CN102964355A

CN102964355A - 一种青霉素g亚砜的制备方法

Info

Publication number: CN102964355A
Application number: CN2012105478025A
Authority: CN
Inventors: 魏青杰; 段志钢; 刘�东; 张锁庆; 米振瑞; 刘明儒; 付成明; 王东; 杨帆; 张苗静; 郑宝丽; 高俊艳; 冯立峰
Original assignee: NCPC HEBEI HUAMIN PHARMA CO Ltd
Current assignee: Huabei Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2012-12-17
Filing date: 2012-12-17
Publication date: 2013-03-13
Anticipated expiration: 2032-12-17
Also published as: CN102964355B

Abstract

本发明公开了一种新的制备青霉素G亚砜的方法，其包括a．取浓度为60000~120000μ/g的青霉素G发酵液，滴加过氧乙酸得溶液Ⅰ；b．将溶液Ⅰ过滤得滤液，所得滤液经截留分子量为200~800Da纳滤膜浓缩得浓缩液；c．所述浓缩液用硫酸调节PH过滤，得青霉素G亚砜粗品；d．青霉素G亚砜粗品溶于甲醇水溶液中，重结晶，然后降温至0~10℃，过滤，所得晶体用甲醇洗涤、抽干，所得产物微波干燥，即得青霉素G亚砜。本发明方法简单，工艺周期短，且无须采用大量的有机溶媒进行提取处理，因此成本低，环境友好。

Description

一种青霉素G亚砜的制备方法

技术领域

本发明属于化学工程结晶技术领域，具体涉及一种青霉素G亚砜制备方法。

背景技术

青霉素亚砜是由青霉素向头孢菌素转化过程中一个非常重要的中间体。传统生产工艺流程中，青霉素G亚砜一般是以青霉素G工业盐为原料氧化得到：青霉素G盐经氧化→结晶→过滤→洗涤→干燥等步骤得到青霉素G亚砜，而青霉素G盐的获得又要经过过滤→提取→抽提→结晶等过程，所以从青霉素发酵液→青霉素G亚砜的整个生产流程复杂繁琐，并且在此过程中使用了大量溶媒进行提取，动力运行费用高、废水排放量大、生产成本高。目前，人们正在积极探索一种简化制备青霉素G亚砜的方法。

中国专利申请CN2010105029756中公开了一种直接以青霉素发酵液制备青霉素亚砜的方法：青霉素发酵液或青霉素盐溶液加酯类溶剂使之转化成青霉素酸，然后对有机相中的青霉素酸加入氧化剂进行氧化结晶，从有机相中提取制备青霉素亚砜。该方法虽有青霉素发酵液为基本原料，但其所涉及的工艺过程实质上仍是将青霉素转化成青霉素酸中间体，再以青霉素酸中间体氧化制备青霉素亚砜。

发明内容

本发明的目的就是提供一种新的制备青霉素G亚砜的方法，以期简化工艺、降低成本，减少废水排放，提高环境友好程度。

为实现上述目的，本发明所提供的制备青霉素G亚砜的方法包括以下步骤：

a．取浓度60000~120000μ/g的青霉素G发酵液，在温度0~8℃条件下，滴加质量体积比浓度为20~38%的过氧乙酸至氧化终点，得溶液Ⅰ；

b．将溶液Ⅰ经50~200nm陶瓷膜过滤得滤液，所得滤液经截留分子量为FW=100-500纳滤膜浓缩得浓缩液；

c．所述浓缩液用硫酸调节PH至1~1.5，过滤，得青霉素G亚砜粗品；

d．所述青霉素G亚砜粗品溶于9~80%甲醇水溶液中，在40~48℃温度条件下重结晶，然后降温至0~10℃，过滤，所得晶体用甲醇洗涤、抽干，所得产物微波干燥，即得青霉素G亚砜。

本发明所述的9~80%甲醇溶液，是指100ml溶液中，含有甲醇9-80ml，余量为水。

为了进一步提高产品综合收益，步骤a中青霉素发酵液效价优选60000~120000μ/g；步骤a中青霉素发酵液的温度优选0~5℃；步骤a中所述过氧乙酸质量体积比浓度优选29~33％；步骤a中所述纳滤膜截留分子量优选FW=200~300。

微波干燥时优选条件为：微波频率915～2450MHZ，干燥时间10～20分钟，湿品的含湿量控制在4％～8％。

本发明将青霉素G发酵液直接氧化、过滤、结晶、重结晶来制备青霉素G亚砜，其方法简单，工艺周期短，且无须采用大量的有机溶媒进行提取处理。因此成本低，环境友好。

采用本发明所提供的方法制备青霉素G亚砜，还具有含量高，纯度好的优点。

经本发明方法获得的青霉素G亚砜晶体经分光光度计、高效液相色谱、高效气相色谱分析、检测:

其含量（HPLC）：＞99.8%；

纯度（HPLC）：＞99.5%；

水分（KF）：≤0.1%；

425nm吸光值：≤0.02；

溶媒残留：≤0.1%。

具体实施方式

实施例1：

2000ml三口瓶中加入1000ml青霉素G发酵液（浓度：90000μ/g），冰盐浴降温至0~5℃。快速搅拌下，滴加质量体积比浓度为30%过氧乙酸至氧化终点后终止氧化（以碘化钾淀粉试纸检测氧化终点），得溶液Ⅰ。溶液Ⅰ经100nm陶瓷膜过滤滤出固体杂质，适量水洗涤杂质、过滤。滤液用截留分子量FW=500纳滤膜浓缩。浓缩液用硫酸调节至PH=1～1.5，0~20℃下过滤得青霉素G亚砜粗品（湿品）。将此青霉素G亚砜粗品（湿品）投入到60%甲醇溶液中，40～48℃下重结晶。降温至0～10℃，过滤。用0℃甲醇洗涤、抽干。产物在微波中干燥。得青霉素G亚砜42.5g，得率为80%。

实施例2：

2000ml三口瓶中加入1000ml青霉素G发酵液（浓度：95000μ/g），冰盐浴降温至0~5℃。快速搅拌下，滴加质量体积比浓度为33%过氧乙酸至氧化终点后终止氧化（以碘化钾淀粉试纸检测氧化终点），得溶液Ⅰ。溶液Ⅰ经50nm陶瓷膜过滤滤出固体杂质，适量水洗涤杂质、过滤。滤液用截留分子量FW=200纳滤膜浓缩。浓缩液用硫酸调节至PH=1～1.5，0~20℃下过滤得青霉素G亚砜粗品（湿品）。将此青霉素G亚砜粗品（湿品）投入到80%甲醇水溶液中，40～48℃下重结晶。降温至0～10℃，过滤。用0℃甲醇洗涤、抽干。产物在微波中干燥。微波干燥条件为：微波频率915～2450MHZ，干燥时间10～20分钟，湿品的含湿量控制在4％～8％。微波干燥后得青霉素G亚砜47.2g，得率为85.4%。

实施例3：

2000ml三口瓶中加入1000ml青霉素G发酵液（浓度：60000μ/g），冰盐浴降温至0~8℃。快速搅拌下，滴加质量体积比浓度为28%过氧乙酸至氧化终点后终止氧化（以碘化钾淀粉试纸检测氧化终点），得溶液Ⅰ。溶液Ⅰ经200μm陶瓷膜过滤滤出固体杂质，适量水洗涤杂质、过滤。滤液用截留分子量FW=800纳滤膜浓缩。浓缩液用硫酸调节至PH=1～1.5，0~20℃下过滤得青霉素G亚砜粗品（湿品）。将此青霉素G亚砜粗品（湿品）投入到9%甲醇水溶液中，35～40℃下重结晶。降温至0～10℃，过滤。用0℃甲醇洗涤、抽干。产物在微波中干燥。得青霉素G亚砜27.7g，得率为78%。

实施例4：

2000ml三口瓶中加入1000ml青霉素G发酵液（浓度：120000μ/g），冰盐浴降温至0~8℃。快速搅拌下，滴加质量体积比浓度为20%过氧乙酸至氧化终点后终止氧化（以碘化钾淀粉试纸检测氧化终点），得溶液Ⅰ。溶液Ⅰ经200nm陶瓷膜过滤滤出固体杂质，适量水洗涤杂质、过滤。滤液用截留分子量FW=200-300分子量纳滤膜浓缩。浓缩液用硫酸调节至PH=1～1.5，0~20℃下过滤得青霉素G亚砜粗品（湿品）。将此青霉素G亚砜粗品（湿品）投入到9%甲醇水溶液中，35～40℃下重结晶。降温至0～10℃，过滤。用0℃甲醇洗涤、抽干。产物在微波中干燥。得青霉素G亚砜54.6g，得率为76.9%。

实施例5：

2000ml三口瓶中加入1000ml青霉素G发酵液（浓度：90000μ/g），冰盐浴降温至0~5℃。快速搅拌下，滴加质量体积比浓度为38%过氧乙酸至氧化终点后终止氧化（以碘化钾淀粉试纸检测氧化终点），得溶液Ⅰ。溶液Ⅰ经150nm陶瓷膜过滤滤出固体杂质，适量水洗涤杂质、过滤。滤液用截留分子量FW=200分子量纳滤膜浓缩。浓缩液用硫酸调节至PH=1～1.5，0~20℃下过滤得青霉素G亚砜粗品（湿品）。将此青霉素G亚砜粗品（湿品）投入到45%甲醇水溶液中，35～45℃下重结晶。降温至0～10℃，过滤。用0℃甲醇洗涤、抽干。产物在微波中干燥。得青霉素G亚砜42.8g，得率为80.5%。

Claims

1.一种青霉素G亚砜制备方法，其特征在于它包括以下步骤：

b．将溶液Ⅰ经50~200nm陶瓷膜过滤得滤液，所得滤液经截留分子量为FW=100~500的纳滤膜浓缩得浓缩液；

d．所述青霉素G亚砜粗品溶于体积比浓度为9~80%甲醇水溶液中，在40~48℃温度条件下重结晶，然后降温至0~10℃，过滤，所得晶体用甲醇洗涤、抽干，所得产物微波干燥，即得青霉素G亚砜。

2.根据权利要求1所述的青霉素G亚砜制备方法，其特征在于步骤a中青霉素发酵液效价为60000~120000μ/g。

3.根据权利要求1所述的青霉素G亚砜制备方法，其特征在于步骤a中青霉素发酵液的温度为0~5℃。

4.根据权利要求1所述的青霉素G亚砜制备方法，其特征在于步骤a中所述过氧乙酸质量体积比浓度为29~33％。

5.根据权利要求1所述的青霉素G亚砜制备方法，其特征在于步骤a中所述纳滤膜截留分子量为FW=200~300。

6.根据权利要求1所述的青霉素G亚砜制备方法，其特征在于步骤d中所述过微波干燥，其微波频率915~2450MHZ，干燥时间10~20分钟，湿品的含湿量控制在4%~8%。