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CN102470104A - 含有dha酯的非胃肠道给药的药用组合物 - Google Patents

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CN102470104A CN201080035192XA CN201080035192A CN102470104A CN 102470104 A CN102470104 A CN 102470104A CN 201080035192X A CN201080035192X A CN 201080035192XA CN 201080035192 A CN201080035192 A CN 201080035192A CN 102470104 A CN102470104 A CN 102470104A
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Abstract

本发明涉及非胃肠道给药的药用组合物，包括使用至少两种选自a)至少一种聚氧乙烯脂肪酸酯和b)至少一种磷脂衍生物的表面活性剂的混合物而分散在水相中的二十二碳六烯酸的亚微米酯颗粒。本发明也涉及制备所述药用组合物的方法。

Description

含有DHA酯的非胃肠道给药的药用组合物
本发明涉及包含二十二碳六烯酸酯的，非胃肠道给药的药用组合物。
Ω3脂肪酸是多元不饱和脂肪酸，其特别发现于藻类、油质鱼(鲑鱼、鲭、沙丁鱼、金枪鱼)、油菜籽、胡桃、大豆等。通常而言，脂肪酸CH3-(CH2)n-COOH的类别是基于碳链长度(短链为n＝2-4，中等链为n＝6-8且长链为n≥10)、双键数量(不饱和的、单或多元不饱和的)以及羧基中碳原子起始的双键的位置。ω参照系统表明了碳链长度、双键数量和距离所述ω碳的最近的双键的位置，根据定义，所述ω碳为链中最后的碳，距离羧基最远。
Ω3基团中主要的脂肪酸是：
-亚麻酸18:3(9，12，15)或丙氨酸(ALA)
-二十碳五烯酸20:5(5，8，11，14，17)或二十碳五烯酸(EPA)
-二十二碳六烯酸22:6(4，7，10，13，16，19)或二十二碳六烯酸(DHA)Ω3脂肪酸对人体健康提供多种有益效果。
专利申请WO 01/46115A1公开了基于富含EPA和DHA鱼油的饮食有利于降低心血管疾病的突发。其中提到的EPA和DHA的非胃肠道形式，是采用本领域技术人员所熟知的方法(例如通过稀释水中非离子除垢表面活性剂，加热并且加入DHA和EPA酯)得到的球状颗粒混悬体的形式。该申请通过引证出版物第8页第2行(Billman等人，1997 Lipids 32 1161-1168)，也公开了包含豆油和三酸甘油酯的用于静脉注射给药的乳剂。1997 Lipids 32 1161-1168).
但是，使用这种方法，很难得到适合使用的稳定的非胃肠道制剂，或者很难用冷冻干燥形式(其中平均粒径低于100nm)复溶，以加入大量的活性成分且不包含过高比例的被证实为长期毒性的表面活性剂。
DHA酯中，烟酸酯或吡啶-3-基甲基-顺-4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸是具有相当大治疗优势的酯。
DHA烟酸酯或吡啶-3-基甲基-顺-4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸的结构通式如下所示：
Figure BDA0000134527990000021
分子量是419.60g，与C28H37NO2一致。
它是非常亲酯的化合物(LogP大约为7)，其中在水中平衡时的溶解度＜1μg/ml。因此配制成非胃肠道给药是特别困难的。
特别有利的另一个DHA酯是DHA的泛醇酯，也被称作二十二碳六烯酸泛醇酯，特别是DHA的泛醇单酯2，4-二羟基-3，3-二甲基丁酰胺基)丙基二十二碳4，7，10，13，16，19-六酸盐，泛醇酯具有下列通式A：
Figure BDA0000134527990000022
或者其任意药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体，或者其包括外消旋混合物的混合物。
更具体地，该酯可以是具有下列通式B的DHA的泛醇单酯：
也被称作“D-泛醇DHA酯”。
这些酯对治疗例如WO 2007/147899中描述的心房颤动非常有效。他们作为前药，在水解作用后释放DHA到身体中。
在本发明中，术语“对映异构体”指的是光学同分异构体化合物，其有相同的分子式但其空间配置不同并且镜像不重叠。术语“非对映异构体”指的是并不是彼此镜像的光学异构体。根据本发明，“外消旋混合物”是手性分子左旋和右旋对映异构体的等比例混合物。
在本发明中，术语“药学可接受的”或“药学术语中可接受的”是指适合于制备药学组合物的那些，其通常是安全无毒或者无生物学上或其他不良反应并且其适于动物和人类药用。
术语化合物的“药学上可接受的盐”是指此处定义为药学可接受的盐，并且其有母体化合物所需的药理学活性。这类盐包括：
(1)与无机酸形成的酸加成盐，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸以及类似物；或者与有机酸形成的酸加成盐，如醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙基磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基乙酸、羟萘甲酸、2-羟基乙基-磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘糠酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、联苯甲酰-L-酒石酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸、三氟乙酸以及类似物；或
(2)当存在于母体化合物中的酸质子用金属离子(例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)取代或用有机或无机碱结合时形成的盐。可用的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-葡甲胺、三乙醇胺、氨基丁三醇及其类似物。可用无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠以及氢氧化钠。
优选药学上可接受的盐为由盐酸、三氟乙酸、联苯甲酰-L-酒石酸和磷酸形成的盐。
应该理解为任意参考的药学上可接受的盐包括此处定义的相同酸加成盐的溶剂加成形式(溶剂化物)或结晶形状(多晶型)。
发明人出乎意料的发现两类表面活性剂(聚氧乙烯脂肪酸酯和磷脂衍生物)联合使用，有可能制备包含DHA酯的组合物用以非胃肠道给药。
因此本发明涉及非胃肠道给药的药学组合物，包括使用至少两种表面活性剂(选自a)至少一种聚氧乙烯脂肪酸酯和b)至少一种磷脂衍生物)的混合物分散在水相中的二十二碳六烯酸的亚微米酯颗粒。
根据本发明的一个实施方式，组合物仅包含表面活性剂a)和b)这两类作为表面活性剂。
二十二碳六烯酸酯可以为任意类型。它特别可以为乙酯或如专利申请WO 2007/147899所描述的维他命B的酯。
本发明的一个实施方式中，其是DHA的烟酸酯，例如吡啶-3-基甲基-顺-4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸，或者DHA的泛醇酯，特别是DHA的泛醇单酯2，4-二羟基-3，3-二甲基丁酰胺基)丙基二十二碳4，7，10，13，16，19-六酸盐，并且更特别的是D-泛醇DHA酯，这些酯配制成非胃肠道给药是相当困难的。
在本发明的一个实施方式中，二十二碳六烯酸酯浓度大于或等于10mg/ml，例如大于或等于30mg/ml。
第一表面活性剂(a)属于聚氧乙烯脂肪酸酯类。可以通过脂肪酸和环氧乙烷或聚乙二醇之间的反应得到聚氧乙烯脂肪酸酯。
特别地，本发明的聚氧乙烯脂肪酸酯具有下列通式(1)或(2)：
(1)RCOO.(O.CH2CH2)nH
(2)R1COO.(O.CH2CH2)nCOOR2
其中R、R1和R2每一各自代表在聚氧乙烯结构单元中，母体脂肪酸的烷基或烯基，并且n代表聚合物链的长度。例如，n在10和60之间，例如在12和20之间，例如15。
脂肪酸可以为饱和或不饱和。它是羟基化。最常用的饱和脂肪酸如下：
  常用名   IUPAC名   化学结构   缩写   熔点(℃)
  丁酸   丁酸   CH3(CH2)2COOH   C4:0   -8
  己酸   己酸   CH3(CH2)4COOH   C6:0   -3
  羊脂酸   辛酸   CH3(CH2)6COOH   C8:0   16-17
  癸酸   癸酸   CH3(CH2)8COOH   C10:0   31
  月桂酸   十二酸   CH3(CH2)10COOH   C12:0   44-46
  肉豆蔻酸   十四酸   CH3(CH2)12COOH   C14:0   58.8
  棕榈酸   十六酸   CH3(CH2)14COOH   C16:0   63-64
  硬脂酸   十八酸   CH3(CH2)16COOH   C18:0   69.9
  花生酸   二十酸   CH3(CH2)18COOH   C20:0   75.5
  山嵛酸   二十二酸   CH3(CH2)20COOH   C22:0   74-78
  二十四酸   二十四酸   CH3(CH2)22COOH   C24:0
因此，R、R1或R2例如为烷基或烯基链，比如直链或支链，例如链在C3-C23之间，例如在C11-C23之间，例如在C15-C21之间，例如脂肪酸为长链饱和脂肪酸，比如含有超过16个碳原子的烷基。
在一个实施方式中，脂肪酸有12-24个碳原子，例如在14-22个碳原子，例如在16-20个碳原子，例如含有18个碳原子，例如它是硬脂酸。
它可以为脂肪酸单酯或二酯，或者为其混合物。在本发明一个实施方式中，它是脂肪酸单酯或二酯的混合物。例如，聚氧乙烯脂肪酸酯是聚乙二醇-15羟基硬脂酸(商品名：SOLUTOLHS15，生产厂家：BASF，路德维希港，德国)。它是非离子溶解剂，基本上由12-羟基硬脂酸单酯和二酯以及通过12-羟基硬脂酸的乙氧基化而得的聚乙二醇组成。与每摩尔12-羟基硬脂酸反应的环氧乙烷的摩尔数是15。它是淡黄色的蜡质，极易溶于水。
特别地，适于本发明使用的聚氧乙烯脂肪酸酯是非离子表面活性剂。
第二表面活性剂(b)属于磷脂衍生物类：因此它可以由天然的卵磷脂，如例如大豆或鸡蛋卵磷脂，天然的磷脂，如例如大豆或鸡蛋磷脂，或者合成磷脂，或者其混合物组成。例如，它可以由中性磷脂(如磷脂酰胆碱，如比如1，2-二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱或1-十六酰-2-油酰卵磷脂，和磷脂酰乙醇胺，比如磷脂酰胆碱)、带负电荷的磷脂(如磷脂酰甘油，如比如1，2-二肉豆蔻磷脂酰甘油，磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇和磷脂酸，比如磷脂酰甘油)、或其混合物组成。例如，它可以由中性磷脂(比如磷脂酰胆碱)组成，或它可以由中性磷脂和带负电荷的磷脂(比如1-十六酰-2-油酰卵磷脂和1，2-二肉豆蔻磷脂酰甘油)组成。
在中性磷脂和带负电荷磷脂的混合物中，带负电荷磷脂质量占混合物总量的比例少于10％，在1％和5％之间，例如等于3％。
它可以由天然的卵磷脂和带负电荷磷脂的混合物，特别是鸡蛋卵磷脂和1，2-二肉豆蔻磷脂酰甘油的混合物组成。
类型a)表面活性剂∶类型b)表面活性剂的质量比可以在1∶3和3∶1之间，例如1∶1。
磷脂衍生物具有图1所示的通式。
在本发明的一个实施实施方式中，磷脂衍生物并不含有大豆卵磷脂或大豆磷脂。
在一个实施方式中，亚微米颗粒是如混合胶束或囊或胶束的或囊的结构混合物(structure hybirds)的亚微米颗粒。
本发明的混合胶束是如聚集体的胶束，由两种不同类型表面活性剂(a)和(b)的混合物组成，表面活性剂分子的亲水性极性端正对水相而疏水链背对水相，与DHA酯相互作用。
本发明的囊是其中表面活性剂根据等同于细胞膜中发现的双层排列来组成的结构。这些表面活性剂围绕着液泡或水性空腔。
本发明的胶束的和囊的结构混合物是混合胶束和囊之间，任选与所述液泡共存的中间体结构。
在这方面，例如本发明的组合物是混合胶束或囊或胶束和囊的结构混合物的分散体。例如，这些颗粒在冷冻断裂之后于电子显微镜下显示出平面断裂现象。
根据本发明的一个实施方式，本发明的组合物不是乳剂形式。
在本发明的一个实施方式中，亚微米颗粒平均粒径＜100nm，例如在25和70nm之间，例如多分散体＜0.5(粒径和多分散体在MalvernZetasizer仪上通过光子相关光谱技术所测定)。
除上述亚微米颗粒以外，本发明的组合物也可以包括，任选地：
-抗氧化剂，通过氧气溶解在组合物中保护DHA酯避免氧化，特别是DHA的烟酸酯或泛醇酯，并且特别是D-泛醇酯DHA酯。非限制性的例子包括：抗坏血酸及其衍生物、释放二氧化硫的化合物(例如焦亚硫酸钠)、棓酸丙酯、丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、D，L-α-生育酚、乙二胺四乙酸衍生物及其组合。其含量在0.01％和1％之间(m/V)，更具体地0.01％和0.50％之间(m/V)。在生产和包装注射用组合物时使用惰性气体(例如氮气或氩气)以适当增加抗氧化剂的作用。
-pH调节剂。本领域技术人员所熟知的pH调节剂且包括无机或有机酸和碱，以及缓冲系统。使用其以控制本发明组合物的pH值在pH＝4和pH＝9之间，适于非胃肠道给药。因此其可以由抗坏血酸组成。
-调节本发明组合物渗透性的试剂以保证其与血液的等渗性。这些试剂可以是，比如，中性分子如碳水化合物，如任选还原的单糖，(如浓度≤5％(m/V)的葡萄糖或甘露醇)或二糖(如浓度≤10％(m/V)的蔗糖)。
-作为分散介质的注射用水，例如5％葡萄糖溶液或0.9％氯化钠溶液。
本发明的组合物以适于给药的水分散形式或冻干分散形式存在，所述冻干分散是指在给药前用注射用水即时复溶。
在非限制性的例子中，DHA烟酸酯的浓度为30ng/ml或3％(m/V)，SOLUTOL HS15和磷脂衍生物的浓度分别为2.5和5％之间(m/V)和0和10％之间(m/V)。组合物中优选使用5％(m/V)的SOLUTOL HS15和5％(m/V)的磷脂衍生物。
表1中列出的制剂用来说明本发明。其通过下文中列出的第一种方法进行制备。
本发明进一步涉及制备本发明组合物的方法，包括下列步骤：
-将DHA酯，特别是DHA烟酸酯或DHA泛醇酯(特别是具有通式A或B的DHA泛醇单酯)、磷脂衍生物和聚氧乙烯脂肪酸酯(例如SOLUTOL HS15)，分散于非胃肠道给药的水溶液中(例如5％葡萄糖溶液)，搅拌(例如磁力或锚式搅拌，比如大约700rpm)直至得到均匀但浑浊的分散体，
-均化所得分散体，例如使用转子/涡轮静子(例如LabortechnikT25(IKA)型或类似物)在大约13,500rp下，随后在高压匀浆器下(例如EMULSIFLEX C-5(AVESTIN)型或类似物)，比如1300和1600巴之间的压力下，
-将所得胶体制剂灭菌，例如穿过0.2μm灭菌过滤器(如MILLIPORE DURAPORE型或类似物)。
该方法可以再包括进一步的步骤：在无菌环境下，在干净并且预先灭菌的一级包装材料中充填无菌滤液。
这个一级包装是例如密封小瓶，或用弹性体塞子和卷帽密封的烧瓶，或者适用于给药的预装满的注射器。
在另一方法中，在加入DHA酯，特别是DHA的烟酸酯或泛醇酯，特别是有通式A或B的DHA的泛醇单酯和最终均化之前，表面活性剂a)和b)可以在将非胃肠道给药的水溶液(例如5％葡萄糖溶液)中预先共均化。
在另一方法中，表面活性剂a)和DHA酯在加入表面活性剂b)之前均化并且然后全部均化。然后加入溶剂，例如醇/水混合物，例如乙醇/水，如分别为15.8∶1v/v，并且继续均化。然后真空干燥移除溶剂。随后将得到的复合物稀释于5％葡萄糖溶液中。得到的分散体任选均化，比如采用高压匀浆机。得到的制剂通过上述0.22μm过滤器灭菌。
任意抗氧化剂、pH-调节剂和/或等渗剂在均化之前或之后溶解在水相中。
在一个实施方式中，本发明的药用组合物用于静脉、动脉、心脏、皮下、皮肤内、肌肉内、脊椎内、鞘膜内、腹膜内、眼内、心室内、心包内、硬膜内或关节内给药。
通常而言，本发明组合物按原样或由生理学可接受的溶液(如5％葡萄糖溶液或0.9％氯化钠溶液)稀释后以静脉注射给药。
这些组合物可以通过动脉内、心脏内、皮下、皮肤内、肌肉内或脊椎内途径给药。
本发明进一步涉及本发明药用组合物用作药用产品。
药用产品用于预防和/或治疗心血管疾病，如选自室上性和/或心室性心律失常、心动过速和/或纤维性颤动，如心房颤动；用于预防和/或治疗由心肌细胞电传导缺陷表征的疾病；用于预防和/或治疗心血管疾病的多风险因素，例如选自高三酸甘油脂血症、高胆固醇血症、高血脂症、脂肪代谢紊乱(如血液凝血和/或血小板聚集因子II(凝血酶)的过度活跃和/或动脉高血压诱导的混合脂肪代谢紊乱，动脉和静脉血栓的形成)；用于主要或次要预防和/或治疗心血管疾病，所述疾病来源于心肌梗死，特别是猝死诱导的室上性和/或心室性心律失常、心动过速和/或纤维性颤动和/或电传导缺陷；和/或用于梗塞后的治疗。
可以按照下列心房颤动的图示和实验来更清楚地理解本发明：
图1表示为磷脂衍生物的常规结构。
图2表示为对麻醉的猪，给药本发明组合物(10mg/kg DHA烟酸酯大药丸+10mg/kg DHA烟酸酯40分钟后)后配合120bpm和150bpm的刺激频率，测定心房不应期。
图3表示为对麻醉的猪，给药对比组合物(反例)(10mg/kg DHA烟酸酯大药丸+10mg/kg DHA烟酸酯40分钟后)后配合150bpm的刺激频率，来测定心房不应期。
实施例1
例如，表1列出的本发明组合物在治疗心房颤动中的活性在下文中描述的药理学实验中完全列出。
雄性长白猪(22-25kg)用异氟醚(1.5-3％)来麻醉。然后将导管插入到动物体内并且通风以保证动脉气体值在生理学限度内。在第四肋间处进行左胸廓切开术。动脉和乳腺静脉分离，输尿管插入到静脉中将受试产品给药并且在动脉中测量动脉压并收集血样。进行心包床(pericardial bed)。持续记录心房的心电图(ECG)，三个电极放置在心外膜和缝合处。因为这个原因，ECG只能提供心房位置的信息。两个双极电极也放置在左心耳：他们用来在给定频率下电刺激心耳。
实验方案：
足够的复原期之后，开始测定在对照阶段下的心房不应期。一系列持续的刺激(S1)以很低的电压(0.1V)开始，并不足以刺激心脏。电压逐渐升高(以0.1v间隔)以测定刺激的临界值以监控可应用的频率。在每个刺激频率下都要测定这个临界值。有4个刺激频率，90、120、150和180bpm。如果猪心率基值为90bpm以上，第一个刺激频率不能应用。类似地，如果基值频率过低(＜90bpm)，测试的最终刺激频率(180bpm)不能一直刺激心脏。一旦测定到临界值，刺激S1的电压(一系列10次刺激)等于临界值的二倍，并且额外刺激S2的电压等于临界值的4倍。在不应期阶段，每10次S1便触发额外刺激S2(如最终S1后80ms，期望的不应期最少是100ms)，并且每10次刺激S1，额外刺激与最终刺激S1(5ms增量)分开直到它能自发跳动。并不导致对S2的回应的最长间隔是心房不应期。连续3次(以平均值表示)在4个不同刺激频率下，即12次测定，来评估不应期。受试产品以大药丸形式给药以及注射超过40分钟(需要评估所有不应期的时间)。临界值并不重新计算，立即计算出不应期(在大药丸给药后5分钟)。如果产品有活性，不应期对比对照阶段应有所增加。
应该注意的是，如图2和3所示，只有本发明组合物明确地回应了该药学实验。
如下表2所示，反例是与本发明制剂非常相似的制剂，但他们表现出较差或负面的药理学活性。
表2
  反例1   反例2   反例3
  DHA烟酸酯   3.00g   3.00g   3.00g
  1，2-二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱   2.00g
  SOLUTOL HS 15   5.00g
  吐温80   2.50g
  介质-链状三酸甘油酯   2.50g
  1，2-二肉豆蔻磷脂酰甘油   0.50g
  5％葡萄糖溶液   达到100ml   达到100ml   达到100ml
因此，值得注意的是，包含DHA烟酸酯的非胃肠道给药的组合物中缺少表面活性剂(反例3和1分别为(a)或(b))，或者使用其他非a)或b)的表面活性剂(反例2)不可能得到想要的活性。
实施例2：包含具有通式B的DHA泛醇酯的注射用制剂
POPC＝1-十六酰-2-油酰卵磷脂
EPCS＝鸡蛋磷酸酰胆碱
DMPG＝1，2-二肉豆蔻磷脂酰甘油
1-制备溶剂存在下复合的方法：
Solutol HS 15和具有通式B的DHA泛醇酯在50℃温度下混合直到均化。然后加入磷脂并且将混合物置于惰性气氛(例如氮)中于50℃下磁力搅拌1小时到1小时30分钟。将乙醇和水，例如乙醇/水[15.8∶1，v/v]加入到混合物中并且在惰性气氛中持续搅拌直到脂类完全分散。然后将混合物超声粉碎处理30分钟以得到完全分散的磷脂。所得分散体在真空下放置至少24小时以移除溶剂和水。
在5％葡萄糖溶液里稀释复合物。如果分散体是不透明的，用高压匀浆机均化直到分散体透明并且澄清。用0.22μm PVDF过滤器对其灭菌。
2-制备混合DHA泛醇酯与磷脂和Solutol HS 15分散体的方法。
对磷脂、Solutol HS 15和5％葡萄糖溶液称重并且将混合物磁力搅拌并加热到60℃直到得到分散体。然后用高压匀浆机使分散体循环直到得到澄清和/或透明的分散体。
然后将具有通式B的DHA泛醇酯加入到所述分散体中并且将混合物在13,500rpm下均化1-2分钟。在高压匀浆机中使分散体循环直到得到澄清和/或透明的分散体，例如不多于5个循环。分散体通过0.22μmPVDF过滤器过滤。
3-制备混合DHA泛醇酯、磷脂和Solutol HS 15的方法。
所有的成分在烧瓶中称重，加入磁棒并且在惰性气氛下，例如氮气中密封烧瓶。将混合物搅拌30分钟或者直到得到均匀的分散体。将分散体在13,500rpm下均化1-2分钟并且用高压匀浆机处理，例如6个循环后直到得到透明和/或澄清的分散体或固定传送。制剂在0.22μm过滤器上过滤并且在T0和4℃、25℃和40℃下储存2周后测定显微镜下的视觉外形、外观，pH、传送和粒径。
按照下表3中给出的组合物来配制制剂：
表3
Figure BDA0000134527990000121
上述实施例常用于评估是否DAH的泛醇酯(例如具有通式B的泛醇酯)能够与赋形剂直接结合以形成复合物，该复合物能够随后稀释在5％葡萄糖溶液中以形成适合于注射的分散剂。
分析根据3种制备方法所得的组合物。
在显微镜下观察制剂的视觉外形和外观，在T0和4℃、25℃和40℃下储存2-4周后测定pH、传送和粒径。
这些观测的结论是含有30mg具有通式B的DHA泛醇酯每ml的Solutol HS 15和POPC或EPCS与DPMG和5％葡萄糖溶液的组合物可以根据所述的三种方法来制备。pH两周后依然稳定，粒径仍然小于100nm。HPLC色谱图中没有观察到降解峰。

Claims (14)

1.非胃肠道给药的药学组合物，包括使用至少两种选自a)至少一种聚氧乙烯脂肪酸酯和b)至少一种磷脂衍生物的表面活性剂的混合物而分散在水相中的二十二碳六烯酸的亚微米酯颗粒。
2.根据权利要求1所述的药学组合物，其特征在于二十二碳六烯酸酯是烟酸酯。
3.根据权利要求1所述的药学组合物，其特征在于二十二碳六烯酸酯是具有下列通式A的DHA泛醇酯：
Figure FDA0000134527980000011
或者其任意药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体，或者其包括外消旋混合物的混合物。
4.根据权利要求3所述的药学组合物，其特征在于二十二碳六烯酸酯是有具下列通式B的DHA泛醇酯：
Figure FDA0000134527980000012
5.根据权利要求1-4任一项所述的药学组合物，其特征在于聚氧乙烯脂肪酸酯是聚乙二醇-15羟基硬脂酸。
6.根据权利要求1-5任一项所述的药学组合物，其特征在于磷脂衍生物选自如例如大豆或鸡蛋卵磷脂的天然卵磷脂，如例如大豆或鸡蛋磷脂的天然磷脂，或合成磷脂，或其混合物。
7.根据权利要求6所述的药学组合物，其特征在于磷脂衍生物是中性磷脂和带负电荷磷脂的混合物。
8.根据权利要求1-7任一项所述的药学组合物，其特征在于二十二碳六烯酸酯浓度大于或等于10mg/ml，有利地大于或等于30mg/ml。
9.根据权利要求1-8任一项所述的药学组合物，其特征在于它是混合胶束或囊或胶束的和囊的结构混合物的分散体。
10.根据权利要求1-9任一项所述的药学组合物，其特征在于亚微米颗粒的平均粒径＜100nm，更特别地在25和70nm之间，且多分散性＜0.5。
11.制备如权利要求1-10任一项所述的药学组合物的方法，其特征在于该方法包含下列步骤：
-将DHA酯，特别是如权利要求2所述的DHA烟酸酯或如权利要求3或4所述的DHA泛醇酯，磷脂衍生物和聚氧乙烯脂肪酸酯，特别是SOLUTOL HS15，分散在非胃肠道给药的水溶液中，特别是5％葡萄糖溶液，搅拌，特别是在大约700rpm下，直到得到均匀但浑浊的分散体，
-均化所得分散体，例如使用转子/涡轮静子，特别是在大约13,500rpm下，随后高压匀浆机，特别是在1300-1600帕之间的压力下，
-灭菌所得胶体制剂，例如穿过0.2μm灭菌过滤器。
12.根据权利要求1-10任一项所述的药学组合物，其特征在于该药物组合物通过静脉、动脉、心脏、皮下、皮肤内、肌肉内、脊椎内、鞘膜内、腹膜内、眼内、心室内、心包内、硬膜内或关节内给药。
13.根据权利要求1-10或12任一项所述的药学组合物，用作药用产品。
14.根据权利要求13所述的药学组合物，其特征在于药用产品用于预防和/或治疗心血管疾病，如选自室上性和/或心室性心律失常、心动过速和/或纤维性颤动，如心房颤动；用于预防和/或治疗由心肌细胞电传导缺陷表征的疾病；用于预防和/或治疗心血管疾病的多风险因素，例如选自高三酸甘油脂血症、高胆固醇血症、高血脂症、脂肪代谢紊乱，如血液凝血和/或血小板聚集因子II(凝血酶)的活跃过度和/或动脉高血压诱导的混合脂肪代谢紊乱，动脉和静脉血栓的形成；用于主要或次要预防和/或治疗心血管疾病，所述疾病来源于心肌梗死，特别是猝死诱导的室上性和/或心室性心律失常、心动过速、纤维性颤动和/或电传导缺陷；和/或用于梗塞后的治疗。
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