CN112999180B - 一种硫酸氢氯吡格雷晶型ⅱ片剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅱ片剂及其制备方法。片剂成分按重量计：晶型Ⅱ的硫酸氢氯吡格雷97.9份，填充剂120.4～138.5份，崩解剂2.5～10.0份，润滑剂1.2～4.9份，包衣粉6.1～8.5份。将晶型Ⅱ的硫酸氢氯吡格雷粉碎后与填充剂、崩解剂、润滑剂混合，将混合物用旋转式压片机压片，制得素片，素片进行包衣干燥后，即得硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅱ片剂。本发明采用粉末直接压片工艺，既解决了压片过粘冲问题，又简化了生产工序，缩短了生产时间，提高了生产效率，提高了产品稳定性，降低了生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅱ片剂及其制备方法。
背景技术
硫酸氢氯吡格雷是氯吡格雷的硫酸盐，是一种抗血小板药物，主要用于预防动脉粥样硬化血栓事件，如脑血栓、冠心病等。硫酸氢氯吡格雷是由法国塞诺菲公司开发，1997年11月17日获美国FDA批准上市，商品名Plavix(波立维)，规格75mg。其推荐剂量为75mg，每日一次，口服，与或不与食物同服。
硫酸氢氯吡格雷的主要晶型有I型和Ⅱ型两种，其中，晶型Ⅱ为热力学稳定晶型，而晶型I为热力学不稳定晶型。两种晶型制备方法不同，均对热和湿敏感。晶型Ⅱ在压片过程中，易出现粘冲的现象。现有技术多采用干法制粒压片法，在干法制粒过程中，原料药不可避免增加热和湿的暴露时间。
中国专利申请号CN20160225348.X公开了一种含有球形硫酸氢氯吡格雷I晶型的药物组合物及其制备方法，制备了球形硫酸氢氯吡格雷I晶型，用该球形I晶型方可实现粉末直压工艺。而该球形结晶原料制备工序多且繁琐，难以商业化生产。
因此，实现硫酸氢氯吡格雷粉末直压仍是亟待解决的现有技术问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅱ片剂及其制备方法。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅱ片剂，片剂组分按重量计：晶型Ⅱ的硫酸氢氯吡格雷97.9份，填充剂120.4～138.5份，崩解剂2.5～10.0份，润滑剂1.2～4.9份，包衣粉6.1～8.5份。
进一步的片剂组分按重量计：晶型Ⅱ的硫酸氢氯吡格雷97.9份，填充剂138.5份，崩解剂4.9份，润滑剂1.2份，包衣粉7.3份。
更进一步的片剂组分每1000片按重量计，晶型Ⅱ的硫酸氢氯吡格雷97.9g，填充剂138.5g，崩解剂为4.9g，润滑剂为1.2g，包衣粉7.3g。
晶型Ⅱ的硫酸氢氯吡格雷的粒径为130μm≤D90≤150μm，40μm≤D50≤80μm。
优选的晶型Ⅱ的硫酸氢氯吡格雷粒径为130μm≤D90≤140μm，40μm≤D50≤60μm。
所述填充剂为喷雾干燥乳糖、无水乳糖、微晶纤维素、甘露醇或硅化微晶纤维素中的一种或几种；
所述崩解剂为羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联羧甲纤维素钠或交联聚维酮中的一种或几种；
所述润滑剂为氢化蓖麻油、硬脂富马酸钠、山萮酸甘油酯或硬脂酸中的一种或几种；
所述包衣粉为胃溶型薄膜包衣粉。
所述填充剂为微晶纤维素；
所述崩解剂为羧甲淀粉钠；
所述润滑剂为氢化蓖麻油。
所述硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅱ片剂的制备方法，将晶型Ⅱ的硫酸氢氯吡格雷粉碎后与填充剂、崩解剂、润滑剂混合，将混合物用旋转式压片机压片，制得素片，素片进行包衣干燥后，即得硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅱ片剂。
具体为：
(1)将晶型Ⅱ的硫酸氢氯吡格雷用锤式粉碎机粉碎，备用；
(2)将粉碎后的硫酸氢氯吡格雷与填充剂、崩解剂混合均匀；
(3)将润滑剂加入步骤(2)混合物中，混合均匀，备用；
(4)将步骤(3)的混合物用旋转式压片机压片，压片机转速25-45rpm，主压力12-15KN，制得素片；
(5)将步骤(4)制得的素片进行包衣，待包衣片干燥后，即得硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅱ片剂。
所述步骤(5)为将步骤(4)制得的素片，用高效包衣机进行包衣，包衣增重≥3％停止喷入包衣液，待包衣片干燥后，出片，即得硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅱ片剂；
按7.3g的1.5倍称取包衣粉加入82.3g纯化水中搅拌，搅拌45～60分钟，即得包衣液。
与现有技术相比，本发明的优势在于：
1.原料药粒径对制剂工艺和溶出度等均有影响，选择适宜的原料药粒径，可达到理想的流动性和溶解性。本发明通过对晶型Ⅱ的硫酸氢氯吡格雷的粒径控制，当粒径为130μm≤D90≤150μm，40μm≤D50≤80μm时，可以满足直接压片工艺要求，总混物料流动性、可压性均较好，溶出较好，同时避免原料药粒径过细导致比表面积增加，减少暴露于热、湿的程度，解决粘冲问题，增加片剂的稳定性。原料粒径小于该粒径时总混物料流动性、可压性均较差，原料粒径大于该粒径时片剂溶出不符合要求。
2.本发明采用粉末直接压片工艺，既解决了压片过程粘冲问题，又简化了生产工序，缩短了生产时间，提高了生产效率，提高了产品稳定性，降低了生产成本。
3.本发明的配方辅料种类减少，仅用到填充剂、崩解剂、润滑剂和包衣粉四种辅料，可节省生产时配料时间，其中，填充剂对混合物的流动性和可压性均有影响，填充剂具有较好的流动性和可压性，也有助于粉末直压工艺的实现。为获得理想的溶出速率，对填充剂的种类和用量也进行了筛选。本发明选择微晶纤维素作为填充剂，片剂溶出速率达到要求。微晶纤维素作为填充剂的同时起到黏合剂的作用，因此，在不使用黏合剂的情况下，依然可以达到相应的效果。通过对不同崩解剂用量时溶出度的考察，结果表明：当晶型Ⅱ的硫酸氢氯吡格雷的用量为97.9g时，崩解剂用量为2.5～10.0g，药物溶出曲线较为理想，且都能保证产品的质量稳定。
附图说明
图1为本发明实施例1-3、对比例1-2与参比制剂的体外溶出曲线图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明作进一步说明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
试制各实施例硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅱ片剂，所得产品经溶出度考察、含量测定、有关物质检查等研究，均符合国家有关规定。
实施例1
硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅱ片剂组成如下(批量1000片)：
晶型Ⅱ硫酸氢氯吡格雷97.9g、微晶纤维素138.5g、羧甲淀粉钠4.9g、氢化蓖麻油1.2g和胃溶型薄膜包衣粉7.3g。
制备方法：
(1)将晶型Ⅱ的硫酸氢氯吡格雷原料药用锤式粉碎机粉碎至130μm≤D90≤140μm，40μm≤D50≤60μm，备用。
(2)将97.9g粉碎后硫酸氢氯吡格雷、138.5g微晶纤维素和4.9g羧甲淀粉钠混合均匀。
(3)将1.2g氢化蓖麻油加入步骤(2)混合物中，混合均匀，备用。
(4)将步骤(3)的混合物用旋转式压片机，压片机转速35rpm，主压力13.5KN制得表面光滑的素片。
(5)将步骤(4)制得的素片，用高效包衣机进行包衣，包衣增重≥3％停止喷入包衣液，待包衣片干燥后，出片，即得硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅱ片剂。
上述包衣溶液为按7.3g的1.5倍称取包衣粉加入82.3g纯化水中搅拌，搅拌45～60分钟，即得包衣液，固含量12％(w/w)。
实施例2
硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅱ片剂组成如下(批量1000片)：
晶型Ⅱ硫酸氢氯吡格雷97.9g、甘露醇80.0g、微晶纤维素55.4g、交联聚维酮8.0g、氢化蓖麻油1.2g和胃溶型薄膜包衣粉7.3g。
制备方法：
(1)将晶型Ⅱ的硫酸氢氯吡格雷原料药用锤式粉碎机粉碎至130μm≤D90≤140μm，40μm≤D50≤60μm，备用。
(2)将97.9g粉碎后硫酸氢氯吡格雷、80.0g甘露醇、55.4g微晶纤维素和8.0g交联聚维酮。
(3)将1.2g的氢化蓖麻油加入步骤(2)混合物中，混合均匀，备用。
(4)将步骤(3)的混合物用旋转式压片机，压片机转速35rpm，主压力13.5KN制得表面光滑的素片。
(5)将步骤(4)制得的素片，用高效包衣机进行包衣，包衣增重≥3％停止喷入包衣液，待包衣片干燥后，出片，即得硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅱ片剂。
上述包衣溶液为按7.3g的1.5倍称取包衣粉加入82.3g纯化水中搅拌，搅拌45～60分钟，即得包衣液，固含量12％(w/w)。
实施例3
硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅱ片剂组成如下(批量1000片)：
晶型Ⅱ硫酸氢氯吡格雷97.9g、喷雾干燥乳糖88.9g、微晶纤维素47.8g、交联羧甲纤维素钠6.7g、氢化蓖麻油1.2g和胃溶型薄膜包衣粉7.3g。
制备方法：
(1)将晶型Ⅱ硫酸氢氯吡格雷原料药用锤式粉碎机粉碎至130μm≤D90≤140μm，40μm≤D50≤60μm，备用。
(2)将97.9g粉碎后硫酸氢氯吡格雷、88.9g喷雾干燥乳糖、47.8g微晶纤维素和6.7g交联羧甲纤维素钠混合均匀。
(3)将1.2g的氢化蓖麻油加入步骤(2)混合物中，混合均匀，备用。
(4)将步骤(3)的混合物用旋转式压片机，压片机转速35rpm，主压力13.5KN制得表面光滑的素片。
(5)将步骤(4)制得的素片，用高效包衣机进行包衣，包衣增重≥3％停止喷入包衣液，待包衣片干燥后，出片，即得硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅱ片剂。
上述包衣溶液为按7.3g的1.5倍称取包衣粉加入82.3g纯化水中搅拌，搅拌45～60分钟，即得包衣液，固含量12％(w/w)。
对比例1
硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅱ片剂组成如下(批量1000片)：
晶型Ⅱ硫酸氢氯吡格雷原料药97.9g、微晶纤维素126.4g、羟丙甲纤维素E5(黏合剂)12.1g、羧甲淀粉钠4.9g、氢化蓖麻油1.2g和胃溶型薄膜包衣粉7.3g。
(1)将晶型Ⅱ的硫酸氢氯吡格雷原料药用锤式粉碎机粉碎至130μm≤D90≤140μm，40μm≤D50≤60μm，备用。
(2)将97.9g粉碎后硫酸氢氯吡格雷、126.4g微晶纤维素、12.1g羟丙甲纤维素E5和4.9g羧甲淀粉钠混合均匀。
(3)将1.2g氢化蓖麻油加入步骤(2)混合物中，混合均匀，备用。
(4)将步骤(3)的混合物用旋转式压片机，压片机转速35rpm，主压力13.5KN制得表面光滑的素片。
(5)将步骤(4)制得的素片，用高效包衣机进行包衣，包衣增重≥3％停止喷入包衣液，待包衣片干燥后，出片，即得硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅱ片剂。
上述包衣溶液为按7.3g的1.5倍称取包衣粉加入82.3g纯化水中搅拌，搅拌45～60分钟，即得包衣液，固含量12％(w/w)。
对比例2
硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅱ片剂组成如下(批量1000片)：
晶型Ⅱ硫酸氢氯吡格雷97.9g、微晶纤维素138.5g、羧甲淀粉钠4.9g、氢化蓖麻油1.2g和胃溶型薄膜包衣粉7.3g。
(1)将晶型Ⅱ的硫酸氢氯吡格雷原料药用锤式粉碎机粉碎至160μm≤D90≤180μm，备用。
(2)将97.9g粉碎后硫酸氢氯吡格雷、138.5g微晶纤维素和4.9g羧甲淀粉钠混合均匀。
(3)将1.2g氢化蓖麻油加入步骤(2)混合物中，混合均匀，备用。
(4)将步骤(3)的混合物用旋转式压片机，压片机转速35rpm，主压力13.5KN制得表面光滑的素片。
(5)将步骤(4)制得的素片，用高效包衣机进行包衣，包衣增重≥3％停止喷入包衣液，待包衣片干燥后，出片，即得硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅱ片剂。
上述包衣溶液为按7.3g的1.5倍称取包衣粉加入82.3g纯化水中搅拌，搅拌45～60分钟，即得包衣液，固含量12％(w/w)。
对比例3
硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅱ片剂组成如下(批量1000片)：
晶型Ⅱ硫酸氢氯吡格雷97.9g、微晶纤维素138.5g、羧甲淀粉钠4.9g、氢化蓖麻油1.2g和胃溶型薄膜包衣粉7.3g。
(1)将晶型Ⅱ的硫酸氢氯吡格雷原料药用锤式粉碎机粉碎至130μm≤D90≤140μm，40μm≤D50≤60μm，备用。
(2)将97.9g粉碎后硫酸氢氯吡格雷、138.5g微晶纤维素和4.9g羧甲淀粉钠混合均匀。
(3)将步骤(2)的混合物用干法制粒机制粒，制粒送料速度10-15rpm，挤压压力12-15kg，挤压速度10-15rpm，选择24目筛网，通过筛分将小于80目的细粉重新进行制粒，收集24-80目的颗粒和小于80目颗粒混合均匀，加入氢化蓖麻油，混合均匀。
(4)将步骤(3)总混颗粒用旋转式压片机，压片机转速35rpm，主压力13.5KN制得表面光滑的素片。
(5)将步骤(4)制得的素片，用高效包衣机进行包衣，包衣增重≥3％停止喷入包衣液，待包衣片干燥后，出片，即得硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅱ片剂。
上述包衣溶液为按7.3g的1.5倍称取包衣粉加入82.3g纯化水中搅拌，搅拌45～60分钟，即得包衣液，固含量12％(w/w)。
应用例
溶出度的测定
方法如下：
取本品，照溶出度释放度测定法(通则0931第二法)，以pH2.0盐酸缓冲液(取0.2mol/L氯化钾溶液250ml，加0.2mol/L盐酸溶液65.0ml，加水稀释至1000ml)1000ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液，滤过，精密量取续滤液适量，用溶出介质定量稀释制成每1ml中约含氯吡格雷25μg的溶液，另取硫酸氢氯吡格雷对照品，精密称定，加甲醇20ml使溶解，用溶出介质稀释制成每1ml中约含氯吡格雷25μg的溶液。取上述两种溶液，照紫外-可见分光光度法(通则0401)，在240nm的波长处分别测定吸光度，计算每片的溶出量。限度为标示量的80％，应符合规定。
将参比制剂片剂(赛诺菲，批号5A305)与实施例1-3、对比例1-2所制得的片剂，按上述方法测定溶出度。结果见表1和表2。
表1实施例和对比例、参比制剂溶出度检测结果
表2实施例和对比例、参比制剂溶出曲线检测结果
由表1和表2结果可知，本发明药物在30分钟的溶出度均符合规定。
实施例1-3与参比制剂选取5、10、15和30min四个时间点进行溶出相似因子f2拟合，结果均大于50，说明实施例1-3与参比制剂在pH2.0盐酸缓冲液中溶出一致。
稳定性测定
方法如下：
对实施例1-3和对比例1-3的样品、参比制剂均进行了加速稳定性考察。考察条件(40±2℃，RH75±5％)，分别于0、1、3、6个月取样，测定含量、有关物质、溶出度情况，结果见表3。
表3实施例1-3和对比例1-3的样品、参比制剂加速稳定性考察结果
由表3可知，(1)实施例1-3与对比例1-3、参比制剂相比，6个月加速稳定性明显优于对比例1-3和参比制剂，实施例1-3与参比制剂在该介质中溶出曲线相似因子f2>50，说明溶出与参比制剂一致.
(2)对比例1与实施例1相比，增加了黏合剂羟丙甲纤维素E5,通过处方用量筛选后确定各辅料用量，结果虽然流动性、可压性满足要求，但溶出较实施例1慢,且与参比制剂在该介质中溶出曲线相似因子f2<50，说明溶出与参比制剂不一致.
(3)对比例2与实施例1相比，原料的粒径增大，结果溶出较实施例1慢，且与参比制剂在该介质中溶出曲线相似因子f2<50，说明溶出与参比制剂不一致.
(4)对比例3与实施例1相比，处方相同，工艺不同，采用干法制粒工艺，但药物中的有关物质明显增加。本发明采用粉末直压工艺尽可能减少制剂工艺过程和物料暴露时间，减少了由于制剂工艺导致的有关物质增加，使制剂中有关物质水平明显降低，提高了制剂在储存期间的稳定性。
本发明药物6个月加速稳定性考察，含量、有关物质、溶出度均符合要求，且与参比制剂稳定性一致。本发明控制硫酸氢氯吡格雷原料药晶型Ⅱ粒径范围，使原料药的流动性能够满足粉末直压工艺要求；采用粉末直压技术，无制粒过程，减少了原料药暴露于湿、热的时间，既解决了压片过粘冲问题，又简化了生产工序，缩短了生产时间，提高了生产效率，降低了生产成本。
实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所做的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (1)
1.一种硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅱ片剂，其特征在于，
硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅱ片剂组成如下：按1000片计：晶型Ⅱ硫酸氢氯吡格雷97.9g、微晶纤维素138.5g、羧甲淀粉钠4.9g、氢化蓖麻油1.2g和胃溶型薄膜包衣粉7.3g；
制备方法为：
（1）将晶型Ⅱ的硫酸氢氯吡格雷原料药用锤式粉碎机粉碎至130μm≤D90≤140μm，40μm≤D50≤60μm，备用；
（2）将97.9g粉碎后硫酸氢氯吡格雷、138.5g微晶纤维素和4.9g羧甲淀粉钠混合均匀；
（3）将1.2g氢化蓖麻油加入步骤（2）混合物中，混合均匀，备用；
（4）将步骤（3）的混合物用旋转式压片机，压片机转速35rpm，主压力13.5KN制得表面光滑的素片；
（5）将步骤（4）制得的素片，用高效包衣机进行包衣，包衣增重≥3%停止喷入包衣液，待包衣片干燥后，出片，即得硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅱ片剂；
上述包衣溶液为按7.3g的1.5倍称取包衣粉加入82.3g纯化水中搅拌，搅拌45~60分钟，即得包衣液，固含量12%(w/w)；
或硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅱ片剂组成如下：按1000片计：晶型Ⅱ硫酸氢氯吡格雷97.9g、甘露醇80.0g、微晶纤维素55.4g、交联聚维酮8.0g、氢化蓖麻油1.2g和胃溶型薄膜包衣粉7.3g；
制备方法：
（1）将晶型Ⅱ的硫酸氢氯吡格雷原料药用锤式粉碎机粉碎至130μm≤D90≤140μm，40μm≤D50≤60μm，备用；
（2）将97.9g粉碎后硫酸氢氯吡格雷、80.0g甘露醇、55.4g微晶纤维素和8.0g交联聚维酮；
（3）将1.2g的氢化蓖麻油加入步骤（2）混合物中，混合均匀，备用；
（4）将步骤（3）的混合物用旋转式压片机，压片机转速35rpm，主压力13.5KN制得表面光滑的素片；
（5）将步骤（4）制得的素片，用高效包衣机进行包衣，包衣增重≥3%停止喷入包衣液，待包衣片干燥后，出片，即得硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅱ片剂；
上述包衣溶液为按7.3g的1.5倍称取包衣粉加入82.3g纯化水中搅拌，搅拌45~60分钟，即得包衣液，固含量12%(w/w)；
或硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅱ片剂组成如下：按1000片计：晶型Ⅱ硫酸氢氯吡格雷97.9g、喷雾干燥乳糖88.9g、微晶纤维素47.8g、交联羧甲纤维素钠6.7g、氢化蓖麻油1.2g和胃溶型薄膜包衣粉7.3g；
制备方法：
（1）将晶型Ⅱ硫酸氢氯吡格雷原料药用锤式粉碎机粉碎至130μm≤D90≤140μm，40μm≤D50≤60μm，备用；
（2）将97.9g粉碎后硫酸氢氯吡格雷、88.9g喷雾干燥乳糖、47.8g微晶纤维素和6.7g交联羧甲纤维素钠混合均匀；
（3）将1.2g的氢化蓖麻油加入步骤（2）混合物中，混合均匀，备用；
（4）将步骤（3）的混合物用旋转式压片机，压片机转速35rpm，主压力13.5KN制得表面光滑的素片；
（5）将步骤（4）制得的素片，用高效包衣机进行包衣，包衣增重≥3%停止喷入包衣液，待包衣片干燥后，出片，即得硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅱ片剂；
上述包衣溶液为按7.3g的1.5倍称取包衣粉加入82.3g纯化水中搅拌，搅拌45~60分钟，即得包衣液，固含量12%(w/w)。
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| PB01 | Publication | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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