CN103860523A - 马来酸氯苯那敏口腔速溶膜及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属医药技术领域，涉及马来酸氯苯那敏口腔速溶膜及其制备方法。本发明的马来酸氯苯那敏口腔速溶膜剂，含有有效剂量的活性成分马来酸氯苯那敏、掩味剂、成膜材料和崩解剂；以及必要的药学可接受的填充剂、甜味剂、增塑剂；还可根据需要加入着色剂和香精。该口腔速溶膜在口腔中能迅速崩溶，口感好、释药速度快、可迅速起效，有利于提高患者尤其是儿童患者和老年患者的用药顺应性。而且服用方便，解决了在没有水的情况下不能及时服药的问题。

Description

马来酸氯苯那敏口腔速溶膜及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及马来酸氯苯那敏口腔速溶膜及其制备方法，其在口腔内能快速崩溶、并释放药物，吞咽后在胃肠道内快速吸收起效。本发明的马来酸氯苯那敏口腔速溶膜剂，适用于皮肤过敏症：荨麻疹、湿疹、皮炎、药疹、皮肤瘙痒症、神经性皮炎、虫咬症、日光性皮炎，也可用于过敏性鼻炎、血管舒缩性鼻炎、药物及食物过敏。

背景技术

组胺是广泛存在于人体组织中的自身活性物质，以结缔组织中的肥大细胞和血液中的嗜碱性粒细胞含量为最高。自20世纪60年代发现组胺受体以后，开始应用H1受体拮抗剂治疗变态反应疾病。从第一个抗组胺药开始应用至今，已有五十余种H1受体拮抗剂可供临床应用。一般将20世纪80年代以前上市的抗组胺药称为第一代抗组胺药，80年代以后上市的抗组胺药称为第二代抗组胺药，马来酸氯苯那敏属于第一代抗组胺药，适用于皮肤过敏症：荨麻疹、湿疹、皮炎、药疹、皮肤瘙痒症、神经性皮炎、虫咬症、日光性皮炎。也可用于过敏性鼻炎、血管舒缩性鼻炎、药物及食物过敏。

抗组胺药物是临床中广泛使用的品种，主要用于人体免疫系统变应性疾病的脱敏治疗。在荨麻疹及过敏性皮炎、过敏性鼻炎和过敏性哮喘的治疗中发挥着重要作用。此外，还与解热镇痛类药物或伪麻黄碱类药物配制成复方制剂，用于感冒、发热和呼吸道疾病的临床治疗，在处方药和OTC市场上均有着广泛的需求。近年来，由于环境污染及生活节奏的加快，过敏性疾病发病率不断上升，抗组胺药物的用量也呈增长趋势。

由于普通片剂和胶囊必须在胃中崩解才能开始释放药物，起效较慢且由于体积较大而难以下咽，婴幼儿、危重病人和老年患者不太适用；在没有水的情况下也难以服用。液体制剂虽然可快速起效，但服用需要汤匙或定量杯，开车等情况下服用更是不便，也不利于准确的定量服用，同时携带不方便。而口腔崩解片和咀嚼片虽然在一定程度上解决了上述问题，但由于其剂型特点，产品易碎易吸潮，对生产、包装、贮存有较高要求，制备过程使用大量辅料，能耗较大，成本较高。

本发明所述的口腔速溶膜剂是一种新兴的药物传递系统，其大小、形状、厚度类似于邮票。口腔速溶膜剂遇唾液立即润湿，在口腔内快速溶解或崩解、释放药物，吞咽后在胃肠道内快速吸收起效。因该剂型具有不需饮水、数秒溶于舌上、释药迅速、口味怡人等特点，国内外对该剂型的研究逐渐深入，应用逐渐广泛。已在欧美市场上市的产品包括右美沙芬口腔速溶膜、利培酮口腔速溶膜、盐酸昂丹司琼口腔速溶膜等。

目前国内外均没有马来酸氯苯那敏口腔速溶膜剂上市。马来酸氯苯那敏的原料味苦，而制备成口腔速溶膜剂要求在口腔内快速溶解或崩解，所以需要使用掩味剂对原料进行掩味处理。由于口腔速溶膜剂大小厚度有限，其辅料量受到限制，在掩味剂占去一定比例后，成膜材料所占比例相应下降，对于成膜材料的成膜性有更高的要求。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种口味良好、释药速度快、可迅速起效的马来酸氯苯那敏口腔速溶膜剂，提高患者尤其是儿童患者和老年患者用药的顺应性。

本发明的另一个目的是提供一种便于携带，服用方便的马来酸氯苯那敏口腔速溶膜剂，解决了目前马来酸氯苯那敏常见剂型如片剂、滴丸携带不方便，以及在没有水的情况下不能及时服药的问题。

本发明的特点是通过离子交换树脂对药物进行掩味，解决了马来酸氯苯那敏服用时的苦味；选用水溶性好的高分子材料作为成膜材料，保证了药膜在口腔中能够快速溶解；单纯使用水溶性好的成膜材料并不能满足口腔速溶膜在口腔中迅速溶解的要求，本发明中加入适量的崩解剂，利用崩解剂的毛细管作用和膨胀作用可以解决这一难题。

本发明提供的马来酸氯苯那敏口腔速溶膜剂的处方组成如下：

马来酸氯苯那敏、离子交换树脂、成膜材料、崩解剂、填充剂、甜味剂、增塑剂、着色剂、香精。

所述离子交换树脂用于通过制备马来酸氯苯那敏的药树脂，对马来酸氯苯那敏进行掩味。离子交换树脂是一类带有功能基团的惰性高分子材料，可以直接用于口服制剂中以掩盖药物的不良口味，改善药物口感。由于该物质具有分子量大、几乎不溶于水以及不易被人体消化吸收等特点，因而被西方国家药政部门正式批准可直接作为药用辅料用于口服制剂中。本发明优选波拉克林钾。

本发明使用的波拉克林钾树脂可以直接使用波拉克林钾树脂，也可以由波拉克林树脂制备而成。

波拉克林钾树脂制备方法：称取波拉克林树脂200g，加入配好的1mol/L氢氧化钾溶液1000ml，慢速搅拌2小时，静置4-10小时，除去上碱液，抽滤，用水洗直至滤液为中性，于60℃恒温干燥条件下干燥1小时，粉碎过200目，即得波拉克林钾树脂，备用。

成膜材料应无毒、无刺激性、性质稳定、无异味，与药物不发生作用，还必须有良好的成膜性和脱膜性，在口腔可以迅速溶解。本发明所述成膜材料选自聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、黄原胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、聚维酮、阿拉伯胶、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、高取代羟丙甲纤维素和海藻酸中的一种或其混合物。

崩解剂具有毛细管作用和膨胀作用，能使膜干燥后具有孔隙结构，形成易于润湿的毛细管通道，能被水润湿，与水接触后水能迅速随毛细管通道进入膜内部，促使膜迅速崩解。所述崩解剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠和淀粉中的一种或其混合物。

填充剂可增加膜剂重量和体积，降低成型收缩率，调节树脂粘度，减小表面粗糙度。本发明采用适量填充剂改善膜剂性能和外观，使制备过程顺利进行。本发明所述填充剂自微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露糖醇、乳糖、山梨醇、木糖醇、糊精、海藻糖、麦芽糖醇、低取代羟丙基纤维素和淀粉中的一种或其混合物。

本发明还提供马来酸氯苯那敏口腔速溶膜制剂的制备方法，包括如下步骤：

称取马来酸氯苯那敏，用水溶解，室温下搅拌溶解后加入波拉克林钾树脂，连续搅拌进行离子交换1-2小时，即得马来酸氯苯那敏药树脂溶液，再加入甜味剂、填充剂，搅拌使其分散均匀，加入成膜材料的胶质溶液、色素、香精及增塑剂等，边加边搅拌，搅拌均匀后，脱气，将上述的马来酸氯苯那敏混悬胶液均匀的涂在平板上，加热鼓风干燥，切割(2cm×2cm)，即得马来酸氯苯那敏口腔速溶膜。

所述马来酸氯苯那敏口腔速溶膜，其特征是，在口腔迅速崩解，而后分散或溶解，膜片的崩解速率对于药物的疗效有直接关系，而评价其崩解的考察指标为崩解时限，通过本发明制备的口腔速溶膜在37℃的水中崩解时间小于30秒，达到了迅速起效的目的。

本发明的优势：1、药物在口腔迅速崩溶，起效迅速；2、不需要用水送服，没有堵塞气管的危险，适合婴幼儿、老年人及吞咽功能障碍的重病患者服用，为用水伴服而产生恶心呕吐症状的患者提供了新的选择；3、药物口感愉悦，提高了患者服药的顺应性；4、稳定性好，便于保存，携带方便。

具体实施方式

通过以下实施例来对本发明的马来酸氯苯那敏口腔速溶膜做进一步具体说明，但本发明的范围并不仅限于这些实施例。所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。

实施例1

每片马来酸氯苯那敏口腔速溶膜含马来酸氯苯那敏4mg，每1000片膜剂的组成为：

具体制备过程：

将β-环糊精配成饱和溶液，加入马来酸氯苯那敏混合超声30分钟，加三氯蔗糖、微晶纤维素、甘露糖醇，搅拌使其分散均匀，加色素、香精、30％甘油、2％羟丙甲基纤维素溶液，边加边搅拌，搅拌混合均匀后，脱气，即得马来酸氯苯那敏混悬胶液，均匀的涂在平板上，加热鼓风干燥，切割(2cm*2cm)，即得马来酸氯苯那敏口腔速溶膜。

该膜剂呈粉红色，韧性较好，入口溶解快，口感较苦，溶化时间20s。

实施例2

每片马来酸氯苯那敏口腔速溶膜含马来酸氯苯那敏4mg，每1000片膜剂的组成为：

具体制备过程：

称取马来酸氯苯那敏4g，用水120mL溶解，室温下搅拌溶解后加入波拉克林钾树脂4g，连续搅拌进行离子交换1小时，即得马来酸氯苯那敏药树脂溶液，再加入三氯蔗糖、预胶化淀粉、甘露糖醇，搅拌使其分散均匀，加色素、香精、30％甘油、2％羟丙甲基纤维素溶液，边加边搅拌，搅拌混合均匀后，脱气，将上述的马来酸氯苯那敏混悬胶液均匀的涂在平板上，加热鼓风干燥，切割(2cm×2cm)，即得马来酸氯苯那敏口腔速溶膜。

该膜剂呈粉红色，韧性较好，入口溶化快，口感良好，溶化时间10-15s。

实施例3

每片马来酸氯苯那敏口腔速溶膜含马来酸氯苯那敏4mg，每1000片膜剂的组成为：

具体制备过程：

称取马来酸氯苯那敏4g，用水120mL溶解，室温下搅拌溶解后加入波拉克林钾树脂4g，连续搅拌进行离子交换1.5小时，即得马来酸氯苯那敏药树脂溶液，再加入阿司帕坦、微晶纤维素、山梨醇，搅拌使其分散均匀，加色素、香精、30％甘油、1％羧甲基纤维素钠溶液，边加边搅拌，搅拌混合均匀后，脱气，将上述的马来酸氯苯那敏混悬胶液均匀的涂在平板上，加热鼓风干燥，切割(2cm×2cm)，即得马来酸氯苯那敏口腔速溶膜。

该膜剂呈粉红色，韧性较好，入口溶解快，口感较好，溶化时间15-20s。

实施例4

每片马来酸氯苯那敏口腔速溶膜含马来酸氯苯那敏4mg，每1000片膜剂的组成为：

具体制备过程：

称取马来酸氯苯那敏4g，用水120mL溶解，室温下搅拌溶解后加入波拉克林钾树脂2g，连续搅拌进行离子交换1小时，即得马来酸氯苯那敏药树脂溶液，再加入三氯蔗糖、淀粉、海藻糖，搅拌使其分散均匀，加色素、香精、30％甘油、3％甲基纤维素溶液，边加边搅拌，搅拌混合均匀后，脱气，将上述的马来酸氯苯那敏混悬胶液均匀的涂在平板上，加热鼓风干燥，切割(2cm×2cm)，即得马来酸氯苯那敏口腔速溶膜。

该膜剂呈粉红色，韧性较好，入口溶解快，口感良好，溶化时间20s。

经上比较优选实施例2的比例。

实施例5

每片马来酸氯苯那敏口腔速溶膜含马来酸氯苯那敏4mg，每1000片膜剂的组成为：

具体制备过程：

称取马来酸氯苯那敏4g，用水120mL溶解，室温下搅拌溶解后加入波拉克林钾树脂4g，连续搅拌进行离子交换2小时，即得马来酸氯苯那敏药树脂溶液，再加入阿司帕坦、低取代羟丙基纤维素、麦芽糖醇，搅拌使其分散均匀，加色素、香精、30％甘油、1％高取代羟丙基纤维素溶液，边加边搅拌，搅拌混合均匀后，脱气，将上述的马来酸氯苯那敏混悬胶液均匀的涂在平板上，加热鼓风干燥，切割(2cm×2cm)，即得马来酸氯苯那敏口腔速溶膜。

该膜剂呈粉红色，韧性较好，入口溶解快，口感好，溶化时间15-20s。

实施例6

每片马来酸氯苯那敏口腔速溶膜含马来酸氯苯那敏4mg，每1000片膜剂的组成为：

具体制备过程：

称取马来酸氯苯那敏4g，用水120mL溶解，室温下搅拌溶解后加入波拉克林钾树脂4g，连续搅拌进行离子交换1小时，即得马来酸氯苯那敏药树脂溶液，再加入三氯蔗糖、微晶纤维素、木糖醇，搅拌使其分散均匀，加色素、香精、30％甘油、0.3％黄原胶溶液，边加边搅拌，搅拌混合均匀后，脱气，将上述的马来酸氯苯那敏混悬胶液均匀的涂在平板上，加热鼓风干燥，切割(2cm×2cm)，即得马来酸氯苯那敏口腔速溶膜。

该膜剂呈粉红色，韧性较好，入口溶解快，口感好，溶化时间15-20s。

Claims (9)

1.马来酸氯苯那敏口腔速溶膜，其特征在于含有有效剂量的活性成分马来酸氯苯那敏、掩味剂、成膜材料和崩解剂；以及必要的药学可接受的填充剂、甜味剂、增塑剂；还可根据需要加入着色剂和香精。

2.根据权利要求1所述的掩味剂，其特征为离子交换树脂，其作用为通过制备含马来酸氯苯那敏的药树脂对马来酸氯苯那敏进行掩味处理，按重量计，其用量为马来酸氯苯那敏的0.5倍～2.5倍。

3.根据权利要求1所述的掩味剂，其特征为波拉克林钾，按重量计，其用量为马来酸氯苯那敏的1倍～2倍。

4.根据权利要求1所述的马来酸氯苯那敏口腔速溶膜，其特征在于所述成膜材料选自聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、黄原胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、聚维酮、阿拉伯胶、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、高取代羟丙甲纤维素和海藻酸中的一种或其混合物。

5.根据权利要求1所述的马来酸氯苯那敏口腔速溶膜，其特征在于所述崩解剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠和淀粉中的一种或其混合物。

6.根据权利要求1所述的马来酸氯苯那敏口腔速溶膜，其特征在于所述填充剂选自甘露糖醇、乳糖、山梨醇、木糖醇、糊精、海藻糖和麦芽糖醇中的一种或其混合物。

7.根据权利要求1所述的马来酸氯苯那敏口腔速溶膜，其特征在于所述甜味剂选自三氯蔗糖、阿司帕坦、甜菊苷、甘草甜素、糖精、糖精钠、果糖和蔗糖中的一种或其混合物。

8.根据权利要求1所述的马来酸氯苯那敏口腔速溶膜，其特征在于所述增塑剂选自聚乙二醇、甘油、丙二醇、聚丙二醇和己二醇中的一种或其混合物。

9.根据权利要求1所述的马来酸氯苯那敏口腔速溶膜，其特征在于其制备方法包括如下步骤：

称取马来酸氯苯那敏，用水溶解，室温下搅拌溶解后加入波拉克林钾树脂，连续搅拌进行离子交换1-2小时，即得马来酸氯苯那敏药树脂溶液，再加入甜味剂、填充剂，搅拌使其分散均匀，加入成膜材料的胶质溶液、色素、香精及增塑剂等，边加边搅拌，搅拌均匀后，脱气，将上述的马来酸氯苯那敏混悬胶液均匀的涂在平板上，加热鼓风干燥，切割成一定的啊小，即得马来酸氯苯那敏口腔速溶膜。