CN103211774B - 一种注射用甲磺酸加贝酯组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供的注射用甲磺酸加贝酯组合物，处方简单，在制备过程中采用两步配液法，先将辅料溶解，加入药用炭充分搅拌并保持温度在60℃~80℃进行吸附，过滤后在滤液中加入主药，精滤，冻干制成冻干制剂，采用的两步配液法降低了药用炭对主药的吸附，同时在较高温度下进行搅拌，使药用炭吸附作用充分发挥，保证了样品的含量和热原符合要求，本发明制备的产品从性状、含量、澄清度、有关物质等质量评价指标均优于现有技术，更适合于大工业化生产。

Description

一种注射用甲磺酸加贝酯组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种注射用药物组合物及其制备工艺，特别涉及一种注射用甲磺酸加贝酯组合物及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

甲磺酸加贝酯，化学名称为对-（6-胍乙酰氧基）苯甲酸乙酯的甲磺酸盐，分子式为C₁₆H₂₃N₃O₄·CH₄O₃S，分子量为417.48，结构式为：

甲磺酸加贝酯，是70年代日本研制的一种非肽类蛋白水解酶的抑制剂，1977年日本医药品特别部会审定标准，1978年由日本小野药品工业公司生产销售，商品名为FOY。甲磺酸加贝酯具有分子量小、无免疫原型的特点。可抑制胰蛋白酶、激肽释放酶、纤维蛋白溶酶、凝血酶等蛋白酶的活性，从而制止这些酶所造成的病理生理变化。用于治疗急性轻型（水肿型）胰腺炎，手术后胰腺炎和弥漫性血管内凝血（DIC），也可用于急性出血坏死型胰腺炎的辅助治疗，是国际上第一个用于治疗胰腺炎的化学药物。

甲磺酸加贝酯在水中不稳定，易水解成对羟基苯甲酸乙酯，在强酸、碱性水溶液中也不稳定，酯键断裂开环，容易造成患者对药物的不良反应。为此，不少生产厂家在注射液中加入药用辅料以提高注射液的稳定性。中国专利CN1911208A公开了一种甲磺酸加贝酯注射液及其制备方法，在处方中加入了1,2丙二醇、氯化钠、亚硫酸氢钠、聚乙二醇等辅料，在灌封前充氮气，用以提高注射液的稳定性。但该方法不能避免甲磺酸加贝酯与水的长期接触，难以保证注射液的长期稳定性。

中国专利CN102526017A公开了甲磺酸加贝酯药物组合物及其冻干粉针剂的制备方法，处方中加入了维生素C、甘氨酸及右旋糖酐。该专利的处方较为复杂，成本较高，同时辅料的加入，增加了注射液的质量风险。中国专利CN101455647A公开了一种注射用甲磺酸加贝酯冻干制剂及其制备方法，处方较为简单。但上述两项专利公开的甲磺酸加贝酯冻干制剂制备工艺，均是采用一步配液法，即主药和辅料用注射用水溶解后，加入药用炭搅拌吸附，脱炭过滤后冻干制成冻干制剂。由于药用炭有吸附作用，采用一步配液工艺容易导致制剂中主药含量的下降，从而影响产品的药效。

本发明提供的注射用甲磺酸加贝酯组合物，处方简单，在制备过程中采用两步配液法，先将辅料溶解，加入药用炭充分搅拌并保持温度在60℃～80℃进行吸附，过滤后在滤液中加入主药，精滤，冻干制成冻干制剂。本发明采用的两步配液法降低了药用炭对主药的吸附，同时在较高温度下进行搅拌，使药用炭吸附作用的充分发挥，保证了样品的含量和热原符合要求。

发明内容

针对上述问题，本发明提供一种新的注射用甲磺酸加贝酯组合物及其制备方法，且处方及制剂工艺简便，易于操作，制备得到的产品质量稳定。

为实现上述目的，本发明注射用甲磺酸加贝酯组合物，每单位制剂的组合物由以下组分组成：甲磺酸加贝酯0.1g、甘露醇0.2g。

本发明还公开了注射用甲磺酸加贝酯组合物的制备方法，该方法包括以下步骤：

（1）将处方量的甘露醇加入注射用水中，搅拌溶解后，加入0.1%（w/v）的药用炭充分搅拌并保持温度在60℃～80℃，吸附10～20分钟,趁热用0.45μm微孔滤膜粗滤，得滤液；

（2）将处方量的甲磺酸加贝酯加入甘露醇滤液中，溶解搅拌，用0.22μm微孔滤膜精滤，补充注射用水至处方量，灌装于7ml西林瓶中，每瓶2.0ml，置于冷冻干燥箱内，冷冻干燥，箱内压盖，出箱锁铝盖，即得。

其中，冷冻干燥是在-40℃，预冻4小时后开始抽真空，真空控制在10～30帕之间，升温至-20℃，保持12h，升温至0℃，保持2h，升温至20℃，保持4h，并在冷冻干燥过程中冷阱温度保持在-60℃。

通过本发明制备的注射用甲磺酸加贝酯具有以下优点：

（1）本发明处方比较简单，只使用常用的甘露醇作为赋形剂，消除了现有技术中由于添加甘氨酸等辅料带来的安全风险，安全性好；

（2）本发明采用两步法配液，消除了现有技术一步法操作中由于药用炭对主药的吸附，导致产品含量明显降低的缺陷，更好地确保了产品的含量；

（3）加入药用炭后在60℃～80℃条件下进行搅拌，使药用炭的吸附作用充分发挥，保证了产品的热原符合质量检查的要求；

（4）本发明制备得到的注射用甲磺酸加贝酯从性状、含量、澄清度、有关物质等方面均优于现有技术，性质稳定，更适合于大工业化生产。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。

实施例1：注射用甲磺酸加贝酯的制备

处方：（以1000瓶计）

制备工艺：（1）取200g甘露醇加入2000ml注射用水中，搅拌溶解后，加入0.1%（w/v）的药用炭充分搅拌并保持温度在约60℃吸附15分钟，趁热用0.45μm微孔滤膜粗滤，得滤液。（2）将100g甲磺酸加贝酯加入甘露醇滤液中，溶解搅拌，用0.22μm微孔滤膜精滤，补水至2000ml，灌装于7ml西林瓶中，每瓶装2.0ml，置于冷冻干燥箱内，冷冻干燥（-40℃，预冻4小时后开始抽真空，真空控制在10～30帕之间，升温至-20℃，保持12h，升温至0℃，保持2h，升温至20℃，保持4h，并在冷冻干燥过程中冷阱温度保持在-60℃）。箱内压盖，出箱锁铝盖，即得。

实施例2：注射用甲磺酸加贝酯的制备

处方：（以1000瓶计）

制备工艺：（1）取200g甘露醇加入2000ml注射用水中，搅拌溶解后，加入0.1%（w/v）的药用炭充分搅拌并保持温度在约70℃吸附20分钟，趁热用0.45μm微孔滤膜粗滤，得滤液。（2）将100g甲磺酸加贝酯加入甘露醇滤液中，溶解搅拌，用0.22μm微孔滤膜精滤，补水至2000ml，灌装于7ml西林瓶中，每瓶装2.0ml，置于冷冻干燥箱内，冷冻干燥（-40℃，预冻4小时后开始抽真空，真空控制在10～30帕之间，升温至-20℃，保持12h，升温至0℃，保持2h，升温至20℃，保持4h，并在冷冻干燥过程中冷阱温度保持在-60℃）。箱内压盖，出箱锁铝盖，即得。

实施例3：注射用甲磺酸加贝酯的制备

处方：（以1000瓶计）

制备工艺：（1）取200g甘露醇加入2000ml注射用水中，搅拌溶解后，加入0.1%（w/v）的药用炭充分搅拌并保持温度在约80℃吸附10分钟，趁热用0.45μm微孔滤膜粗滤，得滤液。（2）将100g甲磺酸加贝酯加入甘露醇滤液中，溶解搅拌，用0.22μm微孔滤膜精滤，补水至2000ml，灌装于7ml西林瓶中，每瓶装2.0ml，置于冷冻干燥箱内，冷冻干燥（-40℃，预冻4小时后开始抽真空，真空控制在10～30帕之间，升温至-20℃，保持12h，升温至0℃，保持2h，升温至20℃，保持4h，并在冷冻干燥过程中冷阱温度保持在-60℃）。箱内压盖，出箱锁铝盖，即得。

对比实施例1：对比样品1甲磺酸加贝酯冻干制剂的制备

按照中国专利CN101455647A实施例2公开的制备工艺制备对比样品1，具体工艺步骤如下：在浓配罐中加入20℃注射用水，搅拌下加入200g的甘露醇溶解。加入100g的甲磺酸加贝酯搅拌溶解。再加入0.1%（w/v）药用炭搅拌吸附30分钟脱碳过滤至稀配罐，用少量水洗涤药用炭层，补水至处方量，pH值为4.8，经0.22μm压滤至灌装间进行灌装（灌装前应检查玻瓶、胶塞、药液的可见异物，灌装过程中应检查装量及可见异物）。冻干，封口、压盖。

对比实施例2：对比样品2甲磺酸加贝酯冻干制剂的制备

按照中国专利CN102526017A实施例1公开的制备工艺制备对比样品2，具体工艺步骤如下：

a、在无菌室内按处方量称取甲磺酸加贝酯、维生素C和甘氨酸置于无菌容器中，加注射用水至溶液配制量体积（5000ml）的70%，搅拌并使之溶解，加注射用水至溶液配制量，搅匀，所述处方量是以1000支甲磺酸加贝酯冻干粉针剂含有甲磺酸加贝酯100g、维生素C500g和甘氨酸620g的量计；

b、以g/ml计，加入0.09%的药用炭，搅拌25分钟，粗滤脱碳；

c、检测滤液pH值及含量，待滤液各项检查合格后，再以Ф0.22μm的无菌滤膜精滤，至灌装间灌装，灌装后装入冷冻机中冷冻干燥，即得注射用甲磺酸加贝酯药物组合物的冻干粉针剂。

试验例1质量研究试验

取本发明实施例1～3制备的样品和对比实施例1、2制备的样品各20支进行性状、pH、澄清度、含量、有关物质的测定，实验结果如表1所示：

表1本发明实施例与对比实施例含量比较

结果表明，本发明实施例制备的产品澄清度较好，在溶解5分钟后仍保持澄清，未见浑浊，有关物质明显低于对比实施例1、2样品的有关物质，含量在99.98%以上，而对比实施例1、2样品的复溶性较差，溶解后开始澄清，但5分钟后略显浑浊，且含量均低于94%，明显低于本发明实施例1～3的含量。说明采用本发明制备工艺制备得到的组合物，在溶液的澄清度、有关物质和含量方面，质量均优于对比实施例1、2样品。

试验例2配伍试验

由于本药仅供静脉点滴使用，使用时先以5ml注射用水注入盛有加贝酯冻干粉针瓶内，待溶解后即移注于5%葡萄糖注射液或林格氏液500ml中，供静脉点滴用。故本品需考察与5%葡注射萄糖液或林格氏液配伍后的稳定性。

取本发明实施例1、2样品和对比实施例1、2样品各2支，分别加入5ml注射用水溶解，待溶解后立即移注于500ml5%葡萄糖注射液和林格氏液中，摇匀后分别于0h、2h、4h、6h取样进行性状、含量的测定。试验结果见下表。

表2配伍试验结果

结果表明：

（1）性状：本发明实施例1、2样品和对比实施例1、2样品在与5%葡萄糖注射液或林格氏液配伍6h后，性状均未发生改变；

（2）含量：本发明实施例1、2样品在配伍0h时含量高于对比实施例1、2样品；本发明实施例1、2样品在与5%葡萄糖注射液或林格氏液配伍后6h内，样品含量RSD%在1.74%～1.95%内，均小于2%；而对比实施例1、2样品在与5%葡萄糖注射液或林格氏液配伍后6h内，样品含量RSD%在4.65%～5.91%内，均大于2%。说明本发明组合物与5%葡萄糖注射液或林格氏液配伍后6h内样品的质量优于相同条件下的对比实施例1、2制备的产品。

试验例3安全性试验

通过过敏性、溶血性和局部刺激性试验，对本发明制备的注射用甲磺酸加贝酯组合物的安全性进行验证。

（1）过敏性试验

取健康豚鼠18只，随机分成3组，每组6只，分别为0.9%氯化钠注射液阴性对照组、实施例1样品供试组、卵白蛋白阳性对照组。各组动物按无菌操作隔日分别注射0.9%氯化钠注射液、注射用甲磺酸加贝酯、5%卵白蛋白，每只0.5ml，共3次，进行致敏。每日观察每只动物的行为和体征。将各组动物分为2批，每批3只，分别在首次注射后第14日和第21日，由静脉注射受试药1ml进行激发。观察激发后30分钟内动物有无过敏反应症状。

表3过敏性试验结果

注：“－”表示阴性；“＋”表示阳性。

从表3结果可知，阴性对照组和供试组两次激发结果均为阴性，而阳性对照组豚鼠可见竖毛、发抖、干呕、喷嚏、咳嗽、紫癜、呼吸困难、抽搐、休克、死亡等表现，说明本发明实施例1样品无过敏反应症状。

（2）溶血和凝聚试验

2%红细胞混悬液的制备：取健康家兔血液，放入锥形瓶中，用玻璃棒搅动血液，以除去纤维蛋白原，使成脱纤血液。加入0.9%氯化钠溶液约10倍量，摇匀，每分钟1000～1500转离心15分钟，除去上清液，沉淀的红细胞再用0.9%氯化钠溶液按上述方法洗涤2～3次，至上清液不显红色为止。将所得的红细胞用0.9%氯化钠溶液制成2%的混悬液，供试验用。

取洁净玻璃试管8只，编号，1～5号管为实施例1样品供试品管，6号管为阴性对照管，7号管为阳性对照管，8号管为供试品对照管。按下表所示依次加入2%红细胞悬液、0.9%氯化钠溶液、蒸馏水，混匀后，立即置37℃±0.5℃的恒温箱中进行温育。3小时后观察溶血和凝聚反应。

表4溶血和凝聚试验方案

观察各管的溶血情况，结果发现，阳性对照管（7号管）加入蒸馏水后即刻出现溶血现象；1～6号管红细胞下沉，上层清液无色澄明，与8号管无明显差异，表明本发明实施例1样品无溶血现象发生；将1～6号管轻轻倒转3次，可见红细胞均匀散开，证明无红细胞凝聚。结果表明：本发明实施例1所提供的注射用甲磺酸加贝酯对家兔红细胞无溶血及致凝聚作用。

（3）刺激性试验

取健康、耳缘无损伤家兔12只，随机分为2组，注射用甲磺酸加贝酯组合物+0.9%氯化钠注射液组和0.9%氯化钠注射液对照组，每组6只。分别以无菌操作法在家兔耳缘静脉滴注注射用甲磺酸加贝酯组合物+0.9%氯化钠注射液和0.9%氯化钠注射。经过多次给药，肉眼观察结果表明，静脉缓慢滴注时动物无挣扎反应，用药局部未见充血、红肿等症状，血管纹路非常清晰，周围组织无明显水肿。病理组织切片检查结果表明，耳缘静脉无内皮细胞脱落，内皮结构完整，无血栓形成，也未见其他异常，与0.9%氯化钠注射液组比较无显著性差异。结果表明，本发明注射用甲磺酸加贝酯组合物对血管无刺激性。

试验例4稳定性试验

（1）加速试验

将本发明实施例1～3样品、对比实施例1和对比实施例2样品放置于温度40℃±2℃，相对湿度75%±5%的恒温箱中。分别于放样后第1月、2月、3月和6月末取样进行检测。试验结果见下表。

表5加速试验结果

从实验结果可以看出，本发明实施例1～3样品加速试验6个月，性状、pH值、澄清度、有关物质和含量无明显变化，均在本品质量标准规定范围内；对比实施例1、2样品加速试验6个月，性状、pH无明显变化，但样品的复溶性较差，溶解后开始澄清，但5分钟后就略显浑浊，有关物质呈现增加趋势，而含量呈现降低趋势。加速试验的结果表明，本发明实施例1～3样品的质量优于对比实施例1、2样品的质量。

（2）长期试验

将本发明实施例1～3样品置于温度25℃±2℃、相对湿度为60%±10%的恒温箱中。分别于0月、3月和6月末取样进行检测。试验结果见下表。

表6长期试验结果

结果表明：本发明实施例1～3样品长期试验6个月，性状、pH值、澄清度、有关物质、含量均无明显变化，符合药品质量要求。

通过上述试验结果可知，采用本发明的处方和工艺制备得到的注射用甲磺酸加贝酯组合物，处方简单，制剂工艺易于操作，制备得到的产品质量稳定，较现有技术具有明显进步，更适用于工业化大生产。

Claims (4)

1.一种注射用甲磺酸加贝酯组合物，其特征在于，每单位制剂的组合物由以下组分组成：甲磺酸加贝酯0.1g、甘露醇0.2g；

其中，该组合物的制备方法包括以下步骤：

(1)将处方量的甘露醇加入注射用水中，搅拌溶解后，加入0.1％(w/v)的药用炭充分搅拌并保持温度在60℃～80℃，吸附10～20分钟，趁热用0.45μm微孔滤膜粗滤，得滤液；

(2)将处方量的甲磺酸加贝酯加入甘露醇滤液中，溶解搅拌，用0.22μm微孔滤膜精滤，补充注射用水至处方量，灌装于7ml西林瓶中，每瓶2.0ml，置于冷冻干燥箱内，冷冻干燥，箱内压盖，出箱锁铝盖，即得；

其中，冷冻干燥是在-40℃，预冻4小时后开始抽真空，真空控制在10～30帕之间，升温至-20℃，保持12h，升温至0℃，保持2h，升温至20℃，保持4h，并在冷冻干燥过程中冷阱温度保持在-60℃。

2.一种注射用甲磺酸加贝酯组合物，其特征在于，每1000支该组合物由以下组分组成：甲磺酸加贝酯100g、甘露醇200g，注射用水加至2000ml；

其中，该组合物的制备方法包括以下步骤：

(1)取200g甘露醇加入2000ml注射用水中，搅拌溶解后，加入0.1％(w/v)的药用炭充分搅拌并保持温度在约60℃吸附15分钟，趁热用0.45μm微孔滤膜粗滤，得滤液；

(2)将100g甲磺酸加贝酯加入甘露醇滤液中，溶解搅拌，用0.22μm微孔滤膜精滤，补水至2000ml，灌装于7ml西林瓶中，每瓶装2.0ml，置于冷冻干燥箱内，-40℃预冻4小时后开始抽真空，真空控制在10～30帕之间，升温至-20℃，保持12h，升温至0℃，保持2h，升温至20℃，保持4h，并在冷冻干燥过程中冷阱温度保持在-60℃，箱内压盖，出箱锁铝盖，即得。

3.一种注射用甲磺酸加贝酯组合物，其特征在于，每1000支该组合物由以下组分组成：甲磺酸加贝酯100g、甘露醇200g，注射用水加至2000ml；

其中，该组合物的制备方法包括以下步骤：

(1)取200g甘露醇加入2000ml注射用水中，搅拌溶解后，加入0.1％(w/v)的药用炭充分搅拌并保持温度在约70℃吸附20分钟，趁热用0.45μm微孔滤膜粗滤，得滤液；

(2)将100g甲磺酸加贝酯加入甘露醇滤液中，溶解搅拌，用0.22μm微孔滤膜精滤，补水至2000ml，灌装于7ml西林瓶中，每瓶装2.0ml，置于冷冻干燥箱内，-40℃预冻4小时后开始抽真空，真空控制在10～30帕之间，升温至-20℃，保持12h，升温至0℃，保持2h，升温至20℃，保持4h，并在冷冻干燥过程中冷阱温度保持在-60℃，箱内压盖，出箱锁铝盖，即得。

4.一种注射用甲磺酸加贝酯组合物，其特征在于，每1000支该组合物由以下组分组成：甲磺酸加贝酯100g、甘露醇200g，注射用水加至2000ml；

其中，该组合物的制备方法包括以下步骤：

(1)取200g甘露醇加入2000ml注射用水中，搅拌溶解后，加入0.1％(w/v)的药用炭充分搅拌并保持温度在约80℃吸附10分钟，趁热用0.45μm微孔滤膜粗滤，得滤液；

(2)将100g甲磺酸加贝酯加入甘露醇滤液中，溶解搅拌，用0.22μm微孔滤膜精滤，补水至2000ml，灌装于7ml西林瓶中，每瓶装2.0ml，置于冷冻干燥箱内，-40℃预冻4小时后开始抽真空，真空控制在10～30帕之间，升温至-20℃，保持12h，升温至0℃，保持2h，升温至20℃，保持4h，并在冷冻干燥过程中冷阱温度保持在-60℃，箱内压盖，出箱锁铝盖，即得。