CN102858347B - 用作胆汁酸螯合剂的聚咪唑 - Google Patents

Abstract

本发明提供了对于从胃肠道结合和除去胆汁盐有效的交联的胺聚合物。这些胆汁酸结合聚合物或其药物组合物可以向受试者施用以治疗各种病状，包括高胆固醇血症、糖尿病、瘙痒症、肠易激综合征‑腹泻(IBS‑D)、胆汁酸吸收不良等。

Description

用作胆汁酸螯合剂的聚咪唑

发明领域

本发明总体涉及胺聚合物，其用于结合需要除去胆汁酸的患者的胃肠道的胆汁酸。这些聚合物及其药物组合物可用于在有需要的患者中降低胆固醇、特别地非高密度脂蛋白(非-HDL)、或更特别地低密度脂蛋白(LDL)胆固醇。

发明背景

胆固醇被身体用作细胞膜的结构组分。此外，其是用于制备很多激素、肾上腺甾类化合物、维生素D和胆汁酸的基本构建嵌段。在低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的颗粒中携带的胆固醇或更不优选、未在高密度胆固醇(非HDL-C)的颗粒中携带的胆固醇的水平的升高与增加的冠心病风险相关。对于非他汀类药物和他汀类药物试验，已证实高血胆固醇和心血管疾病(CVD)之间的直接联系，与LDL-C降低和CVD减少之间的直接关系一致。这些研究以及很多其它研究已由卫生主管部门推荐以用于降低升高的总胆固醇和LDL-C水平。

胆汁酸是具有形成胶束性质的两亲性清洁剂，其在肝中由胆固醇合成并溶解脂质以有助于其从胃肠腔体的摄取。在人中发现的常见胆汁酸包括未缀合的胆汁酸(例如胆酸、鹅脱氧胆酸、脱氧胆酸、石胆酸)和缀合的胆汁酸(例如牛磺胆酸、甘氨胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸、甘氨脱氧胆酸、牛磺脱氧胆酸、甘氨石胆酸和牛磺石胆酸)。用餐后，胆汁酸由胆囊释放。在回肠pH时，胆汁酸主要被脱质子化且呈其盐形式。大多数胆汁酸 被重吸收，主要通过远端回肠的主动转运，而粪便的排出是胆固醇排泄的主要途径。

胆汁酸螯合剂可结合胆汁酸以防止胆汁酸的重吸收并且使更多的胆汁酸在粪便中排泄。螯合剂减少可被肠重吸收且随后被转运至肝的胆汁酸的量。为了补偿肝肠循环的这种破坏作用以及随后内源性胆汁酸池的减少，肝胆固醇7-α-羟化酶被上调。这导致胆固醇至胆汁酸的额外转化，因此恢复胆汁酸池。胆固醇至胆汁酸的转化的上调还牵涉导致肝LDL-受体的上调以及随后血清LDL-C水平的降低以及其它效应的信号传导级联。

很多胆汁酸螯合剂不具有结合容量或结合亲和力以显著降低血清LDL-胆固醇浓度，而不需患者服用大量的螯合剂。大剂量需求降低了患者的顺应性和耐受性。因此，需要这样的胆汁酸螯合剂，其以相等或较低剂量能够更有效地从胃肠道除去更多量的胆汁盐。

发明概述

本发明提供了从胃肠道中可有效结合和除去胆汁盐的胺聚合物。

本发明的一方面是胺聚合物，其包含衍生自交联单体和式I或其盐的咪唑单体的聚合的重复单元

(1)

其中R₂₁、R₂₂、R₂₃和R₂₄独立地是氢、C₁至C₁₂烷基、芳基 或杂环；条件是R₂₁、R₂₂、R₂₃和R₂₄中的至少一个是-R₂-NH-R₂₆且其它的与交联单体的反应性小于-R₂-NH-R₂₆氮或咪唑氮；R₂是C₂至C₁₄亚烷基；R₂₆是氢、C₁至C₁₆烃基、C₁至C₁₆取代的烃基、或其中所述-CH₃基团或一个或多个所述-CH₂-基团被酰胺、羰基、醚、酯、环烷基、芳基或杂环功能团替代的C₁至C₅₀烷基，或其中所述-CH₃基团或一个或多个所述-CH₂-基团被羟基、卤代、氨基、烷氧基或芳基氧基取代的C₁至C₅₀烷基；并且衍生自所述交联单体的聚合物链段具有计算出的logP(cLog P)大于0.1。

另一方面是胺聚合物，其包含衍生自胺单体和交联单体的聚合的重复单元，所述胺单体具有式2A的结构

(2A)

其中R₂₂是氢或C₁至C₁₂烷基；R₂是C₅至C₁₄亚烷基；R₂₆是氢、C₁至C₂₀烷基或C₁至C₂₀取代的烷基；且交联单体是表氯醇、胍、胍盐、具有式X-R₁-X的化合物或其组合，其中每个X独立地是离去基团，R₁是C₈至C₁₆亚烷基或C₅至C₅₀亚烷基，其中所述亚烷基基团的-CH₂-基团中的一个或多个被酰胺、羰基、醚、酯、环烷基、芳基或杂环功能团替代，或所述亚烷基基团的-CH₂-基团中的一个或多个被羟基取代。

本发明的进一步方面是胺聚合物，其包含衍生自具有式NR₁₁R₁₂-R₁-NR₁₁R₁₂的胺与式3或其盐的交联咪唑单体的聚合的重复单元：

(3)

其中R₁是C₂至C₁₆亚烷基、亚芳基、二甲基联苯基或C₂至C₅₀亚烷基，其中所述亚烷基基团的-CH₂-基团中的一个或多个被胺、酰胺、羰基、环烷基、醚、酯、环烷基、芳基或杂环功能团替代；R₃独立地是C₁至C₂₀亚烷基；或其中所述亚烷基基团的-CH₂-基团中的一个或多个被酰胺、羰基、环烷基、醚、酯、环烷基、芳基或杂环功能团替代的C₂至C₂₀亚烷基；或其中所述-CH₂-基团中的一个或多个被羟基、卤代、氨基、烷氧基或芳基氧基取代的C₁至C₅₀亚烷基；R₄独立地是氢或C₁至C₁₂烷基；R₁₁和R₁₂独立地是氢或烷基；且X独立地是离去基团；其中所述胺具有五个或更少个可能的反应位点。

另一方面是胺聚合物，其包含衍生自具有式NR₁₁R₁₂-R₁-NR₁₁R₁₂的胺和式3A或其盐的交联咪唑单体的聚合的重复单元

(3A)

其中R₁是C₂至C₁₆亚烷基、亚芳基、二甲基联苯基或C₂至C₅₀亚烷基，其中所述亚烷基基团的-CH₂-基团中的一个或多个被酰胺、羰基、环烷基、醚、酯、环烷基、芳基或杂环功能团替代；R₃独立地是C₁至C₂₀亚烷基或C₂至C₂₀亚烷基，其中所述亚烷基基团的-CH₂-基团中的一个或多个被酰胺、羰基、环烷基、醚、酯、环烷基、芳基或杂环功能团替代；R₁₁和R₁₂独立地是氢或烷基；且X独立地是离去基团。

进一步方面是胺聚合物，其包含衍生自具有式 NR₁₁R₁₂-R₁-NR₁₁R₁₂的胺和式5或其盐的交联咪唑单体的聚合的重复单元

(5)

其中R₁是C₂至C₁₆亚烷基、亚芳基、二甲基联苯基或C₂至C₅₀亚烷基，其中所述亚烷基基团的-CH₂-基团中的一个或多个被胺、酰胺、羰基、环烷基、醚、酯、环烷基、芳基或杂环功能团替代；R₃独立地是C₁至C₂₀亚烷基或C₂至C₂₀亚烷基，其中所述亚烷基基团的-CH₂-基团中的一个或多个被酰胺、羰基、环烷基、醚、酯、环烷基、芳基或杂环功能团替代；R₂是C₂至C₁₄亚烷基；R₄独立地是氢或C₁至C₁₂烷基；R₁₁和R₁₂独立地是氢或烷基；且X独立地是离去基团；且其中所述胺具有五个或更少个可能的反应位点。

又一方面是胺聚合物，其包含衍生自具有式NR₁₁R₁₂-R₁-NR₁₁R₁₂的胺和式5A或其盐的交联咪唑单体的聚合的重复单元

(5A)

其中R₁是C₂至C₁₆亚烷基、亚芳基、二甲基联苯基或C₂至C₅₀亚烷基，其中所述亚烷基基团的-CH₂-基团中的一个或多个被酰胺、羰基、环烷基、醚、酯、环烷基、芳基或杂环功能团替代；R₃独立地是C₁至C₂₀亚烷基或C₂至C₂₀亚烷基，其中所述亚烷基基团的-CH₂-基团中的一个或多个被酰胺、羰基、环烷基、醚、 酯、环烷基、芳基或杂环功能团替代；R₂是C₂至C₁₄亚烷基；R₁₁和R₁₂独立地是氢或烷基；且X独立地是离去基团。

又进一步方面是胺聚合物包含衍生自具有式NR₁₁R₁₂-R₁-NR₁₁R₁₂的胺和式6或其盐的交联哌啶鎓单体的聚合的重复单元

(6)

其中R₁是C₂至C₁₆亚烷基、亚芳基、二甲基联苯基或C₂至C₅₀亚烷基，其中所述亚烷基基团的-CH₂-基团中的一个或多个被胺、酰胺、羰基、环烷基、醚、酯、环烷基、芳基或杂环功能团替代；R₃独立地是C₁至C₂₀亚烷基或C₂至C₂₀亚烷基，其中所述亚烷基基团的-CH₂-基团中的一个或多个被酰胺、羰基、环烷基、醚、酯、环烷基、芳基或杂环功能团替代；R₂是C₂至C₁₄亚烷基；R₄独立地是C₁至C₁₂烷基；R₁₁和R₁₂独立地是氢或烷基；且X独立地是离去基团；其中所述胺具有五个或更少个可能的反应位点。

进一步方面是胺聚合物，其包含式(4)的链段

(4)

其中R₂₁、R₂₂、R₂₃和R₂₄独立地是氢、C₁至C₁₂烷基、芳基或杂环；R₂₅是C₁至C₁₆亚烃基、C₁至C₁₆取代的亚烃基、或其中所述-CH₂-基团中的一个或多个被酰胺、羰基、环烷基、醚、 酯、芳基或杂环功能团替代的C₁至C₅₀亚烷基，或其中所述-CH₂-基团中的一个或多个被羟基、卤代、氨基、烷氧基或芳基氧基取代的C₁至C₅₀亚烷基，条件是R₂₁、R₂₂、R₂₃和R₂₄中的至少一个是-R₂-N(R₂₆)(R₂₇)；R₂是C₂至C₁₄亚烷基；R₂₆和R₂₇独立地是氢、C₁至C₁₆亚烃基、C₁至C₁₆取代的亚烃基、或C₁至C₅₀亚烷基，其中所述-CH₂-基团中的一个或多个被酰胺、羰基、环烷基、醚、酯、芳基或杂环功能团替代，或C₁至C₅₀亚烷基，其中所述-CH₂-基团中的一个或多个被羟基、卤代、氨基、烷氧基或芳基氧基取代；且R₂、R₂₅、R₂₆、R₂₇中的至少一个具有计算出的log P(cLogP)大于0.1。

又进一步方面是胺聚合物包含衍生自胺单体和交联单体的聚合的重复单元，其中所述胺单体是具有以下结构的式7的胺：

(7)

其中R₂是C₂至C₁₄亚烷基；R₃和R₃₁独立地是C₁至C₂₀亚烷基或C₂至C₂₀亚烷基，其中所述亚烷基基团的-CH₂-基团中的一个或多个被酰胺、羰基、环烷基、醚、酯、环烷基、芳基或杂环功能团替代；R₄独立地是C₁至C₁₂烷基；R₁₁和R₁₂独立地是氢或烷基；且所述交联单体是胍、胍盐、具有式X-R₁-X的化合物或其组合，其中每个X独立地是离去基团，R₁是C₈至C₁₆亚烷基或C₅至C₅₀亚烷基，其中所述亚烷基基团的-CH₂-基团中的一个或多个被酰胺、羰基、醚、酯、环烷基、芳基或杂环功能团替代，或所述亚烷基基团的-CH₂-基团中的一个或多个被羟基取代。

本发明的另一方面是胺聚合物包含衍生自胺单体和交联单体的聚合的重复单元，其中所述胺单体是具有以下结构的式8或 9的胺：

(8)

(9)

其中R₂是C₂至C₁₄亚烷基；R₃和R₃₁独立地是C₁至C₂₀亚烷基或C₂至C₂₀亚烷基，其中所述亚烷基基团的-CH₂-基团中的一个或多个被酰胺、羰基、环烷基、醚、酯、环烷基、芳基或杂环功能团替代；R₄独立地是氢或C₁至C₁₂烷基；R₁₁和R₁₂独立地是氢或烷基；且交联单体是表氯醇、胍、胍盐、具有式X-R₁-X的化合物或其组合，其中每个X独立地是离去基团，R₁是C₈至C₁₆亚烷基或C₅至C₅₀亚烷基，其中所述亚烷基基团的-CH₂-基团中的一个或多个被酰胺、羰基、醚、酯、环烷基、芳基或杂环功能团替代，或所述亚烷基基团的-CH₂-基团中的一个或多个被羟基取代。

又进一步方面是胺聚合物包含衍生自胺单体和交联单体的聚合的重复单元，其中所述胺单体具有以下结构：

且交联单体是表氯醇。

其它目的和特征将是部分明显的且部分在下文指出。

优选实施方案的描述

本发明是可用于结合胆汁盐的胺聚合物、包含所述胺聚合物的药物组合物、以及治疗高胆固醇血症、糖尿病或可能受益于胃肠道中的胆汁酸螯合和/或增加的胆汁酸和/或胆汁酸代谢产物的粪便排泄的其它病状的方法，该方法是通过向有需要的动物受试者施用所述胺聚合物来进行。所述胺聚合物表现出与市售胆汁酸螯合剂相比增加的用于结合胆汁盐的亲和力和/或容量和/或其保留度。所述聚合物具有氢键合和静电性质的组合、荷电氮原子、疏水性和/或聚合物建构以提供这种增加的对于胆汁盐的亲和力和/或容量。术语“胆汁酸”和“胆汁盐”在本文可交换地使用且本领域技术人员应理解胆汁酸将以盐形式存在且在较低的程度上，在胃肠道中以质子化形式存在。

本发明的胺聚合物包含衍生自交联单体与式1或其盐的咪唑单体的聚合的重复单元

(1)

其中R₂₁、R₂₂、R₂₃和R₂₄独立地是氢、C₁至C₁₂烷基、芳基或杂环；条件是R₂₁、R₂₂、R₂₃和R₂₄中的至少一个是-R₂-NH-R₂₆且其他的与所述交联单体的反应性小于-R₂-NH-R₂₆氮或咪唑氮；R₂是C₂至C₁₄亚烷基；R₂₆是氢、C₁至C₁₆烃基、C₁至C₁₆取代的烃基、或其中所述-CH₂-基团中的一个或多个被酰胺、羰基、醚、酯、环烷基、芳基或杂环功能团替代的C₁至C₅₀烷基、或其中所述-CH₂-基团中的一个或多个被羟基、卤代、氨基、烷氧基 或芳基氧基取代的C₁至C₅₀烷基；并且衍生自所述交联单体的聚合物链段具有计算出的clogP大于0.1。

在一些实施方案中，该胺聚合物可包含衍生自具有式2的结构的咪唑单体的聚合的单元

(2)

其中R₂₂是氢、C₁至C₁₂烷基、芳基或杂环；R₂是C₂至C₁₄亚烷基；R₂₆是氢、C₁至C₂₀烷基或C₁至C₂₀取代的烷基。在各种优选实施方案中，R₂₂是氢、甲基、乙基、或丙基；R₂是C₃至C₆亚烷基；且R₂₆是氢或C₁至C₆氨基取代的烷基；优选地，R₂₂是氢、R₂是亚丙基，且R₂₆是氢。

进一步，所述胺聚合物可包含衍生自具有式2A的结构的咪唑单体的聚合的单元

(2A)

其中R₂₂是氢或C₁至C₁₂烷基且R₂和R₂₆如式2所定义。

本文所述的胺聚合物可含有衍生自具有2至4个可能反应位点且对亲核取代敏感的交联单体的聚合的单元。例如，所述交联单体可以是二卤代烷烃、卤代烷基环氧乙烷、烷基环氧乙烷磺酸酯、二环氧化物、三环氧化物、四环氧化物、环氧烷烃、二(卤代甲基)苯、三(卤代甲基)苯、四(卤代甲基)苯、甲苯磺酸酯、二缩水甘油醚、三缩水甘油醚、二缩水甘油酯、三缩水甘油酯、二(卤代甲基)芳基或其组合。

在一些聚合物中，所述交联单体具有通式X-R₁-X，其中每个X独立地是离去基团且R₁是C₂至C₁₆亚烷基、亚芳基、-NH-C(NH)-NH-、-NH-C(NH₂ ⁺)-NH-、二甲基联苯基或C₂至C₅₀亚烷基，其中所述亚烷基基团的-CH₂-基团中的一个或多个被酰胺、羰基、环烷基、醚、酯、环烷基、芳基或杂环功能团替代。在这方面，优选地，R₁是C₂至C₁₆亚烷基、C₂至C₁₆亚芳基或C₂至C₅₀亚烷基，其中所述亚烷基基团的-CH₂-基团中的一个或多个被酰胺、羰基、环烷基、醚、酯、环烷基、芳基或杂环功能团替代。在一些实施方案中，R₁是C₂至C₁₆亚烷基；优选地，R₁是C₈至C₁₂亚烷基。

在一些实施方案中，X是卤代、环氧基、二氮丙啶基、甲磺酸酯、硫酸酯、磷酸酯、醛、酮或其组合。离去基团是熟知的且可以选自本领域已知的那些，例如在Larock，Comprehensive Organic Transformations(VCH 1989)，例如，p.397及以下中的那些。

特别地，所述交联单体是1，2-二溴乙烷、1，3-二氯丙烷、1，2-二氯乙烷、1-溴代-2-氯乙烷、1，3-二氯丙烷、1，3-二溴丙烷、1，4-二氯丁烷)、1，4-二溴丁烷、1，5-二氯戊烷、1，5-二溴戊烷、1，6-二氯己烷、1，6-二溴己烷、1，7-二氯庚烷、1，7-二溴庚烷、1，8-二氯辛烷、1，8-二溴辛烷、1，9-二氯壬烷、1，9-二溴壬烷、1，10-二氯癸烷、1，10-二溴癸烷、1，11-二溴十一烷、1，11-二氯十一烷、1，12-二氯十二烷、1，12-二溴十二烷、碘甲基)环氧乙烷、1，3-二环氧丁烷、1，5-二环氧己烷、4-甲苯磺酰甲氧基-1，2-环氧丁烷、溴代-1，2-环氧丁烷、1，2，7，8-二环氧辛烷、1，4-二(2′，3′-环氧丙基)全氟正丁烷、1，2，9，10-二环氧癸烷、三(2，3-环氧丙基)异氰脲酸酯)、1，4-二氯甲基苯、1，4-二溴甲基苯、1，2，3-三氯苯、1，2，4-三氯苯、1，3，5-三氯苯、1，2，3-三溴苯、1，2，4-三溴苯、1，3，5-三溴苯、1，2，4，5-四氯苯、1，2，4，5-四溴苯，甲苯磺酸缩水甘油酯、3-硝基苯磺酸缩水甘油酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、二缩水甘油醚、乙二醇二缩水甘油 醚，丙二醇二缩水甘油醚、1，4-丁二醇二缩水甘油醚、1，2-乙二醇二缩水甘油醚、甘油二缩水甘油醚、1，3-二缩水甘油基甘油醚、新戊二醇二缩水甘油醚、二乙二醇二缩水甘油醚、1，4-二(缩水甘油基氧基)苯、间苯二酚二缩水甘油基醚、1，6-己二醇二缩水甘油醚、三羟甲基丙烷二缩水甘油醚、1，4-环己烷二甲醇二缩水甘油醚、2，2′-二(缩水甘油基氧基)二苯基甲烷、二[4-(缩水甘油基氧基)苯基]甲烷、双酚A二缩水甘油醚、1，3-二(3-缩水甘油基氧基丙基)四甲基二硅氧烷、9，9-二[4-(缩水甘油基氧基)苯基]氟、4，4′-亚甲基二(N，N-二缩水甘油基苯胺)、N，N-二缩水甘油基苯胺)、三缩水甘油基异氰脲酸酯、甘油三缩水甘油醚、N，N-二缩水甘油基-4-缩水甘油基氧基苯胺、三羟甲基乙烷三缩水甘油醚、三羟甲基丙烷三缩水甘油醚、甘油丙氧基三缩水甘油醚、三羟苯基甲烷三缩水甘油醚(triphenylolmethane triglycidyl ether))、1，2-环己烷二甲酸二缩水甘油酯、异氰脲酸(S，S，S)-三缩水甘油酯、异氰脲酸(R，R，R)-三缩水甘油酯、1，3-二-(2，3-环氧丙基氧基)-2-(2，3-二羟基丙基氧基)丙烷、2，6-二(环氧乙烷-2-基甲基)-1，2，3，5，6，7-六羟基吡咯并[3，4-f]异吲哚-1，3，5，7-四酮、5-羟基-6，8-二(环氧乙烷-2-基甲基)-4-氧代-4h-色原烯-2-甲酸乙酯、二[4-(2，3-环氧-丙基硫基)苯基]-硫化物、三环氧基异氰脲酸酯、3，7，14-三[[3-(环氧基丙氧基)丙基]二甲基甲硅烷基氧基]-1，3，5，7，9，11，14-七环戊基三环丙[7.3.3.15，11]七硅氧烷、二(卤代甲基)苯、二(卤代甲基)联苯基、二(卤代甲基)萘、二(2-氯乙基)氯化铵、三(2-氯乙基)氯化铵、氯乙酸甲酯或其组合。

更特别地，所述交联单体是1，2-二溴乙烷、1，3-二氯丙烷、1，2-二氯乙烷、1-溴代-2-氯乙烷、1，3-二氯丙烷、1，3-二溴丙烷、1，4-二氯丁烷)、1，4-二溴丁烷、1，5-二氯戊烷、1，5-二溴戊烷、1，6-二氯己烷、1，6-二溴己烷、1，7-二氯庚烷、1，7-二溴庚烷、1，8-二氯辛烷、1，8-二溴辛烷、1，9-二氯壬烷、1，9-二溴壬烷、1，10-二氯癸烷、1，10-二溴癸烷、1，11-二溴十一烷、1，11-二氯十一烷、1，12- 二氯十二烷、1，12-二溴十二烷或其组合。甚至更特别地，所述交联单体是1，8-二氯辛烷、1，8-二溴辛烷、1，9-二氯壬烷、1，9-二溴壬烷、1，10-二氯癸烷、1，10-二溴癸烷、1，12-二氯十二烷、1，11-二溴十一烷、1，11-二氯十一烷、1，12-二溴十二烷或其组合。

对于本文所述的胺聚合物，当所述交联单体是双官能时，咪唑单体与所述交联单体的摩尔比是约1∶1至约1∶5。当所述交联单体是三官能时，咪唑单体与所述交联单体的摩尔比是约2∶1至约1∶5。优选地，咪唑单体与所述交联单体的摩尔比是约1∶1至约1∶2。

在各种实施方案中，所述胺聚合物包含衍生自胺单体和交联单体的聚合的重复单元，所述胺单体具有式2A的结构

(2A)

其中R₂₂是氢或C₁至C₁₂烷基；R₂是C₅至C₁₄亚烷基；R₂₆是氢、C₁至C₂₀烷基或C₁至C₂₀取代的烷基；且交联单体是表氯醇、胍、胍盐、具有式X-R₁-X的化合物或其组合，其中每个X独立地是离去基团，R₁是C₈至C₁₆亚烷基或C₅至C₅₀亚烷基，其中所述亚烷基基团的-CH₂-基团中的一个或多个被酰胺、羰基、醚、酯、环烷基、芳基或杂环功能团替代，或所述亚烷基基团的-CH₂-基团中的一个或多个被羟基取代。在优选实施方案中，R₂₂是氢或甲基、R₂是C₆至C₈亚烷基，R₂₆是氢，且交联单体是表氯醇或X-CH₂-CH(OH)-CH₂-X。在这些优选实施方案中的一些中，所述胺聚合物还包含X-R₁-X的交联单体，其中每个X独立地是离去基团，且R₁是C₈至C₁₆亚烷基。

在一些实施方案中，所述胺聚合物包含衍生自具有式 NR₁₁R₁₂-R₁-NR₁₁R₁₂的胺和式3或其盐的交联咪唑单体的聚合的重复单元

(3)

其中R₁是C₂至C₁₆亚烷基、亚芳基、二甲基联苯基或C₂至C₅₀亚烷基，其中所述亚烷基基团的-CH₂-基团中的一个或多个被胺、酰胺、羰基、环烷基、醚、酯、环烷基、芳基或杂环功能团替代；R₃独立地是C₁至C₂₀亚烷基；或C₂至C₂₀亚烷基，其中所述亚烷基基团的-CH₂-基团中的一个或多个被酰胺、羰基、环烷基、醚、酯、环烷基、芳基或杂环功能团替代；或C₁至C₅₀亚烷基，其中所述-CH₂-基团中的一个或多个被羟基、卤代、氨基、烷氧基或芳基氧基取代；R₄独立地是氢或C₁至C₁₂烷基；R₁₁和R₁₂独立地是氢或烷基；且X独立地是离去基团；其中所述胺具有五个或更少个可能的反应位点。

在各种包含式3的交联单体的胺聚合物中，R₃是支链C₃至C₂₀亚烷基；或C₁至C₂₀亚烷基，其中所述-CH₂-基团中的一个或多个被羟基、卤代、氨基、烷氧基或芳基氧基取代；特别地，R₃是支链C₃至C₂₀亚烷基。

在各种实施方案中，所述胺聚合物包含衍生自具有式NR₁₁R₁₂-R₁-NR₁₁R₁₂的胺和式3A或其盐的交联咪唑单体的聚合的重复单元

(3A)

其中R₁是C₂至C₁₆亚烷基、亚芳基、二甲基联苯基或C₂至 C₅₀亚烷基，其中所述亚烷基基团的-CH₂-基团中的一个或多个被酰胺、羰基、环烷基、醚、酯、环烷基、芳基或杂环功能团替代；R₃独立地是C₁至C₂₀亚烷基；R₁₁和R₁₂独立地是氢或烷基；且X独立地是离去基团。在一些实施方案中，R₁是C₂至C₁₆亚烷基；优选地，R₁是C₈至C₁₂亚烷基。在其它胺聚合物中，R₃是C₃至C₁₂亚烷基。

在一些实施方案中，所述胺聚合物包含衍生自具有式NR₁₁R₁₂-R₁-NR₁₁R₁₂的胺和式5或其盐的交联咪唑单体的聚合的重复单元

(5)

其中R₁是C₂至C₁₆亚烷基、亚芳基、二甲基联苯基或C₂至C₅₀亚烷基，其中所述亚烷基基团的-CH₂-基团中的一个或多个被胺、酰胺、羰基、环烷基、醚、酯、环烷基、芳基或杂环功能团替代；R₃独立地是C₁至C₂₀亚烷基或C₂至C₂₀亚烷基，其中所述亚烷基基团的-CH₂-基团中的一个或多个被酰胺、羰基、环烷基、醚、酯、环烷基、芳基或杂环功能团替代；R₂是C₂至C₁₄亚烷基；R₄独立地是氢或C₁至C₁₂烷基；R₁₁和R₁₂独立地是氢或烷基；且X独立地是离去基团；且其中所述胺具有五个或更少个可能的反应位点。

在各种包含式5的交联单体的胺聚合物中，R₃是支链C₃至C₂₀亚烷基；或C₁至C₂₀亚烷基，其中所述-CH₂-基团中的一个或多个被羟基、卤代、氨基、烷氧基或芳基氧基取代；特别地，R₃是支链C₃至C₂₀亚烷基。

各种胺聚合物包含衍生自具有式NR₁₁R₁₂-R₁-NR₁₁R₁₂的胺和式5A或其盐的交联咪唑单体的聚合的重复单元

(5A)

其中R₁是C₂至C₁₆亚烷基、亚芳基、二甲基联苯基或C₂至C₅₀亚烷基，其中所述亚烷基基团的-CH₂-基团中的一个或多个被酰胺、羰基、环烷基、醚、酯、环烷基、芳基或杂环功能团替代；R₃独立地是C₁至C₂₀亚烷基或C₂至C₂₀亚烷基，其中所述亚烷基基团的-CH₂-基团中的一个或多个被酰胺、羰基、环烷基、醚、酯、环烷基、芳基或杂环功能团替代；R₂是C₂至C₁₄亚烷基；R₁₁和R₁₂独立地是氢或烷基；且X独立地是离去基团。

进一步，所述胺聚合物可包含衍生自具有式NR₁₁R₁₂-R₁-NR₁₁R₁₂的胺和式6或其盐的交联哌啶鎓单体的聚合的重复单元

(6)

其中R₁是C₂至C₁₆亚烷基、亚芳基、二甲基联苯基或C₂至C₅₀亚烷基，其中所述亚烷基基团的-CH₂-基团中的一个或多个被胺、酰胺、羰基、环烷基、醚、酯、环烷基、芳基或杂环功能团替代；R₃独立地是C₁至C₂₀亚烷基或C₂至C₂₀亚烷基，其中所述亚烷基基团的-CH₂-基团中的一个或多个被酰胺、羰基、环烷基、醚、酯、环烷基、芳基或杂环功能团替代；R₂是C₂至C₁₄亚烷基；R₄独立地是C₁至C₁₂烷基；R₁₁和R₁₂独立地是氢或烷基；且X独立地是离去基团；其中所述胺具有五个或更少个可 能的反应位点。在各种优选实施方案中，R₄是甲基；在这些和其它实施方案中，R₂是C₂至C₄亚烷基且R₃是C₁₀至C₁₂亚烷基。

在各种包含式6的交联单体的胺聚合物中，R₃是支链C₃至C₂₀亚烷基；或C₁至C₂₀亚烷基，其中所述-CH₂-基团中的一个或多个被羟基、卤代、氨基、烷氧基或芳基氧基取代；特别地，R₃是支链C₃至C₂₀亚烷基。

所述胺聚合物还可包含式(4)的链段

(4)

其中R₂₁、R₂₂、R₂₃和R₂₄独立地是氢、C₁至C₁₂烷基、芳基或杂环；R₂₅是C₁至C₁₆亚烃基、C₁至C₁₆取代的亚烃基、或C₁至C₅₀亚烷基，其中所述-CH₂-基团中的一个或多个被酰胺、羰基、环烷基、醚、酯、芳基或杂环功能团替代，或C₁至C₅₀亚烷基，其中所述-CH₂-基团中的一个或多个被羟基、卤代、氨基、烷氧基或芳基氧基取代、条件是R₂₁、R₂₂、R₂₃和R₂₄中的至少一个是-R₂-N(R₂₆)(R₂₇)；R₂是C₂至C₁₄亚烷基；R₂₆和R₂₇独立地是氢、C₁至C₁₆亚烃基、C₁至C₁₆取代的亚烃基、或C₁至C₅₀亚烷基，其中所述-CH₂-基团中的一个或多个被酰胺、羰基、环烷基、醚、酯、芳基或杂环功能团替代，或C₁至C₅₀亚烷基，其中所述-CH₂-基团中的一个或多个被羟基、卤代、氨基、烷氧基或芳基氧基取代；且R₂、R₂₅、R₂₆、R₂₇中的至少一个具有计算出的log P(cLogP)大于0.1。

应认识到，本发明的聚合物通常是交联的。在这一方面，至少一些氮原子通过链段与其它氮原子连接，以将聚合物链连接在 一起，最终聚合物获得水凝胶和/或小珠形式。例如，R₂₆和R₂₇基团各自可以是交联单体的残基。

在一些具有式4的链段的胺聚合物中，R₂₁是-R₂-N(R₂₆)(R₂₇)。在这些聚合物中的一些中，R₂是C₂至C₆亚烷基。进一步，所述胺聚合物可具有R₂₆和R₂₇，其独立地是氢或C₈至C₁₂亚烷基。而且，所述胺聚合物可具有R₂₆和R₂₇，其独立地是C₈至C₁₂亚烷基。

在各种实施方案中，所述胺聚合物包含衍生自胺单体和交联单体的聚合的重复单元，其中所述胺单体是具有以下结构的式7的胺：

(7)

其中R₂是C₂至C₁₄亚烷基；R₃和R₃₁独立地是C₁至C₂₀亚烷基或C₂至C₂₀亚烷基，其中所述亚烷基基团的-CH₂-基团中的一个或多个被酰胺、羰基、环烷基、醚、酯、环烷基、芳基或杂环功能团替代；R₄独立地是C₁至C₁₂烷基；R₁₁和R₁₂独立地是氢或烷基；且交联单体是表氯醇、胍、胍盐、具有式X-R₁-X的化合物或其组合，其中每个X独立地是离去基团，R₁是C₈至C₁₆亚烷基或C₅至C₅₀亚烷基，其中所述亚烷基基团的-CH₂-基团中的一个或多个被酰胺、羰基、醚、酯、环烷基、芳基或杂环功能团替代，或所述亚烷基基团的-CH₂-基团中的一个或多个被羟基取代。在优选实施方案中，所述交联单体是表氯醇。在这些实施方案中的一些中，R₄是甲基、R₂是C₁₀至C₁₂亚烷基，且R₃和R₃₁独立地是C₂至C₄亚烷基。

在各种包含式7的胺单体胺聚合物中，R₃是支链C₃至C₂₀亚烷基；或C₁至C₂₀亚烷基，其中所述-CH₂-基团中的一个或多 个被羟基、卤代、氨基、烷氧基或芳基氧基取代；特别地，R₃是支链C₃至C₂₀亚烷基。

在其它实施方案中，所述胺聚合物包含衍生自胺单体和交联单体的聚合的重复单元，其中所述胺单体是具有以下结构的式8或9的胺：

(8)

(9)

其中R₂是C₂至C₁₄亚烷基；R₃和R₃₁独立地是C₁至C₂₀亚烷基或C₂至C₂₀亚烷基，其中所述亚烷基基团的-CH₂-基团中的一个或多个被酰胺、羰基、环烷基、醚、酯、环烷基、芳基或杂环功能团替代；R₄独立地是氢或C₁至C₁₂烷基；R₁₁和R₁₂独立地是氢或烷基；且交联单体是表氯醇、胍、胍盐、具有式X-R₁-X的化合物或其组合，其中每个X独立地是离去基团，R₁是C₈至C₁₆亚烷基或C₅至C₅₀亚烷基，其中所述亚烷基基团的-CH₂-基团中的一个或多个被酰胺、羰基、醚、酯、环烷基、芳基或杂环功能团替代，或所述亚烷基基团的-CH₂-基团中的一个或多个被羟基取代。在优选实施方案中，所述交联单体是表氯醇。在这些实施方案中的一些中，R₄是氢或甲基、R₂是C₁₀至C₁₂亚烷基，且R₃和R₃₁独立地是C₂至C₄亚烷基。在数个实施方案中，胺单体具有式8的结构。在其它实施方案中，所述胺单体具有式9的结构。

在实施方案中，其中所述胺单体具有式7、8或9的结构，所述胺聚合物可进一步包含具有式NR₁₁R₁₂-R₁-NR₁₁R₁₂的胺单体，其中R₁是C₂至C₁₆亚烷基、亚芳基、二甲基联苯基或C₂至C₅₀亚烷基，其中所述亚烷基基团的-CH₂-基团中的一个或多个被胺、酰胺、羰基、环烷基、醚、酯、环烷基、芳基或杂环功能团替代；且R₁₁和R₁₂独立地是氢或烷基。

在各种包含式8和9的胺单体的胺聚合物中，R₃是支链C₃至C₂₀亚烷基；或C₁至C₂₀亚烷基，其中所述-CH₂-基团中的一个或多个被羟基、卤代、氨基、烷氧基或芳基氧基取代；特别地，R₃是支链C₃至C₂₀亚烷基。

在特别优选的实施方案中，所述胺聚合物包含衍生自胺单体和交联单体的聚合的重复单元，其中所述胺单体具有以下结构：

且交联单体是表氯醇。

很多本文所述的胺聚合物可经受后聚合反应，其包含所述胺聚合物与至少一种额外交联单体或配体的反应。当所述胺聚合物经受与两个交联单体的此类后聚合反应时，反应可与两个存在的交联单体继续进行(例如，通过使用具有不同反应性变化率的交联单体)或所述胺单体可与一个交联单体反应并且然后与第二交联单体反应(例如，将交联单体相继加至反应器或在与第二交联单体反应之前回收聚合物)。具有两个或更多个不同交联单体的这些反应可提供提高的收率或提高的物理特性。当这些进一步的反应随额外配体发生时，所述交联单体和配体也可以被同时或相继加入。

不希望受任何具体理论束缚，本发明在此处使用正电荷密度和疏水性的组合以实现意想不到的胆汁酸结合亲和力、结合容量、保留度和去除率。电荷密度源自由疏水性链段隔离一个或六个原子的荷正电氮原子的浓度。疏水性被计算出的log P表示，如本文所论述的。

在一些胺聚合物中，计算出的log P(cLog P)大于0.1、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5或7。通过在Chemdraw Ultra 11.0(CambridgeSoft，Cambridge MA)中绘制不含离去基团的交联剂的结构且用氢替代离去基团，并且选择化学性质工具以计算Clog P来确定计算出的log P(cLog P)(Clog P)。例如，对于交联剂1，10-二溴癸烷，可输入癸烷的结构至Chemdraw中并且从″视图″工具栏选择″显示化学性质″以计算其Clog P为5.984。如果交联剂是在交联期间打开的环结构，例如表氯醇，那么通过绘制下面表氯醇所示的开环结构来测定Clog P：

例如，在表1中详细描述各种链段的计算出的log P(cLog P)。

表1所选链段的计算出的log P(cLog P)

而且，在很多实施方案中，所述胺聚合物含有局限于氮原子上的永久正电荷。不受理论束缚，应认为，由疏水性链段隔离的永久正电荷的这些中心为结合胆汁酸提供改善的物质。进一步认为，永久荷正电的区域和疏水性区域的这种组合与胆汁酸的结构类似，使用多重吸引力提供更好的亲和力以及更好的结合和保留胆汁酸的能力。

而且，所述胺聚合物可包含衍生自交联单体和咪唑单体或其盐的聚合的重复单元，并且所述胺聚合物当使用体外B测定测量时，具有至少2mmol/克的聚合物的胆汁酸结合容量，或所述胺聚合物当使用体外A测定测量时，具有至少0.40mmol/g的胆汁酸结合亲和力。

所述胺聚合物或其药物组合物优选为自由流动的粉末。

为了制备本发明的各种胺聚合物，将咪唑单体与交联单体接触。取决于特定的咪唑单体和交联单体，可以使用溶剂。溶剂可以是N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、四氢呋喃(THF)、甲基四氢呋喃、二甲基亚砜(DMSO)、1，4-二噁烷、2-吡咯烷酮、甲基吡咯烷酮(NMP)、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、戊醇、乙二醇或水。也可使用溶剂混合物。可以将碱加至反应混合物中，取决于特定咪唑单体和交联单体。碱可以是碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化铵和氢氧化钠、三乙胺、三辛胺、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷-7-烯(DBU)或N，N-二异丙基甲基胺。将咪唑单体和交联单体接触后，将反应混合物加热至约40℃至约80℃或约70℃持续约12至24小时。反应完成后，用酸性水溶液洗涤聚合物产物，然后冻干至干。

本发明的胺聚合物具有各种化学、结构和物理性质，这些归因于其用于结合胆汁酸的容量和/或其用于比脂肪酸、磷酸盐和/ 或其它存在于胃肠道中的化合物优先结合胆汁酸的亲和力。

所述胺聚合物可以盐的形式、或作为部分盐、或作为盐游离碱来施用。″盐″具有被质子化以产生与荷负电抗衡离子相关的荷正电氮原子的所有或一些重复单元中的氮原子或基团。阴离子抗衡离子可被选择以使对患者的不良作用减至最小。适合的抗衡离子的实例包括Cl^-、Br^-、CH₃OSO₃ ^-、HSO₄ ^-、SO₄ ^2-、硝酸根、HCO₃ ^-、CO₃ ^2-、乙酸根、乳酸根、磷酸根、磷酸氢根、富马酸根、苹果酸根、丙酮酸根、丙二酸根、苯甲酸根、葡萄糖醛酸根、草酸根、乙酰甘氨酸根、琥珀酸根、丙酸根、丁酸根、抗坏血酸根、柠檬酸根、酒石酸根、马来酸根、叶酸根、氨基酸衍生物、核苷酸、脂质、磷脂或其组合。抗衡离子可以是彼此相同或不同。例如，反应产物可含有两个不同类型的抗衡离子。在大多数情况下，并不是所有氮原子将呈盐形式，其中盐形式中的氮原子百分比由某些性质例如流动性、贮存时间和重量所决定。

为了在意欲在某些方面模拟存在于下小肠中的那些条件的条件下测定对于胆汁盐的体外结合亲和力，使用测定A分析所述胺聚合物。A测定组合所需浓度的待分析聚合物与如实施例中方案1所述的模拟存在于下小肠中的某些条件的溶液。一段时间后，通过离心回收聚合物并且对上清液取样，过滤以除去任何剩余微粒并通过液相色谱法(LC)测定离子浓度。通过比较在聚合物存在下甘氨胆酸盐(GC_eq)、甘氨脱氧胆酸盐(GDC_eq)、油基甘油(OG_eq)和/或油酸(OA_eq)的平衡浓度与在缺少聚合物下其在测试溶液中的浓度，计算在这些实验条件下结合的每种组分的量(以mmol/g聚合物计)。方案1中A测定的条件下的体外胆汁盐结合亲和力产生约0.75mmol/克聚合物的最大值。因此，本发明胺聚合物的体外胆汁盐结合亲和力当在测定A溶液中测量时，为约0.3至约0.75mmol/克聚合物，特别地约0.46至约0.75mmol/克聚合物，且更特别地，约0.55至约0.75mmol/克聚合物。在一些情况下，也通过使用碱性流动相的液相色谱法在强阴离子交换柱上测定了磷酸盐离子的浓度，以便测量磷酸盐结合亲和力。当使用A测定时，本发明的聚合物小于0.2mmol/克的聚合物、特别地至多约0.15mmol/克聚合物，且更特别地，至多约0.10mmol/克聚合物的量体外结合磷酸盐。

为了在意欲在某些方面模拟存在于餐后上小肠中的那些条件的条件下测定对于胆汁盐的体外结合容量，使用测定B分析所述胺聚合物。在测定B中，将所需浓度的待分析聚合物与如实施例中方案2所述的模拟存在于上小肠中的某些条件的溶液组合。使用上文所述的相同的一般程序来计算所结合的每种组分的量。在方案2B测定的条件下的体外胆汁盐结合容量产生约3.7mmol/克聚合物的最大值。因此，当使用B测定时，所述胺聚合物的体外胆汁盐结合容量为约0.95至约3.7mmol/克聚合物、特别地约1.8至约3.7mmol/克聚合物、且更特别地约2.46至约3.7mmol/克聚合物。

为了测定对于胆汁盐的体内结合保留度，在仓鼠模型中分析所述胺聚合物。该仓鼠模型为聚合物对于胆汁酸的结合容量、相比于其它阴离子其对于胆汁酸的结合亲和力和其对保留结合的胆汁酸以及增加胆汁酸和胆汁酸代谢产物从胃肠道至粪便中的排泄的能力提供了一种复杂且相关的测量。优选地，可以使用金黄色叙利亚仓鼠，因为它们具有与人相似的胆汁酸特性。使雄性金黄色叙利亚仓鼠适应环境，然后将其置于高脂肪、高蔗糖西方饮食D12079B(Research Diet,New Brunswick,NJ)数天，接着开始研究。将所需剂量的待分析胺聚合物掺合到西方饮食中以制备测试饮食。将仓鼠关入单独的代谢笼中，允许分离和收集粪便。将来自测试组的动物换成测试饮食，同时使来自未治疗组的动物继续未加入胺聚合物的西方饮食。连续四天测量食物摄取。对于每只仓鼠，收集来自治疗期的最后三天的粪便，混合，冻干，然后通过在研钵和研杵中研磨使其均质化。然后提取粪便样品以供粪便胆汁盐分析。在某些情况下，进行基线治疗期，其中将所有组的动物放置在如上所述的代谢笼中并且仅喂养未加入测试品的西方饮食。如上所述收集粪便并且通过比较基线与治疗期来确定胺聚合物对胆汁盐粪便排泄的效应。另外，通过比较未治疗组和治疗组来确定胺聚合物对胆汁盐粪便排泄的效应。如实施例中所述，分析仓鼠粪便胆汁盐。所述胺聚合物当在喂西方饮食的金黄色叙利亚仓鼠中以0.5％总饲料摄取的剂量测量时，可具有计算出的比盐酸考来维仑大至少25％、50％、75％、100％、125％、150％、175％或200％的体内结合容量。

所述胺聚合物当在人中测量时，可具有计算出的至少约0.35mmol胆汁盐/克的聚合物的体内胆汁盐结合容量。所述胺聚合物在人中可具有至少0.35mmol胆汁盐每克聚合物、至少0.4mmol胆汁盐每克聚合物、至少0.5mmol胆汁盐每克聚合物、至少0.6mmol胆汁盐每克聚合物或更多的体内结合容量。

本发明的聚合物是交联的材料，意指它们通常不溶于溶剂中，但是它们可用溶剂溶胀或吸收溶剂。如本文所用的，“溶胀率”是指当于水性环境中平衡时被1克交联的聚合物吸收的克溶剂数。溶胀率对Flory Huggins(Flory P.J.“Principles of polymerChemistry，Cornell Ithica Pub.1953)中所述的聚合物溶剂相互作用参数敏感。当对于给定聚合物采用一种以上的溶胀量度时，取测量平均值为溶胀率。水或生理学等渗缓冲液(代表胃肠道(例如United States Pharmacopeia模拟肠液或模拟胃液))中的溶胀率通常在约1至约10g溶胀溶液(溶剂)/g的聚合物、特别地约2至6，且更特别地约2至约4的范围内。聚合物的抗衡离子含量可影响溶胀率，在下面列出的实施例中，使用氯化物抗衡离子，并且陈述氯化物含量。抗衡离子含量可多至25wt.％的聚合物总量以及少至＜1％的聚合物总量。

所述胺聚合物可以是具有约10微米至约200微米的平均直径的粒子。在一些实施方案中，所述胺聚合物粒子是大体球形的 小珠。这些小珠可具有约10微米至约200微米的平均直径。如本文所用的，术语″大体″是指具有约1.0至约2.0的平均形态比的通常圆形的粒子。形态比是粒子最大线性尺寸与粒子线性尺寸的比率。形态比可容易地由本领域普通技术人员来测定。该定义包括球形粒子，按照定义其具有1.0的形态比。在一些实施方案中，粒子具有约1.0、1.2、1.4、1.6、1.8或2.0的平均形态比。粒子当以一定放大倍数(其中所述视野为粒子直径的至少两倍)观察时，可以是圆形的或椭圆形的。

大体球形的小珠可使用本领域技术人员已知的方法来制备。例如，优选的合成模式是非均相工艺。此类工艺也被称为在分散介质中的聚合并且包括直接悬浮或反相悬浮、乳化、沉淀、分散或微乳聚合、气溶胶反应或使用本体聚合方法。在反相悬浮中，连续相可选自非极性溶剂例如硅酮、甲苯、苯、烃溶剂或油、卤化溶剂、超临界二氧化碳等。反相悬浮系统的离散相包含在水中增溶单体和交联剂；这可以通过添加酸如盐酸以形成胺盐(这赋予有机胺实质上更高的水溶性)并且将胺溶液分散于水混溶性溶剂以形成乳液来实现。在直接悬浮或乳液工艺下，水可用作连续相，尽管盐水也可用于将单体和交联剂“盐析(saltout)”到离散相中国，如US专利5,414,068中所述。可使用助熔剂以纯净形式或作为在连续相中的溶液分散单体。可将交联单体以半连续方式(分次添加)加至反应中，允许聚合反应发生。小珠的分离可通过过滤、洗涤和干燥来进行。可通过缩减工艺如挤出和碾磨来进一步控制或修改大小。

聚合物可通过本领域技术人员已知的方法来获得，其实例在本文实施例中阐述。交联的胺聚合物粒子通常是经受反应条件的反应混合物的反应产物。反应混合物还可通常包含未化学掺混到产物中的组分。反应混合物通常包含单体。

通常，进行反应以使产生聚合物网络，其是不溶的但可被溶 剂化到凝胶中。当相互贯通的溶剂是水时，不溶性材料被描述为水凝胶。在溶液、本体(即使用纯净的单体和交联化合物)或分散介质中进行反应。反应可随引入例如温度变化或辐射而启动。通常，胺聚合物可通过链增长或逐步增长来增加。逐步增长聚合牵涉包含不饱和官能团的单体的聚合，包括自由基聚合、阳离子聚合和阴离子聚合。逐步增长聚合牵涉通过将二聚体、三聚体增长至更长寡聚体的双官能或多官能单体的反应。网络形成当聚合物链彼此反应时发生。影响网络形成反应的参数包括温度、溶剂选择、单体和交联剂的浓度、和单体与交联单体的比率。在某些情况下碱的添加可能是期望的。

制备胺聚合物的聚合反应包括制备任选地具有表面活性剂的胺单体的水溶液，以及将含有有机溶剂和任选的表面活性剂的有机相加至水相。然后可以分批或半连续形式加入交联剂。例如，可将交联剂一次性加至聚合或可在一定时间段内缓慢加入。

所述胺聚合物粒子具有约10μm至约200μm的平均直径。特定范围是其中所述胺聚合物粒子具有约20μm至约200μm、约20μm至约150μm或约20μm至约125μm的平均直径。其它范围包括约35μm至约150μm、约35μm至约125μm、约50μm至约125μm或约50μm至约100μm。粒度(包括平均直径)、分布等可使用本领域技术人员已知的技术来确定。例如，U.S.Pharmacopeia(USP)<429>公开了用于确定粒度的方法。

各种胺聚合物粒子还具有小于约10μm的直径的小于约4体积百分比的粒子；特别地，具有小于约10μm的直径的小于约2体积百分比的粒子；更特别地，具有小于约10μm的直径的低于约1体积百分比的粒子；且甚至更特别地，具有小于约10μm的直径的小于约0.5体积百分比的粒子。在其它情况下，具体范围为具有小于约20μm的直径的小于约4体积百分比的粒子；具有小于约20μm的直径的小于约2体积百分比的粒子；具有小于约 20μm的直径的低于约1体积百分比的粒子；具有小于约20μm的直径的小于约0.5体积百分比的粒子；具有小于约30μm的直径的小于约2体积百分比的粒子；具有小于约30μm的直径的低于约1体积百分比的粒子；具有小于约30μm的直径的低于约1体积百分比的粒子；具有小于约40μm的直径的低于约1体积百分比的粒子；或具有小于约40μm的直径的小于约0.5体积百分比的粒子。在各种实施方案中，所述胺聚合物具有这样的粒度分布，其中不多于约5体积％的粒子具有小于约30μm的直径(即，D(0.05)＜30μm)，不多于约5体积％的粒子具有大于约250μm的直径(即，D(0.05)＞250μm)，且至少约50体积％的粒子具有约70至约150μm范围的直径。

所述胺聚合物的粒子分布可被描述为跨度(span)。粒子分布的跨度被定义为(D(0.9)-D(0.1))/D(0.5)，其中D(0.9)是其中90％粒子具有该值以下的直径的值，D(0.1)是其中10％粒子具有该值以下的直径的值，且D(0.5)是其中50％粒子具有该值以上的直径且50％粒子具有该值以下的直径的值，如通过激光衍射所测量的。粒子分布的跨度通常为约0.5至约1、约0.5至约0.95、约0.5至约0.90或约0.5至约0.85。粒度分布可使用获自GEANiro，Denmark的Niro Method No.A 8d(2005年9月修订)、使用Malvern Mastersizer来测量。

已发现，当使用本发明的胺聚合物和组合物时，一天一次的剂量大体等于一天两次的剂量，其也大体等于一天三次的剂量。通常，每天一次或每天两次施用日量的聚合物或组合物具有与以每天三次施用的相同日量去除相同聚合物或组合物没有统计学上显著的不同的胆汁酸去除率。

此外，本发明针对通过施用胺聚合物或包含胺聚合物的药物组合物从动物受试者除去胆汁酸的方法，其中少于25％的每天一次以6.0克/天或更少服用聚合物或组合物的受试者经历轻微或 中度胃肠道不良事件。胃肠道不良事件可包括肠胃胀气、腹泻、腹痛、便秘、口腔炎、恶心和/或呕吐。在某些方面，每天两次施用聚合物或组合物且少于25％的每天两次服用聚合物或组合物的受试者经历轻微或中度胃肠道不良事件。在一些情况下，每天一次或每天两次服用聚合物或组合物的受试者经历不严重胃肠道不良事件。与每天施用三次的相同日量的相同聚合物或组合物相比，本发明的胺聚合物或药物组合物具有约50％或更多的耐受性。例如，对于每两个其中每天三次聚合物的施用具有良好耐受性的患者而言，就有至少一位其中每天一次或每天两次聚合物的施用具有良好耐受性的患者。

当施用具有良好耐受性时，受试者应几乎没有或没有显著的剂量改变或剂量。在一些实施方案中，良好耐受性表示对于胃肠道不良事件没有明显的剂量应答关系。在这些实施方案中的一些中，良好耐受性表示未从统计学显著的数量的受试者中报道下列胃肠道副作用，包括选自由以下组成的组的那些作用：肠胃胀气、腹泻、腹痛、便秘、口腔炎、恶心和/或呕吐。

在其它实施方案中，本发明提供了从有需要的动物受试者的胃肠道除去胆汁酸的方法，包括施用有效量的胺聚合物或包含胺聚合物的组合物，其中所述聚合物或组合物与每天三次施用大体相同量的相同聚合物或组合物具有良好耐受性。在一些情况下，该受试者正经历高胆固醇血症并且由此该方法治疗高胆固醇血症。在其它情况下，该方法降低血清胆固醇。

不希望受任何特定理论限制，聚合物或包含该聚合物的组合物的耐受性源自这样的物理性质，所述胺聚合物可具有约10,000Pa·s至约2,500,000Pa·s、约10,000Pa·s至约2,000,000Pa·s、约10,000Pa·s至约1,500,000Pa·s、约10,000Pa·s至约1,000,000Pa·s、约10,000Pa·s至约500,000Pa·s或约10,000Pa·s至约250,000Pa·s、约30,000Pa·s至约3,000,000Pa·s、约30,000Pa·s至约 2,000,000Pa·s或约30,000Pa·s至约1,000,000Pa·s的粘度(包括当被水合且沉积时的粘度)，该粘度以0.01秒^-1的剪切速率测量。这种粘度用通过以下步骤来制备的湿聚合物来测量：将聚合物充分与略微过量的模拟肠液(根据USP<26>)混合，在37℃时使混合物沉积3天，以及从沉积的湿聚合物倾析游离液体。这种湿聚合物的稳定状态剪切粘度可使用Bohlin VOR Rheometer(从MalvernInstruments Ltd.，Malvern，U.K.获得)或具有平行板几何(上板为15mm直径，下板为30mm直径，且板间间隙为1mm)的等价物来测定，并且该温度维持在37℃。

所述胺聚合物还进一步具有约150Pa至约4000Pa、约150Pa至约3000Pa、约150Pa至约2500Pa、约150Pa至约1500Pa、约150Pa至约1000Pa、约150Pa至约750Pa或约150Pa至约500Pa、约200Pa至约4000Pa、约200Pa至约2500Pa、约200Pa至约1000Pa或约200Pa至约750Pa的水合和沉积屈服应力。动态应力扫描测量(即，屈服应力)可使用Reologica STRESSTECHRheometer(由Reologica Instruments AB，Lund，Sweden得到)或等价物以本领域技术人员已知的方式来制备。流变仪还具有平行板几何(上板为15mm直径，下板为30mm直径，且板间间隙为1mm)且该温度维持在37℃。可使用具有两个整合期的1Hz的恒定频率，而剪切应力从1增至10⁴Pa。

本发明所用的胺聚合物当为干粉形式时，还可具有所需可压性和堆密度。干形式的胺聚合物的一些粒子具有约0.8g/cm³至约1.5g/cm³、约0.82g/cm³至约1.5g/cm³、约0.84g/cm³至约1.5g/cm³、约0.86g/cm³至约1.5g/cm³、约0.8g/cm³至约1.2g/cm³或约0.86g/cm³至约1.2g/cm³的堆密度。堆密度影响向患者施用所需要的胺聚合物体积。例如，较高堆密度是指较低体积将提供相同数量的克胺聚合物。这种较低体积可通过使患者察觉他们正服用较小量(由于较小体积)来改善患者顺从性。

由干形式的胺聚合物的粒子组成的粉末具有约3至约30、约3至约25、约3至约20、约3至约15、约3至约13、约5至约25、约5至约20或约5至约15的可压性指数。可压性指数被定义为100*(TD-BD)/TD，其中BD和TD分别为堆密度和振实密度。使用堆密度(BD)和振实密度(TD)计算可压性指数(CI)。用于这种测量的标准化程序如USP<616>详细描述。称重一定量的粉末到刻度量筒中。记录M和初始(松散地填充)体积V_o。然后将量筒置于升起的装置上，接着从3mm±10％的高度以每分钟250次(拍)的速率掉下量筒。500拍后测量体积，然后另外750拍(总计1250拍)后测量体积。如果500拍和1250拍后体积差异小于2％，然后记录终体积为V_f且实验完成。否则的话，每次以1250拍的增量重复轻拍，直至轻怕前后的体积变化少于2％。从该数据计算下列量：

堆密度(BD)＝M/V_o

振实密度(TD)＝M/V_f

可压性指数(CI，也称为卡尔指数)＝100*(TD-BD)/TD。

粉末形式的胺聚合物比常规用于治疗高胆固醇血症的聚合物更容易沉降到其最小体积。这使堆密度与振实密度(轻拍设定次数后测量粉末密度)之间的差异为约3％至约30％、约3％至约25％、约3％至约20％、约3％至约15％、约3％至约10％、约5％至约35％、约5％至约30％或约5％至约20％的堆密度。

本文所述的聚合物和药物组合物在整个小肠中保留足量的结合的胆汁盐，且具体而言，由聚合物结合的胆汁盐在进入结肠或在粪便中排泄聚合物之前未被释放。本文所用的术语“足量”不意欲表示在粪便排泄或进入结肠之前全部量的结合的胆汁盐被保留。足量的结合的胆汁盐被保留，以使治疗和/或预防益处被保留。例如，其可足以使聚合物保留胆汁酸，以使进入结肠的胆 汁酸的量显著增加。然后使胆汁酸从聚合物释放但仍可大量地在粪便中以完整形式或作为代谢产物被排泄，因此处于本发明的目的，胆汁酸已被充分地保留。胆汁酸的保留度可通过测量高出基线水平的胆汁酸在粪便中或在结肠抽吸物或抽提物中的量(即，高出当没有向动物受试者施用聚合物时保留在粪便中的胆汁酸的量)来测量。可被保留的结合的胆汁盐的特定量从高出基线水平的约5％至约100％变化。聚合物或药物组合物应保留高出基线水平的至少约5％的结合的胆汁盐，更特别地至少约10％，甚至更特别地至少约25％且最特别地至少约50％的结合的胆汁盐。聚合物对胆汁酸的保留度可以是直接通过体外方法或间接通过体内方法来计算。保留期通常是治疗性或预防性使用聚合物或组合物的时间段。当聚合物或组合物用于从胃肠道结合和去除胆汁盐时，保留期是聚合物或组合物在胃肠道中的停留时间或聚合物或组合物在小肠中的平均停留时间。

本文所述的聚合物和药物组合物可导致在粪便中排泄的初级胆汁酸至次级胆汁酸的比率增加。胆汁酸可由其合成位点和修饰表征；初级胆汁酸(例如胆酸和鹅脱氧胆酸)在肝细胞中由胆固醇合成并且次级或三级胆汁酸(例如脱氧胆酸和石胆酸)细菌在回肠末端和结肠中的脱羟基化的产物。初级胆汁酸可被去缀合和/或脱羟基化以使它们转化成次级或三级胆汁酸；例如脱氧胆酸盐(来自胆酸盐)和石胆酸盐(来自鹅脱氧胆酸盐)。排泄的胆汁酸与初级胆汁酸或未代谢的胆汁酸的比率的变化是聚合物体内保留胆汁酸的量度。在体内测量中，所述胺聚合物可在粪便中生成平均至少11％、15％、20％、30％或更多的初级胆汁酸(以粪便中的总胆汁酸计)。

通常，所述胺聚合物不明显地从胃肠道吸收。取决于所述胺聚合物粒子的大小分布，可吸收临床上无关紧要的量的聚合物。更具体而言，约90％或更多的聚合物不被吸收，约95％或更多的聚合物不被吸收，甚至更优选约97％或更多的聚合物不被吸收， 且最优选约98％或更多的聚合物不被吸收。

所述胺聚合物可用于从动物受试者去除胆汁盐，通过向有需要的动物受试者施用有效量的聚合物。胆汁盐可被所述胺聚合物结合并且保留，然后从胃肠道去除，进入粪便。进一步，所述胺聚合物可用于降低动物受试者的血清LDL-胆固醇或血清非-HDL-胆固醇。在一些情况下，在用所述胺聚合物以所述受试者经历不严重胃肠道不良事件的日剂量治疗2、4、12、26、52或更多周后平均血清LDL可减少至少15％、至少20％、至少25％、至少30％或更多。在一些情况下，所述胺聚合物的日剂量为约6.0g/天、5.0g/天、4.0g/天、3.0、2.5或2.0g/天或更少。

进一步，所述胺聚合物可被施用以改善患有II型糖尿病的人受试者的血糖控制。优选地，当治疗患有II型糖尿病的人受试者时，在用所述胺聚合物以所述受试者经历不严重胃肠道不良事件的日剂量治疗18、26、52或更多周后糖化血红素(Hb_A1c)可减少至少0.5％、至少0.6％、至少0.7％、至少0.8％、至少0.9％、至少1.0％或更多。在一些情况下，所述胺聚合物的日剂量为约6.0g/天、5.0g/天、4.0g/天、3.0、2.5或2.0g/天或更少。而且，在用所述胺聚合物以所述受试者经历不严重胃肠道不良事件的日剂量治疗2、4、12、26、52或更多周后空腹血糖可减少至少14mg/dL(0.8mmol/L)、至少16mg/dL(0.9mmol/L)、至少18mg/dL(1mmol/L)、至少20mg/dL(1.1mmol/L)或更多。在一些情况下，所述胺聚合物的日剂量为约6.0g/天、5.0g/天、4.0g/天、3.0、2.5或2.0g/天或更少。

进一步，所述胺聚合物可用于减轻、治疗或延缓阿尔茨海默病的进展。

所述胺聚合物还可用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholicstatohepatitis)、胆汁郁积性瘙痒症、伴有腹泻的肠 易激综合征(IBS-D)、特发性胆汁酸吸收不良、遗传性或先天性成纤维细胞生长因子19(FGF19)缺陷或其组合。当所述胺聚合物用于治疗胆汁郁积性瘙痒症时，它们可用于与以下组合：经口或局部止痒剂例如，抗组胺剂、皮质类固醇、局部麻醉药、抗刺激剂、阿片样物质、阿片样物质受体拮抗剂或其它疗法(包括但不限于克罗米通、多塞平、米氮平、辣椒辣素、他克莫司、亚油酸、加巴喷丁、活性炭、沙利度胺、纳曲酮、促红细胞生成素、尼麦角林、纳曲酮、纳美芬、布托啡诺、纳洛酮、利福平、昂丹司琼、乌索脱氧胆酸盐、S-腺苷基-L-蛋氨酸、血清素-选择性摄取抑制剂、苯巴比妥、屈大麻酚、光线疗法或其组合)。

当所述胺聚合物用于治疗IBS-D时，它们可用于以下药物组合：止泻药例如阿片制剂、阿片样物质或阿片样物质类似物(包括洛哌丁胺、可待因、地芬诺酯、血清素受体拮抗剂例如阿洛司琼、雷莫司琼和西兰司琼、血清素-选择性摄取抑制剂、三环抗抑郁药例如阿米替林和地昔帕明或降低血清素(5-HT)水平的药物、解痉药(包括抗胆碱能药例如莨菪碱或双环胺、氯化物排泄阻滞剂例如克罗来姆(crofelemer)和益生菌。

如本文所用，动物受试者可以是需要去除胆汁盐、降低血清LDL-胆固醇或非HDL-胆固醇浓度、增加HDL-C或改善的血糖控制的人或其它哺乳动物。

本文所述的方法、聚合物和组合物适用于从动物受试者中去除胆汁盐，其中所述受试者需要这种胆汁盐去除。例如，经历高胆固醇血症或高脂血症的患者受益于这种胆汁盐去除。无论引起高血清胆固醇水平或需要胆汁酸去除的潜在病状如何，本文所述的方法适用于这些患者。

所述胺聚合物可每天施用一次、两次或三次。如果所述胺聚合物每天施用一次，那么其可在当天主餐之前、与当天主餐一起、 或在当天主餐之后施用。而且，如果每天施用一次，那么其可结合24小时的时段内胆汁酸从胆囊的平均最大释放(通常在早晨)来施用。进一步，优选所述胺聚合物在施用可能与所述胺聚合物具有不利相互作用的任何剂之前至少3小时或之后至少3小时来施用。

用本发明的组合治疗和药物组合物治疗高胆固醇血症、动脉粥样硬化、糖尿病、阿尔茨海默病、非酒精性脂肪性肝炎、胆汁郁积性瘙痒症、IBS-D、特发性胆汁酸吸收不良或降低血浆胆固醇的给药方案可使用多种因素来选择。这些因素包括患者的类型、年龄、体重、性别、饮食和医疗条件、疾病的严重度、施用途径、所用特定化合物的药理学考虑例如活性、效力、药动学和毒物学特征，不管是否利用药物递送系统，以及不管胺聚合物是否作为药物组合的一部分施用。因此，实际上使用的剂量方案可广泛地变化。

罹患高脂血症病状例如高胆固醇血症和/或动脉粥样硬化的患者的初始治疗可用上文指出的剂量开始。通常，应视需要继续治疗数周至数月或数年的时段直至病状得到控制或消除。经受用本文公开的胺聚合物的治疗的患者可借助本领域熟知的任何方法，通过例如测量血清LDL和总胆固醇水平常规地监控，以确定组合治疗的有效性。此类数据的重复分析允许在治疗期间修改治疗方案以使在任何时间点施用最佳有效量的每种类型的剂，并且以使也可确定治疗的持续时间。这样，治疗方案/给药时间表可在治疗过程中进行合理地修改以使施用最低量的胺聚合物和任选地组合治疗，并且只要成功治疗高脂血症病状例如高胆固醇血症和动脉粥样硬化需要，就继续施用。

如果有需要，所述胺聚合物或药物组合物可与其它治疗剂组合施用。可与本发明化合物共施用的治疗剂的选择将部分取决于待治疗的条件。例如，各种剂可与所述胺聚合物共施用，包括用 于降低血清LDL-胆固醇或非-HDL-胆固醇的剂，其包含羟基甲基-戊二酰基-辅酶A(HMG辅酶A)还原酶抑制剂、贝特类药物、胆固醇吸收抑制剂、尼克酸(即烟酸或其衍生物)、植物甾醇、肠脂酶抑制剂、肠的或分泌的磷脂酶A2抑制剂、Apo-B100的合成或正常活性的抑制剂、ApoA的合成或正常活性的激动剂、或各种调节胆固醇吸收或代谢的剂或其组合。在一些情况下，所述HMG辅酶A还原酶抑制剂包含他汀类药物，例如阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀及其组合。所述胆固醇吸收抑制剂可包含依泽替米贝。所述贝特类药物包含苯扎贝特、环丙贝特、氯贝特、吉非贝齐、非诺贝特或其组合。所述肠脂酶抑制剂可包含奥利司他。在一些情况下，所述胺聚合物或药物组合物可与HMG辅酶A还原酶抑制剂和尼克酸(例如，洛伐他汀和尼克酸)、或HMG辅酶A还原酶抑制剂和胆固醇吸收抑制剂(例如，辛伐他汀和依泽替米贝)、或HMG辅酶A还原酶抑制剂和肠脂酶抑制剂组合施用。

在另一个实例中，其它剂可以与所述胺聚合物共施用，包括用于预防或治疗糖尿病、肥胖症或其它血脂异常的剂，例如磺酰脲类、双胍类、格列酮类、噻唑烷二酮类、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激活剂、α-糖苷酶抑制剂、钾通道拮抗剂、醛糖还原酶抑制剂、高血糖素拮抗剂、类视色素X受体(RXR)拮抗剂、类法尼醇X受体(FXR)激动剂、FXR拮抗剂、高血糖素样肽-1(GLP-1)、GLP-1类似物、二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂、胰淀素、胰淀素类似物、SGLT2抑制剂、胰岛素、胰岛素促泌素、甲状腺激素、甲状腺激素类似物、α糖苷酶抑制剂或其组合。所述双胍类是二甲双胍、丁二胍、苯乙双胍或其组合。所述噻唑烷二酮类是匹格列酮、来格列酮、罗格列酮、曲格列酮或其组合。所述磺酰脲类是醋磺己脲、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、格列奇特、格列本脲、格列喹酮、格列吡脲、格列美 脲或其组合。所述DPP-IV抑制剂是阿格列汀、利拉利汀、沙格列汀、西他列汀、维格列汀或其组合。所述GLP-1类似物是艾塞那肽、利拉鲁肽、阿必鲁肽或其组合。所述α糖苷酶抑制剂可以是阿卡波糖、米格列醇或伏格列波糖。

术语血脂异常用来是指总血清胆固醇、LDL-胆固醇、非-HDL胆固醇、HDL-胆固醇或甘油三酯中的至少一种与国家胆固醇教育计划(National Cholesterol EducationProgram)或其它适合的主体的公认标准的偏差。在另一个实例中，其它剂可以与所述胺聚合物共施用，包括抗血小板剂、β-阻滞剂、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)抑制剂、RAAS调节剂(例如，血管紧张素转化酶抑制剂、肾素抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂或钠通道阻滞剂，包括阿米洛利、氨苯蝶啶、甲氧苄啶和喷他脒)或其组合。

所述胺聚合物还可与其它降胆固醇剂一起施用，例如阿昔呋喃、阿扎胆醇、苯氟雷司、β-苯亚甲基丁酰胺、卡尼汀、硫酸软骨素、氯雌酮甲醚、考来糖酐(detaxtran)、葡聚糖硫酸钠、5，8，11，14，17-二十碳五烯酸、赤酮嘌呤、夫拉扎勃、美格鲁托、甲亚油酰胺、双甲雌三醇、鸟氨酸、γ-谷维素、泛硫乙胺、季戊四醇四醋酸酯、α-苯基丁酰胺、普瑞扎德(priozadil)、普罗布考、β-谷甾醇、磺托酸、哌嗪盐、硫地醇、曲帕拉醇、联苯丁酸或其组合。

可与所述胺聚合物组合有利地用于治疗的其它剂是角鲨烯环氧酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂(或角鲨烯合成酶抑制剂)、酰基-辅酶A、胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂(包括ACAT-1或ACAT-2的选择性抑制剂、以及ACAT-1和ACAT-2的双重抑制剂)、微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂、普罗布考、胆固醇吸收抑制剂(例如，在美国专利No.5,727,115和5,846,966中所述的依泽替米贝和1-(4-氟苯基)-3(R)-3(S)-(4-氟苯基)-3-羟基丙 基)、4(S)-4-羟基苯酚(-2-氮杂环丁酮))、LDL受体诱导剂、血小板聚集抑制剂(例如，糖蛋白IIb/IIa纤维蛋白原受体拮抗剂)、阿司匹林、维生素B₆(或吡哆醇)、维生素B₁₂(或氰钴胺素)、叶酸的水溶性药用盐或酯(例如，钠盐和甲基葡萄糖胺盐)、抗氧化维生素(例如，维生素C和E以及β-胡萝卜素)或其组合。

本文所用的术语“治疗”包括获得治疗利益。所谓治疗利益意味着被治疗的潜在病症的根除、缓解或预防。例如，在高胆固醇血症患者中，治疗利益包括潜在高胆固醇血症的根除或缓解。而且，治疗利益在与潜在病症相关的一种或多种生理症状被根除，缓解或预防，以致在患者中观察到改善时获得，尽管该患者可能仍然患有该潜在病症。在一些治疗方案中，本发明的胺聚合物的组合物可以向具有罹患高胆固醇血症或糖尿病风险的患者或具备高胆固醇血症或糖尿病的一种或多种生理症状的患者施用，即使尚未进行高胆固醇血症或糖尿病的诊断。

本发明的药物组合物包括其中所述胺聚合物以有效量，即有效地获得治疗或预防利益的量存在的组合物。对于特定应用的实际有效量将取决于患者(例如，年龄、体重等)、被治疗的病症和施用途径。有效量的确定完全在本领域技术人员的能力之内，特别地根据本文的公开内容。用于人的有效量可以从动物模型评估。例如，用于人的剂量可以被配制定成达到已经在动物中证明有效的胃肠道浓度。在各种实施方案中，人患者服用约0.5g至约10g每天、优选约0.5g至约5g每天、更优选约0.5g至约3g每天、约0.5g至约2.5g每天、且最优选约0.5g至约2.0g每天。

本文所述的聚合物和组合物可以是用作食品和/或食品添加剂。它们可以在食用之前或包装时加入到食物中。

本文所述的胺聚合物或其药学上可接受的盐、或组合物可采 用很多种施用途径或模式向患者递送。最优选的施用途径为经口、肠内或直肠。直肠施用途径是本领域技术人员已知的。肠内施用途径通常指例如，通过胃肠管或通过吻合口直接施用到胃肠道的链段内。最优选施用途径是经口。

聚合物(或其药学上可接受的盐)以其本身或以其中活性化合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合或掺和的药物组合物的形式施用。按照本发明使用的药物组合物可以以常规方式用一种或多种药学上可接受的赋形剂被配制，所述赋形剂包括载体，稀释剂和促进所述活性化合物加工成制剂的在生理学上可以使用的辅助剂。适当的组合物取决于所选择的施用途径。

对于经口施用，本发明的聚合物或组合物可以很容易地通过将所述聚合物或组合物与本领域公知的药学上可接受的赋形剂组合来配制。这些赋形剂使本发明的组合物能够被配制成粉剂、片剂、丸剂、糖衣丸剂、胶囊剂、液体剂、凝胶剂、糖浆剂、膏剂(slurry)、混悬剂、膜片剂(wafers)等，供要治疗的患者经口摄取。经口使用的药物制剂可以这样获得，即，加入固体赋形剂，任选地研磨所得混合物，需要时加入适宜辅助剂，之后加工混合物颗粒以获得片剂或糖衣丸芯。尤其是，适当的赋形剂有填充剂如糖，包括乳糖或蔗糖；纤维素制品如(例如)玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、土豆淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠，和/或聚乙烯比咯烷酮(PVP)；和本领域已知的各种芳香剂。需要时，可以加入崩解剂(如交联聚乙烯吡咯烷酮)、琼脂、或藻酸或其盐(如藻酸钠)。

此外，所述胺聚合物组合物可包含一种或多种脂溶性维生素例如维生素A、D、E、K或其组合。脂溶性维生素的量可被加至组合物以足以递送约日常饮食摄取水平(即，基准日常摄取(RDI))，对于维生素A、D、E和K，目前分别为3000IU、400IU、30IU、80μg。

在各种实施方案中，活性成分(例如，聚合物)按重量计构成经口剂型的约20％以上，更特别地，约50％以上，甚至更特别地，约75％以上，且最特别地，大于约90％，剩余部分包含适当的赋形剂。

所述胺聚合物或药物组合物可以咀嚼片或口崩片、液体、含在药囊内的粉末、软明胶胶囊、或硬明胶胶囊的形式施用。在一些实施方案中，本发明的聚合物作为液体组合物形式的药物组合物提供。在各种实施方案中，药物组合物含有分散于中的胺聚合物。适合的液体赋形剂是本领域已知的；参见(例如)Remington’s Pharmaceutical Sciences。

有效量的本发明的聚合物可以低于每天四个单位剂量、例如低于每天四个片剂向动物受试者施用。″剂量单位″或″单位剂量″是含有一定量胺聚合物的片剂、胶囊或其它经口剂型。聚合物通常以24小时时段内4、3、2或1个单位剂量来施用，这提供了在治疗下向受试者施用的聚合物的日剂量。

除非另有说明，单独的或作为另一基团的一部分的本文所述的烷基是任选被取代的含有1-20个碳原子，优选1-12个碳原子的线性饱和单价烃基，或任选被取代的含有3-20个碳原子，优选3-8个碳原子的支链饱和单价烃基。未被取代的烷基基团的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基等。

本文所用的术语″酰胺″表示二价(即，双官能)酰胺键(即， )。

单独或作为另一基团的一部分的本文所用的术语″芳基″表示任选被取代的单价芳族烃基团，优选为环部分含有6-12个碳的单价单环或二环基团，例如苯基、联苯基、萘基、取代的苯基、取代的联苯基或取代的萘基。苯基和取代的苯基是更优选地芳基 基团。术语″芳基″还包括杂芳基。

本文所用的术语″环烷基″任选地表示任选被取代的在一个环中含有3-8个碳原子，在多环基团中含有多达20个碳原子的环状饱和单价桥接或非桥接烃基。例示性未取代环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基、降冰片基等。

用作前缀的术语“亚”作为另一基团的一部分表示这样的二价基，即，其中氢原子从该基团的两个末端碳上各自除去，或者该基团为环状时，从环的两个不同碳原子上各自除去。例如，亚烷基表示二价烷基基团，例如亚甲基(-CH₂-)或亚乙基(-CH₂CH₂-)，且亚芳基表示二价芳基基团，例如邻亚苯基、间亚苯基或对亚苯基。

本文所用的术语″醚″表示二价(即，双官能)醚键(即，-O-)。

本文所用的术语″酯″表示二价(即，双官能)酯键(即，-C(O)O-)。

单独或作为另一基团的一部分的本文所用的术语″杂芳基″表示任选被取代的5至10个环原子的单价单环或二环芳族基团(质子化或未质子化形式)，其中一个或多个、优选一个、两个或三个环原子为独立地选自N、O和S的杂原子，且剩余环原子均为碳。例示性杂芳基部分包括苯并呋喃基、苯并[d]噻唑基、苯并[d]噻唑鎓、异喹啉基、异喹啉鎓、喹啉基、喹啉鎓、噻吩基、咪唑基、咪唑鎓、噁唑基、噁唑鎓、呋喃基、噻唑基、噻唑鎓、吡啶基、吡啶鎓、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、吡咯烷鎓、吲哚基、吲哚鎓基等。

单独或作为另一基团的一部分的本文所用的的术语″杂环″表示4-8个环原子的饱和或不饱和单价单环基团(质子化或未质 子化形式)，其中一个或多个环原子为独立地选自N、O和S的杂原子，且剩余环原子均是碳。此外，假如整个杂环不完全是芳香族的，杂环的环就可以与苯基或杂芳基的环稠合。例示性杂环基团包括上文所述的杂芳基基团、吡咯烷子基、吡咯烷鎓、哌啶子基、哌啶鎓、吗啉代、哌嗪基、哌嗪鎓等。

本文所用的术语″烃″描述了仅仅由碳和氢元素组成的混合物或基团。

如在“取代的芳基”、“取代的烷基”等中的术语“取代”表示在正在讨论的基团(即，跟在该术语后的烷基、芳基或其它基团)中，至少一个与碳原子结合的氢原子被一个或多个取代基，例如羟基(-OH)、烷基硫基、膦基、酰胺基(-CON(R_A)(R_B)，其中R_A和R_B独立地是氢、烷基或芳基)、氨基(-N(R_A)(R_B)，其中R_A和R_B独立地是氢、烷基或芳基)、卤代(氟、氯、溴或碘)、甲硅烷基、硝基(-NO₂)、醚(-OR_A，其中R_A是烷基或芳基)、酯(-OC(O)R_A，其中R_A是烷基或芳基)、酮基(-C(O)R_A，其中R_A是烷基或芳基)、杂环等。当术语“取代”引出一列可能的被取代基团时，意味着该术语适用于该组的每一个成员。即，短语“任选被取代的烷基或芳基”应被解释为“任选被取代的烷基或任选被取代的芳基”。

本文所用的胺单体中的″可能的反应位点″是与一个或多个氢原子键合的氮原子。

已经详细描述了本发明，很明显，在不背离所附权利要求中所定义的本发明的范围的条件下进行修饰和改变是可能的。

实施例

提供了下面非限定性实施例以进一步阐述本发明。将下列测定用于以下实施例中所述的体外和体内测试。

方案1：模拟下小肠的条件(A测定)。模拟下小肠中发现的 条件的条件中测量胺聚合物(Northfield，TC和McColl，I(1973)″Postprandial concentrations of free andconjugated bile salts down the length of the normal human small intestine″，Gut 14：513-518，Borgstrom，B等人(1957)″Studies of intestinal digestion andabsorption in the human″，J Clin Invest 36：1521-1536)

制备了下列测试溶液：50mM N，N-二(2-羟基乙基)-2-氨基乙磺酸(BES)、50mM BES钠、6.5mM磷酸钠、0.93mM甘氨胆酸钠、0.93mM甘氨脱氧胆酸钠、150mM氯化钠、pH 7.0。将测试溶液贮存于-20℃下。在使用之前，将测试溶液在37℃水浴中融化，在搅拌板上剧烈搅拌大于20分钟，并且滤过Nalgene 0.45微米硝酸纤维素滤器元件。已发现提供重现性结果。将待分析的胺聚合物冻干最少18小时，并且精确地配送到16x100mm硼硅酸盐测试管，其每个管含有23mg至28mg的试样。记录精确重量并且使用10ml一次性使用吸管加入上述溶液，以使聚合物浓度为2.5mg/ml。将管用一片特氟隆(Teflon)覆盖，夹紧，并于37℃在大气室内端到端滚动(每分钟30-40转)3小时。通过以500xg离心回收聚合物10分钟，将上清液取样，通过以1000xg离心10分钟滤过96孔0.45微米Whatman Unifilter 800以除去任何剩余微粒。将滤器转移至具有橡胶隔片的玻璃IC管或96孔聚丙烯深孔样品板。

为了测定甘氨胆酸盐(GC)和甘氨脱氧胆酸盐(GDC)在滤液中的浓度，将50μL样品溶液进样到HPLC系统上，该系统配备有Phenomenex Luna C8(2)柱( ，5μm，50x2.00mm)和UV检测器。使用水、25mM磷酸盐缓冲液(pH＝3)和乙腈的梯度以0.4mL/min的流速分析样品。从UV检测器以205nm的波长检测GC和GDC的信号。还将由不同浓度的GC和GDC标准品组成的校准溶液进样到相同HPLC系统上。然后通过峰面积对浓度作图来构建每种组分的校准曲线。基于存在于样品中的GC和GDC的峰面积和相应校准曲线，计算样品中每种组分的浓度(以mM 计)。

通过比较在聚合物存在下甘氨胆酸盐(GC_eq)和甘氨脱氧胆酸盐(GDC_eq)的平衡浓度与在缺少聚合物下其在测试溶液中的浓度，计算在这些实验条件下结合的每种组分的量(以mmol/g聚合物计)。

在某些情况下，还通过进样20ul滤液到强阴离子交换柱(Dionex AG11-HC 50x4mmID和Dionex AS11-HC 250x4mm ID)，使用配备有6个安装在柱箱中的柱转换阀和DionexConductivity检测器CD25(具有DS3流动池和ASRS Ultra 11 4mm抑制器(Suppressor))的Waters Alliance 2795分离模块(Separation Module)，测定磷酸盐的浓度。流动相为具有1ml/min流速的30mM KOH缓冲液和15分钟/样品的运行时间。还将不同浓度的磷酸盐标准品进样到相同系统上，然后通过将峰面积对浓度作图来构建校准曲线。基于在样品中存在的峰面积和相应校准曲线，计算磷酸盐在样品中的浓度(mM)。

通过比较在聚合物存在下磷酸盐(P_eq)的平衡浓度与在缺少聚合物下其在测试溶液中的溶液，计算在这些实验条件下结合的磷酸盐的量(以mmol/g聚合物)。

方案2：模拟上小肠的条件(测定B)。也在模拟上小肠中发现的条件的条件中测量胺聚合物胺聚合物(Fordtran，JS和Locklear，TW(1966)″Ionic constituents andosmolality of gastric and small-intestinal fluids after eating″，Am J Dig Dis11：503-521；Northfield，TC and McColl，I(1973)″Postprandial concentrations offree and conjugated bile salts down the length of the normal human smallintestine″，Gut 14：513-518；Evans，DF等人(1988)″Measurement of gastrointestinalpH profiles in normal ambulant human subjects″，Gut 29：1035-1041)。以上文方案1中所述的方 式以2.5mg/ml的聚合物浓度评价测试聚合物的胆汁盐结合性能，除使用下列测试溶液之外：50mM N，N-二(2-羟基乙基)-2-氨基乙磺酸(BES)、50mM BES钠、6.5mM磷酸钠、4.6mM甘氨胆酸钠、4.6mM甘氨脱氧胆酸钠、1.2mM油基甘油、9mM油酸、150mM氯化钠、pH7.0。将冻干聚合物精确地配送到16x100mm硼硅酸盐测试管，其每个管含有28mg至33mg的试样。在某些情况下，将聚合物的浓度从2.5mg/ml调节至1mg/ml。否则，程序与上文方案1中所述的程序相同，除了提交用于分析性分析的滤液仅配送于玻璃IC小瓶中。

为了测定甘氨胆酸盐(GC)、甘氨脱氧胆酸盐(GDC)、油基甘油(OG)和油酸(OA)浓度在滤液样品中的浓度，将20μL进样到配备有Phenomenex Luna C8(2)柱( ，5μm，50x2.00mm)和UV检测器的HPLC系统上。使用水、25mM磷酸盐缓冲液(pH＝3)和乙腈的梯度以0.4mL/min的流速分析样品。从UV检测器以205nm的波长检测GC、GDC、OG和OA的信号。还将由不同浓度的GC、GDC、OG和OA标准品组成的校准溶液进样到相同HPLC系统上。然后通过峰面积对浓度作图来构建每种组分的校准曲线。基于存在于样品中的GC、GDC、OG和OA的峰面积和相应校准曲线，计算样品中每种组分的浓度(以mM计)。

通过比较在聚合物存在下甘氨胆酸盐(GC_eq)、甘氨脱氧胆酸盐(GDC_eq)、油基甘油(OGeq)和/或油酸(OAeq)的平衡浓度与在缺少聚合物下其在测试溶液中的浓度，计算在这些实验条件下结合的每种组分的量(以mmol/g聚合物计)。

仓鼠模型。为了收集体内数据，雄性金黄色叙利亚仓鼠(8-9周龄)获自CharlesRiver Laboratories(Wilmington，MA)。到达后，将动物置于啮齿类动物饮食Teklad 2018(Madison，WI)上。在整个研究过程中随意提供食物和水。使动物适应至少七天，然后按体重随机分组，每组至少五只动物。然后将所有动物置于高脂肪、 高蔗糖西方饮食D12079B(Research Diet，New Brunswick，NJ)三天，接着开始研究。将胺聚合物以0.5％的剂量掺合到西方饮食中以制备测试饮食。为了启动研究，将所有仓鼠移入单个代谢笼中，允许分离和收集粪便。将来自测试组的动物换成测试饮食，同时使来自未治疗组的动物继续未加入胺聚合物的西方饮食。接下来连续四天测量食物摄取。对于每只仓鼠，收集来自治疗期的最后三天的粪便，混合，冻干，然后通过在研钵和研杵中碾磨使其均质化。然后提取粪便样品以供粪便胆汁盐分析。

在某些情况下，进行基线治疗期，其中将所有组的动物放置在如上所述的代谢笼中并且仅喂养未加入测试品的西方饮食。如上所述收集粪便并且通过比较基线与治疗期来确定胺聚合物对胆汁盐粪便排泄的效应。另外，通过比较未治疗组和治疗组来确定胺聚合物对胆汁盐粪便排泄的效应。

使用对由Porter和同事报道的程序的改进分析仓鼠粪便胆汁盐(Porter，JL等人2003.Accurate enzymatic measurement of fecal bile salts in patients withmalabsorption.141：411-8)。对于每次萃取，称重100mg等份的干粪便放入16×100mm派热克斯(Pyrex)测试管中。然后加入1mL具有0.7N NaOH的乙二醇。用大理石给测试管盖上盖，并将其在190-200℃加热2h。冷却后，加入1ml 20％NaCl和0.2ml 6N HCl。简短混合后，加入6ml乙醚。给管盖上盖，涡旋5分钟，然后以1,000×g离心5分钟。将乙醚相转移至20ml玻璃小瓶中。用6ml乙醚进行两次额外的萃取并且将萃取液混合。在空气流下将醚完全蒸发。然后将残余物溶解于3ml甲醇中并且通过LC-MS定量胆汁盐(胆酸、3-OH-12-氧代-胆烷酸、鹅脱氧胆酸、脱氧胆酸和石胆酸)。

实施例1：具有二溴辛烷、二溴癸烷和二溴十二烷的氨基丙基咪唑(API)聚合物

使用平行合成进行咪唑交联的材料的合成。将咪唑单体配送到40mL玻璃小瓶。将式X-R₁-X(其中X是溴代和R₁如下表中所列出)的交联单体(在1，10-二溴癸烷和1，12-二溴十二烷的情况下是40wt.％于N，N’-二甲基甲酰胺(DMF)中，而在二溴辛烷的情况下是纯净的)、溶剂和Na₂CO₃的溶液加至每个小瓶中。将小瓶盖上盖并且在70℃下加热17小时。大多数小瓶含有固体塞的聚合物。将聚合物在水中洗涤，然后溶胀，并且在甲醇中研磨，在甲醇中洗涤(两次)，用盐酸水溶液(0.5M)、水(一次)、氢氧化钠(0.01M，三次)、水(两次)洗涤并且冻干直至干燥。

对于每种所生成的聚合物，通过A测定、B测定和仓鼠模型来确定胆汁酸结合容量、亲和力和保留度，并且在下表中报道结果。

*粪便中的初级(1°)胆汁酸％作为所测总量％：即

(胆酸+鹅脱氧胆酸)x100/

(胆酸+鹅脱氧胆酸+3-OH-12氧代-胆烷酸+脱氧胆酸+石胆酸)

实施例2：具有二溴丙烷的氨基丙基咪唑(API)聚合物-比较 物

使用平行合成进行咪唑交联的材料的合成。将咪唑单体配送到40mL玻璃小瓶中。将二溴丙烷和Na₂CO₃加至小瓶中。将小瓶盖上盖并且在70℃下加热17小时。小瓶含有固体塞的聚合物。将聚合物在水中洗涤，然后溶胀，并且在甲醇中研磨，在甲醇中洗涤(两次)，用盐酸水溶液(0.5M)、水(一次)、氢氧化钠(0.01M，三次)、水(两次)洗涤并且冻干直至干燥。

对于每种所生成的聚合物，通过A测定、B测定和仓鼠模型来确定胆汁酸结合容量、亲和力和保留度，并且在下表中报道结果。

*粪便中的初级胆汁酸％作为所测总量％：即

(胆酸+鹅脱氧胆酸)x100/

(胆酸+鹅脱氧胆酸+3-OH-12氧代-胆烷酸+脱氧胆酸+石胆酸)

实施例3：具有二氯二甲苯的氨基丙基咪唑(API)聚合物

使用具有液体和粉末配送能力的配送机器人进行咪唑交联的材料的合成。将咪唑单体配送到8mL玻璃小瓶中。将二氯二甲苯、溶剂和Na₂CO₃以下表中所示的量加至每个小瓶中。将小瓶盖上盖并在70℃下加热17小时。大多数小瓶含有固体塞的聚合物。将聚合物在水中洗涤，然后溶胀，并且在甲醇中研磨，在 甲醇中洗涤(两次)，用盐酸水溶液(0.5M)、水(一次)、氢氧化钠(0.01M，三次)、水(两次)洗涤并且冻干直至干燥。

对于每种所生成的聚合物，通过A测定、B测定和仓鼠模型来确定胆汁酸结合容量、亲和力和保留度，并且在下表中报道结果。

实施例4：具有表氯醇(ECH)的氨基丙基咪唑(API)聚合物-比较物

使用具有液体和粉末配送能力的配送机器人进行咪唑交联的材料的合成。将咪唑单体配送到40mL玻璃小瓶中。将表氯醇(ECH)和水加入小瓶中。将小瓶盖上盖并在70℃下加热17小时。大多数小瓶含有固体塞的聚合物。将聚合物溶胀并且在甲醇中研磨，在甲醇中洗涤(两次)，用盐酸水溶液(1M)、水(三次)洗涤并且冻干直至干燥。

对于每种所生成的聚合物，通过A测定、B测定和仓鼠模型 来确定胆汁酸结合容量、亲和力和保留度，并且在下表中报道结果。

*粪便中的初级胆汁酸％作为所测总量％：即

(胆酸+鹅脱氧胆酸)x100/

(胆酸+鹅脱氧胆酸+3-OH-12氧代-胆烷酸+脱氧胆酸+石胆酸)

实施例5：具有二环氧化物交联剂的氨基丙基咪唑(API)聚合物

使用具有液体和粉末配送能力的配送机器人进行咪唑交联的材料的合成。将咪唑单体配送到40mL玻璃小瓶中。将二环氧化物交联单体和溶剂(如果使用)以下表中所示的量加至每个小瓶中。将小瓶盖上盖并在70℃下加热17小时。大多数小瓶含有固体塞的聚合物。将聚合物溶胀并且在甲醇中研磨，在甲醇中洗涤(两次)，用盐酸水溶液(对于样品2-A3和A4为0.5M，且对于样品4-B5和B6为1M)、水(一次)、氢氧化钠(0.01M，三次-仅在样品2-A3和A4的情况下)、水(两次)洗涤并且冻干直至干燥。

对于每种所生成的聚合物，通过A测定、B测定和仓鼠模型来确定胆汁酸结合容量、亲和力和保留度，并且在下表中报道结果：

实施例6：具有三羟甲基丙烷三缩水甘油醚(TTE)的氨基丙基咪唑(API)聚合物

使用具有液体和粉末配送能力的配送机器人进行咪唑交联的材料的合成。将咪唑单体配送到8mL玻璃小瓶中。将三羟甲基丙烷三缩水甘油醚(TTE)和N，N’-二甲基甲酰胺(DMF)以下表中所示的量加至每个小瓶中。将小瓶盖上盖并在70℃下加热17小时。大多数小瓶含有固体塞的聚合物。将聚合物溶胀并且在甲醇中研磨，在甲醇中洗涤(两次)，用盐酸水溶液(1M)、水(三次)洗涤并且冻干直至干燥。

对于每种所生成的聚合物，通过A测定、B测定和仓鼠模型来确定胆汁酸结合容量、亲和力和保留度，并且在下表中报道结果。

实施例7：具有二氨基十二烷(DADD)的二碘丙基咪唑鎓

使用具有液体和粉末配送能力的配送机器人进行咪唑交联的材料的合成。将咪唑单体配送到40mL玻璃小瓶中。将二氨基十二烷(DADD)和溶剂以及碳酸钾以下表中所示的量加至每个小瓶中。将小瓶盖上盖并在70℃下加热17小时。大多数小瓶含有固体塞的聚合物。将聚合物在水中洗涤，然后溶胀，并在DMF中研磨，在DMF中洗涤(两次)，在水中洗涤(一次)，用盐酸水溶液(0.5M)、水(一次)、碳酸钠水溶液(饱和，两次)、水(三次)洗涤并且冻干直至干燥。

对于每种所生成的聚合物，通过A测定、B测定和仓鼠模型来确定胆汁酸结合容量、亲和力和保留度，并且在下表中报道结果。

*粪便中的初级胆汁酸％作为所测总量％：即

(胆酸+鹅脱氧胆酸)x100/

(胆酸+鹅脱氧胆酸+3-OH-12氧代-胆烷酸+脱氧胆酸+石胆酸)

实施例8：二氨基环己基甲烷和二碘丙基咪唑鎓聚合物的合成

向40mL小瓶加入二氨基环己基甲烷在N-甲基吡咯烷酮(NMP)和碳酸钠中的50wt.％溶液。将混合物在室温下搅拌10分 钟，然后加入40wt.％二碘丙基咪唑鎓交联剂在NMP中的溶液。将混合物在80℃下加热，以500RPM搅拌18小时。将所得凝胶在甲醇中研磨，且用甲醇(2x)、0.5M HCl、水、饱和NaHCO₃、1M NaCl(2x)和水(2x)洗涤。

对于每种所生成的聚合物，通过A测定和B测定来确定胆汁酸结合亲和力和容量。对于体内仓鼠模型，测量来自粪便的胆汁酸并用作聚合物每克胆汁酸结合的保留度的量值。在下表中报道结果。

*粪便中的初级胆汁酸％作为所测总量％：即

(胆酸+鹅脱氧胆酸)x100/

(胆酸+鹅脱氧胆酸+3-OH-12氧代-胆烷酸+脱氧胆酸+石胆酸)

实施例9：具有二溴癸烷(DBD)的2-(2-甲基咪唑基)乙胺二盐酸盐(MIEA)

使用具有液体和粉末配送能力的配送机器人进行咪唑交联的材料的合成。将咪唑单体配送到8mL玻璃小瓶中。将二溴癸烷(DBD)和溶剂以及碳酸钠以下表中所示的量加至每个小瓶中。将小瓶盖上盖并在70℃下加热17小时。大多数小瓶含有固体塞的聚合物。将聚合物溶胀并且在甲醇中研磨，在甲醇中洗涤(两次)，用盐酸水溶液(0.5M)、水(三次)洗涤并冻干至干。

样品#

单体∶交联单

MIEA

DBD

NMP

水

Na2CO3

	体摩尔比	(mg)	(mg)	(uL)	(uL)	(mg)
							8-B3	1∶1.1	113	187	235	78	120
8-B4	1∶1.4	96	204	235	78	103
							8-B5	1∶1.7	84	216	235	78	90

对于每种所生成的聚合物，通过A测定、B测定和仓鼠模型来确定胆汁酸结合容量、亲和力和保留度，并且在下表中报道结果。

实施例10：具有表氯醇(ECH)的组胺

使用具有液体和粉末配送能力的配送机器人进行咪唑交联的材料的合成。将咪唑单体配送到8mL玻璃小瓶中。将表氯醇(ECH)和溶剂以及碳酸钠以下表中所示的量加至每个小瓶中。将小瓶盖上盖并在70℃下加热17小时。大多数小瓶含有固体塞的聚合物。将聚合物溶胀并且在甲醇中研磨，在甲醇中洗涤(两次)，用盐酸水溶液(0.5M)、水(三次)洗涤并冻干至干。

对于每种所生成的聚合物，通过A测定、B测定和仓鼠模型来确定胆汁酸结合容量、亲和力和保留度，并且在下表中报道结果。

实施例11：受苄基氧基羰基保护的氨基丙基咪唑(CBz-API)的制备

干燥1L圆底烧瓶配备有磁力搅拌棒、加料漏斗和氮气吹扫。用氮气吹扫烧瓶，并装入氨基丙基咪唑(11.0g，88.8mmol)、三乙胺(11.6g，0.106mol)和二氯甲烷(500mL)。将内容物冷却至0℃并在10分钟内逐滴加入氯甲酸苄酯(18.2g，0.106mol)。将反应物搅拌并升温至室温过夜。将反应物转移至分液漏斗中并用一个100mL等份0.2M盐酸萃取有机层，然后用100mL水进行四次连续萃取。将有机层经硫酸镁干燥并经由旋转蒸发进行浓缩以获得25.61g黄色液体。

实施例12：二-C3-苄基氧基羰基(CBz)-C12-联咪唑鎓的制备

将干燥250mL圆底烧瓶配备有磁力搅拌棒、回流冷凝器和氮气吹扫。将烧瓶用氮气吹扫并装入CBZ-API(23.5g，90.6mmol)，然后装入无水丙酮(50mL)。将内容物在室温下搅拌5分钟直至完全溶解。加入1，12-二溴十二烷(11.9g，36.3mmol)并且将烧瓶密封，并在65℃下加热24小时。将反应物冷却至室温并且将反应物的上部相倾析出并弃去，将剩余粘稠液体用乙醇(20mL)稀释并移液至快速搅拌的四氢呋喃(THF)。弃去THF并将粘 稠凝胶在真空下干燥。收率：19.1g。

实施例13：二-C3-二氨基-C12-联咪唑鎓的制备

干燥250ml圆底烧瓶配备有磁力搅拌棒并装入二-C3-二氨基-C12-联咪唑鎓(40.33g，69.6mmol)，然后装入乙醇(175mL)。将内容物在室温下搅拌20分钟以完全溶解。加入5％Pd/C催化剂(10.0g)并用隔片密封反应烧瓶，然后在24小时内将氢气(20L)吹扫到溶液中。反应完成后，在真空下除去乙醇以获得游离胺联咪唑鎓(27.3g)。

实施例14：C12-联咪唑核心的制备

将干燥500mL三颈Schlenk烧瓶配备有磁力搅拌棒和回流冷凝器。用氮气吹扫烧瓶并装入咪唑钠(25.0g，0.278mol)、硫酸氢铵(2.5g，7.36mmol)和无水THF(300mL)。将内容物在惰性气氛下于室温搅拌总共20分钟。在氮气流下在10分钟内将1，12-二溴十二烷(20g，61.9mmol)分批加至烧瓶的上部中。添加后，将反应物加热至回流并搅拌内容物20小时。将反应物冷却至室温，随后滤过布氏漏斗。将滤液在真空下浓缩并重新溶解于300mL DCM中。用4x100mL部分的水萃取有机层，经硫酸镁干燥，并在真空下浓缩。收率：95％。

实施例15：C4-二腈-C12-联咪唑鎓单体的制备

干燥250mL圆底烧瓶配备有磁力搅拌棒、回流冷凝器和氮气吹扫。用氮气吹扫烧瓶并装入C12联咪唑核心(10.0g，33.1mmol)，然后装入无水丙酮(70mL)。将内容物在室温下搅拌5分钟直至完全溶解。加入溴丁腈(12.25g，82.8mmol)并将烧瓶密封，且回流24小时。将反应物冷却至室温并且将反应物的上部相倾析出并弃去，将剩余粘稠液体用乙醇(20mL)稀释并移液至快速搅拌的THF。弃去THF并将粘稠凝胶在真空下干燥。收率：19.1g。

实施例16：C3-二腈-C12-联咪唑鎓的制备

干燥250mL圆底烧瓶配备有磁力搅拌棒、回流冷凝器和氮气吹扫。用氮气吹扫烧瓶并装入1，12-二溴十二烷(19.4g，59.2mmol)，然后装入无水丙酮(80mL)。将内容物在室温下搅拌20分钟直至完全溶解。加入氰基乙基甲基咪唑(20.0g，0.148mol)并将烧瓶密封，并回流22小时。将反应物冷却至室温并且将反应物的上部相倾析出并弃去，将剩余粘稠液体用乙醇(20mL)稀释并移液至快速搅拌的THF。弃去THF并将粘稠凝胶在真空下干燥。示出了交联剂相对于单体的量的变化对结合容量和溶胀率的效应。

实施例17：联咪唑鎓的一般悬浮聚合条件

使用平行合成进行咪唑交联的材料的合成。将下表列出的咪唑单体(6.3g)配送到配备有顶置式搅拌器、冷凝器、温度计和油浴的40mL玻璃小瓶。然后加入水。将所得混合物搅拌5分钟。然后加入表面活性剂十二烷基苯磺酸钠盐水溶液(DBSA，15wt.％水溶液)。将所得混合物以100rpm搅拌10分钟。加入如下表中列出的交联单体(例如，ECH：表氯醇)溶液。然后将有机层装入反应器；有机层包括庚烷(26.18ml)，然后包括脱水山梨糖醇油酸酯(司盘80)溶液(15wt.％于庚烷中)。用顶置式搅拌器以 200rpm搅拌最终混合物。反应物的内部温度为70℃并加热16小时。

将反应混合物冷却至室温，停止搅拌并倾析出有机层。将所得产物用庚烷(两次)、异丙醇(两次)、N-甲基吡咯烷酮(一次)、甲醇(两次)、0.5M盐酸(一次)、水(一次)、碳酸氢钠(如果需要碳酸盐)和最后水(三次)洗涤。将产物冷冻至干持续24小时。

10-A1，10-A2

11-A1

12-A2

13-A1，13-A2

实施例18：交联的咪唑功能单体或胺功能单体的乳液聚合

使用平行合成进行咪唑交联的材料的合成。将下表中所列出的咪唑单体(5.5g，30.34mmole)配送到配备有顶置式搅拌器、冷凝器、温度计和油浴的40mL玻璃小瓶中。然后加入水(13.1mL) 并将所得混合物搅拌5分钟。然后加入表面活性剂十二烷基苯磺酸钠盐水溶液(3.38g，15wt.％水溶液)。将所得混合物以100rpm搅拌10分钟。加入如下表中列出的交联单体(3.37g，36.41mmole)。然后将有机层装入反应器；接着庚烷(26.18mL)，然后装入脱水山梨糖醇油酸酯(司盘80)溶液(24.62mL，15wt.％于庚烷中)。用顶置式搅拌器以200rpm搅拌最终混合物。反应物的内部温度为70℃。17小时后，随后在80℃进行迪安-斯达克处理以使用庚烷和水的共沸物除去水。这通过将循环油浴的温度增至100℃持续3小时、然后增至110℃来实现。通过混合物温度达到98℃或直到所有初始加入到反应混合物中的水被收集来识别工序的终点。

将反应混合物冷却至室温，停止搅拌并倾析出有机层。将所得的产物用庚烷(两次)、异丙醇(两次)、最后用N-甲基吡咯烷酮(一次)洗涤。

对上述小珠的疏水性修饰.将在上述洗涤步骤后收集的小珠(5.5g)配送到28.17mL N-甲基吡咯烷酮溶剂中。然后加入式X-R₁-X(其中X是溴代和R₁如下表中所列出)的疏水性单体(9.96g，30.34mmole)的溶液并且将混合物以200rpm在80℃下搅拌17小时。将所得产物用N-甲基吡咯烷酮(一次)、甲醇(两次)、0.5M盐酸(两次)、水(一次)、碳酸氢钠(两次)、最后水(三次)洗涤。将产物冷冻至干持续24小时。

缩写：

Mon1：7-(1H-咪唑-1-基)庚烷-1-单体

Mon2：7-(2-甲基-H-咪唑-1-基)庚烷-1-单体

Mon3：二-(3-氨基丙基)胺

ECH：表氯醇

DCP：1，3-二氯丙醇

Xlin 1：4，4′-(丙烷-1，3-二基)二(1-(10-溴癸基)-1-甲基哌啶鎓)

Hyph1：1，12-二溴十二烷

Hyph2：1，10-二溴癸烷

对于每种所生成的聚合物，通过A测定、B测定和仓鼠模型来确定胆汁酸结合容量、亲和力和保留度，并且在下表中报道结果。

实施例19：交联的咪唑或胺或环氧功能单体的溶液聚合

使用平行合成进行咪唑交联的材料的合成。将下表中所列出的咪唑单体配送到配备有磁力搅拌器的40mL玻璃小瓶中。然后加入溶剂；水用于水溶性交联剂和N-甲基吡咯烷酮用于有机可溶性交联剂。将所得溶液搅拌5分钟。然后加入在下表中所列出的交联单体的溶液。将小瓶盖上盖并在搅拌下于70℃加热17小时。获得澄清的硬胶囊。用超声混合机将凝胶在甲醇中研磨30分钟，然后用甲醇(两次)、0.5M盐酸(一次)、水(一次)、碳酸氢钠(两次)、最后水(三次)洗涤。

样品#	单体	交联剂	单体/交联剂比
				17-A1	Mon5	Xlin 2	1∶5
18-A1	Mon6	Xlin 2	1∶7

18-A2	Mon7	Xlin 2	1∶7
				19-A2	mon1	ECH	1∶4
20-A1	Mon8	ECH	1∶4
				21-A1	Mon9	ECH	1∶4
22-A1	Mon9	Xlin 3	1∶2
				23-A1	Mon6	Xlin 2	1∶1

缩写：

Mon1：7-(1H-咪唑-1-基)庚烷-1-单体

Mon5：4-癸基二丙基三胺

Mon6：1，10-二氨基癸烷

Mon7：1，12-二氨基十二烷

Mon8：3-(12-氨基十二烷基)-1-(3-氨基丙基)-2-甲基-1H-咪唑-3-鎓

溴化物

Mon9：1，3-二(7-氨基庚基)-1H-咪唑-3-鎓溴化物

Xlin2：2-甲基-1，3-二(环氧乙烷-2-基甲基)-1H-咪唑-3-鎓

ECH：表氯醇

Xlin3：1，12-二溴十二烷

对于每种所生成的聚合物，通过A测定、B测定和仓鼠模型来确定胆汁酸结合容量、亲和力和保留度，并且在下表中报道结果。

实施例20：具有表氯醇(ECH)的氨基丙基咪唑(API)小珠

将氨基丙基咪唑、表氯醇、水和十二烷基苯-磺酸钠盐溶液配送到配置有顶置式搅拌器的500mL圆底烧瓶中。将庚烷和脱水山梨糖醇油酸酯(司盘80)溶液的混合物加至烧瓶中。将烧瓶以200rpm在氮气下搅拌并在70℃下加热17小时。该工艺产生粒度为17-51μm之间的小珠。将聚合物在己烷中洗涤，用乙醇洗涤两次并在真空下干燥，产生白色小珠(35g，88％收率)。

实施例21：用疏水性基团聚合具有表氯醇(ECH)的氨基丙基咪唑(API)小珠(API-ECH聚合物小珠)

使用平行合成进行后聚合(进一步与卤化疏水性配体或交联剂反应)。将API-ECH聚合物小珠配送到40mL玻璃小瓶中。用于平行合成的试剂的量列出下表中。将乙醇和二异丙基乙胺加至具有卤化疏水性配体或交联剂的小瓶中。将混合物用磁力搅拌器搅拌并加热至70℃持续17小时。将所得小珠用N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(两次)、乙醇(两次)、0.5M HCl溶液(三次)、饱和NaCl溶液(一次)和水(三次)洗涤，然后在真空下干燥。

样品#	小珠	二异丙基乙胺	乙醇	BDD	DBDD
							(mg)	(μL)	(μL)	(μL)	(μL)
26-D3	2000	4103	17539		644
						26-D4	2000	4103	15960		1932
26-B3	2000	4103	13592		3864
						26-C3	2000	4103	17728	470
26-C4	2000	4103	16529	1411
						26-A3	2000	4103	13592	3864
26-B1	2000	4103	14731		3864
						26-A1	2000	4103	14731	2822

对于每种所生成的聚合物，通过A测定、B测定和仓鼠模型来确定胆汁酸结合容量、亲和力和保留度，并且在下表中报道结果。

*粪便中的初级(1°)胆汁酸％作为所测总量％：即

(胆酸+鹅脱氧胆酸)x100/

(胆酸+鹅脱氧胆酸+3-OH-12氧代-胆烷酸+脱氧胆酸+石胆酸)

实施例22：具有表氯醇(ECH)的氨基丙基-2-甲基咪唑(APMI)小珠

将氨基丙基-2-甲基咪唑、表氯醇、水和十二烷基苯-磺酸钠盐溶液配送到配置有顶置式搅拌器的500mL圆底烧瓶中。将庚 烷和脱水山梨糖醇油酸酯(司盘80)溶液的混合物加至烧瓶中。将烧瓶以200rpm在氮气下搅拌并在70℃下加热17小时。该工艺产生粒度为17-51μm之间的小珠。将聚合物在己烷中洗涤，用乙醇洗涤两次并在真空下干燥，产生白色小珠。

对于每种所生成的聚合物，通过A测定、B测定和仓鼠模型来确定胆汁酸结合容量、亲和力和保留度，并且在下表中报道结果。

实施例23：1-(12-氨基十二烷基)-咪唑的合成

将1-溴代-12-二BOC-氨基十二烷(20.0g，43.1mmol)、四丁基硫酸氢铵(1.46g，4.31mmol)和咪唑钠衍生物(7.76g，86.1mmol)在THF(116mL)中的混合物在室温下搅拌17小时。通过旋转蒸发除去THF。向残余物加入DCM(100mL)并将混合物用1M氯化钠洗涤三次。通过过滤除去溶剂以得到黄色油状物。主要产物是1-咪唑-12-二BOC-氨基十二烷MS m/e(M+)，计算值452.4，实测值452。通过NMR确认结构。次要产物是咪唑-12-BOC-氨基十二烷，计算值352.3，实测值352。将混合物用于下一步骤。

将来自前一步骤的产物(19.4g，43.1mmol)和在二噁烷中的 HCl(4M，100mL)在室温搅拌17小时。过滤沉淀产物并在真空下干燥。将DCM(150mL)加至残余物中并用饱和碳酸氢钠(150mL)洗涤混合物。在真空下除去溶剂，产生黄色油状物(8.2g，32mmol)MS m/e(M+)，计算值252.2，实测值252。

实施例24：具有表氯醇(ECH)的1-(12-氨基十二烷基)-咪唑(ADDI)小珠

将1-(12-氨基十二烷基)-咪唑、表氯醇、水和十二烷基苯磺酸钠盐溶液配送到配置有顶置式搅拌器的500mL圆底烧瓶中。将庚烷和脱水山梨糖醇油酸酯(司盘80)溶液的混合物加至烧瓶中。将烧瓶在氮气下以200rpm搅拌并在70℃下加热17小时。该工艺产生粒度为17-51μm之间的小珠。将聚合物在己烷中洗涤，用乙醇洗涤两次并在真空下干燥，产生白色小珠(35g，88％收率)。

对于每种所生成的聚合物，通过A测定、B测定和仓鼠模型来确定胆汁酸结合容量、亲和力和保留度，并且在下表中报道结果。

*粪便中的初级(1°)胆汁酸％作为所测总量％：即

(胆酸+鹅脱氧胆酸)x100/

(胆酸+鹅脱氧胆酸+3-OH-12氧代-胆烷酸+脱氧胆酸+石胆酸)

实施例25：4，4′-(丙烷-1，3-二基)二(1-(11-溴十一烷基)-1-甲基哌啶鎓)的合成

将11-溴代十一烷醇(31.65g，0.126mol)和4，4’-三亚甲基二(1-甲基哌啶)(5g，0.021mol)在甲醇(50mL)中的混合物回流17小时。通过旋转蒸发除去甲醇。向残余物加入甲苯(100mL)并且将混合物在50℃下搅拌2小时。通过过滤去除溶剂。用甲苯(100mL)和醚(2x100mL)洗涤固体。在真空下干燥后，获得4，4′-(丙烷-1，3-二基)二(1-(11-羟基十一烷基)-1-甲基哌啶鎓)，为白色粉末(15.5g，100％收率)。MS m/e(M²⁺)，计算值290.3，实测值290.5。

将4，4′-(丙烷-1，3-二基)二(1-(11-羟基十一烷基)-1-甲基哌啶鎓)(15.5g，0.21mol)放置在耐压烧瓶中。加入氢溴酸(48wt.％于水中，50mL)，并且将烧瓶固定密封。将反应物在120℃下搅拌17小时。将反应混合物与THF和甲苯共沸以除去过量氢溴酸。将反应物在35℃的真空烘箱中干燥24小时以得到17.27g粗产物，为浅褐色粉末(94.9％)。

将粗产物(4.02g)在异丙醇(20mL)中重结晶以得到4，4′-(丙烷-1，3-二基)二(1-(11-溴十一烷基)-1-甲基哌啶鎓)，为类白色固体(3.11g，77.4％回收率)。MS m/e(M²⁺)，计算值353.2，实测值353.3。

实施例26：4，4′-(丙烷-1，3-二基)二(1-(10-溴癸基)-1-甲基哌啶鎓)的合成

将二溴癸烷(94.5g，0.32mol)和40mL甲醇加至圆底烧瓶中。将烧瓶加热至55℃持续15分钟。混合物变成澄清、黄色溶液。将4，4′-三亚甲基二(1-甲基哌啶)(15g，0.063mol)加至溶液并将反应混合物在55℃下搅拌17小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入450mL 3∶1丙酮∶己烷中。离心后除去溶剂。将固体用己烷(500mL)和二乙醚(500mL)洗涤。在35℃的真空烘箱中干燥17小时后，获得47.43g产物，为浅黄色固体(89.8％收率)。MSm/e(M2+)，计算值339.4，实测值339.2。

实施例27：氢化的一般程序

将腈底物、兰尼钴(40wt.％)和水(60mL)装入反应容器中，其置于真空下然后用氢填充(700psi)。将反应混合物在100℃加热并搅拌约30分钟直至压力稳定。冷却至室温后，将反应混合物滤过硅藻土并用水洗涤。浓缩滤液以得到产物。

根据上文列出的一般合成，由腈前体合成4，4′-(丙烷-1，3-二基)二(1-(6-氨基己基)-1-甲基哌啶鎓)。

实施例28：3-(12-氨基十二烷基)-1-(3-氨基丙基)-2-甲基-1H-咪唑-3-鎓溴化物的合成

将1-(2-氰基乙基)-2-甲基咪唑(1.52g，0.011mol)溶解于10mL乙腈中。12-溴癸烷腈(3.0g，0.011mol)加至溶液中。将反应物在70℃下搅拌17小时。通过旋转蒸发除去溶剂。获得1-(2-氰基乙基)-3-(11-氰基十一烷基)-2-甲基-1H-咪唑-3-鎓溴化物(4.5g)，为褐色油状物。MS m/e(M+)，计算值315.25，实测值315.07。¹HNMR 确认结构。

使用上述程序氢化1-(2-氰基乙基)-3-(11-氰基十一烷基)-2-甲基-1H-咪唑-3-鎓溴化物，得到3-(12-氨基十二烷基)-1-(3-氨基丙基)-2-甲基-1H-咪唑-3-鎓溴化物，为褐色固体(4.2g，92％)。MSm/e(M+)，计算值323.32，实测值323.10。¹HNMR确认结构。

实施例29：1，3-二(7-氨基庚基)-1H-咪唑-3-鎓溴化物的合成

在30分钟内向咪唑钠衍生物(13.9g，0.15mol)在无水THF(200mL)中的浆液加入四丁基硫酸氢铵(2.19g，6.45mmol)和7-溴庚烷腈(25.0g，0.13mol)在50mL THF中的溶液。添加后，将混合物在室温下搅拌17小时。通过过滤除去固体。在旋转蒸发器上浓缩滤液。然后将残余物溶解于二氯甲烷(200mL)中。用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤溶液。经硫酸镁干燥有机相并浓缩。在真空下干燥后，获得7-(1H-咪唑-1-基)庚烷腈，为黄色油状物(21.26g，93％收率)。MS m/e(MH+)，计算值178.13，实测值178.02。 ¹HNMR确认结构。

向7-(1H-咪唑-1-基)庚烷腈(8.40g，0.047mol)在45mL乙腈中的溶液加入7-溴庚烷腈(9.0g，0.047mol)。将反应物在70℃下搅拌17小时。通过旋转蒸发去除溶剂。在真空下干燥后，获得定量收率的1，3-二(6-氰基己基)-1H-咪唑-3-鎓溴化物，为黄色油状物。MS m/e(M+)，计算值287.22，实测值287.07。¹HNMR确认结构。

使用上述程序氢化1，3-二(6-氰基己基)-1H-咪唑-3-鎓溴化物(18.2g，0.050mol)，获得定量收率的1，3-二(7-氨基庚基)-1H-咪唑-3-鎓溴化物产物(18.6g)，为黄色油状物。MS m/e(M+)，计算值295.29，实测值295.87。¹HNMR确认结构。

实施例30：1，3-二(7-氨基庚基)-2-甲基-1H-咪唑-3-鎓溴化物的合成

将1-(2-氰基乙基)-2-甲基咪唑(17.8g，0.13mol)溶解于乙腈(100mL)中。向澄清溶液加入7-溴庚烷腈(25.0g，0.13mol)。将反应物在90℃下搅拌17小时。质谱显示1-(2-氰基乙基)-3-(6-氰基己基)-2-甲基-1H-咪唑-3-鎓溴化物形成(MS m/e M+计算值245.18，实测值245.6)。通过旋转蒸发除去溶剂。将氯仿(100mL)加至残余物，然后加入20wt.％氢氧化钠溶液(50mL)。将混合物在室温下搅拌1小时。薄层色谱法(TLC)显示完全水解。分离有机相。用氯仿(50mL)萃取水相一次。将合并的有机相用盐水(3x100mL)和水(2x100mL)洗涤。最终水洗涤液的pH为～8。经硫酸钠干燥有机相并浓缩。在真空下干燥后，获得7-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)庚烷腈，为澄清黄色油状物(25.12g，定量收率)。MSm/e MH+计算值192.15，实测值192.5。¹HNMR确认结构。

实施例31：2-甲基-1，3-二(环氧乙烷-2-基甲基)-1H-咪唑-3-鎓氯化物的合成

在室温下将2-甲基咪唑(24.6g，0.3mol)溶解于水(60g)中。向溶液逐滴加入表氯醇(47mL，0.6mol)以保持内部温度低于30℃。添加后，将反应物在室温下搅拌3小时。将氢氧化钠(12g，0.3mol)溶解于水(48g)中。将所得溶液在搅拌下逐滴加至反应混合物并且使反应混合物温度在冰/盐水浴中保持在0-5℃。添加后，将反应在室温下再搅拌2小时。质谱显示所需产物峰m/e M+计算值195.11，实测值194.95。将溶液直接用于聚合。

实施例32：1，3-二(3-溴丙基)-1H-咪唑-3-鎓溴化物的合成

n为1、3和8的化合物的合成可记载于Applied Material&Interfaces，2009，1(10)，2126-2133(其通过引用整体并入本文)中。

实施例33：7-(1H-咪唑-1-基)庚烷-1-胺的合成

将7-(1H-咪唑-1-基)庚烷腈(12.86g，0.072mol)溶解于甲苯(60mL)中。按照上述氢化程序以生成7-(1H-咪唑-1-基)庚烷-1-胺，为黄色油状物(12.50g，95％收率)。MS m/e(MH+)，计算值182.17，实测值181.98。¹HNMR确认结构。

实施例34：7-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)庚烷-1-胺的合成

将1-(2-氰基乙基)2-甲基咪唑(17.8g，0.13mol)溶解于乙腈(100mL)中。向溶液加入7-溴庚烷腈(25g，0.13mol)。将反应物在90℃下搅拌过夜。在减压下去除溶剂。向残余物加入氯仿(100mL)，然后加入20wt.％氢氧化钠溶液(50mL)。将混合物在室温下搅拌1小时。分离有机相，并用氯仿萃取水相(50mL)。将合并的有机相用盐水(3x100mL)、水(2x100mL)洗涤并经硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂。获得定量收率的7-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)庚烷腈，为黄色油状物。MS m/e(MH+)，计算值192.14，实测值192.5。¹HNMR确认结构。

将7-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)庚烷腈(25g)溶解于甲苯(60mL)中并且按照上述氢化程序，获得7-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)庚烷-1- 胺，为褐色油状物(15g，59％收率)。MS m/e(MH+)，计算值196.17，实测值196.20。¹HNMR确认结构。

实施例35：具有TMBMP-DBD小珠的二(3-氨基丙基)胺的合成

向配备有顶置式搅拌器和冷凝器的120mL三颈烧瓶装入二(3-氨基丙基胺)(357uL2.55mmole)、水(5.06mL)、乙腈(3.45mL)和十二烷基苯磺酸钠盐溶液(2.03mL，15wt.％于水中)。将混合物搅拌5分钟。获得均质溶液后，加入TMBMP-DBD(3.21g，3.83mmol)。将所得混合物搅拌额外5分钟，然后加入庚烷(16.3mL)和脱水山梨糖醇油酸酯(司盘80)溶液(15.3mL，15wt.％于庚烷中)。用顶置式搅拌器以～200rpm搅拌最终混合物。在1小时内将外部油升温至75℃。16小时后，进行迪安-斯达克处理以在80℃除去乙腈和水。这通过将循环油浴的温度增至105℃来实现。通过混合物温度达到95℃或直到所有在反应混合物中的水被收集来识别工序的终点。

将反应混合物冷却至室温，停止搅拌并通过真空除去有机层。将小珠反应烧瓶中用100mL 2-丙醇(两次)和100mLNMP(一次)洗涤，然后用于下一步骤。

没有获得该样品的体外数据。

在与前一步骤相同的烧瓶中进行后聚合(进一步与卤化疏水性配体反应)。将NMP(19.9mL)加至含有用NMP洗涤一次的小 珠(2.55mmol，理论值)的反应烧瓶中。然后加入二溴十二烷(842mg，2.57mmol)。用顶置式搅拌器以～200rpm搅拌混合物5分钟，然后加入N，N-二异丙基乙胺(894μL，5.13mmol)。然后将混合物加热至75℃持续16小时。将所得小珠用NMP(两次)、乙醇(两次)、0.5M HCl溶液(三次)、饱和氯化钠溶液(一次)、和水(三次)洗涤，然后在真空下干燥。

实施例36：具有TMBMP-DBD的1，4-二(3-氨基丙基)哌嗪的交联凝胶的合成

在具有磁力搅拌棒的20mL小瓶中进行具有TMBMP-DBD1，4-二(3-氨基丙基)哌嗪的交联凝胶的合成。将TMBMP-DBD(3.4g，4.05mmol)、水(2.52mL)和乙腈(1.28mL)配送到小瓶中。将混合物搅拌5分钟，然后加入1，4-二(3-氨基丙基)哌嗪(522μl，2.53mmol)。将褐色混合物再搅拌5-10分钟，直至获得均质溶液，然后加入DBU(379uL，2.53mmol)。将小瓶盖上盖并在75℃下加热17小时。小瓶含有固体塞的交联的聚合物。将聚合物研磨并用乙醇(两次)、0.5M HCl溶液(三次)、饱和氯化钠溶液(一次)和水(三次)洗涤；然后将产物冻干直至干燥。

实施例37：具有TMBMP-DBD的4-癸基二亚丙基三胺的交 联凝胶的合成

在具有磁力搅拌棒的20mL小瓶中进行具有TMBMP-DBD的4-癸基二亚丙基三胺的交联凝胶的合成。将TMBMP-DBD(3.0g，3.58mmol)、水(2.33mL)和乙腈(1.19mL)配送到小瓶中。将混合物搅拌5分钟，然后加入4-癸基二亚丙基三胺(606mg，2.23mmol)。将褐色混合物再搅拌5-10分钟直至获得均质溶液，然后加入二溴十一烷(DBU)(334uL，2.23mmol)。将小瓶盖上盖并在75℃下加热17小时。小瓶含有固体塞的交联的聚合物。将聚合物研磨并用乙醇(两次)、0.5M HCl溶液(三次)、饱和氯化钠溶液(一次)和水(三次)洗涤；然后冻干至干。

实施例38：具有TMBMP-DBD的N-(3-氨基丙基)咪唑的交联凝胶的合成

使用高通量实验进行具有TMBMP-DBD的N-(3-氨基丙基)咪唑的交联凝胶的合成。将TMBMP-DBD(100mg，119μmol)、水(100μL)和乙腈(86μL)配送到具有磁力搅拌棒的2mL小瓶中。将混合物搅拌5分钟，然后加入N-(3-氨基丙基)咪唑溶液(50μl，20wt.％于水中)和DBU溶液(97μL，10wt.％于水中)。将小瓶盖上盖并在75℃下加热17小时。小瓶含有固体塞的交联的聚合物。

当引入本发明或其优选实施方案的要素时，冠词″a(一)″、″an(一)″、″the(该)″和″所述″意欲表示有一个或多个要素。术语″包含″、″包括″和″含有″意欲是包含性的且表示除了所列出的要素之外还可以有其它要素。

鉴于上述，将看到，实现了本发明的数个目的并且获得了其它有利结果。

由于可对上述的聚合物、药物组合物和治疗方法进行各种变化而不偏离本发明的范围，故所有在上面描述中包含的且在附图中所示的主题将意欲被理解为例示性的且不是限定的含义。

Claims (87)

1.一种胺聚合物，其包含衍生自交联单体和式2或其盐的咪唑单体的聚合的重复单元

其中

R₂₂是氢、C₁至C₁₂烷基、芳基或杂环；

R₂是C₂至C₁₄亚烷基；

R₂₆是氢、C₁至C₂₀烷基或C₁至C₂₀取代的烷基；且

所述交联单体是X-R₁-X，其中X独立地是离去基团且R₁是C₈至C₁₆亚烷基。

2.根据权利要求1所述的胺聚合物，其中所述咪唑单体具有式2A的结构

其中

R₂₂是氢或C₁至C₁₂烷基。

3.根据权利要求2所述的胺聚合物，其中R₂₂是甲基。

4.根据权利要求1或2所述的胺聚合物，其中R₂₂是氢、甲基、乙基或丙基；R₂是C₃至C₆亚烷基；且R₂₆是氢或C₁至C₆氨基取代的烷基。

5.根据权利要求1或2所述的胺聚合物，其中R₂₂是氢，R₂是亚丙基，且R₂₆是氢。

6.根据权利要求1至3中任一项所述的胺聚合物，其中所述交联单体是1,8-二氯辛烷、1,8-二溴辛烷、1,9-二氯壬烷、1,9-二溴壬烷、1,10-二氯癸烷、1,10-二溴癸烷、1,12-二氯十二烷、1,11-二溴十一烷、1,11-二氯十一烷、1,12-二溴十二烷或其组合。

7.根据权利要求1至3中任一项所述的胺聚合物，其中所述咪唑单体与所述交联单体的摩尔比是1:1至1:5。

8.根据权利要求1至3中任一项所述的胺聚合物，其中所述咪唑单体与所述交联单体的摩尔比是2:1至1:5。

9.根据权利要求1至3中任一项所述的胺聚合物，其中所述咪唑单体与所述交联单体的摩尔比是1:1至1:2。

10.根据权利要求1至3中任一项所述的胺聚合物，其当使用体外A测定测量时，具有至少0.40mmol/g的对于胆汁酸的结合亲和力，其中体外的对于胆汁酸的结合亲和力是在意欲在某些方面模拟存在于下小肠中的那些条件的条件下测定的，并且其中使用组合所需浓度的待分析聚合物与模拟存在于下小肠中的某些条件的溶液的A测定分析所述胺聚合物，一段时间后，通过离心回收聚合物并且对上清液取样，过滤以除去任何剩余微粒并通过液相色谱法测定离子浓度，并且其中通过比较在聚合物存在下甘氨胆酸盐、甘氨脱氧胆酸盐、油基甘油和/或油酸的平衡浓度与在缺少聚合物下其在测试溶液中的浓度，计算在这些实验条件下结合的以mmol/g聚合物计的每种组分的量。

11.根据权利要求1至3中任一项所述的胺聚合物，其当使用体外B测定测量时，具有至少2.22mmol/g的对于胆汁酸的结合容量，其中体外的对于胆汁酸的结合容量是在意欲在某些方面模拟存在于餐后上小肠中的那些条件的条件下测定的，使用在其中将所需浓度的待分析聚合物与模拟存在于上小肠中的某些条件的溶液组合的B测定分析所述胺聚合物，一段时间后，通过离心回收聚合物并且对上清液取样，过滤以除去任何剩余微粒并通过液相色谱法测定离子浓度，并且其中通过比较在聚合物存在下甘氨胆酸盐、甘氨脱氧胆酸盐、油基甘油和/或油酸的平衡浓度与在缺少聚合物下其在测试溶液中的浓度，计算在这些实验条件下结合的以mmol/g聚合物计的每种组分的量。

12.根据权利要求1至3中任一项所述的胺聚合物，其当以0.5％的剂量在喂西方饮食的雄性金黄色叙利亚仓鼠中测量时，具有比盐酸考来维仑大至少25％的体内结合容量。

13.根据权利要求12所述的胺聚合物，其中所述体内结合容量比盐酸考来维仑大至少50％。

14.根据权利要求12所述的胺聚合物，其中所述体内结合容量比盐酸考来维仑大至少75％。

15.根据权利要求12所述的胺聚合物，其中所述体内结合容量比盐酸考来维仑大至少100％。

16.根据权利要求1至3中任一项所述的胺聚合物，其中对于体内测量的粪便中的胆汁酸，在所述粪便中有至少11％初级胆汁酸。

17.根据权利要求1至3中任一项所述的胺聚合物，其中对于体内测量的粪便中的胆汁酸，在所述粪便中有至少15％初级胆汁酸。

18.根据权利要求1至3中任一项所述的胺聚合物，具有2至100的溶胀率。

19.根据权利要求18所述的胺聚合物，其中所述溶胀率为2至20。

20.根据权利要求18所述的胺聚合物，其中所述溶胀率为2至10。

21.根据权利要求1至3中任一项所述的胺聚合物，其中所述玻璃化转变温度大于0℃。

22.根据权利要求21所述的胺聚合物，其中所述玻璃化转变温度大于25℃。

23.根据权利要求1至3中任一项所述的胺聚合物，其呈其盐形式且具有以下抗衡离子：Cl^-、Br^-、CH₃OSO₃ ^-、HSO₄ ^-、SO₄ ^2-、硝酸根、HCO₃ ^-、CO₃ ^2-、乙酸根、乳酸根、磷酸根、磷酸氢根、甲磺酸根、富马酸根、苹果酸根、丙酮酸根、丙二酸根、苯甲酸根、葡萄糖醛酸根、草酸根、乙酰甘氨酸根、琥珀酸根、丙酸根、丁酸根、抗坏血酸根、柠檬酸根、酒石酸根、马来酸根、叶酸根、氨基酸、核苷酸、脂质、或其组合。

24.根据权利要求23所述的胺聚合物，其中所述抗衡离子是Cl^-、Br^-、CO₃ ^2-、柠檬酸根或其组合。

25.根据权利要求1至3中任一项所述的胺聚合物，其中所述聚合物是平均直径为50微米至100微米的粒子。

26.根据权利要求25所述的胺聚合物，其中所述粒子是小珠。

27.根据权利要求26所述的胺聚合物，其中所述小珠是球形的小珠。

28.一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和权利要求1至27中任一项所述的胺聚合物。

29.根据权利要求1至3中任一项所述的胺聚合物或根据权利要求28所述的药物组合物，其中所述聚合物或药物组合物是自由流动的粉末。

30.根据权利要求1至27中任一项所述的胺聚合物或根据权利要求28所述的药物组合物在制备用于降低有需要的动物受试者中的血清LDL-胆固醇的药物中的用途。

31.根据权利要求1至27中任一项所述的胺聚合物或根据权利要求28所述的药物组合物在制备用于治疗需要的动物受试者中的糖尿病的药物中的用途。

32.根据权利要求1至27中任一项所述的胺聚合物或根据权利要求28所述的药物组合物在制备用于治疗有需要的动物受试者中的阿尔茨海默病、非酒精性脂肪性肝炎、瘙痒症、IBS-D或特发性胆汁酸吸收不良的药物中的用途。

33.根据权利要求1至27中任一项所述的胺聚合物或根据权利要求28所述的药物组合物在制备用于从有需要的动物受试者除去胆汁盐的药物中的用途。

34.根据权利要求30所述的用途，其中所述药物与治疗血脂异常的药剂联合施用。

35.根据权利要求34所述的用途，其中所述治疗血脂异常的药剂是羟基甲基-戊二酰基-辅酶A(HMG辅酶A)还原酶抑制剂、贝特类药物、胆固醇吸收抑制剂、尼克酸(即烟酸)、植物甾醇、肠脂酶抑制剂、肠的或分泌的磷脂酶A2抑制剂、Apo-B100的合成或正常活性的抑制剂、ApoA的合成或正常活性的激动剂、或其组合。

36.根据权利要求35的用途，其中所述治疗血脂异常的药剂是HMG辅酶A还原酶抑制剂，所述HMG辅酶A还原酶抑制剂包含选自由以下组成的组的他汀类药物：阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀及其组合。

37.根据权利要求35的用途，其中所述治疗血脂异常的药剂是贝特类药物，所述贝特类药物选自苯扎贝特、环丙贝特、氯贝特、吉非贝齐、非诺贝特或其组合。

38.根据权利要求35的用途，其中所述治疗血脂异常的药剂是胆固醇吸收抑制剂，所述胆固醇吸收抑制剂是依泽替米贝。

39.根据权利要求30所述的用途，其中在用所述药物以所述受试者经历不严重胃肠道不良事件的日剂量治疗2、4、12、26、52或更多周后平均血清LDL下降至少15％。

40.根据权利要求39所述的用途，其中在用所述药物以所述受试者经历不严重胃肠道不良事件的日剂量治疗2、4、12、26、52或更多周后平均血清LDL下降至少20％。

41.根据权利要求39所述的用途，其中在用所述药物以所述受试者经历不严重胃肠道不良事件的日剂量治疗2、4、12、26、52或更多周后平均血清LDL下降至少25％。

42.根据权利要求39所述的用途，其中在用所述药物以所述受试者经历不严重胃肠道不良事件的日剂量治疗2、4、12、26、52或更多周后平均血清LDL下降至少30％。

43.根据权利要求30所述的用途，其中在用所述药物以6.0g/天或更少的日剂量治疗2、4、12、26、52或更多周后平均血清LDL下降至少15％。

44.根据权利要求43所述的用途，其中在用所述药物以6.0g/天或更少的剂量治疗2、4、12、26、52或更多周后平均血清LDL下降至少20％。

45.根据权利要求43所述的用途，其中在用所述药物以6.0g/天或更少的剂量治疗2、4、12、26、52或更多周后平均血清LDL下降至少25％。

46.根据权利要求43所述的用途，其中在用所述药物以6.0g/天或更少的剂量治疗2、4、12、26、52或更多周后平均血清LDL下降至少30％。

47.根据权利要求30所述的用途，其中所述动物受试者具有原发性高脂血症或冠心病。

48.根据权利要求1至27中任一项所述的胺聚合物或根据权利要求28所述的药物组合物在制备用于在患有II型糖尿病的动物受试者中改善所述动物受试者的血糖控制的药物的用途。

49.根据权利要求48的用途，其中所述药物与治疗糖尿病的药剂联合施用。

50.根据权利要求49的用途，其中所述治疗糖尿病的药剂是磺酰脲类、双胍类、格列酮类、噻唑烷二酮类、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激活剂、α-糖苷酶抑制剂、钾通道拮抗剂、醛糖还原酶抑制剂、高血糖素拮抗剂、类视色素X受体(RXR)拮抗剂、类法尼醇X受体(FXR)激动剂、FXR拮抗剂、高血糖素样肽-1(GLP-1)、二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂、胰淀素、SGLT2抑制剂、胰岛素、胰岛素促泌素、甲状腺激素、或其组合。

51.根据权利要求50所述的用途，其中所述治疗糖尿病的药剂是双胍类，其中所述双胍类是二甲双胍、丁二胍、苯乙双胍或其组合。

52.根据权利要求50所述的用途，其中所述治疗糖尿病的药剂是噻唑烷二酮类，其中所述噻唑烷二酮类是匹格列酮、来格列酮、罗格列酮、曲格列酮或其组合。

53.根据权利要求50所述的用途，其中所述治疗糖尿病的药剂是磺酰脲类，其中所述磺酰脲类是醋磺己脲、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、格列奇特、格列本脲、格列喹酮、格列吡脲、格列美脲或其组合。

54.根据权利要求50所述的用途，其中所述治疗糖尿病的药剂是DPP-IV抑制剂，其中所述DPP-IV抑制剂是阿格列汀、利拉利汀、沙格列汀、西他列汀、维格列汀或其组合。

55.根据权利要求49所述的用途，其中所述治疗糖尿病的药剂是GLP-1类似物，其中所述GLP-1类似物是艾塞那肽、利拉鲁肽、阿必鲁肽或其组合。

56.根据权利要求52所述的用途，其中在用所述药物以所述受试者经历不严重胃肠道不良事件的日剂量治疗18周后糖化血红素(Hb_A1c)下降至少0.5％。

57.根据权利要求52所述的用途，其中在用所述药物以所述受试者经历不严重胃肠道不良事件的日剂量治疗18周后空腹血糖下降至少14mg/dL(0.8mmol/L)。

58.根据权利要求52所述的用途，其中在用所述药物以6.0g/天或更少的剂量治疗18周后糖化血红素(Hb_A1c)下降至少0.5％。

59.根据权利要求52所述的用途，其中在用所述胺聚合物以6.0g/天或更少的剂量治疗18周后空腹血糖下降至少14mg/dL(0.8mmol/L)。

60.根据权利要求52所述的用途，其中所述动物受试者是人。

61.根据权利要求30所述的用途，其中每天施用少于四个单位剂量的所述药物。

62.根据权利要求30所述的用途，其每天施用少于三个单位剂量的所述药物。

63.根据权利要求30所述的用途，其中每天施用所述药物一次。

64.根据权利要求30所述的用途，其中所述药物以咀嚼片或口崩片、液体、粉末、软明胶胶囊、或硬明胶胶囊的形式施用。

65.根据权利要求30所述的用途，其中每天施用一次或每天施用两次的所述药物的日量的胆汁酸结合容量为每天施用三次的相同药物的相同日量的至少75％。

66.根据权利要求65所述的用途，其中每天施用一次或每天施用两次的所述药物的日量的胆汁酸结合容量为每天施用三次的相同药物的相同日量的至少85％。

67.根据权利要求65所述的用途，其中每天施用一次或每天施用两次的所述药物的日量的胆汁酸结合容量为每天施用三次的相同药物的相同日量的至少95％。

68.根据权利要求30所述的用途，其中低于25％的服用每天一次或每天两次的所述药物的受试者经历轻微或中度胃肠道不良事件。

69.根据权利要求30所述的用途，其中每天施用一次或每天施用两次的所述药物具有与每天施用三次的相同日量的所述相同药物相同的耐受性。

70.根据权利要求65所述的用途，其中所述日量是至少2克聚合物。

71.根据权利要求70所述的用途，其中所述日量是至少4克聚合物。

72.根据权利要求70所述的用途，其中所述日量是至少6克聚合物。

73.根据权利要求1至3中任一项所述的胺聚合物，其中所述聚合物的沉积屈服应力从150Pa至4000Pa。

74.根据权利要求73所述的胺聚合物，其中所述聚合物的沉积屈服应力从150Pa至3000Pa。

75.根据权利要求73所述的胺聚合物，其中所述聚合物的沉积屈服应力从150Pa至2500Pa。

76.根据权利要求1至3任一项所述的胺聚合物，其中通过所述聚合物的水合和沉积而形成的聚合物粒子的团块具有从10,000Pa·s至2,500,000Pa·s的粘度，所述粘度以0.01秒^-1的剪切速率测量。

77.根据权利要求76所述的胺聚合物，其中所述粒子的沉积团块具有从10,000Pa·s至2,000,000Pa·s的粘度。

78.根据权利要求76所述的胺聚合物，其中所述粒子的沉积团块具有从10,000Pa·s至1,500,000Pa·s的粘度。

79.根据权利要求76所述的胺聚合物，其中所述粒子的沉积团块具有从10,000Pa·s至1,000,000Pa·s的粘度。

80.根据权利要求76所述的胺聚合物，其中所述粒子的沉积团块具有从10,000Pa·s至500,000Pa·s的粘度。

81.根据权利要求1-3中任一项所述的胺聚合物，其中干形式的所述聚合物粒子具有从3至30的可压性指数，其中所述可压性指数被定义为100*(TD-BD)/TD，且BD和TD分别是堆密度和振实密度。

82.根据权利要求81所述的胺聚合物，其中所述可压性指数从3至25。

83.根据权利要求81所述的胺聚合物，其中所述可压性指数从3至20。

84.根据权利要求81所述的胺聚合物，其中所述可压性指数从3至15。

85.根据权利要求81所述的胺聚合物，其中所述可压性指数从3至10。

86.一种用于制备根据权利要求1至27中任一项所述的胺聚合物的工艺，其包括将所述咪唑单体与所述交联单体接触。

87.根据权利要求30所述的用途，其中所述药物以含在药囊内的粉末的形式施用。