, s), 3.09 (3H, s), 3.29 (1H, td), 3.53 (1H, td), 3.67 (1H, dd), 3.78 (1H, d), 4.00 (2H, dd + s amplio), 4.33 (1H, s), 6.78 (1H, s); m/z: (ES + ) MhT, 331.04 y 332.99.

HPLC quiral: (Sistema 4 HP1100, columna Chiralpak AD-H de 5 pm (250 mm x 4.6 mm) eluyendo con Heptano/IPA/TEA 70/30/0.1) Rf, 5.948 89.5%.

Ejemplo 2.07 y ejemplo 2.08 1-M-r(3ft)-3-metilmorfolin-4-iM-6-ri-((ft)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropiHpirimidin-2-il>-1H-benzoimidazol-2-amina v 1 -(4-rí3f?)-3-metilmorfolin-4-in-6-f 1-((S)-S-metilsulfonimidoihciclopropH1pirimidin-2-M}-1 H-benzimidazol-2-amina Se añadió carbonato de cesio (1.773 g, 5.44 mmoles) a (3 ?)-4-(2-cloro-6-(1 -(S-metilsulfonimidoil)ciclopropil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (0.3 g, 0.91 mmoles) y 1 H-benzo[d]imidazol-2-amina (0.121 g, 0.91 mmoles) en DMA (9.07 mi). La suspensión resultante se agitó a 80°C durante 3 días. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se disolvió en EtOAc (500 mi), y posteriormente la mezcla se lavó secuencialmente con agua (400 mi) y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 mi). La capa acuosa se lavó con EtOAc (4 x 500 mi). Las capas orgánicas se combinaron, después se secaron con MgS04l se filtraron y evaporaron. El residuo se disolvió en DCM (100 mi) y la solución resultante se purificó mediante cromatografía instantánea en sílice eluyendo con un gradiente de 0 a 15% de MeOH en DCM. Las fracciones puras se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía preparativa quiral en una columna Chiralpak IA de 20 pm (50 mm x 250 mm) eluyendo en modo ¡socrático con una mezcla 50:50:0.2:0.1 de Hexano:IPA:AcOH:TEA como eluyentes. Las fracciones que contenían el producto se evaporaron para obtener el primer compuesto del título eluído (0.045 g, 23%); H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1-29 (3H, d), 1.40 - 1.49 (2H, m), 1.50 - 1.58 (1H, m), 1.71 - 1.84 (1H, m), 3.02 (3H, s), 3.52 (1H, t), 3.67 (1H, d), 3.80 (1H, d), 3.93 (1H, s), 4.01 (1H, d), 4.09 (1H, s), 4.48 (1H, s), 6.87 (1H, s), 6.97 (1H, dd), 7.07 (1H, dd), 7.18 (1H, d), 7.65 (2H, s), 8.08 (1H, d); m/z: (ES + ) MH\ 428.10; HPLC quiral: (Sistema 3 HP1100, columna Chiralpak IA de 20 µ?? (250 mm x 4.6 mm) eluyendo con Hexano/I PA/AcOH/TEA 50/50/0.2/0.1) Rf, 5.653 93.8%; y el segundo compuesto del título eluído (0.030 g, 15%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.30 (3H, d), 1.44 (2H, s), 1.50 - 1.58 (1H, m), 1.72 - 1.82 (1H, m), 3.01 (3H, s), 3.47 - 3.57 (1H, m), 3.63 - 3.70 (1H, m), 3.78 (1H, s), 3.94 (1H, s), 3.97 -4.05 (1H, m), 4.04 - 4.13 (1H, m), 4.43 - 4.55 (1H, m), 6.88 (1H, s), 6.98 (1H, d), 7.07 (1H, s), 7.18 (1H, d), 7.66 (2H, s), 8.07 (1H, d).; m/z: (ES + ) MH\ 428.10; HPLC quiral: (Sistema 4 HP1100, columna Chiralpak IA de 20 µ?t? (250 mm x 4.6 mm) eluyendo con Hexano/IPA/AcOH/TEA 50/50/0.2/0.1) Rf, 7.031 96.9%; Ejemplo 2.09 v ejemplo 2.10 4-fluoro-/V-metil-1-f4-f(3?)-3-metilmorfolin-4-in-6-ri-üff>-S-metilsulfonim¡doM)ciclopropMTpirimidin-2-il)-1H-benzimidazol-2-amina y 4-f luoro-A-metil-1 -(4-r(3ff)-3-metilmorfolin-4-iH-6-M -((S)-S-metilsulfonimido¡l)c¡cloprop¡Hpirimidin-2-il)-1 H-benzimidazol-2-amina Se añadió carbonato de cesio (1.891 g, 5.80 mmoles) a (3ft)-4-(2-cloro-6-(1-(S-metilsulfonimidoil)ciclopropil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (0.64 g, 1.93 mmoles) y 7-fluoro-N-metil-1 H-benzo[d]imidazol-2-amina (0.639 g, 3.87 mmoles) en DMA (20.15 mi). La suspensión resultante se agitó a 80°C durante 45 horas. Se añadieron otras porciones de 7-fluoro-W-metil-1 H-benzo[d]imidazol-2-amina (0.639 g, 3.87 mmoles), carbonato de cesio (1.891 g, 5.80 mmoles) y metanosulfinato de sodio (0.197 g, 1.93 mmoles), y la suspensión se agitó a 80°C durante 70 horas más. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se diluyó con EtOAc (250 mi), y después se lavó secuencialmente con agua (250 mi) y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (75 mi). La capa orgánica se secó con MgS04l se filtró y después se evaporó directamente en gel de sílice (5 g). El polvo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea en sílice eluyendo con un gradiente de 0 a 5% de MeOH en DCM. Las fracciones puras se evaporaron y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa quiral en una columna Chiralpak IA 20 µ ? (50 mm x 250 mm) eluyendo con una mezcla 50:50:0.2:0.1 de Hexano:IPA:AcOH:TEA como eluyentes. Las fracciones que contenían el compuesto se evaporaron para obtener el primer compuesto del título eluído (0.138 g, 16%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.30 (3H, d), 1.50 (2H, dd), 1.60 (1H, d), 1.80 (1H, s), 3.01 (3H, s), 3.06 (3H, d), 3.33 (1H, d), 3.51 (1H, d), 3.66 (1H, d), 3.80 (1H, d), 3.99 (1H, s), 4.02 (1H, s), 4.08 (1H, s), 4.50 (1H, s), 6.79 (1H, s), 6.96 (2H, dd), 7.92 (1H, d), 8.79 (1H, d); m/z: (ES + ) MH + , 460.08; HPLC quiral: (Sistema 4 HP1100, columna Chiralpak AS de 20 pm (250 mm x 4.6 mm) eluyendo con Heptano/IPA/TEA 70/30/0.1) Rf, 10.697>99%; y el segundo compuesto del título eluido (0.183 g, 21%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.29 (3H, d), 1.50 (2H, d), 1.59 (1H, d), 1.79 (1H, s), 3.02 (3H, s), 3.06 (3H, d), 3.33 (1H, d), 3.52 (1H, t), 3.67 (1H, d), 3.80 (1H, d), 3.98 (1H, s), 4.01 (1H, d), 4.08 (1H, s), 4.50 (1H, s), 6.79 (1H, s), 6.96 (2H, dd), 7.92 (1H, d), 8.79 (1H, d); m/z: (ES + ) MH + , 460.08; HPLC quiral: (Sistema 4 HP1100, columna Chiralpak AS de 20 pm (250 mm x 4.6 mm) eluyendo con Heptano/IPA/TEA 70/30/0.1) Rf, 18.427 99.8%; La 7-fluoro-/V-metil-1 --benzo[d]imidazol-2-am¡na, utilizada como material de inicio, se preparó como se indica a continuación: a). Se disolvió 3-fluorobenceno-1 ,2-diamina (0.600 g, 4.76 mmoles) en THF (14.82 mi) y se añadió 1 , 1 '-carbonildiimidazol (0.848 g, 5.23 mmoles) a TA. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA y después se calentó durante 24 horas a 50°C. La mezcla se enfrió hasta TA y se añadió amoniaco en MeOH (1.5 mi), y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con agua (40 mi) y el sólido marrón resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y después se secó al vacío para obtener 4-fluoro-1 H-benzo[d]imidazol-2(3/-/)-ona (0.700 g, 97%) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6.81 (2H, ddd), 6.88 - 6.95 (1H, m), 10.82 (1H, s), 11.08 (1H, s); m/z: (ES-) M-H", 151.19. b). Una solución de 4-fluoro-1 H-benzo[c/]imidazol-2(3H)-ona (0.7 g, 4.60 mmoles) en oxicloruro de fósforo (14.11 mi, 151.39 mmoles) se calentó a 100°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió después hasta TA y el exceso de oxicloruro de fósforo se evaporó al vacio. El residuo se neutralizó lentamente (precaución: reacción exotérmica) con solución saturada de bicarbonato de sodio (10 mi) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secaron con Na2S04, se filtraron y evaporaron para obtener 2-cloro-7-fluoro-1 H-benzo[d]imidazol (0.740 g, 94%) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional ; 1H RMN (400 Hz, DMSO-cf6) 7.01 - 7.11 (1H, m), 7.23 (1H, td), 7.32 (1H, s), 13.59 (1H, s)¡ m/z: (ES + ) MH + , 171.20; c). Se introdujo 2-cloro-7-fluoro-1 /--benzo[d]imidazol (1.7 g, 9.97 mmoles) en un autoclave de alta presión PV10832 (Parr 160 mi) con metilamina (solución al 40% en EtOH, 50 mi, 9.97 mmoles) y se fijó a su plataforma móvil, y la solución resultante se calentó hasta 160°C en una celda 60 resistente a altas presiones durante 16 horas. La presión en la autoclave alcanzó 13 bares. La mezcla se evaporó y el residuo se disolvió en MeOH y después se añadió a una columna SCX. La columna se eluyó con amoniaco 7N en MeOH y las fracciones que contenían el producto se evaporaron para obtener un aceite marrón. El aceite se purificó mediante cromatografía instantánea en sílice eluyendo con un gradiente de 5 a 20% de MeOH en DCM. Las fracciones puras se evaporaron para obtener 7-fluoro-/V-met¡l-1 H-benzo[d]imidazol-2-am¡na (1.230 g, 75%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-oí6) 2.88 (3H, d), 6.54 (1H, s amplio), 6.67 - 6.73 (1H, m), 6.81 (1H, dd), 6.95 (1H, d); m/z: (ES + ) MH + , 166.00; Ejemplo 2.11 4-f4-r(3 ?)-3-metilmorffolln-4-¡n-6-n-(S-metilsulfon¡midoil)ciclopropil1pirimidin-2-il)- H-pirrolor2,3-clpiridina Se añadió 4-(4-((R)-3-metilmorfolino)-6-(1 -(S-metilsulfo nimidoil)ciclopropil)pirimidin-2-il)-1H- pirro lo [2,3-c] p i rid i n - 1 -carboxilato de ferc-butilo (0.223 g, 0.44 mmoles) a TFA (5 mi) y DCM (5.00 mi). La solución resultante se agitó a TA durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa utilizando mezclas de polaridad decreciente de agua (que contenía un 1% de NH3) y MeCN como eluyentes. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron y el residuo se lavó con Et20 para obtener un sólido que se recogió por filtración y se secó al vacío para obtener el compuesto del título (0.086 g, 48%); H RMN (400 MHz, DMSO-cf6) 1.29 (3H, d), 1.40 - 1.60 (3H, m), 1.76 (1H, d), 3.11 (3H, s), 3.12 - 3.21 (1H, m), 3.53 (1H, t), 3.68 (1H, d), 3.80 (2H, d), 4.01 (1H, d), 4.20 (1H, s), 4.58 (1H, s), 6.95 (1H, d), 7.28 (1H, s), 7.71 (1H, s), 8.83 (1H, s), 9.08 (1H, s), 11.75 (1 H, s); m/z: (ES + ) MH\ 413.16.

El 4-(4-(( )-3-metilmorfolino)-6-(1-(S-metilsulfonimidoil)ciclopropil)pirimidin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-cjpiridin- 1 -carboxilato de /ere-butilo, utilizado como material de inicio, se preparó como se indica a continuación: Se añadió 1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio (II) (0.906 g, 1.25 mmoles) a 4-bromo-1 /-/-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -carboxilato de ferc-butilo (1.24 g, 4.17 mmoles), acetato de potasio (2.87 g, 29.21 mmoles) y bis(pinacolato)diboro (4.73 g, 18.63 mmoles) en dioxano (100 mi) en atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a reflujo durante 3 días para obtener una mezcla aproximadamente 2:1 de producto con y sin boc. A esta mezcla se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0.017 g, 0.02 mmoles), (3ft)-4-(2-cloro-6-(1-(S-metilsulfonimidoil)ciclopropil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (0.318 g, 0.96 mmoles), solución acuosa 2M de carbonato de sodio (0.577 mi, 1.15 mmoles) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con EtOAc (400 mi) y se lavó secuencialmente con agua (300 mi) y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (75 mi). La capa orgánica se secó con MgS04, se filtró y después se evaporó directamente en gel de sílice (30 g). El polvo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea en sílice eluyendo con un gradiente de 0 a 5% de MeOH en DCM. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para obtener 4-(4-((R)-3-metilmorfolino)-6-(1 -(S-metilsulfonimidoil)ciclopropil)pirimidin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -carboxilato de ferc-butilo (0.227 g, 46%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.28 (3H, d), 1.40 - 1.61 (3H, m), 1.68 (9H, s), 1.76 (1H, dd), 3.09 (3H, d), 3.24 (1H, m), 3.52 (1H, t), 3.67 (1H, dd), 3.79 (2H, d), 4.00 (1H, dd), 4.19 (1H, s), 4.56 (1H, s), 7.00 (1H, d), 7.57 (1H, d), 8.00 (1H, d), 9.25 (1H, s), 9.37 (1H, s); m/z: (ES + ) MH + , 513.19.

Ejemplo 3.01 y ejemplo 3.02 /V-metil-1- -n-metil-1-((S)-S-metilsulfon¡mido¡netin-6-r(3/?)-3-metilmorfolin-4-il1pirimidin-2-il)-1 H-benzimidazol-2-amina y N-metil-1-M-n-metil-1-((/?)-S-met¡lsulfonim¡do¡netin-6-r(3 ¾)-3-metilmorfolin-4-il1pirimidin-2-il)-1 H-benzimidazol-2-amina Se añadió carbonato de cesio (3.19 g, 9.79 mmoles) a N-[(2-{2-cloro-6-[(3f?)-3-metilmorfolin-4-il]pirimid¡n-4-il}propan-2-il)(metil)oxido-A6-sulfanilideno]-2,2,2-trifluoroacetamida (0.7 g, 1.63 mmoles) y A/-metil-1 H-benzo[d]imidazol-2-amina (0.360 g, 2.45 mmoles) en DMA (10 mi). La suspensión resultante se agitó a 80°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtró y después se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa, utilizando mezclas de polaridad decreciente de agua (que contenía un 1% de NH3) y eCN como eluyentes. Las fracciones que contenían el producto deseado se evaporaron a sequedad y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa quiral en una columna Chiralcel OJ de 20 pm Merck, 50 mm, eluyendo en modo isocrático con un 20% de EtOH en isohexano (modificado con Et3N) como eluyente. Las fracciones que contenían el primer compuesto eluído se evaporaron, y el residuo se disolvió en DCM (20 mi) y después se evaporó en sílice (1 g). El polvo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea en sílice eluyendo con un gradiente de 0 a 7% de MeOH en DCM. Las fracciones puras se evaporaron para obtener el compuesto del título: /V-metil-1 -{4-[1 -metil-1 -(( ?)-S-metilsulfonimidoil)etil]-6-[(3f?)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1 H-benzimidazol-2-amina (66.3 mg, 36%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.30 (3H, d), 1.76 (6H, d), 2.78 (3H, d), 3.03 (3H, d), 3.33 - 3.41 (1H, m), 3.47 - 3.58 (1H, m), 3.68 (1H, dd), 3.81 (1H, d), 3.89 (1H, s), 4.02 (1H, dd), 4.12 (1H, d), 4.53 (1H, s), 6.80 (1H, s), 6.98 (1H, dd), 7.08 (1H, t), 7.24 (1H, d), 8.10 (1H, d), 8.69 (1H, d); m/z (ES + ) MH + , 444.18; HPLC quiral: (Sistema 5 HP1100, columna Chiralcel OJ de 20 µp? (250 mm x 4.6 mm) eluyendo con isohexano/EtOH/TEA 80/20/0.1) Rf, 21.886>99%.

Las fracciones que contenían el segundo compuesto eluído se evaporaron, y el residuo se disolvió en DCM (20 mi) y después se evaporó en sílice (1 g). El polvo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea en sílice eluyendo con un gradiente de O a 7% de MeOH en DCM. Las fracciones puras se evaporaron para obtener el compuesto del título: A/-metil-1 -{4-[1 -metil-1-((S)-S-metilsulfonimidoil)etil]-6-[(3f?)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1 H-benzimidazol-2-amina (62.4 mg, 34%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 1.31 (3H, d), 1.76 (6H, d), 2.78 (3H, d), 3.03 (3H, d), 3.33 - 3.39 (1H, m), 3.54 (1H, td), 3.68 (1H, dd), 3.81 (1H, d), 3.88 (1H, s), 4.02 (1H, dd), 4.12 (1H, d), 4.53 (1H, s), 6.80 (1H, s), 6.92 - 7.01 (1H, m), 7.08 (1H, td), 7.24 (1H, d), 8.10 (1H, d), 8.69 (1H, d); m/z: (ES + ) MH\ 444.15.

HPLC quiral: (Sistema 5 HP1100, columna Chiralcel OJ de 20 pm (250 mm x 4.6 mm) eluyendo con ¡sohexano/EtOH/TEA 80/20/0.1) Rf, 34.353 99.4%.

La A-[(2-{2-cloro-6-[(3f?)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-4-il}propan-2-il)(metil)oxido-A6-sulfa n Miden o]-2, 2,2-trifluoroacetamida, utilizada como material de inicio, se preparó como se indica a continuación: a). Se disolvió (3f?)-4-(2-cloro-6- (metilsulfinilmetil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (1.75 g, 6.04 mmoles) en DMF (34.6 mi), a esta solución se le añadió NaH (0.604 g, 15.10 mmoles) lentamente y la mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos a TA. A la mezcla se añadió rápidamente yoduro de metilo (0.944 mi, 15.10 mmoles) y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se desactivó con solución saturada de NH4CI (50 mi), se extrajo con DCM (3 x 50 mi) y las capas orgánicas combinadas se hicieron pasar a través de una columna de separación de fases y después se evaporaron para obtener una goma amarilla. Se añadió agua (50 mi) a la goma y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgS04, se filtraron y después se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en sílice eluyendo con un gradiente de 0 a 3% de MeOH en DCM. Las fracciones puras se evaporaron para obtener (3f?)-4-(2-cloro-6-(2-(metilsulfinil)propan-2-il)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (1.693 g, 88%); H R N (400 MHz, DMSO-d6) 1.19 (3H, d), 1.49 (6H, dd), 2.17 (3H, t), 3.19 (1H, dd), 3.37 - 3.48 (1H, m), 3.57 (1H, dd), 3.71 (1H, d), 3.92 (1H, d), 4.03 (1H, s), 4.41 (1H, s), 6.70 (1H, s); m/z: (ES + ) MH + , 318.09 y 320.04. b). Se añadió diacetato de yodobenceno (1.716 g, 5.33 mmoles) a (3/?)-4-(2-cloro-6-(2-(metilsulfinil)propan-2-il)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (1.693 g, 5.33 mmoles), óxido de magnesio (0.859 g, 21.31 mmoles), 2,2,2-trifluoroacetamida (1.204 g, 10.65 mmoles) y rodio (II) acetato de dímero (0.059 g, 0.13 mmoles) en DCM (100 mi). La suspensión resultante se agitó a TA durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y después se concentró al vacío en sílice (15 g). El polvo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea en sílice eluyendo con un gradiente de 0 a 10% de MeOH en DCM. Las fracciones puras se evaporaron para obtener A/-[(2-{2-cloro-6-[(3f?)-3- metilmorfolin-4-il]pirimidin-4-M}propan-2-M)(metil)oxido^6-sulfan¡l¡deno]-2,2,2-trifluoroacetam¡da (0.700 g, 31%); 1H RMN (400 MHz, D SO-d6) 1.20 (3H, dd), 1.83 (6H, d), 3.20 (1H, dd), 3.41 (1H, dddd), 3.56 (1H, d), 3.59 (3H, d), 3.72 (1H, d), 3.94 (1H, dd), 4.07 (1H, s), 4.45 (1H, s), 6.93 (1H, d); m/z: (ES + ) MH\ 429.4 y 431.5.

Ejemplo 4.01 y ejemplo 4.02 A/-metil-1-f4-r(3/?)-3-metilmorfolin-4-¡n-6-r4-(fS¾-S-meti Isu Ifon i m id oi I ) te t ra h i dro -2 H- i ra n-4-iMpirim id i n-2-il)-1 H-benzimidazol-2-amina v A/-metil-1 -{4-r(3/?)-3-metilmorfolin-4-il1-6-r4-(( ?)-S-metilsulfonim¡dointetrahidro-2H-piran-4-il1pir¡midin-2-il>-1H-benzimidazol-2-am8na Se añadió carbonato de cesio (2.076 g, 6.37 mmoles) a N-[(4-{2-cloro-6-[(3 ?)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-4-il}tetrahidro-2H-piran-4-il)(metil)oxido-A6-sulfanilideno]-2,2,2-trifluoroacetamida (1.00 g, 2.12 mmoles), metanosulfinato de sodio (0.217 g, 2.12 mmoles) y /V-metil-1 /-/-benzo[d]imidazol-2-amina (0.313 g, 2.12 mmoles) en DMA (20 mi). La suspensión resultante se agitó a 80°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró y después se evaporó. El residuo se disolvió en EtOAc (100 mi) y se lavó secuencialmente con agua (100 mi) y después con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (10 mi). La capa acuosa se lavó con EtOAc (2 x 100 mi). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con MgS04, se filtraron y después se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en sílice eluyendo con un gradiente de 0 a 7% de MeOH en DCM. Las fracciones que contenían el producto se evaporaron y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa quiral en una columna Chiralcel OD eluyendo en modo ¡socrático con un 50% de hexano en EtOH (modificado con Et3N) como eluyente. Las fracciones que contenían el isómero 1, eluído primero, se evaporaron, y el residuo se disolvió en DCM (10 mi) y después se evaporó en sílice (0.5 g). El polvo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea en sílice eluyendo con un gradiente de 0 a 7% de MeOH en DCM. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para obtener el isómero 1 (58.0 mg, 36%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.31 (3H, d), 2.19 - 2.35 (2H, m), 2.65 - 2.75 (5H, m), 3.02 (2H, d), 3.24 (2H, dd), 3.33 - 3.39 (1H, m), 3.56 (1H, td), 3.71 (1H, dd), 3.81 (1H, d), 3.87 - 3.97 (2H, m), 4.03 (1H, dd), 4.06 (1H, s), 4.16 (1H, d), 4.53 (1H, s), 6.90 (1H, s), 6.99 (1H, td), 7.09 (1H, td), 7.26 (1H, dd), 8.06 (1H, d), 8.39 (1H, c); m/z: (ES + ) MH\ 486.53; HPLC quiral: (Sistema 4 HP1100, columna Chiralpak OJ de 20 µ?? (250 mm ? 4.6 mm) eluyendo con Hexano/EtOH/TEA 50/50/0.1) Rf, 8.874>99%.

Las fracciones que contenían el isómero 2, eluído en segundo lugar, se evaporaron, y el residuo se disolvió en DCM (10 mi) y después se evaporó en gel de sílice (0.5 g). El polvo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea en sílice eluyendo con un gradiente de 0 a 7% de MeOH en DCM. Las fracciones puras se evaporaron para obtener el isómero 2 (71.8 mg, 44%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-cí6) 1.30 (3H, d), 2.19 - 2.36 (2H, m), 2.61 - 2.76 (5H, m), 3.02 (3H, d), 3.18 - 3.27 (2H, m), 3.36 (1H, dd), 3.56 (1H, td), 3.71 (1H, dd), 3.81 (1H, d), 3.93 (2H, dd), 4.00 - 4.08 (2H, m), 4.17 (1H, d), 4.52 (1H, s), 6.91 (1H, s), 6.99 (1H, td), 7.09 (1H, td), 7.26 (1H, d), 8.06 (1H, d), 8.39 (1H, c); m/z: (ES + ) MH + , 486.57; HPLC quiral: (Sistema 4 HP1100, columna Chiralpak OJ de 20 µ?? (250 mm x 4.6 mm) eluyendo con Hexano/EtOH/TEA 50/50/0.1) Rf, 12.742>99%.

La Ay-[(4-{2-cloro-6-[(3f?)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-4-il}tetrahidro-2 --piran-4-il)(metil)oxido-A6-sulfanilideno]-2,2,2-trifluoroacetamida, utilizada como material de inicio, se puede p2reparar como se indica a continuación: a). Se agregó hidróxido de sodio (50% p/p) (20.04 mi, 379.60 mmoles) a (3f?)-4-(2-cloro-6-(metilsulfinilmetil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (2.2 g, 7.59 mmoles), 1 -bromo-2-(2- bromoetoxi)etano (3.79 mi, 30.37 mmoles) y bromuro de tetraoctilamonio (0.415 g, 0.76 mmoles) en metil THF (20.05 mi). La mezcla resultante se agitó a TA durante 90 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con metil THF (50 mi), y se lavó secuencialmente con agua (50 mi) y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (5 mi). La capa orgánica se secó con MgS04, se filtró y después se evaporó en sílice (30 g). El polvo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea en sílice eluyendo con un gradiente de 0 a 5% de eOH en DCM. Las fracciones puras se evaporaron para obtener (3f?)-4-(2-cloro-6-(4-(metilsulfinil)tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (1.360 g, 50%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.84 - 1.96 (1H, m), 2.02 (1H, td), 2.09 (3H, d), 2.27 - 2.45 (2H, m), 3.14 (1H, d), 3.10 - 3.26 (3H, m), 3.24 (1H, d), 3.33 - 3.41 (1H, m), 3.45 (1H, td), 3.60 (1H, dd), 3.71 (1H, d), 3.78 - 3.87 (1H, m), 3.87 - 3.97 (2H, m), 4.07 (1H, d), 4.32 - 4.48 (1H, m), 6.76 (1H, s); m/z: (ES + ) MH + , 360.11 y 362.06. b). Se añadió diacetato de yodobenceno (0.788 g, 2.45 mmoles) a (3 ?)-4-(2-cloro-6-(4-(metilsulfinil)tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (0.88 g, 2.45 mmoles), óxido de magnesio (0.394 g, 9.78 mmoles), 2,2,2-trifluoroacetamida (0.553 g, 4.89 mmoles) y rodio (II) acetato de dimero (0.027 g, 0.06 mmoles) en DCM (20 mi). La suspensión resultante se agitó a TA durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y después se concentró al vacío en sílice (50 g). El polvo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea en sílice eluyendo con un gradiente de 20 a 60% de EtOAc en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron para obtener N-[(4-{2-cloro-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-4-il}tetrahidro-2H-piran-4-il)(metil)oxido-A6-sulfanilideno]-2,2,2-trifluoroacetamida (1.018 g, 88%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.34 (3H, dd), 2.49 (1H, td), 2.63 (2H, ddd), 2.75 - 2.82 (1 H, m), 3.26 (3H, d), 3.29 - 3.41 (3H, m), 3.49 (1H, s), 3.51 - 3.60 (1H, m), 3.63 - 3.73 (1H, m), 3.80 (1H, d), 3.98 - 4.11 (4H, m), 6.68 (1H, d); m/z: (ES-) M-H", 469.04 y 471.03.

Ejemplo 4.03 4-(4-r(3f?)-3-meti Imorfol i ?-4-??1-6-G4-(( S)-S-metilsulfonimidoil)tetrahidro-2H-piran-4-iHpirimidin-2-il>-1 H-indol Una solución de A/-[(4-{2-cloro-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-4-il}tetrahidro-2/-/-piran-4-il)(metil)oxido-A6-(S)-sulfanilideno]-2,2,2-trifluoroacetamida (50 mg, 0.11 mmoles), ácido 1 H-indol-4-ilborónico (17.09 mg, 0.11 mmoles), 4,4'-di-íerc- butilbifenilo (5.66 mg, 0.02 mmoles) y carbonato de potasio (29.3 mg, 0.21 mmoles) en DME .agua desgasificados (4:1) (2.5 mi) se añadió a bis(di-ferc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio (II) (A-Phos) (7.52 mg, 10.62 pinol) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a TA durante 2 horas y después a 55°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se filtró y posteriormente se purificó mediante HPLC preparativa utilizando mezclas de polaridad decreciente de agua (que contenía un 1% de NH3) y MeCN como eluyentes. Las fracciones que contenían el producto se evaporaron para obtener el compuesto del título (20.80 mg, 43%); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 1.28 (3H, d), 2.19 - 2.36 (2H, m), 2.72 (3H, d), 2.84 (2H, t), 3.18 (1H, t), 3.20 - 3.29 (2H, m), 3.56 (1H, td), 3.71 (1H, dd), 3.81 (2H, d), 3.95 (2H, t), 4.03 (1H, dd), 4.29 (1H, d), 4.59 (1H, s), 6.87 (1H, d), 7.20 (1H, t), 7.27 (1H, t), 7.41 - 7.49 (1H, m), 7.54 (1H, dd), 8.11 (1H, dd), 11.24 (1H, s)¡ m/z: (ES + ) MH + , 456.54.

La A/-[(4-{2-cloro-6-[(3f?)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-4-il}tetrah¡dro-2H-piran-4-il)(metil)oxido^6-(s)-sulfanilideno]-2,2,2-trifluoroacetamida, utilizada como material de inicio, se puede preparar como se indica a continuación: a). Se agregó 1 -bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (2.323 mi, 18.63 mmoles) a (ft)-4-(2-cloro-6-((S)-metilsulfinilmetil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (1.8 g, 6.21 mmoles), hidróxido de sodio (16.40 mi, 310.58 mmoles) y bromuro de tetraoctilamonio (0.340 g, 0.62 mmoles) en metil THF (12.34 mi). La mezcla resultante se agitó a TA durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con metil THF (50 mi) y se lavó posteriormente con agua (100 mi). La capa orgánica se secó con MgS04, se filtró y evaporó en sílice (5 g). El polvo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea en sílice eluyendo con un gradiente de 0 a 5% de MeOH en DCM. Las fracciones puras se evaporaron para obtener (f?)-4-(2-cloro-6-(4-((S)-metilsulfinil)tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (1.461 g, 65%); 1H RMN (400 Hz, CDCI3) 1.34 (3H, d), 1.84 - 1.94 (1H, m), 2.10 (3H, s), 2.24 - 2.37 (2H, m), 2.44 (1H, ddd), 3.30 (1H, td), 3.41 (1H, ddd), 3.51 - 3.64 (2H, m), 3.65 - 3.73 (1H, m), 3.75 -3.82 (1H, m), 3.90 - 4.08 (4H, m), 4.36 (1H, s), 6.46 (1H, s); m/z: (ES + ) MH + , 360.15 y 362.11. b). Se añadió diacetato de yodobenceno (1.437 g, 4.46 mmoles) a (ft)-4-(2-cloro-6-(4-((S)-metilsulfinil)tetrah¡dro-2 -/-piran-4-il)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (1.46 g, 4.06 mmoles), 2,2,2-trifluoroacetamida (0.459 g, 4.06 mmoles), rodio (II) acetato de dlmero (0.045 g, 0.10 mmoles) y óxido de magnesio (0.654 g, 16.23 mmoles) en DCM (20.29 mi). La suspensión resultante se agitó a TA durante 48 horas. Se añadieron más 2,2,2-trifluoroacetamida (0.459 g, 4.06 mmoles), óxido de magnesio (0.654 g, 16.23 mmoles), diacetato de yodobenceno (1.437 g, 4.46 mmoles) y rodio (II) acetato de dímero (0.045 g, 0.10 mmoles), y la suspensión se agitó a TA durante 24 horas más. La mezcla de reacción se filtró y después se evaporó en sílice (5 g). El polvo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea en sílice eluyendo con un gradiente de 20 a 100% de EtOAc en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron para obtener A/-[(4-{2-cloro-6-[(3f?)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-4-il}tetrahidro-2H-piran-4-il)(metil)oxido-A6-(S)-sulfanilideno]-2,2,2-trifluoroacetamida (1.421 g, 74%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-cf6) 1.20 (3H, d), 2.19 - 2.31 (2H, m), 2.72 - 2.84 (2H, m), 3.11 - 3.28 (3H, m), 3.40 - 3.45 (1H, m), 3.46 (3H, s), 3.53 - 3.61 (1H, m), 3.74 (1H, d), 3.94 (3H, d), 4.12 (1H, s), 4.47 (1H, s), 7.05 (1H, s); m/z: (ES + ) MH + , 471.04 y 473.00.

Ejemplo 5.01 y ejemplo 5.02 4-fluoro-/V-metil-1 -f 4-G1 -metí 1-1 -((S)-S-metilsulfonim¡doil)etil1-6-r(3 ?)-3-metilmorfolin-4-inpirimidin-2-il -1 H-benzimidazol-2-amina y_ 4-fluoro-/tf-metil-1 -(4-G1 -metil-1 -{(R)-S-metilsulfonimidoinetin-6-r(3 ?)-3-met¡lmorfolin-4-¡npirimidin-2-il)- H-benzimidazol-2-amina Se añadió carbonato de cesio (2.74 g, 8.41 mmoles) a una mezcla aproximadamente 4.3:1 de isómeros R:S de A/-[(2-{2-cloro-6-[(3f?)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-4-il}propan-2-il)(metil)oxido-A6-sulfanilideno]-2,2,2-trifluoroacetamida (0.600 g, 1.40 mmoles), metanosulfinato de sodio (0.143 g, 1.40 mmoles) y 7-fluoro-/V-metil-1 -/-benzo[d]imidazol-2-amina (0.347 g, 2.10 mmoles) en DMA (8 mi). La suspensión resultante se agitó a 80°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtró, se diluyó con EtOAc (100 mi), y se lavó secuencialmente con agua (100 mi), agua (100 mi) y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 mi). La capa orgánica se secó con MgS04, se filtró y a continuación se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en sílice eluyendo con un gradiente de O a 5% de MeOH en DCM. Las fracciones puras se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía preparativa quiral en una columna Chiralcel OJ de 20 µ?? Merck, 50 mm, eluyendo en modo ¡socrático con heptano/(EtOH/MeOH 50/50)/TEA 75/25/0.1 como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se evaporaron para obtener el compuesto del título: 4-fluoro-N-metil-1 -{4-[1 -metil-1-((R)-S-metilsulfonimidoil)etil]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1 H-benzimidazol-2-amina (278 mg, 43%) como el primer compuesto eluído; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.30 (3H, d), 1.77 (6H, d), 2.79 (3H, s), 3.05 (3H, d), 3.35 (1H, dd), 3.47 - 3.59 (1H, td), 3.69 (1H, dd), 3.81 (1H, d), 3.93 (1H, s), 4.03 (1H, dd), 4.12 (1H, d), 4.53 (1H, s), 6.83 (1H, s), 6.90 - 7.01 (2H, m), 7.92 - 7.96 (1H, m), 8.81 (1H, c); m/z: (ES + ) MH\ 462.53; HPLC quiral: (Gilson prep, columna Chiralcel OJ de 20 µ?t?, 50 mm, eluyendo con Heptano/(EtOH/MeOH 50/50)/TEA 75/25/0.1) Rf, 10.163>99%; y 4-fluoro-/V-metil-1-{4-[1-metil-1-((S)-S-metilsulfonimidoil)etil]-6-[(3 )-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1 H-benzimidazol-2-amina (96 mg, 15%) como el segundo compuesto eluído; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cf6) 1.33 (3H, d), 1.79 (6H, d), 2.83 (3H, s), 3.09 (3H, d), 3.38 (1H, dd), 3.59 (1H, td), 3.73 (1H, dd), 3.86 (1H, d), 3.97 (1H, s), 4.06 (1H, dd), 4.16 (1H, d), 4.59 (1H, s), 6.88 (1H, s), 6.94 - 7.05 (2H, m), 7.94 - 8.02 (1H, m), 8.86 (1H, c); m/z: (ES + ) MH + , 462.53; HPLC quiral: (Gilson prep, columna Chiralcel OJ de 20 pm, 50 mm, eluyendo con Heptano/(EtOH/MeOH 50/50)/TEA 75/25/0.1) Rf, 14.239>99%.

La /V-[(2-{2-cloro-6-[(3«)-3-metilmorfolin-4-¡l]pirimidin-4-il}propan-2-il)(metil)oxido-A6-sulfanilideno]-2,2,2-trifluoroacetamida, utilizada como material de inicio, se preparó como se indica a continuación: a). Se agregó yoduro de metilo (4.70 mi, 75.09 mmoles) a (f?)-4-(2-cloro-6-((f?)-metilsulfinilmetil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (5.44 g, 18.77 mmoles), bromuro de tetraoctilamonio (1.026 g, 1.88 mmoles) e hidróxido de sodio (49.6 mi, 938.64 mmoles) en metil THF (110 mi). La mezcla resultante se agitó a TA durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (250 mi). La capa orgánica se secó con MgS04, se filtró y evaporó en gel de sílice (10 g). El polvo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea en sílice eluyendo con un gradiente de 0 a 5% de MeOH en DC . Las fracciones puras se evaporaron para obtener (R)-4-(2-cloro-6-(2-(( )-metilsulfinil)propan-2-il)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (3.10 g, 52%); 1H R N (400 MHz, CDCI3) 1.32 (3H, t), 1.59 (3H, s), 1.64 (3H, s), 2.23 (3H, d), 3.22 - 3.36 (1H, m), 3.48 - 3.59 (1H, m), 3.69 (1H, dd), 3.73 - 3.81 (1H, m), 4.00 (1H, dd), 4.05 (1H, d), 4.31 (1H, s), 6.45 (1H, d); m/z: (ES + ) ??- , 318.02 y 319.98. b). Se añadió diacetato de yodobenceno (2.77 g, 8.59 mmoles) a una mezcla de (3ft)-4-(2-cloro-6-(2-(metilsulfinil)propan-2-il)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (1.03 g, 3.24 mmoles), (3f?)-4-(2-cloro-6-(2-((fl)-metilsulfinil)propan-2-il)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (1.7 g, 5.35 mmoles), óxido de magnesio (1.385 g, 34.36 mmoles), 2,2,2-trifluoroacetamida (1.942 g, 17.18 mmoles) y rodio (II) acetato de dlmero (0.095 g, 0.21 mmoles) en DCM (72 mi). La suspensión resultante se agitó a TA durante 70 horas. Se añadió más óxido de magnesio (0.69 g, 17.18 mmoles), diacetato de yodobenceno (1.38 g, 4.30 mmoles), 2,2,2-trifluoroacetamida (0.97 g, 8.59 mmoles) y rodio (II) acetato de dímero (0.048 g, 0.105 mmoles), y la mezcla se agitó a TA durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y después se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en sílice eluyendo con un gradiente de 20 a 50% de EtOAc en heptano. Las fracciones puras se evaporaron para obtener una mezcla aproximadamente 4.3:1 de isómeros R:S de A/-[(2-{2-cloro-6-[(3f?)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-4-il}propan-2-il)(metil)oxido-A6-sulfanilideno]-2,2,2-trifluoroacetamida (1.705 g, 46%); 1H RMN (400 MHz, D SO-cí6) 1.18 (3H, d), 1.83 (6H, s), 3.20 - 3.24 (1H, m), 3.36 - 3.48 (1H, m), 3.53 - 3.65 (4H, m), 3.68 - 3.79 (1H, m), 3.94 (1H, dd), 4.03 - 4.07 (1H, m), 4.43 - 4.47 (1H, m), 6.94 (1H, s); m/z: (ES-) M-H\ 427.26.

Ejemplo 5.03. ejemplo 5.04. ejemplo 5.05 y ejemplo 5.06 6-fluoro-A-metil-1 -{4-M -metí 1-1 -((ft)-S-meti Isulf onimidoi DetiM-6-r(3R)-3-metilmorfolin-4-inpirimidin-2-il)-1 H-benzimidazol-2-amina. 5-fl uoro-/V-meti 1-1 -{4-M -metí 1-1 -IIR)-S-m etilsulf onimidoi l)et¡n-6-r(3R)-3-metilmorf olí ?-4-iHpirim id i n-2-il)-1H-benzímidazol-2-amina, 5-fluoro-A/-metil-1-{4-M-metil-1-(( S)-S-m etilsulf onimidoi l)etin-6-r( 3R)-3-metilmorf oli n-4-illpirim¡din-2-il)-1H-benzimidazol-2 -amina y 6-fluoro-A/-metil-1-(4-f1 -meti 1-1 -(( S)-S-metilsulf onimidoi netil1-6-r(3ff)-3-meti lmorfolin-4-ill pirimid i n-2-il -1 H-benzimidazol-2-amina Se añadió carbonato de cesio (5.01 g, 15.39 mmoles) a una mezcla aproximadamente 4.3:1 de isómeros R.S de A/-[(2-{2-cloro-6-[(3f?)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-4-il} ropan-2-il)(metil)oxido-?6-sulfanilideno]-2,2,2-trifluoroacetamida (1.10 g, 2.56 mmoles), metanosulfinato de sodio (0.262 g, 2.56 mmoles) y 6-fluoro-/V-metil-1 H-benzo[d]imidazol-2-amina (0.720 g, 4.36 mmoles) en DMA (16 mi). La suspensión resultante se agitó a 80°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtró. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 mi), y se lavó secuencialmente con agua (100 mi), agua (100 mi) y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 mi). La capa orgánica se secó con MgS04, se filtró y a continuación se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en sílice eluyendo con un gradiente de 0 a 5% de MeOH en DCM. Las fracciones puras se evaporaron y el residuo se purificó mediante SFC preparativa quiral en una columna Chiralcel OJ-H SFC de 5 µ?t? (250 mm x 10 mm) eluyendo con C02/MeOH + NDMEA 0.5N 90/10 como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se evaporaron para obtener el compuesto del título: 6-fluoro-A/-metil-1 -{4-[1 -metil-1 -((R)-S-metilsulfon¡midoil)etil]-6-[(3f?)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}- 1 --benzimidazol-2-amina (198 mg, 17%) como el primer compuesto eluído; H R N (400 MHz, DMSO-d6) 1.32 (3H, d), 1.77 (6H, d), 2.78 (3H, s), 3.02 (3H, d), 3.33 - 3.40 (1H, m), 3.55 (1H, td), 3.69 (1H, dd), 3.83 (1H, d), 3.92 (1H, s), 3.97 - 4.15 (2H, m), 4.53 (1 H, d), 6.84 (1H, s), 6.91 - 6.95 (1H, m), 7.21 (1H, dd), 7.89 (1H, dd), 8.66 (1H, c); m/z: (ES + ) MH + , 462.51; Chiral SFC: (Berger Minigram, columna Chiralcel OJ-H de 5 pm (250 mm x 4.6 mm) eluyendo con C02/MeOH/N,NDMEA 90/10/0.5) Rf, 5.5698.9%; y el compuesto del título: 5-fluoro-N-metil-1 -{4-[1 -metil-1 -((S)-S-metilsulfonimidoil)etil]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1 H-benzimidazol-2-amina (61 mg, 5%) como el cuarto compuesto eluído; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.30 (3H, d), 1.77 (6H, d), 2.78 (3H, s), 3.03 (3H, d), 3.32 - 3.36 (1H, m), 3.54 (1H, td), 3.68 (1H, dd), 3.81 (1H, d), 3.91 (1H, s), 3.97 - 4.15 (2H, m), 4.53 (1H, d), 6.72 - 6.84 (2H, m), 7.04 (1H, dd), 8.06 (1H, dd), 8.86 (1H, c); m/z: (ES+) MH + , 462.53; Chiral SFC: (Berger Minigram, columna Chiralcel OJ-H de 5 pm (250 mm x 4.6 mm) eluyendo con C02/MeOH/N,NDMEA 90/10/0.5) Rf, 10.2996.3%.

Las fracciones que contenían el segundo y el tercer compuesto eluído se purificaron mediante SFC preparativa quiral en una columna Chiralcel OD-H de 5 pm (250 mm x 4.6 mm) eluyendo con C02/MeOH/N,NDMEA 85/15/0.5 como eluyente. Las fracciones que contenían el producto deseado se evaporaron para obtener el compuesto del título: 5-fluoro-/V-metil-1 -{4-[1 -metil-1 -(( )-S-metilsulfonimidoil)etil]-6-[(3 )-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1 /-/-benzim¡dazol-2-amina (106 mg, 9%) como el segundo compuesto eluído; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.30 (3H, d), 1.76 (6H, d), 2.78 (3H, s), 3.03 (3H, d), 3.31 3.39 (1H, m), 3.54 (1H, td), 3.69 (1H, dd), 3.81 (1H, d), 3.92 (1H, s), 3.97 - 4.18 (2H, m), 4.52 (1H, d), 6.73 - 6.84 (2H, m), 7.04 (1H, dd), 8.07 (1H, dd), 8.86 (1H, c); m/z: (ES + ) MH + , 462.53; Chiral SFC: (Berger Minigram, columna Chiralcel OD-H de 5 pm (250 mm x 4.6 mm) eluyendo con C02/MeOH/N, N DMEA 85/15/0.5) Rf, 10.94 98.9%.

Las fracciones que contenían el primer compuesto eluído se volvieron a purificar mediante SFC preparativa quiral en una columna Chiracel OD-H de 5 pm (250 mm x 4.6 mm) eluyendo con C02/MeOH/N,NDMEA 85/15/0.5 como eluyente. Las fracciones que contenían el producto deseado se evaporaron para obtener el compuesto del título: 6-fluoro-/N/-metil-1 -{4-[1 -metil-1 -((S)-S-metilsulfonimidoil)etil]-6-[(3f?)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1 H-benzimidazol-2-amina (12 mg, 1%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.14 (3H, d), 1.58 (6H, d), 2.60 (3H, s), 2.83 (3H, d), 3.16 - 3.25 (1H, m), 3.35 (1H, td), 3.50 (1H, dd), 3.64 (1H, d), 3.72 (1H, s), 3.79 - 3.98 (2H, m), 4.34 (1H, d), 6.65 (1H, s), 6.69 - 6.77 (1H, m), 7.03 (1H, dd), 7.71 (1H, dd), 8.48 (1H, c); m/z: (ES + ) MH + , 462.53; Chiral SFC: (Berger inigram, columna Chiralcel OD-H de 5 pm (250 mm x 4.6 mm) eluyendo con C02/MeOH/N,NDMEA 85/15/0.5) Rf, 7.47 88.4%.

La 6-fluoro-/V-metil-1 H-benzo[d]imidazol-2-amina, utilizada como material de inicio, se puede preparar como se indica a continuación: a) . Se disolvió 4-fluorobenceno-1 ,2-diamina (2 g, 15.86 mmoles) en THF (49.4 mi) y se añadió 1 ,1 '-carbonildiimidazol (2.83 g, 17.44 mmoles) a TA. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA. A esta mezcla se le agregó solución concentrada de amoniaco (1.5 mi) y la mezcla se agitó durante 30 minutos y después se diluyó con agua (100 mi). El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua seguida de Et20 y después se secó al vacío para obtener 5-fluoro-1 H-benzo[d]imidazol-2(3 -/)-ona (1.250 g, 52%); H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6.66 - 6.79 (2H, m), 6.81 -6.94 (1H, m), 10.64 (1H, s), 10.76 (1H, s); m/z: (ES + ) MH + , 151.19. b) . Una solución de 5-fluoro-1 /-/-benzo[d]imidazol-2(3/-)-ona (1.25 g, 8.22 mmoles) en oxicloruro de fósforo (25.2 mi, 270.34 mmoles) se calentó durante 18 horas a 100°C. La mezcla de reacción se enfrió hasta TA y el exceso de POCI3 se evaporó al vacío. El residuo se neutralizó con solución saturada de NaHC03 (10 mi) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mi). La fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, después se secó con MgS04, se filtró y concentró a presión reducida para obtener 2-cloro-6-fluoro-1 H-benzo[d]imidazol (1.146 g, 82%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 7.09 (1H, ddd), 7.36 (1H, dd), 7.53 (1H, dd); m/z: (ES + ) MH\ 171.34; c). Se introdujo 2-cloro-6-fluoro-1 H-benzo[d]im¡dazol (1.146 g, 6.72 mmoles) en un autoclave de alta presión PV10832 (Parr 160 mi) con solución de metilamina al 40% en EtOH (50 mi, 6.72 mmoles) y se fijó a su plataforma móvil, y la solución resultante se calentó hasta 160°C en una celda 60 resistente a altas presiones durante 16 horas. La presión en la autoclave alcanzó 13 bares. La mezcla de reacción se evaporó, y el residuo se disolvió en MeOH y se añadió a una columna SCX. El producto deseado se eluyó de la columna usando NH3 7M/MeOH. Las fracciones puras que contenían el producto se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en sílice eluyendo con un gradiente de 0 a 10% de MeOH en DCM. Las fracciones puras se evaporaron para obtener 6-fluoro-/V-metil-1 H-benzo[d]imidazol-2-amina (0.707 g, 64%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 2.27 (3H, d), 6.38 - 6.44 (2H, m), 6.67 (1H, dd), 6.79 - 6.84 (1H, m); m/z: (ES + ) MH + , 166.31; Ejemplo 5.07. ejemplo 5.08. ejemplo 5.09 y ejemplo 5.10 6-fluoro-A-metil-1-M-r(3/?)-3-metilmorfolin-4-in-6-ri-((R)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropillpirimidin-2-il)-1 H-benzimidazol-2-amina y 5-fluoro-A-metil-1-(4-r(3 ?)-3-metilmorfolin-4-il1-6-ri-((/?)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropiHpirimidin-2-il)-1fí-benzimidazol -2-amina y. 5-f luoro-A/-metil-1 -(4-G(3 ?)-3-metilmorfolin-4-in-6-n-((S)-S-metilsulfonimidoil)ciclo ropillpirimidin-2-il)-1H-benzimidazol-2-amina y 6-fluoro-A/-metil-1 -(4-r(3/?)-3-metilmorfolin-4-in-6-H-((S)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil1pirimidin-2-il -1H-benzim i dazol -2-amina Se añadió carbonato de cesio (9.28 g, 28.47 mmoles) a una mezcla aproximadamente 4:1 de isómeros R:S de (3f?)-4-(2-cloro-6-(1 -(S-metilsulfonimidoil)ciclopropil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (1.57 g, 4.75 mmoles), metanosulfinato de sodio (0.484 g, 4.75 mmoles) y 6-fluoro-/V-metil-1 -/-benzo[cf]imidazol-2-amina (1.332 g, 8.07 mmoles) en DMA (23 mi). La suspensión resultante se agitó a 80°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtró. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 mi), y se lavó secuencialmente con agua (100 mi), agua (100 mi) y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 mi). La capa orgánica se secó con MgS04, se filtró y evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en sílice eluyendo con un gradiente de 0 a 5% de MeOH en DCM. Las fracciones puras se evaporaron y el residuo se purificó después mediante SFC preparativa quiral en una columna Chiracel OJ-H de 5 µ?? (20 mm x 250 mm) utilizando C02/MeOH/N,N DMEA 90/10/0.5 como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron para obtener el compuesto del título: 6-fluoro-/\/-metil-1-{4-[(3 )-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-(( )-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina (225 mg, 10%) como el primer compuesto eluído; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.31 (3H, d), 1.4 - 1.54 (2H, m), 1.57 - 1.64 (1H, m), 1.77 - 1.82 (1H, m), 3.00 - 3.04 (6H, m), 3.33- 3.37 (1H, m), 3.53 (1H, td), 3.67 (1H, dd), 3.81 (1H, d), 3.93 - 4.13 (3H, m), 4.49 - 4.51 (1H, m), 6.80 (1H, s), 6.93 (1H, ddd), 7.22 (1H, dd), 7.87 (1H, dd), 8.64 (1H, c); m/z: (ES + ) MH + , 460.50; Chiral SFC: (Berger Minigram, columna Chiralcel OJ-H de 5 µ?? (250 mm x 4.6 mm) eluyendo con C02/MeOH/N,NDMEA 90/10/0.5) Rf, 7.70 99.9%; y el compuesto del título: 5-fluoro-A/-metil-1 -{4-[(3ft)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((fl)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina (142 mg, 7%) como el segundo compuesto eluído; H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.50 (3H, d), 1.61 - 1.77 (2H, m), 1.76 - 1.89 (1H, m), 1.94 - 2.06 (1H, m), 3.24 (3H, s), 3.27 (3H, d), 3.52 - 3.56 (1H, m), 3.75 (1H, td), 3.89 (1H, dd), 4.03 (1H, d), 4.15 - 4.37 (3H, m), 4.70 - 4.74 (1H, m), 6.94 - 7.06 (2H, m), 7.27 (1H, dd), 8.28 (1H, dd), 9.07 (1H, c); m/z: (ES + ) MH + , 460.50; Chiral SFC: (Berger Minigram, columna Chiralcel OJ-H de 5 µ?? (250 mm x 4.6 mm) eluyendo con C02/MeOH/N,NDMEA 90/10/0.5) Rf, 10.59 99.8%; y el compuesto del título: 6-fluoro-/V-met¡l-1 -{4-[(3/?)-3-metilmorfolin-4-¡l]-6-[1-((f?)-S-metilsulfonimido¡l)c¡cloprop¡l]pir¡mid¡n-2-¡l}-1 -/-benz¡m¡dazol-2-amina (36.5 mg, 2%) como el tercer compuesto eluído; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.31 (3H, d), 1.44 - 1.54 (2H, m), 1.57 - 1.64 (1H, m), 1.77 - 1.82 (1 H, m), 3.00 - 3.04 (6H, m), 3.33- 3.37 (1H, m), 3.53 (1H, td), 3.67 (1H, dd), 3.81 (1H, d), 3.93 - 4.13 (3H, m), 4.49 - 4.51 (1H, m), 6.80 (1H, s), 6.93 (1H, ddd), 7.22 (1H, dd), 7.87 (1H, dd), 8.64 (1H, c); m/z: (ES + ) MH + , 460.50; Chiral SFC: (Berger Minigram, columna Chiralcel OJ-H de 5 pm (250 mm x 4.6 mm) eluyendo con C02/MeOH/N,NDMEA 90/10/0.5) Rf, 12.72 97.4%; y el compuesto del título: 5-fluoro-/\/-metil-1 -{4-[(3ft)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((S)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina (80 mg, 4%) como el cuarto compuesto eluído; H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.27 (3H, d), 1.43 - 1.51 (2H, m), 1.55 - 1.63 (1H, m), 1.72 - 1.83 (1 H, m), 3.03 (3H, s), 3.06 (3H, d), 3.28 - 3.37 (1H, m), 3.52 (1H, td), 3.67 (1H, dd), 3.79 (1 H, d), 3.93 - 4.14 (3H, m), 4.46 - 4.49 (1H, m), 6.72 - 6.82 (2H, m), 7.05 (1H, dd), 8.05 (1H, dd), 8.84 (1H, c); m/z: (ES + ) MH + , 460.50; Chiral SFC: (Berger Minigram, columna Chiralcel OJ-H de 5 m (250 mm x 4.6 mm) eluyendo con C02/MeOH/N,NDMEA 90/10/0.5) Rf, 25.0399.5%.

La mezcla 4:1 de isómeros R:S de (3R)-4-(2-cloro-6-(1 -(S-metilsulfonimidoil)ciclopropil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina, utilizada como material de inicio, se preparó como se indica a continuación: Se añadió hidróxido de sodio (50%, 80 mi, 1496.99 mmoles) a una mezcla aproximadamente 4:1 de isómeros R:S de (3f?)-4-(2-cloro-6-(S-metilsulfonimidoilmetil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (10 g, 24.95 mmoles), 1 ,2-dibromoetano (8.60 mi, 99.80 mmoles) y bromuro de tetraoctilamonio (1.364 g, 2.49 mmoles) en metil THF (500 mi) a 20°C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 20°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con metil THF (500 mi) y se separó la capa acuosa. La mezcla se diluyó más con EtOAc (1000 mi) y se lavó con agua (1500 mi). La capa orgánica se secó con MgS04, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en sílice eluyendo con un gradiente de 0 a 5% de MeOH en DCM. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para obtener una mezcla aproximadamente 4:1 de isómeros R.S de (3 )-4-(2-cloro-6-(1-(S-metilsulfonimidoil)ciclo ropil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (1.570 g, 19%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.18 (3H, d), 1.25 - 1.50 (3H ), 1.59 - 1.71 (1H, m), 3.01 (3H, s), 3.19 (1H, t), 3.39 - 3.46 (1H ), 3.52 - 3.61 (1H, m), 3.72 (1H, d), 3.86 (1H, s), 3.93 (1H, dd) 01 - 4.05 (1H, m), 4.38 (1H, s), 6.95 (1H, s); m/z: (ES + ) MH\ 331.39;

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula (I): (l) donde: R1 se selecciona entre morfolin-4-ilo y 3-metilmorfolin-4-¡lo; R2 es; n es 0 o 1 ¡ R2A, R C, R2E y R2F cada uno independientemente son hidrógeno o metilo; R B y R D cada uno independientemente son hidrógeno o metilo; R2G se selecciona entre -NHR7 y -NHCOR8; R2H es fluoro; R3 es metilo; R4 y R5 cada uno independientemente son hidrógeno o metilo, o R4 y Rs, junto con el átomo al cual están unidos forman un Anillo A; El Anillo A es un cicloalquMo de 3 a 6 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 4 - 6 miembros saturado que contiene un heteroátomo seleccionado entre O y N; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno o metilo; R8 es metilo; o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R4 y R5 junto con el átomo al que están unidos forman el Anillo A, y el Anillo A es un cicloalquMo de 3 a 6 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 4 - 6 miembros saturado que contiene un heteroátomo seleccionado entre O y N.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, donde el Anillo A es un anillo ciclopropilo, tetrahidropiranilo o piperidinilo.

4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R2A es hidrógeno; R2B es hidrógeno; R2C es hidrógeno; R2D es hidrógeno; R2E es hidrógeno; y R2F es hidrógeno.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde R1 es 3-metilmorfolin-4-ilo.

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (la): (la) o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, donde: el Anillo A es un anillo ciclopropilo; R2 es n es 0 o 1 ; R2A es hidrógeno; R2B es hidrógeno; R2C es hidrógeno; R2D es hidrógeno; R2E es hidrógeno; R2F es hidrógeno; R2G es -NHR7; R2H es fluoro; R3 es un grupo metilo; R6 es hidrógeno; y R7 es hidrógeno o metilo, o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo.

8. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, donde el compuesto de fórmula (I) se selecciona entre cualquiera de: 4-{4-[(3 )-3-metilmorfolin-4-il]-6-[((f?)-S-metilsulfonimidoil)metil]pirimidin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-?]piridina; 4-{4-[(3f?)-3-metilmorfol¡n-4-M]-6-[1-((S)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H- pirro lo [2,3-¿>] p i r idi n a ; 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((f?)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirim¡din-2-il}-1 /-/-pirro lo [2,3-j->]piridina; /V-metil-1-{4-[(3«)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((R)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina; A/-metil-1-{4-[(3f?)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((S)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1/-/-benzimidazol-2-amina; 4-{4-[(3f?)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-(( )-S- metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-indol; 4-{4-[(3f?)-3-metilmorfol¡n-4-¡l]-6-[1-((S)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1 H-indol; 1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((R)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1 H-benzimidazol-2-amina; 1-{4-[(3«)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((S)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1 /--benzimidazol-2-amina; 4-fluoro-A/-metil-1-{4-[(3 )-3-metilmorfolin-4-M]-6-[1-((R)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1 -/-benzimidazol-2-amina; 4-fluoro-A/-metil-1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((S)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1 --benzimidazol-2-amina; 4-{4-[(3f?)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-(S-metilsulfonimidoil)ciclopropM]pirimidin-2-il}-1H- pirro lo [2,3-cjpiridina; A-metil-1-{4-[1-metil-1-((S)-S-metilsulfonimidoil)etil]-6-[(3f?) 3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1/-/-benzimidazol-2-amina; A/-metil-1-{4-[1-metil-1-((f?)-S-metilsulfonimidoil)etil]-6-[(3R) 3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1 --benzimidazol-2-amina; A/-metil-1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[4-((S)-S-metilsulfonimidoil)tetrahidro-2/--piran-4-il]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina; A/-metil-1-{4-[(3fi)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[4-((ft)-S-metilsulfonimidoil)tetrahidro-2 --piran-4-il]pirimidin-2-il}-1 H-benzimidazol-2-amina; 4-{4-[(3ft)-3-met¡lmorfolin-4-il]-6-[4-((S)-S-metilsulfonimidoil)tetrahidro-2 --piran-4-il]pirimidin-2-il}-1 H-indol 4-fluoro-A/-metil-1-{4-[1-metil-1-((S)-S-metilsulfonimidoil)etil]-6-[(3/ )-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina; 4- fluoro-A/-metil-1-{4-[1-metil-1-((f?)-S-met¡lsulfonimidoil)etil]-6-[(3 )-3-metilmorfol¡n-4-il]p¡rim¡din-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina; 6-fluoro-A-metil-1-{4-[1-metil-1 -((f?)-S-metilsulfonimidoil)etil]-6-[(3f?)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1 -/-benzimidazol-2-amina; 5- fluoro-A/-metil-1-{4-[1-metil-1-(( )-S-metilsulfonimidoil)etil]-6-[(3f?)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina; 5-fluoro-A/-metil-1-{4-[1-metil-1-((S)-S-metilsulfonimidoil)etil]-6-[(3f?)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1/--benzimidazol-2-amina; 6- fluoro-/\/-metil-1-{4-[1-metil-1-((S)-S-metilsulfonimidoil)etil]-6-[(3f?)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina; 6-fluoro-A/-metil-1-{4-[(3f?)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((R)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2- amina; 5-fluoro-A/-metil-1-{4-[(3«)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((f?)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1 --benzimidazol-2-amina; 5- fluoro-A/-metil-1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((S)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina; y 6- fluoro-/V-metil-1-{4-[(3«)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((S)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1/--benzimidazol-2-amina, o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo.

9. Un compuesto de fórmula (I), o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 8, para uso en el tratamiento del cáncer.

10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 8, asociado con un adyuvante, diluyente o portador aceptable farmacéuticamente.

11. Un método para tratar el cáncer, que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

12. El uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 8, en la fabricación de un medicamento para utilizar en la prevención o tratamiento de los tumores que son sensibles a la inhibición de la cinasa ATR.