CN102784119A - 罗红霉素组合物冻干口腔崩解片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种罗红霉素组合物冻干口腔崩解片及其制备方法，涉及药品及药品的制备方法技术领域，主要解决现有技术中罗红霉素制作的口服制剂，不适用于儿童、老年、卧床不起、严重伤残病人，以及对吞咽有困难的患者用药的问题，制备罗红霉素组合物冻干口腔崩解片各组分及各组分数量比为：罗红霉素30%—66%重量份，甘露醇33%—66%重量份，明胶2%—4%重量份，三氯蔗糖0.1%—0.15%重量份，叔丁醇-水50%—70%重量份。按上述各组分量制备出罗红霉素组合物冻干口腔崩解片的制备工艺简单，组分简单，主要为了满足儿童、老年、卧床不起、严重伤残病人，以及对吞咽有困难的患者的用药需求，具有崩解迅速，药物起效快，药物吸收充分，服用方便，口感好，避免肝脏的首过效应的优点。

Description

罗红霉素组合物冻干口腔崩解片及其制备方法

技术领域：

本发明涉及药品及药品的制备方法技术领域，尤其涉及一种罗红霉素组合物冻干口腔崩解片及其制备方法。

背景技术：

罗红霉素外观为白色或类白色结晶性粉末，pH为8.0-10.0。该品为大环内酯类抗生素，为白色或类白色结晶性粉末，无臭、味苦，略有引湿性。易溶于乙醇、叔丁醇和丙酮，甲醇和乙醚中溶解，水中几乎不溶；罗红霉素抗菌谱与红霉素相近，对金黄色葡萄球菌（MRsA除外）、链球菌（包括肺炎链球菌和A、B、C型链球菌，但G型和肠球菌除外）、棒状杆菌、李司忒菌、卡他摩拉菌（卡他球菌）、军团菌等高度敏感或较敏感。对口腔拟杆菌、产黑拟杆菌、消化球菌、消化链球菌、痤疮丙酸杆菌等厌氧菌以及脑炎弓形体、衣原体、梅毒螺旋体等也有较好的抗菌作用，对螺旋杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌、百日咳杆菌等作用较弱。

罗红霉素结构式如下：

目前上市的罗红霉素剂型主要为普通片剂、分散片、胶囊、缓释片。

这些剂型的罗红霉素制剂对肿瘤患者、儿童、老年、卧床不起和严重伤残病人不适宜，对吞咽有困难的患者无法给药。

口崩片的制剂的特点为：不需用水或只需少量用水，也无需咀嚼，药物置于口腔内，遇唾液迅速溶解或崩解后，随着服用者的自主及不自主的吞咽动作进入消化系统吸收后起效。体内行为基本与普通片剂一致。与舌下含片不同，起效并不依赖于口腔粘膜吸收，此种新颖剂型对肿瘤患者、儿童、老年、卧床不起和严重伤残病人最适宜，并对吞咽有困难的患者提供给药途径。

由于罗红霉素味苦，难溶于水，因此难以制成在口腔中保留一定时间的口含片和口腔崩解片。现有技术中，口腔崩解片的崩解速度慢。

所以目前仍缺少并迫切需要这样一种罗红霉素制剂，它的制备工艺简单、组分简单。口服吸收率高，服用方便、味道好，特别适用于儿童、老年、卧床不起、严重伤残病人，以及对吞咽有困难的患者用药。

发明内容：

本发明所要解决的技术问题在于提供一种成分简单，制造方便，起效快的罗红霉素组合物以及含有上述组合物制成的罗红霉素组合物冻干口腔崩解片及其制备方法。

本发明所要解决的技术问题采用以下技术方案来实现。

一种罗红霉素组合物，该组合物的处方由主药和辅药构成，其特征在于：主药为罗红霉素，辅药的选择为骨架剂（甘露醇），成型剂（明胶），矫味剂（三氯蔗糖）。

一种罗红霉素组合物，其特征在于，该组合物包括如下组分及组分数量比：

所述罗红霉素组合物各组分的优选组分数量比为：

本发明的另一个目的是提供一种含有上述罗红霉素组合物的罗红霉素组合物冻干口腔崩解片。该冻干口腔崩解片组分简单，服用时无需用水，无需咀嚼，在人体口腔中崩解时间不超过2秒钟，起效快，肠道残留少，肝脏首过效应小，吸收充分，副作用低，口感好，特别适合婴幼儿患者服用。

一种含有上述罗红霉素组合物的罗红霉素组合物冻干口腔崩解片，由如下组分及组分数量比制备而成：

制备罗红霉素组合物冻干口腔崩解片各组分的优选组分数量比为：

本发明的再一个目的是提供一种罗红霉素组合物冻干口腔崩解片的制备方法，该制备方法用叔丁醇-水共溶剂作为溶媒，能够加快药物的升华速度，缩短冻干周期，增加罗红霉素溶解，增强药物稳定性，促进药物的结晶。

为实现本发明的再一个目的，提供一种罗红霉素组合物冻干口腔崩解片的制备方法，采用如下技术方案：

a）将处方量的罗红霉素溶于处方量的叔丁醇中，在常温下搅拌溶解，继续搅拌，制备溶液a；

b）将处方量的甘露醇、三氯蔗糖溶于处方用注射用水总量70%-80%的注射用水中，制备溶液b；

c）再将处方量的明胶溶于处方用水量20%—30%的注射用水中，加热至完全溶解，制备溶液c；

d）合并上述b、c两种溶液成溶液d，并搅拌均匀，然后混合后的溶液冷却至5℃以下；

e）混合a、d两种溶液，并搅拌均匀，用碳酸氢钠调节PH值至8.0—10.0；

f）根据罗红霉素组合物冻干口腔崩解片规格，确定装量后，将合并后的药液按装量移至盛药皿中，并放入冷冻干燥箱中，对药液进行冷冻（冷冻温度为-20℃—-50℃），抽真空干燥（干燥温度在+0℃—+5℃，真空度为-0.09MPa以上），控制水分含量不超过1.0%；

g）待罗红霉素组合物冻干口腔崩解片干燥后，在冷冻干燥箱中密封；

h）将冷冻好的药剂取出冷冻干燥箱后切割盛药皿，并进行成品包装。

所述罗红霉素组合物冻干口腔崩解片规格为150mg/片、250mg/片或300mg。

针对罗红霉素组合物冻干口腔崩解片的崩解速度我们制定了相关的检测方法：

崩解时限

按照崩解时限检查法（中国药典2010年版二部附录ⅹA），将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于金属支架上，浸入1000ml 烧杯中，并调节吊篮位置使其下降时筛网距烧杯底部25mm，烧杯内盛有温度为37℃±1℃的水，调节水位高度使吊篮上升时筛网在水面下15mm 处。

除另有规定外，取供试品4组（每组剂量均为150mg），分别置上述吊篮的玻璃管中，加挡板，启动崩解仪进行检查，各片均应在1.2秒内全部崩解。结果如下表：

剂量相等、不同罗红霉素片剂的崩解时间及药物达峰浓度

按上述方法对本发明罗红霉素组合物冻干口腔崩解片和罗红霉素普通片对比测定，本发明符合规定，罗红霉素普通片崩解时限不能合格，本发明罗红霉素组合物冻干口腔崩解片的崩解速度远远大于罗红霉素普通片。

本发明罗红霉素组合物冻干口腔崩解片所选择辅料均是适宜用于制备该片剂的辅料。根据我们研究发现，罗红霉素的水溶性很差，我们在工艺中采用叔丁醇-水共溶剂作为溶媒，用叔丁醇溶解难溶于水的罗红霉素，用注射用水溶解其他辅料，然后两者以合适的比例进行混合，得到共同溶解水溶性与脂溶性物质的澄明共溶剂，使用该工艺具有多重优势。

第一、由于叔丁醇的凝固点高，在常温下就可以冻结，与谁混合后也可以在零下几度就能凝固，且叔丁醇蒸汽压高，蒸汽压高有利于升华，所以使用叔丁醇-水共溶剂作为溶媒能够缩短冻干时间，同时所得冻干产品仍保持多孔性。

第二、叔丁醇与水能以任何比例混合，这样将水难溶性的药物溶于叔丁醇，能够增强药物的稳定性。

第三、叔丁醇的加入能够改变水的结晶状态，进而也会使溶在水中的药物结晶状态发生改变，提高凝固点，升华速度大大提高。

第四、叔丁醇毒性低，且冻干后残留量几乎没有，这就保证了药物使用的安全性。

由于本发明罗红霉素组合物冻干口腔崩解片的主要为了满足儿童的用药需求，而罗红霉素味道辛辣，为提高儿童用药的顺应性，在处方中加入了矫味剂三氯蔗糖。在传统的生产应用中，阿斯巴甜滋味口感不错，但是易分解，不稳定；甜蜜素、糖精安全性受到一定程度的争议，且易产生后苦味。而三氯蔗糖甜味感非常接近蔗糖，对热、酸、碱十分稳定，安全性高。同时，三氯蔗糖不被龋齿病菌利用，能够减少口腔内病菌，产生的酸量以及链球菌细胞在牙齿表面的粘附，有效的起到抗龋齿作用，特别有益儿童牙齿健康；三氯蔗糖稳定性好，可以长期储存，并且在冷冻干燥过程中不会受到破坏，适合工业化应用。

本发明有如下有益效果：

第一、崩解迅速，药物起效快。本发明罗红霉素组合物冻干口腔崩解片在口中2秒钟内迅速崩解，利于药物迅速溶出，缩短溶出时间，加快吸收，肝脏首过效应小，使其快速发挥疗效。

第二、药物吸收充分。本发明罗红霉素组合物冻干口腔崩解片在口腔中完全崩解，使药物的吸收更加充分，这样有利于提高药物的生物利用度。

第三、服用方便，口感好。本发明罗红霉素组合物冻干口腔崩解片不必用水送服，唾液即可使其完全崩解，口内无异物感，由于其中加入适当矫味剂口感清凉味甜有利于儿童服药的顺应性。与液体制剂相比又有剂量准确的优势。

第四、避免肝脏的首过效应，由于本发明罗红霉素组合物冻干口腔崩解片在口中迅速崩解，除大部分随吞咽动作进入胃肠道外，也有相当部分经口腔吸收，因而起效快，首过效应小。

具体实施方式：

为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。

实施例1

以250mg/片为例制备罗红霉素组合物冻干口腔崩解片

处方：1000片量

制备工艺：

将处方量的罗红霉素溶于处方量的叔丁醇中，在常温下搅拌溶解，继续搅拌，制备溶液a；将处方量的甘露醇、三氯蔗糖溶于处方用注射用水总量70%-80%的注射用水中，制备溶液b；再将处方量的明胶溶于处方用水量20%—30%的注射用水中，加热至完全溶解，制备溶液c；合并上述b、c两种溶液成溶液d，并搅拌均匀，然后混合后的溶液冷却至5℃以下；混合a、d两种溶液，并搅拌均匀，用碳酸氢钠调节PH值至8.0—10.0；根据罗红霉素组合物冻干口腔崩解片规格，确定装量后，将合并后的药液按装量移至盛药皿中，并放入冷冻干燥箱中，对药液进行冷冻（冷冻温度为-20℃—-50℃），抽真空干燥（干燥温度在+0℃—+5℃，真空度为-0.09MPa以上），控制水分含量不超过1.0%；待罗红霉素组合物冻干口腔崩解片干燥后，在冷冻干燥箱中密封；将冷冻好的药剂取出冷冻干燥箱后切割盛药皿，并进行成品包装。

实施例2

以250mg/片为例制备罗红霉素组合物冻干口腔崩解片

处方：1000片量

制备工艺：

将处方量的罗红霉素溶于处方量的叔丁醇中，在常温下搅拌溶解，继续搅拌，制备溶液a；将处方量的甘露醇、三氯蔗糖溶于处方用注射用水总量70%-80%的注射用水中，制备溶液b；再将处方量的明胶溶于处方用水量20%—30%的注射用水中，加热至完全溶解，制备溶液c；合并上述b、c两种溶液成溶液d，并搅拌均匀，然后混合后的溶液冷却至5℃以下；混合a、d两种溶液，并搅拌均匀，用碳酸氢钠调节PH值至8.0—10.0；根据罗红霉素组合物冻干口腔崩解片规格，确定装量后，将合并后的药液按装量移至盛药皿中，并放入冷冻干燥箱中，对药液进行冷冻（冷冻温度为-20℃—-50℃），抽真空干燥（干燥温度在+0℃—+5℃，真空度为-0.09MPa以上），控制水分含量不超过1.0%；待罗红霉素组合物冻干口腔崩解片干燥后，在冷冻干燥箱中密封；将冷冻好的药剂取出冷冻干燥箱后切割盛药皿，并进行成品包装。

实施例3

以250mg/片为例制备罗红霉素组合物冻干口腔崩解片

处方：1000片量

制备工艺：

将处方量的罗红霉素溶于处方量的叔丁醇中，在常温下搅拌溶解，继续搅拌，制备溶液a；将处方量的甘露醇、三氯蔗糖溶于处方用注射用水总量70%-80%的注射用水中，制备溶液b；再将处方量的明胶溶于处方用水量20%—30%的注射用水中，加热至完全溶解，制备溶液c；合并上述b、c两种溶液成溶液d，并搅拌均匀，然后混合后的溶液冷却至5℃以下；混合a、d两种溶液，并搅拌均匀，用碳酸氢钠调节PH值至8.0—10.0；根据罗红霉素组合物冻干口腔崩解片规格，确定装量后，将合并后的药液按装量移至盛药皿中，并放入冷冻干燥箱中，对药液进行冷冻（冷冻温度为-20℃—-50℃），抽真空干燥（干燥温度在+0℃—+5℃，真空度为-0.09MPa以上），控制水分含量不超过1.0%；待罗红霉素组合物冻干口腔崩解片干燥后，在冷冻干燥箱中密封；将冷冻好的药剂取出冷冻干燥箱后切割盛药皿，并进行成品包装。

以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的仅为本发明的优选例，并不用来限制本发明，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (6)

1.一种罗红霉素组合物，其特征在于，该组合物包括如下组分及组分数量比：

2.根据权利要求1所述的罗红霉素组合物，其特征在于，所述罗红霉素组合物各组分的优选组分数量比为：

3.一种含有权利要求1所述组合物的罗红霉素组合物冻干口腔崩解片，其特征在于，由如下组分及组分数量比制备而成：

4.根据权利要求3所述的罗红霉素组合物冻干口腔崩解片，其特征在于，制备罗红霉素组合物冻干口腔崩解片各组分的优选组分数量比为：

5.一种权利要求3所述罗红霉素组合物冻干口腔崩解片的制备方法，其特征在于，该制备方法的具体步骤为：

a）将处方量的罗红霉素溶于处方量的叔丁醇中，在常温下搅拌溶解，继续搅拌，制备溶液a；

b）将处方量的甘露醇、三氯蔗糖溶于处方用注射用水总量70%-80%的注射用水中，制备溶液b；

c）再将处方量的明胶溶于处方用水量20%—30%的注射用水中，加热至完全溶解，制备溶液c；

d）合并上述b、c两种溶液成溶液d，并搅拌均匀，然后混合后的溶液冷却至5℃以下；

e）混合a、d两种溶液，并搅拌均匀，用碳酸氢钠调节PH值至8.0—10.0；

f）根据罗红霉素组合物冻干口腔崩解片规格，确定装量后，将合并后的药液按装量移至盛药皿中，并放入冷冻干燥箱中，对药液进行冷冻、抽真空干燥，控制水分含量不超过1.0%；

g）待罗红霉素组合物冻干口腔崩解片干燥后，在冷冻干燥箱中密封；

h）将冷冻好的药剂取出冷冻干燥箱后切割盛药皿，并进行成品包装。

6.根据权利要求5所述的罗红霉素组合物冻干口腔崩解片的制备方法，其特征在于：所述罗红霉素组合物冻干口腔崩解片规格为150mg/片、250mg/片或300mg。