CN102988984B - 增强稳定性的抗TNF-α人单克隆抗体的含水药物制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种新的抗TNF-α人单克隆抗体的液体含水药物制剂，其以山梨醇稳定抗体溶液以及调节渗透压；以磷酸氢二钠/一合柠檬酸或乙酸钠/乙酸为缓冲剂，优选为磷酸氢二钠/一合柠檬酸；以吐温-20为表面活性剂，使抗体制剂更加稳定，保存时间更长；同时简化了制剂成分，使制剂的配制更加简单方便。

Description

增强稳定性的抗TNF-α人单克隆抗体的含水药物制剂

技术领域

本发明属于生物技术领域，涉及增强稳定性的全人单克隆抗体药物的液体含水药物制剂；涉及应用本发明的液体含水药物制剂治疗相关疾病的用途。

背景技术

人肿瘤坏死因子α(TNF-α)已被证实与多种疾病相关，如类风湿关节炎、银屑病等自身免疫性疾病。多个抗TNF-α药物已被美国FDA批准用于治疗TNF-α相关的自身免疫类疾病，如阿达木单抗(Adalimumab，商品名Humira，雅培公司)。

应用于临床治疗的阿达木单抗为液体注射制剂，内包材为预充式注射器。其制剂处方包含氯化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、柠檬酸、柠檬酸钠、甘露醇、失水山梨醇聚氧乙烯醚单油酸酯(Tween 80)、注射用水(Humira说明书)。虽然该制剂存在稳定性，但仍不足以长时间稳定抗体，预计成品不宜更长时间放置。这可能是由于该制剂所使用的抗氧化剂及渗透压调节剂——甘露醇不能发挥优良的稳定作用。此外，现有的阿达木单抗使用的表面活性剂为吐温-80，虽然其可抑制和/或阻止蛋白分子在水与空气界面、内包材接触面上的聚合、吸附等不良结果从而稳定抗体，但是其自身也会在一定程度上发生不饱和键氧化和酯键水解从而产生酸、醛、过氧化氢，从而影响了抗体的稳定性。同时，其处方缓冲溶液成分冗余复杂，不仅增加了产品成本，而且使制剂的配制操作繁琐。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供一种新的抗TNF-α人单克隆抗体的液体含水药物制剂，使抗体制剂更加稳定，保存时间更长；同时简化了制剂成分，使制剂的配制更加简单方便。

本发明提供的含水药物制剂包括：

(a)抗TNF-α人单克隆抗体；

(b)多元醇；

(c)缓冲剂；

(d)表面活性剂；

(e)氯化钠；

(f)水；

其中，所述多元醇为山梨醇；所述缓冲剂为磷酸氢二钠/一水合柠檬酸或乙酸钠/乙酸，优选磷酸氢二钠/一水合柠檬酸；所述表面活性剂为聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯(吐温-20)。

本发明的液体含水药物制剂的pH为4-8，电导为8-18mS/cm，渗透压为250-400mOsm/kg。

本发明的液体含水药物制剂，其包括10-80g/L重组抗TNF-α人单克隆抗体、10-20g/L山梨醇、0.01-3g/L吐温-20、2-14g/L氯化钠，以及磷酸氢二钠/一水合柠檬酸的缓冲剂，其pH为4-8，优选pH 5-6，更优选pH 5.0-5.4。

本发明的液体含水药物制剂，其包括10-80g/L重组抗TNF-α人单克隆抗体、10-20g/L山梨醇、0.01-3g/L吐温-20、2-14g/L氯化钠，以及乙酸钠/乙酸的缓冲剂，其pH为4-8，优选pH 5-6，更优选pH 5.0-5.4。

具体实施方式

为了便于理解本发明，对本发明的某些术语进行定义：

术语“药物制剂”表示其形式使得活性成分的生物学活性明确有效，并且它不包括对施用所述制剂的受试者明显有毒的其它成分。

“稳定的”制剂为制剂在保存时，其中的抗体基本上能保持它的物理稳定性和/或化学稳定性和/或生物稳定性。

“缓冲溶液”：当往某些溶液中加入一定量的酸和碱时，有阻碍溶液pH变化的作用，称为缓冲作用，这样的溶液叫做缓冲溶液。

“缓冲剂”：能使溶液pH值在一定范围内维持基本恒定的物质。

在本发明的范围内，抗体的“治疗有效量”或“有效量”表示在预防或治疗疾病方面的有效量，对于所述疾病的治疗来说，所述抗体是有效的。

术语“人TNF-α”表示人细胞因子，它是以17kD的分泌形式和26kD膜缔合形式存在的，生物学活性形式包括共价结合的17kD分子的三聚体。其具体结构见于Pennica，D.，等(1984)Nature 312：724-729；Davis，J.M.，等(1987)Biochemistry26：1322-1326；和Jones，E.Y.，等(1989)Nature 338：225-228。

术语“重组人抗体”意在包括重组方法制备、表达、生产或分离的人抗体。

原液：不含吐温的含水药物制剂。

成品：按量加入吐温的含水药物制剂。

SEC-HPLC：分子排阻高效液相色谱法。

CEX-HPLC(Acidic、Main、Basic)：阳离子交换-高效液相色谱法(酸性峰、主峰、碱性峰)。

NR-CE-SDS：非还原毛细管电泳法。

Potency：生物学活性。

本发明提供含水药物制剂，包括：

(a)抗TNF-α人单克隆抗体；

(b)多元醇；

(c)缓冲剂；

(d)表面活性剂；

(e)氯化钠；

(f)水；

其中，所述多元醇为山梨醇；所述缓冲剂为磷酸氢二钠/一水合柠檬酸或乙酸钠/乙酸，优选磷酸氢二钠/一水合柠檬酸；所述表面活性剂为聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯(吐温-20)。

本发明的液体含水药物制剂的pH为4-8，电导为8-18mS/cm，渗透压为250-400mOsm/kg。

本发明的含水药物制剂，含有治疗有效量的重组抗TNF-α人单克隆抗体，其浓度为10-80g/L，优选20-70g/L，特别优选50g/L。

已知多元醇能起到抗氧化作用，因此可以稳定抗体。本发明使用山梨醇，浓度为10-20g/L，优选12-18g/L，最优选15g/L，本发明的实施例中，采用山梨醇较现有阿达木单抗制剂中使用甘露醇能更好的稳定抗体。

本发明的含水药物制剂pH为4-8，优选5-6，特别优选5.2。本发明的缓冲剂磷酸氢二钠/一水合柠檬酸或乙酸钠/乙酸，优选为磷酸氢二钠/一水合柠檬酸，其pH 5.2的缓冲溶液的摩尔浓度范围为10-40mM，优选21.5mM，即磷酸氢二钠2g/L，一水合柠檬酸1.54g/L，并以氢氧化钠调节最终制剂pH 5.2。使用该缓冲剂可配制出与原有的阿达木单抗制剂中每个离子相同浓度的缓冲溶液，保证磷酸根、柠檬酸根、钠离子变化均在5％以内，简化了制剂配制过程，节约了成本。本发明的一个实施例中的缓冲剂为乙酸钠/乙酸，其pH 5.2缓冲溶液的摩尔浓度范围为10-40mM，优选18.5mM，即乙酸钠1.23g/L，乙酸0.2mL/L，并以乙酸调节最终制剂pH 5.2。

聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯(吐温)对抗体聚合起到抑制作用，本发明使用不饱和键较少的吐温-20(聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯)以减少自身氧化从而降低对抗体稳定性的不利影响。在实施例中，采用吐温-20较原来的阿达木单抗制剂采用吐温-80(聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)能使药物制剂有更好的稳定性。特别地，在一个稳定性(光照实验)实施例中，使用磷酸氢二钠/一水合柠檬酸的缓冲剂时，吐温-20能显著提高药物制剂的稳定性。可选的吐温-20浓度为0.01-3g/L，优选1g/L。

氯化钠为渗透压调节剂，本发明的实施方案中，其浓度为2-14g/L，优选3-12g/L，最优选6.16g/L。

本发明的液体含水药物制剂的缓冲溶液为磷酸氢二钠/一水合柠檬酸溶液，pH 4-8，优选pH 5-6，更优选pH 5.0-5.4，电导为8-18mS/cm，优选11.1-14.1mS/cm，渗透压为250-400mOsm/kg，优选280-360mOsm/kg。

本发明的液体含水药物制剂的缓冲溶液为乙酸钠/乙酸溶液，pH为4-8，优选pH 5-6，更优选pH 5.0-5.4，电导为8-18mS/cm，优选9.6-13.0mS/cm，渗透压为250-400mOsm/kg，优选270-350mOsm/kg。

本发明提供一种新的抗TNF-α人单克隆抗体的液体含水药物制剂，使抗体制剂更加稳定，保存时间更长；同时简化了制剂成分，使制剂的配制更加简单方便。

以下参照实施例详细描述本发明，应理解，下述实施例意在说明，不对本发明构成限制。

本发明使用的抗TNF-α人单克隆抗体为嘉和生物药业有限公司制备的IgG1重组抗体D2E7(参见中国专利ZL97193635.8)；水为嘉和生物药业有限公司自产注射用水；山梨醇购自河北省石家庄瑞雪制药有限公司，其符合中国药典药用级；其它试剂均购自J.T.Baker公司，其符合美国药典药用级。

以下为本发明所使用的仪器型号：天平：Sartorius TE4101；pH和电导率一体仪：METTLER TOLEDO SevenMulti；渗透压测定仪：Model3250Osmometer(ADVANCED INSTRUMENTS，INC.)；HPLC：Waters2695-2487，其中，SEC-HPLC所用分析柱为Tosoh TSKgel G3000SW；CEX-HPLC所用分析柱为Tosoh TSKgel CM-STAT；NR-CE-SDS测定所用仪器为Beckman PA800plus。

实施例1.缓冲溶液的制备

1.1制备8L磷酸氢二钠/一水合柠檬酸超滤缓冲溶液(超滤缓冲溶液A)

分别称取16g磷酸氢二钠、12.32g一水合柠檬酸、120g山梨醇、49.28g氯化钠，以注射用水加至7.9L，待完全溶解、混合均匀后用1M氢氧化钠调节pH 5.2，定容至8.0L备用。

1.2制备8L磷酸氢二钠/磷酸二氢钠和柠檬酸钠/柠檬酸超滤缓冲溶液(超滤缓冲溶液B)

分别称取6.88g二水合磷酸二氢钠、12.24g二水合磷酸氢二钠、2.4g柠檬酸钠、10.4g一水合柠檬酸、96g甘露醇、49.28g氯化钠，以注射用水加至7.9L，待完全溶解、混合均匀后用1M氢氧化钠调节pH 5.2，定容至8.0L备用。

1.3制备8L乙酸钠/乙酸超滤缓冲溶液(超滤缓冲溶液C)

分别称取9.84g乙酸钠、120g山梨醇、49.28g氯化钠，注射用水加至7.9L，待完全溶解、混合均匀后用乙酸调节pH 5.2，定容至8.0L备用。

实施例2.抗体浓度为51g/L的超滤浓缩液的制备

2.1缓冲溶液为磷酸氢二钠/一水合柠檬酸溶液的超滤浓缩液的制备(超滤浓缩液A)

超滤仪VIVA Flow 200(厂家Sartorius)按厂家推荐步骤用0.2M氢氧化钠清洗，包括清洗超滤膜、超滤杯、管道、出口等，再用0.5L实施例1.1中的超滤缓冲溶液A清洗以除去氢氧化钠。将0.48L抗TNF-α人单克隆抗体溶液(抗体浓度25g/L，总抗体12g)加入超滤杯中，以超滤缓冲溶液A开始等体积换液，换液体积为4.8L。换液完毕后，将抗体溶液自0.48L浓缩至约0.2L，去极化后回收抗体溶液，经测定回收的抗体溶液体积为0.204L，浓度为52g/L(符合体积约0.2L、浓度大于51g/L要求)。加入4mL超滤缓冲溶液A将回收后的抗体溶液稀释至51g/L，用无菌无热源的0.22μm无菌过滤膜过滤，所获得过滤溶液无菌保存。

2.2缓冲溶液为磷酸氢二钠/磷酸二氢钠和柠檬酸钠/柠檬酸溶液的超滤浓缩液的制备(超滤浓缩液B)

超滤仪VIVA Flow 200基本操作同实施例2.1中所述，再用0.5L实施例1.2中的超滤缓冲溶液B清洗以除去氢氧化钠。将0.48L抗TNF-α人单克隆抗体溶液(抗体浓度25g/L，总抗体12g)加入超滤杯中，以超滤缓冲溶液B开始等体积换液，换液体积为4.8L。换液完毕后，将抗体溶液自0.48L浓缩至约0.2L，去极化后回收抗体溶液，经测定回收的抗体溶液体积为0.209L，浓度为52g/L(符合体积约0.2L、浓度大于51g/L要求)。加入4mL超滤缓冲溶液B将回收后的抗体溶液稀释至51g/L，用无菌无热源的0.22μm无菌过滤膜过滤，所获得过滤溶液无菌保存。

2.3缓冲溶液为乙酸钠/乙酸溶液的超滤浓缩液的制备(超滤浓缩液C)

超滤仪VIVA Flow 200基本操作同实施例2.1中所述，再用0.5L实施例1.3中的超滤缓冲溶液C清洗以除去氢氧化钠。将0.48L抗TNF-α人单克隆抗体溶液(抗体浓度25g/L，总抗体12g)加入超滤杯中，以超滤缓冲溶液C开始等体积换液，换液体积为4.8L。换液完毕后，将抗体溶液自0.48L浓缩至约0.2L，去极化后回收抗体溶液，经测定回收的抗体溶液体积为0.195L，浓度为54g/L(符合体积约0.2L、浓度大于51g/L要求)。加入11mL超滤缓冲溶液C将回收后的抗体溶液稀释至51g/L，用无菌无热源的0.22μm无菌过滤膜过滤，所获得过滤溶液无菌保存。

实施例3.原液的配制

3.1制备0.9mL/西林瓶原液A(缓冲溶液为磷酸氢二钠/一水合柠檬酸，不含吐温的制剂)

无菌条件下，取50mL实施例2.1的超滤浓缩液A，加入用无菌无热源的0.22μm无菌过滤膜过滤的1mL实施例1.1的超滤缓冲溶液A，充分混合均匀，即为原液A。无菌条件下，将其分装于2mL无菌无热源的液体注射剂西林瓶中，装量0.9mL/瓶，分装54支，加塞扎盖后2-8℃避光保存待用。

每支情况说明：每支装量0.9mL，标示量0.8mL，其组成如下：

3.2制备0.9mL/西林瓶原液B(缓冲溶液为磷酸氢二钠/磷酸二氢钠和柠檬酸钠/柠檬酸溶液，不含吐温-80的制剂)

无菌条件下，取50mL实施例2.2的超滤浓缩液B，加入用无菌无热源的0.22μm无菌过滤膜过滤的1mL实施例1.2的超滤缓冲溶液B，充分混合均匀，即为原液B。无菌条件下，将其分装于2mL无菌无热源的液体注射剂西林瓶中，装量0.9mL/瓶，分装54支，加塞扎盖后2-8℃避光保存待用。

每支情况说明：每支装量0.9mL，标示量0.8mL，其组成如下：

3.3制备0.9mL/西林瓶原液C(缓冲溶液为乙酸钠/乙酸溶液，不含吐温的制剂)

无菌条件下，取50mL实施例2.3的超滤浓缩液C，加入用无菌无热源的0.22μm无菌过滤膜过滤的1mL实施例1.3的超滤缓冲溶液C，充分混合均匀，即为原液C。无菌条件下，将其分装于2mL无菌无热源的液体注射剂西林瓶中，装量0.9mL/瓶，分装54支，加塞扎盖后2-8℃避光保存待用。

每支情况说明：每支装量0.9mL，标示量0.8mL，其组成如下：

实施例4.成品的制备

4.1制备0.9mL/西林瓶成品A(缓冲溶液为磷酸氢二钠/一水合柠檬酸，含吐温-20的制剂)

称取1.00g吐温-20，以注射用水定容于19.6mL，用无菌无热源的0.22μm无菌过滤膜过滤，取过滤后的第10-19mL无菌保存备用，即为51×吐温20母液。

无菌条件下，取50mL实施例2.1的超滤浓缩液A，加入1mL 51×吐温20母液，充分混合均匀，即为成品A。无菌条件下，将其分装于2mL无菌无热源的液体注射剂西林瓶中，装量0.9mL/瓶，分装54支，加塞扎盖后2-8℃避光保存待用。

每支情况说明：每支装量0.9mL，标示量0.8mL，其组成如下：

4.2制备0.9mL/西林瓶成品B(缓冲溶液为磷酸氢二钠/磷酸二氢钠和柠檬酸钠/柠檬酸溶液，含吐温-80的制剂)

称取1.00g吐温80，以注射用水定容于19.6mL，用无菌无热源的0.22μm无菌过滤膜过滤，取过滤后的第10-19mL无菌保存备用，即为51×吐温-80母液。

无菌条件下，取50mL实施例2.2的超滤浓缩液B，加入1mL 51×吐温-80母液，充分混合均匀，即为成品B。无菌条件下，将其分装于2mL无菌无热源的液体注射剂西林瓶中，装量0.9mL/瓶，分装54支，加塞扎盖后2-8℃避光保存待用。

每支情况说明：每支装量0.9mL，标示量0.8mL，其组成如下：

4.3制备0.9mL/西林瓶成品C(缓冲溶液为乙酸钠/乙酸溶液，含吐温-20的制剂)

无菌条件下，取50mL实施例2.3的超滤浓缩液C，加入1mL实施例4.1中制得的51×吐温-20母液，充分混合均匀，即为成品C。无菌条件下，将其分装于2mL无菌无热源的液体注射剂西林瓶中，装量0.9mL/瓶，分装54支，加塞扎盖后2-8℃避光保存待用。

每支情况说明：每支装量0.9mL，标示量0.8mL，其组成如下：

实施例5.稳定性考察

5.15±3℃长期稳定性实验和25±2℃加速实验

分别取上述实施例中的0.9mL/西林瓶原液A、B、C及成品A、B、C各12支，将其置于5±3℃的Scientific Revco冷藏冰箱内，预计分别于第0天、第5天、第15天、第30天、第3个月、第6个月取样分析，每种样品每个取样点放2支；分别取上述实施例中的0.9mL/西林瓶原液A、B、C及成品A、B、C各12支，将其置于25±2℃的Climacell 222恒温恒湿培养箱中，分别于第0天、第5天、第15天、第30天、第3个月、第6个月取样分析，每种样品每个取样点放2支。分析方法为取样后立即肉眼检测外观，再进行SEC-HPLC、CEX-HPLC、NR-CE-SDS和生物学活性的检测。上述实验设计中，如果第30天、第6个月的结果符合预期，则不必分析第15天、第3个月的取样点。实验结果见表1至表7。

表1.第0天检测结果

表2.5±3℃，第5天长期稳定性实验结果

表3.5±3℃，第30天长期稳定性实验结果

表4.5±3℃，第6个月长期稳定性实验结果

表5.25±2℃，第5天加速实验结果

表6.25±2℃，第30天加速实验结果

表7.25±2℃，第6个月加速实验结果

实验结果显示，在5±3℃组中，原液A、B、C和成品A、B、C在第5天、第30天、第6个月所有检测结果均与第0天无明显差异，使用缓冲剂磷酸氢二钠/一水合柠檬酸和吐温-20以及使用缓冲剂乙酸钠/乙酸和吐温-20可以达到与阿达木单克隆抗体液体注射剂相同的稳定性。

在25±2℃组中，原液A、B、C和成品A、B、C在第5天、第30天的所有检测结果均与第0天无明显差异，但第6个月的检测结果显示有差异(如表7所示)：通过比较发现，成品A的SEC-HPLC纯度比成品B、C高约1％且主峰向酸性峰的变化比成品B、C的小约7-8％，这说明成品A好于成品B和C，进一步，成品A、B、C的SEC-HPLC纯度分别高于其原液A、B、C的纯度约1％，且相应发生更少的主峰向酸性峰的变化，说明吐温有明显稳定抗体的作用，特别是防止抗体分子的聚合；通过对比3个原液组发现本实施例中所用的缓冲剂磷酸氢二钠/一水合柠檬酸比缓冲剂乙酸钠/乙酸对抗体有更好的稳定作用，所用的山梨醇比甘露醇对抗体有更好的稳定作用。

5.2光照实验

分别取上述实施例中的0.9mL/西林瓶原液A、B、C及成品A、B、C各8支，用铝箔包裹避光，然后将其置于40±2℃的Climacell 404恒温恒湿培养箱中，分别于第0天、第5天、第15天、第30天对每种样品分别取样两支进行分析；分别取上述实施例中的0.9mL/西林瓶原液A、B、C及成品A、B、C各8支，将其置于40±2℃、光照(强度4000-5000lx)的Climacell 404恒温恒湿培养箱中，分别于第0天、第5天、第15天、第30天对每种样品分别取样两支进行分析。分析方法为取样后立即肉眼检测外观，再进行SEC-HPLC、CEX-HPLC、NR-CE-SDS和生物学活性的检测。上述实验设计中，如果第30天的结果符合预期，则不必分析第15天的取样点。实验结果见表8至表10。

表8.40±2℃，避光5天影响因素实验结果

表9.40±2℃，避光30天影响因素实验结果

表10.40±2℃，光照5天影响因素实验结果

aCEX检测项下，峰形产生右移，无法准确积分，故数据未列出。

1)在40±2℃避光组中，原液A、B、C和成品A、B、C在第5天、第30天外观均未见异常。随着时间延长，SEC-HPLC和NR-CE-SDS纯度均有所下降，但原液A、C和成品A、C纯度下降幅度小于原液B和成品B，说明原液A、C和成品A、C好于原液B和成品B，推测可能是更高浓度的山梨醇比甘露醇对抗体分子有更好的保护作用。同时，随着时间的延长，各个样品中的抗体的主峰峰面积不断减少，酸性峰峰面积不断增加，且部分主峰转变成酸性峰。相同时间内，主峰转变成酸性峰越多，说明抗体本身变化越多，越不稳定，进一步对比6个样品可发现成品A、C和原液A、C中由主峰向酸性峰的增加小于成品B和原液B中由主峰向酸性峰的增加，说明成品A、C和原液A、C比成品B和原液B更利于抗体的稳定。整个实验周期中，生物学活性未检测到下降。

2)40±2℃光照(强度4000-5000lx)组在第5天外观可见颗粒状物质，SEC-HPLC和NR-CE-SDS纯度均大幅下降，幅度约20-35％，CEX-HPLC无法检出，生物学活性急剧下降失去分析意义。在第10天外观可见明显液固分离现象，因此第15天、30天考察样品已经没有分析的意义。

结论：

各个原液、成品的SEC-HPLC和NR-CE-SDS纯度显示从优到劣顺序如表11所示：

表11.40±2℃光照影响因素实验结果

注：＞＞＞表示明显好于，前者纯度较后者高5％；＞＞表示好于，前者纯度较后者高2-5％；＞表示略好于，前者纯度较后者高1-2％；＝表示等同于，两者纯度相差±1％以内。

从表11可以得出本发明提供的液体注射制剂——缓冲剂为磷酸氢二钠-柠檬酸或乙酸钠/乙酸，且表面活性剂为吐温-20——在稳定性方面优于现有的阿达木单抗液体注射制剂，优选缓冲系统为磷酸氢二钠-柠檬酸且表面活性剂为吐温-20的液体注射制剂，其稳定性显著优于现有的阿达木单抗液体注射制剂。

Claims (16)

1.一种液体含水药物制剂，包括：

(a)50g/L的D2E7抗TNF-α人单克隆抗体；

(b)10-20g/L的山梨醇；

(c)缓冲剂；

(d)0.01-3g/L的聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯；

(e)2-14g/L的氯化钠；

(f)水；

其中，所述缓冲剂为磷酸氢二钠/一水合柠檬酸或乙酸钠/乙酸；

所述液体含水药物制剂的pH为5-6，电导8-18mS/cm，渗透压为250-400mOsm/kg。

2.权利要求1的液体含水药物制剂，其中所述山梨醇的浓度为12-18g/L。

3.权利要求2的液体含水药物制剂，其中所述山梨醇的浓度为15g/L。

4.权利要求1的液体含水药物制剂，其中所述聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯的浓度为1g/L。

5.权利要求1的液体含水药物制剂，其中所述缓冲剂为磷酸氢二钠/一水合柠檬酸，pH 5.0-5.4。

6.权利要求5的液体含水药物制剂，其中pH为5.2，其pH为5.2的缓冲溶液的摩尔浓度范围为10-40mM，即磷酸氢二钠2g/L，一水合柠檬酸1.54g/L，并以氢氧化钠调节最终制剂pH 5.2。

7.权利要求6的液体含水药物制剂，其中pH为5.2的缓冲溶液的摩尔浓度为21.5mM。

8.权利要求1的液体含水药物制剂，其中所述缓冲剂为乙酸钠/乙酸，pH 5.0-5.4。

9.权利要求8的液体含水药物制剂，其中pH为5.2，其pH 5.2缓冲溶液的摩尔浓度范围为10-40mM，即乙酸钠1.23g/L，乙酸0.2mL/L。

10.权利要求9的液体含水药物制剂，其中pH 5.2缓冲溶液的摩尔浓度为18.5mM。

11.权利要求1-10任一项的液体含水药物制剂，其中所述氯化钠的浓度为3-12g/L。

12.权利要求11的液体含水药物制剂，其中所述氯化钠的浓度为6.16g/L。

13.权利要求11的液体含水药物制剂，其中所述山梨醇的浓度为12-18g/L；所述聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯的浓度为1g/L；所述缓冲剂为磷酸氢二钠/一水合柠檬酸或乙酸钠/乙酸，所述含水药物制剂的pH 5.0-5.4。

14.权利要求13的液体含水药物制剂，其中所述山梨醇的浓度为15g/L；所述缓冲剂为磷酸氢二钠/一水合柠檬酸，所述含水药物制剂的pH为5.2。

15.权利要求13的液体含水药物制剂，其为以下物质的水溶液：

16.权利要求13的液体含水药物制剂，其为以下物质的水溶液：