CN115671074B - 一种甲磺酸仑伐替尼制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种甲磺酸仑伐替尼制剂及其制备方法，属于药物制剂技术领域。本发明所述的甲磺酸仑伐替尼制剂，包括以下成分：甲磺酸仑伐替尼、碳酸钙、甘露醇、低取代羟丙基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素和滑石粉。所述甲磺酸仑伐替尼中C晶型占15wt％～30wt％，其余为无定型。本发明通过控制制剂中甲磺酸仑伐替尼中C晶型的含量，使得所述制剂具有最佳的溶出效果，批间质量差异也更小，同时对原料药甲磺酸仑伐替尼粒径的要求更低，当甲磺酸仑伐替尼的粒径为D90≤40μm时即可获得粒度分布均匀、装量差异小、溶出效果佳的甲磺酸仑伐替尼制剂。

Description

一种甲磺酸仑伐替尼制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种甲磺酸仑伐替尼制剂及其制备方法。

背景技术

仑伐替尼(Lenvatinib)，化学名称：4-[3-氯-4-(N’-环丙基脲基)苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺，其结构式如下：

仑伐替尼上市产品为甲磺酸仑伐替尼胶囊，该制剂于2015年2月获FDA批准上市，其原料为仑伐替尼甲磺酸盐C晶型，辅料为：碳酸钙，甘露醇，微晶纤维素、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素和滑石粉(FDA产品说明书)。

201080030508.6(公开号为CN 102470133A)公开了甲磺酸仑伐替尼的制剂及其制备方法，其制备方法是湿法制粒，将仑伐替尼甲磺酸盐C晶型，甘露醇、碳酸钙、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素混合，加入精制水，湿法制粒，粒度不足1mm，然后添加微晶纤维素和滑石粉，混匀，即得。

国内也有多个厂家申请了甲磺酸仑伐替尼制剂的相关专利，比如：与葡甲胺和/或精氨酸的组合(201510179868.7)，与钾盐和钙盐的组合(201510357763.6)，与磷酸氢钙的组合(201610266697.6)，与碳酸钠以及碳酸氢钠的组合(201811202967.2)。但是，最终制备的制剂溶出效果都很差。

另外，在甲磺酸仑伐替尼制剂的制备过程中，因为辅料中含有碱性物质，常常会使用湿法制粒工艺。而加入水后，甲磺酸仑伐替尼会出现板结，该现象主要是由于甲磺酸仑伐替尼遇水成团然后凝胶化造成的，一旦出现板结会直接导致制剂含量均匀度不合格，进而影响产品的有效性。

因此，亟需研究开发出一种新型的甲磺酸仑伐替尼制剂，使其具有粒度分布均匀、装量差异小、溶出效果好且制备工艺稳定可控的优点。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种甲磺酸仑伐替尼制剂及其制备方法。本发明所述制剂的粒度分布均匀、装量差异小、溶出效果良好。

为达到以上目的，本发明采用的技术方案如下：

本发明提供了一种甲磺酸仑伐替尼制剂，包括以下成分：甲磺酸仑伐替尼、碳酸钙、甘露醇、低取代羟丙基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素和滑石粉。

本发明优选的，所述制剂中甲磺酸仑伐替尼C晶型占活性成分总量的15wt％～30wt％，其余为无定型。

本发明所述羟丙基纤维素是高取代羟丙基纤维素的简称。

当上述甲磺酸仑伐替尼制剂中，甲磺酸仑伐替尼C晶型占活性成分总量的15wt％～30wt％时，制剂具有装量差异小、溶出效果佳的优点。

本发明优选的，所述甲磺酸仑伐替尼的粒径为D90≤40μm。

本发明优选的，按照重量份计，所述制剂包括：甲磺酸仑伐替尼5份。

优选的，所述制剂还包括碳酸钙30～35份；更优选的，碳酸钙为31～33份；进一步优选的，碳酸钙为32～33份。

优选的，所述制剂还包括甘露醇11～16份；更优选的，甘露醇为12～15份；进一步优选的，甘露醇为13～14份。

优选的，所述制剂还包括低取代羟丙基纤维素25～29份；更优选的，低取代羟丙基纤维素为25～28份；进一步优选的，低取代羟丙基纤维素为26～28份。

优选的，所述制剂还包括羟丙基纤维素2～6份；更优选的，羟丙基纤维素为2～5份；进一步优选的，羟丙基纤维素为3～4份。

优选的，所述制剂还包括微晶纤维素10～17份；更优选的，微晶纤维素13～17份；进一步优选的，微晶纤维素为13～15份。

优选的，所述制剂还包括滑石粉1～5份；更优选的，滑石粉为2～4份。

在本发明的一些具体实施例中，按照重量份计，所述制剂包括：甲磺酸仑伐替尼5份、碳酸钙30～35份、甘露醇11～16份、低取代羟丙基纤维素25～29份、羟丙基纤维素2～6份、微晶纤维素10～17份和滑石粉1～5份。

更优选的，所述制剂的成分含量为：甲磺酸仑伐替尼5份、碳酸钙31～33份、甘露醇12～15份、低取代羟丙基纤维素25～28份、羟丙基纤维素2～5份、微晶纤维素13～17份和滑石粉2～4份。

进一步优选为，甲磺酸仑伐替尼5份、碳酸钙32～33份、甘露醇13～14份、低取代羟丙基纤维素25～28份、羟丙基纤维素3～4份、微晶纤维素13～15份和滑石粉2～4份。

本发明优选的，所述微晶纤维素为微晶纤维素PH101和微晶纤维素PH102的组合。

优选的，所述微晶纤维素PH101在制剂中的含量为5～10份；更优选为8～10份；进一步优选为10份。

优选的，所述微晶纤维素PH102在制剂中的含量为5～7份；更优选为5份。

在本发明一些具体实施例中，微晶纤维素PH101在制剂中的含量为10份，微晶纤维素PH102在制剂中的含量为5份。

在本发明的具体实施例中，1份代表1g。

本发明还提供了一种甲磺酸仑伐替尼制剂的制备方法，包括以下步骤：

1)将原料药甲磺酸仑伐替尼C晶型气流粉碎后备用；

2)配制羟丙基纤维素水溶液；

3)将气流粉碎后的甲磺酸仑伐替尼和上述羟丙基纤维素水溶液混合均匀得到原料药混悬液；

4)将甘露醇、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素PH101、碳酸钙加入流化床中预热，然后将步骤3)所得的原料药混悬液喷入流化床，制粒，得到物料颗粒；

5)将上述物料颗粒与微晶纤维素PH102和滑石粉混合，灌装胶囊即得甲磺酸仑伐替尼制剂。

本发明优选的，所述步骤1)中气流粉碎后的甲磺酸仑伐替尼的粒径为D90≤40μm；更优选的，所述甲磺酸仑伐替尼的粒径为D90≤21μm。

优选的，所述气流粉碎的压力为2.5～7.0bar；更优选为2.5～3.5bar。该压力范围内可确保气流粉碎获得原料药粒径为D90≤40μm。

本发明在制备甲磺酸仑伐替尼制剂的过程中发现原料药甲磺酸仑伐替尼C晶型会转变为无定型，发明人发现通过控制晶型的转化量，保证制剂中剩余甲磺酸仑伐替尼C晶型的量占活性成分甲磺酸仑伐替尼总量的15wt％～30wt％时，制剂具有最佳的溶出效果和更小的装量差异。

本发明对原料药甲磺酸仑伐替尼C晶型采用气流粉碎的方式处理，将甲磺酸仑伐替尼粒径控制在D90≤40μm。

若采用机械粉碎、研磨等方式会导致局部过热超过190℃时，会使原料药甲磺酸仑伐替尼分解成甲磺酸和仑伐替尼，不仅产生甲磺酸的刺激气味，还降低了产品的药效。另外，机械粉碎或研磨等方式会使甲磺酸仑伐替尼在粉碎阶段就发生C晶型到无定型的转化，导致得到的最终制剂产品中活性成分甲磺酸仑伐替尼C晶型的含量大部分少于15wt％，进而导致制剂的溶出不稳定。本申请采用气流粉碎相较于机械粉碎、研磨等方案更简单可控，工艺稳定性更强，更利于甲磺酸仑伐替尼晶型转化量的控制。

然后通过流化床进一步制粒，使得原料药甲磺酸仑伐替尼的C晶型转变为无定型的量最为稳定，可以使C晶型的剩余量保持在15wt％～30wt％，且对工艺参数波动的耐受性最好。

优选的，所述步骤2)中的羟丙基纤维素水溶液的浓度为3wt％～7wt％；更优选的，所述羟丙基纤维素水溶液的浓度为4wt％～5wt％。

优选的，所述步骤3)中的混合为高剪切混合。

甲磺酸仑伐替尼与粘合剂溶液(羟丙基纤维素水溶液)混合时，会出现板结现象，因此采用高剪切混合，避免制备得到的原料药混悬液出现板结现象从而降低制剂的有效性。

优选的，所述步骤4)中预热的温度为45℃～55℃；

优选的，所述步骤4)中的原料药混悬液喷入流化床的喷入速度为120～150g/min。

本发明优选的，所述步骤4)的制粒的过程中，流化床进风温度为65℃～75℃。

优选的，所述制粒的过程中，进风风量为1500～2200m³/h。

优选的，所述制粒的过程中，物料温度为30℃～42℃。

优选的，所述制粒的过程中，原料药混悬液喷完后，取样测定物料水分＜1.2wt％时，继续干燥4～7min后停机出料。

当控制流化床进风温度为65℃～75℃，进风风量为1500～2200m³/h时，可以很好的控制物料温度为30℃～42℃。

本发明所述制备方法在控制最终制剂中活性成分甲磺酸仑伐替尼C晶型的含量时，首先要控制物料温度维持在30℃～42℃范围内，同时物料水分含量和后续干燥时间也比较重要，在水分含量大于1.2wt％时，会导致甲磺酸仑伐替尼C晶型转化为无定型的量不足70wt％；而当水分含量等于1.2wt％且干燥时间过长时，甲磺酸仑伐替尼C晶型转化为无定型的量会超过85wt％。而当C晶型转化为无定型的量不足70wt％或超过85wt％时，制剂的溶出效果都较差。

因此，选用物料含水量低于1.2wt％，减少干燥时间的方式控制得到的制剂产品中甲磺酸仑伐替尼C晶型为15wt％～30wt％，其余为无定型，最终使得制剂的溶出更稳定。

采用本发明所述的制备方法，可将甲磺酸仑伐替尼C晶型在制剂过程中达到转晶的目的，且能控制C晶型甲磺酸仑伐替尼中70wt％～85wt％转化为无定型，使得制备得到的制剂产品，具有如下优点：

1)对原料药甲磺酸仑伐替尼粒径的要求更低(常规湿法制粒工艺需要将原料药粒径D90控制在10μm以下)，原料药预处理工艺更简单，耗时耗能更少。

2)粒度分布更均匀，粉体流动性更好，更有利于装量差异的控制，更能保证制剂产品的质量均一，缩小制剂批间质量差异。更有利于产品成本的控制，大大提高了产品收率。

3)制剂产品的溶出效果良好，与原研制剂相似性好。

与现有技术相比，本发明提供的甲磺酸仑伐替尼制剂，包括以下成分：甲磺酸仑伐替尼、碳酸钙、甘露醇、低取代羟丙基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素和滑石粉。所述甲磺酸仑伐替尼中C晶型占15wt％～30wt％，其余为无定型。本发明通过控制制剂中甲磺酸仑伐替尼中C晶型的含量，使得所述制剂具有最佳的溶出效果，批间质量差异也更小，同时对原料药甲磺酸仑伐替尼粒径的要求更低，当甲磺酸仑伐替尼的粒径为D90≤40μm时即可获得粒度分布均匀、装量差异小、溶出效果佳的甲磺酸仑伐替尼制剂。

附图说明

图1为甲磺酸仑伐替尼C晶型的X-射线粉末衍射图；

图2为不含甲磺酸仑伐替尼的空白颗粒的X-射线粉末衍射图；

图3为甲磺酸仑伐替尼无定型的X-射线粉末衍射图；

图4为含标示量0.7wt％的甲磺酸仑伐替尼无定型的制剂的X-射线粉末衍射图；

图5为仑伐替尼制剂中甲磺酸仑伐替尼C晶型的定量标准曲线；

图6为甲磺酸仑伐替尼C晶型的定量特征峰所在位置示意图。

具体实施方式

为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的甲磺酸仑伐替尼制剂的制备方法进行详细描述。

1、粒度检测，采用激光粒度仪进行检测。

2、PXRD检测方法如下(甲磺酸仑伐替尼C晶型含量检测专属方法)：

入射光路：选择发散狭缝1，索勒狭缝0.03rad，避光框Mask18mm，防散射狭缝4；

衍射光路：防散射狭缝P7.0；X射线光管电压45kV，X射线光管电流35mA，扫描范围16.5～18.5°(2θ)，步长0.03°，扫描速度3.90×10^-4°/s。

实施例1～8

甲磺酸仑伐替尼胶囊的制备

1、实施例1～4的配方组成和粒径范围如表1和表2所示。

表1实施例1～4的配方组成

组成	重量(g)
		甲磺酸仑伐替尼C晶型	5
碳酸钙	33
		甘露醇	16
低取代羟丙基纤维素	25
		羟丙基纤维素	3
微晶纤维素PH101	10
		微晶纤维素PH102	5
滑石粉	3
		总计	100

表2实施例1～4的粒径大小

2、实施例5～8的配方组成和粒径范围，见表3。

表3实施例5～8的配方组成和粒径大小

3、制备方法：

1)原料药的预处理：使用气流粉碎机，在2.5bar粉碎压力下对原料药甲磺酸仑伐替尼C晶型进行粉碎，粒径大小见实施例1～8所要求的粒径。

2)称量：按照实施例1～8所列配方比例，称量原辅料，备用。

3)制备原料药混悬液：将配方量的羟丙基纤维素溶于纯化水中，配制成浓度为4wt％的水溶液，然后将粉碎后的原料药缓慢加入搅拌状态下的羟丙基纤维素溶液中，使用HM-H020型高剪切搅拌机，在转速2000rpm下使原料药均匀分散在粘合剂溶液中。

4)一步制粒：将甘露醇、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素(PH101)、碳酸钙加入流化床中，开启风机使物料在流化床内流化混合，同时将锅体预热至50℃，随后采用顶喷方式，使用蠕动泵加液方式，控制原料药混悬液喷入速度在120～150g/min范围内，将其喷入流化床与其他辅料进行一步制粒，得到物料颗粒。制粒过程需使原料药混悬液保持搅拌状态，同时，控制流化床进风温度在65℃～75℃范围内，控制进风风量在1500～2200m³/h，从而使物料温度维持在30℃～42℃范围内；原料药混悬液喷完后，取样测定物料水分，当物料水分含量为0.7wt％～1.1wt％时，继续干燥5分钟，停机出料。

5)总混：将制粒所得颗粒与微晶纤维素(PH102)、滑石粉加入料斗混合机内，转速15rpm，混合10min。

填充：将总混物料按100mg装量，装入4#羟丙甲纤维素胶囊即得制剂。

包装：采用铝箔及冷铝对胶囊进行双铝包装。

对比例1～4

甲磺酸仑伐替尼胶囊的制备

1、以原研制剂专利(201080030508.6)实施例2的配方及工艺作为本专利的对比例1～4配方，制备胶囊。配方组成见表1，粒径范围与实施例1～4相同，见表4。

2、粒径：见表4

表4对比例1～4的原料粒径

(注，对比例1～4的原料分别与实施例1～4用的原料批次相同，因此粒径相同；另外，对比例3与实施例5～8用的原料批次相同，粒径相同。)

3、制备工艺：

1)预处理：将原料药甲磺酸仑伐替尼C晶型进行气流粉碎，粉碎后的粒径见表4，备用。

2)预混：按照表1，将配方量的碳酸钙、甲磺酸仑伐替尼、甘露醇、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素(PH101)依次加入湿法制粒机内，在搅拌转速600rpm，切刀1500rpm下混合15min。

3)制粒：按照配方量称量羟丙基纤维素用水配制成粘合剂溶液，在湿法混合制粒机搅拌转速800rpm，切刀2000rpm下，向锅内加入粘合剂溶液，制备成湿颗粒。

4)干燥：将流化床锅体进行预热，当温度达到50℃时，将湿颗粒加入锅内，进行干燥，用装有圆孔筛网的移动整粒机，进行整粒，得到干颗粒。

5)总混：将干颗粒与微晶纤维素(PH102)、滑石粉加入料斗混合机内，在混合转速15rpm下，混合15min。

6)胶囊填充：按照胶囊目标装量进行填充，即得甲磺酸仑伐替尼胶囊。

对比例5

甲磺酸仑伐替尼胶囊的制备

1、配方组成见表1；

2、制备方法同实施例1，区别是：当流化床中物料水分为1.5wt％时停机出料。

对比例6

甲磺酸仑伐替尼胶囊的制备

1、配方组成见表1；

2、制备方法同实施例1，区别是：当流化床中物料水分为1.2wt％，且延长干燥时间为8min。

对上述实施例1～8和对比例1～6制备得到的制剂进行装量差异、C晶型含量检测以及溶出曲线进行测试，实验结果如下所示：

一、装量差异

1、样品：实施例1～8、对比例1～6提供的制剂。

2、检测方法

参照《中国药典》2020年版四部通则0103胶囊剂检查项下“装量差异”检查法检测。

3、检测结果：见表5-1、5-2、5-3

表5-1装量差异检查

样品	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4
					装量差异	-3.1％～+3.9％	-2.4％～+3.1％	-2.8％～+3.5％	-2.2％～+2.9％

表5-2装量差异检查

样品	实施例5	实施例6	实施例7	实施例8
					装量差异	-2.7％～+3.4％	-2.5％～+3.7％	-3.3％～+2.5％	-2.7％～+2.9％

表5-3装量差异检查

表5-1、5-2、5-3结果显示，采用本发明所述的一步制粒工艺获得的制剂样品(实施例1～8、对比例5～6)装量差异均小于±5％，满足制剂质量要求，重量符合要求的产品收率相对较高。而采用常规湿法制粒工艺获得的制剂样品(对比例1～4)装量差异较大，均超过±5％，需要通过重量分选才能保证制剂质量符合要求。

二、甲磺酸仑伐替尼制剂中C晶型含量检测

1、样品：实施例1～8、对比例1～6提供的制剂。

2、C晶型含量的检测方法

1)标准谱：采用粉末X射线衍射仪(PXRD)对仑伐替尼甲磺酸盐C晶型进行测定，得到C晶型的XRD图(见图1)。

2)标准曲线的建立：

将0.7wt％(相当于制剂标示量的14.0wt％)作为本定量方法的定量限进行方法开发。(标示量即制剂中的有效成分含量，本申请中有效成分为5g，占制剂的0.7wt％)

制备空白辅料与C晶型含量为约0.7wt％至15wt％的物理混合样作为标准品，根据《中国药典》2020年版四部0451X射线衍射法，测定样品中C晶型特征衍射峰，以平均峰高作为自变量，C晶型的浓度作为应变量，建立线性模型(见图5)。

3)定量用特征衍射峰的建立：

A、空白颗粒的X-射线粉末衍射图：

对不含甲磺酸仑伐替尼的空白颗粒(按照实施例1的方法制备的空白颗粒)用PXRD进行检测，得到图谱(见图2)；

B、甲磺酸仑伐替尼无定型的X-射线粉末衍射图(见图3)；

C、含标示量0.7wt％的甲磺酸仑伐替尼无定型的制剂，测定其X-射线粉末衍射图(见图4)

D、将图2和图1进行对比，见图6，得到C晶型的3个强衍射峰，即分别位于5.5～6.5°、16.5～18.5°和19.5～20.3°区间(2Theta)，三个区间见图6箭头所示。

E、将图1、图3和图4进行比较，由于19.5～20.3°存在辅料峰干扰，排除该区间内的峰后，在16.5～18.5°区间内的C晶型甲磺酸仑伐替尼特征衍射峰强度最高且不受辅料干扰。

综上，选取17.7°衍射峰作为C晶型甲磺酸仑伐替尼定量用特征衍射峰，如图6所示。

4)含量检测：将对比例1～4及实施例1～8的制剂分别进行X射线衍射检测，将测得的峰高代入线性模型(标准曲线见图5)，从而求得制剂中C晶型的含量。

3、检测结果：见表6-1、6-2

表6-1实施例样品中C晶型含量(以标示量为100wt％计)

表6-2对比例样品中C晶型含量(以标示量为100wt％计)

样品

对比例1

对比例2

对比例3

对比例4

对比例5

对比例6

C晶型含量

67.35％

33.47％

51.90％

14.46％

35.73％

14.18％

结果显示：

采用本发明所述的一步制粒方法的实施例1～8，在原料药粒径D90小于40μm时，物料水分小于1.2wt％后再干燥5分钟，制得的制剂中C晶型的含量可稳定保持在制剂标示量的15wt％～30wt％。

同样采用本发明所述的方法的对比例5～6的C晶型的含量差别仍较大，对比数据发现，当流化床中物料水分大于1.2wt％时停机出料，会导致原料药C晶型转化为无定型的量不足70wt％；当流化床中物料水分等于1.2wt％，且延长干燥时间大于等于8min时停机出料，会导致原料药C晶型转化为无定型的量超过85wt％。

然而，对比例1～4中的C晶型的含量变化较大，采用常规湿法制粒获得的样品中C晶型含量超出15wt％～30wt％的范围。

三、甲磺酸仑伐替尼制剂中溶出曲线检测

1、样品：实施例1～8、对比例1～6、市售品(lenvima，批号：132946)提供的制剂。

2、检测方法

照溶出度与释放度测定法(中国药典2020年版四部通则0931第二法)测定。关键介质溶出条件见表7，色谱条件见表8。

表7溶出曲线测定方法

溶出介质	实验条件	考察时间(min)
			pH4.0	75r/min	10、15、30、60
水-1.0％吐温80	75r/min	10、30、60、120、240

表8溶出度HPLC检测色谱条件

色谱柱	YMC-Pack Pro C18(规格：75×4.6mm，3μm)
		流动相	水-乙腈-高氯酸(70％)(800:200:1)
流速	1.0mL/min
		检测波长	252nm
色谱柱温度	35℃
		进样体积	10μL
采集时间	8min

供试品溶液：于各个取样时间点精密量取溶出液10mL，滤过，取续滤液作为供试品溶液。

对照品溶液：取甲磺酸仑伐替尼对照品用溶出介质稀释制成每1mL中约含甲磺酸仑伐替尼4.4μg的溶液，摇匀。

3、检测结果

实施例1～8、对比例1～6及市售品(原研制剂)在水及pH4.0介质中的溶出曲线测定数据分别见表9、表10、表11。

表9实施例1～8溶出曲线测定数据

表10对比例1～6溶出曲线测定数据

表11原研制剂溶出曲线测定数据

4、分析与讨论

通过溶出检测结果与甲磺酸仑伐替尼制剂中C晶型含量检测结果的综合，可以发现，实施例1～8样品的C晶型转化比例均在15wt％～30wt％范围内，在水与pH4.0两种关键溶出介质中的溶出曲线与原研制剂相似。在控制干燥终点水分及干燥时间的情况下，制粒过程进风温度在65±5℃范围内的调整不会对制剂中C晶型含量及溶出造成显著影响。

对比例1～4制剂中C晶型原料药占比在14wt％～68wt％不等，溶出结果与原研制剂不相似，并且溶出结果受C晶型转化为无定型比例的影响较大。而采用一步制粒的对比例5～6中C晶型原料药占比分别大于30wt％和小于15wt％，溶出结果与原研制剂也不相似，进一步印证了溶出结果受C晶型转化为无定型比例的影响较大。

由上述可知，采用本发明所述方法制备的甲磺酸仑伐替尼制剂工艺稳健性和参数耐用性好，所用工时更少，能耗更低，有利于在降低制剂产品生产成本的同时保证产品的质量稳定。

按照上述方法制备得到的甲磺酸仑伐替尼制剂，在水与pH4.0两种关键溶出介质中进行溶出曲线测定，结果显示对比例1～4的样品溶出曲线与原研制剂不相似。回顾制剂配方及工艺，发现4个对比例的主要差异点有：1)原料药粒径D90不同；2)四组配方制粒过程粘合剂溶液加入时间、剪切时间有微小波动；3)湿颗粒干燥时间有一定差异。因此，在不对原料药粒径及工艺操作进行严格控制的情况下，使用常规湿法制粒工艺进行甲磺酸仑伐替尼制剂的制备时，样品的溶出情况极容易受到工艺参数波动的影响，工艺稳健性和参数耐用性不好。

综上可知，本发明所述制备方法采用气流粉碎将原料药甲磺酸仑伐替尼的粒径控制在D90≤40μm，再通过流化床一步制粒，对原料药粒径范围的要求更宽，工艺稳健性和可控性更好，获得的制剂产品溶出情况与参比制剂更相似。

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (6)

1.一种甲磺酸仑伐替尼制剂，其特征在于，按照重量份计，包括以下成分：甲磺酸仑伐替尼5份、碳酸钙30~35份、甘露醇11~16份、低取代羟丙基纤维素25~29份、高取代羟丙基纤维素2~6份、微晶纤维素10~17份和滑石粉1~5份；

所述制剂中甲磺酸仑伐替尼中C晶型占15 wt%~30 wt%，其余为无定型；

其由以下方法制备：

1）将原料药甲磺酸仑伐替尼C晶型气流粉碎后备用；

2）配制浓度为3 wt%~7 wt%的高取代羟丙基纤维素水溶液；

3）将气流粉碎后的甲磺酸仑伐替尼和上述高取代羟丙基纤维素水溶液混合均匀得到原药混悬液；

4）将甘露醇、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素PH101、碳酸钙加入流化床中预热，预热的温度为45℃~55℃，然后将步骤3）所得的原药混悬液喷入流化床，制粒，得到物料颗粒；

制粒时：流化床进风温度为65℃~75℃；

进风风量为1500~2200 m³/h；

物料温度为30℃~42℃；

所述制粒的过程中，原料药混悬液喷完后，取样测定物料水分＜1.2 wt%时，继续干燥4~7 min后停机出料；

5）将上述物料颗粒与微晶纤维素PH102和滑石粉混合，灌装胶囊即得甲磺酸仑伐替尼制剂。

2.根据权利要求1所述的甲磺酸仑伐替尼制剂，其特征在于，所述微晶纤维素为微晶纤维素PH101和微晶纤维素PH102的组合；

所述微晶纤维素PH101和微晶纤维素PH102在制剂中的含量分别为5~10份、5~7份。

3.一种权利要求1~2任一项所述的甲磺酸仑伐替尼制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1）将原料药甲磺酸仑伐替尼C晶型气流粉碎后备用；

2）配制浓度为3 wt%~7 wt%的高取代羟丙基纤维素水溶液；

3）将气流粉碎后的甲磺酸仑伐替尼和上述高取代羟丙基纤维素水溶液混合均匀得到原药混悬液；

4）将甘露醇、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素PH101、碳酸钙加入流化床中预热，预热的温度为45℃~55℃，然后将步骤3）所得的原药混悬液喷入流化床，制粒，得到物料颗粒，

制粒时各条件为：流化床进风温度为65℃~75℃；

进风风量为1500~2200 m³/h；

物料温度为30℃~42℃；

所述制粒的过程中，原料药混悬液喷完后，取样测定物料水分＜1.2 wt%时，继续干燥4~7 min后停机出料；

5）将上述物料颗粒与微晶纤维素PH102和滑石粉混合，灌装胶囊即得甲磺酸仑伐替尼制剂。

4.根据权利要求3所述的甲磺酸仑伐替尼制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤1）中气流粉碎后的甲磺酸仑伐替尼的粒径为D90≤40μm；

所述气流粉碎的压力为2.5~7.0 bar。

5.根据权利要求3所述的甲磺酸仑伐替尼制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤3）中的混合为高剪切混合。

6. 根据权利要求3所述的甲磺酸仑伐替尼制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤4）中的原药混悬液喷入流化床的喷入速度为120~150 g/min。