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CN102470133A - 含有喹啉衍生物的药物组合物 - Google Patents

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CN102470133A CN2010800305086A CN201080030508A CN102470133A CN 102470133 A CN102470133 A CN 102470133A CN 2010800305086 A CN2010800305086 A CN 2010800305086A CN 201080030508 A CN201080030508 A CN 201080030508A CN 102470133 A CN102470133 A CN 102470133A
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Abstract

本发明提供一种药物组合物，含有下述式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐或它们的溶剂合物、和碱性物质；该药物组合物的溶出性优异，即使长期保存也保持稳定，作为肿瘤的预防治疗剂有用。式中，R1表示氢原子、C1-6烷基或C3-8环烷基，R2表示氢原子或甲氧基。

Description

含有喹啉衍生物的药物组合物
技术领域
本发明涉及含有作为药物有用的喹啉衍生物的药物组合物。更详细地说，涉及改善了喹啉衍生物或其药理学上可接受的盐或它们的溶剂合物的溶出的药物组合物。
背景技术
已知下述式(I)表示的喹啉衍生物或其药理学上可接受的盐或它们的溶剂合物(以下，称为喹啉衍生物(I))具有很强的血管新生抑制作用(专利文献1)和c-Kit激酶抑制作用(专利文献2)，作为针对甲状腺癌、肺癌、黑色素瘤、胰腺癌等多种肿瘤的预防治疗剂、这些肿瘤的转移抑制剂有用。
Figure BPA00001496798900011
[式中，R1表示氢原子、C1-6烷基或C3-8环烷基，R2表示氢原子或甲氧基。]
但是，已知当将喹啉衍生物(I)制成药物组合物时，在加湿、加热保存条件下发生分解。此外，存在这样的情况：当药物组合物吸湿时，组合物的表面凝胶化，作为药效成分的喹啉衍生物(I)的溶出发生迟延。为了克服这些问题，已开发了含有喹啉衍生物(I)和下述物质的制剂，所述物质为(1)5％(W/W)水溶液或悬浊液的pH为8以上的化合物、和/或(2)硅酸或其盐或它们的溶剂合物(专利文献3)。
专利文献1：国际公开第2002/32872号说明书
专利文献2：国际公开第2004/080462号说明书
专利文献3：国际公开第2006/030826号说明书
发明内容
但是，期待开发出喹啉衍生物(I)的溶出更加优异的药物组合物。因此，本发明的目的在于得到喹啉衍生物(I)的溶出性优异、即使长期保存也保持稳定的药物组合物。
本发明人等为了解决上述课题，进行了深入研究，结果意外发现通过如下构成可解决上述课题，从而完成了本发明。
即，本发明提供以下[1]～[12]。
[1]一种药物组合物，含有(1)下述式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐或它们的溶剂合物、和(2)碱性物质。
Figure BPA00001496798900021
[式中，R1表示氢原子、C1-6烷基或C3-8环烷基，R2表示氢原子或甲氧基。]
[2]如[1]所述的组合物，其中碱性物质为碳酸盐。
[3]如[2]所述的组合物，其中盐为碱土金属盐。
[4]如[3]所述的组合物，其中碱土金属盐为镁盐或钙盐。
[5]如[1]～[4]中任一项所述的组合物，其中含有崩解剂。
[6]如[5]所述的组合物，其中崩解剂为羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代度羟丙基纤维素或交联聚维酮。
[7]如[1]～[6]中任一项所述的组合物，其中R1为氢原子、甲基、乙基、正丙基或环丙基。
[8]如[1]～[7]中任一项所述的组合物，其中R1为环丙基。
[9]如[1]～[8]中任一项所述的组合物，其中R2为氢原子、甲氧基或乙氧基。
[10]如[1]～[9]中任一项所述的组合物，其中R2为氢原子。
[11]如[1]～[10]中任一项所述的组合物，其中药理学上可接受的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、对甲苯磺酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐或乙磺酸盐。
[12]如[1]～[11]中任一项所述的组合物，其中式(I)表示的化合物为4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧基酰胺的甲磺酸盐。
对于本发明的药物组合物来说，作为主药的喹啉衍生物(I)的溶出性优异，在生物体内的吸收性也优异。而且，即使长期保存也稳定。
附图说明
[图1]为表示由实施例4～6和比较例1得到的制剂中的化合物A的溶出图的图。
[图2]为表示由实施例7～9和比较例2得到的制剂中的化合物A的溶出图的图。
[图3]为表示由实施例10～12和比较例3得到的制剂中的化合物A的溶出图的图。
[图4]为表示由实施例13～15和比较例4得到的制剂中的化合物A的溶出图的图。
[图5]为表示由实施例16～17和比较例5得到的制剂中的化合物A的溶出图的图。
[图6]为表示由实施例18和比较例7～8得到的制剂中的化合物A的溶出图的图。
[图7]为表示由实施例19和比较例9～10得到的制剂中的化合物A的溶出图的图。
具体实施方式
本发明中，药物组合物是指含有喹啉衍生物(I)和碱性物质作为必须成分的组合物。对于喹啉衍生物(I)与碱性物质的配合比例没有特别限制，通常为1∶0.5～50，优选为1∶1～25，更优选为1∶2～12.5。
此外，喹啉衍生物(I)相对于药物组合物总质量(胶囊除外)的配合比例通常为0.25～50质量％，优选为0.5～25质量％，更优选为1～12.5质量％。
碱性物质相对于药物组合物总质量的配合比例通常为1～60质量％，优选为5～50质量％，更优选为10～40质量％。需要说明的是，本发明涉及的碱性物质可以在药物组合物中配合至少一种以上，也可以配合两种以上的碱性物质。
药物组合物的剂型具体指颗粒剂、细粒剂(subtle granules)、片剂、胶囊剂等固体制剂。优选细粒剂、颗粒剂以及填充有这些细粒剂、颗粒剂的胶囊剂。
喹啉衍生物(I)是国际公开第2002/32872号说明书所公开的化合物。优选的喹啉衍生物(I)为选自下述物质中的喹啉衍生物、或其药理学上可接受的盐或它们的溶剂合物：
4-(3-氟-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-喹啉甲酰胺、
4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺、
4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-喹啉甲酰胺、
4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-羟基乙氧基)-6-喹啉甲酰胺、
4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-((2S)-2，3-二羟基丙基)氧基-6-喹啉甲酰胺、
4-(3-氯-4-(甲基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺、
4-(3-氯-4-(乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺、
N6-甲氧基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺、
4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-乙氧基乙氧基)-6-喹啉甲酰胺、
4-(4-((环丙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-喹啉甲酰胺、
N-(2-氟-4-〔(6-氨基甲酰基-7-甲氧基-4-喹啉基)氧基〕苯基)-N’-环丙基脲、
N6-(2-羟基乙基)-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺、
4-(3-氯-4-(1-丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺、
4-(3-氯-4-(顺-2-氟-环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺、
N6-甲基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-喹啉甲酰胺、和
N6-甲基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺。
更优选的喹啉衍生物(I)为选自下述物质中的喹啉衍生物、或其药理学上可接受的盐或它们的溶剂合物：
4-(3-氯-4-(甲基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺、
4-(3-氯-4-(乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺、
4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺、
N6-甲氧基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺、和
N6-甲氧基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺。
特别优选的喹啉衍生物(I)为
4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺、或其药理学上可接受的盐或它们的溶剂合物。
本发明中，药理学上可接受的盐是指盐酸盐、氢溴酸盐、对甲苯磺酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐或乙磺酸盐。优选为甲磺酸盐。
本发明中，溶剂合物是指水合物、二甲基亚砜合物或乙酸合物。
喹啉衍生物(I)优选为国际公开第2005/063713号说明书所公开的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺的盐或其溶剂合物的结晶。特别优选的喹啉衍生物(I)为4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺的甲磺酸盐的C型结晶。
喹啉衍生物(I)作为针对各种肿瘤的预防治疗剂、肿瘤的转移防止剂有用。作为有效的肿瘤，可以举出例如甲状腺癌、非小细胞性肺癌、黑色素瘤、喉咽癌、食道癌、胃癌、大肠癌、肝细胞癌、肾细胞癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、肉瘤、骨肉瘤、血管瘤、恶性淋巴瘤、骨髓性白血病、神经瘤、神经胶质瘤等。
本发明中，碱性物质是指碱性的无机盐。作为碱性的无机盐，可列举碳酸铍、碳酸镁、碳酸钙、碳酸锶、碳酸钡、碳酸钾、磷酸氢钙、氧化钛等。优选为碳酸的碱土金属盐，更优选为碳酸镁或碳酸钙。
还可以在本发明涉及的药物组合物中配合崩解剂。作为崩解剂，可列举玉米淀粉、部分α化淀粉、羟丙基淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代度羟丙基纤维素、交联聚维酮等。优选为交联羧甲基纤维素钠、低取代度羟丙基纤维素或交联聚维酮。
本发明涉及的药物组合物可使用第十五改正日本药局方的制剂总则中记载的方法等公知的方法来制造。
例如，在颗粒剂的情况下，可根据需要向喹啉衍生物(I)中加入赋形剂、结合剂、崩解剂、溶剂等进行搅拌制粒、挤出制粒、转动制粒、流化床制粒、喷雾制粒等来制造。此外，也可以一边向精制白糖球状颗粒、乳糖·结晶纤维素球状颗粒、白糖·淀粉球状颗粒、粒状结晶纤维素等芯物质上喷雾水、或白糖、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等结合剂溶液，一边包覆(coating)含有喹啉衍生物(I)和玉米淀粉、结晶纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等添加剂的撒布剂。此外，也可根据需要进行整粒、粉碎。
进而，根据需要也可向如上所述制造的颗粒剂中加入赋形剂、结合剂、崩解剂、润滑剂、抗氧化剂、矫味剂、着色剂、香料等进行压片来制成片剂。此外，也可向喹啉衍生物(I)中加入必要的赋形剂直接压片制成片剂。此外，也可将向喹啉衍生物(I)中添加乳糖、白糖、葡萄糖、淀粉、微晶纤维素、甘草粉末、甘露醇、磷酸钙、硫酸钙等赋形剂混合而成的物质、或上述颗粒剂填充至胶囊中。
作为上述赋形剂，可以举出例如乳糖、白糖、葡萄糖、果糖、淀粉、马铃薯淀粉、玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、结晶纤维素、微晶纤维素、甘草粉末、甘露醇、赤藓醇、麦芽糖醇、山梨糖醇、海藻糖、硅酸酐、硅酸钙、碳酸氢钠、磷酸钙、无水磷酸钙、硫酸钙等。
作为上述结合剂，可以举出例如明胶、淀粉、阿拉伯胶、黄蓍胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、部分α化淀粉、α化淀粉、聚乙烯醇、海藻酸钠、普鲁兰多糖、甘油等。
作为上述崩解剂，可列举玉米淀粉、部分α化淀粉、羟丙基淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代度羟丙基纤维素、交联聚维酮等。
作为上述润滑剂，可以举出例如硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、富马酸硬脂钠、滑石、聚乙二醇等。
作为上述抗氧化剂，可以举出例如抗坏血酸钠、L-半胱氨酸、亚硫酸钠、生育酚、大豆卵磷脂等。
作为上述矫味剂，可以举出例如柠檬酸、抗坏血酸、酒石酸、苹果酸、阿斯巴甜、安赛蜜、奇异果甜蛋白、糖精钠、甘草甜素二钾、谷氨酸钠、5’-肌苷酸钠、5’-鸟苷酸钠等。
作为上述着色剂，可以举出例如氧化钛、三氧化二铁、黄色三氧化二铁、胭脂虫红、胭脂红、核黄素、食用黄色5号、食用蓝色2号等。
作为上述香料，可以举出例如柠檬油、橙油、薄荷醇、薄荷油、冰片、香兰素等。
实施例
以下，通过实施例进一步详细地说明本发明，但是本发明不受这些实施例的任何限制
实施例1～3
对于4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧基酰胺的甲磺酸盐的C型结晶(以下，称为化合物A)、D-甘露醇(商品名：甘露醇，默克)、沉淀碳酸钙(商品名：Whiten F，白石钙株式会社)、羟丙基纤维素(HPC-L，日本曹达)、低取代度羟丙基纤维素(商品名：L-HPC(LH-21)、信越化学工业)和结晶纤维素(商品名：Ceolus PH-101，旭化成)，以表1的处方比例，使用高速搅拌制粒装置(装置名：FM-VG-10，Powlex公司制)，实施以精制水为溶剂的湿法制粒。使用粉碎整粒装置(装置名：Power Mill P-04S，昭和技研社制)对进一步进行干燥、形成为水分含量不足2％的颗粒进行整粒使得粒径不足1mm。然后，以表1的处方比例，向整粒过的颗粒中添加结晶纤维素(商品名：CeolusPH-102、旭化成)和滑石(商品名：Hi-filler 17，岩井化学)，使用转鼓混合机(商品名：10L/20L交换型tumbler混合机，TOYO PACKING Co.LTD.制)充分混合。将得到的颗粒100mg填充至4号的硬胶囊中，来制造含有化合物A的胶囊剂。
[表1]
  实施例1   实施例2   实施例3
  化合物A   1.25   5   12.5
  沉淀碳酸钙   33   33   33
  D-甘露醇   19.75   16   8.5
  羟丙基纤维素   3   3   3
  低取代度羟丙基纤维素   25   25   25
  结晶纤维素(PH-101)   10   10   10
  结晶纤维素(PH-102)   5   5   5
  滑石   3   3   3
  总计   100   100   100
单位：质量％
实施例4～9、比较例1～2
以表2和表3的处方比例使用乳钵和研棒充分混合化合物A、沉淀碳酸钙、低取代度羟丙基纤维素、D-甘露醇和滑石。将得到的混合物100mg填充至3号的硬胶囊中，来制造实施例4～9的胶囊剂。此外，用同样的方法制造不合沉淀碳酸钙的比较例1～2的胶囊剂。
[表2]
Figure BPA00001496798900091
单位：质量％
[表3]
Figure BPA00001496798900101
单位：质量％
试验例1
对于实施例4～9和比较例1～2的胶囊剂，按照第十五改正日本药局方所记载的溶出试验法(桨法，试验液：第1液)，对化合物A的溶出性进行研究。结果，未配合碳酸钙的比较例1～2的胶囊剂中，化合物A的溶出不充分。另一方面，配合有碳酸钙的实施例4～9的胶囊剂中，化合物A的溶出良好(图1和图2)。
实施例10～15、比较例3～4
以表4和表5的处方比例，使用乳钵和研棒充分混合化合物A、碳酸镁(协和化学工业)、低取代度羟丙基纤维素、D-甘露醇和滑石。将得到的混合物100mg填充至3号硬胶囊中，来制造实施例10～15的胶囊剂。此外，以同样的方法来制造不含碳酸镁的比较例3～4的胶囊剂。
[表4]
Figure BPA00001496798900102
单位：质量％
[表5]
Figure BPA00001496798900111
单位：质量％
试验例2
按照与试验例1同样的方法，对于实施例10～15和比较例3～4的胶囊剂，研究化合物A的溶出性。未配合碳酸镁的比较例3～4的胶囊剂中，化合物A的溶出不充分。另一方面，配合有碳酸镁的实施例10～15的胶囊剂中，化合物A的溶出良好(图3和图4)。
实施例16～17、比较例5～6
向化合物A、沉淀碳酸钙或碳酸镁、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠(商品名：Ac-di-sol，旭化成)中加入精制水，使用乳钵和研棒进行制粒，然后对干燥过的颗粒进行整粒使得粒径不足1mm。然后，以表6的处方比例，向整粒过的颗粒中添加结晶纤维素(商品名：Ceolus PH-102，旭化成)、低取代度羟丙基纤维素和滑石(商品名：Hi-filler 17，岩井化学)，并充分混合。将得到的混合物100mg填充至4号硬胶囊中，来制造实施例16～17的胶囊剂。此外，同样地，以表7的处方比例来制造不含沉淀碳酸钙和碳酸镁、取而代之的是含有甘露醇或滑石的比较例5～6的胶囊剂。
[表6]
  实施例16   实施例17
  化合物A   10   10
  沉淀碳酸钙   15   0
  碳酸镁   0   15
  羟丙基纤维素   2   2
  交联羧甲基纤维素钠   10   10
  低取代度羟丙基纤维素   20   20
  结晶纤维素(PH-102)   41   41
  滑石   2   2
  总计   100   100
单位：质量％
[表7]
  比较例5   比较例6
  化合物A   10   10
  甘露醇   15   0
  滑石   0   15
  羟丙基纤维素   2   2
  交联羧甲基纤维素钠   10   10
  低取代度羟丙基纤维素   20   20
  结晶纤维素(PH-102)   41   41
  滑石   2   2
  总计   100   100
单位：质量％
试验例3
按照与试验例1同样的方法，对于实施例16～17和比较例5的胶囊剂，研究化合物A的溶出性。在未配合碳酸钙和碳酸镁的比较例5的胶囊剂中，化合物A的溶出不充分。另一方面，在配合有碳酸钙或碳酸镁的实施例16～17的胶囊剂中，化合物A的溶出良好(图5)。
试验例4
对于实施例16～17和比较例6的胶囊剂，在温度60℃、相对湿度75％的环境下，在开放系统中保存一周，然后，使用高效液相色谱仪测定分解物的生成。在未配合碳酸钙和碳酸镁的比较例6的胶囊剂中，分解物增加。另一方面，在配合有碳酸钙或碳酸镁的实施例16～17的胶囊剂中，未确认到分解物的增加(表8)。
[表8]
Figure BPA00001496798900131
实施例18～19、比较例7～10
按照与实施例4～9、比较例1～2同样的方法，以表9和10的处方混合各成分。将得到的混合物100mg填充至3号硬胶囊中，来制造实施例18～19、比较例7～10的胶囊剂。
[表9]
  实施例18   比较例7   比较例8
  化合物A   20   20   20
  沉淀碳酸钙   10   0   0
  氧化钙   0   10   0
  氢氧化钙   0   0   10
  低取代度羟丙基纤维素   20   20   20
  D-甘露醇   47   47   47
  滑石   3   3   3
  总计   100   100   100
单位：质量％
[表10]
  实施例19   比较例9   比较例10
  化合物A   20   20   20
  碳酸镁   10   0   0
  氧化镁   0   10   0
  氢氧化镁   0   0   10
  低取代度羟丙基纤维素   20   20   20
  D-甘露醇   47   47   47
  滑石   3   3   3
  总计   100   100   100
单位：质量％
试验例5
按照与试验例1同样的方法，对于实施例18～19、比较例7～10的胶囊剂，研究化合物A的溶出性。结果，配合有氧化钙、氢氧化钙、氧化镁或氢氧化镁的比较例7～10的胶囊中，化合物A的溶出不充分。另一方面，配合有碳酸钙或碳酸镁的实施例18～19的胶囊中，化合物A的溶出良好(图6和图7)。
产业上的可利用性
对于本发明的药物组合物来说，由于喹啉衍生物的溶出性优异、而且稳定性也优异，所以作为用于预防治疗肿瘤的药物有用。

Claims (12)

1.一种药物组合物，含有
(1)下述式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐或它们的溶剂合物，和
(2)碱性物质，
Figure FPA00001496798800011
式中，R1表示氢原子、C1-6烷基或C3-8环烷基，R2表示氢原子或甲氧基。
2.如权利要求1所述的组合物，其中碱性物质为碳酸盐。
3.如权利要求2所述的组合物，其中盐为碱土金属盐。
4.如权利要求3所述的组合物，其中碱土金属盐为镁盐或钙盐。
5.如权利要求1～4中任一项所述的组合物，其中含有崩解剂。
6.如权利要求5所述的组合物，其中崩解剂为羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代度羟丙基纤维素或交联聚维酮。
7.如权利要求1～6中任一项所述的组合物，其中R1为氢原子、甲基、乙基、正丙基或环丙基。
8.如权利要求1～7中任一项所述的组合物，其中R1为环丙基。
9.如权利要求1～8中任一项所述的组合物，其中R2为氢原子、甲氧基或乙氧基。
10.如权利要求1～9中任一项所述的组合物，其中R2为氢原子。
11.如权利要求1～10中任一项所述的组合物，其中药理学上可接受的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、对甲苯磺酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐或乙磺酸盐。
12.如权利要求1～11中任一项所述的组合物，其中式(I)表示的化合物为4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧基酰胺的甲磺酸盐。
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