CN102741257A

CN102741257A - 螺二氢吲哚酮吡咯烷

Info

Publication number: CN102741257A
Application number: CN2010800629314A
Authority: CN
Inventors: D.J.巴特科维茨; 褚新阶; 丁庆杰; B.J.格雷夫斯; 姜楠; 张静; 张筑明
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2009-12-02
Filing date: 2010-11-29
Publication date: 2012-10-17
Anticipated expiration: 2030-11-29
Also published as: CR20120259A; AU2010326855A1; BR112012012872A2; RU2012125763A; ECSP12011945A; KR101418191B1; MY160596A; EP2507243B1; HK1173720A1; TW201129571A; WO2011067185A1; AU2010326855B2; ES2543468T3; CL2012001405A1; CN102741257B; US20110130398A1; IL220010A0; SG181465A1; CO6541606A2; CA2781823A1

Abstract

本发明提供式(I)化合物及其对映异构体、药用盐和酯，其中X、Y及R₁至R₈如本申请所述。所述化合物可用作抗癌剂。

Description

螺二氢吲哚酮吡咯烷

技术领域

本发明涉及螺二氢吲哚酮吡咯烷I，其作为MDM2相互作用拮抗剂且因此可用作强效选择性抗癌剂。本发明化合物及其对映异构体和药用盐具有通式I：

其中X、Y及R₁至R₈如本申请所述。

背景技术

p53为在防止癌症发展中发挥重要作用的肿瘤抑制蛋白。它保护细胞完整性且通过诱导生长停滞或细胞凋亡来防止永久受损的细胞克隆发生增殖。在分子水平，p53为转录因子，其能够激活在细胞周期和细胞凋亡的调节中涉及的基因组。p53为强效的细胞周期抑制剂，其在细胞水平由MDM2直接调节。MDM2和p53形成反馈控制环路。MDM2能够与p53结合且抑制p53对由p53调节的基因进行反式激活的能力。另外，MDM2介导p53的泛素依赖性降解。p53能够激活MDM2基因的表达，由此提高MDM2蛋白的细胞水平。该反馈控制环路确保MDM2和p53在正常的增殖细胞中都保持在低的水平。MDM2也是E2F的辅因子，而E2F在细胞周期的调节中发挥重要作用。

MDM2与p53(E2F)的比例在多种癌症中是失调的。例如，已显示在p16INK4/p19ARF基因座中经常出现的分子缺陷影响MDM2蛋白的降解。在具有野生型p53的肿瘤细胞中对MDM2-p53相互作用进行的抑制可导致p53积聚、细胞周期停滞和/或细胞凋亡。因此，MDM2拮抗剂能够提供治疗癌症的新颖措施(作为单一药物或与很多种其它抗肿瘤疗法联用)。已通过使用不同的大分子工具(例如抗体、反义寡核苷酸或肽)来抑制MDM2-p53相互作用而显示出该策略的可行性。MDM2也通过如p53那样的保守结合区而与E2F结合且激活细胞周期蛋白A的E2F依赖性转录，这表明MDM2拮抗剂在p53突变细胞中可具有作用。

发明内容

本发明涉及吡咯烷-2-甲酰胺衍生物I，其作为MDM2相互作用拮抗剂且因此可用作强效选择性抗癌剂。本发明化合物及其药用盐和对映异构体具有通式I：

其中

X选自F、Cl和Br；

Y选自F、Cl和Br；

R₁为取代的低级烷基，其选自：

其中R₉和R₁₀均为甲基或连接成环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

R₁₁为(CH₂)_q-R₁₂；

R₁₂选自氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级环烯基、取代的环烯基、低级环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基或取代的杂环基；

q为0、1或2；

R₂选自芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；

R₃、R₄和R₅选自H或F，条件是R₃、R₄和R₅中的至少两个为氢；

R₆、R₇和R₈选自H或F，条件是R₆、R₇和R₈中的至少两个为氢。

更优选的为式II化合物及其药用盐和对映异构体：

其中

X选自F、Cl或Br；

Y选自F、Cl或Br；

R₉和R₁₀均为甲基或连接成环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

R₁₁选自氢、甲基、乙基、羟基甲基、2-羟基乙基、羟基羰基、甲氧基羰基、2-甲氧基乙基、异丙基、环丙基、吡喃-4-基、取代的哌啶-4-基、取代的苯基、取代的苄基或取代的呋喃-2-基；

R₂选自具有下式的芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基：

R’选自氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级亚烷基二氧基(dioxo-lower-alkylene)(形成例如苯并二氧杂环戊烯基)、卤素、羟基、CN、CF₃、NH₂、NH(低级烷基)、N(低级烷基)₂、氨基羰基、低级烷基氨基羰基、羧基、NO₂、低级烷氧基、硫代低级烷氧基(thio-lower-alkoxy)、低级烷基磺酰基、氨基磺酰基、低级烷基羰基、低级烷基羰基氧基、低级烷氧基羰基、低级烷基-羰基-NH、氟代低级烷基、氟代低级烷氧基、低级烷氧基-羰基-低级烷氧基、羧基-低级烷氧基、氨甲酰基-低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、NH₂-低级烷氧基、NH(低级烷基)-低级烷氧基、N(低级烷基)₂-低级烷氧基、低级烷基-1-环氧乙烷基-低级烷氧基-低级烷基、2-氧代-吡咯烷-1-基、(1,1-二氧代)-2-异噻唑烷基、3-低级烷基亚磺酰基、取代或未取代的杂环基环、取代或未取代的芳基环、取代或未取代的杂芳基环、三氟代低级烷基磺酰基氨基-芳基、低级烷基磺酰基氨基羰基、低级烷基磺酰基氨基羰基-芳基、羟基氨甲酰基-苯基、苄基氧基-低级烷氧基、经单或二低级烷基取代的氨基-磺酰基及取代有卤素、羟基、NH₂、NH(低级烷基)或N(低级烷基)₂的低级烷基；

R”为选自以下的一个基团：氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、羟基、CN、CF₃、氨基羰基、羧基、低级烷氧基、硫代低级烷氧基、低级烷基磺酰基、氨基磺酰基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基、低级烷氧基羰基、氟代低级烷基、低级烷基-1-环氧乙烷基-低级烷氧基-低级烷基、2-氧代-吡咯烷-1-基、(1,1-二氧代)-2-异噻唑烷基、3-低级烷基亚磺酰基、取代或未取代的杂环基环、取代或未取代的芳基环、取代或未取代的杂芳基环、三氟代低级烷基磺酰基氨基-芳基、低级烷基磺酰基氨基羰基、低级烷基磺酰基氨基羰基-芳基、羟基氨甲酰基-苯基、苄基氧基-低级烷氧基、经单或二低级烷基取代的氨基-磺酰基及取代有卤素、羟基、NH₂、NH(低级烷基)或N(低级烷基)₂的低级烷基；

m=1-5；

进一步优选的为式I化合物及其药用盐和酯及对映异构体，其中

X为F、Cl或Br；

Y为F、Cl或Br；

R₁为：

R₉、R₁₀和R₁₁为甲基；

R’选自氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级亚烷基二氧基(形成例如苯并二氧杂环戊烯基)、卤素、羟基、CN、CF₃、NH₂、NH(低级烷基)、N(低级烷基)₂、氨基羰基、低级烷基氨基羰基、羧基、NO₂、低级烷氧基、硫代低级烷氧基、低级烷基磺酰基、氨基磺酰基、低级烷基羰基、低级烷基羰基氧基、低级烷氧基羰基、低级烷基-羰基-NH、氟代低级烷基、氟代低级烷氧基、低级烷氧基-羰基-低级烷氧基、羧基-低级烷氧基、氨甲酰基-低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、NH₂-低级烷氧基、NH(低级烷基)-低级烷氧基、N(低级烷基)₂-低级烷氧基、低级烷基-1-环氧乙烷基-低级烷氧基-低级烷基、2-氧代-吡咯烷-1-基、(1,1-二氧代)-2-异噻唑烷基、3-低级烷基亚磺酰基、取代或未取代的杂环基环、取代或未取代的芳基环、取代或未取代的杂芳基环、三氟代低级烷基磺酰基氨基-芳基、低级烷基磺酰基氨基羰基、低级烷基磺酰基氨基羰基-芳基、羟基氨甲酰基-苯基、苄基氧基-低级烷氧基、经单或二低级烷基取代的氨基-磺酰基及取代有卤素、羟基、NH₂、NH(低级烷基)或N(低级烷基)₂的低级烷基；

R”选自氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、羟基、CN、CF₃、氨基羰基、羧基、低级烷氧基、硫代低级烷氧基、低级烷基磺酰基、氨基磺酰基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基、低级烷氧基羰基、氟代低级烷基、低级烷基-1-环氧乙烷基-低级烷氧基-低级烷基、2-氧代-吡咯烷-1-基、(1,1-二氧代)-2-异噻唑烷基、3-低级烷基亚磺酰基、取代或未取代的杂环基环、取代或未取代的芳基环、取代或未取代的杂芳基环、三氟代低级烷基磺酰基氨基-芳基、低级烷基磺酰基氨基羰基、低级烷基磺酰基氨基羰基-芳基、羟基氨甲酰基-苯基、苄基氧基-低级烷氧基、经单或二低级烷基取代的氨基-磺酰基及取代有卤素、羟基、NH₂、NH(低级烷基)或N(低级烷基)₂的低级烷基；

m=1-3；

R₃、R₄和R₅选自H或F，条件是R₃、R₄和R₅中的至少两个为氢；且

X为F、Cl或Br；

Y为F、Cl或Br；

R₁为：

R₉、R₁₀和R₁₁为甲基；

R₂为具有下式的取代的苯基：

R’选自氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级亚烷基二氧基(形成例如苯并二氧杂环戊烯基)、卤素、羟基、CN、CF₃、NH₂、NH(低级烷基)、N(低级烷基)₂、氨基羰基、低级烷基氨基羰基、羧基、NO₂、低级烷氧基、硫代低级烷氧基、低级烷基磺酰基、氨基磺酰基、低级烷基羰基、低级烷基羰基氧基、低级烷氧基羰基、低级烷基-羰基-NH、氟代低级烷基、氟代低级烷氧基、低级烷氧基-羰基-低级烷氧基、羧基-低级烷氧基、氨甲酰基-低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、NH₂-低级烷氧基、NH(低级烷基)-低级烷氧基、N(低级烷基)₂-低级烷氧基、低级烷基-1-环氧乙烷基-低级烷氧基-低级烷基、2-氧代-吡咯烷-1-基、(1,1-二氧代)-2-异噻唑烷基、3-低级烷基亚磺酰基、取代或未取代的杂环基环、取代或未取代的芳基环、取代或未取代的杂芳基环、三氟代低级烷基磺酰基氨基-芳基、低级烷基磺酰基氨基羰基、低级烷基磺酰基氨基羰基-芳基、羟基氨甲酰基-苯基、苄基氧基-低级烷氧基、经单或二低级烷基取代的氨基-磺酰基及可任选取代有卤素、羟基、NH₂、NH(低级烷基)或N(低级烷基)₂的低级烷基；

m=1-3；

尤其优选的为选自以下的化合物：

外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯；

外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯甲酸；

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺；

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-苯基)-酰胺；

手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-苯基)-酰胺；

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-甲磺酰基-苯基)-酰胺；

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-乙酰基-苯基)-酰胺；

手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-乙酰基-苯基)-酰胺；

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺；

外消旋-5-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-噻吩-2-羧酸甲酯；

外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-2-甲氧基-苯甲酸甲酯；

外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-2-甲氧基-苯甲酸；

手性4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-2-甲氧基-苯甲酸；

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-酰胺；

手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-酰胺；

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氯-苯基)-酰胺；

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-3-甲氧基-苯基)-酰胺；

手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-3-甲氧基-苯基)-酰胺；

外消旋-2-氯-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯；

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-3-氯-苯基)-酰胺；

手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-3-氯-苯基)-酰胺；

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-酰胺；

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(2-氧代-1-丙基-1,2-二氢-吡啶-4-基)-酰胺；

外消旋-3-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯；

外消旋-3-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯甲酸；

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(3-氨甲酰基-苯基)-酰胺；

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-二甲基氨甲酰基-苯基)-酰胺；

手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-二甲基氨甲酰基-苯基)-酰胺；

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸对甲苯基酰胺；

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-酰胺；

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-酰胺；

手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-酰胺；

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[4-(2-羟基-乙酰基)-苯基]-酰胺；

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺；

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-5-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺；

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-5-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-苯基)-酰胺；

外消旋-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-4-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺；

外消旋-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-4-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-苯基)-酰胺；

外消旋-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-5-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺；

外消旋-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-5-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-苯基)-酰胺；

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-溴-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺；

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-溴-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-苯基)-酰胺；

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-4’-(3-溴-2-氟-苯基)-6-氯-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺；

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-4’-(3-溴-2-氟-苯基)-6-氯-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-苯基)-酰胺；

乙酸外消旋-3-[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-5’-(4-氰基-苯基氨甲酰基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-2’-基]-2,2-二甲基-丙基酯；

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(3-羟基-2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺；

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(3-羟基-2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-苯基)-酰胺；

外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸甲酯；

外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸；

外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸甲酯；

外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸；

手性4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸；

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-5-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺；

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-5-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺；

外消旋-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-5-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺；

外消旋-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-5-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺；

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-4’-(3-溴-2-氟-苯基)-6-氯-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺；

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-4’-(3-溴-2-氟-苯基)-6-氯-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺；

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-溴-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺；

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-溴-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺；

外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-4’-(3-溴-2-氟-苯基)-6-氯-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸甲酯；

外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-4’-(3-溴-2-氟-苯基)-6-氯-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸；

外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-溴-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸甲酯；

外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-溴-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸；

外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-5-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸甲酯；

外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-5-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸；

外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-4-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸甲酯；

外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-乙氧基-苯甲酸甲酯；

外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-乙氧基-苯甲酸；

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-2-乙氧基-苯基)-酰胺；

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[4-(2-羟基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺；

手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[4-(2-羟基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺；

手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺；

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[2-甲氧基-4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-酰胺；

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-酰胺；

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺；

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-乙酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺；

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-乙酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺；

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(2-甲氧基-4-(吗啉-4-基)-苯基)-酰胺；

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[4-(2,6-二甲基-吗啉-4-基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺；

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；

手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸苯基酰胺；

手性(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-5-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺；

外消旋-3-丁氧基-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯；

外消旋-3-丁氧基-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯甲酸；

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(2-丁氧基-4-氨甲酰基-苯基)-酰胺；

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(2-甲氧基-4-(四唑-1-基)-苯基)-酰胺；

手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[2-甲氧基-4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-酰胺；

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺；

手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2- 氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[2-甲氧基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-酰胺；

手性(4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯基)-乙酸叔丁酯；

手性(4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯基)-乙酸；

手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基甲基-2-甲氧基-苯基)-酰胺；

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(3-甲氧基-吡啶-4-基)-酰胺；

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-二甲基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺；

外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲基氨基-苯甲酸甲酯；

外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲基氨基-苯甲酸；

手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[2-甲氧基-4-(2-甲基硫基-乙氧基)-苯基]-酰胺；

手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[4-(2-甲磺酰基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺；

手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[4-(2-甲亚磺酰基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺；

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-7-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺；

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-7-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-苯基)-酰胺；

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-7-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺；

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-7-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺；

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-7-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[4-(2-羟基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺；

手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[4-(3-甲磺酰基-丙氧基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺；

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(6-氰基-吡啶-3-基)-酰胺；

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(6-氨甲酰基-吡啶-3-基)-酰胺；

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(2-氰基-嘧啶-5-基)-酰胺；

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(2-氨甲酰基-嘧啶-5-基)-酰胺；

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(5-氰基-噻吩-2-基)-酰胺；

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(5-氨甲酰基-噻吩-2-基)-酰胺；

手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(5-氰基-噻吩-2-基)-酰胺；

手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(5-氨甲酰基-噻吩-2-基)-酰胺；

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[6-(2-羟基-乙氧基)-4-甲氧基-吡啶-3-基]-酰胺；

外消旋-5-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸叔丁酯；

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-酰胺；

外消旋-2-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-噻唑-4-羧酸乙酯；

外消旋-2-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-噻唑-4-羧酸；

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-噻唑-2-基)-酰胺；

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(5-氰基-吡啶-2-基)-酰胺；

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(5-氨甲酰基-吡啶-2-基)-酰胺；

外消旋-5-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-呋喃-2-羧酸甲酯；

乙酸手性2-(4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-2-甲氧基-苯氧基)-乙基酯；

手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[4-(2-羟基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-酰胺；

外消旋-(4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯氧基)-乙酸甲酯；

外消旋-(4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯氧基)-乙酸；

外消旋-3-(4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯基)-丙酸甲酯；

外消旋-3-(4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯基)-丙酸；

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基甲氧基-苯基)-酰胺；

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[4-(2-氨甲酰基-乙基)-苯基]-酰胺；

外消旋-5-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯；

外消旋-5-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯并[b]噻吩-2-羧酸；

外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-2-氟-5-甲氧基-苯甲酸甲酯；

外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-2-氟-5-甲氧基-苯甲酸；

外消旋-(4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯基氨基)-乙酸乙酯；

外消旋-(4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯基氨基)-乙酸；

外消旋-(4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸乙酯；

外消旋-(4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸；

手性4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-2-氟-5-甲氧基-苯甲酸；

手性3-(4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯基)-丙酸；和

手性(2’S,3R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-(氰基氨甲酰基)-2-甲氧基苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代螺[二氢吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-甲酰胺。

本发明另一个实施方案涉及制备通式(I)化合物的方法：

其中

X选自F、Cl和Br；

Y选自F、Cl和Br；

R₁为取代的低级烷基，其选自：

R₁₁为(CH₂)_q-R₁₂；

q为0、1或2；

R₂选自芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；

R₆、R₇和R₈选自H或F，条件是R₆、R₇和R₈中的至少两个为氢；

所述方法包括以下步骤：

(i)使式(III-1)化合物与式(III-2)化合物反应，得到呈Z-异构体和E-异构体的混合物形式的式(III)化合物：

或(ii)使式(II)化合物与式(III)化合物反应，通过1,3-偶极环化加成反应而得到呈外消旋混合物形式的式(IV)螺二氢吲哚酮及其对映异构体(IV’)：

在说明书中，当提及时，各种基团可被1-5个或优选1-3个取代基取代，所述取代基独立选自低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级亚烷基二氧基(形成例如苯并二氧杂环戊烯基)、卤素、羟基、CN、CF₃、NH₂、NH(低级烷基)、N(低级烷基)₂、氨基羰基、羧基、NO₂、低级烷氧基、硫代低级烷氧基、低级烷基磺酰基、氨基磺酰基、低级烷基羰基、低级烷基羰基氧基、低级烷氧基羰基、低级烷基羰基NH、氟代低级烷基、氟代低级烷氧基、低级烷氧基羰基低级烷氧基、羧基低级烷氧基、氨甲酰基低级烷氧基、羟基低级烷氧基、NH₂-低级烷氧基、NH(低级烷基)-低级烷氧基、N(低级烷基)₂-低级烷氧基、低级烷基-1-环氧乙烷基-低级烷氧基-低级烷基、2-氧代-吡咯烷-1-基、(1,1-二氧代)-2-异噻唑烷基、3-低级烷基亚磺酰基、取代或未取代的杂环基环、取代或未取代的芳基环、取代或未取代的杂芳基环、三氟代低级烷基磺酰基氨基-芳基、低级烷基磺酰基氨基羰基、低级烷基磺酰基氨基羰基-芳基、羟基氨甲酰基-苯基、苄基氧基-低级烷氧基、经单或二低级烷基取代的氨基-磺酰基及可任选取代有卤素、羟基、NH₂、NH(低级烷基)或N(低级烷基)₂的低级烷基。就环烷基、环烯基、芳基、杂芳基及杂环基环而言的优选取代基为卤素、低级烷氧基、低级烷基、羟基羰基、羧基、氨甲酰基、氨基羰基、羧基低级烷氧基、氧代和CN。就烷基而言的优选取代基为烷氧基和N(低级烷基)₂。

术语“烷基”是指具有1至约20个碳原子或1至约7个碳原子的直链或支链饱和烃基。在一些实施方案中，烷基取代基可为低级烷基取代基。术语“低级烷基”是指具有1-6个碳原子的烷基及在一些实施方案中是指具有1-4个碳原子的烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和仲戊基。

本申请使用的“环烷基”是指仅由碳原子构成的任何稳定的单环或多环系统且其中的任何环都为饱和的及术语“环烯基”是指仅由碳原子构成的任何稳定的单环或多环系统且其中的至少一个环为部分不饱和的。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、二环烷基(包括二环辛烷基诸如[2.2.2]二环辛烷基或[3.3.0]二环辛烷基、二环壬烷基诸如[4.3.0]二环壬烷基和二环癸烷基诸如[4.4.0]二环癸烷基(萘烷基))或螺环化合物。环烯基的实例包括但不限于环戊烯基或环己烯基。

本申请使用的术语“烯基”是指不饱和的直链或支链脂族烃基，其含有一个双键且具有2-6个优选2-4个碳原子。上述“烯基”的实例为乙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基和5-己烯基。

本申请使用的术语“炔基”是指不饱和的直链或支链脂族烃基，其含有一个叁键且具有2-6个优选2-4个碳原子。上述“炔基”的实例为乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基。

本申请使用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选为氟和氯。

“芳基”是指一价的单环或二环芳族碳环烃基，优选为6-10元芳环系统。优选的芳基包括但不限于苯基、萘基、甲苯基和二甲苯基。

“杂芳基”是指含有至多两个环的芳族杂环系统。优选的杂芳基包括但不限于噻吩基、呋喃基、吲哚基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、喹啉基、嘧啶基、咪唑基和四唑基。

在芳基或杂芳基为二环的情况下，应该理解的是，一个环可为芳基而另一个环为杂芳基且这两个环为取代或未取代的。

“杂环基”是指取代或未取代的5-8元的单环或二环的非芳族的烃基，其中1-3个碳原子被选自氮原子、氧原子或硫原子的杂原子代替。实例包括吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶基、吗啉-4-基等。

“杂原子”是指选自N、O和S的原子。

“烷氧基”或“低级烷氧基”是指与氧原子连接的任何上述低级烷基。典型的低级烷氧基包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、丁氧基等。烷氧基还包括多重烷氧基侧链(例如乙氧基乙氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基乙氧基乙氧基等)和取代的烷氧基侧链(例如二甲基氨基乙氧基、二乙基氨基乙氧基、二甲氧基磷酰基甲氧基等)。

“药用”诸如药用载体、赋形剂等是指就被给药特定化合物的受试者而言在药理学上是可接受的且基本是无毒的。

“药用盐”是指使本发明化合物的生物学有效性和性质得以保留的常规酸加成盐或碱加成盐且由合适的无毒有机或无机酸或有机或无机碱来形成。示例性的酸加成盐包括衍生自无机酸(例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸)的那些酸加成盐和衍生自有机酸(例如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、枸橼酸、苹果酸、乳酸、富马酸、三氟乙酸等)的那些酸加成盐。

示例性的碱加成盐包括衍生自铵、钾、钠和季铵氢氧化物(例如四甲基氢氧化铵)的那些碱加成盐。将药物化合物(即药物)化学修饰成盐以改善化合物的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性是药物化学家公知的技术。参见例如Ansel等人,Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(第6版,1995年),第196页和第1456-1457页。

具有至少一个不对称碳原子的式I和式II化合物及其盐可按外消旋混合物或不同的立体异构体存在。各种异构体可通过已知的分离方法例如色谱法来分离。

本申请公开且被上述式I和式II所覆盖的化合物可显示出互变异构现象或结构异构现象。本发明旨在涵盖这些化合物的任何互变异构形式或结构异构形式或上述形式的混合物且不限于上述结构式中描述的任何一种互变异构形式或结构异构形式。

本发明化合物可用于治疗或控制细胞增殖性障碍特别是肿瘤学障碍。这些化合物和含有所述化合物的制剂可用于治疗或控制实体瘤例如乳腺癌、结肠癌、肺癌和前列腺癌。

本发明化合物的治疗有效量是指可有效预防、减轻或缓解疾病的症状或使接受治疗的受试者得以存活延长的化合物量。治疗有效量的确定在本领域技术范围内。

本发明化合物的治疗有效量或剂量可在宽的范围内变化且可按本领域已知的方式来确定。上述剂量将根据每种特定情况下的个体需要来调整，包括所给药的具体化合物、给药途径、所治疗的病症及所治疗的患者。通常，当口服或胃肠外给药于体重为约70Kg的成人时，约10mg至约10,000mg且优选为约200mg至约1,000mg的每日剂量应该是合适的，尽管当指出时，可超过所述上限。每日剂量可按单一剂量或分份剂量来给药或对于胃肠外给药，每日剂量可按连续输注形式来给药。

本发明制剂包括适于口服给药、经鼻给药、局部(包括口腔和舌下)给药、直肠给药、阴道给药和/或胃肠外给药的那些制剂。所述制剂通常可按单位剂量形式来提供且可通过药学领域公知的任何方法来制备。活性成分可与载体物质组合以制备单一剂量形式的量将根据所治疗的主体及特定的给药模式而变化。活性成分可与载体物质组合以制备单一剂量形式的量通常将为式I或式II化合物产生治疗作用的量。通常，以100%为基础，该量将为约1%至约99%的活性成分，优选为约5%至约70%的活性成分，最优选为约10%至约30%的活性成分。

制备这些制剂或组合物的方法包括以下步骤：使本发明化合物与载体及任选的一种或多种辅助成分混合。通常，所述制剂如下制备：使本发明化合物与液体载体或经微细分散的固体载体或液体载体和经微细分散的固体载体均匀且充分地混合，然后按需对产品进行成形。

适于口服给药的本发明制剂可呈以下形式：胶囊剂、扁囊剂、药囊剂、丸剂、片剂、糖锭剂(使用通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶的矫味基质)、粉末剂、颗粒剂、在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂、水包油型或油包水型液体乳剂、酏剂、糖浆剂、锭剂(使用明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶等惰性基质)和/或漱口剂等，所述形式各自含有预定量的本发明化合物作为活性成分。本发明化合物也可按推注剂、药糖剂或糊剂形式来给药。

“有效量”是指可有效预防、减轻或缓解疾病的症状或使接受治疗的受试者得以存活延长的量。

“IC₅₀”是指特定化合物的以下浓度，所述浓度是将所测量的特异性活性抑制50%所需要的。IC₅₀尤其可如下所述来测量。

合成方法

本发明提供合成式I和式II螺二氢吲哚酮的新颖方法。本发明化合物可根据以下一般方案来合成。适于合成这些化合物的方法在实施例中提供。

中间体II和III的制备在方案1和2中说明。通常，可使适当选择的醛与甘氨酸叔丁酯反应，得到亚胺II，其以粗产物形式使用(方案1)。

方案1

试剂和条件：二氯甲烷，室温，3小时。

式III中间体可通过使适当选择的取代的2-羟基吲哚与取代的苯甲醛在甲醇中进行由碱催化的缩合反应来制备。所选择的碱包括但不限于吡咯烷或哌啶。所述反应得到呈Z-异构体和E-异构体的混合物形式的III，其中E-异构体为主要产物。

方案2

试剂和条件：吡咯烷或哌啶，甲醇，50℃，3小时。

如方案3中所示，呈外消旋混合物形式的式IV螺二氢吲哚酮及其对映异构体IV’可如下由中间体II和III来制备：进行由路易斯酸AgF和三乙胺介导的1,3-偶极环化加成反应，然后立即使用DBU作为碱在叔丁醇中在高温即100℃至150℃进行异构化反应。偶氮甲碱叶立德1,3-偶极体与烯属亲偶极体进行[2+3]环化加成反应以实现吡咯烷环的形成，这已描述在公开的方法中，参见Jorgensen,K.A.等人(Org.Lett.2005,Vol 7,No.21,4569-4572)、Grigg,R.等人(Tetrahedron,1992,Vol 48,No.47,10431-10442；Tetrahedron,2002,Vol 58,1719-1737)、Schreiber,S.L.等人(J.Am.Chem.Soc.,2003,125,10174-10175)及Carretero,J.C.等人(Tetrahedron,2007,63,6587-6602)。然后化合物IV和IV’的外消旋混合物如下转化为酸V和V’的外消旋混合物：使用三氟乙酸进行脱保护反应，然后使用二苯基次膦酰氯作为偶联剂与各种芳基或杂芳基胺形成酰胺，得到式I和I’化合物的外消旋混合物。最后，化合物I和I’的外消旋混合物可使用手性超临界流体色谱(SFC)或手性HPLC或手性柱色谱来进行手性分离，得到手性纯的或手性富集的式I化合物。

方案3

试剂和条件：

a.AgF，三乙胺，二氯甲烷或二氯乙烷，室温，18小时；

b.DBU，叔丁醇，120℃，2小时；

c.三氟乙酸，二氯甲烷，室温，18小时；

d.NH2R2，二苯基次膦酰氯，二异丙基乙基胺，二氯甲烷或二氯乙烷，室温或60℃，18小时；

e.手性SFC分离。

中间体对IV和IV’的外消旋混合物或中间体对V和V’的外消旋混合物也可使用手性超临界流体色谱(SFC)或手性HPLC或手性柱色谱来手性分离为相应的其光学纯的或光学富集的形式IV或V。中间体IV或V可按类似的方式通过方案3中描述的合成途径在不进行任何进一步手性分离的情况下来转化为类似物I。

具体实施方式

实施例

本发明化合物可根据新颖的技术来合成。提供以下实施例和说明以帮助理解本发明，而本发明真实范围在所附权利要求书中给出。

实施例1

中间体[3,3-二甲基-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯的制备

M.W.213.32 C₁₂H₂₃NO₂

将甘氨酸叔丁酯(Alfa)(2.71g,20.0mmol)和3,3-二甲基-丁醛(Alfa)(2.21g,21.0mmol)在CH₂Cl₂(50mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩且将残留物真空干燥，得到[3,3-二甲基-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯(4.29g,100%)，其为无色油状物，所述油状物无需进一步纯化即用于下一步。

实施例2

中间体E/Z-6-氯-3-(3-氯-2-氟-亚苄基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮的制备

M.W.308.14 C₁₅H₈Cl₂FNO

向6-氯-2-羟基吲哚(11g,65.6mmol)(Crescent)和3-氯-2-氟苯甲醛(12g,75.7mmol)(Aldrich)在甲醇(140mL)中的混合物中滴加哌啶(5.59g,65.6mmol)(Aldrich)。然后将混合物在50℃加热3小时。冷却至4℃后，过滤混合物并收集所得到的析出物，干燥，得到E/Z-6-氯-3-(3-氯-2-氟-亚苄基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮，其为黄色固体(收率18g,89%)。

实施例3

中间体外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸叔丁酯的制备

M.W.521 C₂₇H₃₁Cl₂FN₂O₃

向实施例1中制备的[3,3-二甲基-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯(3.37g,15.8mmol)和实施例2中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-2-氟-亚苄基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮(4g,13mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中加入三乙胺(6.6mL,47.4mmol)和AgF(2g,15.8mmol)。将混合物在室温搅拌18小时。浓缩混合物且将残留物在乙酸乙酯和盐水之间分配。分离有机层，用水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩。将残留物在叔丁醇(30mL)中溶解并加入1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU,Fluka)(7.2g,47.4mmol)。将反应混合物在120℃加热2小时。然后将混合物冷却至室温且浓缩。将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层且水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩。残留物通过色谱(EtOAc:己烷=1:3,1:2)来纯化，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸叔丁酯，其为白色泡沫(2.7g,33%)。

实施例4

中间体外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐的制备

M.W.465.36 C₂₃H₂₃Cl₂FN₂O₃·C₂HF₃O₂

向外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸叔丁酯(2.6g,4.8mmol)在二氯甲烷(60mL)中的溶液中加入三氟乙酸(8mL)。将反应混合物在室温搅拌18小时，然后浓缩。然后残留物用乙醚/己烷研磨，浓缩，真空干燥，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐，其为灰白色固体(2.8g,93%)。

实施例5

外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯的制备

M.W.598.50 C₃₁H₃₀Cl₂FN₃O₄

向外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.86g,1.48mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中分别加入二异丙基乙基胺(1.53g,11.9mmol)和二苯基次膦酰氯(Aldrich)(1.41g,5.94mmol)。将混合物在室温搅拌0.5小时，然后加入氨基苯甲酸甲酯(Acros)(0.22g,1.48mmol)。将反应混合物在室温搅拌20小时。浓缩混合物。将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，然后浓缩。残留物通过色谱(3-10%EtOAc/CH₂Cl₂)来纯化，得到外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯，其为灰白色固体(0.34g,38%)。HRMS(ES⁺)m/z C₃₁H₃₀Cl₂FN₃O₄+H[(M+H)⁺]计算值:598.1070,实测值: 598.1670。

实施例6

外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯甲酸的制备

M.W.584.47 C₃₀H₂₈Cl₂FN₃O₄

向实施例5中制备的外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯(57mg,0.095mmol)在四氢呋喃(9mL)中的溶液中加入NaOH水溶液(1N)(9mL,9mmol)和甲醇(3mL)。将反应混合物在80℃加热1小时，然后冷却至室温。混合物的“pH”用HCl水溶液调节至5-6，然后浓缩至小体积。将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层且水层用乙酸乙酯萃取两次。合并有机萃取物，用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩，得到外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯甲酸，其为灰白色固体(46mg,83%)。HRMS(ES⁺)m/z C₃₀H₂₈Cl₂FN₃O₄+H[(M+H)⁺]计算值:584.1514,实测值:584.1518。

实施例7

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺的制备

M.W.565.47 C₃₀H₂₇Cl₂FN₄O₂

以与实施例5中所述类似的方法，使实施例4中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(2.94g,5.07mmol)与二异丙基乙基胺(5.25g,40.6mmol)和二苯基次膦酰氯(4.8g,20.3mmol)反应，然后与4-氨基苯甲腈(Aldrich)(2.4g,20.3mmol)反应，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺，其为灰白色泡沫(收率1g,34%)。HRMS(ES⁺)m/z C₃₀H₂₇Cl₂FN₄O₂+H[(M+H)⁺]计算值:565.1568,实测值:565.1568。

实施例8

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-苯基)-酰胺的制备

M.W.583.49 C₃₀H₂₉Cl₂FN₄O₃

在0℃向实施例7中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺(0.35g,0.62mmol)在DMSO(7mL)中的溶液中加入H₂O₂水溶液(30%,Aldrich)(1.05g,9.3mmol)，然后滴加NaOH水溶液(1N)(3mL,3mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时。将混合物在乙酸乙酯和饱和Na₂SO₃水溶液之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩。残留物通过色谱(50%至100%EtOAc/CH₂Cl₂)来纯化，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-苯基)-酰胺，其为白色固体(收率0.26g,72%)。HRMS(ES⁺)m/z C₃₀H₂₉Cl₂FN₄O₃+H[(M+H)⁺]计算值:583.1674,实测值:583.1672。

实施例9

手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-苯基)-酰胺的制备

M.W.583.49 C₃₀H₂₉Cl₂FN₄O₃

实施例8中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-苯基)-酰胺(0.53g)通过手性SFC色谱来分离，得到呈白色固体的手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-苯基)-酰胺(0.134g,25%)及呈白色固体的手性(2’R,3’S,4’R,5’S)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-苯基)-酰胺(0.14g,26%)。HRMS(ES⁺)m/z C₃₀H₂₉Cl₂FN₄O₃+H[(M+H)⁺]计算值:583.1674,实测值:583.1674。

实施例10

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-甲磺酰基-苯基)-酰胺的制备

M.W.618.55 C₃₀H₃₀Cl₂FN₃O₄S

以与实施例5中所述类似的方法，使实施例4中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.33g,0.57mmol)与二异丙基乙基胺(0.59g,4.6mmol)和二苯基次膦酰氯(0.54g,2.3mmol)反应，然后与4-(甲基磺酰基)苯胺(Oakwood)(0.098g,0.57mmol)反应，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-甲磺酰基-苯基)-酰胺，其为灰白色泡沫(收率0.11g,31%)。HRMS(ES⁺)m/z C₃₀H₃₀Cl₂FN₃O₄S+H[(M+H)⁺]计算值:618.1391,实测值:618.1392。

实施例11

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-乙酰基-苯基)-酰胺的制备

M.W.582.5 C₃₁H₃₀Cl₂FN₃O₃

以与实施例5中所述类似的方法，使实施例4中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.2g,0.36mmol)与二异丙基乙基胺(0.18g,1.4mmol)和二苯基次膦酰氯(0.17g,0.71mmol)反应，然后与1-(4-氨基苯基)乙酮(Aldrich)(0.058g,0.43mmol)反应，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-乙酰基-苯基)-酰胺，其为黄色固体(收率0.078g,38%)。HRMS(ES⁺)m/z C₃₁H₃₀Cl₂FN₃O₃+H[(M+H)⁺]计算值:582.1721,实测值:582.1720。

实施例12

手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-乙酰基-苯基)-酰胺的制备

M.W.582.5 C₃₁H₃₀Cl₂FN₃O₃

实施例11中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-乙酰基-苯基)-酰胺(0.125g)通过手性SFC色谱来分离，得到呈浅黄色固体的手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-乙酰基-苯基)-酰胺(0.055g,55%)及呈浅黄色固体的手性(2’R,3’S,4’R,5’S)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-乙酰基-苯基)-酰胺(0.056g,44%)。HRMS(ES⁺)m/z C₃₁H₃₀Cl₂FN₃O₃+H[(M+H)⁺]计算值:582.1721,实测值:582.1719。

实施例13

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺的制备

M.W.558.45 C₂₉H₂₇Cl₂F₂N₃O₂

以与实施例5中所述类似的方法，使实施例4中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.2g,0.36mmol)与二异丙基乙基胺(0.18g,1.4mmol)和二苯基次膦酰氯(0.17g,0.71mmol)反应，然后与4-氟苯胺(Aldrich)(0.047g,0.43mmol)反应，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺，其为黄色固体(收率0.094g,47%)。HRMS(ES⁺)m/z C₂₉H₂₇Cl₂F₂N₃O₂+H[(M+H)⁺]计算值:558.1521,实测值:558.1523。

实施例14

外消旋-5-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-噻吩-2-羧酸甲酯的制备

M.W.604.53 C₂₉H₂₈Cl₂FN₃O₄S

以与实施例5中所述类似的方法，使实施例4中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.25g,0.44mmol)与二异丙基乙基胺(0.23g,1.8mmol)和二苯基次膦酰氯(0.32g,1.3mmol)反应，然后与5-氨基噻吩-2-羧酸甲酯(PrincetonBio)(0.084g,0.53mmol)反应，得到外消旋-5-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-噻吩-2-羧酸甲酯，其为灰白色固体(收率0.05g,19%)。HRMS(ES⁺)m/z C₂₉H₂₈Cl₂FN₃O₄S+H[(M+H)⁺]计算值:604.1235,实测值:604.1232。

实施例15

外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-2-甲氧基-苯甲酸甲酯的制备

M.W.628.53 C₃₂H₃₂Cl₂FN₃O₅

以与实施例5中所述类似的方法，使实施例4中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.2g,0.36mmol)与二异丙基乙基胺(0.18g,1.4mmol)和二苯基次膦酰氯(0.25g,1.1mmol)反应，然后与4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(Acros)(0.077g,0.43mmol)反应，得到外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-2-甲氧基-苯甲酸甲酯，其为白色固体(收率0.012g,54%)。HRMS(ES⁺)m/z C₃₂H₃₂Cl₂FN₃O₅+H[(M+H)⁺]计算值:628.1776,实测值:628.1774。

实施例16

外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-2-甲氧基-苯甲酸的制备

M.W.614.50 C₃₁H₃₀Cl₂FN₃O₅

以与实施例6中所述类似的方法，将实施例15中制备的外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(0.1g,0.16mmol)与NaOH水溶液在甲醇和四氢呋喃中在78℃加热，得到外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-2-甲氧基-苯甲酸，其为灰白色固体(收率0.075g,77%)。HRMS(ES⁺)m/z C₃₁H₃₀Cl₂FN₃O₅+H[(M+H)⁺]计算值:614.1620,实测值:614.1618。

实施例17

手性4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-2-甲氧基-苯甲酸的制备

M.W.614.50 C₃₁H₃₀Cl₂FN₃O₅

实施例16中制备的外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-2-甲氧基-苯甲酸(0.11g)通过手性SFC色谱来分离，得到呈浅黄色固体的手性4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-2-甲氧基-苯甲酸(40mg,36%)及呈浅黄色固体的手性4-{[(2’R,3’S,4’R,5’S)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-2-甲氧基-苯甲酸(39mg,35%)。HRMS(ES⁺)m/zC₃₁H₃₀Cl₂FN₃O₅+H[(M+H)⁺]计算值:614.1620,实测值:614.1617。

实施例18

中间体2-(4-氨基-苯氧基)-乙醇的制备

M.W.153.18 C₈H₁₁NO₂

将2-(4-硝基苯氧基)乙醇(Aldrich)(2g,10.9mmol)和Pd/C(Aldrich,10%,0.2g)在甲醇(50mL)中的混悬液在帕尔瓶中在氢气气氛(50psi(磅/平方英寸))下剧烈振摇1小时。混合物用短硅藻土垫过滤。浓缩滤液，得到2-(4-氨基-苯氧基)-乙醇，其为浅黄色固体(1.6g,96%)。

实施例19

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-酰胺的制备

M.W.600.52 C₃₁H₃₂Cl₂FN₃O₄

以与实施例5中所述类似的方法，使实施例4中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.25g,0.44mmol)与二异丙基乙基胺(0.23g,1.8mmol)和二苯基次膦酰氯(0.32g,1.3mmol)反应，然后与2-(4-氨基苯氧基)乙醇(0.082g,0.53mmol)反应，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-酰胺，其为黄色固体(收率0.11g, 41%)。HRMS(ES⁺)m/z C₃₁H₃₂Cl₂FN₃O₄+H[(M+H)⁺]计算值:600.1827,实测值:600.1827。

实施例20

手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-酰胺的制备

M.W.600.52 C₃₁H₃₂Cl₂FN₃O₄

实施例19中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-酰胺(92mg)通过手性SFC色谱来分离，得到呈灰白色固体的手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-酰胺(38mg,41%)及呈灰白色固体的手性(2’R,3’S,4’R,5’S)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-酰胺(36mg,40%)。HRMS(ES⁺)m/zC₃₁H₃₂Cl₂FN₃O₄+H[(M+H)⁺]计算值:600.1827,实测值:600.1824。

实施例21

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氯-苯基)-酰胺的制备

M.W.574.91 C₂₉H₂₇Cl₃FN₃O₂

以与实施例5中所述类似的方法，使实施例4中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.2g,0.36mmol)与二异丙基乙基胺(0.18g,1.4mmol)和二苯基次膦酰氯(0.25g,1.1mmol)反应，然后与4-氯苯胺(Fluka)(0.054g,0.43mmol)反应，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氯-苯基)-酰胺，其为灰白色固体(收率95mg,47%)。HRMS(ES⁺)m/z C₂₉H₂₇Cl₃FN₃O₂+H[(M+H)⁺]计算值:574.1226,实测值:574.1224。

实施例22

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-3-甲氧基-苯基)-酰胺的制备

M.W.613.52 C₃₁H₃₀Cl₂FN₄O₄

向实施例16中制备的外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟- 苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-2-甲氧基-苯甲酸(55mg,0.09mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中先后加入EDCI(34mg,0.18mmol)、HOBt(24mg,0.18mmol)、NH₄Cl(48mg,0.9mmol)和三乙胺(18mg,0.18mmol)。将反应混合物在80℃加热1小时。将混合物倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩。残留物通过色谱(25%至100%EtOAc/己烷)来纯化，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-3-甲氧基-苯基)-酰胺，其为灰白色固体(收率35mg,64%)。HRMS(ES⁺)m/zC₃₁H₃₀Cl₂FN₄O₄+H[(M+H)⁺]计算值:613.1779,实测值:613.1779。

实施例23

手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-3-甲氧基-苯基)-酰胺的制备

M.W.613.52 C₃₁H₃₀Cl₂FN₄O₄

实施例22中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-3-甲氧基-苯基)-酰胺(70mg)通过手性SFC色谱来分离，得到呈灰白色固体的手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-3-甲氧基-苯基)-酰胺(10mg,14%)及呈灰白色固体的手性(2’R,3’S,4’R,5’S)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’- 羧酸(4-氨甲酰基-3-甲氧基-苯基)-酰胺(10mg,14%)。MS(ES⁺)m/zC₃₁H₃₀Cl₂FN₄O₄+H[(M+H)⁺]计算值:613,实测值:613。

实施例24

中间体4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯的制备

向4-硝基-2-氯苯甲酸甲酯(Aldrich,700mg,3.24mmol)在乙酸乙酯(50mL)中的溶液中加入10%Pd/C(50mg)。将混合物在帕尔瓶中在氢气气氛(50psi)下剧烈振摇3小时。混合物用短硅藻土垫过滤且浓缩滤液，得到4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯，其为浅黄色固体，所述固体直接用于下一步。

实施例25

外消旋-2-氯-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯的制备

M.W.632.94 C₃₁H₂₉Cl₃FN₃O₄

以与实施例5中所述类似的方法，使实施例4中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.25g,0.44mmol)与二异丙基乙基胺(0.23g,1.8mmol)和二苯基次膦酰氯(0.32g,1.3mmol)反应，然后与4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯(0.099g,0.53mmol)反应，得到外消旋-2-氯 -4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯，其为白色固体(收率0.09g,32%)。HRMS(ES⁺)m/z C₃₁H₂₉Cl₃FN₃O₄+H[(M+H)⁺]计算值:632.1281,实测值:632.1281。

实施例26

手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-3-氯-苯基)-酰胺的制备

M.W.617.93 C₃₀H₂₈Cl₃FN₄O₃

实施例224中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-3-氯-苯基)-酰胺(0.14g)通过手性SFC色谱来分离，得到呈白色固体的手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-3-氯-苯基)-酰胺(46mg,33%)及呈白色固体的手性(2’R,3’S,4’R,5’S)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-3-氯-苯基)-酰胺(38mg,27%)。HRMS(ES⁺)m/z C₃₀H₂₈Cl₃FN₄O₃+H[(M+H)⁺]计算值:617.1284,实测值:617.1285。

实施例27

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-酰胺的制备

M.W.571.48 C₂₉H₂₉Cl₂FN₄O₃

向实施例4中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.33g,0.57mmol)在1,2-二氯乙烷(30mL)中的溶液中分别加入二异丙基乙基胺(0.59g,4.6mmol)和二苯基次膦酰氯(Aldrich)(0.54g,2.3mmol)。将混合物在室温搅拌0.5小时，然后加入4-氨基-1-甲基-吡啶-2-酮(Molbridge)(0.07g,0.57mmol)。将反应混合物在60℃加热并搅拌10小时。浓缩混合物。将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，然后浓缩。残留物通过色谱(5-10%MeOH/EtOAc)来纯化，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-酰胺，其为灰白色固体(32mg,10%)。HRMS(ES⁺)m/zC₂₉H₂₉Cl₂FN₄O₃+H[(M+H)⁺]计算值:571.1674,实测值:571.1673。

实施例28

中间体4-氨基-1-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮的制备

M.W.268.43 C₁₃H₂₄N₂O₂Si

向4-氨基吡啶-2(1H)-酮(Molbridge)(0.9g,8.17mmol)在DMF(30mL)中的溶液中加入NaH(60%,490mg,12.3mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后加入(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷(2.15g,8.99mmol)。将反应混合物在78℃加热15小时。将混合物冷却且倒入H₂O(100mL)中且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并有机层，用H₂O(5×50mL)和盐水(50mL)洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩。残留物通过快速色谱(硅胶,40+S,0%至10%MeOH/EtOAc)来纯化，得到4-氨基-1-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮，其为白色固体(0.9g,41%)。

实施例29

中间体外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸{1-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙基]-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基}-酰胺的制备

M.W.715.77 C₃₆H₄₅Cl₂FN₄O₄Si

以与实施例27中所述类似的方法，使实施例4中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.5g,0.86mmol)与二异丙基乙基胺(0.89g,6.9mmol)和二苯基次膦酰氯(0.82g,3.5mmol)反应，然后与4-氨基-1-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮(0.23g,0.86mmol)在60℃反应，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸{1-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙基]-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基}-酰胺，其为灰白色泡沫(收率0.2g,32%)。

实施例30

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(2-氧代-1-丙基-1,2-二氢-吡啶-4-基)-酰胺的制备

M.W.601.5 C₃₀H₃₁Cl₂FN₄O₄

向外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸{1-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙基]-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基}-酰胺(0.1g,0.14mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液中加入HCl水溶液(1N,3mL,3mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。浓缩混合物。将残留物在乙酸乙酯和饱和NaHCO₃水溶液之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，然后浓缩。残留物通过色谱(10-15%MeOH/EtOAc)来纯化，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(2-氧代-1-丙基-1,2-二氢-吡啶-4-基)-酰胺，其为白色固体(收率12mg,14%)。HRMS(ES⁺)m/z C₃₀H₃₁Cl₂FN₄O₄+H[(M+H)⁺]计算值:601.1779,实测值:601.1781。

实施例31

外消旋-3-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯的制备

M.W.598.50 C₃₁H₃₀Cl₂FN₃O₄

以与实施例5中所述类似的方法，使实施例4中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.3g,0.53mmol)与二异丙基乙基胺(0.28g,2.1mmol)和二苯基次膦酰氯(0.38g,1.6mmol)反应，然后与3-氨基苯甲酸甲酯(Aldrich)(0.12g,0.8mmol)反应，得到外消旋-3-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯，其为灰白色固体(收率0.07g,22%)。HRMS(ES⁺)m/z C₃₁H₃₀Cl₂FN₃O₄+H[(M+H)⁺]计算值:598.1670,实测值:598.1669。

实施例32

外消旋-3-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯甲酸的制备

M.W.584.47 C₃₀H₂₈Cl₂FN₃O₄

以与实施例16中所述类似的方法，使外消旋-3-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯 -4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯(60mg,0.1mmol)与NaOH水溶液在甲醇和四氢呋喃中在60℃反应，得到外消旋-3-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯甲酸，其为黄色固体(收率50mg,85%)。HRMS(ES⁺)m/zC₃₀H₂₈Cl₂FN₃O₄+H[(M+H)⁺]计算值:584.1514,实测值:584.1513。

实施例33

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(3-氨甲酰基-苯基)-酰胺的制备

M.W.583.49 C₃₀H₂₉Cl₂FN₄O₃

以与实施例22中所述类似的方法，使外消旋-3-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯甲酸(42mg,0.072mmol)与EDCI(28mg,0.14mmol)、HOBt(19mg,0.14mmol)、三乙胺(15mg,0.14mmol)和NH₄Cl(38mg,0.72mmol)在80℃反应，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(3-氨甲酰基-苯基)-酰胺，其为浅黄色固体(收率25mg,60%)。HRMS(ES⁺)m/zC₃₀H₂₉Cl₂FN₄O₃+H[(M+H)⁺]计算值:583.1674,实测值:583.1672。

实施例34

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-二甲基氨甲酰基-苯基)-酰胺的制备

M.W.611.54 C₃₂H₃₃Cl₂FN₄O₃

以与实施例22中所述类似的方法，使外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯甲酸(30mg,0.051mmol)与EDCI(19mg,0.1mmol)、HOBt(14mg,0.1mmol)和二甲胺(0.1mL,0.2mmol)在60℃反应，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-二甲基氨甲酰基-苯基)-酰胺，其为浅黄色固体(收率10mg,32%)。HRMS(ES⁺)m/z C₃₂H₃₃Cl₂FN₄O₃+H[(M+H)⁺]计算值:611.1987,实测值:611.1983。

实施例35

手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-二甲基氨甲酰基-苯基)-酰胺的制备

M.W.611.54 C₃₂H₃₃Cl₂FN₄O₃

所制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-二甲基氨甲酰基-苯基)-酰胺(95mg)通过手性SFC色谱来分离，得到呈灰白色固体的手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-二甲基氨甲酰基-苯基)-酰胺(24mg,25%)及呈灰白色固体的手性(2’R,3’S,4’R,5’S)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-二甲基氨甲酰基-苯基)-酰胺(26mg,27%)。HRMS(ES⁺)m/zC₃₂H₃₃Cl₂FN₄O₃+H[(M+H)⁺]计算值:611.1987,实测值:611.1986。

实施例36

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸对甲苯基酰胺的制备

M.W.554.49 C₃₀H₃₀Cl₂FN₃O₂

以与实施例5中所述类似的方法，使实施例4中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.2g,0.36mmol)与二异丙基乙基胺(0.18g,1.4mmol)和二苯基次膦酰氯(0.25g,1.1mmol)反应，然后与对甲苯胺(Aldrich)(0.057g,0.53mmol)反应，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸对甲苯基酰胺，其为白色固体(收率30mg,15%)。HRMS(ES⁺)m/zC₃₀H₃₀Cl₂FN₃O₂+H[(M+H)⁺]计算值:554.1772,实测值:554.1772。

实施例37

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-酰胺的制备

M.W.636.54 C₃₀H₂₉Cl₂F₂N₃O₄S

以与实施例27中所述类似的方法，使实施例4中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.36g,0.62mmol)与二异丙基乙基胺(0.64g,5mmol)和二苯基次膦酰氯(0.59g,2.5mmol)反应，然后与2-氟-4-(甲基磺酰基)苯胺(Matrix)(0.12g,0.62mmol)在80℃反应，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-酰胺，其为灰白色固体(收率20mg,5%)。HRMS(ES⁺)m/z C₃₀H₂₉Cl₂F₂N₃O₄S+H[(M+H)⁺]计算值:636.1297,实测值:636.1295。

实施例38

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-酰胺的制备

M.W.557.45 C₂₈H₂₇Cl₂FN₄O₃

以与实施例27中所述类似的方法，使实施例4中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.45g,0.78mmol)与二异丙基乙基胺(0.8g,6.2mmol)和二苯基次膦酰氯(0.74g,3.1mmol)反应，然后与4-氨基吡啶-2(1H)-酮(Molbridge)(0.086g,0.78mmol)在1,2-二氯乙烷中在60℃反应，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-酰胺，其为灰白色固体(收率28mg,6%)。HRMS(ES⁺)m/zC₂₈H₂₇Cl₂FN₄O₃+H[(M+H)⁺]计算值:557.1517,实测值:557.1513。

实施例39

手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-酰胺的制备

M.W.557.45C₂₈H₂₇Cl₂FN₄O₃

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-酰胺(0.1g)通过手性SFC色谱来分离，得到呈灰白色固体的手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-酰胺(32mg,32%)及呈灰白色固体的手性(2’R,3’S,4’R,5’S)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-酰胺(31mg,31%)。MS(ES⁺)m/zC₂₈H₂₇Cl₂FN₄O₃+H[(M+H)⁺]计算值:557,实测值:557。

实施例40

中间体1-(4-氨基-苯基)-2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙酮的制备

M.W.265.43 C₁₄H₂₃NO₂Si

步骤A

向2-羟基-1-(4-硝基苯基)乙酮(1g,5.52mmol)在DMF(25ml)中的溶液中加入咪唑(564mg,8.28mmol)，然后加入叔丁基氯二甲基甲硅烷(915mg,6.07mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。将混合物倒入H₂O(25mL)中且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并有机层，用H₂O(5×25mL)和盐水(1×25mL)洗涤，用MgSO₄干燥并真空浓缩，得到2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-硝基苯基)乙酮，其为黄色固体(1.6g,98%)。

步骤B

向2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-硝基苯基)乙酮(0.54g,1.83mmol)在甲醇(60mL)中的溶液中加入氯化铵(0.98g,18.3mmol)水溶液(15mL)，然后加入锌(1.2g,18.3mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。混合物用短硅藻土垫过滤。将滤液浓缩至小体积，然后在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩，得到1-(4-氨基-苯基)-2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙酮，其为白色泡沫(0.4g,82%)。

实施例41

中间体外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙酰基]-苯基}-酰胺的制备

M.W.712.77 C₃₇H₄₄Cl₂FN₃O₄Si

以与实施例5中所述类似的方法，使实施例4中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.3g,0.53mmol)与二异丙基乙基胺(0.28g,2.1mmol)和二苯基次膦酰氯(0.38g,1.6mmol)反应，然后与1-(4-氨基-苯基)-2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙酮(0.21g,0.8mmol)反应，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙酰基]-苯基}-酰胺，其为黄色泡沫(收率0.1g,26%)。

实施例42

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[4-(2-羟基-乙酰基)-苯基]-酰胺的制备

M.W.598.50 C₃₁H₃₀Cl₂FN₃O₄

向外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙酰基]-苯基}-酰胺(0.1g,0.14mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中加入HCl水溶液(1N,5mL,5mmol)。将反应混合物在室温搅拌0.5小时。浓缩混合物。将残留物在乙酸乙酯和饱和NaHCO₃水溶液之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，然后浓缩。残留物通过色谱(硅胶,5-80%EtOAc/己烷)来纯化，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[4-(2-羟基-乙酰基)-苯基]-酰胺，其为黄色固体(收率35mg,42%)。HRMS(ES⁺)m/z C₃₁H₃₀Cl₂FN₃O₄+H[(M+H)⁺]计算值:598.1670,实测值:598.1670。

实施例43

中间体外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸{1-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-酰胺的制备

M.W.688.75 C₃₄H₄₄Cl₂FN₅O₃Si

以与实施例5中所述类似的方法，使实施例4中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.25g,0.44mmol)与二异丙基乙基胺(0.23g,1.8mmol)和二苯基次膦酰氯(0.32g,1.3mmol)反应，然后与1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-1H-吡唑-3-胺(WO2009127544)(0.16g,0.67mmol)反应，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸{1-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-酰胺，其为灰白色泡沫(收率0.1g,33%)。

实施例44

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺的制备

M.W.574.48 C₂₈H₃₀Cl₂FN₅O₃

向外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸{1-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-酰胺(0.1g,0.15mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中加入HCl水溶液(1N,5mL,5mmol)。将反应混合物在室温搅拌0.5小时。浓缩混合物。将残留物在乙酸乙酯和饱和NaHCO₃水溶液之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，然后浓缩。残留物通过色谱(硅胶,25-100%EtOAc/己烷)来纯化，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，其为白色固体(收率45mg,54%)。HRMS(ES⁺)m/z C₂₈H₃₀Cl₂FN₅O₃+H[(M+H)⁺]计算值:574.1783,实测值:574.1784。

实施例45

中间体E/Z-6-氯-3-(3-氯-2-氟-亚苄基)-5-氟-1,3-二氢-吲哚-2-酮的制备

M.W.326.13 C₁₅H₇Cl₂F₂NO

向6-氯-5-氟二氢吲哚-2-酮(Natrochem)(2.88g,15.5mmol)和3-氯-2-氟苯甲醛(3.69g,23.3mmol)(Aldrich)在甲醇(140mL)中的混合物中滴加哌啶(3.96g,46.6mmol)(Aldrich)。然后将混合物在50℃加热3小时。冷却至4℃后，过滤混合物并收集所得到的析出物，干燥，得到E/Z-6-氯-3-(3-氯-2-氟-亚苄基)-5-氟-1,3-二氢-吲哚-2-酮，其为黄色固体(收率4.4g,87%)。

实施例46

中间体外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-5-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸叔丁酯的制备

M.W.539.45 C₂₇H₃₀Cl₂F₂N₂O₃

向实施例1中制备的[3,3-二甲基-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯(2.85g,13.3mmol)和实施例45中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-2-氟-亚苄基)-5-氟-1,3-二氢-吲哚-2-酮(2.9g,8.9mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中加入三乙胺(3.7mL,27mmol)和AgF(1.1g,8.9mmol)。将混合物在室温搅拌18小时。浓缩混合物且将残留物在乙酸乙酯和盐水之间分配。分离有机层，用水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩。将残留物在叔丁醇(30mL)中溶解并加入DBU(4.0g,27mmol)。将反应混合物在80℃加热2小时。然后将混合物冷却至室温且浓缩。将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层且水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩。残留物通过色谱(EtOAc:己烷=1:3,1:2)来纯化，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-5-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸叔丁酯，其为白色固体(1.8g,38%)。

实施例47

中间体外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-5-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐的制备

M.W.483.35 C₂₃H₂₂Cl₂F₂N₂O₃·C₂HF₃O₂

向外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-5-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸叔丁酯(1.8g,3.4mmol) 在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入三氟乙酸(7mL)。将反应混合物在室温搅拌18小时，然后浓缩。然后残留物用乙醚/己烷研磨，浓缩，真空干燥，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-5-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐，其为灰白色固体(2g,93%)。

实施例48

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-5-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺的制备

M.W.583.46 C₃₀H₂₆Cl₂F₂N₄O₂

以与实施例5中所述类似的方法，使实施例47中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-5-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.33g,0.55mmol)与二异丙基乙基胺(0.29g,2.2mmol)和二苯基次膦酰氯(0.26g,1.1mmol)反应，然后与4-氨基苯甲腈(Aldrich)(0.2g,1.7mmol)反应，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-5-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺，其为白色固体(收率0.1g,31%)。HRMS(ES⁺)m/z C₃₀H₂₆Cl₂F₂N₄O₂+H[(M+H)⁺]计算值:583.1474,实测值:583.1474。

实施例49

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-5-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-苯基)-酰胺的制备

M.W.601.48 C₃₀H₂₈Cl₂F₂N₄O₃

在0℃向实施例48中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-5-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺(0.1g,0.17mmol)在DMSO(5mL)中的溶液中加入H₂O₂(0.39g,3.4mmol)水溶液(30%,Aldrich)，然后滴加NaOH水溶液(1N)(1.7mL,1.7mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时。将混合物在乙酸乙酯和饱和Na₂SO₃水溶液之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩。残留物用二氯甲烷和己烷研磨，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-5-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-苯基)-酰胺，其为白色固体(收率0.1g,97%)。HRMS(ES⁺)m/z C₃₀H₂₈Cl₂F₂N₄O₃+H[(M+H)⁺]计算值:601.1580,实测值:601.1581。

实施例50

M.W.601.48 C₃₀H₂₈Cl₂F₂N₄O₃

实施例49中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-5-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-苯基)-酰胺(0.15g)通过手性SFC色谱来分离，得到呈灰白色固体的手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-5-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-苯基)-酰胺(43mg,29%)及呈灰白色固体的手性(2’R,3’S,4’R,5’S)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-5-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-苯基)-酰胺(49mg,33%)。

实施例51

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(2-氟-4-碘-苯基)-酰胺的制备

M.W.684.35 C₂₉H₂₆Cl₂F₂N₃O₂

以与实施例5中所述类似的方法，使实施例4中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.3g,0.53mmol)与二异丙基乙基胺(0.28g,2.1mmol)和二苯基次膦酰氯(0.38g,1.6mmol)反应，然后与2-氟-4-碘苯胺(Aldrich)(0.15g,0.64mmol)反应，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(2-氟-4-碘-苯基)-酰胺，其为黄色固体(收率0.21g,58%)。HRMS(ES⁺)m/z C₂₉H₂₆Cl₂F₂N₃O₂+H[(M+H)⁺]计算值:684.0488,实测值:684.0489。

实施例52

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-2-氟-苯基)-酰胺的制备

M.W.583.46 C₃₀H₂₆Cl₂F₂N₄O₂

以与实施例27中所述类似的方法，使实施例4中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.53g,0.92mmol)与二异丙基乙基胺(0.95g,7.4mmol)和二苯基次膦酰氯(0.87g,3.7mmol)反应，然后与4-氨基-3-氟苯甲腈(Matrix)(0.13g,0.92mmol)在1,2-二氯乙烷中在70℃反应，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-2-氟-苯基)-酰胺，其为灰白色固体(收率0.14g,26%)。HRMS(ES⁺)m/z C₃₀H₂₆Cl₂F₂N₄O₂+H[(M+H)⁺]计算值:583.1474,实测值:583.1475。

实施例53

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-2-氟-苯基)-酰胺的制备

M.W.601.48 C₃₀H₂₈Cl₂F₂N₄O₃

在0℃向外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-2-氟-苯基)-酰胺(50mg,0.086mmol)在DMSO(1mL)中的溶液中加入H₂O₂(0.15g,1.3mmol)水溶液(30%,Aldrich)，然后滴加NaOH水溶液(1N)(0.4mL,0.4mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时。将混合物在乙酸乙酯和饱和Na₂SO₃水溶液之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-2-氟-苯基)-酰胺，其为灰白色固体(收率25mg,49%)。HRMS(ES⁺)m/z C₃₀H₂₈Cl₂F₂N₄O₃+H[(M+H)⁺]计算值:601.1580,实测值:601.1575。

实施例54

手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-2-氟-苯基)-酰胺的制备

M.W.601.48 C₃₀H₂₈Cl₂F₂N₄O₃

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-2-氟-苯基)-酰胺(0.15g)通过手性SFC色谱来分离，得到呈灰白色固体的手性

(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-2-氟-苯基)-酰胺(49mg,33%)及呈灰白色固体的手性(2’R,3’S,4’R,5’S)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-2-氟-苯基)-酰胺(45mg,30%)。MS(ES⁺)m/z C₃₀H₂₈Cl₂F₂N₄O₃+H[(M+H)⁺]计算值:601,实测值:601。

实施例55

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺三氟乙酸盐的制备

M.W.602.54 C₃₀H₃₄Cl₂FN₅O₃·C₂HF₃O₂

以与实施例5中所述类似的方法，使实施例4中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.25g,0.44mmol)与二异丙基乙基胺(0.23g,1.8mmol)和二苯基次膦酰氯(0.32g,1.3mmol)反应，然后与1-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(WO2009127544)(0.11g,0.67mmol)在室温反应并通过制备性HPLC来纯化，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺三氟乙酸盐，其为白色固体(收率62mg,20%)。MS(ES⁺)m/z C₃₀H₃₄Cl₂FN₅O₃+H[(M+H)⁺]计算值:602,实测值:602。

实施例56

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-碘-苯基)-酰胺的制备

M.W.666.36 C₂₉H₂₇Cl₂FIN₃O₂

以与实施例5中所述类似的方法，使实施例4中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.2g,0.36mmol)与二异丙基乙基胺(0.18g,1.4mmol)和二苯基次膦酰氯(0.25g,1.1mmol)反应，然后与4-碘苯胺(Aldrich)(0.093g,0.43mmol)反应，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-碘-苯基)-酰胺，其为灰白色固体(收率0.09g,38%)。MS(ES⁺)m/zC₂₉H₂₇Cl₂FIN₃O₂+H[(M+H)⁺]计算值:666,实测值:666。

实施例57

中间体4-氨基-3-甲氧基-苯甲腈的制备

M.W.148.17 C₈H₈N₂O

步骤A

将3-甲氧基-4-硝基苯甲酸(Acros)(10g,51mmol)在亚硫酰氯(36g)中的混合物加热回流2小时。浓缩混合物。向残留物中加入氨/甲醇溶液(7N)。将反应混合物在室温搅拌72小时。浓缩混合物且将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。对两层之间的析出物进行过滤和收集，得到3-甲氧基-4-硝基苯甲酰胺，其为浅黄色固体(8g,81%)。

步骤B

向3-甲氧基-4-硝基苯甲酰胺(8g,41mmol)在二噁烷(300mL)中的溶液中加入吡啶(32g,408mmol)，然后滴加三氟乙酸酐(43g,204mmol)。将反应混合物在室温搅拌5小时。加入水以淬灭反应混合物。浓缩混合物，然后将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水、饱和CuSO₄水溶液和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩，得到3-甲氧基-4-硝基苯甲腈，其为灰白色固体(6.5g,90%)。

步骤C

向3-甲氧基-4-硝基苯甲腈(11.4g,64mmol)在乙酸乙酯(60mL)中的混悬液中加入10%Pd/C(1g)。将反应混合物在帕尔瓶中在氢气气氛(50psi)下在室温剧烈振摇45分钟。混合物用短硅藻土垫过滤且浓缩滤液，得到4-氨基-3-甲氧基-苯甲腈，其为黄色油状物，所述油状物静置固化(9.5g,95%)。

实施例58

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺的制备

M.W.595.50 C₃₁H₂₉Cl₂FN₄O₃

以与实施例27中所述类似的方法，使实施例4中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.95g,1.64mmol)与二异丙基乙基胺(1.7g,13.1mmol)和二苯基次膦酰氯(1.55g,6.6mmol)反应，然后与4-氨基-3-甲氧基-苯甲腈(0.49g,3.28mmol)在1,2-二氯乙烷中在70℃反应，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，其为灰白色泡沫(收率0.34g,35%)。HRMS(ES⁺)m/z C₃₁H₂₉Cl₂FN₄O₃+H[(M+H)⁺]计算值:595.1674,实测值:595.1674。

实施例59

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺的制备

M.W.613.51 C₃₁H₃₁Cl₂FN₄O₄

在0℃向外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺(0.34g,0.57mmol)在DMSO(15mL)中的溶液中加入H₂O₂(0.56g,16mmol)水溶液(30%,Aldrich)，然后滴加NaOH水溶液(1N)(5.7mL,5.7mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时。将混合物在乙酸乙酯和饱和Na₂SO₃水溶液之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩。残留物通过色谱(50%-100%EtOAc/CH₂Cl₂)来纯化，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，其为灰白色固体(收率0.22g,63%)。HRMS(ES⁺)m/z C₃₁H₃₁Cl₂FN₄O₄+H[(M+H)⁺]计算值:613.1779,实测值:613.1779。

实施例60

手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺的制备

M.W.613.51 C₃₁H₃₁Cl₂FN₄O₄

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺(0.22g)通过手性SFC色谱来分离，得到呈灰白色固体的手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺(68mg,31%)及呈灰白色固体的手性(2’R,3’S,4’R,5’S)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺(70mg,32%)。

实施例61

中间体E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮的制备

M.W.290.15 C₁₅H₉Cl₂NO

向6-氯-2-羟基吲哚(16.2g,92mmol)(Crescent)和3-氯-苯甲醛(12.9g,92mmol)(Aldrich)在甲醇(109mL)中的混合物中滴加吡咯烷(6.55g,92mmol)(Aldrich)。然后将混合物在70℃加热3小时。冷却至4℃后，过滤混合物并收集所得到的析出物，干燥，得到E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮混合物，其为亮黄色固体(收率25.2g,95%)。

实施例62

中间体外消旋-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸叔丁酯的制备

M.W.503.47 C₂₇H₃₂Cl₂N₂O₃

向实施例1中制备的[3,3-二甲基-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯(4.8g,22.5mmol)和实施例61中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-亚苄基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮(4.9g,17mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液中加入三乙胺(14mL,99mmol)和AgF(3.3g,26mmol)。将混合物在室温搅拌18小时。浓缩混合物且将残留物在乙酸乙酯和盐水之间分配。分离有机层，用水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩。将残留物在叔丁醇(30mL)中溶解并加入DBU(21g,138mmol)。将反应混合物在80℃加热2小时。然后将混合物冷却至室温且浓缩。将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层且水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩。残留物通过色谱(EtOAc:CH₂Cl₂=1:20,1∶10)来纯化，得到外消旋-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸叔丁酯，其为白色固体(3.8g,45%)。

实施例63

中间体外消旋-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐的制备

M.W.447.37 C₂₃H₂₄Cl₂N₂O₃·C₂HF₃O₂

向外消旋-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸叔丁酯(3.6g,7.2mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入三氟乙酸(7mL)。将反应混合物在室温搅拌18小时，然后浓缩。然后残留物用乙醚/己烷研磨，浓缩，真空干燥，得到外消旋-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐，其为灰白色固体(3.8g,95%)。

实施例64

外消旋-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺的制备

M.W.547.48 C₃₀H₂₈Cl₂N₄O₂

以与实施例5中所述类似的方法，使实施例63中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.95g,1.7mmol)与二异丙基乙基胺(1.8g,14mmol)和二苯基次膦酰氯(1.6g,6.8mmol)反应，然后与4-氨基苯甲腈(Aldrich)(0.8g,6.8mmol)反应，得到外消旋-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯- 苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺，其为白色固体(收率0.5g,54%)。HRMS(ES⁺)m/zC₃₀H₂₈Cl₂N₄O₂+H[(M+H)⁺]计算值:547.1662,实测值:547.1663。

实施例65A

外消旋-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-苯基)-酰胺的制备

M.W.565.50 C₃₀H₃₀Cl₂N₄O₃

在0℃向实施例64中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺(0.5g,0.91mmol)在DMSO(15mL)中的溶液中加入H₂O₂(0.56mL,18mmol)水溶液(30%,Aldrich)，然后滴加NaOH水溶液(1N)(4mL,4mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时。将混合物在乙酸乙酯和饱和Na₂SO₃水溶液之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩。残留物通过色谱(50-100%EtOAc/CH₂Cl₂)来纯化，得到外消旋-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-苯基)-酰胺，其为白色固体(收率0.3g,58%)。HRMS(ES⁺)m/z C₃₀H₃₀Cl₂N₄O₃+H[(M+H)⁺]计算值:565.1768,实测值:565.1769。

实施例65B

手性(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-苯基)-酰胺的制备

M.W.565.50 C₃₀H₃₀Cl₂N₄O₃

外消旋-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-苯基)-酰胺(0.2g)通过手性SFC色谱来分离，得到呈白色固体的手性(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-苯基)-酰胺(92mg,46%)及呈白色固体的手性(2’R,3’S,4’S,5’S)-6-氯-4’-(3-氯-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-苯基)-酰胺(91mg,45%)。

实施例66

外消旋-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺的制备

M.W.577.51 C₃₁H₃₀Cl₂N₄O₃

以与实施例5中所述类似的方法，使实施例63中制备的外消旋 -(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(1.0g,1.8mmol)与二异丙基乙基胺(2.1g,16.5mmol)和二苯基次膦酰氯(1.74g,7.3mmol)反应，然后与实施例57中制备的4-氨基-3-甲氧基-苯甲腈(0.54g,3.7mmol)反应，得到外消旋-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，其为白色固体(收率0.17g,16%)。HRMS(ES⁺)m/z C₃₁H₃₀Cl₂N₄O₃+H[(M+H)⁺]计算值:577.1768,实测值:577.1764。

实施例67

外消旋-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺的制备

M.W.595.52 C₃₁H₃₂Cl₂N₄O₄

在0℃向外消旋-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺(0.16g,0.28mmol)在DMSO(3mL)中的溶液中加入H₂O₂(0.47g,4.2mmol)水溶液(30%,Aldrich)，然后滴加NaOH水溶液(1N)(1.4mL,1.4mmol)。将反应混合物在10℃搅拌1小时。将混合物在乙酸乙酯和饱和Na₂SO₃水溶液之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩，得到外消旋-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，其为白色固体(收率0.12g,73%)。HRMS(ES⁺)m/z C₃₁H₃₂Cl₂N₄O₄+H[(M+H)⁺]计算值: 595.1874,实测值:595.1874。

实施例68

手性(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺的制备

M.W.595.52 C₃₁H₃₂Cl₂N₄O₄

外消旋-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺(0.16g)通过手性SFC色谱来分离，得到呈白色固体的手性(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺(64mg,40%)及呈白色固体的手性(2’R,3’S,4’S,5’S)-6-氯-4’-(3-氯-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺(61mg,38%)。MS(ES⁺)m/z C₃₁H₃₂Cl₂N₄O₄+H[(M+H)⁺]计算值:595,实测值:595。

实施例69

中间体E/Z-6-氯-3-(3-氯-2-氟-亚苄基)-4-氟-1,3-二氢-吲哚-2-酮的制备

M.W.326.13 C₁₅H₇Cl₂F₂NO

向6-氯-4-氟二氢吲哚-2-酮(Natrochem,85%纯)(1.1g,5.0mmol)和3-氯-2-氟苯甲醛(2.4g,15mmol)(Oakwood)在甲醇(50mL)中的混合物中滴加哌啶(1.7g,20mmol)(Aldrich)。然后将混合物在50℃加热3小时。冷却至4℃后，过滤混合物并收集所得到的析出物，用冷甲醇洗涤，干燥，得到第一批所需产物(1.22g)。浓缩滤液且将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩。残留物通过色谱(20-35%EtOAc/己烷)来纯化，得到第二批所需产物(0.32g)。合并两批产物，得到E/Z-6-氯-3-(3-氯-2-氟-亚苄基)-4-氟-1,3-二氢-吲哚-2-酮，其为黄色固体(收率1.54g,94%)。

实施例70

中间体外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-4-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸叔丁酯的制备

M.W.539.45 C₂₇H₃₀Cl₂F₂N₂O₃

向实施例1中制备的[3,3-二甲基-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯(3.2g,15mmol)和实施例69中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-2-氟-亚苄基)-4-氟-1,3-二氢-吲哚-2-酮(1.5g,4.7mmol)在二氯甲烷(60mL)中的溶液中加入三乙胺(9.6mL,69mmol)和AgF(3g,24mmol)。将混合物在室温搅拌18小时。浓缩混合物且将残留物在乙酸乙酯和盐水之间分配。分离有机层，用水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩。将残留物在叔丁醇(20mL)中溶解并加入DBU(2.5g,16mmol)。将反应混合物在120℃加热2小时。然后将混合物冷却至室温且浓缩。将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层且水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩。残留物通过色谱(EtOAc:己烷=1:3,1:2)来纯化，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-4-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸叔丁酯，其为白色固体(1.8g,71%)。

实施例71

中间体外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-4-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐的制备

M.W.483.35 C₂₃H₂₂Cl₂F₂N₂O₃·C₂HF₃O₂

向外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-4-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸叔丁酯(1.8g,3.4mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入三氟乙酸(5mL)。将反应混合物在室温搅拌20小时，然后浓缩。然后残留物用乙醚/己烷研磨，浓缩，真空干燥，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-4-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐，其为灰白色固体(1.9g,95%)。

实施例72

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-4-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺的制备

M.W.583.46 C₃₀H₂₆Cl₂F₂N₄O₂

以与实施例27中所述类似的方法，使实施例71中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-4-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.4g,0.67mmol)与二异丙基乙基胺(0.69g,5.4mmol)和二苯基次膦酰氯(0.63g,2.7mmol)在1,2-二氯乙烷中在室温反应，然后与4-氨基苯甲腈(Aldrich)(0.24g,2.1mmol)在80℃反应，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-4-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺，其为白色固体(收率0.2g,51%)。HRMS(ES⁺)m/z C₃₀H₂₆Cl₂F₂N₄O₂+H[(M+H)⁺]计算值:583.1474,实测值:583.1473。

实施例73

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-4-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-苯基)-酰胺的制备

M.W.601.48 C₃₀H₂₈Cl₂F₂N₄O₃

在0℃向实施例72中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-4-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺(0.2g,0.34mmol)在DMSO(15mL)中的溶液中加入H₂O₂(0.39g,3.4mmol)水溶液(30%,Aldrich)，然后滴加NaOH水溶液(1N)(1.7mL,1.7mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时。将混合物在乙酸乙酯和饱和Na₂SO₃水溶液之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩。残留物通过色谱(50-100%EtOAc/二氯甲烷)来纯化，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-4-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-苯基)-酰胺，其为白色固体(收率0.18g,87%)。HRMS(ES⁺)m/z C₃₀H₂₈Cl₂F₂N₄O₃+H[(M+H)⁺]计算值:601.1580,实测值:601.1580。

实施例74

手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-4-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-苯基)-酰胺的制备

M.W.601.48 C₃₀H₂₈Cl₂F₂N₄O₃

实施例73中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-4-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-苯基)-酰胺(0.15g)通过手性SFC色谱来分离，得到呈白色固体的手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-4-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-苯基)-酰胺(67mg,39%)及呈白色固体的手性(2’R,3’S,4’R,5’S)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-4-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-苯基)-酰胺(60mg,35%)。

实施例75

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-4-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺的制备

M.W.613.49 C₃₁H₂₈Cl₂F₂N₄O₃

以与实施例27中所述类似的方法，使实施例71中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-4-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.95g,1.6mmol)与二异丙基乙基胺(0.82g,6.4mmol)和二苯基次膦酰氯(0.75g,3.2mmol)在1,2-二氯乙烷中在室温反应，然后与实施例57中制备的4-氨基-3-甲氧基苯甲腈(0.71g,4.8mmol)在80℃反应，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-4-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，其为白色固体(收率0.3g,31%)。HRMS(ES⁺)m/zC₃₁H₂₈Cl₂F₂N₄O₃+H[(M+H)⁺]计算值:613.1580,实测值:613.1576。

实施例76

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-4-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺的制备

M.W.631.50 C₃₁H₃₀Cl₂F₂N₄O₄

在0℃向实施例75中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-4-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺(0.3g,0.49mmol)在DMSO(15mL)中的溶液中加入H₂O₂(1.1g,9.7mmol)水溶液(30%,Aldrich)，然后滴加NaOH水溶液(1N)(4.9mL,4.9mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时。将混合物在乙酸乙酯和饱和Na₂SO₃水溶液之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩。残留物通过色谱(50-100%EtOAc/二氯甲烷)来纯化，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-4-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，其为白色固体(收率0.2g,64%)。HRMS(ES⁺)m/z C₃₁H₃₀Cl₂F₂N₄O₄+H[(M+H)⁺]计算值:631.1685,实测值:631.1683。

实施例77

手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-4-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺的制备

M.W.631.50 C₃₁H₃₀Cl₂F₂N₄O₄

实施例76中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-4-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺(0.18g)通过手性SFC色谱来分离，得到呈白色固体的手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-4-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺(56mg,31%)及呈白色固体的手性(2’R,3’S,4’R,5’S)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-4-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺(52mg,29%)。

实施例78

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-4-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-2-氟-苯基)-酰胺的制备

M.W.601.46 C₃₀H₂₅Cl₂F₃N₄O₂

以与实施例5中所述类似的方法，使实施例71中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-4-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.4g,0.69mmol)与二异丙基乙基胺(0.8g,6.2mmol)和二苯基次膦酰氯(0.65g,2.8mmol)反应，然后与4-氨基-3-氟苯甲腈(Alfa)(0.094g,0.69mmol)反应，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-4-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-2-氟-苯基)-酰胺，其为黄色固体(收率0.08g,19%)。MS(ES⁺)m/z C₃₀H₂₅Cl₂F₃N₄O₂+H[(M+H)⁺]计算值:601,实测值:601。

实施例79

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-4-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-2-氟-苯基)-酰胺的制备

M.W.619.47 C₃₀H₂₇Cl₂F₃N₄O₃

在0℃向实施例78中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-4-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-2-氟-苯基)-酰胺(0.08g,0.13mmol)在DMSO(2mL)中的溶液中加入H₂O₂(0.23g,2mmol)水溶液(30%,Aldrich)，然后滴加NaOH水溶液(1N)(0.7mL,0.7mmol)。将反应混合物在10℃搅拌1小时。将混合物在乙酸乙酯和饱和Na₂SO₃水溶液之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩。残留物通过色谱(50-100%EtOAc/二氯甲烷)来纯化，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-4-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-2-氟-苯基)-酰胺，其为白色固体(收率0.02g,24%)。MS(ES⁺)m/z C₃₀H₂₇Cl₂F₃N₄O₃+H[(M+H)⁺]计算值:619,实测值:619。

实施例80

中间体E/Z-6-氯-3-(3-氯-4-氟-亚苄基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮的制备

M.W.308.14 C₁₅H₈Cl₂FNO

向6-氯-2-羟基吲哚(5.3g,32mmol)(Crescent)和3-氯-4-氟苯甲醛(5g, 32mmol)(Aldrich)在甲醇(200mL)中的混合物中滴加哌啶(2.7g,32mmol)(Aldrich)。然后将混合物在50℃加热3小时。冷却至4℃后，过滤混合物并收集所得到的析出物，干燥，得到E/Z-6-氯-3-(3-氯-4-氟-亚苄基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮，其为黄色固体(收率8g,82%)。

实施例81

中间体外消旋-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-4-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸叔丁酯的制备

M.W.521.46 C₂₇H₃₁Cl₂FN₂O₃

向实施例1中制备的[3,3-二甲基-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯(6g,28mmol)和实施例80中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-4-氟-亚苄基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮(5g,16mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中加入三乙胺(15mL,109mmol)和AgF(2.7g,218mmol)。将混合物在室温搅拌18小时。浓缩混合物且将残留物在乙酸乙酯和盐水之间分配。分离有机层，用水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩。将残留物在叔丁醇(30mL)中溶解并加入DBU(33g,130mmol)。将反应混合物在120℃加热2小时。然后将混合物冷却至室温且浓缩。将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层且水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩。残留物通过色谱(硅胶120g,10-40%EtOAc/己烷)来纯化，得到外消旋-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-4-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸叔丁酯，其为灰白色固体(2.4g,28%)。

实施例82

中间体外消旋-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-4-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐的制备

M.W.465.36 C₂₃H₂₃Cl₂FN₂O₃·C₂HF₃O₂

向外消旋-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-4-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸叔丁酯(1g,1.9mmol)在二氯甲烷(12mL)中的溶液中加入三氟乙酸(4g)。将反应混合物在室温搅拌20小时，然后浓缩。然后残留物用乙醚/己烷研磨，浓缩，真空干燥，得到外消旋-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-4-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐，其为灰白色固体(1.1g,99%)。

实施例83

外消旋-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-4-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺的制备

M.W.565.48 C₃₀H₂₇Cl₂FN₄O₂

以与实施例5中所述类似的方法，使实施例82中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-4-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.4g,0.71mmol)与二异丙基乙基胺(0.82g,6.4mmol)和二苯基次膦酰氯(0.67g,2.8mmol)反应，然后与4-氨基苯甲腈(Aldrich)(0.34g,2.8mmol)反应，得到外消旋-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-4-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺，其为白色泡沫(收率0.18g,45%)。MS(ES⁺)m/zC₃₀H₂₇Cl₂FN₄O₂+H[(M+H)⁺]计算值:565,实测值:565。

实施例84

外消旋-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-4-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-苯基)-酰胺的制备

M.W.583.49 C₃₀H₂₉Cl₂FN₄O₃

在0℃向实施例83中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-4-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺(0.17g,0.3mmol)在DMSO(1mL)中的溶液中加入H₂O₂(0.5g,4.5mmol)水溶液(30%,Aldrich)，然后滴加NaOH水溶液(1N)(1.5mL,1.5mmol)。将反应混合物在10℃搅拌1小时。将混合物在乙酸乙酯和饱和Na₂SO₃水溶液之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩，得到外消旋-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-4-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-苯基)-酰胺，其为白色固体(收率0.15g,86%)。MS(ES⁺)m/zC₃₀H₂₉Cl₂FN₄O₃+H[(M+H)⁺]计算值:583,实测值:583。

实施例85

中间体E/Z-6-氯-3-(3-氯-5-氟-亚苄基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮的制备

M.W.308.14 C₁₅H₈Cl₂FNO

向6-氯-2-羟基吲哚(4.4g,26mmol)(Crescent)和3-氯-5-氟苯甲醛(4.2g,26mmol)(Aldrich)在甲醇(200mL)中的混合物中滴加哌啶(2.3g,26mmol)(Aldrich)。然后将混合物在80℃加热2小时。冷却至4℃后，过滤混合物并收集所得到的析出物，干燥，得到E/Z-6-氯-3-(3-氯-5-氟-亚苄基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮，其为黄色固体(收率7.5g,92%)。

实施例86

中间体外消旋-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-5-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸叔丁酯的制备

M.W.521.46 C₂₇H₃₁Cl₂FN₂O₃

向实施例1中制备的[3,3-二甲基-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯(6g,28mmol)和实施例85中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-5-氟-亚苄基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮(5g,16mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液中加入三乙胺(15mL,109mmol)和AgF(2.7g,218mmol)。将混合物在室温搅拌18小时。浓缩混合物且将残留物在乙酸乙酯和盐水之间分配。分离有机层，用水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩。将残留物在叔丁醇(30mL)中溶解并加入DBU(33g,130mmol)。将反应混合物在120℃加热2小时。然后将混合物冷却至室温且浓缩。将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层且水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩。残留物通过色谱(硅胶120g,10-40%EtOAc/己烷)来纯化，得到外消旋-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-5-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸叔丁酯，其为浅黄色固体(1.5g,18%)。

实施例87

中间体外消旋-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-5-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐的制备

M.W.465.36 C₂₃H₂₃Cl₂FN₂O₃·C₂HF₃O₂

向外消旋-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-5-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸叔丁酯(1.5g,2.9mmol)在二氯甲烷(18mL)中的溶液中加入三氟乙酸(7g)。将反应混合物在室温搅拌20小时，然后浓缩。然后残留物用乙醚/己烷研磨，浓缩，真空干燥，得到外消旋-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-5-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐，其为白色固体(1.6g,96%)。

实施例88

外消旋-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-5-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺的制备

M.W.565.47 C₃₀H₂₇Cl₂FN₄O₂

以与实施例5中所述类似的方法，使实施例87中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-5-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.4g,0.71mmol)与二异丙基乙基胺(0.82g,6.4mmol)和二苯基次膦酰氯(0.67g,2.8mmol)反应，然后与4-氨基苯甲腈(Aldrich)(0.34g,2.8mmol)反应，得到外消旋-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-5-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺，其为白色固体(收率0.14g,55%)。HRMS(ES⁺)m/z C₃₀H₂₇Cl₂FN₄O₂+H[(M+H)⁺]计算值:565,实测值:565。

实施例89

外消旋-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-5-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-苯基)-酰胺的制备

M.W.583.49 C₃₀H₂₉Cl₂FN₄O₃

在0℃向实施例88中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-5-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺(0.12g,0.2mmol)在DMSO(1mL)中的溶液中加入H₂O₂(0.36g,3.2mmol)水溶液(30%,Aldrich)，然后滴加NaOH水溶液(1N)(1.1mL,1.1mmol)。将反应混合物在10℃搅拌1小时。将混合物在乙酸乙酯和饱和Na₂SO₃水溶液之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩，得到外消旋-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-5-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-苯基)-酰胺，其为白色固体(收率66mg,53%)。MS(ES⁺)m/zC₃₀H₂₉Cl₂FN₄O₃+H[(M+H)⁺]计算值:583,实测值:583。

实施例90

中间体E/Z-6-溴-3-(3-氯-2-氟-亚苄基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮的制备

M.W.352.59 C₁₅H₈BrClFNO

向6-溴-2-羟基吲哚(5g,24mmol)(Combi-blocks)和3-氯-2-氟苯甲醛(3.7g,24mmol)(Oakwood)在甲醇(200mL)中的混合物中滴加哌啶(2g,24mmol)(Aldrich)。然后将混合物在80℃加热2小时。冷却至4℃后，过滤混合物并收集所得到的析出物，干燥，得到E/Z-6-溴-3-(3-氯-2-氟-亚苄基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮，其为黄色固体(收率7.8g,94%)。

实施例91

中间体外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-溴-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸叔丁酯的制备

M.W.565.92 C₂₇H₃₁BrClFN₂O₃

向实施例1中制备的[3,3-二甲基-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯(6g,28mmol)和实施例90中制备的E/Z-6-溴-3-(3-氯-2-氟-亚苄基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮(6g,17mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液中加入三乙胺(15mL,114mmol)和AgF(2.8g,22mmol)。将混合物在室温搅拌18小时。浓缩混合物且将残留物在乙酸乙酯和盐水之间分配。分离有机层，用水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩。将残留物在叔丁醇(30mL)中溶解并加入DBU(34g,138mmol)。将反应混合物在120℃加热2小时。然后将混合物冷却至室温且浓缩。将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层且水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩。残留物通过色谱(10-40%EtOAc/己烷)来纯化，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-溴-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸叔丁酯，其为浅黄色固体(1.4g,15%)。

实施例92

中间体外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-溴-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐的制备

M.W.509.81 C₂₃H₂₃BrClFN₂O₃·C₂HF₃O₂

向外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-溴-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸叔丁酯(1.4g,2.5mmol)在二氯甲烷(18mL)中的溶液中加入三氟乙酸(6g)。将反应混合物在室温搅拌20小时，然后浓缩。然后残留物用乙醚/己烷研磨，浓缩，真空干燥，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-溴-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐，其为浅黄色固体(1.5g,97%)。

实施例93

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-溴-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺的制备

M.W.609.92 C₃₀H₂₇BrClFN₄O₂

以与实施例5中所述类似的方法，使实施例92中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-溴-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.4g,0.66mmol)与二异丙基乙基胺(0.77g,5.9mmol)和二苯基次膦酰氯(0.62g,2.6mmol)反应，然后与4-氨基苯甲腈(Aldrich)(0.31g,2.6mmol)反应，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-溴-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺，其为灰白色泡沫(收率0.18g,45%)。MS(ES⁺)m/z C₃₀H₂₇BrClFN₄O₂+H[(M+H)⁺]计算值:609,实测值:609。

实施例94

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-溴-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-苯基)-酰胺的制备

M.W.627.94 C₃₀H₂₉BrClFN₄O₃

在0℃向实施例93中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-溴-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺(0.16g,0.26mmol)在DMSO(1mL)中的溶液中加入H₂O₂(0.45g,3.9mmol)水溶液(30%,Aldrich)，然后滴加NaOH水溶液(1N)(1.3mL,1.3mmol)。将反应混合物在10℃搅拌1小时。将混合物在乙酸乙酯和饱和Na₂SO₃水溶液之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩。残留物用二氯甲烷和己烷研磨，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-溴-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-苯基)-酰胺，其为白色固体(收率0.13g,76%)。MS(ES⁺)m/z C₃₀H₂₉BrClFN₄O₃+H[(M+H)⁺]计算值:627,实测值:627。

实施例95

中间体E/Z-3-(3-溴-2-氟-亚苄基)-6-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮的制备

M.W.352.59 C₁₅H₈BrClFNO

向6-氯-2-羟基吲哚(3.9g,23mmol)(Alfa)和3-溴-2-氟苯甲醛(4.7g, 23mmol)(Oakwood)在甲醇(200mL)中的混合物中滴加哌啶(2g,24mmol)(Aldrich)。然后将混合物在80℃加热2小时。冷却至4℃后，过滤混合物并收集所得到的析出物，干燥，得到E/Z-3-(3-溴-2-氟-亚苄基)-6-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮，其为黄色固体(收率7.5g,92%)。

实施例96

中间体外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-4’-(3-溴-2-氟-苯基)-6-氯-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸叔丁酯的制备

M.W.565.92 C₂₇H₃₁BrClFN₂O₃

向实施例1中制备的[3,3-二甲基-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯(5.9g,28mmol)和实施例95中制备的E/Z-3-(3-溴-2-氟-亚苄基)-6-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮(5.3g,15mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液中加入三乙胺(14mL,101mmol)和AgF(2.5g,20mmol)。将混合物在室温搅拌18小时。浓缩混合物且将残留物在乙酸乙酯和盐水之间分配。分离有机层，用水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩。将残留物在叔丁醇(30mL)中溶解并加入DBU(30g,120mmol)。将反应混合物在120℃加热2小时。然后将混合物冷却至室温且浓缩。将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层且水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩。残留物通过色谱(10-40%EtOAc/己烷)来纯化，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-4’-(3-溴-2-氟-苯基)-6-氯-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸叔丁酯，其为浅黄色固体(1.2g,14%)。

实施例97

中间体外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-4’-(3-溴-2-氟-苯基)-6-氯-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐的制备

M.W.509.81 C₂₃H₂₃BrClFN₂O₃·C₂HF₃O₂

向外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-4’-(3-溴-2-氟-苯基)-6-氯-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸叔丁酯(1.2g,2.1mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入三氟乙酸(5g)。将反应混合物在室温搅拌20小时，然后浓缩。然后残留物用乙醚/己烷研磨，浓缩，真空干燥，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-4’-(3-溴-2-氟-苯基)-6-氯-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐，其为浅黄色固体(1.3g,98%)。

实施例98

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-4’-(3-溴-2-氟-苯基)-6-氯-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺的制备

M.W.609.92 C₃₀H₂₇BrClFN₄O₂

以与实施例5中所述类似的方法，使实施例97中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-4’-(3-溴-2-氟-苯基)-6-氯-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.4g,0.66mmol)与二异丙基乙基胺(0.77g,5.9mmol)和二苯基次膦酰氯(0.62g,2.6mmol)反应，然后与4-氨基苯甲腈(Aldrich)(0.31g,2.6mmol)反应，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-4’-(3-溴-2-氟-苯基)-6-氯-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺，其为白色泡沫(收率0.18g,45%)。MS(ES⁺)m/zC₃₀H₂₇BrClFN₄O₂+H[(M+H)⁺]计算值:609,实测值:609。

实施例99

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-4’-(3-溴-2-氟-苯基)-6-氯-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-苯基)-酰胺的制备

M.W.627.94 C₃₀H₂₉BrClFN₄O₃

在0℃向实施例98中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-4’-(3-溴-2-氟-苯基)-6-氯-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺(0.16g,0.26mmol)在DMSO(1mL)中的溶液中加入H₂O₂(0.45g,3.9mmol)水溶液(30%,Aldrich)，然后滴加NaOH水溶液(1N)(1.3mL,1.3mmol)。将反应混合物在10℃搅拌1小时。将混合物在乙酸乙酯和饱和Na₂SO₃水溶液之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩。残留物用二氯甲烷和己烷研磨，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-4’-(3-溴-2-氟-苯基)-6-氯-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-苯基)-酰胺，其为白色固体(收率0.14g,85%)。MS(ES⁺)m/z C₃₀H₂₉BrClFN₄O₃+H[(M+H)⁺]计算值:627,实测值:627。

实施例100

中间体[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3,3-二甲基-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯的制备

M.W.343.59 C₁₈H₃₇NO₃Si

步骤A

向2,2-二甲基-丙-1,3-二醇(Aldrich)(10g,96mmol)和咪唑(9.8g,140mmol)在二氯甲烷(200mL)中的混合物中加入叔丁基二甲基氯甲硅烷(15.9g,10.6mmol)。将反应混合物在室温搅拌0.5小时。加入水。分离有机层，然后水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，浓缩，得到3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-2,2-二甲基-丙-1-醇，其为无色油状物(20.4g,97%)。

步骤B

在0℃向3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-2,2-二甲基-丙-1-醇(20.4g,93mmol)和三乙胺(26g,186mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(Aldrich)(8.69mL,112mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌2小时。加入水。分离有机层，水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用稀HCl水溶液、饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩，得到甲磺酸3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-2,2-二甲基-丙基酯，其为黄色油状物(24g,87%)。

步骤C

向甲磺酸3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-2,2-二甲基-丙基酯(5g,16.8mmol)在无水二甲基亚砜(50mL)中的溶液中加入KCN(2.85g,44mmol)。将反应混合物在120℃加热16小时。将混合物冷却并加入水。混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩。残留物通过色谱(EtOAc:己烷=1:4)来纯化，得到4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3,3-二甲基-丁腈，其为黄色油状物(2.2g,57%)。

步骤D

在-78℃向4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3,3-二甲基-丁腈(2.2g,9.67mmol)(Aldrich)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中滴加DIBAL(10.6mL,10.6mmol)在甲苯中的溶液(1M)。将反应混合物在0℃搅拌3小时。将混合物倒入饱和NH₄Cl水溶液中。分离有机层且水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩。残留物通过色谱(EtOAc:己烷=1:4)来纯化，得到4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3,3-二甲基-丁醛，其为无色油状物(收率0.84g,38%)。

步骤E

以与实施例1中所述类似的方法，使甘氨酸叔丁酯(0.52g,3.64mmol)与4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3,3-二甲基-丁醛(0.84g,3.64mmol)在CH₂Cl₂中在室温反应18小时，得到[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3,3-二甲基-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯，其为无色油状物(1.25g,100%)。

实施例101

中间体外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(3-羟基-2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸叔丁酯的制备

M.W.537.46 C₂₇H₃₁Cl₂FN₂O₄

向实施例100中制备的[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3,3-二甲基-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯(3.1g,9.0mmol)和实施例2中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-2-氟-亚苄基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮(2.5g,8.1mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中加入三乙胺(7.5mL,54mmol)和AgF(1.9g,15mmol)。将混合物在室温搅拌18小时。浓缩混合物且将残留物在乙酸乙酯和盐水之间分配。分离有机层，用水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩。将残留物在叔丁醇(15mL)中溶解并加入DBU(16g,65mmol)。将反应混合物在120℃加热2小时。然后将混合物冷却至室温且浓缩。将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层且水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩。残留物通过色谱(10-80%EtOAc/己烷)来纯化，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(3-羟基-2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸叔丁酯，其为浅黄色固体(1.0g,23%)。

实施例102

中间体外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-2’-(3-乙酰氧基-2,2-二甲基-丙基)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸叔丁酯的制备

M.W.579.50 C₂₉H₃₃Cl₂FN₂O₅

在0℃向外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(3-羟基-2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸叔丁酯(0.3g,0.56mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液中加入吡啶(44mg,0.56mmol)和乙酰氯(44mg,0.56mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。浓缩混合物且将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，用水、饱和CuSO₄水溶液和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-2’-(3-乙酰氧基-2,2-二甲基-丙基)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸叔丁酯，其为黄色油状物(0.24g,74%)。

实施例103

中间体外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-2’-(3-乙酰氧基-2,2-二甲基-丙基)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐的制备

M.W.523.39 C₂₅H₂₅Cl₂FN₂O₅·C₂HF₃O₂

向外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-2’-(3-乙酰氧基-2,2-二甲基-丙基)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸叔丁酯(0.24g,0.41mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入三氟乙酸(1g)。将反应混合物在室温搅拌18小时，然后浓缩。然后残留物用乙醚/己烷研磨，浓缩，真空干燥，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-2’-(3-乙酰氧基-2,2-二甲基-丙基)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐，其为黄色固体(0.25g,97%)。

实施例104

乙酸外消旋-3-[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-5’-(4-氰基-苯基氨甲酰基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-2’-基]-2,2-二甲基-丙基酯的制备

M.W.623.51 C₃₂H₂₉Cl₂FN₄O₄

以与实施例5中所述类似的方法，使实施例103中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-2’-(3-乙酰氧基-2,2-二甲基-丙基)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.25g, 0.4mmol)与二异丙基乙基胺(0.47g,3.6mmol)和二苯基次膦酰氯(0.38g,1.6mmol)反应，然后与4-氨基苯甲腈(Aldrich)(0.19g,1.6mmol)反应，得到乙酸外消旋-3-[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-5’-(4-氰基-苯基氨甲酰基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-2’-基]-2,2-二甲基-丙基酯，其为浅黄色泡沫(收率0.1g,40%)。HRMS(ES⁺)m/z C₃₂H₂₉Cl₂FN₄O₄+H[(M+H)⁺]计算值:623.1623,实测值:623.1620。

实施例105

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(3-羟基-2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺的制备

M.W.581.47 C₃₀H₂₇Cl₂FN₄O₃

向乙酸外消旋-3-[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-5’-(4-氰基-苯基氨甲酰基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-2’-基]-2,2-二甲基-丙基酯(17mg,0.027mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液中加入NaOH水溶液(1N)(0.5mL,0.5mmol)和甲醇(0.2mL)。将反应混合物在室温搅拌18小时。浓缩混合物且将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层且水层用乙酸乙酯萃取两次。合并有机萃取物，用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(3-羟基-2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺，其为灰白色固体(14mg,88%)。HRMS(ES⁺)m/z C₃₀H₂₇Cl₂FN₄O₃+H[(M+H)⁺]计算值:581.1517,实测值:581.1518。

实施例106

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(3-羟基-2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-苯基)-酰胺的制备

M.W.599.49 C₃₀H₂₉Cl₂FN₄O₄

在0℃向实施例104中制备的乙酸外消旋-3-[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-5’-(4-氰基-苯基氨甲酰基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-2’-基]-2,2-二甲基-丙基酯(80mg,0.13mmol)在DMSO(0.5mL)中的溶液中加入H₂O₂(0.22g,1.9mmol)水溶液(30%,Aldrich)，然后滴加NaOH水溶液(1N)(0.64mL,0.64mmol)。将反应混合物在室温搅拌5小时。将混合物在乙酸乙酯和饱和Na₂SO₃水溶液之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩。残留物通过色谱(50至100%EtOAc/CH₂Cl₂)来纯化，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(3-羟基-2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-苯基)-酰胺，其为白色固体(收率73mg,95%)。HRMS(ES⁺)m/zC₃₀H₂₉Cl₂FN₄O₄+H[(M+H)⁺]计算值:599.1623,实测值:599.1621。

实施例107

外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸甲酯的制备

M.W.610.54 C₃₂H₃₃Cl₂N₃O₅

以与实施例5中所述类似的方法，使实施例63中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.28g,0.5mmol)与二异丙基乙基胺(0.38mL,2.25mmol)和二苯基次膦酰氯(0.36mL,1.9mmol)反应，然后与4-氨基-3-甲氧基-苯甲酸甲酯(Ark Pharm)(0.09g,0.5mmol)反应，得到外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸甲酯，其为白色固体(收率102mg,33%)。MS(H⁺),610。

实施例108

外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸的制备

M.W.596.51 C₃₁H₃₁Cl₂N₃O₅

向外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸甲酯(100mg,0.16mmol)在甲醇(10mL)中的搅拌溶液中加入NaOH(33mg,0.82mmol)水溶液(2mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物的“pH”调节至4.5且将溶剂减少至约3ml。过滤混合物且收集析出物，干燥，得到白色固体，其通过色谱(7%-10%甲醇/二氯甲烷)来纯化，得到20mg所需产物。MS(H⁺),596。

实施例109

外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸甲酯的制备

M.W.628.53 C₃₂H₃₂Cl₂FN₃O₅

以与实施例5中所述类似的方法，使实施例4中制备的外消旋 -(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.5g,0.86mmol)与二异丙基乙基胺(0.45g,3.5mmol)和二苯基次膦酰氯(0.45g,1.9mmol)反应，然后与4-氨基-3-甲氧基-苯甲酸甲酯(Ark Pharm)(0.16g,0.9mmol)反应，得到外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸甲酯，其为白色固体(收率195mg,35%)。MS(H⁺),628。

实施例110

外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸的制备

M.W.614.50 C₃₁H₃₀Cl₂FN₃O₅

向外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸甲酯(60mg,0.096mmol)在MeOH(4mL)和THF(6mL)中的溶液中加入NaOH水溶液(2N)(1.2mL,2.4mmol)。将反应混合物加热至40℃且搅拌过夜。粗混合物用水(5mL)稀释，真空浓缩以除去一些有机溶剂。过滤混合物且将滤液酸化至“pH”为5-6。过滤混悬液且收集固体，用水洗涤并干燥，得到所需产物，其为白色粉末(收率41mg,66%)。MS(H⁺),614。

实施例111

手性4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸的制备

M.W.614.50 C₃₁H₃₀Cl₂FN₃O₅

外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸(0.16g)通过手性SFC色谱来分离，得到呈白色固体的手性

4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸(57mg,37%)及呈白色固体的手性4-{[(2’R,3’S,4’R,5’S)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸(55mg,36%)。

实施例112

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-5-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺的制备

M.W.613.49 C₃₁H₂₈Cl₂F₂N₄O₃

以与实施例5中所述类似的方法，使实施例47中制备的外消旋 -(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-5-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.7g,1.2mmol)与二异丙基乙基胺(0.78g,6.0mmol)和二苯基次膦酰氯(0.57g,2.4mmol)反应，然后与实施例57中制备的4-氨基-3-甲氧基-苯甲腈(0.54g,3.6mmol)反应，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-5-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，其为灰白色固体(收率0.24g,33%)。HRMS(ES⁺)m/z C₃₁H₂₈Cl₂F₂N₄O₃+H[(M+H)⁺]计算值:613.1580,实测值:613.1579。

实施例113

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-5-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺的制备

M.W.631.50 C₃₁H₃₀Cl₂F₂N₄O₄

在0℃向实施例112中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-5-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺(0.23g,0.38mmol)在DMSO(2mL)中的溶液中加入H₂O₂(0.64g,5.6mmol)水溶液(30%,Aldrich)，然后滴加NaOH水溶液(1N)(1.9mL,1.9mmol)。将反应混合物在10℃搅拌1小时。将混合物在乙酸乙酯和饱和Na₂SO₃水溶液之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩。残留物用二氯甲烷和己烷研磨，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-5-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，其为白色固体(收率0.17g,72%)。HRMS(ES⁺)m/z C₃₁H₃₀Cl₂F₂N₄O₄+H[(M+H)⁺]计算值:631.1685,实测值:631.1686。

实施例114

外消旋-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-5-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺的制备

M.W.595.50 C₃₁H₂₉Cl₂FN₄O₃

以与实施例5中所述类似的方法，使实施例87中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-5-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.4g,0.71mmol)与二异丙基乙基胺(0.46g,3.6mmol)和二苯基次膦酰氯(0.34g,1.4mmol)反应，然后与实施例57中制备的4-氨基-3-甲氧基-苯甲腈(0.32g,2.1mmol)反应，得到外消旋-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-5-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，其为白色固体(收率0.15g,36%)。HRMS(ES⁺)m/z C₃₁H₂₉Cl₂FN₄O₃+H[(M+H)⁺]计算值:595.1674,实测值:595.1673。

实施例115

外消旋-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-5-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺的制备

M.W.613.51 C₃₁H₃₁Cl₂FN₄O₄

在0℃向实施例114中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-5-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺(0.14g,0.2mmol)在DMSO(1mL)中的溶液中加入H₂O₂(0.4g,3.5mmol)水溶液(30%,Aldrich)，然后滴加NaOH水溶液(1N)(1.2mL,1.2mmol)。将反应混合物在10℃搅拌1小时。将混合物在乙酸乙酯和饱和Na₂SO₃水溶液之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩，得到外消旋-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-5-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，其为白色固体(收率0.13g,87%)。

HRMS(ES⁺)m/z C₃₁H₃₁Cl₂FN₄O₄+H[(M+H)⁺]计算值:613.1779,实测值:613.1778。

实施例116

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-4’-(3-溴-2-氟-苯基)-6-氯-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺的制备

M.W.639.95 C₃₁H₂₉BrClFN₄O₃

以与实施例5中所述类似的方法，使实施例97中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-4’-(3-溴-2-氟-苯基)-6-氯-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.4g,0.66mmol)与二异丙基乙基胺(0.43g,3.3mmol)和二苯基次膦酰氯(0.31g,1.3mmol)反应，然后与实施例57中制备的4-氨基-3-甲氧基-苯甲腈(0.29g,2.0mmol)反应，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-4’-(3-溴-2-氟-苯基)-6-氯-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，其为白色泡沫(收率0.17g,40%)。HRMS(ES⁺)m/z C₃₁H₂₉BrClFN₄O₃+H[(M+H)⁺]计算值:639.1169,实测值:639.1169。

实施例117

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-4’-(3-溴-2-氟-苯基)-6-氯-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺的制备

M.W.657.97 C₃₁H₃₁BrClFN₄O₄

在0℃向实施例116中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-4’-(3-溴-2-氟-苯基)-6-氯-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺(0.16g,0.26mmol)在DMSO(1mL)中的溶液中加入H₂O₂(0.43g,3.8mmol)水溶液(30%,Aldrich)，然后滴加NaOH水溶液(1N)(1.3mL,1.3mmol)。将反应混合物在10℃搅拌1小时。将混合物在乙酸乙酯和饱和Na₂SO₃水溶液之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩。残留物用二氯甲烷和己烷研磨，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-4’-(3-溴-2-氟-苯基)-6-氯-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，其为白色固体(收率0.11g,67%)。HRMS(ES⁺)m/z C₃₁H₃₁BrClFN₄O₄+H[(M+H)⁺]计算值:657.1274,实测值:657.1272。

实施例118

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-溴-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺的制备

M.W.639.95 C₃₁H₂₉BrClFN₄O₃

以与实施例5中所述类似的方法，使实施例92中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-溴-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.4g,0.66mmol)与二异丙基乙基胺(0.77g,5.9mmol)和二苯基次膦酰氯(0.62g,2.6mmol)反应，然后与实施例57中制备的4-氨基-3-甲氧基-苯甲腈(0.29g,2.0mmol)反应，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-溴-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，其为灰白色固体(收率0.15g,36%)。HRMS(ES⁺)m/z C₃₁H₂₉BrClFN₄O₃+H[(M+H)⁺]计算值:639.1169,实测值:639.1172。

实施例119

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-溴-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺的制备

M.W.657.97 C₃₁H₃₁BrClFN₄O₄

在0℃向实施例118中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-溴-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺(0.14g,0.22mmol)在DMSO(1mL)中的溶液中加入H₂O₂(0.37g,3.3mmol)水溶液(30%,Aldrich)，然后滴加NaOH水溶液(1N)(1.1mL,1.1mmol)。将反应混合物在10℃搅拌1小时。将混合物在乙酸乙酯和饱和Na₂SO₃水溶液之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩。残留物用二氯甲烷和己烷研磨，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-溴-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，其为白色固体(收率0.12g,83%)。HRMS(ES⁺)m/z C₃₁H₃₁BrClFN₄O₄+H[(M+H)⁺]计算值:657.1274,实测值:657.1276。

实施例120

外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-4’-(3-溴-2-氟-苯基)-6-氯-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸甲酯的制备

M.W.672.98 C₃₁H₃₂BrClFN₃O₅

以与实施例5中所述类似的方法，使实施例97中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-4’-(3-溴-2-氟-苯基)-6-氯-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.4g,0.64mmol)与二异丙基乙基胺(0.43g,3.3mmol)和二苯基次膦酰氯(0.31g,1.3mmol)反应，然后与4-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(Ark Pharm)(0.18g,0.99mmol)反应，得到外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-4’-(3-溴-2-氟-苯基)-6-氯-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸甲酯，其为白色固体(收率0.22g,51%)。HRMS(ES⁺)m/z C₃₁H₃₂BrClFN₃O₅+H[(M+H)⁺]计算值:672.1271,实测值:672.1271。

实施例121

外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-4’-(3-溴-2-氟-苯基)-6-氯-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸的制备

M.W.658.95 C₃₁H₃₀BrClFN₃O₅

向外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-4’-(3-溴-2-氟-苯基)-6-氯-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸甲酯(0.2g,0.3mmol)在MeOH(3mL)和THF(9mL)中的溶液中加入NaOH水溶液(1N)(6mL,6mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时。粗混合物用水(5mL)稀释并用稀HCl水溶液酸化至“pH”为5-6。然后混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩。残留物用二氯甲烷和己烷研磨，得到外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-4’-(3-溴-2-氟-苯基)-6-氯-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸，其为白色粉末(收率0.16g,82%)。HRMS(ES⁺)m/zC₃₁H₃₀BrClFN₃O₅+H[(M+H)⁺]计算值:658.1114,实测值:658.1115。

实施例122

外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-溴-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸甲酯的制备

M.W.672.98 C₃₁H₃₂BrClFN₃O₅

以与实施例5中所述类似的方法，使实施例92中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-溴-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.4g,0.66mmol)与二异丙基乙基胺(0.43g,3.3mmol)和二苯基次膦酰氯(0.31g,1.3mmol)反应，然后与4-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(Ark Pharm)(0.18g,0.99mmol)反应，得到外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-溴-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸甲酯，其为白色固体(收率0.21g,48%)。HRMS(ES⁺)m/z C₃₁H₃₂BrClFN₃O₅+H[(M+H)⁺]计算值:672.1271,实测值:672.1271。

实施例123

外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-溴-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸的制备

M.W.658.95 C₃₁H₃₀BrClFN₃O₅

向外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-溴-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸甲酯(0.19g,0.28mmol)在MeOH(3mL)和THF(9mL)中的溶液中加入NaOH水溶液(1N)(6mL,6mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时。粗混合物用水(5mL)稀释并用稀HCl水溶液酸化至“pH”为5-6。然后混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩。残留物用二氯甲烷和己烷研磨，得到外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-溴-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸，其为白色粉末(收率0.15g,81%)。HRMS(ES⁺)m/z C₃₁H₃₀BrClFN₃O₅+H[(M+H)⁺]计算值:658.1114,实测值:658.1115。

实施例124

外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-5-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸甲酯的制备

M.W.628.53 C₃₂H₃₂Cl₂FN₃O₅

以与实施例5中所述类似的方法，使实施例87中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-5-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.4g,0.69mmol)与二异丙基乙基胺(0.46g,3.6mmol)和二苯基次膦酰氯(0.34g,1.4mmol)反应，然后与4-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(Ark Pharm)(0.19g,1.07mmol)反应，得到外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-5-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸甲酯，其为白色固体(收率0.19g,44%)。HRMS(ES⁺)m/z C₃₂H₃₂Cl₂FN₃O₅+H[(M+H)⁺]计算值:628.1776,实测值:628.1781。

实施例125

外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-5-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸的制备

M.W.614.50 C₃₁H₃₀Cl₂FN₃O₅

向外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-5-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸甲酯(0.17g,0.27mmol)在MeOH(3mL)和THF(9mL)中的溶液中加入NaOH水溶液(1N)(6mL,6mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时。粗混合物用水(5mL)稀释并用稀HCl水溶液酸化至“pH”为5-6。然后混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩。残留物用二氯甲烷和己烷研磨，得到外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-5-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸，其为白色粉末(收率0.14g,84%)。HRMS(ES⁺)m/z C₃₁H₃₀Cl₂FN₃O₅+H[(M+H)⁺]计算值:614.1620,实测值:614.1618。

实施例126

外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-4-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸甲酯的制备

M.W.628.53 C₃₂H₃₂Cl₂FN₃O₅

以与实施例5中所述类似的方法，使实施例82中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-4-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.4g,0.69mmol)与二异丙基乙基胺(0.46g,3.6mmol)和二苯基次膦酰氯(0.34g,1.4mmol)反应，然后与4-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(Ark Pharm)(0.19g,1.07mmol)反应，得到外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-4-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸甲酯，其为白色固体(收率0.22g,51%)。HRMS(ES⁺)m/z C₃₂H₃₂Cl₂FN₃O₅+H[(M+H)⁺]计算值:628.1776,实测值:628.1779。

实施例127

M.W.614.50 C₃₁H₃₀Cl₂FN₃O₅

向外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-4-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸甲酯(0.2g,0.32mmol)在MeOH(3mL)和THF(9mL)中的溶液中加入NaOH水溶液(1N)(6mL,6mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时。粗混合物用水(5mL)稀释并用稀HCl水溶液酸化至“pH”为5-6。然后混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩。残留物用二氯甲烷和己烷研磨，得到外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-4-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸，其为灰白色粉末(收率0.16g,82%)。HRMS(ES⁺)m/z C₃₁H₃₀Cl₂FN₃O₅+H[(M+H)⁺]计算值:614.1620,实测值:614.1617。

实施例128

中间体4-氨基-3-乙氧基-苯甲酸甲酯的制备

M.W.195.22 C₁₀H₁₃NO₃

步骤A

向3-羟基-4-硝基苯甲酸甲酯(Aldrich)(3g,15.2mmol)在无水DMF(25mL)中的溶液中先后加入NaH(Aldrich,60%)(0.91g,22.8mmol)和碘乙烷(2.61g, 16.7mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。加入水。混合物用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩，得到3-乙氧基-4-硝基苯甲酸甲酯，其为浅黄色固体(1.0g,29%)。

步骤B

将3-乙氧基-4-硝基苯甲酸甲酯(1g,4.4mmol)和Pd/C(Aldrich,10%,0.1g)在乙酸乙酯(25mL)中的混悬液在帕尔瓶中在氢气气氛(50psi)下剧烈振摇0.5小时。混合物用短硅藻土垫过滤。浓缩滤液，得到4-氨基-3-乙氧基-苯甲酸甲酯，其为浅黄色油状物(0.8g,92%)。

实施例129

外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-乙氧基-苯甲酸甲酯的制备

M.W.642.55 C₃₃H₃₄Cl₂FN₃O₅

以与实施例5中所述类似的方法，使实施例4中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.4g,0.69mmol)与二异丙基乙基胺(0.46g,3.6mmol)和二苯基次膦酰氯(0.34g,1.4mmol)反应，然后与4-氨基-3-乙氧基-苯甲酸甲酯(0.21g,1.1mmol)反应，得到外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-乙氧基-苯甲酸甲酯，其为白色固体(收率0.13g,29%)。HRMS(ES⁺)m/z C₃₃H₃₄Cl₂FN₃O₅+H[(M+H)⁺]计算值:642.1933,实测值:642.1931。

实施例130

外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-乙氧基-苯甲酸的制备

M.W.628.53 C₃₂H₃₂Cl₂FN₃O₅

向外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-乙氧基-苯甲酸甲酯(0.12g,0.19mmol)在MeOH(3mL)和THF(9mL)中的溶液中加入NaOH水溶液(1N)(6mL,6mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时。粗混合物用水(5mL)稀释并用稀HCl水溶液酸化至“pH”为5-6。然后混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩。残留物用二氯甲烷和己烷研磨，得到外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-乙氧基-苯甲酸，其为灰白色粉末(收率0.1g,85%)。HRMS(ES⁺)m/z C₃₂H₃₂Cl₂FN₃O₅+H[(M+H)⁺]计算值:628.1776,实测值:628.1779。

实施例131

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-2-乙氧基-苯基)-酰胺的制备

M.W.627.54 C₃₂H₃₃Cl₂FN₄O₄

向实施例130中制备的外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-乙氧基-苯甲酸(0.1g,0.17mmol)在无水DMF(2mL)中的溶液中先后加入EDCI(64mg,0.33mmol)、HOBt(45mg,0.33mmol)、NH₄Cl(89mg,1.67mmol)和三乙胺(34mg,0.33mmol)。将反应混合物在80℃加热1小时。将混合物冷却至室温，然后在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层且水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩。残留物通过色谱(25-100%EtOAc/己烷)来纯化，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-2-乙氧基-苯基)-酰胺，其为灰白色固体(37mg,35%)。HRMS(ES⁺)m/z C₃₂H₃₃Cl₂FN₄O₄+H[(M+H)⁺]计算值:627.1936,实测值:627.1936。

实施例132

中间体4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙氧基]-2-甲氧基-苯基胺的制备

M.W.297.47 C₁₅H₂₇NO₃Si

步骤A

向4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯(Combi-blocks,3.4g,19.9mmol)在DMSO(40mL)中的溶液中加入NaOH水溶液(1N)(40mL,40mmol)。将反应混合物在80℃加热20小时。将混合物冷却至室温并用HCl水溶液将溶液的“pH”调节至5。混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩，得到3-甲氧基-4-硝基苯酚，其为浅黄色固体(3.2g,95%)。

步骤B

向3-甲氧基-4-硝基苯酚(1g,5.9mmol)在无水DMF(25mL)中的溶液中先后加入K₂CO₃(2.45g,17.7mmol)和(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷(1.7g,7.1mmol)。将反应混合物在70℃加热20小时。将混合物冷却至室温且用水稀释。混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩。残留物通过色谱(0-20%EtOAc/己烷)来纯化，得到叔丁基-[2-(3-甲氧基-4-硝基-苯氧基)-乙氧基]-二甲基-甲硅烷，其为浅黄色油状物(1.0g,52%)。

步骤C

将叔丁基-[2-(3-甲氧基-4-硝基-苯氧基)-乙氧基]-二甲基-甲硅烷(1g,3.05mmol)和Pd/C(Aldrich,10%,0.1g)在乙酸乙酯(25mL)中的混悬液在帕尔瓶中在氢气气氛(50psi)下剧烈振摇0.5小时。混合物用短硅藻土垫过滤。浓缩滤液，得到4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙氧基]-2-甲氧基-苯基胺，其为浅黄色油状物(0.9g,99%)。

实施例133

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[4-(2-羟基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺的制备

M.W.630.54 C₃₂H₃₄Cl₂FN₃O₅

向实施例4中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.4g,0.69mmol)在二氯甲烷(9mL)中的溶液中分别加入二异丙基乙基胺(0.46g,3.6mmol)和二苯基次膦酰氯(Aldrich)(0.34g,1.42mmol)。将混合物在室温搅拌8分钟，然后加入4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙氧基]-2-甲氧基-苯基胺(0.32g,1.1mmol)。将反应混合物在室温搅拌72小时。浓缩混合物。将残留物在四氢呋喃(9mL)中溶解并加入HCl水溶液(1N)(1mL)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后浓缩。将残留物在乙酸乙酯和饱和NaHCO₃水溶液之间分配。分离有机层且水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，然后浓缩。残留物通过色谱(0-50%EtOAc/CH₂Cl₂)来纯化，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[4-(2-羟基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺，其为灰白色固体(0.18g,41%)。HRMS(ES⁺)m/z C₃₂H₃₄Cl₂FN₃O₅+H[(M+H)⁺]计算值:630.1933,实测值:630.1937。

实施例134

手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[4-(2-羟基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺的制备

M.W.630.54 C₃₂H₃₄Cl₂FN₃O₅

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[4-(2-羟基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺(0.15g)通过手性SFC色谱来分离，得到呈灰白色固体的手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[4-(2-羟基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺(58mg,39%)及呈灰白色固体的手性(2’R,3’S,4’R,5’S)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[4-(2-羟基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺(64mg,43%)。HRMS(ES⁺)m/zC₃₂H₃₄Cl₂FN₃O₅+H[(M+H)⁺]计算值:630.1933,实测值:630.1934。

实施例135

中间体手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸叔丁酯的制备

M.W.521 C₂₇H₃₁Cl₂FN₂O₃

实施例3中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸叔丁酯(6.43g)通过手性SFC色谱来分离，得到呈白色固体的手性

(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸叔丁酯(2.7g,43%)及呈白色固体的手性

(2’R,3’S,4’R,5’S)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸叔丁酯(2.7g,43%)。

实施例136

中间体手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐的制备

M.W.465.36 C₂₃H₂₃Cl₂FN₂O₃·C₂HF₃O₂

向手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸叔丁酯(2.7g,5.2mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入三氟乙酸(15mL)。将反应混合物在室温搅拌18小时，然后浓缩。然后残留物用乙醚/己烷研磨，浓缩，真空干燥，得到手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐，其为灰白色固体(3g,100%)。

实施例137

手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺的制备

M.W.565.47 C₃₀H₂₇Cl₂FN₄O₂

以与实施例5中所述类似的方法，使实施例136中制备的手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.3g,0.52mmol)与二异丙基乙基胺(0.34g,2.7mmol)和二苯基次膦酰氯(0.35g,1.1mmol)反应，然后与4-氨基苯甲腈(Aldrich)(0.13g,1.1mmol)反应，得到手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺，其为灰白色泡沫(收率0.12g,41%)。MS(ES⁺)m/z C₃₀H₂₇Cl₂FN₄O₂+H[(M+H)⁺]计算值:565,实测值:565。

实施例138

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[2-甲氧基-4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-酰胺的制备

M.W.719.66 C₃₄H₃₇Cl₂FN₄O₆S

以与实施例5中所述类似的方法，使实施例4中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.4g,0.69mmol)与二异丙基乙基胺(0.46g,3.6mmol)和二苯基次膦酰氯(0.34g,1.4mmol)反应，然后与2-甲氧基-4-(吗啉代磺酰基)苯胺(Matrix)(0.29g,1.1mmol)反应，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[2-甲氧基-4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-酰胺，其为白色固体(收率0.04g,8%)。HRMS(ES⁺)m/z C₃₄H₃₇Cl₂FN₄O₆S+H[(M+H)⁺]计算值:719.1868,实测值:719.1871。

实施例139

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-酰胺的制备

M.W.615.49 C₃₀H₂₉Cl₂FN₄O₅

以与实施例5中所述类似的方法，使实施例4中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.4g,0.69mmol)与二异丙基乙基胺(0.46g,3.6mmol)和二苯基次膦酰氯(0.34g,1.4mmol)反应，然后与2-甲氧基-4-硝基苯胺(Aldrich)(0.18g,1.1mmol)反应，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-酰胺，其为白色固体(收率0.06g,14%)。HRMS(ES⁺)m/z C₃₀H₂₉Cl₂FN₄O₅+H[(M+H)⁺]计算值:615.1572,实测值:615.1571。

实施例140

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺的制备

M.W.585.50 C₃₀H₃₁Cl₂FN₄O₃

向外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-酰胺(35mg,0.057mmol)在甲醇(3mL)中的溶液中加入NH₄Cl(30mg,0.57mmol)水溶液(1.5mL)，然后加入活化锌(Aldrich,37mg,0.57mmol)。将反应混合物在室温搅拌0.5小时。混合物用短硅藻土垫过滤。浓缩混合物。将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层且水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩。残留物通过色谱(0-50%EtOAc/二氯甲烷)来纯化，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，其为灰白色固体(24mg,72%)。HRMS(ES⁺)m/zC₃₀H₃₁Cl₂FN₄O₃+H[(M+H)⁺]计算值:585.1830,实测值:585.1831。

实施例141

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-乙酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺的制备

M.W.627.54 C₃₂H₃₃Cl₂FN₄O₄

向外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺(17mg,0.029mmol)和三乙胺(4mg,0.044mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入乙酰氯(2.3mg,0.029mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。浓缩混合物。将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层且水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-乙酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，其为灰白色固体(17mg,93%)。HRMS(ES⁺)m/z C₃₂H₃₃Cl₂FN₄O₄+H[(M+H)⁺]计算值:627.1936,实测值:627.1939。

实施例142

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-乙酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺的制备

M.W.612.53 C₃₂H₃₂Cl₂FN₃O₄

以与实施例5中所述类似的方法，使实施例4中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.25g,0.43mmol)与二异丙基乙基胺(0.29g,2.2mmol)和二苯基次膦酰氯(0.21g,0.89mmol)反应，然后与1-(4-氨基-3-甲氧基苯基)乙酮(Bionet)(0.11g,0.67mmol)反应，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-乙酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，其为浅黄色固体(收率0.098g,37%)。HRMS(ES⁺)m/z C₃₂H₃₂Cl₂FN₃O₄+H[(M+H)⁺]计算值:612.1827,实测值:612.1825。

实施例143

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(2-甲氧基-4-(吗啉-4-基)-苯基)-酰胺的制备

M.W.655.59 C₃₄H₃₇Cl₂FN₄O₄

以与实施例5中所述类似的方法，使实施例4中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.25g,0.43mmol)与二异丙基乙基胺(0.29g,2.2mmol)和二苯基次膦酰氯(0.21g,0.89mmol)反应，然后与2-甲氧基-4-吗啉代苯胺(Bionet)(0.14g,0.67mmol)反应，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(2-甲氧基-4-(吗啉-4-基)-苯基)-酰胺，其为浅黄色固体(收率0.13g,46%)。HRMS(ES⁺)m/z C₃₄H₃₇Cl₂FN₄O₄+H[(M+H)⁺]计算值:655.2249,实测值:655.2252。

实施例144

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[4-(2,6-二甲基-吗啉-4-基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺的制备

M.W.683.65 C₃₆H₄₁Cl₂FN₄O₄

以与实施例5中所述类似的方法，使实施例4中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.25g,0.43mmol)与二异丙基乙基胺(0.29g,2.2mmol)和二苯基次膦酰氯(0.21g,0.89mmol)反应，然后与4-(2,6-二甲基吗啉代)-2-甲氧基苯胺(Bionet)(0.11g,0.44mmol)反应，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[4-(2,6-二甲基-吗啉-4-基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺，其为白色固体(收率0.11g,37%)。HRMS(ES⁺)m/zC₃₆H₄₁Cl₂FN₄O₄+H[(M+H)⁺]计算值:683.2562,实测值:683.2565。

实施例145

中间体外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺的制备

M.W.649.48 C₃₁H₂₆Cl₂F₄N₄O₃

以与实施例5中所述类似的方法，使实施例4中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.4g,0.69mmol)与二异丙基乙基胺(0.46g,3.6mmol)和二苯基次膦酰氯(0.34g,1.4mmol)反应，然后与4-氨基-3-(三氟甲氧基)苯甲腈(Matrix)(0.14g,0.71mmol)反应，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，其为黄色固体(收率40mg,9%)。

实施例146

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺的制备

M.W.667.48 C₃₁H₂₈Cl₂F₄N₄O₄

在0℃向实施例145中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺(40mg,0.06mmol)在DMSO(1mL)中的溶液中加入H₂O₂(0.1g,0.9mmol)水溶液(30%,Aldrich)，然后滴加NaOH水溶液(1N)(0.3mL,0.3mmol)。将反应混合物在10℃搅拌1小时。将混合物在乙酸乙酯和饱和Na₂SO₃水溶液之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩。残留物通过色谱(0-100%EtOAc/二氯甲烷)来纯化，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，其为白色固体(收率9mg,22%)。HRMS(ES⁺)m/zC₃₁H₂₈Cl₂F₄N₄O₄+H[(M+H)⁺]计算值:667.1497,实测值:667.1499。

实施例147

手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸苯基酰胺的制备

M.W.540.46 C₂₉H₂₈Cl₂FN₃O₂

以与实施例5中所述类似的方法，使实施例136中制备的手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.15g,0.26mmol)与二异丙基乙基胺(0.17g,1.3mmol)和二苯基次膦酰氯(0.17g,0.53mmol)反应，然后与苯胺(Aldrich)(0.05g,0.53mmol)反应，得到手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸苯基酰胺，其为白色泡沫(收率0.033g,24%)。HRMS(ES⁺)m/zC₂₉H₂₈Cl₂FN₃O₂+H[(M+H)⁺]计算值:540.1616,实测值:540.1615。

实施例148

手性(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-5-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺的制备

M.W.613.51 C₃₁H₃₁Cl₂FN₄O₄

实施例115中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-5-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺(0.11g)通过手性SFC色谱来分离，得到呈白色固体的手性(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-5-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺(46mg,42%)及呈白色固体的手性(2’R,3’S,4’S,5’S)-6-氯-4’-(3-氯-5-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺(41mg,37%)。HRMS(ES⁺)m/zC₃₁H₃₁Cl₂FN₄O₄+H[(M+H)⁺]计算值:613.1779,实测值:613.1779。

实施例149

中间体4-氨基-3-丁氧基-苯甲酸甲酯的制备

M.W.223.27 C₁₂H₁₇NO₃

步骤A

向3-丁氧基-4-硝基苯甲酸(City Chemicals)(2.5g,10.5mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入浓H₂SO₄(1g,10.5mmol)。将反应混合物加热回流2小时。浓缩混合物。将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层且水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机萃取物用水、饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩，得到3-丁氧基-4-硝基苯甲酸甲酯，其为棕色油状物(2.5g,95%)。

步骤B

向3-丁氧基-4-硝基苯甲酸甲酯(2.5g,9.9mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中加入NH₄Cl(5.3g,99mmol)水溶液(50mL)，然后加入活化锌(Aldrich,6.5g,99mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。混合物用短硅藻土垫过滤。浓缩混合物。将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层且水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩，得到4-氨基-3-丁氧基-苯甲酸甲酯，其为黄色固体(1.8g,82%)。

实施例150

外消旋-3-丁氧基-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯的制备

M.W.670.61 C₃₅H₃₈Cl₂FN₃O₅

以与实施例5中所述类似的方法，使实施例4中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.4g,0.69mmol)与二异丙基乙基胺(0.46g,3.6mmol)和二苯基次膦酰氯(0.34g,1.4mmol)反应，然后与实施例149中制备的4-氨基-3-丁氧基-苯甲酸甲酯(0.24g,1.1mmol)反应，得到外消旋-3-丁氧基-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯，其为浅棕色固体(收率0.14g,30%)。HRMS(ES⁺)m/z C₃₅H₃₈Cl₂FN₃O₅+H[(M+H)⁺]计算值:670.2246,实测值:670.2246。

实施例151

外消旋-3-丁氧基-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯甲酸的制备

M.W.656.58 C₃₄H₃₆Cl₂FN₃O₅

向外消旋-3-丁氧基-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯(0.13g,0.19mmol)在MeOH(3mL)和THF(9mL)中的溶液中加入NaOH水溶液(1N)(6mL,6mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时。粗混合物用水(5mL)稀释并用稀HCl水溶液酸化至“pH”为5-6。然后混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩。残留物用二氯甲烷和己烷研磨，得到外消旋-3-丁氧基-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯甲酸，其为浅棕色固体(收率0.12g,94%)。HRMS(ES⁺)m/z C₃₄H₃₆Cl₂FN₃O₅+H[(M+H)⁺]计算值:656.2089,实测值:656.2089。

实施例152

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(2-丁氧基-4-氨甲酰基-苯基)-酰胺的制备

M.W.655.59 C₃₄H₃₇Cl₂FN₄O₄

向实施例151中制备的外消旋-3-丁氧基-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯甲酸(0.1g,0.15mmol)在无水DMF(2mL)中的溶液中先后加入EDCI(59mg,0.31mmol)、HOBt(41mg,0.31mmol)、NH₄Cl(81mg,1.5mmol)和三乙胺(31mg,0.31mmol)。将反应混合物在80℃加热1小时。将混合物冷却至室温，然后在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层且水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩。残留物通过色谱(25-100%EtOAc/己烷)来纯化，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(2-丁氧基-4-氨甲酰基-苯基)-酰胺，其为白色固体(88mg,89%)。HRMS(ES⁺)m/z C₃₄H₃₇Cl₂FN₄O₄+H[(M+H)⁺]计算值:655.2249,实测值:655.2249。

实施例153

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(2-甲氧基-4-(四唑-1-基)-苯基)-酰胺的制备

M.W.638.53 C₃₁H₃₀Cl₂FN₇O₃

以与实施例5中所述类似的方法，使实施例4中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.25g,0.43mmol)与二异丙基乙基胺(0.29g,2.2mmol)和二苯基次膦酰氯(0.21g,0.89mmol)反应，然后与2-甲氧基-4-(1H-四唑-1-基)苯胺(Bionet)(0.13g,0.66mmol)反应，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(2-甲氧基-4-(四唑-1-基)-苯基)-酰胺，其为白色固体(收率82mg,30%)。HRMS(ES⁺)m/z C₃₁H₃₀Cl₂FN₇O₃+H[(M+H)⁺]计算值:638.1844,实测值:638.1844。

实施例154

手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[2-甲氧基-4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-酰胺的制备

M.W.719.66 C₃₄H₃₇Cl₂FN₄O₆S

以与实施例5中所述类似的方法，使实施例136中制备的手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.3g,0.52mmol)与二异丙基乙基胺(0.34g,2.6mmol)和二苯基次膦酰氯(0.37g,1.6mmol)反应，然后与2-甲氧基-4-(吗啉代磺酰基)苯胺(Matrix)(0.16g,0.59mmol)反应，得到手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[2-甲氧基-4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-酰胺，其为白色固体(收率0.06g,17%)。HRMS(ES⁺)m/z C₃₄H₃₇Cl₂FN₄O₆S+H[(M+H)⁺]计算值:719.1868,实测值:719.1865。

实施例155

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺的制备

M.W.663.60 C₃₁H₃₃Cl₂FN₄O₅S

以与实施例5中所述类似的方法，使实施例4中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.3g,0.52mmol)与二异丙基乙基胺(0.34g,2.6mmol)和二苯基次膦酰氯(0.38g,1.6mmol)反应，然后与N-(4-氨基-3-甲氧基苯基)甲磺酰胺盐酸盐(Astatech)(0.2g,0.8mmol)反应，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，其为黄色固体(收率0.16g,47%)。HRMS(ES⁺)m/zC₃₁H₃₃Cl₂FN₄O₅S+H[(M+H)⁺]计算值:663.1606,实测值:663.1606。

实施例156

中间体2-甲氧基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基胺的制备

M.W.223.27C₁₂H₁₇NO₃

步骤A

在0℃向4-羟基四氢吡喃(4.5g,44mmol)(Aldrich)在二氯甲烷(90mL)中的溶液中加入三乙胺(5.4g,53mmol)和甲磺酰氯(3.73mL,48mmol,Aldrich)。将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后在室温搅拌1.5小时。将混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取。分离有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩，得到粗甲磺酸四氢吡喃-4-基酯，其为白色固体(收率8g,100%)。

步骤B

向实施例132步骤A中制备的3-甲氧基-4-硝基苯酚(0.5g,3mmol)在无水DMF(13mL)中的溶液中先后加入Cs₂CO₃(2.9g,8.9mmol)和甲磺酸四氢吡喃-4-基酯(0.64g,3.6mmol)。将反应混合物在120℃加热3小时。将混合物冷却至室温且用水稀释。混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩。残留物通过色谱(40-60%EtOAc/己烷)来纯化，得到4-(3-甲氧基-4-硝基苯氧基)四氢-2H-吡喃，其为黄色油状物(0.4g,53%)。

步骤C

将4-(3-甲氧基-4-硝基苯氧基)四氢-2H-吡喃(0.4g,1.6mmol)和Pd/C(Aldrich,10%,0.1g)在乙酸乙酯(10mL)中的混悬液在帕尔瓶中在氢气气氛(50psi)下剧烈振摇0.5小时。混合物用短硅藻土垫过滤。浓缩滤液，得到2-甲氧基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基胺，其为浅黄色油状物(0.3g,85%)。

实施例157

手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[2-甲氧基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-酰胺的制备

M.W.670.61 C₃₅H₃₈Cl₂FN₃O₅

以与实施例5中所述类似的方法，使实施例136中制备的手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.2g,0.35mmol)与二异丙基乙基胺(0.22g,1.7mmol)和二苯基次膦酰氯(0.16g,0.69mmol)反应，然后与实施例156中制备的2-甲氧基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基胺(0.1g,0.52mmol)反应，得到手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[2-甲氧基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-酰胺，其为灰白色固体(收率0.08g,35%)。HRMS(ES⁺)m/zC₃₅H₃₈Cl₂FN₃O₅+H[(M+H)⁺]计算值:670.2246,实测值:670.2242。

实施例158

中间体(4-氨基-3-甲氧基-苯基)-乙酸叔丁酯的制备

M.W.237.30 C₁₃H₁₉NO₃

步骤A

向3-甲氧基-4-硝基苯甲酸(Alfa)(10g,51mmol)在甲苯(75mL)中的溶液中加入SOCl₂(11.5g,97mmol)及催化量的DMF。将混合物加热回流3小时，然后冷却至室温。浓缩混合物。将残留物在四氢呋喃(125mL)和三乙胺(8.4g,83mmol)中溶解且将混合物的温度降低至0℃。加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(41mL,83mmol)在己烷中的溶液(Alfa,2M)。将反应混合物在室温搅拌18小时。将混合物倒入饱和NaHCO₃水溶液中，用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩，得到粗2-重氮基-1-(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-乙酮，其为棕色油状物(收率5g,45%)。

步骤B

在120℃向三乙胺(10.5mL,22.5mmol)和苯甲酸银(3.78g,22.5mmol)在叔丁醇(100mL)和甲苯(100mL)中的回流溶液中加入2-重氮基-1-(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-乙酮(5g,22.5mmol)在叔丁醇中的溶液(80mL)。将反应混合物在120℃加热1小时。将混合物冷却至室温并用短硅藻土垫过滤。滤液用乙酸乙酯稀释且用盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩。残留物通过色谱(0-25%EtOAc/己烷)来纯化，得到(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-乙酸叔丁酯，其为棕色油状物(3.2g,53%)。

步骤C

向(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-乙酸叔丁酯(3g,11.2mmol)在甲醇(100mL)中的混悬液中加入NH₄Cl(6g,112mmol)水溶液(50mL)，然后加入活化锌(Aldrich,7.3g,112mmol)。将反应混合物在室温搅拌0.5小时。混合物用短硅藻土垫过滤。浓缩混合物。将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层且水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩，得到(4-氨基-3-甲氧基-苯基)-乙酸叔丁酯，其为棕色油状物(2.5g,94%)。

实施例159

手性(4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯基)-乙酸叔丁酯的制备

M.W.684.63 C₃₆H₄₀Cl₂FN₃O₅

以与实施例5中所述类似的方法，使实施例136中制备的手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.4g,0.69mmol)与二异丙基乙基胺(0.45g,3.5mmol)和二苯基次膦酰氯(0.49g,2.1mmol)反应，然后与实施例158中制备的(4-氨基-3-甲氧基-苯基)-乙酸叔丁酯(0.25g,1mmol)反应，得到手性(4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯基)-乙酸叔丁酯，其为灰白色固体(收率0.18g,38%)。HRMS(ES⁺)m/zC₃₆H₄₀Cl₂FN₃O₅+H[(M+H)⁺]计算值:684.2402,实测值:684.2404。

实施例160

手性(4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯基)-乙酸的制备

M.W.628.53 C₃₂H₃₂Cl₂FN₃O₅

向手性(4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯基)-乙酸叔丁酯(0.16g,0.23mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.5g)。将反应混合物在室温搅拌20小时，然后浓缩。残留物的“pH”用饱和NaHCO₃水溶液调节至7。混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩，真空干燥，得到手性

(4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯基)-乙酸，其为浅黄色固体(0.14g,95%)。HRMS(ES⁺)m/z C₃₂H₃₂Cl₂FN₃O₅+H[(M+H)⁺]计算值:628.1776,实测值:628.1775。

实施例161

手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基甲基-2-甲氧基-苯基)-酰胺的制备

M.W.627.54 C₃₂H₃₃Cl₂FN₄O₄

向实施例160中制备的手性(4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯基)-乙酸(0.1g,0.17mmol)在无水DMF(2mL)中的溶液中先后加入EDCI(64mg,0.33mmol)、HOBt(45mg,0.33mmol)、NH₄Cl(89mg,1.67mmol)和三乙胺(34mg,0.33mmol)。将反应混合物在80℃加热3小时。将混合物冷却至室温，然后在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层且水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩。残留物通过色谱(50-100%EtOAc/己烷)来纯化，得到手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基甲基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，其为灰白色固体(81mg,77%)。HRMS(ES⁺)m/z C₃₂H₃₃Cl₂FN₄O₄+H[(M+H)⁺]计算值:627.1936,实测值:627.1938。

实施例162

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(3-甲氧基-吡啶-4-基)-酰胺的制备

M.W.571.48 C₂₉H₂₉Cl₂FN₄O₃

以与实施例5中所述类似的方法，使实施例4中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.26g,0.45mmol)与二异丙基乙基胺(0.29g,2.2mmol)和二苯基次膦酰氯(0.21g,0.9mmol)反应，然后与4-氨基-3-甲氧基吡啶(Tyger)(0.08g,0.67mmol)反应，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(3-甲氧基-吡啶-4-基)-酰胺，其为浅黄色固体(收率0.11g,41%)。HRMS(ES⁺)m/z C₂₉H₂₉Cl₂FN₄O₃+H[(M+H)⁺]计算值:571.1674,实测值:571.1673。

实施例163

中间体2-甲氧基-N,N-二甲基-苯-1,4-二胺的制备

M.W.166.22 C₉H₁₄N₂O

将3-甲氧基-N,N-二甲基-4-硝基苯胺(Bionet)(0.5g,2.6mmol)和Pd/C(Aldrich,10%,0.1g)在乙酸乙酯(10mL)中的混悬液在帕尔瓶中在氢气气氛(50psi)下剧烈振摇0.5小时。混合物用短硅藻土垫过滤。浓缩滤液，得到2-甲氧基-N,N-二甲基-苯-1,4-二胺，其为深棕色油状物(0.4g,94%)。

实施例164

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-二甲基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺的制备

M.W.613.56 C₃₂H₃₅Cl₂FN₄O₃

以与实施例5中所述类似的方法，使实施例4中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.2g,0.35mmol)与二异丙基乙基胺(0.22g,1.7mmol)和二苯基次膦酰氯(0.16g,0.7mmol)反应，然后与实施例163中制备的2-甲氧基-N,N-二甲基-苯-1,4-二胺(0.07g,0.45mmol)反应，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-二甲基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，其为浅黄色固体(收率0.12g,57%)。HRMS(ES⁺)m/zC₃₂H₃₅Cl₂FN₄O₃+H[(M+H)⁺]计算值:613.2143,实测值:613.2142。

实施例165

中间体4-氨基-3-甲基氨基-苯甲酸甲酯的制备

M.W.180.21 C₉H₁₂N₂O₂

将3-(甲基氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯(Bionet)(0.5g,2.4mmol)和Pd/C(Aldrich,10%,0.1g)在乙酸乙酯(7mL)中的混悬液在帕尔瓶中在氢气气氛(50psi)下剧烈振摇0.5小时。混合物用短硅藻土垫过滤。浓缩滤液，得到 4-氨基-3-甲基氨基-苯甲酸甲酯，其为深棕色泡沫(0.4g,93%)。

实施例166

外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲基氨基-苯甲酸甲酯的制备

M.W.627.54 C₃₂H₃₃Cl₂FN₄O₄

以与实施例5中所述类似的方法，使实施例4中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.5g,0.86mmol)与二异丙基乙基胺(0.56g,4.3mmol)和二苯基次膦酰氯(0.41g,1.7mmol)反应，然后与实施例165中制备的4-氨基-3-甲基氨基-苯甲酸甲酯(0.19g,1mmol)反应，得到外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲基氨基-苯甲酸甲酯，其为浅黄色固体(收率0.24g,44%)。HRMS(ES⁺)m/z

C₃₂H₃₃Cl₂FN₄O₄+H[(M+H)⁺]计算值:627.1936,实测值:627.1938。

实施例167

外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲基氨基-苯甲酸的制备

M.W.613.51 C₃₁H₃₁Cl₂FN₄O₄

向外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲基氨基-苯甲酸甲酯(0.22g,0.35mmol)在MeOH(4mL)和THF(12mL)中的溶液中加入NaOH水溶液(1N)(7.5mL,7.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时。粗混合物用水稀释并用稀HCl水溶液酸化至“pH”为5-6。然后混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩。残留物用二氯甲烷和己烷研磨，得到外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲基氨基-苯甲酸，其为灰白色固体(收率18mg,8%)。HRMS(ES⁺)m/z C₃₁H₃₁Cl₂FN₄O₄+H[(M+H)⁺]计算值:613.1779,实测值:613.1778。

实施例168

中间体2-甲氧基-4-(2-甲基硫基-乙氧基)-苯基胺的制备

M.W.213.30 C₁₀H₁₅NO₂S

步骤A

向实施例132步骤A中制备的3-甲氧基-4-硝基苯酚(0.5g,3mmol)在无水DMF(13mL)中的溶液中先后加入K₂CO₃(0.8g,5.9mmol)和1-氯-2-甲基硫基-乙烷(Aldrich)(0.65g,5.9mmol)。将反应混合物在70℃加热2小时。将混合物冷却至室温且用水稀释。混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩。残留物通过色谱(0-40%EtOAc/己烷)来纯化，得到2-甲氧基-4-(2-甲基硫基-乙氧基)-1-硝基-苯，其为白色固体(0.25g,35%)。

步骤B

向2-甲氧基-4-(2-甲基硫基-乙氧基)-1-硝基-苯(0.25g,1.0mmol)在甲醇(8mL)中的混悬液中加入NH₄Cl(0.55g,10mmol)水溶液(4mL)，然后加入活化锌(Aldrich,0.67g,10mmol)。将反应混合物在室温搅拌0.5小时。混合物用短硅藻土垫过滤。浓缩混合物。将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层且水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩，得到2-甲氧基-4-(2-甲基硫基-乙氧基)-苯基胺，其为棕色油状物(0.2g,91%)。

实施例169

手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[2-甲氧基-4-(2-甲基硫基-乙氧基)-苯基]-酰胺的制备

M.W.660.63 C₃₃H₃₆Cl₂FN₃O₄S

以与实施例5中所述类似的方法，使实施例136中制备的手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.4g,0.69mmol)与二异丙基乙基胺(0.45g,3.5mmol)和二苯基次膦酰氯(0.33g,1.4mmol)反应，然后与实施例 168中制备的2-甲氧基-4-(2-甲基硫基-乙氧基)-苯基胺(0.2g,0.9mmol)反应，得到手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[2-甲氧基-4-(2-甲基硫基-乙氧基)-苯基]-酰胺，其为灰白色固体(收率0.2g,44%)。HRMS(ES⁺)m/zC₃₃H₃₆Cl₂FN₃O₄S+H[(M+H)⁺]计算值:660.1861,实测值:660.1858。

实施例170

手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[4-(2-甲磺酰基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺的制备

M.W.692.63 C₃₃H₃₆Cl₂FN₃O₆S

向实施例169中制备的手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[2-甲氧基-4-(2-甲基硫基-乙氧基)-苯基]-酰胺(0.17g,0.26mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(MCPBA,Aldrich,77%)(0.11mL,0.52mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。粗混合物用水稀释且用二氯甲烷萃取三次。合并的有机萃取物用饱和Na₂S₂O₃水溶液和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩。TLC分析表明原料完全消耗且形成两种主要产物。残留物通过色谱(0-50%EtOAc/二氯甲烷)来纯化，得到第一产物手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[4-(2-甲磺酰基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺，其为浅红色固体(收率98mg,55%)。HRMS(ES⁺)m/z C₃₃H₃₆Cl₂FN₃O₆S+H[(M+H)⁺]计算值:692.1759,实测值:692.1759。

实施例171

手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[4-(2-甲亚磺酰基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺的制备

M.W.672.63 C₃₃H₃₆Cl₂FN₃O₅S

当在实施例170中制备手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[4-(2-甲磺酰基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺时，通过色谱(10%MeOH/EtOAc)而得到第二产物手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[4-(2-甲亚磺酰基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺，其为黄色固体(收率63mg,36%)。HRMS(ES⁺)m/zC₃₃H₃₆Cl₂FN₃O₅S+H[(M+H)⁺]计算值:676.1810,实测值:676.1811。

实施例172

中间体E/Z-6-氯-3-(3-氯-2-氟-亚苄基)-7-氟-1,3-二氢-吲哚-2-酮的制备

M.W.308.14 C₁₅H₈Cl₂FNO

向6-氯-7-氟二氢吲哚-2-酮(1.1g,5.9mmol)(Natrochem)和3-氯-2-氟苯甲醛(1.4g,8.9mmol)(Aldrich)在甲醇(50mL)中的混合物中滴加哌啶(1.5g,17.8mmol)(Aldrich)。然后将混合物在50℃加热3小时。冷却至室温后，浓缩混合物。将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层且水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩至其一半体积。过滤混合物并收集所得到的析出物，干燥，得到第一批所需产物(1.4g)。浓缩滤液且残留物通过色谱(20-40%EtOAc/己烷)来纯化，得到第二批所需产物(0.44g)。合并两批产物，得到E/Z-6-氯-3-(3-氯-2-氟-亚苄基)-7-氟-1,3-二氢-吲哚-2-酮，其为黄色固体(收率1.84g,89%)。

实施例173

中间体外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-7-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸叔丁酯的制备

M.W.539.45 C₂₇H₃₀Cl₂F₂N₂O₃

向实施例1中制备的[3,3-二甲基-丁-(E)-亚基氨基]-乙酸叔丁酯(2g,9.4mmol)和实施例172中制备的E/Z-6-氯-3-(3-氯-2-氟-亚苄基)-7-氟-1,3-二氢-吲哚-2-酮(1.1g,3.4mmol)在二氯甲烷(60mL)中的溶液中加入三乙胺(1.4mL, 10mmol)和AgF(0.43g,3.4mmol)。将混合物在室温搅拌18小时。浓缩混合物且将残留物在乙酸乙酯和盐水之间分配。分离有机层，用水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩。将残留物在叔丁醇(20mL)中溶解并加入DBU(1.5g,10mmol)。将反应混合物在120℃加热2小时。然后将混合物冷却至室温且浓缩。将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层且水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩。残留物通过色谱(20-40%EtOAc/己烷)来纯化，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-7-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸叔丁酯，其为白色固体(0.91g,50%)。

实施例174

中间体外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-7-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐的制备

M.W.483.35 C₂₃H₂₂Cl₂F₂N₂O₃·C₂HF₃O₂

向外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-7-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸叔丁酯(0.91g,1.7mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入三氟乙酸(5mL)。将反应混合物在室温搅拌20小时，然后浓缩。然后残留物用乙醚/己烷研磨，浓缩，真空干燥，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-7-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐，其为灰白色固体(0.95g,94%)。

实施例175

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-7-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺的制备

M.W.583.46 C₃₀H₂₆Cl₂F₂N₄O₂

以与实施例5中所述类似的方法，使实施例174中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-7-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.4g,0.67mmol)与二异丙基乙基胺(0.43g,3.4mmol)和二苯基次膦酰氯(0.32g,1.3mmol)在室温反应，然后与4-氨基苯甲腈(Aldrich)(0.12g,1mmol)反应，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-7-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺，其为黄色固体(收率0.13g,33%)。HRMS(ES⁺)m/z C₃₀H₂₆Cl₂F₂N₄O₂+H[(M+H)⁺]计算值:583.1474,实测值:583.1472。

实施例176

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-7-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-苯基)-酰胺的制备

M.W.601.48 C₃₀H₂₈Cl₂F₂N₄O₃

在0℃向实施例175中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-7-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺(0.12g,0.2mmol)在DMSO(2mL)中的溶液中加入H₂O₂(0.34g,3mmol)水溶液(30%,Aldrich)，然后滴加NaOH水溶液(1N)(1mL,1mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时。将混合物在乙酸乙酯和饱和Na₂SO₃水溶液之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-7-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-苯基)-酰胺，其为浅黄色固体(收率0.11g,93%)。HRMS(ES⁺)m/zC₃₀H₂₈Cl₂F₂N₄O₃+H[(M+H)⁺]计算值:601.1580,实测值:601.1578。

实施例177

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-7-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺的制备

M.W.613.49 C₃₁H₂₈Cl₂F₂N₄O₃

以与实施例5中所述类似的方法，使实施例174中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-7-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.3g,0.5mmol)与二异丙基乙基胺(0.33g,2.5mmol)和二苯基次膦酰氯(0.24g,1mmol)反应，然后与实施例57中制备的4-氨基-3-甲氧基苯甲腈(0.11g,0.8mmol)反应，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-7-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，其为灰白色固体(收率0.13g,33%)。HRMS(ES⁺)m/z C₃₁H₂₈Cl₂F₂N₄O₃+H[(M+H)⁺]计算值:613.1580,实测值:613.1578。

实施例178

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-7-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺的制备

M.W.631.50 C₃₁H₃₀Cl₂F₂N₄O₄

在0℃向实施例177中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-7-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺(87mg,0.14mmol)在DMSO(2mL)中的溶液中加入H₂O₂(0.24g,2mmol)水溶液(30%,Aldrich)，然后滴加NaOH水溶液(1N)(0.7mL,0.7mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时。将混合物在乙酸乙酯和饱和Na₂SO₃水溶液之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-7-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，其为浅黄色固体(收率82mg,92%)。HRMS(ES⁺)m/z C₃₁H₃₀Cl₂F₂N₄O₄+H[(M+H)⁺]计算值:631.1685,实测值:631.1686。

实施例179

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-7-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[4-(2-羟基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺的制备

M.W.648.53 C₃₂H₃₃Cl₂F₂N₃O₅

向实施例174中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-7-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.2g,0.3mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中分别加入二异丙基乙基胺(0.2g,1.7mmol)和二苯基次膦酰氯(Aldrich)(0.16g,0.67mmol)。将混合物在室温搅拌8分钟，然后加入实施例132中制备的4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙氧基]-2-甲氧基-苯基胺(0.15g,0.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。浓缩混合物。将残留物在四氢呋喃(3mL)中溶解并加入HCl水溶液(1N)(1mL)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后浓缩。将残留物在乙酸乙酯和饱和NaHCO₃水溶液之间分配。分离有机层且水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，然后浓缩。残留物通过色谱(0-50%EtOAc/CH₂Cl₂)来纯化，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-7-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[4-(2-羟基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺，其为黄色固体(85mg,39%)。HRMS(ES⁺)m/z C₃₂H₃₃Cl₂F₂N₃O₅+H[(M+H)⁺]计算值:648.1838,实测值:648.1837。

实施例180

中间体4-(3-甲磺酰基-丙氧基)-2-甲氧基-苯基胺的制备

M.W.259.33 C₁₁H₁₇NO₄S

步骤A

在0℃向3-甲磺酰基-丙-1-醇(Cambridge)(0.5g,3.6mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入三乙胺(0.5g,5mmol)和甲磺酰氯(0.3mL,4mmol,Aldrich)。将反应混合物在0℃搅拌2小时。将混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取。分离有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩，得到粗甲磺酸3-甲磺酰基-丙基酯，其为黄色油状物(收率0.7g,90%)。

步骤B

向实施例132步骤A中制备的3-甲氧基-4-硝基苯酚(0.5g,3mmol)在无水DMF(25mL)中的溶液中先后加入K₂CO₃(0.8g,5.9mmol)和甲磺酸3-甲磺酰基-丙基酯(0.7g,3.2mmol)。将反应混合物在70℃加热4小时。将混合物冷却至室温且用水稀释。混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩，得到2-甲氧基-4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)-1-硝基苯，其为灰白色固体(0.58g,68%)。

步骤C

将2-甲氧基-4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)-1-硝基苯(0.4g,1.6mmol)和Pd/C(Aldrich,10%,0.1g)在甲醇(15mL)中的混悬液在帕尔瓶中在氢气气氛(50psi)下剧烈振摇0.5小时。混合物用短硅藻土垫过滤。浓缩滤液，得到4-(3-甲磺酰基-丙氧基)-2-甲氧基-苯基胺，其为黑色油状物(0.48g,92%)。

实施例181

手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[4-(3-甲磺酰基-丙氧基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺的制备

M.W.706.66 C₃₄H₃₈Cl₂FN₃O₆S

以与实施例5中所述类似的方法，使实施例136中制备的手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.2g,0.35mmol)与二异丙基乙基胺(0.22g,1.7mmol)和二苯基次膦酰氯(0.16g,0.7mmol)反应，然后与实施例180中制备的4-(3-甲磺酰基-丙氧基)-2-甲氧基-苯基胺(0.13g,0.5mmol)反应，得到手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[4-(3-甲磺酰基-丙氧基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺，其为黄色固体(收率0.13g,51%)。HRMS(ES⁺)m/zC₃₄H₃₈Cl₂FN₃O₆S+H[(M+H)⁺]计算值:706.1915,实测值:706.1912。

实施例182

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(6-氰基-吡啶-3-基)-酰胺的制备

M.W.566.46 C₂₉H₂₆Cl₂FN₅O₂

以与实施例5中所述类似的方法，使实施例4中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.33g,0.57mmol)与二异丙基乙基胺(0.37g,2.9mmol)和二苯基次膦酰氯(0.27g,1.1mmol)反应，然后与3-氨基-6-氰基吡啶(Aldrich)(0.1g,0.9mmol)反应，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(6-氰基-吡啶-3-基)-酰胺，其为黄色固体(收率0.12g,38%)。HRMS(ES⁺)m/z C₂₉H₂₆Cl₂FN₅O₂+H[(M+H)⁺]计算值:566.1521,实测值:566.1521。

实施例183

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(6-氨甲酰基-吡啶-3-基)-酰胺的制备

M.W.584.48 C₂₉H₂₈Cl₂FN₅O₃

在0℃向实施例182中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(6-氰基-吡啶-3-基)-酰胺(0.12g,0.2mmol)在DMSO(2mL)中的溶液中加入H₂O₂(0.36g,3mmol)水溶液(30%,Aldrich)，然后滴加NaOH水溶液(1N)(1mL,1mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时。将混合物在乙酸乙酯和饱和Na₂SO₃水溶液之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩。残留物通过色谱(50-100%EtOAc/二氯甲烷)来纯化，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(6-氨甲酰基-吡啶-3-基)-酰胺，其为白色固体(收率80mg,65%)。HRMS(ES⁺)m/z C₂₉H₂₈Cl₂FN₅O₃+H[(M+H)⁺]计算值:584.1626,实测值:584.1625。

实施例184

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(2-氰基-嘧啶-5-基)-酰胺的制备

M.W.567.45 C₂₈H₂₅Cl₂FN₆O₂

以与实施例5中所述类似的方法，使实施例4中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.33g,0.57mmol)与二异丙基乙基胺(0.37g,2.9mmol)和二苯基次膦酰氯(0.27g,1.1mmol)反应，然后与5-氨基嘧啶-2-甲腈(Accelachem)(0.1g,0.9mmol)反应，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(2-氰基-嘧啶-5-基)-酰胺，其为黄色固体(收率30mg,9%)。

实施例185

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(2-氨甲酰基-嘧啶-5-基)-酰胺的制备

M.W.585.46 C₂₈H₂₇Cl₂FN₆O₃

在0℃向实施例184中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(2-氰基-嘧啶-5-基)-酰胺(30mg,0.05mmol)在DMSO(0.2mL)中的溶液中加入H₂O₂(0.09g,0.8mmol)水溶液(30%,Aldrich)，然后滴加NaOH水溶液(1N)(0.3mL,0.3mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时。将混合物在乙酸乙酯和饱和Na₂SO₃水溶液之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩。残留物通过色谱(50-100%EtOAc/二氯甲烷)来纯化，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(2-氨甲酰基-嘧啶-5-基)-酰胺，其为白色固体(收率8mg,26%)。HRMS(ES⁺)m/z C₂₈H₂₇Cl₂FN₆O₃+H[(M+H)⁺]计算值:585.1579,实测值:585.1582。

实施例186

中间体5-氨基-噻吩-2-甲腈的制备

M.W.124.17 C₅H₄N₂S

向5-硝基噻吩-2-甲腈(Lancaster)(1g,6.5mmol)在甲醇(30mL)中的混悬液中加入NH₄Cl(4.5g,65mmol)水溶液(30mL)，然后加入活化锌(Aldrich,4.2g,65mmol)。将反应混合物在室温搅拌0.5小时。混合物用短硅藻土垫过滤。浓缩混合物。将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层且水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩，得到5-氨基-噻吩-2-甲腈，其为黄色固体(0.7g,87%)。

实施例187

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(5-氰基-噻吩-2-基)-酰胺的制备

M.W.571.50 C₂₈H₂₅Cl₂FN₄O₂S

以与实施例5中所述类似的方法，使实施例4中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.3g,0.52mmol)与二异丙基乙基胺(0.34g,2.6mmol)和二苯基次膦酰氯(0.37g,1.6mmol)反应，然后与实施例186中制备的5-氨基-噻吩-2-甲腈(0.11g,0.85mmol)反应，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(5-氰基-噻吩-2-基)-酰胺，其为白色固体(收率0.12g,37%)。HRMS(ES⁺)m/z C₂₈H₂₅Cl₂FN₄O₂S+H[(M+H)⁺]计算值:571.1132,实测值:571.1131。

实施例188

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(5-氨甲酰基-噻吩-2-基)-酰胺的制备

M.W.589.52 C₂₈H₂₇Cl₂FN₄O₃S

在0℃向实施例187中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(5-氰基-噻吩-2-基)-酰胺(0.1g,0.18mmol)在DMSO(2mL)中的溶液中加入H₂O₂(0.3g,2.6mmol)水溶液(30%,Aldrich)，然后滴加NaOH水溶液(1N)(0.9mL,0.9mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时。将混合物在乙酸乙酯和饱和Na₂SO₃水溶液之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩。残留物通过色谱(50-100%EtOAc/二氯甲烷)来纯化，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(5-氨甲酰基-噻吩-2-基)-酰胺，其为白色固体(收率40mg,39%)。MS(ES⁺)m/z C₂₈H₂₇Cl₂FN₄O₃S+H[(M+H)⁺]计算值:589.1238,实测值:589.1238。

实施例189

手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(5-氰基-噻吩-2-基)-酰胺的制备

M.W.571.50 C₂₈H₂₅Cl₂FN₄O₂S

以与实施例5中所述类似的方法，使实施例136中制备的手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.46g,0.79mmol)与二异丙基乙基胺(0.51g,4mmol)和二苯基次膦酰氯(0.38g,1.6mmol)反应，然后与实施例186中制备的5-氨基-噻吩-2-甲腈(0.15g,1.2mmol)反应，得到手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(5-氰基-噻吩-2-基)-酰胺，其为黄色固体(收率0.12g,26%)。HRMS(ES⁺)m/z C₂₈H₂₅Cl₂FN₄O₂S+H[(M+H)⁺]计算值: 571.1132,实测值:571.1131。

实施例190

手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(5-氨甲酰基-噻吩-2-基)-酰胺的制备

M.W.589.52 C₂₈H₂₇Cl₂FN₄O₃S

在0℃向实施例189中制备的手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(5-氰基-噻吩-2-基)-酰胺(0.11g,0.19mmol)在DMSO(2mL)中的溶液中加入H₂O₂(0.33g,2.9mmol)水溶液(30%,Aldrich)，然后滴加NaOH水溶液(1N)(0.96mL,0.96mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时。将混合物在乙酸乙酯和饱和Na₂SO₃水溶液之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩。残留物通过色谱(50-100%EtOAc/二氯甲烷)来纯化，得到手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(5-氨甲酰基-噻吩-2-基)-酰胺，其为灰白色固体(收率40mg,35%)。MS(ES⁺)m/z C₂₈H₂₇Cl₂FN₄O₃S+H[(M+H)⁺]计算值:589.1238,实测值:589.1239。

实施例191

中间体6-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙氧基]-4-甲氧基-吡啶-3-基胺的制备

M.W.298.46 C₁₄H₂₆N₂O₃Si

步骤A

向4-甲氧基-5-硝基吡啶-2-醇(0.5g,2.9mmol)在无水DMF(12mL)中的溶液中先后加入K₂CO₃(0.82g,5.9mmol)和(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷(0.7g,2.9mmol)。将反应混合物在70℃加热2小时。将混合物冷却至室温且用水稀释。混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩，得到2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙氧基)-4-甲氧基-5-硝基吡啶，其为白色固体(0.9g,93%)。

步骤B

将2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙氧基)-4-甲氧基-5-硝基吡啶(0.9g,2.7mmol)和Pd/C(Aldrich,10%,0.15g)在乙酸乙酯(10mL)中的混悬液在帕尔瓶中在氢气气氛(50psi)下剧烈振摇45分钟。混合物用短硅藻土垫过滤。浓缩滤液，得到6-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙氧基]-4-甲氧基-吡啶-3-基胺，其为灰白色胶状物(0.6g,73%)。

实施例192

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[6-(2-羟基-乙氧基)-4-甲氧基-吡啶-3-基]-酰胺的制备

M.W.631.53 C₃₁H₃₃Cl₂FN₄O₅

向实施例4中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.3g,0.52mmol)在二氯甲烷(9mL)中的溶液中分别加入二异丙基乙基胺(0.34g,2.6mmol)和二苯基次膦酰氯(Aldrich)(0.24g,1mmol)。将混合物在室温搅拌8分钟，然后加入实施例191中制备的6-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙氧基]-4-甲氧基-吡啶-3-基胺(0.23g,0.78mmol)。将反应混合物在室温搅拌48小时。浓缩混合物。将残留物在四氢呋喃(3mL)中溶解并加入HCl水溶液(1N)(1mL)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后浓缩。将残留物在乙酸乙酯和饱和NaHCO₃水溶液之间分配。分离有机层且水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，然后浓缩。残留物通过色谱(0-15%MeOH/CH₂Cl₂)来纯化，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[6-(2-羟基-乙氧基)-4-甲氧基-吡啶-3-基]-酰胺，其为白色固体(0.15g,46%)。HRMS(ES⁺)m/z C₃₁H₃₃Cl₂FN₄O₅+H[(M+H)⁺]计算值:631.1885,实测值:631.1881。

实施例193

中间体5-氨基-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸叔丁酯的制备

M.W.196.25 C₁₀H₁₆N₂O₂

将1-甲基-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸叔丁酯(Oakwood)(1.5g,6.6mmol)和Pd/C(Aldrich,10%,0.15g)在甲醇(15mL)中的混悬液在帕尔瓶中在氢气气氛(50psi)下剧烈振摇45分钟。混合物用短硅藻土垫过滤。浓缩滤液，得到5-氨基-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸叔丁酯，其为黄色泡沫(1.2g,92%)。

实施例194

外消旋-5-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸叔丁酯的制备

M.W.643.58 C₃₃H₃₇Cl₂FN₄O₄

以与实施例5中所述类似的方法，使实施例4中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.3g,0.52mmol)与二异丙基乙基胺(0.34g,2.6mmol)和二苯基次膦酰氯(0.25g,1mmol)反应，然后与实施例193中制备的5-氨基-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸叔丁酯(0.15g,0.78mmol)反应，得到外消旋-5-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸叔丁酯，其为黄色固体(收率0.12g,36%)。HRMS(ES⁺)m/zC₃₃H₃₇Cl₂FN₄O₄+H[(M+H)⁺]计算值:643.2249,实测值:643.2247。

实施例195

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-酰胺的制备

M.W.543.47 C₂₈H₂₉Cl₂FN₄O₂

向外消旋-5-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸叔丁酯(0.1g,0.16mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入三氟乙酸(2mL)。将反应混合物在室温搅拌20小时，然后浓缩。向残留物中加入饱和NaHCO₃水溶液直到“pH”变为7-8且混合物用乙酸乙酯萃取几次。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-酰胺，其为浅棕色固体(95mg,93%)。HRMS(ES⁺)m/z C₂₈H₂₉Cl₂FN₄O₂+H[(M+H)⁺]计算值:543.1725,实测值:543.1723。

实施例196

外消旋-2-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-噻唑-4-羧酸乙酯的制备

M.W.619.54 C₂₉H₂₉Cl₂FN₄O₄S

以与实施例5中所述类似的方法，使实施例4中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.3g,0.52mmol)与二异丙基乙基胺(0.34g,2.6mmol)和二苯基次膦酰氯(0.25g,1mmol)反应，然后与2-氨基噻唑-4-羧酸乙酯(Oakwood)(0.13g,0.78mmol)反应，得到外消旋-2-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-噻唑-4-羧酸乙酯，其为灰白色固体(收率0.1g,31%)。HRMS(ES⁺)m/z C₂₉H₂₉Cl₂FN₄O₄S+H[(M+H)⁺]计算值:619.1344,实测值:619.1345。

实施例197

外消旋-2-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-噻唑-4-羧酸的制备

M.W.591.49 C₂₇H₂₅Cl₂FN₄O₄S

向外消旋-2-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-噻唑-4-羧酸乙酯(80mg,0.13mmol)在MeOH(3mL)和THF(9mL)中的溶液中加入NaOH水溶液(1N)(6mL,6mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时。粗混合物用水稀释并用稀HCl水溶液酸化至“pH”为5-6。然后混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩，得到外消旋-2-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-噻唑-4-羧酸，其为灰白色固体(收率55mg,72%)。HRMS(ES⁺)m/z C₂₇H₂₅Cl₂FN₄O₄S+H[(M+H)⁺]计算值:591.1031,实测值:591.1031。

实施例198

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-噻唑-2-基)-酰胺的制备

M.W.590.50 C₂₇H₂₆Cl₂FN₅O₃S

向实施例197中制备的外消旋-2-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-噻唑-4-羧酸(40mg,0.07mmol)在无水DMF(2mL)中的溶液中先后加入EDCI(26mg,0.13mmol)、HOBt(18mg,0.13mmol)、NH₄Cl(36mg,0.67mmol)和三乙胺(14mg,0.13mmol)。将反应混合物在80℃加热1小时。将混合物冷却至室温，然后在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层且水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩。残留物通过色谱(25-100%EtOAc/二氯甲烷)来纯化，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-噻唑-2-基)-酰胺，其为灰白色固体(12mg,30%)。HRMS(ES⁺)m/z C₂₇H₂₆Cl₂FN₅O₃S+H[(M+H)⁺]计算值:590.1190,实测值:590.1190。

实施例199

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(5-氰基-吡啶-2-基)-酰胺的制备

M.W.566.46 C₂₉H₂₆Cl₂FN₅O₂

以与实施例5中所述类似的方法，使实施例4中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.3g,0.52mmol)与二异丙基乙基胺(0.34g,2.6mmol)和二苯基次膦酰氯(0.24g,1mmol)反应，然后与6-氨基吡啶-3-甲腈(Oakwood)(0.09g,0.8mmol)反应，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(5-氰基-吡啶-2-基)-酰胺，其为黄色固体(收率12mg,4%)。MS(ES⁺)m/z C₂₉H₂₆Cl₂FN₅O₂+H[(M+H)⁺]计算值:566,实测值:566。

实施例200

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(5-氨甲酰基-吡啶-2-基)-酰胺的制备

M.W.584.48 C₂₉H₂₈Cl₂FN₅O₃

在0℃向实施例199中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(5-氰基-吡啶-2-基)-酰胺(12mg,0.02mmol)在DMSO(0.2mL)中的溶液中加入H₂O₂(0.04g,0.3mmol)水溶液(30%,Aldrich)，然后滴加NaOH水溶液(1N)(0.1mL,0.1mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时。将混合物在乙酸乙酯和饱和Na₂SO₃水溶液之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩。残留物通过色谱(50-100%EtOAc/二氯甲烷)来纯化，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(5-氨甲酰基-吡啶-2-基)-酰胺，其为浅黄色固体(收率5mg,40%)。HRMS(ES⁺)m/z C₂₉H₂₈Cl₂FN₅O₃+H[(M+H)⁺]计算值:584.1626,实测值:584.1624。

实施例201

外消旋-5-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-呋喃-2-羧酸甲酯的制备

M.W.588.46 C₂₉H₂₈Cl₂FN₃O₅

以与实施例5中所述类似的方法，使实施例4中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.3g,0.52mmol)与二异丙基乙基胺(0.34g,2.6mmol)和二苯基次膦酰氯(0.25g,1mmol)反应，然后与5-氨基呋喃-2-羧酸甲酯(Lancaster)(0.11g,0.78mmol)反应，得到外消旋-5-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-呋喃-2-羧酸甲酯，其为黄色固体(收率5mg,2%)。HRMS(ES⁺)m/z C₂₉H₂₈Cl₂FN₃O₅+H[(M+H)⁺]计算值:588.1463,实测值:588.1464。

实施例202

中间体乙酸2-(4-氨基-2-甲氧基-苯氧基)-乙基酯的制备

M.W.225.25 C₁₁H₁₅NO₄

步骤A

向2-甲氧基-4-硝基苯酚(5g,30mmol)在无水DMF(50mL)中的溶液中先后加入K₂CO₃(6.6g,47mmol)和(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷(8.5g,36mmol)。将反应混合物在70℃加热20小时。将混合物冷却至室温且用水稀释。混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩，得到叔丁基-[2-(2-甲氧基-4-硝基-苯氧基)-乙氧基]-二甲基-甲硅烷，其为棕色油状物(9g,93%)。

步骤B

向叔丁基-[2-(2-甲氧基-4-硝基-苯氧基)-乙氧基]-二甲基-甲硅烷(9g,27.5mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入HCl水溶液(2N,10mL,20mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。浓缩混合物。将残留物在乙酸乙酯和饱和NaHCO₃水溶液之间分配。分离有机层且水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩，得到2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙醇，其为灰白色固体(5.5g,94%)。

步骤C

在0℃向2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙醇(5.5g,26mmol)和吡啶(2.35g,30mmol)在THF(140mL)中的溶液中加入乙酰氯(2.33g,30mmol)。将反应混合物温热至室温且搅拌1小时。浓缩混合物。将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层且水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用水、饱和CuSO₄水溶液和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩，得到乙酸2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙基酯，其为黄色固体(6g,91%)。

步骤D

将乙酸2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙基酯(1.5g,5.9mmol)和Pd/C(Aldrich,10%,0.2g)在乙酸乙酯(19mL)中的混悬液在帕尔瓶中在氢气气氛(50psi)下剧烈振摇2小时。混合物用短硅藻土垫过滤。浓缩滤液，得到乙酸2-(4-氨基-2-甲氧基-苯氧基)-乙基酯，其为浅棕色油状物(1.32g,91%)。

实施例203

乙酸手性2-(4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-2-甲氧基-苯氧基)-乙基酯的制备

M.W.672.59 C₃₄H₃₆Cl₂FN₃O₆

向实施例136中制备的手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(0.4g,0.7mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中分别加入二异丙基乙基胺(0.45g,3.5mmol)和二苯基次膦酰氯(Aldrich)(0.33g,1.4mmol)。将混合物在室温搅拌8分钟，然后加入乙酸2-(4-氨基-2-甲氧基-苯氧基)-乙基酯(0.23g,1mmol)。将反应混合物在室温搅拌20小时。浓缩混合物。将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，然后浓缩。残留物通过色谱(0-15%EtOAc/CH₂Cl₂)来纯化，得到乙酸手性2-(4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-2-甲氧基-苯氧基)-乙基酯，其为灰白色固体(0.28g,60%)。HRMS(ES⁺)m/z C₃₄H₃₆Cl₂FN₃O₆+H[(M+H)⁺]计算值:672.2038,实测值:672.2039。

实施例204

手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[4-(2-羟基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-酰胺的制备

M.W.630.54 C₃₂H₃₄Cl₂FN₃O₅

向乙酸手性2-(4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-2-甲氧基-苯氧基)-乙基酯(25mg,0.04mmol)在THF(1mL)中的溶液中加入NaOH水溶液(1N)(1mL,1mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。浓缩混合物。残留物用水稀释，然后混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥且浓缩。残留物通过色谱(0-100%EtOAc/二氯甲烷)来纯化，得到手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[4-(2-羟基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-酰胺，其为灰白色固体(收率10mg,43%)。HRMS(ES⁺)m/zC₃₂H₃₄Cl₂FN₃O₅+H[(M+H)⁺]计算值:630.1933,实测值:630.1934。

实施例205

外消旋-(4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯氧基)-乙酸甲酯的制备

M.W.628.53 C₃₂H₃₂Cl₂FN₃O₅

以与实施例5中所述类似的方法，使实施例4中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(80mg,0.138mmol)与二异丙基乙基胺(89mg,0.69mmol)和二苯基次膦酰氯(80mg,0.34mmol)反应，然后与2-(4-氨基苯氧基)乙酸甲酯(Aldrich,27mg,0.153mmol)反应，得到外消旋-(4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯氧基)-乙酸甲酯(51mg,59%)。MS(ES⁺)m/z[(M+H)⁺]:628。

实施例206

外消旋-(4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯氧基)-乙酸的制备

M.W.614.51 C₃₁H₃₀Cl₂FN₃O₅

向外消旋-(4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯氧基)-乙酸甲酯(45mg,0.071mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(13mg,0.30mmol)在水(2mL)中的溶液且将反应混合物在室温搅拌过夜。然后混合物用1N HCl处理至略为酸性，用乙酸乙酯(80mL)稀释，用水(2×15mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥且浓缩，得到外消旋-(4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯氧基)-乙酸，其为白色固体(36mg,80%)。MS(ES⁺)m/z[(M+H)⁺]:614。

实施例207

中间体3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯的制备

M.W.179.22 C₁₀H₁₃NO₂

在冰-水-盐浴中将亚硫酰氯(Aldrich,4.08g,2.5ml,34.3mmol)滴加到无水MeOH(10mL)中。20分钟后，加入3-(4-氨基苯基)丙酸(Trans World Chemicals,1.7g,10.3mmol)且将反应混合物在室温搅拌过夜。将所得到的反应混合物真空浓缩且残留物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO₃水溶液、水和盐水洗涤。有机层用Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯(1.80g,98%)。

实施例208

外消旋-3-(4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯基)-丙酸甲酯的制备

M.W.626.56 C₃₃H₃₄Cl₂FN₃O₄

以与实施例5中所述类似的方法，使实施例4中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(100mg,0.173mmol)与二异丙基乙基胺(112mg,0.863mmol)和二苯基次膦酰氯(106mg,0.446mmol)反应，然后与3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯(31mg,0.173mmol)反应，得到外消旋-3-(4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯基)-丙酸甲酯(108mg,56%)。MS(ES⁺)m/z[(M+H)⁺]:626。

实施例209

外消旋-3-(4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基 -丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯基)-丙酸的制备

M.W.612.53 C₃₂H₃₂Cl₂FN₃O₄

向外消旋-3-(4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯基)-丙酸甲酯(49mg,0.078mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(14mg,0.326mmol)在水(2mL)中的溶液且将反应混合物在室温搅拌过夜。然后混合物用1N HCl处理至略为酸性，用乙酸乙酯(80mL)稀释，用水(2×15mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥且浓缩，得到外消旋-3-(4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯基)-丙酸，其为白色固体(35mg,73%)。MS(ES⁺)m/z[(M+H)⁺]:612。

实施例210

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基甲氧基-苯基)-酰胺的制备

M.W.613.51 C₃₁H₃₁Cl₂FN₄O₄

将实施例206中制备的外消旋-(4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]- 氨基}-苯氧基)-乙酸(23mg,0.037mmol)、N,N-二异丙基乙胺(33mg,0.258mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)(Chem-Impex,24mg,0.062mmol)在DMF(4mL)中的混合物搅拌20分钟，然后加入NH₄Cl(6mg,0.099mmol)。将混合物搅拌0.5小时且用EtOAc(70mL)稀释，用水(10mL)和盐水(15mL)洗涤且浓缩。粗产物通过快速色谱来纯化(EtOAc/己烷,25/75至95/5)，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基甲氧基-苯基)-酰胺，其为白色固体(9mg,40%)。MS(ES⁺)m/z[(M+H)⁺]:613。

实施例211

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[4-(2-氨甲酰基-乙基)-苯基]-酰胺的制备

M.W.611.53 C₃₂H₃₃Cl₂FN₄O₃

将实施例209中制备的外消旋-3-(4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯基)-丙酸(31mg,0.051mmol)、N,N-二异丙基乙胺(45mg,0.344mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)(Chem-Impex,32mg,0.084mmol)在DMF(4mL)中的混合物搅拌20分钟，然后加入NH₄Cl(9.5mg,0.176mmol)。将混合物搅拌0.5小时且用EtOAc(70mL)稀释，用水(10mL)和盐水(15mL)洗涤且浓缩。粗产物通过快速色谱(EtOAc/己烷,25/75至100/0)来纯化，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[4-(2-氨甲酰基-乙基)-苯基]-酰胺，其为白色固体(9mg,40%)。MS(ES⁺)m/z[(M+H)⁺]:611。

实施例212

外消旋-5-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯的制备

M.W.654.58 C₃₃H₃₀Cl₂FN₃O₄S

以与实施例5中所述类似的方法，使实施例4中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(100mg,0.173mmol)与二异丙基乙基胺(111mg,0.86mmol)和二苯基次膦酰氯(106mg,0.446mmol)反应，然后与5-氨基-苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(Maybridge,41mg,0.190mmol)反应，得到外消旋-5-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(49mg,43%)。MS(ES⁺)m/z[(M+H)⁺]:654。

实施例213

外消旋-5-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯并[b]噻吩-2-羧酸的制备

M.W.640.57 C₃₂H₂₈Cl₂FN₃O₄S

向外消旋-5-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯并[b]噻吩-2- 羧酸甲酯(42mg,0.065mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(11mg,0.26mmol)在水(2mL)中的溶液且将反应混合物在室温搅拌过夜。然后混合物用1N HCl处理至略为酸性，用乙酸乙酯(80mL)稀释，用水(2×15mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥且浓缩，得到外消旋-5-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯并[b]噻吩-2-羧酸，其为白色固体(41mg,100%)。MS(ES⁺)m/z[(M+H)⁺]:640。

实施例214

外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-2-氟-5-甲氧基-苯甲酸甲酯的制备

M.W.646.51 C₃₂H₃₁Cl₂F₂N₃O₅

以与实施例5中所述类似的方法，使实施例4中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(150mg,0.259mmol)与二异丙基乙基胺(171mg,1.32mmol)和二苯基次膦酰氯(155mg,0.656mmol)反应，然后与4-氨基-2-氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯(Aldrich,55mg,0.274mmol)反应，得到外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-2-氟-5-甲氧基-苯甲酸甲酯(40mg,24%)。MS(ES⁺)m/z[(M+H)⁺]:646。

实施例215

外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-2-氟-5-甲氧基-苯甲酸的制备

M.W.632.48 C₃₁H₂₉Cl₂F₂N₃O₅

向外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-2-氟-5-甲氧基-苯甲酸甲酯(36mg,0.056mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(11mg,0.26mmol)在水(2ml)中的溶液且将反应混合物在室温搅拌过夜。然后混合物用1N HCl处理至略为酸性，用乙酸乙酯(80mL)稀释，用水(2×15mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥且浓缩，得到外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-2-氟-5-甲氧基-苯甲酸，其为白色固体(33mg,92%)。MS(ES⁺)m/z[(M+H)⁺]:632。

实施例216

中间体2-(4-氨基苯基氨基)乙酸乙酯

M.W.194.24 C₁₀H₁₄N₂O₂

步骤A

向N-叔丁氧羰基-1,4-亚苯基二胺(Aldrich,1.00g,4.82mmol)在CH₂Cl₂(12ml)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(1.26g,9.76mmol)和溴乙酸乙酯(Aldrich,813mg,4.87mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，然后在EtOAc(300ml)中吸收且用饱和Na₂CO₃水溶液、水和盐水洗涤。有机层用Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到2-(4-(叔丁氧基羰基氨基)苯基氨基)乙酸乙酯，其为浅棕色油状物(1.33g,94%)。

步骤B

2-(4-(叔丁氧基羰基氨基)苯基氨基)乙酸乙酯(772mg,2.62mmol)在二氯甲烷(14mL)中的溶液用TFA(7mL)处理且将反应混合物在0℃搅拌1.5小时。将所得到的混合物真空浓缩且残留物用EtOAc(200ml)处理且用饱和Na₂CO₃水溶液和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到2-(4-氨基苯基氨基)乙酸乙酯，其为棕色油状物(483mg,94%)。

实施例217

外消旋-(4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯基氨基)-乙酸乙酯的制备

M.W.641.58 C₃₃H₃₅Cl₂FN₄O₄

以与实施例5中所述类似的方法，使实施例4中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(100mg,0.173mmol)与二异丙基乙基胺(89mg,0.690mmol)和二苯基次膦酰氯(Alfa Aesar,106mg,0.446mmol)反应，然后与2-(4-氨基苯基氨基)乙酸乙酯(35mg,0.181mmol)反应，得到外消旋-(4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯基氨基)-乙酸乙酯(33mg,29%)。MS(ES⁺)m/z[(M+H)⁺]:641。

实施例218

外消旋-(4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯基氨基)-乙酸的制备

M.W.613.51 C₃₁H₃₁Cl₂FN4O₄

向外消旋-(4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯基氨基)-乙酸乙酯(28mg,0.043mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(9mg,0.199mmol)在水(1.5mL)中的溶液且将反应混合物在室温搅拌过夜。然后混合物用1N HCl处理至略为酸性，用乙酸乙酯(80mL)稀释，用水(2×15mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥且浓缩，得到外消旋-(4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯基氨基)-乙酸，其为白色固体(25mg,97%)。MS(ES⁺)m/z[(M+H)⁺]:613。

实施例219

外消旋-(4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸乙酯的制备

M.W.626.56 C₃₃H₃₄Cl₂FN₃O₄

以与实施例5中所述类似的方法，使实施例4中制备的外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(120mg,0.257mmol)与二异丙基乙基胺(207mg,1.60mmol)和二苯基次膦酰氯(146mg,0.618mmol)反应，然后与2-(4-氨基苯基)乙酸乙酯(56mg,0.315mmol)反应，得到外消旋 -(4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸乙酯(57mg,47%)。MS(ES⁺)m/z[(M+H)⁺]:626。

实施例220

外消旋-(4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸的制备

M.W.598.49 C₃₁H₃₀Cl₂FN₃O₄

向外消旋-(4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸乙酯(52mg,0.083mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(15mg,0.35mmol)在水(1.5mL)中的溶液且将反应混合物在室温搅拌过夜。然后混合物用1N HCl处理至略为酸性，用乙酸乙酯(80mL)稀释，用水(2×15mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥且浓缩，得到外消旋-(4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸，其为白色固体(47mg,95%)。MS(ES⁺)m/z[(M+H)⁺]:598。

实施例221

手性4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-2-氟-5-甲氧基-苯甲酸的制备

M.W.632.48 C₃₁H₂₉Cl₂F₂N₃O₅

实施例215中制备的外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-2-氟-5-甲氧基-苯甲酸通过SFC色谱(Waters/Thar Multi-Gram II,Kromasil5-CelluCoat OD 3×25cm,35℃,100巴,用40%甲醇/二氧化碳洗脱)来分离，得到手性4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-2-氟-5-甲氧基-苯甲酸(MS(ES⁺)m/z[(M+H)⁺]:632)及手性4-{[(2’R,3’S,4’R,5’S)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-2-氟-5-甲氧基-苯甲酸(MS(ES⁺)m/z[(M+H)⁺]:632)。

实施例222

手性3-(4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯基)-丙酸的制备

M.W.612.52 C₃₂H₃₂Cl₂FN₃O₄

外消旋-3-(4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯基)-丙酸通过SFC色谱(Waters/Thar Multi-Gram II,Kromasil 5-CelluCoat OD 3×25cm,35℃,100巴,用40%甲醇/二氧化碳洗脱)来分离，得到手性

3-(4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯基)-丙酸(MS(ES⁺)m/z[(M+H)⁺]:612)及手性3-(4-{[(2’R,3’S,4’R,5’S)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯基)-丙酸(MS(ES⁺)m/z[(M+H)⁺]:612)。

实施例223

手性(2’S,3R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-(氰基氨甲酰基)-2-甲氧基苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代螺[二氢吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-甲酰胺的制备

M.W.638.53 C₃₂H₃₀Cl₂FN₅O₄

向实施例136中制备的手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸三氟乙酸盐(130mg,0.212mmol)在DCM(4ml)中的搅拌溶液中先后加入HATU(89mg,0.233mmol)和DIPEA(30mg,0.233mmol)且将混合物在室温搅拌5分钟。然后加入氨基氰(Aldrich,60mg)且将混合物在室温搅拌过夜。将混合物加载到硅胶柱上且用5%MeOH/CH₂Cl₂洗脱，得到白色固体(46mg,42%)。LCMS(ES⁺)m/z C₃₂H₃₀Cl₂FN₅O₄[(M+H)⁺]计算值:638,实测值:638。

实施例224

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-3-氯-苯基)-酰胺的制备

M.W.617.93 C₃₀H₂₈Cl₃FN₄O₃

以与实施例16和实施例22中所述类似的方法，实施例25中制备的外消旋-2-氯-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯(78mg,0.12mmol)在甲醇和四氢呋喃中在78℃用NaOH水溶液水解，得到外消旋-2-氯-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯甲酸(50mg,66%)，然后使外消旋-2-氯-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯甲酸(30mg,0.049mmol)与EDCI(19mg,0.097mmol)、HOBt(13mg,0.097mmol)、三乙胺(9.8mg,0.097mmol)和NH₄Cl(26mg,0.49mmol)在80℃反应，得到外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-3-氯-苯基)-酰胺，其为灰白色固体(收率35mg,64%)。HRMS(ES⁺)m/z C₃₀H₂₈Cl₃FN₄O₃+H[(M+H)⁺]计算值:617.1284,实测值:617.1281。

实施例225

体外活性测定

化合物对p53和MDM2蛋白之间的相互作用进行抑制的能力通过HTRF(均相时间分辨荧光)测定来测量，其中经GST标记的重组MDM2与以下肽结合，所述肽与p53中的MDM2相互作用区类似。GST-MDM2蛋白与p53肽(在其N-末端经生物素化)的结合通过在经铕(Eu)标记的抗GST抗体和缀合有链霉抗生物素的别藻蓝蛋白(APC)之间的FRET(荧光共振能量转移) 来记录。

试验在黑色平底384孔板(Costar)中以40μL的总体积[含有90nM经生物素化的肽、160ng/ml GST-MDM2、20nM链霉抗生物素-APC(PerkinElmerWallac)、2nM经Eu标记的抗GST抗体(PerkinElmerWallac)、0.2％牛血清白蛋白(BSA)、1mM二硫苏糖醇(DTT)和20mM Tris-硼酸盐水(TBS)缓冲液]如下进行：向每个孔中加入10μL GST-MDM2(640ng/ml工作溶液)在反应缓冲液中的溶液。向每个孔中加入10μL经稀释的化合物(在反应缓冲液中以1∶5稀释)且通过振摇来混合。向每个孔中加入20μL经生物素化的p53肽(180nM工作溶液)在反应缓冲液中的溶液并在振荡器上混合。在37℃孵育1小时。加入20μL链霉抗生物素-APC和Eu-抗GST抗体混合物(6nM Eu-抗GST和60nM链霉抗生物素-APC工作溶液)在含有0.2％BSA的TBS缓冲液中的溶液，在室温振摇30分钟并使用能够读取TRF的读板器以665nm和615nm进行读取(Victor 5，Perkin ElmerWallac)。若未指明，则试剂购自Sigma Chemical Co.。

一些实施例化合物的活性数据(表达为IC50：bsa：0.02％)如下所述：

。

Claims

1.式I化合物或其药用盐或对映异构体：

其中

X选自F、Cl和Br；

Y选自F、Cl和Br；

R₁为取代的低级烷基，其选自：

R₁₁为(CH₂)_q-R₁₂；

q为0、1或2；

R₂选自芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；

2.式II化合物或其药用盐或对映异构体：

其中

X选自F、Cl或Br；

Y选自F、Cl或Br；

R”为选自以下的一个基团：氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、羟基、CN、CF₃、氨基羰基、羧基、低级烷氧基、硫代低级烷氧基、低级烷基磺酰基、氨基磺酰基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基、低级烷氧基羰基、氟代低级烷基、低级烷基-1-环氧乙烷基-低级烷氧基-低级烷基、2-氧代-吡咯烷-1-基、(1,1-二氧代)-2-异噻唑烷基、3-低级烷基亚磺酰基、取代或未取代的杂环基环、取代或未取代的芳基环、取代或未取代的杂芳基环、三氟代低级烷基磺酰基氨基-芳基、低级烷基磺酰基氨基羰基、低级烷基磺酰基氨基羰基-芳基、羟基氨甲酰基-苯基、苄基氧基-低级烷氧基、经单或二低级烷基取代的氨基-磺酰基及可任选取代有卤素、羟基、NH₂、NH(低级烷基)或N(低级烷基)₂的低级烷基；

m=1-5；

3.权利要求2的化合物，其中

X为F、Cl或Br；

Y为F、Cl或Br；

R₁为：

R”为选自以下的一个基团：氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、羟基、CN、CF₃、氨基羰基、羧基、低级烷氧基、硫代低级烷氧基、低级烷基磺酰基、氨基磺酰基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基、低级烷氧基羰基、氟代低级烷基、低级烷基-1-环氧乙烷基-低级烷氧基-低级烷基、2-氧代-吡咯烷-1-基、(1，1-二氧代)-2-异噻唑烷基、3-低级烷基亚磺酰基、取代或未取代的杂环基环、取代或未取代的芳基环、取代或未取代的杂芳基环、三氟代低级烷基磺酰基氨基-芳基、低级烷基磺酰基氨基羰基、低级烷基磺酰基氨基羰基-芳基、羟基氨甲酰基-苯基、苄基氧基-低级烷氧基、经单或二低级烷基取代的氨基-磺酰基及可任选取代有卤素、羟基、NH₂、NH(低级烷基)或N(低级烷基)₂的低级烷基；

m=1-3；

4.权利要求1的化合物，其选自：

外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯，

外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯甲酸，

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺，

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-苯基)-酰胺，

手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-苯基)-酰胺，

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-甲磺酰基-苯基)-酰胺，

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-乙酰基-苯基)-酰胺，

手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-乙酰基-苯基)-酰胺，

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺，

外消旋-5-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-噻吩-2-羧酸甲酯，和

外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-2-甲氧基-苯甲酸甲酯。

5.权利要求1的化合物，其选自：

外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-2-甲氧基-苯甲酸，

手性4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-2-甲氧基-苯甲酸，

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-酰胺，

手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-酰胺，

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氯-苯基)-酰胺，

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-3-甲氧基-苯基)-酰胺，

手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-3-甲氧基-苯基)-酰胺，

外消旋-2-氯-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯，

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-3-氯-苯基)-酰胺，

手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-3-氯-苯基)-酰胺，和

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-酰胺。

6.权利要求1的化合物，其选自：

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(2-氧代-1-丙基-1,2-二氢-吡啶-4-基)-酰胺，

外消旋-3-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯，

外消旋-3-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯甲酸，

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(3-氨甲酰基-苯基)-酰胺，

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-二甲基氨甲酰基-苯基)-酰胺，

手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-二甲基氨甲酰基-苯基)-酰胺，

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸对甲苯基酰胺，

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-酰胺，

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-酰胺，和

手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-酰胺。

7.权利要求1的化合物，其选自：

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[4-(2-羟基-乙酰基)-苯基]-酰胺，

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-5-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺，

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-5-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-苯基)-酰胺，

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-二甲基氨甲酰基-苯基)-酰胺，和

手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-二甲基氨甲酰基-苯基)-酰胺。

8.权利要求1的化合物，其选自：

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-酰胺，

手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-酰胺，

外消旋-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-4-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺，和

外消旋-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-4-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-苯基)-酰胺。

9.权利要求1的化合物，其选自：

外消旋-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-5-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺，

外消旋-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-5-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-苯基)-酰胺，

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-溴-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺，

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-溴-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-苯基)-酰胺，

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-4’-(3-溴-2-氟-苯基)-6-氯-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺，

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-4’-(3-溴-2-氟-苯基)-6-氯-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-苯基)-酰胺，

乙酸外消旋-3-[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-5’-(4-氰基-苯基氨甲酰基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-2’-基]-2,2-二甲基-丙基酯，

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(3-羟基-2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺，

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(3-羟基-2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-苯基)-酰胺，

外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸甲酯，和

外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸。

10.权利要求1的化合物，其选自：

外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸甲酯，

外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸，

手性4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸，

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-5-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-5-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，

外消旋-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-5-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，

外消旋-(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-5-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-4’-(3-溴-2-氟-苯基)-6-氯-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-4’-(3-溴-2-氟-苯基)-6-氯-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-溴-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，和

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-溴-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺。

11.权利要求1的化合物，其选自：

外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-4’-(3-溴-2-氟-苯基)-6-氯-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸甲酯，

外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-4’-(3-溴-2-氟-苯基)-6-氯-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸，

外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-溴-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸甲酯，

外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-溴-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸，

外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-5-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸甲酯，

外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-5-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸，

外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-4-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸甲酯，

外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-乙氧基-苯甲酸甲酯，

外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-乙氧基-苯甲酸，

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-2-乙氧基-苯基)-酰胺，和

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[4-(2-羟基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺。

12.权利要求1的化合物，其选自：

手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[4-(2-羟基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺，

手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺，

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[2-甲氧基-4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-酰胺，

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-酰胺，

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-乙酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-乙酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(2-甲氧基-4-(吗啉-4-基)-苯基)-酰胺，

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[4-(2,6-二甲基-吗啉-4-基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺，

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，

手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸苯基酰胺，和

手性(2’S,3’R,4’R,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-5-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺。

13.权利要求1的化合物，其选自：

外消旋-3-丁氧基-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯，

外消旋-3-丁氧基-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯甲酸，

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(2-丁氧基-4-氨甲酰基-苯基)-酰胺，

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(2-甲氧基-4-(四唑-1-基)-苯基)-酰胺，

手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[2-甲氧基-4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-酰胺，

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，

手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[2-甲氧基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-酰胺，

手性(4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯基)-乙酸叔丁酯，

手性(4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯基)-乙酸，

手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基甲基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(3-甲氧基-吡啶-4-基)-酰胺，和

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-二甲基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺。

14.权利要求1的化合物，其选自：

外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲基氨基-苯甲酸甲酯，

外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-3-甲基氨基-苯甲酸，

手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[2-甲氧基-4-(2-甲基硫基-乙氧基)-苯基]-酰胺，

手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[4-(2-甲磺酰基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺，

手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[4-(2-甲亚磺酰基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺，

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-7-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺，

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-7-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-苯基)-酰胺，

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-7-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-7-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-7-氟-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[4-(2-羟基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺，和

手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[4-(3-甲磺酰基-丙氧基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺。

15.权利要求1的化合物，其选自：

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(6-氰基-吡啶-3-基)-酰胺，

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(6-氨甲酰基-吡啶-3-基)-酰胺，

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(2-氰基-嘧啶-5-基)-酰胺，

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(2-氨甲酰基-嘧啶-5-基)-酰胺，

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(5-氰基-噻吩-2-基)-酰胺，

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(5-氨甲酰基-噻吩-2-基)-酰胺，

手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(5-氰基-噻吩-2-基)-酰胺，

手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(5-氨甲酰基-噻吩-2-基)-酰胺，

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[6-(2-羟基-乙氧基)-4-甲氧基-吡啶-3-基]-酰胺，

外消旋-5-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸叔丁酯，

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-酰胺，和

外消旋-2-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-噻唑-4-羧酸乙酯。

16.权利要求1的化合物，其选自：

外消旋-2-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-噻唑-4-羧酸，

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-噻唑-2-基)-酰胺，

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(5-氰基-吡啶-2-基)-酰胺，

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(5-氨甲酰基-吡啶-2-基)-酰胺，

外消旋-5-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-呋喃-2-羧酸甲酯，

乙酸手性2-(4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-2-甲氧基-苯氧基)-乙基酯，

手性(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[4-(2-羟基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-酰胺，

外消旋-(4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯氧基)-乙酸甲酯，

外消旋-(4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯氧基)-乙酸，

外消旋-3-(4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯基)-丙酸甲酯，

外消旋-3-(4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯基)-丙酸，和

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基甲氧基-苯基)-酰胺。

17.权利要求1的化合物，其选自：

外消旋-(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羧酸[4-(2-氨甲酰基-乙基)-苯基]-酰胺，

外消旋-5-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯，

外消旋-5-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯并[b]噻吩-2-羧酸，

外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-2-氟-5-甲氧基-苯甲酸甲酯，

外消旋-4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-2-氟-5-甲氧基-苯甲酸，

外消旋-(4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯基氨基)-乙酸乙酯，

外消旋-(4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯基氨基)-乙酸，

外消旋-(4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸乙酯，

外消旋-(4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸，

手性4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-2-氟-5-甲氧基-苯甲酸，

手性3-(4-{[(2’S,3’R,4’S,5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)-2’-(2,2-二甲基-丙基)-2-氧代-1,2-二氢-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯基)-丙酸，和

18.一种药物组合物，其包含作为活性成分的权利要求1-17中任一项的化合物或其药用盐或对映异构体及药用载体或赋形剂。

19.权利要求1-17中任一项的化合物，其用作治疗活性物质。

20.权利要求1-17中任一项的化合物在治疗或预防癌症优选为实体瘤中的用途。

21.权利要求1-17中任一项的化合物在制备用于治疗或预防癌症优选为实体瘤的药物中的用途。

22.治疗或改善癌症的方法，其包括向需要所述治疗的受试者给药治疗有效量的权利要求1-17中任一项的化合物。

23.制备权利要求1-17中任一项的化合物的方法，其包括以下步骤：

其中R₁、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、X和Y如权利要求1中所定义。

24.权利要求1-17中任一项的化合物，其根据权利要求23的方法来制备。

25.如本申请所述的发明。