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CN102414177A - 作为缓激肽b1拮抗剂的化合物 - Google Patents

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CN102414177A
CN102414177A CN2010800183801A CN201080018380A CN102414177A CN 102414177 A CN102414177 A CN 102414177A CN 2010800183801 A CN2010800183801 A CN 2010800183801A CN 201080018380 A CN201080018380 A CN 201080018380A CN 102414177 A CN102414177 A CN 102414177A
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N.豪伊尔
A.塞西
H.杜兹
I.科内兹基
J.马克
H.普里普克
A.舒勒-梅兹
R.沃尔特
D.韦登梅耶
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Boehringer Ingelheim International GmbH
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Boehringer Ingelheim International GmbH
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Abstract

本发明涉及通式(I)化合物，其中n、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及X均如下文所述定义，其对映异构体、非对映异构体、混合物以及盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的具有有价值的性质的生理学上可接受的盐，及其制备，涉及含有药理学上有效化合物的药物，及其制备及其用途。

Description

作为缓激肽B1拮抗剂的化合物
本发明涉及通式I化合物
Figure BDA0000102277200000011
其中n、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及X均如下文所述定义，其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的具有有价值的性质的生理学上可接受的盐，及其制备，含有药理学上有效化合物的药物，及其制备及其用途。
发明详述
在上文通式I中，在实施方式1中
n表示数字0、1或2之一，
R1表示
(a)C1-6-烷基，其任选被基团R1.1取代，
(b)C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，
(c)C3-6-环烷基，其任选被基团R1.2取代，其中-CH2-单元可被-C(O)-基团置换，
(d)芳基-C0-2-亚烷基，其任选被1、2或3个基团R1.3取代，
(e)5-元杂芳基-C0-2-亚烷基，其任选被1、2或3个基团R1.4取代，其含有至少一个N、O或S原子，且其任选另外含有1、2或3个N-原子，且可另外为苯并-稠合的，
(f)6-元杂芳基-C0-2-亚烷基，其任选被1或2个基团R1.4取代，其含有1、2或3个N-原子，且其可另外与苯并-稠合，
(g)9-元或10-元元杂芳基，其任选被1或2个被基团R1.4取代，其含有1、2或3个N-原子，
(h)5-或6-元杂环基团，其任选被1或2个基团R1.4取代，其中-CH2-单元可被-C(O)-基团置换，
(i)-O-R1.1.1，
(j)-NR1.1.3R1.1.4，或
(k)-C(＝NR1.5)-CN，
R1.1表示卤素、-NO2、-CN、C3-6-环烷基、-OR1.1.1、-SR1.1.1、-C(O)R1.1.1、-S(O)2-R1.1.2、-O-S(O)2-R1.1.1、-CO2R1.1.1、-O-C(O)-R1.1.1、-NR1.1.3R1.1.4、-NR1.1.3-C(O)-R1.1.1、-NR1.1.3-C(O)-R1.1.1、-NR1.1.3-CO2-R1.1.1或-C(O)-NR1.1.3R1.1.4，
R1.1.1表示
(a)H，
(b)C1-4-烷基，
(c)C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，
(d)苯基，其任选被1、2或3个基团R1.1.1.1取代，
(e)C3-6-环烷基，或
(f)吡啶基，其任选被1、2或3个基团R1.1.1.2取代，
R1.1.1.1互相独立地表示
(a)卤素、-NO2、-CN、-OH、-O-C1-4-烷基、C3-6-环烷基、C1-4-烷基，或
(b)C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，
R1.1.1.2互相独立地表示卤素或C1-4-烷基，
R1.1.2表示
(a)C1-4-烷基，
(b)C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，
(c)-O-C1-4-烷基，或
(d)苯基，其任选被1、2或3个被取代的基团R1.1.1.1取代，
R1.1.3，R1.1.4互相独立地表示
(a)H，
(b)C1-4-烷基，其任选被1、2或3个基团R1.1.4.1取代，
(c)苯基，其任选被1、2或3个基团R1.1.1.1取代，
(d)C3-6-环烷基，或
R1.1.3与R1.1.4和它们所连接的N原子一起形成5-或6-元杂环，其可另外含有一个选自N、O及S的杂原子，或
R1.1.3与R1.1.4和它们所连接的N原子一起形成环状酰亚胺(cyclischesImid)，
R1.1.4.1互相独立地表示卤素、-NH2、-NH(C1-4-烷基)、-N(C1-4-烷基)2或-SO2-R1.1.2，
R1.2表示卤素、-NO2、-CN、OH、-O-CH3或苯基，
R1.3表示
(a)卤素、-NO2、-CN、-OR1.1.1、-SR1.1.1、-CO2R1.1.1、C1-6-烷基，或
(b)C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，
R1.4互相独立地表示
(a)卤素、-NO2、-CN、-OR1.1.1、-SR1.1.1、-S(O)-R1.1.2、-S(O)2-R1.1.2、-NR1.1.3R1.1.4、-N(R1.4.1)-C(O)-C1-4-烷基、C1-6-烷基，
(b)C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，或
(c)氧代基团，
R1.4.1表示H或C1-4-烷基，
R1.5表示-OH或-O-C1-3-烷基，
R2表示
(a)H，
(b)C1-4-烷基，
(c)C1-4-烷基-C(O)-，
R3与R4和它们所结合的碳原子一起表示C3-6-亚环烷基，其任选被基团R3.1取代，其中-CH2-单元可被杂原子O、N、S或被基团CO、SO或SO2置换，
R3.1表示H、-OH，
R5表示
(a)H，
(b)C1-4-烷基，
(c)C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，
R6互相独立地表示
(a)H、卤素、-CN、-OH、C1-6-烷基、C3-7-环烷基、-O-C1-4-烷基、-O-CF3、-O-C3-6-环烷基、-N(C1-3-烷基)2、-C(O)-NH2、-(SO2)NH2、-SO2-C1-3-烷基，或
(b)C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，
R7表示
(a)H、卤素、-CN、-OH，
(b)C1-6-烷基，
(c)C1-3-烷基或-O-C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，
(d)C3-7-环烷基，
(e)-O-C1-6-烷基，
(f)-O-C3-7-环烷基，
(g)-NH2、-NH(C1-3-烷基)、-N(C1-3-烷基)2，
(h)-C(O)-R7.1，
(i)-S-C1-4-烷基、-SO2-R7.2，
(j)任选被一或两个C1-3-烷基取代的5-元杂芳基，其选自吡咯基、
Figure BDA0000102277200000041
唑基、异
Figure BDA0000102277200000042
唑基、二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基和四唑基，或
(k)任选被一或两个C1-3-烷基取代的6-元杂芳基，其选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和三嗪基，
R7.1表示-NH2、-NH(C1-6-烷基)、-N(C1-6-烷基)2、N-氮杂环丁烷基(N-acetidinyl)、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、-OH、-O-C1-8-烷基或-O-C3-7-环烷基，
R7.2表示-NH2、-NH(C1-6-烷基)、-N(C1-6-烷基)2、N-氮杂环丁烷基、N-吡咯烷基、N-哌啶基或N-吗啉基，且
R8表示H、卤素、C1-4-烷基，
R9表示
(a)H、卤素、-CN、-OH，
(b)C1-6-烷基，
(c)C1-3-烷基或-O-C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，
(d)C3-7-环烷基，
(e)C2-4-炔基，
(f)-O-C1-6-烷基，
(g)-O-C3-7-环烷基，
(h)-NH2、-NH(C1-3-烷基)、-N(C1-3-烷基)2，
(i)-C(O)-R9.1，
(j)-S-C1-4-烷基、-SO-C1-4-烷基、-SO2-C1-4-烷基，
R9.1表示-NH2、-NH(C1-6-烷基)、-N(C1-6-烷基)2、N-氮杂环丁烷基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、-OH、-O-C1-8-烷基或-O-C3-7-环烷基，
R10表示H、卤素、C1-4-烷基，
R11表示
(a)H、卤素、-CN、-OH，
(b)C1-6-烷基，
(c)C1-3-烷基或-O-C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，
(d)C3-7-环烷基，
(e)-O-C1-6-烷基，
(f)-O-C3-7-环烷基，
(g)-NH2、-NH(C1-3-烷基)、-N(C1-3-烷基)2，
(h)-C(O)-R11.1，
(i)-S-C1-3-烷基、-SO2-R11.2，
(j)任选被一或两个C1-3-烷基取代的5-元杂芳基，其选自吡咯基、唑基、异
Figure BDA0000102277200000052
唑基、
Figure BDA0000102277200000053
二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基和四唑基，或
(k)任选被一或两个C1-3-烷基取代的6-元杂芳基，其选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和三嗪基，
R11.1表示-NH2、-NH(C1-6-烷基)、-N(C1-6-烷基)2、N-氮杂环丁烷基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、-OH、-O-C1-8-烷基或-O-C3-7-环烷基，
R11.2表示-NH2、-NH(C1-6-烷基)、-N(C1-6-烷基)2、N-氮杂环丁烷基、N-吡咯烷基、N-哌啶基或N-吗啉基，且
X互相独立地表示C-R6或N，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理学上可接受的盐。
本发明的一个实施方式2包括上文通式I化合物，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、n及X均如前文在实施方式1中所述定义，且
R1表示
(a)C1-6-烷基，其任选被基团R1.1取代，
(b)C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，
(c)C3-6-环烷基，其任选被基团R1.2取代，其中-CH2-单元可被-C(O)-基团置换，
(d)苯基，其任选被1、2或3个基团R1.3取代，
(e)5-元杂芳基，其任选被1、2或3个基团R1.4取代，其含有至少一个N、O或S原子，且其任选另外含有1、2或3个N-原子，
(f)6-元杂芳基，其任选被1或2个基团R1.4取代，其含有1、2或3个N-原子，
(g)9-元或10-元元杂芳基，其任选被1或2个基团R1.4取代，其含有1、2或3个N-原子，
(h)5-或6-元杂环基团，其任选被1或2个基团R1.4取代，其中-CH2-单元可被-C(O)-基团置换，
(i)-O-R1.1.1，或
(j)-NR1.1.3R1.1.4，
R1.1表示-CN、C3-6-环烷基、-OR1.1.1、-NR1.1.3R1.1.4，
R1.1.1表示
(a)H，
(b)C1-4-烷基，
(c)C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，
R1.1.3，
R1.1.4互相独立地表示
(a)H，
(b)C1-4-烷基，
(c)C3-6-环烷基，或
R1.1.3与R1.1.4和它们所连接的N原子一起形成5-或6-元杂环，其可另外含有一个选自N、O及S的杂原子，或
R1.2表示卤素、-NO2、-CN、-OH、-O-CH3或苯基，
R1.3互相独立地表示
(a)卤素、-NO2、-CN、-OR1.1.1、C1-6-烷基，或
(b)C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，
R1.4互相独立地表示
(a)卤素、-NO2、-CN、-OR1.1.1、-NR1.1.3R1.1.4、-N(R1.4.1)-C(O)-C1-4-烷基、C1-6-烷基，或
(b)C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，及
R1.4.1表示H或C1-4-烷基，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理学上可接受的盐。
本发明的实施方式3包括上文通式I化合物，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、n及X均如前文在实施方式1中所述定义，且
R1表示
(a)C1-6-烷基，其任选被基团R1.1取代，
(b)苯基，其任选被1、2或3个基团R1.3取代，
(c)5-元杂芳基，其任选被1、2或3个基团R1.4取代，其含有至少一个N、O或S原子，且其任选另外含有1、2或3个N-原子，
(d)6-元杂芳基，其任选被1或2个基团R1.4取代，其含有1、2或3个N-原子，
(e)9-元或10-元元杂芳基，其任选被1或2个基团R1.4取代，其含有1、2或3个N-原子，
(f)5-或6-元杂环基团，其任选被1或2个基团R1.4取代，其中-CH2-单元可被-C(O)-基团置换，
R1.1表示-CN、C3-6-环烷基、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2，
R1.3互相独立地表示
(a)F、Cl、Br、-OH、-OCH3、C1-6-烷基，或
(b)C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，及
R1.4互相独立地表示
(a)F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH-C2-3-烷基、-N(C2-3-烷基)2、-NH-C(O)-C1-4-烷基、C1-6-烷基，或
(b)C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理学上可接受的盐。
本发明的实施方式4包括上文通式I化合物，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、n及X均如前文在实施方式1中所述定义，且
R1表示
(a)C1-6-烷基，其任选被基团R1.1取代，
(b)苯基，其任选被1、2或3个基团R1.3取代，
(c)5-元杂芳基，其任选被1、2或3个基团R1.4取代，其选自：
Figure BDA0000102277200000081
(d)6-元杂芳基，其任选被1或2个基团R1.4取代，其选自：
Figure BDA0000102277200000082
(e)9-元元杂芳基，其任选被1或2个基团R1.4取代，其选自：
Figure BDA0000102277200000091
(f)5-或6-元杂环基团，其任选被1或2个基团R1.4取代，其选自：
R1.1表示-CN、环丙基、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2，
R1.3互相独立地表示
(a)F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-OCF3、C1-4-烷基，或
(b)C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，及
R1.4互相独立地表示
(a)F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-OCF3、-NH2、-NH-C1-4-烷基、-N(C1-4-烷基)2、-NH-C(O)-C1-4-烷基、C1-6-烷基，或
(b)C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理学上可接受的盐。
本发明的实施方式5包括上文通式I化合物，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、n及X均如前文在实施方式1中所述定义，且
R1选自：
Figure BDA0000102277200000093
Figure BDA0000102277200000101
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理学上可接受的盐。
本发明的实施方式6包括上文通式I化合物，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、n及X均如前文在实施方式1中所述定义，且
R1选自：
Figure BDA0000102277200000112
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理学上可接受的盐。
本发明的实施方式7是由上文通式I化合物所组成，其中R1如前文在实施方式1、2、3、4、5或6中所述定义，且
n表示数字0、1或2之一，
R2表示
(a)H，
(b)C1-4-烷基，
R3与R4和它们所结合的碳原子一起表示C3-6-亚环烷基，其任选被基团R3.1取代，其中-CH2-单元可被杂原子O、N、S或被基团CO、SO或SO2置换，
R3.1表示H、-OH，
R5表示
(a)H，
(b)C1-4-烷基，
(c)C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，
R6互相独立地表示
(a)H、卤素、-CN、-OH、C1-6-烷基、C3-7-环烷基、-O-C1-4-烷基、-O-CF3、-O-C3-6-环烷基、-N(C1-3-烷基)2、-C(O)-NH2、-(SO2)NH2、-SO2-C1-3-烷基，或
(b)C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，
R7表示
(a)H、卤素、-CN、-OH，
(b)C1-6-烷基，
(c)C1-3-烷基或-O-C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，
(d)C3-7-环烷基，
(e)-O-C1-6-烷基，
(f)-O-C3-7-环烷基，
(g)-NH2、-NH(C1-3-烷基)、-N(C1-3-烷基)2，
(h)-C(O)-R7.1，
(i)-S-C1-4-烷基，
R7.1表示-NH2、-OH、-O-C1-8-烷基，
R8表示H、卤素、C1-4-烷基，
R9表示
(a)H、卤素、-CN、-OH，
(b)C1-6-烷基，
(c)C1-3-烷基或-O-C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，
(d)C3-7-环烷基，
(e)C2-4-炔基，
(f)-O-C1-6-烷基，
(g)-O-C3-7-环烷基，
(h)-NH2、-NH(C1-3-烷基)、-N(C1-3-烷基)2，
(i)-C(O)-R9.1，
(j)-S-C1-4-烷基、-SO-C1-4-烷基、-SO2-C1-4-烷基，
R9.1表示-NH2、-OH、-O-C1-8-烷基，
R10表示H、卤素、C1-4-烷基，
R11表示
(a)H、卤素、-CN、-OH，
(b)C1-6-烷基，
(c)C1-3-烷基或-O-C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，
(d)C3-7-环烷基，
(e)-O-C1-6-烷基，
(f)-O-C3-7-环烷基，
(g)-NH2、-NH(C1-3-烷基)、-N(C1-3-烷基)2，
(h)-C(O)-R11.1，
(i)-S-C1-3-烷基，
R11.1表示-NH2、-OH、-O-C1-8-烷基，且
X互相独立地表示C-R6或N，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理学上可接受的盐。
本发明的实施方式8包括上文通式I化合物，其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、n及X均如前文在实施方式1、2、3、4、5、6或7中所述定义，且
R2表示H或CH3，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理学上可接受的盐。
本发明的实施方式9包括上文通式I化合物，其中R1、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、n及X均如前文在实施方式1、2、3、4、5、6或7中所述定义，且
R2表示H，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理学上可接受的盐。
本发明的实施方式10包括上文通式I化合物，其中R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、n及X均如前文在实施方式1、2、3、4、5、6、7、8或9中所述定义，且
R3与R4和它们所结合的碳原子一起表示C3-6-亚环烷基，其中-CH2-单元可被氧原子置换，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理学上可接受的盐。
本发明的实施方式11包括上文通式I化合物，其中R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、n及X均如前文在实施方式1、2、3、4、5、6、7、8或9中所述定义，且
R3与R4和它们所结合的碳原子一起表示选自以下的基团
Figure BDA0000102277200000151
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理学上可接受的盐。
本发明的实施方式12包括上文通式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、n及X均如前文在实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11中所述定义，且
R5表示H或CH3，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理学上可接受的盐。
本发明的实施方式13包括上文通式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、n及X均如前文在实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12中所述定义，且
R6表示H、F、Cl或甲基，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理学上可接受的盐。
本发明的实施方式14包括上文通式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、n及X均如前文在实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13中所述定义，且
R7表示H、F、Cl、Br、-CN、C1-4-烷基、CF3、CHF2，
R8表示H，
R9表示F、Cl、Br、C1-4-烷基、-O-C1-4-烷基、-S-C1-4-烷基，
R10表示H，且
R11表示F、Cl、Br、-CN、C1-4-烷基、CF3、CHF2，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理学上可接受的盐。
本发明的实施方式15包括通式Ia化合物
Figure BDA0000102277200000161
其中
R1表示
(a)C1-6-烷基，其任选被基团R1.1取代，
(b)苯基，其任选被1、2或3个基团R1.3取代，
(c)5-元杂芳基，其任选被1、2或3个基团R1.4取代，其含有至少一个N、O或S原子，且其任选另外含有1、2或3个N-原子，
(d)6-元杂芳基，其任选被1或2个基团R1.4取代，其含有1、2或3个N-原子，
(e)9-元或10-元元杂芳基，其任选被1或2个基团R1.4取代，其含有1、2或3个N-原子，
(f)5-或6-元杂环基团，其任选被1或2个基团R1.4取代，其中-CH2-单元可被-C(O)-基团置换，
R1.1表示-CN、C3-6-环烷基、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2，
R1.3互相独立地表示
(a)F、Cl、Br、-OH、-OCH3、C1-6-烷基，或
(b)C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，及
R1.4互相独立地表示
(a)F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH-C(O)-C1-4-烷基、C1-6-烷基，或
(b)C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，
R2表示H或CH3，
R3与R4和它们所结合的碳原子一起表示C3-6-亚环烷基，其中-CH2-单元可被氧原子置换，
R5表示H或C1-4-烷基，
R6表示H、F、Cl、Br或C1-4-烷基，
R7表示H、F、Cl、Br、-CN、C1-4-烷基、CF3、CHF2，
R9表示F、Cl、Br、C1-4-烷基、-O-C1-4-烷基、-S-C1-4-烷基，
R11表示F、Cl、Br、-CN、C1-4-烷基、CF3、CHF2，且
X表示CH或N，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理学上可接受的盐。
本发明的实施方式16包括通式Ia化合物，其中
R1表示
(a)C1-6-烷基，其任选被基团R1.1取代，
(b)苯基，其任选被1、2或3个基团R1.3取代，
(c)5-元杂芳基，其任选被1、2或3个基团R1.4取代，其选自：
Figure BDA0000102277200000171
(d)6-元杂芳基，其任选被1或2个基团R1.4取代，其选自：
Figure BDA0000102277200000181
(e)9-元元杂芳基，其任选被1或2个基团R1.4取代，其选自：
Figure BDA0000102277200000182
(f)5-或6-元杂环基团，其任选被1或2个基团R1.4取代，其选自：
R1.1表示-CN、环丙基、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2，
R1.3互相独立地表示
(a)F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-OCF3、C1-4-烷基，或
(b)C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，及
R1.4互相独立地表示
(a)F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-OCF3、-NH2、-NH-C1-4-烷基、-N(C1-4-烷基)2、-NH-C(O)-C1-4-烷基、C1-6-烷基，或
(b)C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，
R2表示H或CH3，
R3与R4和它们所结合的碳原子一起表示C3-6-亚环烷基，其中-CH2-单元可被氧原子置换，
R5表示H或CH3，
R6表示H、F、Cl或甲基，
R7表示H、F、Cl、Br、-CN、C1-4-烷基、CF3、CHF2，
R9表示F、Cl、Br、C1-4-烷基、-O-C1-4-烷基、-S-C1-4-烷基，
R11表示F、Cl、Br、-CN、C1-4-烷基、CF3、CHF2，且
X表示CH或N，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理学上可接受的盐。
本发明的实施方式17包括通式Ia化合物，其中
R1表示选自以下的基团
Figure BDA0000102277200000191
Figure BDA0000102277200000201
R2表示H或CH3，
R3与R4和它们所结合的碳原子一起表示C3-6-亚环烷基，其中-CH2-单元可被氧原子置换，
R5表示H或CH3，
R6表示H、F、Cl或甲基，
R7表示H、F、Cl、Br、-CN、C1-4-烷基、CF3、CHF2，
R9表示F、Cl、Br、C1-4-烷基、-O-C1-4-烷基、-S-C1-4-烷基，
R11表示F、Cl、Br、-CN、C1-4-烷基、CF3、CHF2，且
X表示CH或N，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理学上可接受的盐。
本发明的实施方式18包括通式Ia化合物，其中
R1表示选自以下的基团
Figure BDA0000102277200000211
Figure BDA0000102277200000221
R2表示H或CH3，
R3与R4和它们所结合的碳原子一起表示C3-6-亚环烷基，其中-CH2-单元可被氧原子置换，
R5表示H或CH3，
R6表示H、F、Cl或甲基，
R7表示H、F、Cl、Br、-CN、C1-4-烷基、CF3、CHF2，
R9表示F、Cl、Br、C1-4-烷基、-O-C1-4-烷基、-S-C1-4-烷基，
R11表示F、Cl、Br、-CN、C1-4-烷基、CF3、CHF2，且
X表示CH或N，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理学上可接受的盐。
本发明的实施方式19包括通式Ib化合物
Figure BDA0000102277200000222
其中
R1表示
(a)C1-6-烷基，其任选被基团R1.1取代，
(b)苯基，其任选被1、2或3个基团R1.3取代，
(c)5-元杂芳基，其任选被1、2或3个基团R1.4取代，其含有至少一个N、O或S原子，且其任选另外含有1、2或3个N-原子，
(d)6-元杂芳基，其任选被1或2个基团R1.4取代，其含有1、2或3个N-原子，
(e)9-元或10-元元杂芳基，其任选被1或2个基团R1.4取代，其含有1、2或3个N-原子，
(f)5-或6-元杂环基团，其任选被1或2个基团R1.4取代，其中-CH2-单元可被-C(O)-基团置换，
R1.1表示-CN、C3-6-环烷基、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2，
R1.3互相独立地表示
(a)F、Cl、Br、-OH、-OCH3、C1-6-烷基，或
(b)C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，及
R1.4互相独立地表示
(a)F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH-C(O)-C1-4-烷基、C1-6-烷基，或
(b)C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，
R2表示H或CH3，
R5表示H或C1-4-烷基，
R6表示H、F、Cl、Br或C1-4-烷基，
R7表示H、F、Cl、Br、-CN、C1-4-烷基、CF3、CHF2，
R9表示F、Cl、Br、C1-4-烷基、-O-C1-4-烷基、-S-C1-4-烷基，
R11表示F、Cl、Br、-CN、C1-4-烷基、CF3、CHF2，且
X表示CH或N，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理学上可接受的盐。
本发明的实施方式20包括通式Ib化合物，其中
R1表示
(a)C1-6-烷基，其任选被基团R1.1取代，
(b)苯基，其任选被1、2或3个基团R1.3取代，
(c)5-元杂芳基，其任选被1、2或3个基团R1.4取代，其选自：
Figure BDA0000102277200000241
(d)6-元杂芳基，其任选被1或2个基团R1.4取代，其选自：
Figure BDA0000102277200000242
(e)9-元元杂芳基，其任选被1或2个基团R1.4取代，其选自：
Figure BDA0000102277200000243
(f)5-或6-元杂环基团，其任选被1或2个基团R1.4取代，其选自：
Figure BDA0000102277200000244
R1.1表示-CN、环丙基、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2，
R1.3互相独立地表示
(a)F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-OCF3、C1-4-烷基，或
(b)C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，及
R1.4互相独立地表示
(a)F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-OCF3、-NH2、-NHC1-4-烷基、-N(C1-4-烷基)2、-NH-C(O)-C1-4-烷基、C1-6-烷基，或
(b)C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，
R2表示H或CH2，
R5表示H或CH3，
R6表示H、F、Cl或甲基，
R7表示H、F、Cl、Br、-CN、C1-4-烷基、CF3、CHF2，
R9表示F、Cl、Br、C1-4-烷基、-O-C1-4-烷基、-S-C1-4-烷基，
R11表示F、Cl、Br、-CN、C1-4-烷基、CF3、CHF2，且
X表示CH或N，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理学上可接受的盐。
本发明的实施方式21包括通式Ib化合物，其中
R1表示选自以下的基团
Figure BDA0000102277200000251
Figure BDA0000102277200000261
Figure BDA0000102277200000271
R2表示H或CH3，
R5表示H或CH3，
R6表示H、F、Cl或甲基，
R7表示H、F、Cl、Br、-CN、C1-4-烷基、CF3、CHF2，
R9表示F、Cl、Br、C1-4-烷基、-O-C1-4-烷基、-S-C1-4-烷基，
R11表示F、Cl、Br、-CN、C1-4-烷基、CF3、CHF2，且
X表示CH或N，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理学上可接受的盐。
本发明的实施方式22包括通式Ib化合物，其中
R1表示选自以下的基团
Figure BDA0000102277200000272
Figure BDA0000102277200000281
R2表示H，
R5表示H或CH3，
R6表示H、F、Cl或甲基，
R7表示H、F、Cl、Br、-CN、C1-4-烷基、CF3、CHF2，
R9表示F、Cl、Br、C1-4-烷基、-O-C1-4-烷基、-S-C1-4-烷基，
R11表示F、Cl、Br、-CN、C1-4-烷基、CF3、CHF2，且
X表示CH或N，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理学上可接受的盐。
本发明的实施方式23包括通式Ic化合物
Figure BDA0000102277200000291
其中
R1表示
(a)C1-6-烷基，其任选被基团R1.1取代，
(b)苯基，其任选被1、2或3个基团R1.3取代，
(c)5-元杂芳基，其任选被1、2或3个基团R1.4取代，其含有至少一个N、O或S原子，且其任选另外含有1、2或3个N-原子，
(d)6-元杂芳基，其任选被1或2个基团R1.4取代，其含有1、2或3个N-原子，
(e)9-元或10-元元杂芳基，其任选被1或2个基团R1.4取代，其含有1、2或3个N-原子，
(f)5-或6-元杂环基团，其任选被1或2个基团R1.4取代，其中-CH2-单元可被-C(O)-基团置换，
R1.1表示-CN、C3-6-环烷基、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2，
R1.3互相独立地表示
(a)F、Cl、Br、-OH、-OCH3、C1-6-烷基，或
(b)C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，及
R1.4互相独立地表示
(a)F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH-C(O)-C1-4-烷基、C1-6-烷基，或
(b)C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，
R2表示H或CH3，
R5表示H或C1-4-烷基，
R6表示H、F、Cl、Br或C1-4-烷基，
R7表示H、F、Cl、Br、-CN、C1-4-烷基、CF3、CHF2，
R9表示F、Cl、Br、C1-4-烷基、-O-C1-4-烷基、-S-C1-4-烷基，
R11表示F、Cl、Br、-CN、C1-4-烷基、CF3、CHF2，且
X表示CH或N，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理学上可接受的盐。
本发明的实施方式24包括通式Ic化合物，其中
R1表示
(a)C1-6-烷基，其任选被基团R1.1取代，
(b)苯基，其任选被1、2或3个基团R1.3取代，
(c)5-元杂芳基，其任选被1、2或3个基团R1.4取代，其选自：
Figure BDA0000102277200000301
(d)6-元杂芳基，其任选被1或2个基团R1.4取代，其选自：
(e)9-元元杂芳基，其任选被1或2个基团R1.4取代，其选自：
Figure BDA0000102277200000303
(f)5-或6-元杂环基团，其任选被1或2个基团R1.4取代，其选自：
Figure BDA0000102277200000304
R1.1表示-CN、环丙基、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2，
R1.3互相独立地表示
(a)F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-OCF3、C1-4-烷基，或
(b)C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，及
R1.4互相独立地表示
(a)F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-OCF3、-NH2、-NHC1-4-烷基、-N(C1-4-烷基)2、-NH-C(O)-C1-4-烷基、C1-6-烷基，或
(b)C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，
R2表示H或CH3，
R5表示H或CH3，
R6表示H、F、Cl或甲基，
R7表示H、F、Cl、Br、-CN、C1-4-烷基、CF3、CHF2，
R9表示F、Cl、Br、C1-4-烷基、-O-C1-4-烷基、-S-C1-4-烷基，
R11表示F、Cl、Br、-CN、C1-4-烷基、CF3、CHF2，且
X表示CH或N，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理学上可接受的盐。
本发明的实施方式25包括通式Ic化合物，其中
R1表示选自以下的基团
Figure BDA0000102277200000311
Figure BDA0000102277200000321
Figure BDA0000102277200000331
R2表示H或CH3，
R5表示H或CH3，
R6表示H、F、Cl或甲基，
R7表示H、F、Cl、Br、-CN、C1-4-烷基、CF3、CHF2，
R9表示F、Cl、Br、C1-4-烷基、-O-C1-4-烷基、-S-C1-4-烷基，
R11表示F、Cl、Br、-CN、C1-4-烷基、CF3、CHF2，且
X表示CH或N，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理学上可接受的盐。
本发明的实施方式26包括通式Ic化合物，其中
R1表示选自以下的基团
Figure BDA0000102277200000332
Figure BDA0000102277200000341
R2表示H或CH3，
R5表示H或CH3，
R6表示H、F、Cl或甲基，
R7表示H、F、Cl、Br、-CN、C1-4-烷基、CF3、CHF2，
R9表示F、Cl、Br、C1-4-烷基、-O-C1-4-烷基、-S-C1-4-烷基，
R11表示F、Cl、Br、-CN、C1-4-烷基、CF3、CHF2，且
X表示CH或N，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理学上可接受的盐。
本发明的实施方式27包括通式Id化合物
Figure BDA0000102277200000351
其中
R1表示选自以下的基团
Figure BDA0000102277200000352
R3与R4和它们所连接的碳原子一起表示C3-6-亚环烷基，其中-CH2-单元可被氧原子置换，
R5表示H或CH3，
R6表示Cl或CH3，
R7表示H或F，
X表示CH或N，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理学上可接受的盐。
本发明的实施方式28包括通式I、Ia、Ib、Ic或Id化合物，其中n、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及X均如前文在实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26或27中所述定义，且
R2表示H，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理学上可接受的盐。
下列提及为作为上文通式I的最特别优选的化合物的实施例：
Figure BDA0000102277200000361
Figure BDA0000102277200000371
Figure BDA0000102277200000381
Figure BDA0000102277200000391
Figure BDA0000102277200000401
Figure BDA0000102277200000411
Figure BDA0000102277200000431
Figure BDA0000102277200000441
Figure BDA0000102277200000461
Figure BDA0000102277200000471
Figure BDA0000102277200000491
Figure BDA0000102277200000501
Figure BDA0000102277200000511
Figure BDA0000102277200000531
Figure BDA0000102277200000541
Figure BDA0000102277200000551
Figure BDA0000102277200000561
Figure BDA0000102277200000571
Figure BDA0000102277200000581
Figure BDA0000102277200000591
Figure BDA0000102277200000601
Figure BDA0000102277200000611
Figure BDA0000102277200000621
Figure BDA0000102277200000631
Figure BDA0000102277200000641
Figure BDA0000102277200000651
Figure BDA0000102277200000671
Figure BDA0000102277200000681
Figure BDA0000102277200000691
Figure BDA0000102277200000701
Figure BDA0000102277200000711
Figure BDA0000102277200000721
Figure BDA0000102277200000731
Figure BDA0000102277200000751
Figure BDA0000102277200000761
Figure BDA0000102277200000771
Figure BDA0000102277200000781
Figure BDA0000102277200000791
Figure BDA0000102277200000801
Figure BDA0000102277200000811
Figure BDA0000102277200000821
Figure BDA0000102277200000831
Figure BDA0000102277200000841
Figure BDA0000102277200000851
Figure BDA0000102277200000861
Figure BDA0000102277200000871
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方式包括通式II化合物
Figure BDA0000102277200000872
其中
n表示数字0、1或2之一，
R2表示
(a)H，
(b)C1-4-烷基，
(c)C1-4-烷基-C(O)-，
R5表示
(a)H，
(b)C1-4-烷基，
(c)C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，
R6互相独立地表示
(a)H、卤素、-CN、-OH、C1-6-烷基、C3-7-环烷基、-O-C1-4-烷基、-O-CF3、-O-C3-6-环烷基、-N(C1-3-烷基)2、-C(O)-NH2、-(SO2)NH2、-SO2-C1-3-烷基，或
(b)C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，
R7表示
(a)H、卤素、-CN、-OH，
(b)C1-6-烷基，
(c)C1-3-烷基或-O-C1-3烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，
(d)C3-7-环烷基，
(e)-O-C1-6-烷基，
(f)-O-C3-7-环烷基，
(g)-NH2、-NH(C1-3-烷基)、-N(C1-3-烷基)2，
(h)-C(O)-R7.1，
(i)-S-C1-4-烷基、-SO2-R7.2，
(j)任选被一或两个C1-3-烷基取代的5-元杂芳基，其选自吡咯基、
Figure BDA0000102277200000881
唑基、异唑基、
Figure BDA0000102277200000883
二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基和四唑基，或
(k)任选被一或两个C1-3-烷基取代的6-元杂芳基，其选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和三嗪基，
R7.1表示-NH2、-NH(C1-6-烷基)、-N(C1-6-烷基)2、N-氮杂环丁烷基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、-OH、-O-C1-8-烷基或-O-C3-7-环烷基，
R7.2表示-NH2、-NH(C1-6-烷基)、-N(C1-6-烷基)2、N-氮杂环丁烷基、N-吡咯烷基、N-哌啶基或N-吗啉基，且
R8表示H、卤素、C1-4-烷基，
R9表示
(a)H、卤素、-CN、-OH，
(b)C1-6-烷基，
(c)C1-3-烷基或-O-C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，
(d)C3-7-环烷基，
(e)C2-4-炔基，
(f)-O-C1-6-烷基，
(g)-O-C3-7-环烷基，
(h)-NH2、-NH(C1-3-烷基)、-N(C1-3-烷基)2，
(i)-C(O)-R9.1，
(j)-S-C1-4-烷基、-SO-C1-4-烷基、-SO2-C1-4-烷基，
R9.1表示-NH2、-NH(C1-6-烷基)、-N(C1-6-烷基)2、N-氮杂环丁烷基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、-OH、-O-C1-8-烷基或-O-C3-7-环烷基，
R10表示H、卤素、C1-4-烷基，
R11表示
(a)H、卤素、-CN、-OH，
(b)C1-6-烷基，
(c)C1-3-烷基或-O-C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，
(d)C3-7-环烷基，
(e)-O-C1-6-烷基，
(f)-O-C3-7-环烷基，
(g)-NH2、-NH(C1-3-烷基)、-N(C1-3-烷基)2，
(h)-C(O)-R11.1，
(i)-S-C1-3-烷基、-SO2-R11.2，
(j)任选被一或两个C1-3-烷基取代的5-元杂芳基，其选自吡咯基、
Figure BDA0000102277200000891
唑基、异唑基、
Figure BDA0000102277200000893
二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基和四唑基，或
(k)任选被一或两个C1-3-烷基取代的6-元杂芳基，其选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和三嗪基，
R11.1表示-NH2、-NH(C1-6-烷基)、-N(C1-6-烷基)2、N-氮杂环丁烷基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、-OH、-O-C1-8-烷基或-O-C3-7-环烷基，
R11.2表示-NH2、-NH(C1-6-烷基)、-N(C1-6-烷基)2、N-氮杂环丁烷基、N-吡咯烷基、N-哌啶基或N-吗啉基，且
X互相独立地表示C-R6或N，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方式包括上文通式II化合物，
其中
n表示数字0、1或2之一，
R2表示H或CH3，
R5表示H或CH3，
R6表示H、F、Cl或甲基，
R7表示H、F、Cl、Br、-CN、C1-4-烷基、CF3、CHF2，
R8表示H，
R9表示F、Cl、Br、C1-4-烷基、-O-C1-4-烷基、-S-C1-4-烷基，
R10表示H，
R11表示F、Cl、Br、-CN、C1-4-烷基、CF3、CHF2，且
X互相独立地表示C-R6或N，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理学上可接受的盐。
下列化合物提及为作为上文通式II的特别优选的化合物的实施例：
Figure BDA0000102277200000901
Figure BDA0000102277200000911
Figure BDA0000102277200000931
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理学上可接受的盐。
本申请的另一个实施方式涉及通式II化合物，其中R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10及R11均如前文定义，其非对映异构体、对映异构体及盐，特别是其与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受的盐在制备具有B1-拮抗性质的通式I化合物中的用途。
本发明的另一个实施方式包括通式III化合物
Figure BDA0000102277200000942
其中
R1表示
(a)C1-6-烷基，其任选被基团R1.1取代，
(b)C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，
(c)C3-6-环烷基，其任选被基团R1.2取代，其中-CH2-单元可被-C(O)-基团置换，
(d)芳基-C0-2-亚烷基，其任选被1、2或3个基团R1.3取代，
(e)5-元杂芳基-C0-2-亚烷基，其任选被1、2或3个基团R1.4取代，其含有至少一个N、O或S原子，且其任选另外含有1、2或3个N-原子，且可另外为苯并-稠合的，
(f)6-元杂芳基-C0-2-亚烷基，其任选被1或2个基团R1.4取代，其含有1、2或3个N-原子，且其可另外与苯并-稠合，
(g)九或10-元元杂芳基，其任选被1或2个基团R1.4取代，其含有1、2或3个N-原子，
(h)5-或6-元杂环基团，其任选被1或2个基团R1.4取代，其中-CH2-单元可被-C(O)-基团置换，
(i)-O-R1.1.1，
(j)-NR1.1.3R1.1.4，或
(k)-C(＝NR1.5)-CN，
R1.1表示卤素、-NO2、-CN、C3-6-环烷基、-OR1.1.1、-SR1.1.1、-C(O)R1.1.1、-S(O)2-R1.1.2、-O-S(O)2-R1.1.1、-CO2R1.1.1、-O-C(O)-R1.1.1、-NR1.1.3R1.1.4、-NR1.1.3-C(O)-R1.1.1、-NR1.1.3-C(O)-R1.1.1、-NR1.1.3-CO2-R1.1.1或-C(O)-NR1.1.3R1.1.4，
R1.1.1表示
(a)H，
(b)C1-4-烷基，
(c)C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，
(d)苯基，其任选被1、2或3个基团R1.1.1.1取代，
(e)C3-6-环烷基，或
(f)吡啶基，其任选被1、2或3个基团R1.1.1.2取代，
R1.1.1.1互相独立地表示
(a)卤素、-NO2、-CN、-OH、-O-C1-4-烷基、C3-6-环烷基、C1-4-烷基，或
(b)C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，
R1.1.1.2互相独立地表示卤素或C1-4-烷基，
R1.1.2表示
(a)C1-4-烷基，
(b)C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，
(c)-O-C1-4-烷基，或
(d)苯基，其任选被1、2或3个基团R1.1.1.1取代，
R1.1.3，
R1.1.4互相独立地表示
(a)H，
(b)C1-4-烷基，其任选被1、2或3个基团R1.1.4.1取代，
(c)苯基，其任选被1、2或3个基团R1.1.1.1取代，
(d)C3-6-环烷基，或
R1.1.3与R1.1.4和它们所连接的N原子一起形成5-或6-元杂环，其可另外含有一个选自N、O及S的杂原子，或
R1.1.3与R1.1.4和它们所连接的N原子一起形成环状酰亚胺，
R1.1.4.1互相独立地表示卤素、-NH2、-NH(C1-4-烷基)、-N(C1-4-烷基)2或-SO2-R1.1.2，
R1.2表示卤素、-NO2、-CN、OH、-O-CH3或苯基，
R1.3表示
(a)卤素、-NO2、-CN、-OR1.1.1、-SR1.1.1、-CO2R1.1.1、C1-6-烷基，或
(b)C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，
R1.4互相独立地表示
(a)卤素、-NO2、-CN、-OR1.1.1、-SR1.1.1、-S(O)-R1.1.2、-S(O)2-R1.1.2、-NR1.1.3R1.1.4、-N(R1.4.1)-C(O)-C1-4-烷基、C1-6-烷基，
(b)C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，或
(c)氧代基团，
R1.4.1表示H或C1-4-烷基，
R1.5表示-OH或-O-C1-3-烷基，
R2表示
(a)H，
(b)C1-4-烷基，
(c)C1-4-烷基-C(O)-，
R3与R4和它们所连接的碳原子一起表示C3-6-亚环烷基，其任选被基团R3.1取代，其中-CH2-单元可被杂原子O、N、S或被基团CO、SO或SO2置换，且
R3.1表示H、-OH，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方式包括上文通式III化合物，其中
R1选自：
Figure BDA0000102277200000971
Figure BDA0000102277200000981
Figure BDA0000102277200000991
R2表示H或CH3，
R3与R4和它们所连接的碳原子一起表示C3-6-亚环烷基，其任选被基团R3.1取代，其中-CH2-单元可被杂原子O、N、S或被基团CO、SO或SO2置换，且
R3.1表示H、-OH，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理学上可接受的盐。
下列化合物提及为作为上文通式III的最特别优选的化合物的实施例：
Figure BDA0000102277200001011
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理学上可接受的盐。
本申请的另一个实施方式涉及通式III化合物，其中R2、R3及R4均如前文定义，其非对映异构体、对映异构体及盐，特别是其与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受的盐，在制备具有B1-拮抗性质的通式I化合物中的用途。
本发明的另一个实施方式包括通式IV化合物
Figure BDA0000102277200001021
其中
n表示数字0、1或2之一，
R2表示
(a)H，
(b)C1-4-烷基，
(c)C1-4-烷基-C(O)-，
R3与R4和它们所连接的碳原子一起表示C3-6-亚环烷基，其任选被基团R3.1取代，其中-CH2-单元可被杂原子O、N、S或被基团CO、SO或SO2置换，
R3.1表示H、-OH，
R5表示
(a)H，
(b)C1-4-烷基，
(c)C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，
R6互相独立地表示
(a)H、卤素、-CN、-OH、C1-6-烷基、C3-7-环烷基、-O-C1-4-烷基、-O-CF3、-O-C3-6-环烷基、-N(C1-3-烷基)2、-C(O)-NH2、-(SO2)NH2、-SO2-C1-3-烷基，或
(b)C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，
R7表示
(a)H、卤素、-CN、-OH，
(b)C1-6-烷基，
(c)C1-3-烷基或-O-C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，
(d)C3-7-环烷基，
(e)-O-C1-6-烷基，
(f)-O-C3-7-环烷基，
(g)-NH2、-NH(C1-3-烷基)、-N(C1-3-烷基)2，
(h)-C(O)-R7.1，
(i)-S-C1-4-烷基、-SO2-R7.2，
(j)任选被一或两个C1-3-烷基取代的5-元杂芳基，其选自吡咯基、
Figure BDA0000102277200001031
唑基、异
Figure BDA0000102277200001032
唑基、二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基和四唑基，或
(k)任选被一或两个C1-3-烷基取代的6-元杂芳基，其选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和三嗪基，
R7.1表示-NH2、-NH(C1-6-烷基)、-N(C1-6-烷基)2、N-氮杂环丁烷基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、-OH、-O-C1-8-烷基或-O-C3-7-环烷基，
R7.2表示-NH2、-NH(C1-6-烷基)、-N(C1-6-烷基)2、N-氮杂环丁烷基、N-吡咯烷基、N-哌啶基或N-吗啉基，且
R8表示H、卤素、C1-4-烷基，
R9表示
(a)H、卤素、-CN、-OH，
(b)C1-6-烷基，
(c)C1-3-烷基或-O-C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，
(d)C3-7-环烷基，
(e)C2-4-炔基，
(f)-O-C1-6-烷基，
(g)-O-C3-7-环烷基，
(h)-NH2、-NH(C1-3-烷基)、-N(C1-3-烷基)2，
(i)-C(O)-R9.1，
(j)-S-C1-4-烷基、-SO-C1-4-烷基、-SO2-C1-4-烷基，
R9.1表示-NH2、-NH(C1-6-烷基)、-N(C1-6-烷基)2、N-氮杂环丁烷基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、-OH、-O-C1-8-烷基或-O-C3-7-环烷基，
R10表示H、卤素、C1-4-烷基，
R11表示
(a)H、卤素、-CN、-OH，
(b)C1-6-烷基，
(c)C1-3-烷基或-O-C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，
(d)C3-7-环烷基，
(e)-O-C1-6-烷基，
(f)-O-C3-7-环烷基，
(g)-NH2、-NH(C1-3-烷基)、-N(C1-3-烷基)2，
(h)-C(O)-R1.1.1，
(i)-S-C1-3-烷基、-SO2-R11.2，
(j)任选被一或两个C1-3-烷基取代的5-元杂芳基，其选自吡咯基、
Figure BDA0000102277200001041
唑基、异
Figure BDA0000102277200001042
唑基、
Figure BDA0000102277200001043
二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基和四唑基，或
(k)任选被一或两个C1-3-烷基取代的6-元杂芳基，其选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和三嗪基，
R11.1表示-NH2、-NH(C1-6-烷基)、-N(C1-6-烷基)2、N-氮杂环丁烷基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、-OH、-O-C1-8-烷基或-O-C3-7-环烷基，
R11.2表示-NH2、-NH(C1-6-烷基)、-N(C1-6-烷基)2、N-氮杂环丁烷基、N-吡咯烷基、N-哌啶基或N-吗啉基，且
X互相独立地表示C-R6或N，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方式包括上文通式IV化合物，其中
n表示数字0、1或2之一，
R2表示H或CH3，
R3与R4和它们所连接的碳原子一起表示C3-6-亚环烷基，其任选被基团R3.1取代，其中-CH2-单元可被杂原子O、N、S或被基团CO、SO或SO2置换，
R3.1表示H、-OH，
R5表示H或CH3，
R6表示H、F、Cl或甲基，
R7表示H、F、Cl、Br、-CN、C1-4-烷基、CF3、CHF2，
R8表示H，
R9表示F、Cl、Br、C1-4-烷基、-O-C1-4-烷基、-S-C1-4-烷基，
R10表示H，
R11表示F、Cl、Br、-CN、C1-4-烷基、CF3、CHF2，且
X互相独立地表示C-R6或N，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理学上可接受的盐。
下列化合物提及为作为上文通式IV的最特别优选的化合物的实施例：
Figure BDA0000102277200001051
Figure BDA0000102277200001061
Figure BDA0000102277200001071
Figure BDA0000102277200001081
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理学上可接受的盐。
本申请的另一个实施方式涉及通式IV化合物，其中R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10及R11均如前文定义，其非对映异构体、对映异构体及盐，特别是其与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受的盐，在制备具有B1-拮抗性质的通式I化合物中的用途。
所使用的术语与定义
除非另有陈述，否则所有取代基互相独立。若例如有多个C1-6-烷基在一个基团中作为取代基，则在三个C1-6-烷基取代基的情况中，一个可表示甲基，一个可为正-丙基且一个可为叔-丁基。
在本申请的范围中，在可能取代基的定义中，这些还可以以结构式的形式出现。若存在，则应理解取代基结构式中的星号(*)是对分子其余部份的连结点。
根据本发明的化合物，包括其盐(其中一个或多个氢原子，例如一、二、三、四或五个氢原子是被氘置换)也包含在本发明的主题中。
术语″C1-3-烷基″(包括作为其它基团的一部份的那些)是指具有1至3个碳原子的烷基，术语″C1-4-烷基″是指具有1至4个碳原子的支链与直链烷基，术语″C1-6-烷基″是指具有1至6个碳原子的支链与直链烷基，及术语″C1-8-烷基″是指具有1至8个碳原子的支链与直链烷基。实施例包括：甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异-丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、新戊基、正-己基、正-庚基及正-辛基。缩写Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu等，还可任选用于上文所提及的基团。除非另有陈述，否则定义丙基与丁基包括讨论中基团的所有可能异构形式。因此，例如丙基包括正-丙基与异丙基，丁基包括异-丁基、仲-丁基及叔-丁基。
另外，前文所提及的定义还包括其中各亚甲基可被最多两个氟原子取代，且各甲基可被最多三个氟原子取代的基团。
术语″C0-2-亚烷基″是指具有0至2个碳原子的支链与直链亚烷基，而C0-亚烷基表示化学键。实施例包括：亚甲基、亚乙基及乙烷-1，1-二基。另外，前文所提及的定义还包括其中各亚甲基可被最多两个氟原子取代的基团。
术语″C3-7-环烷基″(包括作为其它基团的一部份的那些)是指具有3至7个碳原子的环状烷基，且术语″C3-6-环烷基″是指具有3至6个碳原子的环状烷基。实施例包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。除非另有陈述，否则环烷基可被一个或多个选自甲基、乙基、异丙基、叔-丁基、羟基、氟、氯、溴及碘中的基团取代。
术语″C3-6-亚环烷基″(包括作为其它基团的一部份的那些)是指具有3至6个碳原子的环状亚烷基。实施例包括：亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基或亚环己基。除非另有陈述，否则环状亚烷基可被一个或多个选自甲基、乙基、异丙基、叔-丁基、羟基、氟、氯、溴及碘中的基团取代。
术语″C2-4-炔基″(包括作为其它基团的一部份的那些)是指具有2至4个碳原子的支链与直链炔基，其条件是，其具有至少一个叁键。实施例包括：乙炔基、丙炔基或丁炔基。除非另有陈述，否则定义丙炔基与丁炔基包括讨论中基团的所有可能异构形式。因此，例如丙炔基包括1-丙炔基与2-丙炔基，丁炔基包括1-丁炔基、2-丁炔基及3-丁炔基等。
″卤素″在本发明范围内是表示氟、氯、溴或碘。除非有相反陈述，否则氟、氯及溴被认为是优选的卤素。
术语″杂环状环″或″杂环基团″是指稳定的5-或6-元单环状环体系，其可为饱和的与单-或二-不饱和的，且除了碳原子之外，可带有一或两个选自氮、氧及硫的杂原子。氮与硫杂原子可任选被氧化。先前所提及的杂环可经碳原子或氮原子被连接至分子的其余部份。下列化合物提及为实施例：
Figure BDA0000102277200001101
″环状酰亚胺″包括例如琥珀酰亚胺、顺丁烯二酰亚胺及邻苯二甲酰亚胺。
术语″芳基″(包括作为其它基团的一部份的那些)是指具有6或10个碳原子的芳香环体系。其实施例为苯基、1-萘基或2-萘基；优选芳基为苯基。除非另有陈述，否则芳香基团可被一个或多个选自甲基、乙基、正-丙基、异丙基、叔-丁基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、氟、氯、溴及碘中的基团取代，同时这些基团可相同或不同。
术语″杂芳基″是指5-或6-元芳香杂环基团，其可含有一、二、三或四个选自氧、硫及氮的杂原子，且另外含有许多的共轭双键，以致形成芳香体系。这些杂芳基可另外与苯环以苯并-稠合，以致形成9-元或10-元元双环状杂芳基。
下列为5-或6-元杂芳香基团的实施例：
Figure BDA0000102277200001111
下列为9-元或10-元元杂芳香基团的实施例：
Figure BDA0000102277200001112
除非另有陈述，否则前文所提及的杂芳基可被一个或多个选自甲基、乙基、正-丙基、异丙基、叔-丁基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、氟、氯、溴及碘中的基团取代，然而这些基团可相同或不同。
此外，存在于杂芳基中的任何氮原子可被氧化，于是形成N-氧化物。
术语″氧代基团″是指在碳原子上的氧取代基，其会导致羰基-C(O)-的形成。在非芳香碳原子上引进酮基作为取代基会导致-CH2基团的转化成-C(O)-基团。在芳香碳原子上引进酮基会导致-CH-基团的转化成-C(O)-基团，且可造成失去芳香性。
若通式I化合物含有合适的碱性官能团(例如氨基)，则其可被转化成为其与无机或有机酸形成的生理学上可接受的盐(特别用于医药用途)。用于此目的的无机酸的实施例包括氢溴酸、磷酸、硝酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或对-甲苯磺酸，且可使用的有机酸包括苹果酸、琥珀酸、乙酸、富马酸、马来酸、扁桃酸、乳酸、酒石酸或柠檬酸。
此外，通式I化合物，若其含有合适的羧酸官能团，则可被转化成其与无机或有机碱形成的生理学上可接受的盐，特别用于医药应用。无机碱的实施例包括碱金属或碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化钾，或碳酸盐，氨、锌或铵的氢氧化物；有机胺的实施例包括二乙胺、三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺或二环己胺。
根据本发明的化合物可以以外消旋体存在，条件是其仅具有一个手性元素，但还可以以纯的对映异构体获得，即呈(R)或(S)形式。
但是，本申请还包括对映体的个别非对映异构体对或其混合物，其在若有超过一个手性元素存在于通式I化合物中时获得，以及其中构成上文所提及外消旋体的个别光学活性对映异构体。
具有碳双键的化合物可以以E与Z两种形式存在。
若化合物是以不同互变异构形式存在，则所制成的化合物并不限于一种互变异构形式，但包括所有互变异构形式。这还特别适用于含氮杂芳基：
Figure BDA0000102277200001121
制备方法
根据本发明，通式I化合物是由本身已知的方法，例如由下述方法获得：
(A)酰胺偶合：
Figure BDA0000102277200001122
如所示的通式II羧酸(其中所有基团均如前文定义)与通式III胺的连结(其中所有基团均如前文定义)形成通式I羧酸酰胺(其中所有基团均如前文定义)，可通过酰胺形成的常规的方法进行。
该偶合优选使用肽化学已知的方法(参见例如Houben-Weyl，Methodender Organischen Chemie，第15/2卷)，例如使用碳二亚胺(如二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)或乙基-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚氨基)、O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N-N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)或四氟硼酸盐(TBTU)或1H-苯并三唑-1-基-氧基-叁-(二甲基氨基)-磷鎓六氟磷酸盐(BOP)进行。
通过添加1-羟基苯并三唑(HOBt)或3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪(HOObt)可增加反应速度。该偶合通常是以等摩尔量的偶合成份以及偶合试剂，在溶剂中进行，该溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃(THF)、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或混合物。若必要，则另外使用辅助碱，如二异丙基乙胺(DIPEA、Hünig碱)。
B)酰胺偶合：
Figure BDA0000102277200001131
制备通式I化合物的替代方法是包含将通式V羧酸(其中所有基团均如前文定义)与通式IV胺(其中所有基团均如前文定义)连结。
通式V化合物是可市购获得，或可由文献上已知的方法制备。
还可将通式V羧酸转化成酰氯，然后使其与通式IV胺反应。酰氯是由文献上已知的方法(参见例如Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie，第E5/1卷)合成。
(C)腈基的还原作用：
Figure BDA0000102277200001132
通式VI腈还原成通式III胺(其中在胺氮上的基团R2表示氢，且所有其它基团均如前文定义)可在催化氢解的标准条件下进行，使用催化剂(如阮内镍)，例如在溶剂(如氨的甲醇或乙醇溶液)中，或使用还原剂(如氢化铝锂或硼氢化钠)，在溶剂(如四氢呋喃)中，任选在路易斯酸(如氯化铝)存在下进行。
通式III化合物(其中在胺氮上的基团R2不表示氢而是烷基)，例如还可制自通式VI化合物。因此，例如，通式VI与烷基Grignard试剂反应产生酮，其可由还原胺化被转化成通式III化合物。还原胺化使用已知方法进行，例如用还原剂(如三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠或氰基硼氢化钠)，可合宜地在溶剂(如四氢呋喃或二氯甲烷)中，任选通过添加乙酸而被取代。
或者，所获得的酮还可被转化成肟。肟的后续还原接着产生通式III化合物。
(D)亲核性芳香取代或过渡金属催化的偶合：
Figure BDA0000102277200001141
通式VIII苯胺(其中所有基团均如前文定义)与通式VII腈(其中X、R6及n均如前文定义，且Hal表示氟、氯或溴原子)的反应使用已知方法进行，例如在溶剂，如四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲亚砜中，且可合宜地于碱(如三乙胺、氢氧化钠溶液或碳酸钾)的存在下，在20℃至160℃的温度进行。若通式VIII苯胺为液体，则反应还可不使用溶剂及其它碱进行。
制备通式VI化合物的替代方法为通式VII腈(其中Hal表示溴或氯)与通式VIII苯胺的钯催化反应。关于此反应，其还被称为Buchwald-Hartwig反应，其反应条件在文献上已知。
结合食蟹猴属BK1-受体的方法的说明
将表达食蟹猴属(Cynomolgus)BK1-受体的CHO细胞在″HAM′S F-12培养基″中培养。从融合培养物移除培养基，将细胞用PBS缓冲剂洗涤，刮下，或使用乙二胺四乙酸(Versene)分离，并通过离心分离。然后，将细胞在悬浮液中均化，使匀浆离心和再悬浮。在已测定蛋白质含量后，将200μL匀浆物(50至250μg蛋白质/检测)在环境温度，与0.5至5.0nM血管舒张素(DesArg10，Leu9)、[3，4-脯氨酰基-3，43H(N)]及渐增浓度的待测物质，以总体积为250μL一起培养60-180分钟。通过已使用聚乙烯亚胺(0.3％)预处理的GF/B玻璃纤维滤器快速过滤使培养停止。结合至蛋白的放射活性用Top Count NXT测量。在1.0μM血管舒张素(Kallidin)(DesArg10)存在下所结合的放射活性被定义为非特异性结合。浓度结合曲线可使用计算机辅助的非线性曲线拟合进行分析，以测定待测物质的相应Ki值。
食蟹猴属BK1-受体结合检测的试验结果：
Figure BDA0000102277200001151
Figure BDA0000102277200001161
Figure BDA0000102277200001171
Figure BDA0000102277200001181
Figure BDA0000102277200001201
Figure BDA0000102277200001221
Figure BDA0000102277200001231
Figure BDA0000102277200001261
Figure BDA0000102277200001271
适应征
鉴于其药理学性质，新化合物及其生理学上可接受的盐是适用于治疗在至少某种程度上由刺激缓激肽-B1受体造成的，或其中拮抗缓激肽-B1受体可导致症状上的改善的疾病与该疾病的症状。
在另一方面，本发明包括上文所提及根据本发明的通式I化合物，其用作药物。
鉴于该物质的药理学作用，故其适用于治疗
(a)急性疼痛，例如牙痛、手术期与手术后疼痛、外伤性疼痛、肌肉疼痛，因灼伤、晒伤所造成的疼痛，三叉神经痛、因绞痛所造成的疼痛以及胃肠道或子宫的痉挛；
(b)内脏疼痛，例如慢性骨盆疼痛、妇科学疼痛、月经前与月经期间的疼痛，因胰腺炎、消化性溃疡、间质性膀胱炎所造成的疼痛，肾绞痛、胆囊炎、前列腺炎、心绞痛，因肠刺激性(Kolon irritabile)、非溃疡性消化不良及胃炎所造成的疼痛，前列腺炎、非心脏胸廓疼痛及因心肌缺血与心肌梗塞所造成的疼痛；
(c)神经性疼痛(neuropathischen Schmerzen)，例如疼痛神经病、糖尿病性神经病的疼痛、AIDS有关的神经性疼痛、非疱疹有关的神经痛、带状疱疹后的神经痛、神经损伤、脑颅外伤、因毒素或化学疗法所造成神经损伤的疼痛、幻想疼痛、多发性硬化疼痛、神经根部撕裂及疼痛外伤造成的对个别神经的损伤，及中枢疼痛，例如中风、脊髓损伤或肿瘤后的疼痛；
(d)炎性/疼痛受体所介导的疼痛，与疾病有关的疼痛，所述疾病例如骨关节炎、类风湿性关节炎、风湿热、腱滑膜炎、粘液囊炎、腱炎、痛风及痛风-关节炎、外伤性关节炎、外阴痛、对肌肉与筋膜的损伤及其疾病、幼年型关节炎、脊椎炎、牛皮癣-关节炎、肌炎、牙齿疾病、流行性感冒及其它病毒感染，如感冒、系统性红斑狼疮，或因灼伤所造成的疼痛，
(e)肿瘤疼痛，与癌症有关的疼痛，所述癌症如淋巴样或髓样白血病、霍奇金病(Hodgkin Erkrankung)、非霍奇金淋巴瘤、淋巴肉芽肿病、淋巴肉瘤、固体恶性肿瘤及广泛转移；
(f)不同来源的头痛疾病，例如丛集性头痛(Cluster-Kopfschmerz)、偏头痛(具有或不具有先兆)及紧张性头痛；
(g)混合来源的疼痛症状，例如慢性背痛，包括腰痛或纤维肌痛。
该化合物还适合用于治疗
(h)因晒伤与灼伤所造成的炎性症状或现象、牙龈发炎、灼伤损伤后的水肿、脑水肿与血管水肿，肠症状，包括节段性回肠炎与溃疡性结肠炎、刺激性肠综合症，胰腺炎、肾炎、膀胱炎(间质性膀胱炎)、葡萄膜炎；炎性皮肤病(如牛皮癣与湿疹)、结缔组织的血管疾病、扭伤与骨折，及具有炎性病征的肌肉骨骼疾病，如急性风湿热、多肌痛风湿病、反应性关节炎、类风湿性关节炎、脊椎关节炎以及骨关节炎，及其它来源的结缔组织的炎症，以及所有来源的成胶质病，如系统性红斑狼疮、硬皮病、多肌炎、皮肌炎、
Figure BDA0000102277200001291
综合症(
Figure BDA0000102277200001292
syndrom)、Still病(Still syndrom)或Felty综合症(Feltysyndrom)；
(i)与气道疾病有关的炎性变化，如支气管性哮喘，包括过敏性哮喘(异位性与非异位性)，以及在用力时的支气管痉挛、职业所致的哮喘、现有哮喘的病毒或细菌恶化及其它非过敏所致的哮喘疾病；
(j)慢性支气管炎与慢性阻塞肺病(COPD)，包括肺气肿、慢性支气管炎或慢性阻塞支气管炎的病毒或细菌恶化、急性成人呼吸窘迫综合症(ARDS)、支气管炎、肺脏发炎、过敏性鼻炎(季节性与常年性)、血管运动神经性鼻炎，及因肺脏中的粉尘所造成的疾病，如矾土肺、炭末沉着病、石棉沉着病、石末沉着病、肺铁末沉着症、硅肺病、烟草尘肺及棉屑沉着病，外源过敏性肺胞炎、囊纤维变性、支气管扩张、在α1-抗胰蛋白酶缺陷上的肺部疾病及咳嗽；
(k)糖尿病及其影响(如糖尿病性脉管病、糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病)，及在胰岛炎中的糖尿病症状(例如高血糖、多尿、蛋白尿及亚硝酸盐与激肽释放酶的肾排泄增加)；
(l)细菌感染后或损伤后的败血病与败血性休克；
(m)造成搔痒与过敏性皮肤反应的综合症；
(n)对中枢神经系统的损伤；
(o)伤口与组织损伤；
(p)良性前列腺增生与膀胱活动过度；
(q)神经变性疾病，如帕金森病与阿尔滋海默病；
(m)骨质疏松症；
癫痫；
(q)血管疾病，如全动脉炎节结性、节结性多关节炎、动脉外层炎、颞动脉炎、Wegner氏肉芽肿病、巨细胞动脉炎、动脉硬化及结节性红斑；牙龈发炎；
(r)运动性的病症，或呼吸道、生殖-尿道、胃肠(包括胆管或血管结构与器官)的痉挛；
(s)手术后发热；
(t)用于治疗与预防心血管疾病，如高血压及相关症状；
(u)用于治疗与预防癌症及相关症状；
(v)用于治疗与预防精神病学疾病，如抑郁；
(w)用于治疗与预防尿失禁及相关症状；
(x)用于治疗与预防发病肥胖及相关症状；
(y)用于治疗与预防动脉粥样硬化及相关症状；
(z)用于治疗与预防癫痫。
这些物质适用于病因性治疗，其意义是减缓或停止慢性进行性疾病的进展，特别是骨关节炎、类风湿性关节炎及脊椎关节炎。
在另一方面，本发明包括上文所提及根据本发明的通式I化合物在制备用于治疗上文所提及适应征的药物中的用途。
根据本发明的通式I化合物优选是用于治疗骨关节炎、类风湿性关节炎或COPD。
术语″治疗″或″疗法″是指患有显性急性或慢性适应征的患者的治疗处理，一方面包括症状(姑息)治疗，以减轻疾病的症状，而另一方面为适应征的病因或治疗处理，具有终止病理学症状、降低病理学症状的严重性或延迟病理学症状发展的目的，取决于该适应征的性质或严重性。
本发明进一步涉及通式I化合物在制备用于急性与预防性治疗以下疾病的药物中的用途，所述疾病包括急性疼痛、内脏疼痛、神经性疼痛、炎性/疼痛受体所介导的疼痛、肿瘤疼痛、头痛及混合原因的疼痛，以及如上文所提及的其它疾病。此用途的特征在于其包括对需要该治疗的患者给予有效量的通式I化合物或其生理学上可接受的盐。
术语″患者″优选是指人类。
除了其适合作为用于人类的治疗药物以外，这些物质还可用于驯养的宠物、外来动物及农场动物的兽医医疗处理。
组合
对于治疗疼痛，可有利地将根据本发明的化合物与刺激物质合并，如咖啡因或其它减轻疼痛的活性化合物。若可以取得适合治疗疼痛原因的活性化合物，则可将其与根据本发明的化合物合并。
下列化合物可用于组合疗法，例如：
非类固醇抗风湿药(NSAR)，例如丙酸衍生物，其可选自阿明洛芬布氯酸、卡洛芬、非诺洛芬、布洛芬、酮洛芬、萘普生、奥沙普秦、吡洛芬、普拉洛芬及噻洛芬酸；乙酸衍生物，其可选自吲哚美辛、阿西美辛、阿氯芬酸、伊索克酸、舒林酸及托美丁；灭酸衍生物，其可选自甲氯灭酸、甲灭酸及托芬那酸中；联苯基-甲酸衍生物；昔康(oxicame)，其可选自美洛昔康、吡罗昔康及替诺昔康；水杨酸衍生物，其可选自乙酰水杨酸与柳氮磺吡啶；吡唑酮类，其可选自阿扎丙宗与非普拉宗；及昔布类(coxibe)，其可选自塞来昔布与依他昔布。
阿片受体激动剂，其可例如选自吗啡、右丙氧芬、曲马多及丁丙诺啡；
类大麻苷激动剂，例如GW-1000；
钠通道阻断剂，其可例如选自卡马西平、美西律、普瑞巴林、tectin及ralfinamide。
N-型钙通道阻断剂，例如齐考诺肽。
5-羟色胺能与去甲肾上腺素能调节剂，其可选自例如度洛西汀与阿米替林。
皮质类固醇，其可选自例如倍他米松、布地奈德、可的松、地塞米松、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松及曲安西龙。
组胺H1-受体拮抗剂，其可例如选自溴苯那敏(Brompheniramin)、氯苯那敏、右氯苯那敏、曲普利啶、氯马斯汀、苯海拉明、二苯拉林、曲吡那敏、羟嗪、甲地嗪、异丙嗪、阿利马嗪、阿扎他啶、赛庚啶、安他唑啉、非尼拉敏、美吡拉敏、氯雷他定、西替利嗪、地氯雷他定、非索非那定及左西替利嗪。
白三烯素拮抗剂与5-脂肪氧化酶抑制剂，其可例如选自扎鲁司特、孟鲁司特、普仑司特及齐留通。
局部麻醉剂，其可例如选自氨溴索与利多卡因。
TRVP1拮抗剂，其可例如选自AZD-1386、JTS-653及PH E-377。
烟碱受体激动剂，例如A-366833。
P2X3-受体拮抗剂，如A-317491。
抗-NGF抗体与NGF拮抗剂，其可例如选自JNJ-42160443与PPH 207。
NK1与NK2拮抗剂，如CP-728663。
NMDA拮抗剂，其可例如选自CNS-5161、AZ-756及V-3381。
钾通道调节剂，如CL-888。
GABA调节剂，如巴氯芬。
抗偏头痛药物，如舒马曲坦、佐米曲坦、那拉曲坦及依来曲普坦。
关于治疗一种或多种上文所提及的呼吸道症状，可有利地将根据本发明的通式I化合物与用于治疗呼吸道症状的其他活性物质合并。若可以取得用于治疗呼吸道症状原因的合适的活性物质，则可将这些与根据本发明的化合物合并。
通式I化合物还可任选搭配其它具药理学活性的物质使用。优选使用选自以下类型的活性物质，β模拟剂、抗胆碱能药、皮质类固醇、其它PDE4-抑制剂、LTD4-受体(CysLT1、CysLT2、CysLT3)拮抗剂，MAP激酶的抑制剂，例如p38、ERK1、ERK2、JNK1、JNK2、JNK3或SAP，LTB4-受体(BLT1、BLT2)拮抗剂、EGFR-抑制剂、H1-受体拮抗剂、抗组胺、H4-受体拮抗剂、PAF-拮抗剂与PI3-激酶抑制剂、CXCR1和/或CXCR2受体拮抗剂及抗咳嗽剂。
通式I化合物还可以其双重或三重组合形式使用，例如式I化合物与选自以下的一种或两种化合物的组合
·β模拟剂、皮质类固醇、PDE4-抑制剂、EGFR-抑制剂及LTD4-拮抗剂，
·抗胆碱能药、β模拟剂、皮质类固醇、PDE4-抑制剂、EGFR-抑制剂及LTD4-拮抗剂，
·PDE4-抑制剂、皮质类固醇、EGFR-抑制剂及LTD4-拮抗剂，
·EGFR-抑制剂、PDE4-抑制剂及LTD4-拮抗剂，
·EGFR-抑制剂与LTD4-拮抗剂，
·CCR3-抑制剂、iNOS-抑制剂(可诱导的氧化氮合成酶-抑制剂)、(6R)-L-赤式-5，6，7，8-四氢生物喋呤(于下文称为″BH4″)及其在WO2006/120176中所述的衍生物，及SYK-抑制剂(脾脏酪氨酸激酶抑制剂)，
·抗胆碱能药、β模拟剂、皮质类固醇、PDE4-抑制剂及MRP4-抑制剂。
本发明还包括其中一个上文所提及化合物种类的三种活性物质的组合。
根据本发明所使用的β模拟剂优选以下化合物，选自阿福莫特罗(Arformoterol)、卡莫特罗(Carmoterol)、福莫特罗、茚达特罗(Indacaterol)、沙美特罗、沙丁胺醇、班布特罗、比托特罗、溴沙特罗、卡布特罗、克仑特罗、非诺特罗、海索那林、异丁特罗、α-乙基异丙肾上腺素、异丙肾上腺素、左沙丁胺醇、马布特罗、美卢君、间羟异丙肾上腺素、米维特醇(Milveterol)、奥西那林、吡布特罗、丙卡特罗、瑞普特罗、利米特罗、利托君(Ritodrin)、沙甲胺醇、索特瑞醇、Sulphonterol、特布他林(Terbutalin)、噻拉米特(Tiaramid)、特布特罗(Tolubuterol)及净特罗，或
·6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮，
·8-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000102277200001332
嗪-3-酮，
·8-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000102277200001333
嗪-3-酮，
·8-{2-[2-(4-乙氧基苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000102277200001334
嗪-3-酮，
·8-{2-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000102277200001335
嗪-3-酮，
·N-(5-{2-[3-(4，4-二乙基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]
Figure BDA0000102277200001336
嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺，
·N-(5-{2-[3-(4，4-二乙基-6-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]
Figure BDA0000102277200001337
嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺，
·N-(5-{2-[3-(4，4-二乙基-6-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]
Figure BDA0000102277200001338
嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺，
·N-(5-{2-[1，1-二甲基-3-(2-氧代-4，4-二丙基-4H-苯并[d][1，3]
Figure BDA0000102277200001339
嗪-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺，
·8-{2-[1，1-二甲基-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA00001022772000013310
嗪-3-酮，
·8-{2-[1，1-二甲基-3-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮，
·8-{2-[1，1-二甲基-3-(2-氧代-5-三氟甲基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000102277200001342
嗪-3-酮，
·8-{2-[1，1-二甲基-3-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]
Figure BDA0000102277200001343
嗪-3-酮，
·N-[2-羟基-5-((1R)-1-羟基-2-{2-[4-(2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-苯基]-乙基氨基}-乙基)-苯基]-甲酰胺，
·8-羟基-5-((1R)-1-羟基-2-{2-[4-(6-甲氧基-联苯-3-基氨基)-苯基]-乙基氨基}-乙基)-1H-喹啉-2-酮，
·8-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-(6-苯乙基氨基-己基氨基)-乙基]-1H-喹啉-2-酮，
·5-[(1R)-2-(2-{4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基]-苯基}-乙基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮，
·[3-(4-{6-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-己基氧基}-丁基)-5-甲基-苯基]-脲，
·4-((1R)-2-{6-[2-(2，6-二氯-苄基氧基)-乙氧基]-己基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基甲基-酚，
·3-(4-{6-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-己基氧基}-丁基)-苯磺酰胺，
·3-(3-{7-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-庚基氧基}-丙基)-苯磺酰胺，
·4-((1R)-2-{6-[4-(3-环戊烷磺酰基-苯基)-丁基氧基]-己基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基甲基-酚，
·N-1-金刚烷基-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)-苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺，
·(1R)-5-{2-[6-(2，2-二氟-2-苯基-乙氧基)-己基氨基]-1-羟基-乙基}-8-羟基-1H-喹啉-2-酮，
·(R，S)-4-(2-{[6-(2，2-二氟-4-苯基丁基氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-2-(羟基-甲基)酚，
·(R，S)-4-(2-{[6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-2-(羟基-甲基)酚，
·(R，S)-4-(2-{[4，4-二氟-6-(4-苯基丁基氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-2-(羟基-甲基)酚，
·(R，S)-4-(2-{[6-(4，4-二氟-4-苯基丁基氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-2-(羟基-甲基)酚，
·(R，S)-5-(2-{[6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮，
·(R，S)-[2-({6-[2，2-二氟-2-(3-甲基苯基)乙氧基]己基}氨基)-1-羟基乙基]-2-(羟基甲基)酚，
·4-(1R)-2-{[6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羟基乙基)-2-(羟基-甲基)酚，
·(R，S)-2-(羟基甲基)-4-(1-羟基-2-{[4，4，5，5-四氟-6-(3-苯基丙氧基)-己基]氨基}乙基)酚，
·(R，S)-[5-(2-{[6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]甲酰胺，
·(R，S)-4-[2-({6-[2-(3-溴苯基)-2，2-二氟乙氧基]己基}氨基)-1-羟基乙基]-2-(羟基甲基)酚，
·(R，S)-N-[3-(1.1-二氟-2-{[6-({2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]-乙基}氨基)己基]氧基}乙基)苯基]-脲，
·3-[3-(1，1-二氟-2-{[6-({2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}-氨基)己基]氧基}乙基)苯基]咪唑烷-2，4-二酮，
·(R，S)-4-[2-({6-[2，2-二氟-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]己基}氨基)-1-羟基乙基]-2-(羟基甲基)酚，
·5-((1R)-2-{[6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮，
·4-((1R)-2-{[4，4-二氟-6-(4-苯基丁基氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-2-(羟基-甲基)酚，
·(R，S)-4-(2-{[6-(3，3-二氟-3-苯基丙氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-2-(羟基甲基)酚，
·(R，S)-(2-{[6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)-4，4-二氟己基]氨基}-1-羟基乙基)-2-(羟基甲基)酚，
·(R，S)-4-(2-{[6-(2，2-二氟-3-苯基丙氧基)己基]氨基}-1-羟基乙基)-2-(羟基-甲基)酚，
·3-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-N-(2-二乙基氨基-乙基)-N-{2-[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噻唑-7-基)-乙基氨基]-乙基}-丙酰胺，
·N-(2-二乙基氨基-乙基)-N-{2-[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噻唑-7-基)-乙基氨基]-乙基}-3-(2-萘-1-基-乙氧基)-丙酰胺，
·7-[2-(2-{3-[2-(2-氯-苯基)-乙基氨基]-丙基硫基}-乙基氨基)-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮，
任选呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式，及任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物形式。根据本发明，β模拟剂的酸加成盐优选选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对甲苯磺酸盐。
根据本发明所使用的抗胆碱能药优选以下化合物，选自噻托铵盐，优选溴化物盐，氧托铵盐(Oxitropiumsalzen)，优选溴化物盐，氟托铵盐(Flutropiumsalzen)，优选溴化物盐，异丙托铵盐，优选溴化物盐，阿地托铵盐(Aclidiniumsalze)，优选溴化物盐，格隆托铵盐(Glycopyrroniumsalzen)，优选溴化物盐，曲司铵盐(Trospiumsalzen)，优选氯化物盐，托特罗定(Tolterodin)、(3R)-1-苯乙基-3-(9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-氮杂双环(azoniabicyclo)[2，2，2]辛烷盐。在上文所提及的盐中，阳离子为具药理学活性的成份。作为阴离子X-，上文所提及的盐优选可含有氯离子、溴离子、碘离子、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐或对-甲苯磺酸盐，而氯离子、溴离子、碘离子、硫酸盐、甲磺酸盐或对-甲苯磺酸根盐优选作为抗衡离子。在所有这些盐中，特别优选氯化物、溴化物、碘化物及甲磺酸盐。
其它抗胆碱能药可选自：
·2，2-二苯基丙酸水解颠茄醇(tropenol)酯甲溴化物，
·2，2-二苯基丙酸东莨菪醇酯甲溴化物，
·2-氟-2，2-二苯基乙酸东莨菪醇酯甲溴化物，
·2-氟-2，2-二苯基乙酸水解颠茄醇酯甲溴化物，
·3，3′，4，4′-四氟二苯乙醇酸水解颠茄醇酯甲溴化物，
·3，3′，4，4′-四氟二苯乙醇酸东茛菪醇酯甲溴化物，
·4，4′-二氟二苯乙醇酸水解颠茄醇酯甲溴化物，
·4，4′-二氟二苯乙醇酸东茛菪醇酯甲溴化物，
·3，3′-二氟二苯乙醇酸水解颠茄醇酯甲溴化物，
·3，3′-二氟二苯乙醇酸东茛菪醇酯甲溴化物，
·9-羟基-芴-9-甲酸水解颠茄醇酯甲溴化物，
·9-氟-芴-9-甲酸水解颠茄醇酯甲溴化物，
·9-羟基-芴-9-甲酸东茛菪醇酯甲溴化物，
·9-氟-芴-9-甲酸东茛菪醇酯甲溴化物，
·9-甲基-芴-9-甲酸水解颠茄醇酯甲溴化物，
·9-甲基-芴-9-甲酸东茛菪醇酯甲溴化物，
·二苯乙醇酸环丙基托品醇(tropine)酯甲溴化物，
·2，2-二苯基丙酸环丙基托品醇酯甲溴化物，
·9-羟基-呫吨-9-甲酸环丙基托品醇酯甲溴化物，
·9-甲基-芴-9-甲酸环丙基托品醇酯甲溴化物，
·9-甲基-呫吨-9-甲酸环丙基托品醇酯甲溴化物，
·9-羟基-芴-9-甲酸环丙基托品醇酯甲溴化物，
·甲基4，4′-二氟二苯乙醇酸环丙基托品醇酯甲溴化物，
·9-羟基-呫吨-9-甲酸水解颠茄醇酯甲溴化物，
·9-羟基-呫吨-9-甲酸东茛菪醇酯甲溴化物，
·9-甲基-呫吨-9-甲酸水解颠茄醇酯甲溴化物，
·9-甲基-呫吨-9-甲酸东茛菪醇酯甲溴化物，
·9-乙基-呫吨-9-甲酸水解颠茄醇酯甲溴化物，
·9-二氟甲基-呫吨-9-甲酸水解颠茄醇酯甲溴化物，及
·9-羟基甲基-呫吨-9-甲酸东茛菪醇酯甲溴化物。
上文所提及的化合物还可在本发明的范围内作为盐使用，其中使用甲-X盐代替甲溴化物，其中X可具有前文关于X-所给出的意义。
根据本发明所使用的皮质类固醇优选以下化合物，选自倍氯米松、倍他米松、布地奈德、布替可特、环索奈德、地夫可特、地塞米松、氯泼泼诺(Etiprednol)、氟尼缩松、氟替卡松、氯替泼诺、莫米松、氢化泼尼松、泼尼松、罗氟奈德、氟羟脱氢皮质甾醇及替泼尼旦或
孕-1，4-二烯-3，20-二酮、6-氟-11-羟基-16，17-[(1-甲基亚乙基)-双(氧基)]-21-[[4-[(硝基)甲基]苯甲酰基]氧基]、(6-α，11-β，16-α)-(9CI)(NCX-1024)
·16，17-亚丁基二氧基-6，9-二氟-11-羟基-17-(甲基硫基)雄甾-4-烯-3-酮(RPR-106541)，
·(S)-6，9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羟基-16-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17-硫代甲酸氟甲酯，
·(S)-6，9-二氟-11-羟基-16-甲基-3-氧代-17-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17-硫代甲酸(2-氧代-四氢呋喃-3S-基)酯，及
·6-α，9-α-二氟-11-β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2，2，3，3-四甲基环丙基羰基)氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-甲酸氰基甲酯，
任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，及任选呈其盐与衍生物，其溶剂合物和/或水合物形式。每个对类固醇的指称包括指称任何其可存在的盐或衍生物、水合物或溶剂合物。类固醇的可能盐与衍生物的实施例可为：碱金属盐，例如钠或钾盐，磺酸基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、二氯乙酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、三甲基乙酸盐或呋喃甲酸盐。
根据本发明所使用的PDE4-抑制剂优选以下化合物，选自恩丙茶碱、茶碱、罗氟司特、Ariflo(西洛司特)、妥非司特、普马芬群、利米司特、阿普司特(Apremilast)、阿罗茶碱、阿替唑兰、奥米司特(Oglemilast)及替托司特(Tetomilast)，或
·5-[(N-(2，5-二氯-3-吡啶基)-甲酰胺]-8-甲氧基-喹啉(D-4418)，
·[N-(3，5-二氯-1-氧化-4-吡啶基)-甲酰胺]-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-喹啉(D-4396(Sch-351591))
·N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-[1-(4-氟苄基)-5-羟基-吲哚-3-基]乙醛酰酰胺(AWD-12-281(GW-842470))
·9-[(2-氟苯基)甲基]-N-甲基-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-6-胺(NCS-613)，
·4-[(2R)-2-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-2-苯基乙基]-吡啶(CDP-840)，
·N-[(3R)-3，4，6，7-四氢-9-甲基-4-氧代-1-苯基吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并二氮杂环庚烷-3-基]-4-吡啶甲酰胺(PD-168787)，
·4-[6，7-二乙氧基-2，3-双(羟基甲基)-1-萘基]-1-(2-甲氧基乙基)-2(1H)-吡啶酮(T-440)，
·2-[4-[6，7-二乙氧基-2，3-双(羟基甲基)-1-萘基]-2-吡啶基]-4-(3-吡啶基)-1(2H)-二氮杂萘酮(T-2585)，
·(3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤(V-11294A)，
·β-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-丙酰胺(CDC-801)，
·咪唑并[1，5-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-6(5H)-酮，9-乙基-2-甲氧基-7-甲基-5-丙基-(D-22888)，
·5-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-3-[(3-甲基苯基)甲基]，(3S，5S)-2-哌啶酮(HT-0712)，
·4-[1-[3，4-双(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-甲基-1-氧化-4-吡啶基)乙基]-α，α-双(三氟甲基)-苯甲醇(L-826141)，
·N-(3，5-二氯-1-氧代-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧基苯甲酰胺，
·(-)对-[(4aR*，10bS*)-9-乙氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-8-甲氧基-2-甲基苯并[s]-[1，6]萘啶-6-基]-N，N-二异丙基苯甲酰胺，
·(R)-(+)-1-(4-溴苄基)-4-[(3-环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮，
·3-(环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-N′-[N-2-氰基-S-甲基-异硫脲基]-苄基)-2-吡咯烷酮，
·顺式[4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-甲酸]，
·2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-环己-1-酮，
·顺式[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-醇]，
·(R)-(+)-[4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-亚基]乙酸乙酯，
·(S)-(-)-[4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-亚基]乙酸乙酯，
·9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并-[4.3-]吡啶，及
·9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(叔-丁基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并-[4.3-a]吡啶，
任选呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式，及任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物形式。根据本发明，酸加成盐优选是选自其盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对甲苯磺酸盐。
根据本发明所使用的EGFR-抑制剂优选以下化合物，选自西妥昔单抗、曲妥珠单抗、帕尼单抗(＝ABX-EGF)、MabICR-62、吉非替尼、卡萘替尼(Canertinib)及埃罗替尼，或
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二乙基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，
·4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉，
·4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，
·4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，
·4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，
·4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氢吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环戊基氧基-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-环丙基-N-甲基-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉，
·4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-双-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(吗啉-4-基)-丙氧基]-6-[(乙烯基-羰基)氨基]-喹唑啉，
·4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，
·3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基-喹啉，
·4-{[3-氯-4-(3-氟-苄基氧基)-苯基]氨基}-6-(5-{[(2-甲磺酰基-乙基)氨基]甲基}-呋喃-2-基)喹唑啉，
·4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-甲氧基-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉，
·4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5，5-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-6-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-吗啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(叔-丁氧羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-甲磺酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(甲氧基甲基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(2-乙酰基氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-7-羟基-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{反式-4-[(二甲基氨基)磺酰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{反式-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{反式-4-[(吗啉-4-基)磺酰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲磺酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-氨基羰基甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(四氢吡喃-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(吗啉-4-基)磺酰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-乙磺酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-乙酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
·4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(叔-丁氧羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，
·4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{顺式-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉，
·4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
·4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
·4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-异丙氧羰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-甲基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{顺式-4-[N-(2-甲氧基-乙酰基)-N-甲基-氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，
·4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
·4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，
·4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(顺式-2，6-二甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(S，S)-(2-氧-5-氮-双环并[2，2，1]庚-5-基)-羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(3-甲氧基丙基-氨基)-羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-乙酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-甲基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[反式-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-二甲基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
·3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基-喹啉；
·[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(高吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-(2-{4-[(S)-(2-氧代-四氢呋喃-5-基)羰基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-丁基氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[4-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-丁基氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，及
·4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[(4-{N-[2-(乙氧羰基)-乙基]-N-[(乙氧基羰基)甲基]氨基}-1-氧代-2-丁烯-1-基)氨基]-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，
任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物形式。根据本发明，酸加成盐优选是选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对甲苯磺酸盐。
根据本发明所使用的LTD4-受体拮抗剂优选以下化合物，选自孟鲁司特、普仑司特及扎鲁司特，或
·(E)-8-[2-[4-[4-(4-氟苯基)丁基氧基]苯基]乙烯基]-2-(1H-四唑-5-基)-4H-1-苯并-吡喃-4-酮(MEN-91507)，
·4-[6-乙酰基-3-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯基硫基)丙氧基]-2-丙基苯氧基]-丁酸(MN-001)，
·1-(((R)-(3-(2-(6，7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基-2-丙基)苯基)硫基)甲基环丙烷-乙酸，
·1-(((1(R)-3(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙烷乙酸，及
·[2-[[2-(4-叔-丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基甲基]苯基]乙酸，
任选呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式，及任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物形式。根据本发明，酸加成盐优选是选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对甲苯磺酸盐。术语LTD4-受体拮抗剂可任选能够形成的盐或衍生物是指例如：碱金属盐，例如钠或钾盐，碱土盐、磺酸基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、丙酸盐、二磷酸盐、棕榈酸盐、三甲基乙酸盐或呋喃甲酸盐。
根据本发明所使用的组胺H1受体拮抗剂优选以下化合物，选自依匹斯汀、西替利嗪、氮卓斯汀、非索非那定、左卡巴斯汀、氯雷他定、咪唑斯汀、酮替吩、依美斯汀、二甲茚定、氯马斯汀、巴米品、右氯苯那敏(Cexchlorpheniramin)、非尼拉敏、多西拉敏、氯苯沙明(Chlorphenoxamin)、茶苯醇胺、茶苯海明、异丙嗪、依巴斯汀、奥洛他定、Desloratidin及美可洛嗪，任选呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式，及任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物形式。根据本发明、酸加成盐优选选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、氢马来酸酯、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对甲苯磺酸盐。
根据本发明所使用的组胺H4受体拮抗剂优选以下化合物，例如(5-氯-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮(JNJ-7777120)，任选呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式，及任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物形式。根据本发明，优选是使用选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、氢马来酸酯、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对甲苯磺酸盐中的酸加成盐。
根据本发明所使用的MAP激酶抑制剂优选以下化合物：
·塔马比莫(Bentamapimod)(AS-602801)
·多拉马比莫(Doramapimod)，
·5-氨基甲酰基吲哚(SD-169)，
·6-[(氨基羰基)(2，6-二氟苯基)氨基]-2-(2，4-二氟苯基)-3-吡啶甲酰胺(VX-702)，
·α-[2-[[2-(3-吡啶基)乙基]氨基]-4-嘧啶基]-2-苯并噻唑乙腈(AS-601245)，
·9，12-环氧基-1H-二吲哚并[1，2，3-fg：3′.2′.1′-kl]吡咯并[3，4-i][1.6]苯并二氮八环烯(benzodiazocine)-10-甲酸(CEP-1347)，及
·4-[3-(4-氯-苯基)-5-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶(SC-409)，
任选呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式，及任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、前体药物、溶剂合物或水合物形式。
根据本发明所使用的神经激肽(NK1或NK2)拮抗剂优选以下化合物，选自：沙瑞度坦(Saredutant)、奈帕坦特(Nepadutant)及非戈匹坦(Figopitant)，任选呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式，及任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、前体药物、溶剂合物或水合物形式。
根据本发明所使用的镇咳药物质优选以下化合物，选自二氢可待因酮、卡拉美芬、咳必清(carbetapentane)及右旋美索吩(dextramethorphan)的中，任选呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式，及任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、前体药物、溶剂合物或水合物形式。
根据本发明所使用的优选的CXCR1或CXCR2拮抗剂物质，优选以下化合物，如3-[[3-[(二甲基氨基)羰基]-2-羟苯基]氨基]-4-[[(R)-1-(5-甲基呋喃-2-基)丙基]氨基]环丁-3-烯-1，2-二酮(SCH-527123)，任选呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式，及任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、前体药物、溶剂合物或水合物形式。
为获得疼痛减轻作用所必须的剂量，在静脉内给药的情况中，便利地为0.01至3mg/kg体重，优选为0.1至1mg/kg，而在口服给药的情况中，为0.1至8mg/kg体重，优选为0.5至3mg/kg，于各情况中每天1至3次。根据本发明制成的化合物可以以静脉内、皮下、肌内、直肠内、鼻内、由吸入、经皮或口服给予，气溶胶配方特别适合吸入。可将其掺入常规的医药制剂中，如片剂、包衣片剂、胶囊、粉末、悬浮液、溶液、计量剂量气溶胶或栓剂，若恰当则伴随着一种或多种常规的惰性载体和/或稀释剂，例如使用玉米淀粉、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨醇、水/聚乙二醇、丙二醇、鲸蜡基硬脂基醇、羧甲基纤维素，或脂肪物质，如硬化脂肪，或其合适的混合物。
实验部分
一般而言，对于已制成的化合物，有质谱与1HNMR波谱。对于洗脱剂所给的比例是以讨论中溶剂的体积单位。对于氨，所给的体积单位是用氨在水中的浓溶液为基准。
除非另有指明，否则用于处理反应溶液的酸、碱及盐溶液为具有所述浓度的含水体系。
关于色谱纯化，是使用得自Millipore的硅胶(MATREXTM，35至70μm)或Alox(E.Merck，Darmstadt，经标准化的氧化铝90，63至200μm，物件编号1.01097.9050)。
在实验的描述中，使用下列缩写：
TLC    薄层色谱
DIPEA     二异丙基乙胺
DMA       N，N-二甲基乙酰胺
DMAP      4-二甲基氨基吡啶
DMF       N，N-二甲基甲酰胺
DMSO      二甲亚砜
HATU      O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BDA0000102277200001491
六氟磷酸盐
RP        反相
Rt        保留时间
tert      叔
TBTU       2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲
Figure BDA0000102277200001492
四氟硼酸盐
TEA       三乙胺
THF       四氢呋喃
使用下列分析HPLC方法：
方法1：柱：    Interchim Strategy C18，5μM，4.6×50mm
检测：         220-320nm
洗脱剂A：      水/0.1％乙酸
洗脱剂B：      乙腈
梯度液：
  时间(分钟)   ％A   ％B   流速(mL/分钟)
  0.0   95.0   5.0   3.0
  0.3   95.0   5.0   3.0
  2.0   2.0   98.0   3.0
  2.4   2.0   98.0   3.0
  2.45   95.0   5.0   3.0
  2.8   95.0   5.0   3.0
方法2：柱：Merck Cromolith Flash RP18e，4.6×25mm
洗脱剂A：水/0.1％甲酸
洗脱剂B：乙腈/0.1％甲酸
梯度液：
  时间(分钟)   ％A   ％B   流速(mL/分钟)
  0.0   90.0   10.0   1.6
  2.7   10.0   90.0   1.6
  3.0   10.0   90.0   1.6
  3.3   90.0   10.0   1.6
方法3：柱：YMC-Pack ODS-AQ，3μM，4.6×75mm
洗脱剂A：水/0.15％甲酸
洗脱剂B：乙腈
梯度液：
  时间(分钟)   ％A   ％B   流速(mL/分钟)
  0.0   95.0   5.0   1.6
  2.0   10.0   90.0   1.6
  5.0   10.0   90.0   1.6
  5.5   90.0   10.0   1.6
方法4：柱：Zorbax Stable Bond C18，1.8μM，3×30mm
洗脱剂A：水/0.15％甲酸
洗脱剂B：乙腈
梯度液：
  时间(分钟)   ％A   ％B   流速(mL/分钟)
  0.0   95.0   5.0   1.6
  1.0   10.0   90.0   1.6
  2.5   10.0   90.0   1.6
  2.75   95.0   5.0   1.6
方法5：柱：Sunfire C18，3.5μM，4.6×50mm
检测：180-820nm
洗脱剂A：水/0.1％三氟乙酸
洗脱剂B：乙腈/0.1％三氟乙酸
温度：40℃
梯度液：
  时间(分钟)   ％A   ％B   流速(mL/分钟)
  0.0   95.0   5.0   1.5
  2.0   0.0   100.0   1.5
  2.5   0.0   100.0   1.5
  2.6   95.0   5.0   1.5
方法6：柱：Sunfire C18，3.5μM，4.6×50mm
检测：180-820nm
洗脱剂A：水/0.1％三氟乙酸
洗脱剂B：乙腈/0.1％三氟乙酸
温度：40℃
梯度液：
  时间(分钟)   ％A   ％B   流速(mL/分钟)
  0.0   95.0   5.0   1.5
  2.0   0.0   100.0   1.5
  3.0   0.0   100.0   1.5
  3.4   95.0   5.0   1.5
方法7：柱：YMC-Pack ODS-AQ，3μM，4.6×75mm
洗脱剂A：水/0.15％甲酸
洗脱剂B：乙腈
梯度液：
  时间(分钟)   ％A   ％B   流速(mL/分钟)
  0.0   95.0   5.0   1.6
  4.5   10.0   90.0   1.6
  5.0   10.0   90.0   1.6
  5.50   90.0   10.0   1.6
方法8：柱：Zorbax Stable Bond C18，1.8μM，3×30mm
洗脱剂A：水/0.15％甲酸
洗脱剂B：乙腈
梯度液：
  时间(分钟)   ％A   ％B   流速(mL/分钟)
  0.0   95.0   5.0   1.6
  2.00   50.0   50.0   1.6
  2.25   10.0   90.0   1.6
  2.50   10.0   90.0   1.6
  2.75   95.0   5.0   1.6
方法9：柱：Zorbax Stable Bond C18，1.8μM，3×30mm
洗脱剂A：水/0.15％甲酸
洗脱剂B：乙腈
梯度液：
  时间(分钟)   ％A   ％B   流速(mL/分钟)
  0.0   95.0   5.0   1.6
  2.25   10.0   90.0   1.6
  2.50   10.0   90.0   1.6
  2.75   95.0   5.0   1.6
方法10：柱：Zorbax Stable Bond C18，3.5μM，4.6×75mm
洗脱剂A：水/0.15％甲酸
洗脱剂B：乙腈
梯度液：
  时间(分钟)   ％A   ％B   流速(mL/分钟)
  0.0   95.0   5.0   1.6
  4.5   10.0   90.0   1.6
  5.0   10.0   90.0   1.6
  5.50   90.0   10.0   1.6
方法11：柱：X Terra C18，3.5μM，4.6×50mm
检测：180-820nm
洗脱剂A：水/0.1％三氟乙酸
洗脱剂B：乙腈/0.1％三氟乙酸
温度：40℃
梯度液：
  时间(分钟)   ％A   ％B   流速(mL/分钟)
  0.0   95.0   5.0   1.5
  2.0   0.0   100.0   1.5
  3.0   0.0   100.0   1.5
  3.4   95.0   5.0   1.5
方法12：柱：Merck Cromolith Flash RP18e，4.6×25mm
洗脱剂A：水/0.1％甲酸
洗脱剂B：乙腈/0.1％甲酸
梯度液：
  时间(分钟)   ％A   ％B   流速(mL/分钟)
  0.0   90.0   10.0   1.6
  2.7   10.0   90.0   1.6
  3.0   10.0   90.0   1.6
  3.3   95.0   5.0   1.6
方法13：柱：Merck Cromolith SpeedROD RP-18e，4.6×50mm
洗脱剂A：水/0.1％甲酸
洗脱剂B：乙腈/0.1％甲酸
梯度液：
  时间(分钟)   ％A   ％B   流速(mL/分钟)
  0.0   90.0   10.0   1.5
  4.5   10.0   90.0   1.5
  5.0   10.0   90.0   1.5
  5.5   95.0   5.0   1.5
方法14：柱：Zorbax Stable Bond C18，3.5μM，4.6×75mm
洗脱剂A：水/0.15％甲酸
洗脱剂B：乙腈
梯度液：
  时间(分钟)   ％A   ％B   流速(mL/分钟)
  0.0   95.0   5.0   1.6
  2.0   10.0   90.0   1.6
  5.0   10.0   90.0   1.6
  5.5   90.0   10.0   1.6
下列制备型方法用于反相色谱：
方法1：柱：Atlantis C18，5μM，100×30mm
检测：210-500nm
洗脱剂A：水/0.1％三氟乙酸
洗脱剂B：乙腈
梯度液：
  时间(分钟)   ％A   ％B   流速(mL/分钟)
  0.0   95.0   5.0   5
  0.5   95.0   5.0   50
  8.0   5.0   95.0   50
  9.0   5.0   95.0   50
  时间(分钟)   ％A   ％B   流速(mL/分钟)
  9.5   95.0   5.0   50
  10.0   95.0   5.0   50
  10.1   95.0   5.0   5
方法2：柱：Varian Pursuit 5μM，50×200mm
洗脱剂A：水/0.1％三氟乙酸
洗脱剂B：乙腈/0.1％三氟乙酸
梯度液：
  时间(分钟)   ％A   ％B   流速(mL/分钟)
  0.0   95.0   5.0   180
  1.15   95.0   5.0   180
  12.4   2.0   98.0   180
  14.0   2.0   98.0   180
  15.3   95.0   5.0   180
  15.3   95.0   5.5   180
方法3：柱：YMC-Pack ODS-AQ 5μM，30×100mm
洗脱剂A：水/0.15％甲酸
洗脱剂B：乙腈
梯度液：
  时间(分钟)   ％A   ％B   流速(mL/分钟)
  0.0   95.0   5.0   50
  2.0   95.0   5.0   50
  6.0   10.0   90.0   50
  12.0   10.0   90.0   50
  13   90.0   10.0   50
起始化合物的制备：
通式I化合物可制自下列中间体A、B及C：
AAV1：酰胺偶合
将羧酸部分(1摩尔-当量)、三乙胺(2.5摩尔-当量)及TBTU(1.1摩尔-当量)在THF中的溶液，在环境温度搅拌30分钟。然后添加胺部分(1.1摩尔-当量，为盐酸盐)，并持续搅拌过夜。接着，将混合物蒸干，与水混合，用稀碳酸钾溶液使其呈碱性，且用乙酸乙酯萃取。分离产物，并通过柱色谱纯化(硅胶或反相色谱法)。
AAV2：酯水解
将2N氢氧化钠溶液(2摩尔-当量)添加至酯(1摩尔-当量)在甲醇中的溶液中，并将混合物在环境温度搅拌1至5小时。然后，用乙酸将其酸化，且将混合物在真空中蒸发至干。将如此获得的粗产物以通常方式通过硅胶柱色谱纯化。
AAV3：脱除叔-丁氧羰基保护基
将叔-丁氧羰基-氨基化合物(1摩尔-当量)在二氯甲烷中的溶液与三氟乙酸(3至10摩尔-当量)混合，并在环境温度搅拌，直到保护基已完全脱除为止。然后，将反应混合物蒸发至干，且将如此获得的粗产物通过色谱纯化。
AAV4：中间体A的制备
Figure BDA0000102277200001561
将苯胺部分(1摩尔-当量)与强碱如叔-丁醇钾(1摩尔-当量)在DMSO中的溶液，在环境温度搅拌一小时，然后与4-氟-苯甲腈部分(1摩尔-当量)混合，并在约80℃搅拌过夜。对于后处理，将混合物经过Alox过滤，并在真空下蒸发至干。
然后，于55℃及3巴过量氢压力下，并添加阮内镍，将如此获得的二苯胺中间产物的腈基还原成氨基甲基，并使所得的产物通过色谱纯化。为制备具有α-烷基苄基(例如A1、A4、A5)的中间体A，使腈衍生物(1摩尔-当量)溶于乙醚中，并在0至5℃，伴随着搅拌，将其添加至烷基溴化镁(4摩尔-当量)在乙醚中的溶液中，接着再搅拌约30分钟。然后，将反应混合物于-5℃在1M盐酸中搅拌，且将如此获得的烷基酮分离，并以常用方式通过色谱纯化。
将如此获得的酮(1摩尔-当量)在乙腈中的溶液与三乙胺(2摩尔-当量)及羟胺-盐酸盐(1.3摩尔-当量)混合，并回流4小时。然后添加水，并将混合物用二氯甲烷萃取。将所形成的肟自有机相分离，及由常规的方法纯化。
将肟(1摩尔-当量)在甲醇中的溶液与盐酸的甲醇溶液(6.6摩尔-当量)混合。于添加锌粉(1.4摩尔-当量)后，将混合物回流3小时，并搅拌。在冷却后，将混合物与水混合，且用二氯甲烷萃取。若必要，则将如此获得的胺通过色谱纯化。
使肟还原成其相应的胺的另一种可行方式是通过催化氢化。对于此，于50℃及在50psi的过量氢压力下添加阮内镍后，使肟在氨的甲醇溶液中氢化，直到氢吸收已结束为止。若必要，则将如此获得的胺通过色谱纯化。
中间体A的制备
Figure BDA0000102277200001571
下列中间体A1至A31根据一般实施方法AAV4制备：
中间体A1：[6-(1-氨基-乙基)-5-氟-吡啶-3-基]-(4-氯-2-三氟甲基-苯基)-胺
HPLC：Rt＝1.98分钟    (方法2)
质谱(ESI)：[M+H]+＝334
中间体A2：(6-氨基甲基-吡啶-3-基)-(4-异丙基-2-三氟甲基-苯基)-胺
HPLC：Rt＝1.95分钟    (方法2)
质谱(ESI)：[M+H]+＝310
中间体A3：(6-氨基甲基-吡啶-3-基)-(4-氯-2-三氟甲基-苯基)-胺
Figure BDA0000102277200001582
HPLC：Rt＝1.74分钟    (方法13)
质谱(ESI)：[M+H]+＝302
中间体A4：2-[6-(1-氨基-乙基)-5-氟-吡啶-3-基氨基]-5-氟-苯甲腈
Figure BDA0000102277200001583
HPLC：Rt＝1.39分钟    (方法2)
质谱(ESI)：[M+H]+＝275；[M-H]-＝273
中间体A5：[6-(1-氨基-乙基)-5-氟-吡啶-3-基]-(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-胺
Figure BDA0000102277200001591
HPLC：Rt＝1.92分钟    (方法2)
中间体A6：(4-氨基甲基-苯基)-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-胺
Figure BDA0000102277200001592
质谱(ESI)：[M+H]+＝285
薄层色谱(硅胶，CH2Cl2/乙醇19∶1)：Rf＝0.16
中间体A7：(6-氨基甲基-吡啶-3-基)-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-胺
Figure BDA0000102277200001593
HPLC：Rt＝2.06分钟    (方法3)
质谱(ESI)：[M+H]+＝286；[M-H]-＝284
中间体A8：(6-氨基甲基-5-氯-吡啶-3-基)-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-胺
Figure BDA0000102277200001594
质谱(ESI)：[M+H]+＝320；[M-H]-＝320
中间体A9：(6-氨基甲基-吡啶-3-基)-(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-胺
Figure BDA0000102277200001601
HPLC：Rt＝1.97分钟    (方法2)
质谱(ESI)：[M+H]+＝346
中间体A10：(6-氨基甲基-5-氯-吡啶-3-基)-(2-三氟甲基-苯基)-胺
Figure BDA0000102277200001602
薄层色谱(硅胶，CH2Cl2/乙醇/NH4OH 9∶1∶0.1)：Rf＝0.52
中间体A11：(4-氨基甲基-3-氟-苯基)-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-胺
Figure BDA0000102277200001603
质谱(ESI)：[M+H]+＝303
薄层色谱(硅胶，CH2Cl2/乙醇19∶1)：Rf＝0.08
中间体A12：(4-氨基甲基-3-氟-苯基)-(2-三氟甲基-苯基)-胺
Figure BDA0000102277200001604
质谱(ESI)：[M-H]-＝283
薄层色谱(硅胶，CH2Cl2/乙醇19∶1)：Rf＝0.09
中间体A13：(6-氨基甲基-5-氯-吡啶-3-基)-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-胺
Figure BDA0000102277200001611
质谱(ESI)：[M+H]+＝320
薄层色谱(硅胶，CH2Cl2/乙醇/NH4OH 9∶1∶0.1)：Rf＝0.58
中间体A14：(6-氨基甲基-5-氟-吡啶-3-基)-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-胺
Figure BDA0000102277200001612
质谱(ESI)：[M+H]+＝304
薄层色谱(硅胶，CH2Cl2/乙醇/NH4OH 9∶1∶0.1)：Rf＝0.56
中间体A15：(6-氨基甲基-5-氟-吡啶-3-基)-(4-氯-2-三氟甲基-苯基)-胺
质谱(ESI)：[M+H]+＝320；[M-H]-＝318
中间体A16：(6-氨基甲基-5-氟-吡啶-3-基)-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-胺
Figure BDA0000102277200001614
HPLC：Rt＝1.44分钟    (方法2)
中间体A17：(4-氨基甲基-苯基)-(2-三氟甲基-苯基)-胺
Figure BDA0000102277200001621
HPLC：Rt＝1.36分钟    (方法1)
质谱(ESI)：[M+H-NH3]+＝250
中间体A18：(6-氨基甲基-5-氯-吡啶-3-基)-(4-氯-2-三氟甲基-苯基)-胺
Figure BDA0000102277200001622
HPLC：Rt＝2.05分钟    (方法2)
中间体A19：(4-氨基甲基-3-氟苯基)-(6-氟-2-三氟甲基-苯基)-胺
Figure BDA0000102277200001623
薄层色谱(硅胶，CH2Cl2/乙醇9∶1)：Rf＝0.18
中间体A20：2-(6-氨基甲基-5-氟-吡啶-3-基氨基)-苯甲腈
Figure BDA0000102277200001624
HPLC：Rt＝1.14分钟    (方法2)
质谱(ESI)：[M+H]+＝243
中间体A21：(6-氨基甲基-5-甲基-吡啶-3-基)-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-胺
Figure BDA0000102277200001631
HPLC：Rt＝1.79分钟    (方法2)
质谱(ESI)：[M+H]+＝300
中间体A22：(4-氨基甲基-苯基)-(4-氯-2-三氟甲基-苯基)-胺
质谱(ESI)：[M+H-NH3]+＝284/286
中间体A23：(6-氨基甲基-5-氟-吡啶-3-基)-(2-三氟甲基-苯基)-胺
Figure BDA0000102277200001633
质谱(ESI)：[M+H]+＝286
中间体A24：(6-氨基甲基-吡啶-3-基)-(4-溴-2-氯-6-氟苯基)-胺
Figure BDA0000102277200001634
HPLC：Rt＝1.87分钟    (方法2)
质谱(ESI)：[M+H]+＝330
中间体A25：(6-氨基甲基-吡啶-3-基)-(2-溴-6-氟苯基)-胺
Figure BDA0000102277200001635
HPLC：Rt＝2.18分钟    (方法2)
质谱(ESI)：[M+H]+＝296
中间体A26：(6-氨基甲基-5-甲基-吡啶-3-基)-(4-氯-2-三氟甲基-苯基)-胺
Figure BDA0000102277200001641
HPLC：Rt＝2.33分钟     (方法2)
中间体A27：(6-氨基甲基-5-甲基-吡啶-3-基)-(2-三氟甲基-苯基)-胺
Figure BDA0000102277200001642
质谱(ESI)：[M+H]+＝282
中间体A28：(6-氨基甲基-吡啶-3-基)-(4-氯-2-二氟甲基-苯基)-胺
Figure BDA0000102277200001643
HPLC：Rt＝1.66分钟     (方法2)
质谱(ESI)：[M+H]+＝284
中间体A29：(4-氨基甲基-3-氟苯基)-(4-氯-2-三氟甲基-苯基)-胺
Figure BDA0000102277200001644
HPLC：Rt＝1.83分钟     (方法2)
中间体A30：2-(4-氨基甲基-3-氟-苯基氨基)-苯甲腈
Figure BDA0000102277200001651
HPLC：Rt＝1.38分钟    (方法2)
中间体A31：(4-氨基甲基-苯基)-(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-胺
Figure BDA0000102277200001652
HPLC：Rt＝1.81分钟    (方法2)
中间体B的制备
Figure BDA0000102277200001653
下列中间体B1至B11根据一般实施方法AAV1，由酰胺偶合，并根据一般实施方法AAV2，由后续酯皂化而制备：
中间体B1：1-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸
质谱(ESI)：[M+H]+＝208；[M-H]-＝206
中间体B2：(S)-3-[(5-氨基-吡啶-3-羰基)-氨基]-四氢呋喃-3-甲酸
Figure BDA0000102277200001655
HPLC：Rt＝0.85分钟    (方法7)
质谱(ESI)：[M+H]+＝252
中间体B3：(S)-3-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-四氢呋喃-3-甲酸
Figure BDA0000102277200001661
质谱(ESI)：[M+H]+＝238；[M-H]-＝236
中间体B4：1-[(5-氨基-吡啶-3-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸
Figure BDA0000102277200001662
质谱(ESI)：[M+H]+＝222
中间体B5：(S)-3-[(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羰基)-氨基]-四氢呋喃-3-甲酸
Figure BDA0000102277200001663
HPLC：Rt＝1.49分钟    (方法3)
质谱(ESI)：[M-H]-＝275
中间体B6：(S)-3-[(2-甲基氨基-嘧啶-5-羰基)-氨基]-四氢呋喃-3-甲酸
Figure BDA0000102277200001664
HPLC：Rt＝0.47分钟    (方法2)
质谱(ESI)：[M+H]+＝267
中间体B7：(S)-3-[(2-甲基-嘧啶-5-羰基)-氨基]-四氢呋喃-3-甲酸
Figure BDA0000102277200001671
HPLC：Rt＝0.43分钟    (方法2)
质谱(ESI)：[M+H]+＝252；[M-H]-＝250
中间体B8：(S)-3-[(5-羟基-吡啶-3-羰基)-氨基]-四氢呋喃-3-甲酸
Figure BDA0000102277200001672
HPLC：Rt＝0.48分钟    (方法2)
质谱(ESI)：[M+H]+＝253
中间体B9：(S)-3-[(6-氨基-吡啶-3-羰基)-氨基]-四氢呋喃-3-甲酸
Figure BDA0000102277200001673
HPLC：Rt＝0.33分钟    (方法2)
质谱(ESI)：[M+H]+＝252；[M-H]-＝250
中间体B10：(S)-3-[(6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-4-羰基)-氨基]-四氢呋喃-3-甲酸
HPLC：Rt＝0.33分钟    (方法2)
质谱(ESI)：[M+H]+＝254
中间体B11：1-[(2-甲基-嘧啶-5-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸
Figure BDA0000102277200001681
质谱(ESI)：[M+H]+＝222；[M-H]-＝220
下列中间体B12至B15可以以类似方式制备：
中间体B12：
Figure BDA0000102277200001682
中间体B13：
Figure BDA0000102277200001683
中间体B14：
Figure BDA0000102277200001684
中间体B15：
Figure BDA0000102277200001685
中间体C的制备
下列中间体C1至C22根据一般实施方法AAV1，由酰胺偶合，并根据一般实施方法AAV3，由叔-丁氧羰基-保护基的后续脱除而制备：
中间体C1：1-氨基-环丙烷甲酸-[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-酰胺
Figure BDA0000102277200001691
HPLC：Rt＝1.55分钟    (方法13)
质谱(ESI)：[M-H]-＝383
中间体C2：1-氨基-环丙烷甲酸-[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-酰胺
HPLC：Rt＝2.33分钟     (方法7)
质谱(ESI)：[M+H]+＝369；[M-H]-＝367
中间体C3：(S)-3-氨基-四氢呋喃-3-甲酸-[3-氯-5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-酰胺
质谱(ESI)：[M+H]+＝433
中间体C4：1-氨基-环丙烷甲酸-[5-(4-溴-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-酰胺
Figure BDA0000102277200001701
HPLC：Rt＝1.65分钟    (方法2)
质谱(ESI)：[M+H]+＝429
中间体C5：(S)-3-氨基-四氢呋喃-3-甲酸-[3-氯-5-(2-氟-6-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-酰胺
质谱(ESI)：[M+H]+＝433
中间体C6：(S)-3-氨基-四氢呋喃-3-甲酸-[3-氟-5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-酰胺
Figure BDA0000102277200001703
质谱(ESI)：[M+H]+＝417
中间体C7：1-氨基-环丙烷甲酸-[3-氟-5-(2-氟-6-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-酰胺
Figure BDA0000102277200001711
HPLC：Rt＝1.50分钟    (方法2)
中间体C8：3-氨基-氧杂环丁烷-3-甲酸-4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基酰胺
Figure BDA0000102277200001712
(a)3-二苄基氨基-氧杂环丁烷-3-甲腈
将3-环氧丙酮(908mg，12.6mmol)、二苄胺(6.08mL，31.6mmol)及氰基三甲基硅烷(trimethylsilylcyanide)(2.00mL，15.8mmol)在20mL浓乙酸中的溶液于60℃搅拌过夜。在冷却后，用浓氨将其调整至pH 10，并用氯仿萃取溶液。于蒸发后，获得粗产物，将其通过硅胶色谱纯化。
C18H18N2O    (278.35)
质谱(ESI)：[M+H]+＝279
(b)3-二苄基氨基-氧杂环丁烷-3-甲酸
将3-二苄基氨基-氧杂环丁烷-3-甲腈(370mg，1.33mmol)与5mL的4M氢氧化钠溶液在20mL乙醇中的溶液回流过夜，然后用1M盐酸中和剂中和，并蒸发至干。将如此获得的粗产物通过色谱纯化。
C18H19NO3    (297.35)
质谱(ESI)：[M+H]+＝298
(c)3-二苄基氨基-氧杂环丁烷-3-甲酸-4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基酰胺
根据一般实施方法AAV1，由酰胺偶合，制自3-二苄基氨基-氧杂环丁烷-3-甲酸与4-(2-三氟甲基-苯基-氨基)-苄胺。
C32H30F3N3O2    (545.59)
质谱(ESI)：[M+H]+＝546
(d)3-氨基-氧杂环丁烷-3-甲酸-4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基酰胺
将3-二苄基氨基-氧杂环丁烷-3-甲酸-4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基酰胺(32.0mg，0.059mmol)溶于10mL甲醇中，与20mg钯炭(10％)混合，及在环境温度，于3巴氢压力下脱苄基化。
C18H18F3N3O2          (365.35)
HPLC：Rt＝1.93分钟    方法5)
质谱(ESI)：[M+H]+＝366
中间体C9：(S)-3-氨基-四氢呋喃-3-甲酸-2-氟-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基酰胺
Figure BDA0000102277200001721
质谱(ESI)：[M+H]+＝416
中间体C10：1-氨基-环丙烷甲酸-2-氟-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基酰胺
Figure BDA0000102277200001722
质谱(ESI)：[M+H]+＝386
中间体C11：(S)-3-氨基-四氢呋喃-3-甲酸-2-氟-4-(2-氟-6-三氟甲基-苯基氨基)-苄基酰胺
Figure BDA0000102277200001731
质谱(ESI)：[M+H]+＝416
中间体C12：1-氨基-环丙烷甲酸-2-氟-4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基酰胺
Figure BDA0000102277200001732
质谱(ESI)：[M+H]+＝368
中间体C13：1-氨基-环丙烷甲酸-[3-氟-5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-酰胺
Figure BDA0000102277200001733
质谱(ESI)：[M+H]+＝387
中间体C14：(S)-3-氨基-四氢呋喃-3-甲酸-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基酰胺
Figure BDA0000102277200001741
HPLC：Rt＝1.99分钟    (方法2)
质谱(ESI)：[M+H]+＝398
中间体C15：1-氨基-环丙烷甲酸-[3-氯-5-(2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-酰胺
质谱(ESI)：[M+H]+＝385
中间体C16：(S)-3-氨基-四氢呋喃-3-甲酸-[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-酰胺
HPLC：Rt＝1.34分钟    (方法2)
质谱(ESI)：[M+H]+＝399
中间体C17：(S)-3-氨基-四氢呋喃-3-甲酸-[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-3-氟-吡啶-2-基甲基]-酰胺
Figure BDA0000102277200001751
HPLC：Rt＝2.35分钟    (方法2)
中间体C18：(S)-3-氨基-四氢呋喃-3-甲酸-4-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基酰胺
Figure BDA0000102277200001752
HPLC：Rt＝2.41分钟    (方法2)
中间体C19：1-氨基-环丙烷甲酸-[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-3-甲基-吡啶-2-基甲基]-酰胺
Figure BDA0000102277200001753
HPLC：Rt＝1.24分钟    (方法2)
质谱(ESI)：[M+H]+＝383
中间体C20：1-氨基-环丙烷甲酸-[3-甲基-5-(2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-酰胺
Figure BDA0000102277200001754
HPLC：Rt＝1.30分钟    (方法2)
质谱(ESI)：[M+H]+＝365
中间体C21：1-氨基-环丙烷甲酸-[5-(4-氯-2-二氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-酰胺
Figure BDA0000102277200001761
HPLC：Rt＝1.48分钟    (方法2)
质谱(ESI)：[M+H]+＝367
中间体C22：(S)-3-氨基-四氢呋喃-3-甲酸2-氟-4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基酰胺
Figure BDA0000102277200001762
质谱(ESI)：[M+H]+＝398
下列中间体C23至C25可以以类似方式制备：
中间体C23：
中间体C24：
Figure BDA0000102277200001764
中间体C25：
Figure BDA0000102277200001771
最终化合物的制备：
实施例1：嘧啶-5-甲酸N-(1-(4-(2，3-二氯-苯基氨基)苄基氨基甲酰基)环丙基)酰胺
Figure BDA0000102277200001772
1a)1-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸乙酯
将15.74g(126.9mmol)嘧啶-5-甲酸、43.57mL(312.6mmol)三乙胺及44.61g(138.9mmol)的TBTU在460mL THF中的溶液在环境温度搅拌30分钟。然后添加9.11g(127.3mmol)的1-氨基-环丙烷-甲酸乙酯盐酸盐，并将混合物再搅拌过夜。接着，将混合物蒸干，且将残留物与200mL水混合，用稀碳酸钾溶液将其呈碱性，及用乙酸乙酯萃取。将中间产物通过柱色谱纯化(硅胶，二氯甲烷+0-4％甲醇)。
产率：        理论值的95％
C11H13N3O3    (235.24)
Rt＝1.23分钟  方法1
1b)1-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸
将28.39mL的2N氢氧化钠溶液添加至13.36g(56.79mmol)的1-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸乙酯在240mL甲醇中的溶液中，并将混合物在环境温度搅拌一小时。然后，用浓乙酸将其酸化，并在真空中蒸发至干。将如此获得的粗产物通过柱色谱纯化(硅胶，二氯甲烷+5-30％的10％乙酸在甲醇中)。
产率：    理论值的100％
C9H9N3O3        (207.19)
Rt＝1.23分钟    方法1
1c)N-(4-氨基甲基)苯基)-2，3-二氯苯胺-三氟乙酸盐
将32mg(0.2mmol)的2，3-二氯苯胺与22mg(0.2mmol)叔-丁醇钾在9mLDMSO中的溶液在环境温度搅拌一小时，接着与24mg(0.2mmol)的4-氟苯甲腈混合，及在80℃再搅拌过夜。对于后处理，将反应混合物经过AloxB过滤，用DMF洗涤，并在真空下蒸发至干。将残留物在100μL氨的甲醇溶液中，使用作为催化剂的20mg阮内镍，于55℃，在3巴的氢压力下氢化5小时。然后滤出催化剂，将滤液去除溶剂，且使粗产物由HPLC纯化(方法1)。
产率：         理论值的47％
C13H12Cl2N2    (267.15)
1d)嘧啶-5-甲酸N-(1-(4-(2，3-二氯-苯基氨基)苄基氨基甲酰基)环丙基)酰胺
将0.5mL(3.6mmol)三乙胺、433mg(1.35mmol)的TBTU及326mg(1.2mmol)N-(4-氨基甲基)苯基)-2，3-二氯苯胺-三氟乙酸盐(得自1c)添加至250mg(1.2mmol)的1-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸(得自1b)在15mL四氢呋喃中的溶液中。将混合物在环境温度搅拌过夜，然后蒸发至干，及由HPLC纯化(方法1)。
产率：           理论值的16％
C22H19Cl2N5O3    (456.32)
Rt＝2.1分钟      方法5
实施例2：嘧啶-5-甲酸-N-(1-(4-(2-氯-苯基氨基)苄基氨基甲酰基)环丙基)酰胺
Figure BDA0000102277200001781
2a)N-(4-(氨基甲基)苯基)-2-氯苯胺
类似方法(1c)，标题化合物由2-氯苯胺、4-氟苯甲腈及阮内镍开始而制备。
C13H9ClN2    (228.68)
2b)嘧啶-5-甲酸-N-(1-(4-(2-氯-苯基氨基)苄基氨基甲酰基)环丙基)酰胺
类似方法(1d)，标题化合物由N-(4-(氨基甲基)苯基)-2-氯苯胺(得自2a)与1-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸(得自1b)开始而制备。
C22H20ClN5O2    (421.88)
Rt＝2.13分钟    方法6
实施例3：嘧啶-5-甲酸-N-(1-(4-(苯基氨基)苄基氨基甲酰基)环丙基)酰胺
Figure BDA0000102277200001791
3a)4-(氨基甲基)-N-苯基苯胺
类似方法(1c)，标题化合物由苯胺、4-氟苯甲腈及阮内镍开始而制备。
C13H14N2    (199.26)
3b)嘧啶-5-甲酸-N-(1-(4-(苯基氨基)苄基氨基甲酰基)环丙基)酰胺
类似方法(1d)，标题化合物由4-(氨基甲基)-N-苯基苯胺(得自3a)与1-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸(得自1b)开始而制备。
C22H20ClN5O2    (421.88)
Rt＝1.82分钟    方法5
实施例4：嘧啶-5-甲酸-N-(1-(4-(2-(三氟甲基)苯基氨基)苄基氨基甲酰基)环丙基)酰胺
Figure BDA0000102277200001792
4a)N-(4-(氨基甲基)苯基)-2-(三氟甲基)苯胺
类似方法(1c)，标题化合物由2-(三氟甲基)苯胺、4-氟苯甲腈及阮内镍开始而制备。
C14H13F3N2      (266.26)
4b)嘧啶-5-甲酸-N-(1-(4-(2-(三氟甲基)苯基氨基)苄基氨基甲酰基)环丙基)酰胺
类似方法(1d)，标题化合物由N-(4-(氨基甲基)苯基)-2-(三氟甲基)苯胺(得自4a)与1-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸(得自1b)开始而制备。
C23H20F3N5O2    (455.43)
Rt＝2.27分钟    方法6
实施例5：5-氧代-吡咯烷-2-甲酸-{1-[4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-环丙基}-酰胺
Figure BDA0000102277200001801
5a)1-氨基-N-(4-(2-(三氟甲基)苯基氨基)苄基)环丙烷甲酰胺
将376mg(1.87mmol)的1-(叔-丁氧羰基氨基)环丙烷甲酸在20mL DMF中的溶液与0.4mL(2.85mmol)三乙胺及600mg(1.87mmol)的TBTU混合，并在环境温度搅拌5分钟。然后添加500mg的N-(4-(氨基甲基)苯基)-2-(三氟甲基)苯胺(得自4a)，且将混合物在环境温度搅拌度过周末。接着，将混合物经过Alox B过滤，用DMF∶甲醇＝9∶1洗涤，及在真空中蒸发至干。将残留物与二氯甲烷及三氟乙酸的1∶1混合物混合，并在环境温度搅拌一小时。将反应混合物在真空中蒸发至干，且使粗产物通过柱色谱纯化(硅胶，二氯甲烷+2-8％甲醇∶氨＝9∶1)。
产率：           理论值的16％
C22H19Cl2N5O3    (456.32)
5b)5-氧代-吡咯烷-2-甲酸-{1-[4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-环丙基}-酰胺
类似方法(1d)，标题化合物由1-氨基-N-(4-(2-(三氟甲基)苯基氨基)苄基)环丙烷甲酰胺(得自5a)与5-氧代吡咯烷-2-甲酸开始而制备。
C23H23F3N4O3    (460.46)
Rt＝1.89分钟    方法5
下列实施例6至22类似方法(1d)，制自1-氨基-N-(4-(2-(三氟甲基)苯基氨基)苄基)环丙烷甲酰胺及其相应的酸：
实施例6：1-(4-二甲基氨基-丁酰基氨基)-环丙烷甲酸-4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基酰胺
Figure BDA0000102277200001811
C24H29F3N4O2    (462.5)
Rt＝1.67分钟    方法5
实施例7：1-(3，3，3-三氟-丙酰基氨基)-环丙烷甲酸-4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基酰胺
Figure BDA0000102277200001812
C21H19F6N3O2    (459.4)
Rt＝2.21分钟    方法5
实施例8：1-(3-二甲基氨基-丙酰基氨基)-环丙烷甲酸-4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基酰胺
Figure BDA0000102277200001813
C23H27F3N4O2    (448.5)
Rt＝1.67分钟    方法5
实施例9：2，4-二羟基-嘧啶-5-甲酸-{1-[4-(2-三氟甲基-苯基-氨基)-苄基氨基甲酰基]-环丙基}-酰胺
Figure BDA0000102277200001821
C23H20F3N5O4    (487.4)
Rt＝1.93分钟    方法5
实施例10：1-(5-二甲基氨基-戊酰基氨基)-环丙烷甲酸-4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基酰胺
Figure BDA0000102277200001822
C25H31F3N4O2    (476.5)
Rt＝1.69分钟    方法5
实施例11：N-{1-[4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-环丙基}-烟酰胺
Figure BDA0000102277200001823
C24H21F3N4O2    (454.4)
Rt＝1.79分钟    方法5
实施例12：1-(2-二甲基氨基-乙酰基氨基)-环丙烷甲酸-4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基酰胺
C22H25F3N4O2    (434.5)
Rt＝1.68分钟    方法5
实施例13：1-丙酰基氨基-环丙烷甲酸-4-(2-三氟甲基-苯基-氨基)-苄基酰胺
Figure BDA0000102277200001832
C21H22F3N3O2    (405.4)
Rt＝2.09分钟    方法5
实施例14：1-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-环丙烷甲酸-4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基酰胺
Figure BDA0000102277200001833
C21H22F3N3O3    (421.4)
Rt＝2.07分钟    方法5
实施例15：1-(环丙烷羰基-氨基)-环丙烷甲酸-4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基酰胺
Figure BDA0000102277200001841
C22H22F3N3O2    (417.4)
Rt＝2.13分钟    方法5
实施例16：1-戊酰基氨基-环丙烷甲酸-4-(2-三氟甲基-苯基-氨基)-苄基酰胺
C23H26F3N3O2    (433.5)
Rt＝2.24分钟    方法5
实施例17：1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸-{1-[4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-环丙基}-酰胺
Figure BDA0000102277200001843
C23H22F3N5O2    (457.5)
Rt＝1.73分钟    方法5
实施例18：1-甲基-4H-咪唑-2-甲酸-{1-[4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-环丙基}-酰胺
Figure BDA0000102277200001851
C23H22F3N5O2    (457.5)
Rt＝1.88分钟    方法5
实施例19：1-(2-环丙基-乙酰基氨基)-环丙烷甲酸-4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基酰胺
Figure BDA0000102277200001852
C23H24F3N3O2    (431.5)
Rt＝2.18分钟    方法5
实施例20：N-{1-[4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-环丙基}-苯甲酰胺
Figure BDA0000102277200001853
C25H22F3N3O2     (453.5)
Rt＝2.26分钟     方法5
实施例21：吡啶-2-甲酸{1-[4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-环丙基}-酰胺
Figure BDA0000102277200001861
C24H21F3N4O2    (454.4)
Rt＝2.20分钟    方法5
实施例22：1-甲基-哌啶-4-甲酸{1-[4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-环丙基}-酰胺
Figure BDA0000102277200001862
C25H29F3N4O2    (474.5)
Rt＝1.68分钟     方法5
实施例23：1-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)-N-(4-(2-(三氟甲基)苯基氨基)苄基)-环丙烷甲酰胺
Figure BDA0000102277200001863
类似方法(1d)，标题化合物由1-氨基-N-(4-(2-(三氟甲基)苯基氨基)苄基)环丙烷甲酰胺(得自5a)与三氟乙酸开始而制备。
C20H17F6N3O2    (445.37)
Rt＝2.27分钟    方法5
实施例24：N-(1-(4-(2-(三氟甲基)苯基氨基)苄基氨基甲酰基)环丙基)-异
Figure BDA0000102277200001871
唑-5-甲酰胺
将20mg(0.15mmol)异
Figure BDA0000102277200001873
唑-5-甲酰氯添加至35mg(0.1mmol)的1-氨基-N-(4-(2-(三氟甲基)苯基氨基)苄基)环丙烷甲酰胺(得自5a)与70μL(0.50mmol)三乙胺在1mL DMF中的溶液中，并将混合物在环境温度搅拌过夜。将反应混合物由制备型RP-HPLC-MS，以洗脱剂梯度液(水∶乙腈+0.1％三氟乙酸＝95∶5至5∶95)纯化。
产率：          理论值的29％
C22H19F3N4O3    (444.41)
Rt＝2.42分钟    方法6
实施例25：嘧啶-5-甲酸N-(1-(1-(4-(4-(二氟甲氧基)苯基氨基)苯基)乙基氨基甲酰基)环丙基)酰胺
Figure BDA0000102277200001874
25a)1-(4-(4-(二氟甲氧基)苯基氨基)苯基)乙酮
反应是在保护气体(氩气)下进行。将2.39g(12mmol)的1-(4-溴苯基)乙酮、0.99mL(8mmol)的4-(二氟甲氧基)苯胺、2.21g(16mmol)碳酸钾、150mg(0.8mmol)碘化铜及180mg(1.6mmol)的L-脯氨酸在12mL DMSO中的混合物于95℃搅拌72小时。将反应混合物添加至水中，与少量氨混合，用叔-丁基-甲基醚萃取两次。将合并的有机相于硫酸钠上干燥，并在真空中蒸发至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶，石油醚+30％乙酸乙酯)。将产物直接进一步反应。
产率：         理论值的33％
C15H13F2NO2    (277.27)
Rt＝1.98分钟    方法1
25b)(Z)-1-(4-(4-(二氟甲氧基)苯基氨基)苯基)乙酮-肟
将1.08g(3.9mmol)的1-(4-(4-(二氟甲氧基)苯基氨基)苯基)乙酮与0.92mL(15.58mmol)的50％羟胺水溶液在10mL乙醇中的混合物于100℃搅拌3小时。将反应混合物在真空中蒸发至干，并将残留物由制备型HPLC纯化(方法2)。
产率：          理论值的19％
C15H14F2N2O2    (292.28)
Rt＝1.96分钟    方法1
25c)4-(1-氨基乙基)-N-(4-(二氟甲氧基)苯基)苯胺
将20mL氨的甲醇溶液中的0.22g(0.75mmol)的(Z)-1-(4-(4-(二氟甲氧基)苯基氨基)苯基)乙酮-肟由添加50mg阮内镍，于50℃，在50psi的氢压力下氢化5小时。然后滤出催化剂，并使滤液蒸发至干。将如此获得的粗产物直接进一步反应。
C15H16F2N2O    (278.3)
Rt＝1.37分钟   方法1
25d)嘧啶-5-甲酸N-(1-(1-(4-(4-(二氟甲氧基)苯基氨基)苯基)乙基氨基甲酰基)环丙基)酰胺
类似方法(1d)，标题化合物由4-(1-氨基乙基)-N-(4-(二氟甲氧基)苯基)苯胺(得自25c)与1-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸(得自1b)开始而制备。
C24H23F2N5O3    (467.47)
Rt＝1.78分钟    方法1
实施例26：5-(三氟甲基)-N-(1-(4-(2-(三氟甲基)苯基氨基)苄基氨基甲酰基)环丙基)烟酰胺
Figure BDA0000102277200001881
26a)5-(三氟甲基)烟酸
将1.5g的3-溴-5-(三氟甲基)吡啶在50mL甲苯中的溶液，于-75℃，逐滴添加至9.96mL(15.9mmol)在己烷中的1.6摩尔浓度丁基锂溶液与3.98mL(8mmol)在乙醚中的2摩尔浓度丁基氯化镁溶液及10mL THF的混合物中。20分钟后，添加20g(454mmol)干冰，并将混合物于-75℃再次搅拌20分钟，且在室温3小时。将反应混合物与50mL的1摩尔浓度氢氧化钠溶液混合，及用乙醚萃取两次。用4摩尔浓度盐酸使水相酸化，并用乙醚萃取三次。将合并的有机相于硫酸钠上干燥，且在真空中蒸发至干。将残留物与二氯甲烷混合，并将所形成的沉淀物抽滤，及在循环空气干燥器中，于55℃干燥。
产率：       理论值的9％
C7H4F3NO2    (191.11)
26b)5-(三氟甲基)-N-(1-(4-(2-(三氟甲基)苯基氨基)苄基氨基甲酰基)环丙基)烟酰胺
类似方法(1d)，标题化合物由1-氨基-N-(4-(2-(三氟甲基)苯基氨基)苄基)环丙烷甲酰胺(得自5a)与5-(三氟甲基)烟酸(得自26a)开始而制备。
C22H20F3N5O3    (459.42)
Rt＝2.41分钟    方法6
实施例27：5-甲基-N-(1-(4-(2-(三氟甲基)苯基氨基)苄基氨基甲酰基)环丙基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺
Figure BDA0000102277200001892
27a)5-甲基-N-(1-(4-(2-(三氟甲基)苯基氨基)苄基氨基甲酰基)环丙基)-1，3，4-
Figure BDA0000102277200001893
二唑-2-甲酰胺
类似方法(1d)，标题化合物由1-氨基-N-(4-(2-(三氟甲基)苯基氨基)苄基)环丙烷甲酰胺(得自5a)与5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0000102277200001894
二唑-2-甲酸开始而制备。
C22H20F3N5O3    (459.42)
Rt＝1.66分钟    方法6
实施例28：嘧啶-5-甲酸-N-(1-(4-(4-(甲基硫基)-2-(三氟甲基)苯基氨基)苄基氨基甲酰基)环丙基)酰胺
Figure BDA0000102277200001901
28a)N-(4-(氨基甲基)苯基)-4-(甲基硫基)-2-(三氟甲基)苯胺
类似方法(1c)，标题化合物由4-(甲基硫基)-2-(三氟甲基)苯胺与4-氟苯甲腈开始而制备。
C15H15F3N2S     (312.35)
Rt＝1.88分钟    方法2
28b)嘧啶-5-甲酸-N-(1-(4-(4-(甲基硫基)-2-(三氟甲基)苯基氨基)苄基氨基甲酰基)环丙基)酰胺
类似方法(1d)，标题化合物由N-(4-(氨基甲基)苯基)-4-(甲基硫基)-2-(三氟甲基)苯胺(得自28a)与1-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸(得自1b)开始而制备。
C24H22F3N5O2S    (501.53)
Rt＝2.33分钟     方法2
实施例29：N-(1-(4-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基氨基)苄基氨基甲酰基)环丙基)噻唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000102277200001902
29a)N-(4-(氨基甲基)苯基)-2-(三氟甲基)苯胺
类似方法(1c)，标题化合物由2-三氟甲基-4-氟苯胺与4-氟苯甲腈开始而制备。
C14H8F4N2       (280.22)
Rt＝0.38分钟    方法4
29b)1-(4-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基氨基)苄基氨基甲酰基)环丙基氨基甲酸叔-丁酯
将0.98mL(7.04mmol)三乙胺与1.24g(3.87mmol)的TBTU添加至710mg(3.52mmol)的1-(叔-丁氧羰基氨基)环丙烷甲酸在60mL DMF中的溶液中，并将混合物在环境温度搅拌30分钟。然后添加1g的N-(4-(氨基甲基)苯基)-2-(三氟甲基)苯胺，且将混合物在环境温度搅拌1小时。将反应混合物在真空中蒸发至干。将残留物溶于乙酸乙酯中，并以5％碳酸氢钠溶液洗涤两次。将有机相于硫酸钠上干燥，及在真空中蒸发至干。
产率：          理论值的96％
C23H25F4N3O3    (467.46)
Rt＝1.50分钟    方法4
29c)1-氨基-N-(4-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基氨基)苄基)环丙烷甲酰胺
将10mL乙醚中的1.57g(3.36mmol)的1-(4-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基氨基)苄基氨基甲酰基)环丙基氨基甲酸叔-丁酯与20mL在二
Figure BDA0000102277200001911
烷中的4摩尔浓度氯化氢混合，并在环境温度搅拌10分钟。将反应混合物与乙酸乙酯混合，且用饱和碳酸钾溶液将其呈碱性。将有机相于硫酸钠上干燥，及在真空中蒸发至干。
产率：         理论值的101％
C18H17F4N3O    (367.34)
Rt＝1.33分钟    方法4
29d)N-(1-(4-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基氨基)苄基氨基甲酰基)环丙基)-噻唑-5-甲酰胺
类似方法(1d)，标题化合物由1-氨基-N-(4-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基氨基)苄基)环丙烷甲酰胺(得自29c)与噻唑-5-甲酸开始而制备。
C22H18F4N4O3S    (478.46)
Rt＝2.76分钟     方法3
实施例30：N-(4-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基氨基)苄基)-1-(3，3，3-三氟丙酰氨基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0000102277200001921
30a)N-(4-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基氨基)苄基)-1-(3，3，3-三氟丙酰氨基)环丙烷甲酰胺
将已溶于5mL二氯甲烷中的44.0mg(0.15mmol)3，3，3-三氟丙酰氯逐滴添加至110.2mg(0.3mmol)的1-氨基-N-(4-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基氨基)苄基)环丙烷甲酰胺(得自29c)与80μL(0.6mmol)三乙胺在10mL二氯甲烷中的溶液中。然后，将反应混合物在环境温度过周末，并搅拌，接着，将其由制备型RP-HPLC-MS纯化(方法3)。用浓氨使洗脱液呈碱性，且蒸馏出乙腈。将含水混合物用乙酸乙酯萃取，并将有机相于硫酸钠上干燥，及在真空中蒸发至干。
产率：          理论值的44％
C21H18F7N3O2    (477.38)
Rt＝2.85分钟    方法3
实施例31：N-(1-(4-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基氨基)苄基氨基甲酰基)环丙基)异
Figure BDA0000102277200001922
唑-5-甲酰胺
Figure BDA0000102277200001923
类似方法(30a)，标题化合物由1-氨基-N-(4-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基氨基)苄基)环丙烷甲酰胺(得自29c)与异
Figure BDA0000102277200001924
唑-5-甲酰氯开始而制备。
C22H18F4N4O3    (462.4)
Rt＝2.79分钟    方法3
实施例32：嘧啶-5-甲酸-N-(1-(4-(4-(甲基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯基氨基)苄基氨基甲酰基)环丙基)酰胺
Figure BDA0000102277200001931
将34mg(0.2mmol)的3-氯过氧苯甲酸添加至已溶于5mL二氯甲烷中的66mg(0.13mmol)嘧啶-5-甲酸-N-(1-(4-(4-(甲基硫基)-2-(三氟甲基)-苯基氨基)苄基氨基甲酰基)环丙基)酰胺(得自28b)中，并将混合物在环境温度过夜，且搅拌。然后，将混合物添加至饱和碳酸氢钠溶液中，及用二氯甲烷萃取。将有机相经过相分离柱干燥，并使滤液在真空下蒸发至干。
产率：           理论值的40％
C24H22F3N5O4S    (533.52)
Rt＝1.84分钟     方法2
实施例33：嘧啶-5-甲酸-N-(1-(4-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基氨基)苄基氨基甲酰基)环丙基)酰胺
类似方法(1d)，标题化合物由1-氨基-N-(4-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基氨基)苄基)环丙烷甲酰胺(得自29c)与嘧啶-5-甲酸开始而制备。
C23H19F4N5O2    (473.42)
Rt＝2.09分钟    方法2
实施例34：1-(2-(嘧啶-5-基)乙酰基氨基)-N-(4-(2-(三氟甲基)苯基氨基)苄基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0000102277200001941
类似方法(1d)，标题化合物由1-氨基-N-(4-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基氨基)苄基)环丙烷甲酰胺(得自29c)与嘧啶-5-甲酸开始而制备。
C24H22F3N5O2    (469.46)
Rt＝2.21分钟    方法6
实施例35：嘧啶-5-甲酸-N-(1-(4-(2-氰基苯基氨基)苄基氨基甲酰基)环丙基)酰胺
35a)4-氨基苄基氨基甲酸叔-丁酯
将92.65g(424.5mmol)焦碳酸二-叔-丁酯添加至已溶于850mL氯仿中的61.85g(424.4mmol)的4-氨基甲基-苯胺中，并将混合物在环境温度搅拌，直到不再有起始物存在为止。将混合物在真空下蒸发至干，且将残留物自乙酸乙酯/己烷(约3mL/g)重结晶。
产率：        理论值的66％
C12H18N2O2    (222.28)
Rf＝0.49      己烷∶乙酸乙酯(1/1)
35b)4-(2-氰基苯基氨基)苄基氨基甲酸叔-丁酯
反应是在保护气体(氮气)下进行。将8mg(0.01mmol)叁(二苯亚甲基丙酮)二钯与17mg(0.04mmol)的Xantphos添加至5mL甲苯中的100mg(0.45mmol)的4-氨基苄基氨基甲酸叔-丁酯、138mg(0.63mmol)硫酸钾及98mg(0.54mmol)的2-溴苯甲腈内。将混合物于110℃搅拌过夜，然后滤出无机盐。使滤液在真空中蒸发至干，并将残留物经过RP柱，以溶剂梯度液(水/乙腈+0.1％三氟乙酸)纯化。
产率：        理论值的82％
C19H21N3O2    (323.39)
Rt＝2.57分钟  方法2
35c)2-(4-(氨基甲基)苯基氨基)苯甲腈-2，2，2-三氟乙酸盐
将119mg(0.37mmol)的4-(2-氰基苯基氨基)苄基氨基甲酸叔-丁酯溶于5mL二氯甲烷中，并与1mL(13.06mmol)三氟乙酸混合。将反应物在环境温度搅拌过夜，然后在真空中蒸发至干。
产率：              理论值的99％
C14H13N3*C2HF3O2    (337.3)
Rt＝1.30分钟        方法2
35d)嘧啶-5-甲酸-N-(1-(4-(2-氰基苯基氨基)苄基氨基甲酰基)环丙基)酰胺
类似方法(1d)，标题化合物由2-(4-(氨基甲基)苯基氨基)苯甲腈2，2，2-三氟乙酸盐(得自35c)与1-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸(得自1b)开始而制备。
C23H20N6O2     (412.44)
Rt＝1.84分钟   方法2
实施例36：嘧啶-5-甲酸-N-(1-(4-(2-氰基-4-氟苯基氨基)苄基氨基甲酰基)环丙基)酰胺
Figure BDA0000102277200001951
36a)4-(2-氰基-4-氟苯基氨基)苄基氨基甲酸叔-丁酯
类似方法(35b)，标题化合物由4-氨基苄基氨基甲酸叔-丁酯(得自35a)、硫酸钾、2-溴-5-氟苯甲腈、叁(二苯亚甲基丙酮)二钯及Xantphos开始而制备。
C19H20FN6O2    (341.38)
Rt＝2.61分钟   方法2
36b)2-(4-(氨基甲基)苯基氨基)-5-氟苯甲腈2，2，2-三氟乙酸盐
类似方法(35c)，标题化合物由4-(2-氰基-4-氟苯基氨基)苄基氨基甲酸叔-丁酯与三氟乙酸开始而制备。
C14H12FN3*C2HF3O2   (355.29)
Rt＝1.39分钟        方法2
36c)嘧啶-5-甲酸-N-(1-(4-(2-氰基-4-氟苯基氨基)苄基氨基甲酰基)环丙基)酰胺
类似方法(1d)，标题化合物制自2-(4-(氨基甲基)苯基氨基)-5-氟苯甲腈2，2，2-三氟乙酸盐(得自36b)与1-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸(得自1b)。
C23H19FN6O2    (430.43)
Rt＝1.91分钟   方法2
实施例37：嘧啶-5-甲酸-N-(1-(4-(4-氟苯基氨基)苄基氨基甲酰基)环丙基)酰胺
Figure BDA0000102277200001961
37a)4-(氨基甲基)-N-(4-氟苯基)苯胺
类似方法(1c)，标题化合物由2-溴-4-氟-苯胺、4-氟苯甲腈及阮内镍开始而制备。
C13H13FN2   (216.25)
37b)嘧啶-5-甲酸-N-(1-(4-(4-氟苯基氨基)苄基氨基甲酰基)环丙基)酰胺
类似方法(1d)，标题化合物制自4-(氨基甲基)-N-(4-氟苯基)苯胺(得自37a)与1-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸(得自1b)。
C22H20FN5O2   (405.43)
质谱[M+H]+＝406
实施例38：嘧啶-5-甲酸-N-(1-((5-(2-氯-苯基氨基)-3-氟吡啶-2-基)甲基氨基甲酰基)环丙基)酰胺
Figure BDA0000102277200001971
38a)6-(氨基甲基)-N-(2-氯-苯基)-5-氟吡啶-3-胺
类似方法(1c)，标题化合物由2-氯-苯胺、2-氰基-3，5-二氟吡啶及阮内镍开始而制备。
C12H11FN3       (251.69)
Rt＝1.295分钟   方法1
38b)嘧啶-5-甲酸-N-(1-((5-(2-氯-苯基氨基)-3-氟吡啶-2-基)甲基氨基甲酰基)环丙基)酰胺
类似方法(1d)，标题化合物制自6-(氨基甲基)-N-(2-氯-苯基)-5-氟吡啶-3-胺(得自38a)与1-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸(得自1b)。
C21H18FN6O2    (440.86)
Rt＝1.73分钟   方法1
实施例39：嘧啶-5-甲酸-N-(1-((5-(2-(三氟甲基)苯基氨基)吡啶-2-基)甲基氨基甲酰基)环丙基)酰胺
Figure BDA0000102277200001972
39a)6-(氨基甲基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-胺
类似方法(1c)，标题化合物由2-(三氟甲基)苯胺、5-氟-吡啶-2-甲腈及阮内镍开始而制备。
C13H12F3N3     (267.25)
Rt＝1.29分钟   方法1
39b)嘧啶-5-甲酸-N-(1-((5-(2-(三氟甲基)苯基氨基)吡啶-2-基)甲基氨基甲酰基)环丙基)酰胺
类似方法(1d)，标题化合物制自6-(氨基甲基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-胺(得自39a)与1-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸(得自1b)。
C22H19F3N6O2    (456.42)
Rt＝1.39分钟    方法1
实施例40：嘧啶-5-甲酸-N-(1-(1-(5-(2-(三氟甲基)苯基氨基)吡啶-2-基)乙基氨基甲酰基)环丙基)酰胺
Figure BDA0000102277200001981
40a)5-(2-(三氟甲基)苯基氨基)吡啶-2-甲酸
将10mL DMSO中的820mg(6.72mmol)的5-氟吡啶-2-甲腈和0.84mL(6.72mmol)的2-(三氟甲基)苯胺与1.51g(13.43mmol)叔-丁醇钾混合，并在环境温度搅拌2小时。将混合物倾倒在氯化钠水溶液上，且用叔-丁基甲基醚萃取。将有机相在真空下蒸发至干，并将如此获得的粗产物由HPLC纯化(方法2)。
产率：      理论值的54％
C13H8F3N3   (263.22)
40b)1-(5-(2-(三氟甲基)苯基氨基)吡啶-2-基)乙酮
反应是在保护气体(氮气)下进行。将5mL乙醚中的860mg(3.27mmol)的5-(2-(三氟甲基)苯基氨基)吡啶-2-甲腈，于-10℃，逐滴添加至9.34mL(13.07mmol)甲基溴化镁在甲苯/THF(3∶1)中的1.4摩尔浓度溶液中，且将混合物于此温度留置15分钟，并搅拌。将反应混合物与饱和氯化铵溶液混合，在-5℃以1摩尔浓度盐酸水溶液中和，及用叔-丁基甲基醚萃取。将有机相在真空下蒸发至干。
产率：         理论值的96％
C14H11F3N2O    (280.25)
Rt＝1.97分钟   方法1
40c)(Z)-1-(5-(2-(三氟甲基)苯基氨基)吡啶-2-基)乙酮-肟
将0.73mL(12.42mmol)的50％羟胺水溶液添加至5mL乙醇中的870mg(3.1mmol)的1-(5-(2-(三氟甲基)苯基氨基)吡啶-2-基)乙酮中。将混合物于100℃搅拌2小时，然后蒸馏出溶剂。
产率：         理论值的98％
C14H12F3N3O    (295.26)
Rt＝1.75分钟   方法1
40d)6-(1-氨基乙基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-胺
将25mL氨的甲醇溶液中的900mg(3.05mmol)的(Z)-1-(5-(2-(三氟甲基)苯基氨基)吡啶-2-基)乙酮-肟与100mg阮内镍，在环境温度及50psi氢压力下氢化1.5天。过滤反应混合物，蒸发至干，然后直接进一步反应。
产率：        理论值的96％
C14H14F3N3    (281.28)
Rt＝1.33分钟  方法1
40e)嘧啶-5-甲酸-N-(1-(1-(5-(2-(三氟甲基)苯基氨基)吡啶-2-基)乙基氨基甲酰基)环丙基)酰胺
类似方法(1d)，标题化合物制自6-(1-氨基乙基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-胺(得自40d)与1-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸(得自1b)。
C23H21F3N6O2   (470.45)
Rt＝1.46分钟   方法1
实施例41：嘧啶-5-甲酸-N-(1-((5-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基氨基)吡啶-2-基)甲基氨基甲酰基)环丙基)酰胺
Figure BDA0000102277200001991
41a)6-(氨基甲基)-N-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-胺
类似方法(1c)，标题化合物由2-三氟甲基-4-氟-苯胺、2-氰基-5-氟吡啶及阮内镍开始而制备。
C13H11F4N3     (285.24)
Rt＝1.50分钟   方法9
41b)嘧啶-5-甲酸-N-(1-((5-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基氨基)吡啶-2-基)甲基氨基甲酰基)环丙基)酰胺
类似实施例(1d)，标题化合物制自6-(氨基甲基)-N-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-胺(得自41a)与1-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸(得自1b)。
C22H18F4N6O2   (474.41)
Rt＝2.96分钟   方法7
实施例42：嘧啶-5-甲酸-N-(1-((5-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基氨基)吡啶-2-基)甲基氨基甲酰基)环丙基)酰胺
Figure BDA0000102277200002001
42a)6-(氨基甲基)-N-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-胺
类似方法(1c)，标题化合物由2-氟-6-(三氟甲基)苯胺、2-氰基-5-氟吡啶及阮内镍开始而制备。
C13H11F4N3     (281.24)
Rt＝1.95分钟   方法8
42b)嘧啶-5-甲酸-N-(1-((5-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基氨基)吡啶-2-基)甲基氨基甲酰基)环丙基)酰胺
类似方法(1d)，标题化合物由6-(氨基甲基)-N-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-胺(得自41a)与1-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸(得自1b)开始而制备。
C22H18F4N6O2   (474.41)
Rt＝3.10分钟   方法7
实施例43：(S)-嘧啶-5-甲酸-N-(3-((5-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基氨基)吡啶-2-基)甲基氨基甲酰基)四氢呋喃-3-基)酰胺
Figure BDA0000102277200002011
43a)(S)-3-氨基四氢呋喃-3-甲酸苯乙酯
将19.37g(50mmol)的(S)-3-氨基四氢呋喃-3-甲酸苯乙酯(S)-乙酸2-羟基-2-苯基酯悬浮于75mL THF与75mL水中，与6.3g(75mmol)碳酸氢钠混合，且在环境温度搅拌3小时。将混合物用二氯甲烷萃取两次。将有机相以14％氯化钠溶液洗涤，于硫酸钠上干燥，及在真空中蒸发至干。将如此获得的粗产物直接进一步反应。
产率：         理论值的85％
C13H17NO3      (235.28)
Rt＝1.19分钟   方法1
43b)(S)-3-(嘧啶-5-甲酰氨基)四氢呋喃-3-甲酸苯乙酯
将4.43mL(40.3mmol)N-甲基吗啉与5.69g(17.7mmol)的TBTU添加至2g(16.1mmol)嘧啶-5-甲酸在50mL DMF中的溶液中。将混合物在环境温度留置30分钟，并搅拌，然后与3.8g(16.16mmol)的(S)-3-氨基四氢呋喃-3-甲酸苯乙酯混合。将混合物在环境温度搅拌过夜，接着蒸发至干。将如此获得的粗产物由HPLC纯化(方法2)。
产率：         理论值的93％
C18H19N3O4     (341.36)
Rt＝1.60分钟   方法1
43c)(S)-3-(嘧啶-5-甲酰氨基)四氢呋喃-3-甲酸
将60.24mL(60.24mmol)的1摩尔浓度氢氧化钠溶液添加至5.14g(15.1mmol)的(S)-3-(嘧啶-5-甲酰氨基)四氢呋喃-3-甲酸苯乙酯在97mL乙醇中的溶液中。将混合物在环境温度搅拌1小时，然后用4摩尔浓度盐酸酸化。由HPLC进行纯化(方法2)。
产率：   理论值的93％
C10H11N3O4     (237.21)
Rt＝0.87分钟   方法1
43d)嘧啶-5-甲酸-(S)-N-(3-((5-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基氨基)-吡啶-2-基)甲基氨基甲酰基)四氢呋喃-3-基)酰胺
类似方法(1d)，标题化合物制自6-(氨基甲基)-N-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-胺(得自41a)与(S)-3-(嘧啶-5-甲酰氨基)四氢呋喃-3-甲酸(得自43c)。
C23H20F4N6O3    (504.44)
Rt＝2.86分钟    方法7
实施例44：嘧啶-5-甲酸-N-(1-((5-(2-氟-6-(三氟甲基)苯基氨基)吡啶-2-基)甲基氨基甲酰基)环丙基)酰胺
Figure BDA0000102277200002021
44a)6-(氨基甲基)-N-(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-胺
类似方法(1c)，标题化合物由2-三氟甲基-5-氟-苯胺、2-氰基-5-氟吡啶及阮内镍开始而制备。
C13H11F4N3     (285.24)
Rt＝1.95分钟   方法8
44b)嘧啶-5-甲酸-N-(1-((5-(2-氟-6-(三氟甲基)苯基氨基)吡啶-2-基)甲基氨基甲酰基)环丙基)酰胺
类似方法(1d)，标题化合物由6-(氨基甲基)-N-(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-胺(得自44a)与1-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸(得自1b)开始而制备。
C22H18F4N6O2   (474.41)
Rt＝2.71分钟   方法7
实施例45：嘧啶-5-甲酸-N-(1-(1-(5-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基氨基)吡啶-2-基)乙基氨基甲酰基)环丙基)酰胺
Figure BDA0000102277200002031
45a)5-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基氨基)吡啶-2-甲腈
类似方法(40a)，标题化合物由5-氟-吡啶-2-甲腈、4-氟-2-(三氟甲基)苯胺及叔-丁醇钾在DMSO中开始而制备。
C13H8F3N3      (281.21)
Rt＝1.40分钟   方法4
45b)1-(5-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基氨基)吡啶-2-基)乙酮
类似方法(40b)，标题化合物制自甲基溴化镁与5-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基氨基)吡啶-2-甲腈。
C14H11F4N2O    (298.24)
Rt＝1.43分钟   方法4
45c)(E)-1-(5-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基氨基)吡啶-2-基)乙酮-肟
类似方法(40c)，标题化合物由1-(5-(2-(三氟甲基)苯基氨基)吡啶-2-基)乙酮与50％羟胺水溶液开始而制备。
C14H11F4N3O    (313.25)
Rt＝1.31分钟   方法4
45d)6-(1-氨基乙基)-N-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-胺
类似方法(40d)，标题化合物由(E)-1-(5-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基氨基)吡啶-2-基)乙酮-肟与阮内镍开始而制备。
C14H14F4N3     (299.27)
Rt＝1.65分钟   方法9
45e)嘧啶-5-甲酸-N-(1-(1-(5-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基氨基)吡啶-2-基)乙基氨基甲酰基)环丙基)酰胺
类似方法(1d)，使6-(1-氨基乙基)-N-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-胺(得自45d)与1-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸(得自1b)反应，形成标题化合物。
C23H20F4N6O2    (488.44)
Rt＝3.01分钟    方法7
实施例46：(S)-嘧啶-5-甲酸-N-(3-((5-(2-氟-6-(三氟甲基)苯基-氨基)吡啶-2-基)甲基氨基甲酰基)四氢呋喃-3-基)酰胺
Figure BDA0000102277200002041
类似方法(1d)，标题化合物制自6-(氨基甲基)-N-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-胺(得自41a)与(S)-3-(嘧啶-5-甲酰氨基)四氢呋喃-3-甲酸(得自43c)。
C23H20F4N6O3    (504.44)
Rt＝2.74分钟    方法7
实施例47：(S)-嘧啶-5-甲酸-N-(-3-(1-(5-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基氨基)吡啶-2-基)乙基氨基甲酰基)四氢呋喃-3-基)酰胺
Figure BDA0000102277200002042
类似方法(1d)，标题化合物制自6-(1-氨基乙基)-N-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-胺(得自45d)与(S)-3-(嘧啶-5-甲酰氨基)四氢呋喃-3-甲酸(得自43c)。
C24H22F4N6O3    (518.46)
Rt＝3.00分钟    方法7
实施例48：(S)-嘧啶-5-甲酸-N-(3-((5-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基氨基)吡啶-2-基)甲基氨基甲酰基)四氢呋喃-3-基)酰胺
Figure BDA0000102277200002051
类似方法(1d)，标题化合物制自6-(氨基甲基)-N-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-胺(得自42a)与(S)-3-(嘧啶-5-甲酰氨基)四氢呋喃-3-甲酸(得自43c)。
C23H20F4N6O3    (504.44)
Rt＝3.15分钟    方法7
实施例49：嘧啶-5-甲酸-N-(1-((5-(2-甲基-6-(三氟甲基)苯基氨基)吡啶-2-基)甲基氨基甲酰基)环丙基)酰胺
Figure BDA0000102277200002052
49a)6-(氨基甲基)-N-(2-甲基-6-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-胺
类似方法(1c)，标题化合物制自2-甲基-6-(三氟甲基)-苯胺与2-氰基-5-氟吡啶，使用阮内镍作为催化剂。
C14H14F3N3      (281.28)
Rt＝1.52分钟    方法2
49b)嘧啶-5-甲酸-N-(1-((5-(2-甲基-6-(三氟甲基)苯基氨基)吡啶-2-基)甲基氨基甲酰基)环丙基)酰胺
类似方法(1d)，标题化合物制自6-(氨基甲基)-N-(2-甲基-6-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-胺(得自49a)与1-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸(得自1b)。
C22H18F4N6O2    (470.45)
Rt＝1.57分钟    方法2
实施例50：嘧啶-5-甲酸-N-(1-((5-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基氨基)吡啶-2-基)甲基氨基甲酰基)环丙基)酰胺
Figure BDA0000102277200002061
50a)6-(氨基甲基)-N-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-胺
类似方法(1c)，标题化合物由2-氨基-5-甲氧基-1-三氟甲基苯与2-氰基-5-氟吡啶开始，使用阮内镍作为催化剂而制备。
C14H14F3N3O    (297.28)
Rf＝0.21       乙酸乙酯/甲醇/氨＝9∶1∶0.1
50b)嘧啶-5-甲酸-N-(1-((5-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基氨基)吡啶-2-基)甲基氨基甲酰基)环丙基)酰胺
类似方法(1d)，标题化合物制自6-(氨基甲基)-N-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-胺(得自50a)与1-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸(得自1b)。
C23H21F3N6O3    (486.45)
Rt＝2.82分钟    方法7
实施例51：嘧啶-5-甲酸-N-(1-((5-(4-甲基-2-(三氟甲基)苯基氨基)吡啶-2-基)甲基氨基甲酰基)环丙基)酰胺
51a)6-(氨基甲基)-N-(4-甲基-2-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-胺
类似方法(1c)，标题化合物是使用阮内镍，制自2-氨基-5-甲基-1-三氟甲基苯与2-氰基-5-氟吡啶。
C14H14F3N3      (281.28)
Rt＝1.63分钟    方法2
51b)嘧啶-5-甲酸-N-(1-((5-(4-甲基-2-(三氟甲基)苯基氨基)吡啶-2-基)甲基氨基甲酰基)环丙基)酰胺
将已溶于0.5mL DMF中的0.1mL(0.56mmol)的DIPEA与87mg(0.27mmol)O-[(乙氧羰基)氰基亚甲基氨基]-N，N，N′，N′-四甲基脲
Figure BDA0000102277200002071
四氟硼酸盐，添加至50mg(0.24mmol)的1-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸(得自1b)在2mLTHF中的溶液中。将混合物在环境温度留置15分钟，并搅拌，然后添加0.5mLDMF中的82mg(0.29mmol)6-(氨基甲基)-N-(4-甲基-2-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-胺(得自51a)。将混合物在环境温度搅拌过夜，接着由HPLC纯化(MicrosorbC18；41.4×250mm，使用乙腈/水/三氟乙酸＝10/90/0.1＝＞100/0/0.1)。
产率：          理论值的33％
C23H21F3N6O2    (470.45)
Rt＝1.63分钟    方法2
实施例52：嘧啶-5-甲酸-N-(1-((5-(2，4-双(三氟甲基)苯基氨基)吡啶-2-基)甲基氨基甲酰基)环丙基)酰胺
52a)6-(氨基甲基)-N-(2，4-双(三氟甲基)苯基)吡啶-3-胺
类似方法(1c)，标题化合物是使用阮内镍，制自2，4-双(三氟甲基)苯胺与2-氰基-5-氟吡啶。
C14H11F6N3    (335.25)
52b)嘧啶-5-甲酸-N-(1-((5-(2，4-双(三氟甲基)苯基氨基)吡啶-2-基)甲基氨基甲酰基)环丙基)酰胺
类似方法(1d)，标题化合物制自6-(氨基甲基)-N-(2，4-双(三氟甲基)苯基)吡啶-3-胺(得自52a)与1-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸(得自1b)。
C23H18F6N6O2    (524.42)
Rt＝3.63分钟    方法10
实施例53：嘧啶-5-甲酸-N-(1-((5-(4-溴-2-甲基苯基氨基)吡啶-2-基)甲基氨基甲酰基)环丙基)酰胺
Figure BDA0000102277200002081
53a)5-(4-溴-2-(三氟甲基)苯基氨基)吡啶-2-甲腈
类似方法(40a)，标题化合物由2-氰基-5-氟吡啶、2-氨基-5-溴-1-三氟甲基苯及叔-丁醇钾开始，使用DMSO作为溶剂而制备。
C13H7BrF3N3    (342.11)
Rt＝2.50分钟    方法2
53b-1)6-(氨基甲基)-N-(4-溴-2-甲基苯基)吡啶-3-胺2，2，2-三氟乙酸盐
将1.65mL(3.3mmol)在THF中的2摩尔浓度氢化铝锂溶液添加至564mg(1.65mmol)的5-(4-溴-2-(三氟甲基)苯基氨基)吡啶-2-甲腈在5mL THF中的溶液中。将反应混合物在环境温度搅拌30分钟，然后与水混合。将盐抽滤，并使滤液在真空中蒸干。将残留物由HPLC纯化(使用溶剂梯度液，具有0.1％三氟乙酸的乙腈与水)。形成2种产物。
产率：                理论值的65％
C13H14BrN3*C2HF3O2    (406.2)
Rt＝1.63分钟          方法2
53b-2)6-(氨基甲基)-N-(4-溴-2-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-胺
产率：          理论值的11％
C13H11BrF3N3    (346.15)
Rt＝1.72分钟    方法2
53c)嘧啶-5-甲酸-N-(1-((5-(4-溴-2-甲基苯基氨基)吡啶-2-基)甲基氨基甲酰基)环丙基)酰胺
类似方法(1d)，标题化合物由6-(氨基甲基)-N-(4-溴-2-甲基苯基)吡啶-3-胺2，2，2-三氟乙酸盐(得自53b-1)与1-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸(得自1b)开始而制备。
C22H21BrN6O2    (481.35)
Rt＝1.61分钟    方法2
实施例54：嘧啶-5-甲酸-N-(1-((5-(4-溴-2-(三氟甲基)苯基氨基)吡啶-2-基)甲基氨基甲酰基)环丙基)酰胺
类似方法(1d)，标题化合物制自6-(氨基甲基)-N-(4-溴-2-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-胺(得自53b-2)与1-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸(得自1b)。
C22H18BrF3N6O2    (535.32)
Rt＝1.82分钟      方法2
实施例55：嘧啶-5-甲酸-N-(1-((5-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基氨基)吡啶-2-基)甲基氨基甲酰基)环丙基)酰胺
Figure BDA0000102277200002092
55a)5-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基氨基)吡啶-2-甲腈
反应是在保护气体(氮气)下进行。将21mg(0.04mmol)Xantphos与10mg(0.01mmol)叁(二苯亚甲基丙酮)二钯添加至100mg(0.55mmol)的5-溴-2-氰基吡啶、93μL(0.66mmol)的2-氨基-5-氯-1-三氟甲基苯及167mg(0.77mmol)磷酸钾在5mL甲苯中的溶液中。将混合物于110℃搅拌过夜，滤出盐，并使滤液在真空中蒸发至干。将残留物由HPLC纯化(使用洗脱剂梯度液，具有0.1％三氟乙酸的乙腈与水)。
产率：         理论值的68％
C13H7ClF3N3    (297.66)
Rt＝2.53分钟   方法2
55b)6-(氨基甲基)-N-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-胺
类似方法(53b)，标题化合物由5-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基氨基)吡啶-2-甲腈与2摩尔浓度氢化铝锂溶液开始而制备。
C13H11ClF3N3    (301.69)
Rt＝1.72分钟    方法2
55c)嘧啶-5-甲酸-N-(1-((5-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基氨基)吡啶-2-基)甲基氨基甲酰基)环丙基)酰胺
类似方法(1d)，标题化合物制自6-(氨基甲基)-N-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-胺(得自55b)与1-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸(得自1b)。
C22H18ClF3N6O2    (490.87)
Rt＝1.76分钟      方法2
实施例56：5-氧代-N-((S)-3-(4-(2-(三氟甲基)苯基氨基)苄基氨基甲酰基)四氢呋喃-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0000102277200002101
56a)(S)-3-(叔-丁氧羰基氨基)四氢呋喃-3-甲酸苯乙酯
将2g(9.18mmol)焦碳酸二-叔-丁酯与11.29mL(9.18mmol)TEA添加至1.8g(7.65mmol)的(S)-3-氨基四氢呋喃-3-甲酸苯乙酯(得自43a)在30mL二氯甲烷中的溶液中。将混合物在环境温度搅拌过夜，然后添加更多焦碳酸二-叔-丁酯与50mg二甲基氨基吡啶。将反应混合物在真空中蒸发至干，并将残留物溶于50mL二
Figure BDA0000102277200002102
烷中，且于60℃搅拌6小时。蒸馏出溶剂，并将残留物在乙酸乙酯与0.5摩尔浓度氢硫酸钾溶液之间分配。将有机相用硫酸氢钠溶液洗涤，于硫酸钠上干燥，及在真空中蒸发至干。将残留物于硅胶上以比例4∶1的石油醚/乙酸乙酯纯化。
产率：          理论值的63％
C18H25NO5       (335.39)
Rt＝2.05分钟    方法1
56b)(S)-3-(叔-丁氧羰基氨基)四氢呋喃-3-甲酸
将8.94mL(17.89mmol)的2摩尔浓度氢氧化钠溶液添加至1.5g(4.47mmol)的(S)-3-(叔-丁氧羰基氨基)四氢呋喃-3-甲酸苯乙酯在20mL乙醇中的溶液中。将混合物在环境温度搅拌2小时，然后，于其中添加8.94mL(17.89mmol)的2摩尔浓度盐酸。将混合物蒸干，将残留物悬浮于乙醇中，并将盐抽滤。将滤液去除溶剂，且用粗品形式进一步反应。
产率：          理论值的100％
C10H17NO5       (231.25)
Rt＝1.53分钟    方法1
56c)(S)-3-(4-(2-(三氟甲基)苯基氨基)苄基氨基甲酰基)-四氢呋喃-3-基氨基甲酸叔-丁酯
类似方法(1d)，标题化合物制自N-(4-(氨基甲基)苯基)-2-(三氟甲基)苯胺(得自4a)与1-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸(得自56b)。
C24H28F3N3O4    (479.49)
56d)(S)-3-氨基-N-(4-(2-(三氟甲基)苯基氨基)苄基)四氢呋喃-3-甲酰胺
在环境温度，将2g(4.17mmol)的(S)-3-(4-(2-(三氟甲基)苯基氨基)苄基氨基甲酰基)-四氢呋喃-3-基氨基甲酸叔-丁酯在15mL二氯甲烷与三氟乙酸的1∶1混合物中搅拌30分钟。在蒸发反应混合物后，将残留物溶于二氯甲烷中，用4摩尔浓度氢氧化钠溶液使呈碱性，并添加至相分离柱中。将滤液去除溶剂，且使粗产物于硅胶上以比例1∶1的环己烷/乙酸乙酯，接着第二次以比例9∶1的二氯甲烷/甲醇色谱分离。
产率：          理论值的77％
C19H20F3N3O2    (379.38)
Rt＝1.97分钟    方法6
56e)(S)-5-氧代-N-(-3-(4-(2-(三氟甲基)苯基氨基)苄基氨基甲酰基)四氢呋喃-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺
类似方法(1d)，标题化合物由(S)-3-氨基-N-(4-(2-(三氟甲基)苯基氨基)苄基)四氢呋喃-3-甲酰胺(得自56d)与5-氧代吡咯烷-2-甲酸开始而制备。
C24H25F3N4O4    (490.49)
Rt＝1.84分钟    方法5
下列实施例57至107类似方法(1d)，制自(S)-3-氨基-N-(4-(2-(三氟甲基)苯基氨基)苄基)四氢呋喃-3-甲酰胺及其相应的酸。
实施例57：(S)-6-氨基-N-{3-[4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-烟酰胺
Figure BDA0000102277200002121
C25H24F3N5O3    (499.5)
Rt＝1.66分钟    方法5
实施例58：(S)-6-甲基-N-{3-[4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-烟酰胺
Figure BDA0000102277200002122
C26H25F3N4O3    (498.5)
Rt＝1.69分钟    方法5
实施例59：3-(2-吡啶-2-基-乙酰基氨基)-四氢呋喃-3-甲酸4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基酰胺
Figure BDA0000102277200002123
C26H25F3N4O3    (498.5)
Rt＝1.64分钟    方法5
实施例60：(S)-3-[(四氢呋喃-3-羰基)-氨基]-四氢呋喃-3-甲酸-4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基酰胺
C24H26F3N3O4    (477.5)
Rt＝1.96分钟    方法5
实施例61：(S)-2-氯-N-{3-[4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-异烟酰胺
Figure BDA0000102277200002132
C25H22ClF3N4O3    (518.9)
Rt＝2.15分钟      方法5
实施例62：(S)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-甲酸{3-[4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺
Figure BDA0000102277200002133
C24H22F3N5O4    (501.5)
Rt＝1.91分钟    方法5
实施例63：(S)-2-氨基-N-{3-[4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-异烟酰胺
Figure BDA0000102277200002141
C25H24F3N5O3    (499.5)
Rt＝1.64分钟    方法5
实施例64：(S)-哒嗪-4-甲酸{3-[4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺
Figure BDA0000102277200002142
C24H22F3N5O3    (485.5)
Rt＝1.92分钟    方法5
实施例65：(S)-四氢吡喃-4-甲酸{3-[4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺
Figure BDA0000102277200002143
C25H28F3N3O4    (491.5)
Rt＝1.97分钟    方法5
实施例66：(S)-3-(2-氰基-2-肟基-乙酰基氨基)-四氢呋喃-3-甲酸-4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基酰胺
Figure BDA0000102277200002151
C22H20F3N5O4    (475.4)
Rt＝2.07分钟    方法5
实施例67：(S)-6-氯-吡啶-2-甲酸-{3-[4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺
Figure BDA0000102277200002152
C25H22ClF3N4O3    (518.9)
Rt＝2.25分钟      方法5
实施例68：(S)-5-甲氧基-呋喃-2-甲酸-{3-[4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺
Figure BDA0000102277200002153
C25H24F3N3O5    (503.5)
Rt＝2.12分钟    方法5
实施例69：(S)-3-[(3-氧代-环己基羰基)-氨基]-四氢呋喃-3-甲酸-4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基酰胺
Figure BDA0000102277200002161
C26H28F3N3O4    (503.5)
Rt＝2.00分钟    方法5
实施例70：(S)-6-羟基-吡啶-2-甲酸-{3-[4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺
Figure BDA0000102277200002162
C25H23F3N4O4    (500.5)
Rt＝1.94分钟    方法5
实施例71：(S)-1-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸{3-[4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺
C25H27F3N4O4    (504.5)
Rt＝1.85分钟    方法5
实施例72：(S)-6-氨基-吡啶-2-甲酸{3-[4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺
Figure BDA0000102277200002171
C25H24F3N5O3    (499.5)
Rt＝1.72分钟    方法5
实施例73：(S)-5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸{3-[4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺
Figure BDA0000102277200002172
C23H22F3N5O4    (489.5)
Rt＝1.89分钟    方法5
实施例74：(S)-哒嗪-3-甲酸{3-[4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺
Figure BDA0000102277200002173
C24H22F3N5O3    (485.5)
Rt＝2.02分钟    方法5
实施例75：(S)-3-[(3-甲氧基-环丁烷羰基)-氨基]-四氢呋喃-3-甲酸-4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基酰胺
Figure BDA0000102277200002181
C25H28F3N3O4    (491.5)
Rt＝2.02分钟    方法5
实施例76：(S)-6-氧代-哌啶-3-甲酸-{3-[4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺
Figure BDA0000102277200002182
C25H27F3N4O4    (504.5)
Rt＝1.81分钟    方法5
实施例77：(S)-4-甲基-嘧啶-5-甲酸-{3-[4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺
Figure BDA0000102277200002183
C25H24F3N5O3    (499.5)
Rt＝1.96分钟    方法5
实施例78：(S)-3-[(3-氧代-环戊基羰基)-氨基]-四氢呋喃-3-甲酸-4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基酰胺
Figure BDA0000102277200002191
C25H26F3N3O4    (489.5)
Rt＝1.97分钟    方法5
实施例79：(S)-2-甲氧基-N-{3-[4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-异烟酰胺
Figure BDA0000102277200002192
C26H25F3N4O4    (514.5)
Rt＝2.11分钟    方法5
实施例80：(S)-2，4-二甲基-嘧啶-5-甲酸-{3-[4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺
Figure BDA0000102277200002193
C26H26F3N5O3    (513.5)
Rt＝1.95分钟    方法5
实施例81：(S)-2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸-{3-[4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺
Figure BDA0000102277200002201
C25H24F3N5O4    (515.5)
Rt＝2.04分钟    方法5
实施例82：(S)-2-甲基氨基-嘧啶-5-甲酸-{3-[4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺
Figure BDA0000102277200002202
C25H25F3N6O3    (514.5)
Rt＝1.91分钟    方法5
实施例83：(S)-2-甲基-嘧啶-5-甲酸-{3-[4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺
Figure BDA0000102277200002203
C25H24F3N5O3    (499.5)
Rt＝1.97分钟    方法5
实施例84：(S)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-甲酸-{3-[4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺
Figure BDA0000102277200002211
C26H25F3N4O4    (514.5)
Rt＝1.90分钟    方法5
实施例85：(S)-唑-5-甲酸-{3-[4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺
Figure BDA0000102277200002213
C23H21F3N4O4    (474.4)
Rt＝1.97分钟    方法5
实施例86：(S)-2-羟基-N-{3-[4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-异烟酰胺
Figure BDA0000102277200002214
C25H23F3N4O4    (500.5)
Rt＝1.85分钟    方法5
实施例87：(S)-5-羟基-N-{3-[4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-烟酰胺
Figure BDA0000102277200002221
C25H23F3N4O4    (500.5)
Rt＝1.72分钟    方法5
实施例88：(S)-1-甲基-1H-[1.2.3]三唑-4-甲酸{3-[4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺
Figure BDA0000102277200002222
C23H23F3N6O3    (488.5)
Rt＝1.99分钟    方法5
实施例89：(S)-噻唑-5-甲酸-{3-[4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺
Figure BDA0000102277200002223
C23H21F3N4O3S    (490.5)
Rt＝2.01分钟     方法5
实施例90：(S)-2-羟基-嘧啶-5-甲酸-{3-[4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺
C24H22F3N5O4    (501.5)
Rt＝1.79分钟    方法5
实施例91：(S)-3-(3，3，3-三氟-2-甲基-丙酰基氨基)-四氢呋喃-3-甲酸-4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基酰胺
Figure BDA0000102277200002232
C23H23F6N3O3    (503.4)
Rt＝2.18分钟    方法5
实施例92：(S)-5-甲氧基-N-{3-[4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-烟酰胺
Figure BDA0000102277200002233
C26H25F3N4O4    (514.5)
Rt＝1.85分钟    方法5
实施例93：(S)-呋喃-3-甲酸{3-[4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺
Figure BDA0000102277200002241
C24H22F3N3O4    (473.4)
Rt＝2.09分钟    方法5
实施例94：(S)-呋喃-2-甲酸{3-[4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺
Figure BDA0000102277200002242
C24H22F3N3O4    (473.4)
Rt＝2.08分钟    方法5
实施例95：(S)-N-{3-[4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-异烟酰胺
Figure BDA0000102277200002243
C25H23F3N4O3    (484.5)
Rt＝1.71分钟    方法5
实施例96：(S)-吡嗪-2-甲酸-{3-[4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺
Figure BDA0000102277200002251
C24H22F3N5O3      (485.5)
Rt＝2.06分钟      方法5
实施例97：(S)-3-(3-羟基-苯甲酰基氨基)-四氢呋喃-3-甲酸-4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基酰胺
Figure BDA0000102277200002252
C26H24F3N3O4      (499.5)
Rt＝2.03分钟      方法5
实施例98：(S)-6-羟基-N-{3-[4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-烟酰胺
Figure BDA0000102277200002253
C25H23F3N4O4      (500.5)
Rt＝1.84分钟      方法5
实施例99：(S)-3-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-四氢呋喃-3-甲酸-4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基酰胺
Figure BDA0000102277200002261
C27H26F3N3O4    (513.5)
Rt＝2.16分钟    方法5
实施例100：(S)-3-(3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-四氢呋喃-3-甲酸-4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基酰胺
Figure BDA0000102277200002262
C27H26F3N3O4    (513.5)
Rt＝2.18分钟    方法5
实施例101：(S)-3-(2-甲氧基-苯甲酰基氨基)-四氢呋喃-3-甲酸-4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基酰胺
Figure BDA0000102277200002263
C27H26F3N3O4    (513.5)
Rt＝2.22分钟    方法5
实施例102：(S)-3-(3，5-二羟基-苯甲酰基氨基)-四氢呋喃-3-甲酸-4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基酰胺
Figure BDA0000102277200002271
C26H24F3N3O5    (515.5)
Rt＝1.93分钟    方法5
实施例103：(S)-3-(3，5-二甲氧基-苯甲酰基氨基)-四氢呋喃-3-甲酸-4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基酰胺
Figure BDA0000102277200002272
C28H28F3N3O5    (543.5)
Rt＝2.20分钟    方法5
实施例104：(S)-3-(2-吡啶-3-基-乙酰基氨基)-四氢呋喃-3-甲酸-4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基酰胺
Figure BDA0000102277200002273
C26H25F3N4O3    (498.5)
Rt＝1.64分钟    方法5
实施例105：(S)-5-氨基-N-{3-[4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-烟酰胺
Figure BDA0000102277200002281
C25H24F3N5O3    (499.5)
Rt＝1.65分钟    方法5
实施例106：(S)-1H-吡唑-3-甲酸{3-[4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺
Figure BDA0000102277200002282
C23H22F3N5O3    (473.5)
Rt＝1.96分钟    方法5
实施例107：(S)-6-氟-N-{3-[4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-烟酰胺
Figure BDA0000102277200002283
C25H22F4N4O3    (502.5)
Rt＝2.10分钟    方法5
实施例108：1-(3-乙基脲基)-N-(4-(2-(三氟甲基)苯基氨基)苄基)环丙烷甲酰胺
将55mg(0.16mmol)的1-氨基-N-(4-(2-(三氟甲基)苯基氨基)苄基)-环丙烷甲酰胺(得自5a)在2mL二氯甲烷中的溶液，与68μL(0.49mmol)TEA及16μL(0.2mmol)乙基异氰酸酯混合，且在环境温度搅拌过夜。然后再添加乙基异氰酸酯三次，并将混合物在环境温度或于60℃搅拌。接着，将反应混合物在真空中蒸发至干，及由RP-HPLC-MS，以洗脱剂梯度液(水/乙腈＝1∶1至1∶20+0.1％三氟乙酸)纯化。
产率：          理论值的79％
C21H23F3N4O2    (420.43)
Rt＝2.27分钟    方法5
实施例109：嘧啶-5-甲酸-N-(1-(4-(甲基(苯基)氨基)苄基氨基甲酰基)环丙基)酰胺
Figure BDA0000102277200002292
109a)4-(氨基甲基)-N-甲基-N-苯基苯胺
类似方法(1c)，标题化合物制自N-甲基苯胺与4-氟苯甲腈。
C14H16N2    (212.3)
109b)嘧啶-5-甲酸-N-(1-(4-(甲基(苯基)氨基)苄基氨基甲酰基)环丙基)酰胺
类似方法(1d)，标题化合物由4-(氨基甲基)-N-甲基-N-苯基苯胺(得自109a)与1-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-环丙烷-甲酸(得自1b)开始而制备。
C23H23N5O2      (401.47)
Rt＝2.87分钟    方法5
实施例110：嘧啶-5-甲酸-N-(1-(4-((2-氯-苯基)(甲基)氨基)苄基氨基甲酰基)环丙基)酰胺
Figure BDA0000102277200002301
110a)N-(4-(氨基甲基)苯基)-2-氯-N-甲基苯胺
类似实施例(1c)，标题化合物由2-氯-N-甲基苯胺与4-氟苯甲腈开始而制备。
C14H15ClN2    (246.74)
110b)嘧啶-5-甲酸-N-(1-(4-((2-氯-苯基)(甲基)氨基)苄基氨基甲酰基)环丙基)酰胺
类似实施例(1d)，标题化合物由N-(4-(氨基甲基)苯基)-2-氯-N-甲基苯胺(得自110a)与1-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-环丙烷-甲酸(得自1b)开始而制备。
C23H22ClN5O2    (435.91)
Rt＝2.23分钟    方法11
实施例111：嘧啶-5-甲酸-N-(1-(4-(乙基(苯基)氨基)苄基氨基甲酰基)环丙基)酰胺
111a)4-(氨基甲基)-N-乙基-N-苯基苯胺
类似方法(1c)，标题化合物由N-乙基苯胺与4-氟苯甲腈开始而制备。
C15H18N2    (226.32)
111b)嘧啶-5-甲酸-N-(1-(4-(乙基(苯基)氨基)苄基氨基甲酰基)环丙基)酰胺
类似方法(1d)，标题化合物制自4-(氨基甲基)-N-乙基-N-苯基苯胺(得自111a)与1-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-环丙烷-甲酸(得自1b)。
C24H25N5O2      (415.49)
Rt＝2.26分钟    方法11
实施例112：嘧啶-5-甲酸-N-(1-(4-((4-甲氧基苯基)(甲基)氨基)苄基氨基甲酰基)环丙基)酰胺
Figure BDA0000102277200002311
112a)4-(氨基甲基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基苯胺
类似方法(1c)，标题化合物由4-甲氧基-N-甲基苯胺与4-氟苯甲腈开始，使用阮内镍制备。
C15H18N2O    (242.32)
112b)嘧啶-5-甲酸-N-(1-(4-((4-甲氧基苯基)(甲基)氨基)苄基氨基甲酰基)环丙基)酰胺
类似方法(1d)，标题化合物由4-(氨基甲基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基苯胺(得自112a)与1-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-环丙烷-甲酸(得自1b)开始而制备。
C24H25N5O3      (431.49)
Rt＝2.13分钟    方法11
实施例113：嘧啶-5-甲酸-N-(1-(4-(甲基(邻-甲苯基)氨基)苄基氨基甲酰基)环丙基)酰胺
Figure BDA0000102277200002312
113a)N-(4-(氨基甲基)苯基)-2-氯-N-甲基苯胺
类似方法(1c)，使用阮内镍，使N-甲基-邻-甲苯胺与4-氟苯甲腈反应，以获得标题化合物。
C15H18N2    (226.32)
113b)嘧啶-5-甲酸-N-(1-(4-(甲基(邻-甲苯基)氨基)苄基氨基甲酰基)环丙基)酰胺
类似方法(1d)，标题化合物制自N-(4-(氨基甲基)苯基)-2-氯-N-甲基苯胺(得自113a)与1-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-环丙烷-甲酸(得自1b)。
C24H25N5O2      (415.49)
Rt＝2.26分钟    方法11
实施例114：嘧啶-5-甲酸-{1-[4-(2-氰基-5-氟苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-环丙基}-酰胺
Figure BDA0000102277200002321
114a)[4-(2-氰基-5-氟-苯基氨基)-苄基]-氨基甲酸叔-丁酯
类似(55a)中的方法，制自2-溴-4-氟-苯甲腈与(4-氨基-苄基)-氨基甲酸叔-丁酯。
产率：         理论值的60％
C19H20FN3O2    (341.38)
Rt＝2.65分钟   方法12
114b)2-(4-氨基甲基-苯基氨基)-4-氟-苯甲腈二-三氟乙酸盐
在环境温度，将92mg(0.27mmol)的[4-(2-氰基-5-氟苯基氨基)-苄基]-氨基甲酸叔-丁酯在1mL三氟乙酸与5mL二氯甲烷中搅拌1小时。然后，将反应混合物在真空下蒸发至干。
产率：                理论值的96％
C14H12FN3*2C2HF3O2    (469.31)
Rt＝1.41分钟          方法12
114c)嘧啶-5-甲酸{1-[4-(2-氰基-5-氟-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-环丙基}-酰胺
将83mg(0.21mmol)的TBTU、146μL(1.0mmol)三乙胺及122mg(0.21mmol)的2-(4-氨基甲基-苯基氨基)-4-氟-苯甲腈二-三氟乙酸盐添加至54mg(0.26mmol)的1-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸在5mL DMF中的溶液中。将混合物在环境温度搅拌过夜，然后在真空中蒸馏出溶剂。将残留物通过色谱纯化(RP，使用洗脱剂梯度液，具有0.1％三氟乙酸的乙腈与水)。
产率：          理论值的69％
C23H19FN6O2     (430.44)
Rt＝1.91分钟    方法12
实施例115：嘧啶-5-甲酸{1-[4-(2-氰基-3-氟-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-环丙基}-酰胺
115a)4-(2-氰基-3-氟-苯基氨基)-苄基]-氨基甲酸叔-丁酯
标题化合物类似方法(55a)，得自2-溴-6-氟-苯甲腈与(4-氨基-苄基)-氨基甲酸叔-丁酯。
C19H20FN3O2     (341.38)
Rt＝2.65分钟    方法12
115b)2-(4-氨基甲基-苯基氨基)-6-氟-苯甲腈二-三氟乙酸盐
标题化合物类似方法(114b)，制自[4-(2-氰基-3-氟-苯基氨基)-苄基]-氨基甲酸叔-丁酯。
C14H12FN3*2C2HF3O2    (469.31)
Rt＝1.46分钟          方法12
115c)嘧啶-5-甲酸-{1-[4-(2-氰基-3-氟-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-环丙基}-酰胺
标题化合物类似方法(114c)，得自2-(4-氨基甲基-苯基氨基)-6-氟-苯甲腈二-三氟乙酸盐与1-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸。
产率：          理论值的44％
C23H19FN6O2     (430.44)
Rt＝1.94分钟    方法12
实施例116：嘧啶-5-甲酸-{1-[4-(2-氰基-6-氟-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-环丙基}-酰胺
Figure BDA0000102277200002341
116a)[4-(2-氰基-6-氟-苯基氨基)-苄基]-胺甲酰氨酸叔-丁酯
标题化合物根据方法(55a)，制自2-溴-3-氟-苯甲腈与(4-氨基-苄基)-氨基甲酸叔-丁酯。
C19H20FN3O2     (341.38)
Rt＝2.50分钟    方法12
116b)2-(4-氨基甲基-苯基氨基)-3-氟-苯甲腈二-三氟乙酸盐
类似方法(114b)，得自[4-(2-氰基-6-氟-苯基氨基)-苄基]-氨基甲酸叔-丁酯的标题化合物的制备。
C14H12FN3*2C2HF3O2    (469.31)
Rt＝1.27分钟          方法12
116c)嘧啶-5-甲酸{1-[4-(2-氰基-6-氟-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-环丙基}-酰胺
标题化合物类似方法(114c)，制自2-(4-氨基甲基-苯基氨基)-3-氟-苯甲腈二-三氟乙酸盐与1-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸。
C23H19FN6O2     (430.44)
Rt＝1.78分钟    方法12
实施例117：嘧啶-5-甲酸{1-[4-(4-乙氧基-2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-环丙基}-酰胺
Figure BDA0000102277200002351
117a)4-(4-乙氧基-2-三氟甲基-苯基氨基)-苯甲腈
将276mg(2.28mmol)的4-氟-苯甲腈与550mg(2.28mmol)的4-乙氧基-2-三氟甲基-苯胺-盐酸盐溶于10mL DMSO中，且与639mg(5.69mmol)叔-丁醇钾混合，同时用冰冷却。将反应混合物在环境温度搅拌过夜，用水稀释，及用乙醚萃取。将有机相于硫酸钠上干燥，并蒸干。将残留物在硅胶上通过色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝9∶1)。
产率：         理论值的20％
C16H13F3N2O    (306.28)
质谱[M+H]+＝307
117b)(4-氨基甲基-苯基)-(4-乙氧基-2-三氟甲基-苯基)-胺
使用阮内镍作为催化剂，将10mL氨的甲醇溶液中的140mg(0.46mmol)的4-(4-乙氧基-2-三氟甲基-苯基氨基)-苯甲腈于50psi氢压力下氢化。滤出催化剂，并将滤液去除溶剂。
C16H17F3N2O    (310.31)
117c)嘧啶-5-甲酸{1-[4-(4-乙氧基-2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-环丙基}-酰胺
类似方法(1d)，将1-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸与(4-氨基甲基-苯基)-(4-乙氧基-2-三氟甲基-苯基)-胺回流。于反应结束后，蒸馏出溶剂，且将残留物与乙酸乙酯混合，用碳酸氢钠溶液萃取，及在硫酸钠上干燥。将溶液在真空下蒸干，且将残留物在硅胶柱上纯化(二氯甲烷/乙醇＝19∶1)。
C25H24F3N5O3    (499.49)
质谱[M+H]+＝500
实施例118：嘧啶-5-甲酸(1-{4-[4-(2，2-二氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯基氨基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺盐酸盐
Figure BDA0000102277200002361
118a)4-[4-(2，2-二氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯基氨基]-苯甲腈
标题化合物类似方法(117a)，得自4-氟-苯甲腈与4-(2，2-二氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯胺。
产率：         理论值的32％
C16H11F5N2O    (342.26)
质谱[M+H]+＝343
118b)(4-氨基甲基-苯基)-[4-(2，2-二氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯基]-胺
标题化合物类似方法(117b)，制自4-[4-(2，2-二氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯基氨基]-苯甲腈。
C16H15F5N2O    (346.30)
质谱[M+H-NH3]+＝330
118c)嘧啶-5-甲酸(1-{4-[4-(2，2-二氟-乙氧基)-2-三氟甲基苯基氨基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺盐酸盐
类似方法(1d)，将(4-氨基甲基-苯基)-[4-(2，2-二氟-乙氧基)-2-三氟甲基-苯基]-胺与1-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸回流。然后，将反应混合物通过色谱纯化(RP，乙腈/水+0.15％甲酸)。将含有产物的级分蒸干，用氨水溶液将其呈碱性，及用乙酸乙酯萃取。接着，将有机相蒸干，将残留物溶于乙酸乙酯中，用盐酸形成酸性pH，及蒸馏出溶剂。
产率：              理论值的56％
C25H22F5N5O3*HCl    (571.93)
Rt＝3.96分钟         方法10
实施例119：嘧啶-5-甲酸-{1-[4-(4-异丙氧基-2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-环丙基}-酰胺
119a)4-(4-异丙氧基-2-三氟甲基-苯基氨基)-苯甲腈
类似方法(117a)，制自4-氟-苯甲腈与4-异丙氧基-2-三氟甲基-苯胺。
产率：         理论值的37％
C17H15F3N2O    (320.31)
质谱[M+H]+＝321
119b)(4-氨基甲基-苯基)-(4-异丙氧基-2-三氟甲基-苯基)-胺
标题化合物根据方法(117b)，得自4-(4-异丙氧基-2-三氟甲基-苯基氨基)-苯甲腈。
C17H19F3N2O    (324.34)
质谱[M+H-NH3]+＝308
119c)嘧啶-5-甲酸{1-[4-(4-异丙氧基-2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-环丙基}-酰胺
类似方法(1d)，将(4-氨基甲基-苯基)-(4-异丙氧基-2-三氟甲基-苯基)-胺与1-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸反应。在反应混合物的色谱纯化(RP，乙腈/水+0.15％甲酸)后，其盐酸盐是按方法(118c)中所述制备。
产率：              理论值的28％
C26H26F3N5O3*HCl    (549.97)
Rt＝2.72分钟        方法14
实施例120：嘧啶-5-甲酸-(1-{[3-氟-5-(2-氟-6-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200002381
120a)3-氟-5-(2-氟-6-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-甲腈
当用冰冷却时，将7.21g(64.2mmol)叔-丁醇钾添加至6.00g(42.8mmol)的3，5-二氟-吡啶-2-甲腈与7.67g(42.8mmol)的2-氟-6-三氟甲基-苯胺在240mL DMSO中的溶液中。将反应混合物在环境温度搅拌2小时，与水混合，及用乙醚萃取。将有机相在硫酸钠上干燥，并蒸干。将残留物通过色谱纯化(硅胶，具有0-15％乙酸乙酯的石油醚)。
120b)(6-氨基甲基-5-氟-吡啶-3-基)-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-胺
类似方法(1c)，将3-氟-5-(2-氟-6-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-甲腈氢化。将所得的将产物直接进一步反应。
120c)嘧啶-5-甲酸(1-{[3-氟-5-(2-氟-6-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
类似方法(1d)，将(6-氨基甲基-5-氟-吡啶-3-基)-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-胺与1-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸反应。对于后处理，蒸馏出溶剂。然后，将残留物与水混合，用碳酸钾溶液将其呈碱性，及用乙酸乙酯萃取。将有机相用水洗涤，于硫酸钠上干燥，及蒸干。将所残留的粗产物通过色谱纯化。
C22H17F5N6O2    (492.40)
质谱[M+H]+＝493
实施例121：嘧啶-5-甲酸-(1-{1-[3-氟-5-(2-氟-6-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基]-乙基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200002391
121a)1-[3-氟-5-(2-氟-6-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基]-乙酮
于-25℃，将2.70g(9.02mmol)的(6-氨基甲基-5-氟-吡啶-3-基)-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-胺在50mL乙醚中的溶液，逐滴添加至50mL乙醚中的12mL 3摩尔浓度甲基溴化镁溶液中。将反应混合物加热至5℃，然后，当冷却时，与1摩尔浓度盐酸水溶液混合。接着分离出有机相，于硫酸钠上干燥，及蒸干。将残留物使用于下一反应，未进行任何进一步纯化。
C14H9F5N2O    (316.23)
质谱[M+H]+＝317
121b)1-[3-氟-5-(2-氟-6-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基]-乙酮-肟
类似方法(40c)，将1-[3-氟-5-(2-氟-6-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基]-乙酮反应。对于后处理，将反应混合物蒸干，与水混合，及用乙酸乙酯萃取。将有机相用水与氯化钠溶液洗涤，并于硫酸钠上干燥。在已蒸馏出溶剂后，将残留物通过色谱纯化(硅胶，具有2-6％甲醇的二氯甲烷)。
C14H10F5N3O    (331.24)
质谱[M+H]+＝332
121c)6-(1-氨基-乙基)-5-氟-吡啶-3-基]-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-胺
1-[3-氟-5-(2-氟-6-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基]-乙酮-肟的反应类似方法(40d)进行。将粗产物通过色谱纯化(硅胶，具有0-10％甲醇/氨＝9∶1的乙酸乙酯)。
C14H12F5N3    (317.26)
质谱[M+H]+＝318
121d)嘧啶-5-甲酸-(1-{1-[3-氟-5-(2-氟-6-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基]-乙基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
类似方法(1d)，将6-(1-氨基-乙基)-5-氟-吡啶-3-基]-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-胺与1-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸反应。对于后处理，将反应混合物蒸干，并用碳酸钾溶液将其呈碱性。滤出固体，用水洗涤，及干燥。然后，将残留物通过硅胶柱色谱纯化，并将含有产物的级分去除溶剂。其盐酸盐是由将残留物溶于一定量的乙酸乙酯中，且将其与盐酸的醚溶液混合而获得。
C23H19F5N6O2*2HCl    (579.35)
质谱[M+H]+＝507
实施例121的(R)-与(S)-对映异构体是由手性HPLC(SFC)，得自外消旋化合物(柱：Daicel AD-H，250×20mm，洗脱剂：具有0.2％二乙胺的80％超临界二氧化碳与20％异丙醇，流速：70mL/分钟)。
实施例122：5-氨基-N-(1-{1-[3-氟-5-(2-氟-6-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基]-乙基氨基甲酰基}-环丙基)-烟酰胺
Figure BDA0000102277200002401
122a)(1-{1-[3-氟-5-(2-氟-6-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基]-乙基氨基甲酰基}-环丙基)-氨基甲酸叔-丁酯
按方法(121d)中所述，将1-叔-丁氧羰基氨基-环丙烷甲酸与6-(1-氨基-乙基)-5-氟-吡啶-3-基]-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-胺反应并处理。在最后色谱纯化中，使用硅胶柱(具有30-50％乙酸乙酯的石油醚)。
122b)1-氨基-环丙烷甲酸-{1-[3-氟-5-(2-氟-6-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基]-乙基}-酰胺
将10mL二氯甲烷中的400mg(0.80mmol)的(1-{1-[3-氟-5-(2-氟-6-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基]-乙基氨基甲酰基}-环丙基)-氨基甲酸叔-丁酯与3mL在二
Figure BDA0000102277200002402
烷中的4摩尔浓度盐酸混合，并在环境温度搅拌两小时。然后蒸馏出溶剂。将残留物直接进一步反应。
122c)5-氨基-N-(1-{1-[3-氟-5-(2-氟-6-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基]-乙基氨基甲酰基}-环丙基)-烟酰胺
按方法(121d)中所述，将1-氨基-环丙烷甲酸{1-[3-氟-5-(2-氟-6-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基]-乙基}-酰胺二盐酸盐与5-氨基-烟酸反应并处理。在经过硅胶色谱纯化期间，使用具有0-15％甲醇的二氯甲烷作为洗脱剂。
C24H21F5N6O2*2HCl    (593.38)
质谱[M+H]+＝521
实施例123：嘧啶-5-甲酸-(1-{1-[5-(2-氟-6-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基]-乙基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200002411
123a)1-[5-(2-氟-6-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基]-乙酮
采用39.7mL在甲苯/THF(3∶1)中的1.4摩尔浓度甲基溴化镁溶液与200mL乙醚，并冷却至-30℃。然后添加100mL乙醚中的3.90g(13.9mmol)的5-(2-氟-6-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-甲腈，且将反应混合物过夜，并加热至环境温度，及搅拌。将反应混合物与1摩尔浓度盐酸水溶液混合，并搅拌一段时间。分离出有机相，于硫酸钠上干燥，及蒸干。将此粗产物使用在下一反应，未进行任何进一步纯化。
C14H10F4N2O2    (298.24)
质谱[M+H]+＝299
123b)1-[5-(2-氟-6-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基]-乙酮-肟
类似方法(121b)，将1-[5-(2-氟-6-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基]-乙酮反应并处理。在硅胶上后续柱色谱期间，使用二氯甲烷/乙醇50∶1作为洗脱剂。
C14H11F4N3O    (313.25)
123c)[6-(1-氨基-乙基)-吡啶-3-基]-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-胺
类似方法(40d)，将1-[5-(2-氟-6-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基]-乙酮-肟氢化。将粗产物通过色谱纯化(硅胶，具有2至5％甲醇/氨10∶1的二氯甲烷)。
C14H13F4N3      (299.27)
Rt＝2.76分钟    方法7
123d)嘧啶-5-甲酸(1-{1-[5-(2-氟-6-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基]-乙基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
类似方法(1d)，将[6-(1-氨基-乙基)-吡啶-3-基]-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-胺与1-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸反应。对于后处理，将反应混合物蒸干，与乙酸乙酯混合，及用碳酸氢钠溶液洗涤。将有机相于硫酸钠上干燥，并蒸馏出溶剂。将残留物通过色谱纯化(硅胶，二氯甲烷/乙醇＝50∶1)。
C23H20F4N6O2    (488.44)
质谱[M+H]+＝489
实施例124：5-氨基-N-(1-{1-[5-(2-氟-6-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基]-乙基氨基甲酰基}-环丙基)-烟酰胺
Figure BDA0000102277200002421
124a)(1-{1-[5-(2-氟-6-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基]-乙基氨基甲酰基}-环丙基)-氨基甲酸叔-丁酯
按方法(123d)中所述，将1-叔-丁氧羰基氨基-环丙烷甲酸与[6-(1-氨基-乙基)-吡啶-3-基]-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-胺反应并处理。将此粗产物使用于下一反应，无需通过柱色谱纯化。
C23H26F4N4O3    (482.47)
质谱[M+H]+＝483
124b)1-氨基-环丙烷甲酸{1-[5-(2-氟-6-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基]-乙基}-酰胺盐酸盐
类似方法(122b)，(1-{1-[5-(2-氟-6-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基]-乙基-氨基甲酰基}-环丙基)-氨基甲酸叔-丁酯的反应。
C18H18F4N4O*HCl    (418.82)
质谱[M+H]+＝383
124c)5-氨基-N-(1-{1-[5-(2-氟-6-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基]-乙基-氨基甲酰基}-环丙基)-烟酰胺
类似方法(1d)，将1-氨基-环丙烷甲酸{1-[5-(2-氟-6-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基]-乙基}-酰胺盐酸盐与5-氨基烟酸反应。对于后处理，将反应混合物蒸干，与乙酸乙酯混合，及用碳酸氢钠溶液洗涤。将有机相于硫酸钠上干燥，并蒸馏出溶剂。将残留物通过色谱纯化(硅胶，二氯甲烷/乙醇＝9∶1)。
C24H22F4N6O2    (502.46)
质谱[M+H]+＝503
实施例125：5-氨基-N-(1-{[3-氟-5-(2-氟-6-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-烟酰胺
Figure BDA0000102277200002431
125a)(1-{[3-氟-5-(2-氟-6-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-氨基甲酸叔-丁酯
类似方法(1d)，(6-氨基甲基-5-氟-吡啶-3-基)-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-胺与1-叔-丁氧羰基氨基-环丙烷甲酸的反应。于反应结束后，将溶液蒸干，并用碳酸钾溶液将其呈碱性。滤出沉淀物，用水洗涤，及干燥。
C22H23F5N4O3    (486.44)
125b)1-氨基-环丙烷甲酸-{1-[5-(2-氟-6-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基]-乙基}-酰胺
类似方法(122b)，将(1-{[3-氟-5-(2-氟-6-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-氨基甲酸叔-丁酯反应。
C17H15F5N4O*2HCl(459.24)
125c)5-氨基-N-(1-{[3-氟-5-(2-氟-6-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-烟酰胺
按方法(121d)中所述，将5-氨基-烟酸与1-氨基-环丙烷甲酸{1-[5-(2-氟-6-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基]-乙基}-酰胺反应。在经过硅胶色谱纯化期间，使用二氯甲烷与0至15％甲醇作为洗脱剂。
C23H19F5N6O2*2HCl    (579.35)
质谱[M+H]+＝507
实施例126：嘧啶-5-甲酸-(1-{[5-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200002441
126a)5-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-吡啶-2-甲腈
将250mg(2.0mmol)的5-氟-吡啶-2-甲腈在环境温度添加至423mg(2.0mmol)的4-溴-2-氯苯胺与459mg(4.0mmol)叔-丁醇钾在4mL DMSO中的溶液中。将反应混合物搅拌过夜，然后与氯化钠溶液混合，及用叔-丁基-甲基醚萃取。将有机相于硫酸钠上干燥，并蒸干。
C12H7BrClN3    (308.56)
质谱[M+H]+＝308
126b)(6-氨基甲基-吡啶-3-基)-(4-溴-2-氯-苯基)-胺
将250mg的5-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-吡啶-2-甲腈在4mL THF中的溶液，在环境温度，逐滴添加至0.8mL的氢化铝锂在THF中的2摩尔浓度溶液中。然后，将反应混合物回流20分钟。将其用水小心地水解，并用THF萃取。将有机相用氯化钠溶液洗涤，于硫酸钠上干燥，及蒸干。将残留物通过色谱纯化(RP，洗脱剂：具有0.1％三氟乙酸的乙腈与水)。
C12H11BrClN3    (312.59)
质谱[M+H]+＝311
126c)嘧啶-5-甲酸-(1-{[5-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
类似方法(51b)，制自(6-氨基甲基-吡啶-3-基)-(4-溴-2-氯-苯基)-胺与1-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸。
C21H18BrClN6O2    (501.76)
质谱[M+H]+＝501
实施例127：(S)-嘧啶-5-甲酸-{3-[4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺
Figure BDA0000102277200002451
类似方法(51b)，将(S)-3-(嘧啶-5-甲酰氨基)四氢呋喃-3-甲酸与N-(4-(氨基甲基)苯基)-2-(三氟甲基)苯胺反应。最后纯化是由色谱(RP，洗脱剂：具有0.2％三氟乙酸的乙腈与水)进行。
C24H22F3N5O3    (485.46)
质谱(ESI)：[M+H]+＝486
实施例128：哒嗪-4-甲酸-(1-{[3-氟-5-(2-氟-6-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200002452
128a)(1-{[3-氟-5-(2-氟-6-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-氨基甲酸叔-丁酯
类似方法(1d)，(1-氨基甲酰基-环丙基)-氨基甲酸叔-丁酯与(6-氨基甲基-5-氟-吡啶-3-基)-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-胺反应。对于后处理，将反应混合物蒸干，并用碳酸钾溶液将其呈碱性。滤出已沉淀的产物，用水洗涤，及干燥。
C22H23F5N4O3    (486.44)
Rt＝2.30分钟    方法12
128b)1-氨基-环丙烷甲酸[3-氟-5-(2-氟-6-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-酰胺二盐酸盐
按方法(122b)中所述，将(1-{[3-氟-5-(2-氟-6-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-氨基甲酸叔-丁酯反应。
C17H15F5N4O*2HCl    (459.24)
Rt＝1.50分钟        方法12
128c)哒嗪-4-甲酸-(1-{[3-氟-5-(2-氟-6-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
类似方法(1d)，将1-氨基-环丙烷甲酸[3-氟-5-(2-氟-6-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-酰胺二盐酸盐与哒嗪-4-甲酸反应，然后通过色谱纯化(RP，洗脱剂：具有0.1％三氟乙酸的乙腈与水)。
产率：          理论值的47％
C22H17F5N6O2    (492.40)
质谱(ESI)：[M+H]+＝493
下列实施例129至137类似方法(128c)，制自1-氨基-环丙烷甲酸[3-氟-5-(2-氟-6-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-酰胺二盐酸盐及其相应的甲酸。
实施例129：2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸-(1-{[3-氟-5-(2-氟-6-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200002461
C23H19F5N6O3*C2HF3O2    (636.45)
质谱(ESI)：[M+H]+＝523
实施例130：N-(1-{[3-氟-5-(2-氟-6-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-2-羟基-异烟酰胺
Figure BDA0000102277200002462
C23H18F5N5O3    (507.41)
质谱(ESI)：[M+H]+＝508
实施例131：N-(1-{[3-氟-5-(2-氟-6-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-5-甲基-烟酰胺
Figure BDA0000102277200002471
C24H20F5N5O2    (505.44)
质谱(ESI)：[M+H]+＝506
实施例132：1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-甲酸-(1-{[3-氟-5-(2-氟-6-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200002472
C24H20F5N5O3    (521.44)
质谱(ESI)：[M+H]+＝522
实施例133：2-甲基氨基-嘧啶-5-甲酸-(1-{[3-氟-5-(2-氟-6-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200002473
C23H20F5N7O2    (521.44)
质谱(ESI)：[M+H]+＝522
实施例134：2-甲基-嘧啶-5-甲酸-(1-{[3-氟-5-(2-氟-6-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200002481
C23H19F5N6O2    (506.43)
质谱(ESI)：[M+H]+＝507
实施例135：噻唑-5-甲酸-(1-{[3-氟-5-(2-氟-6-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200002482
C21H16F5N5O2S    (497.44)
质谱(ESI)：[M+H]+＝498
实施例136：6-羟基-吡啶-2-甲酸-(1-{[3-氟-5-(2-氟-6-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200002483
C23H18F5N5O3    (507.41)
质谱(ESI)：[M+H]+＝508
实施例137：异
Figure BDA0000102277200002491
唑-5-甲酸-(1-{[3-氟-5-(2-氟-6-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200002492
C21H16F5N5O3    (481.38)
质谱(ESI)：[M+H]+＝482
实施例138：2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸(1-{[5-(4-溴-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200002493
138a)(1-{[5-(4-溴-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-氨基甲酸叔-丁酯
类似方法(1d)，(6-氨基甲基-吡啶-3-基)-(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-胺与1-叔-丁氧羰基氨基-环丙烷甲酸反应。然后，将反应混合物蒸干，并将残留物色谱(RP，洗脱剂：具有0.1％三氟乙酸的乙腈与水)。
C22H24BrF3N4O3    (529.35)
质谱(ESI)：[M+H]+＝529
138b)1-氨基-环丙烷甲酸[5-(4-溴-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-酰胺三氟乙酸盐
将2.5mL二氯甲烷中的150mg(0.28mmol)的(1-{[5-(4-溴-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-氨基甲酸叔-丁酯与1mL三氟乙酸混合，并在环境温度搅拌一小时。蒸馏出溶剂，且将残留物直接进一步反应。
产率：    理论值的100％
C17H16BrF3N4O*C2HF3O2    (543.26)
Rt＝1.59分钟              方法12
138c)2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸-(1-{[5-(4-溴-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
产物根据方法(1d)，制自1-氨基-环丙烷甲酸[5-(4-溴-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-酰胺三氟乙酸盐与2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸。
C23H20BrF3N6O3    (565.34)
质谱(ESI)：[M+H]+＝565
下列实施例139至141根据方法(1d)，制自1-氨基-环丙烷甲酸[5-(4-溴-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-酰胺三氟乙酸盐及其相应的甲酸。
实施例139：2-甲基-嘧啶-5-甲酸-(1-{[5-(4-溴-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200002501
C23H20BrF3N6O2    (549.34)
质谱(ESI)：[M+H]+＝549
实施例140：6-羟基-吡啶-2-甲酸-(1-{[5-(4-溴-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200002502
C23H19BrF3N5O3    (550.33)
质谱(ESI)：[M+H]+＝550
实施例141：N-(1-{[5-(4-溴-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-5-羟基-烟酰胺
Figure BDA0000102277200002511
C23H19BrF3N5O3    (550.33)
质谱(ESI)：[M+H]+＝550
实施例142：5-氨基-N-(1-{[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-烟酰胺
Figure BDA0000102277200002512
142a)1-[(5-氨基-吡啶-3-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸苄酯
根据方法(1d)，将5-氨基-烟酸与1-氨基-环丙烷甲酸苄酯盐酸盐偶合。对于后处理，将反应混合物蒸干，与碳酸钾溶液混合，及用乙酸乙酯萃取。将有机相用水洗涤，于硫酸钠上干燥，并在真空中去除溶剂。将残留物于硅胶柱上色谱(洗脱剂：具有0-10％甲醇的二氯甲烷)。
142b)1-[(5-氨基-吡啶-3-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸
将1.90g(6.1mmol)的1-[(5-氨基-吡啶-3-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸苄酯溶于70mL甲醇中，并使用钯/炭(10％)作为催化剂，在3巴氢压力下氢化。滤出催化剂，并将滤液蒸干。关于纯化，将残留物与乙醚一起搅拌，过滤，及干燥。
产率：        理论值的85％
C10H11N3O3    (221.21)
质谱(ESI)：[M+H]+＝222
142c)5-氨基-N-(1-{[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-烟酰胺
类似方法(1d)，将1-[(5-氨基-吡啶-3-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸与(6-氨基甲基-吡啶-3-基)-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-胺反应。在色谱纯化(RP，洗脱剂：具有0.15％甲酸的乙腈与水)之后，用碳酸钾溶液将含有产物的级分呈碱性。然后蒸馏出乙腈，并用乙酸乙酯萃取。将有机相于硫酸钠上干燥，去除溶剂，及用二异丙基醚研磨。
C23H20F4N6O2    (488.44)
质谱(ESI)：[M+H]+＝489
实施例143：3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸-(1-{[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200002521
143a)1-[(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸苄酯
类似方法(142a)，制自3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸与1-氨基-环丙烷甲酸苄酯盐酸盐。
C18H16N4O3    (336.35)
质谱(ESI)：[M+H]+＝337
143b)1-[(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸
根据方法(142b)，得自1-[(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸苄酯的反应。
C11H10N4O3      (246.22)
Rt＝1.64分钟    方法10
143c)3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸(1-{[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
化合物类似(142c)，将1-[(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸与(6-氨基甲基-吡啶-3-基)-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-胺反应而获得。
C24H19F4N7O2    (513.45)
质谱(ESI)：[M+H]+＝514
实施例144：6-氨基-吡嗪-2-甲酸-(1-{[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基-氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200002531
144a)(1-{[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-氨基甲酸叔-丁酯
类似方法(1d)，将1-叔-丁氧羰基氨基-环丙烷甲酸和(6-氨基甲基-吡啶-3-基)-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-胺与TBTU偶合。将反应混合物蒸干，与乙酸乙酯混合，及用碳酸氢钠溶液洗涤。然后，将有机相在硫酸钠上干燥，并去除溶剂。将残留物于硅胶柱上纯化，使用比例1∶50至1∶20的二氯甲烷/乙醇作为洗脱剂。
C22H24F4N4O3    (468.45)
质谱(ESI)：[M+H]+＝469
144b)1-氨基-环丙烷甲酸[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-酰胺盐酸盐
将1.00g(2.14mmol)的(1-{[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-氨基甲酸叔-丁酯溶于30mL二
Figure BDA0000102277200002532
烷中，并于添加3.2mL在二
Figure BDA0000102277200002533
烷中的4摩尔浓度盐酸盐溶液后，在环境温度搅拌过夜。在真空下蒸馏出溶剂，且将残留物直接进一步反应。
C17H16F4N4O*HCl    (404.79)
质谱(ESI)：[M+H]+＝369
144c)6-氨基-吡嗪-2-甲酸(1-{[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
类似方法(142c)，得自1-氨基-环丙烷甲酸[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-酰胺盐酸盐与6-氨基-吡嗪-2-甲酸。
C22H19F4N7O2    (489.43)
质谱(ESI)：[M+H]+＝490
实施例145：2-甲基氨基-嘧啶-5-甲酸-(1-{[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200002541
145a)(1-{[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-氨基甲酸叔-丁酯
按方法(1d)中所述，将1-(叔-丁氧羰基-氨基)-环丙烷甲酸与(6-氨基甲基-吡啶-3-基)-(4-氯-2-三氟甲基-苯基)-胺偶合。对于后处理，将反应混合物与水混合，并用二氯甲烷萃取。将有机相于硫酸钠上干燥，及蒸干。
C22H24ClF3N4O3    (484.90)
Rt＝2.23分钟      方法12
145b)1-氨基-环丙烷甲酸-[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-酰胺三氟乙酸盐
将5mL二氯甲烷中的906mg(1.40mmol)的(1-{[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-氨基甲酸叔-丁酯与2mL三氟乙酸混合，并在环境温度搅拌一小时。然后在真空中蒸馏出溶剂，且将残留物反应，未进行任何进一步纯化。
C17H16ClF3N4O*C2HF3O2    (498.81)
Rt＝1.54分钟             方法12
145c)2-甲基氨基-嘧啶-5-甲酸-(1-{[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
类似方法(1d)，将1-氨基-环丙烷甲酸[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-酰胺三氟乙酸盐与2-甲基氨基-嘧啶-5-甲酸反应。然后，将反应混合物通过色谱纯化(RP，洗脱剂：具有0.1％三氟乙酸的乙腈与水)。
C23H21ClF3N7O2    (519.91)
质谱(ESI)：[M+H]+＝520
实施例146至149是以类似方式制自1-氨基-环丙烷甲酸[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-酰胺及其相应的甲酸。
实施例146：2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸-(1-{[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200002551
C23H20ClF3N6O3    (520.89)
质谱(ESI)：[M+H]+＝521
实施例147：2-甲基-嘧啶-5-甲酸(1-{[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200002552
C23H20ClF3N6O2    (504.89)
质谱(ESI)：[M+H]+＝505
实施例148：1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-甲酸(1-{[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200002553
C24H21ClF3N5O3    (519.90)
质谱(ESI)：[M+H]+＝520
Rt＝1.74分钟      方法13
实施例149：噻唑-5-甲酸(1-{[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200002561
C21H17ClF3N5O2S    (495.91)
质谱(ESI)：[M+H]+＝496
Rt＝1.84分钟        方法13
实施例150：3-氨基-异
Figure BDA0000102277200002562
唑-5-甲酸(1-{[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
根据方法(142c)，制自1-氨基-环丙烷甲酸[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-酰胺盐酸盐与3-氨基-异唑-5-甲酸。
C21H18F4N6O3    (478.40)
质谱(ESI)：[M+H]+＝479
实施例151：嘧啶-5-甲酸(1-{[3-氟-5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺二盐酸盐
Figure BDA0000102277200002565
类似方法(1d)，将1-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸与(6-氨基甲基-5-氟-吡啶-3-基)-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-胺反应。将反应混合物蒸干，与碳酸钾溶液混合，及用乙酸乙酯萃取。将有机相用水与氯化钠溶液洗涤，于硫酸钠上干燥，及去除溶剂。在残留物的色谱纯化(RP，洗脱剂：具有甲酸的水与乙腈)后，用氨将含有产物的级分呈碱性，蒸馏出乙腈，并将其余部份用乙酸乙酯萃取。在以硫酸钠干燥后，将产物以盐酸的醚溶液自有机溶液沉淀。
C22H17F5N6O2*2HCl    (565.32)
质谱(ESI)：[M+H]+＝493
实施例152：5-氨基-N-(1-{[3-氟-5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-烟酰胺二盐酸盐
Figure BDA0000102277200002571
类似实施例147的方法，得自5-氨基-烟酸与1-氨基-环丙烷甲酸-[3-氟-5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-酰胺。然而，在色谱纯化中，使用硅胶柱(洗脱剂：具有5至12％甲醇的二氯甲烷)。
C23H19F5N6O2*2HCl    (579.35)
质谱(ESI)：[M+H]+＝507
实施例153：(S)-嘧啶-5-甲酸(3-{[3-氟-5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-四氢呋喃-3-基)-酰胺二盐酸盐
Figure BDA0000102277200002572
类似实施例150，制自(S)-3-(嘧啶-5-甲酰氨基)四氢呋喃-3-甲酸与(6-氨基甲基-5-氟-吡啶-3-基)-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-胺。柱色谱纯化是使用硅胶柱及具有0至7％甲醇的二氯甲烷作为洗脱剂。
C23H19F5N6O3*2HCl    (595.35)
质谱(ESI)：[M+H]+＝523
实施例154：(S)-5-氨基-N-(3-{[3-氟-5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-四氢呋喃-3-基)-烟酰胺
Figure BDA0000102277200002581
154a)(S)-3-[(5-氨基-吡啶-3-羰基)-氨基]-四氢呋喃-3-甲酸丁酯
类似方法(1d)，将5-氨基-烟酸和(S)-3-氨基-四氢呋喃-3-甲酸丁酯与TBTU偶合。对于后处理，将反应混合物蒸干，与碳酸钾溶液混合，及用乙酸乙酯萃取。将有机相用水与氯化钠溶液洗涤，于硫酸钠上干燥，及去除溶剂。将残留物在硅胶柱上色谱(洗脱剂：具有5至10％甲醇的二氯甲烷)。
C15H21N3O4    (307.35)
质谱(ESI)：[M+H]+＝308
154b)(S)-3-[(5-氨基-吡啶-3-羰基)-氨基]-四氢呋喃-3-甲酸
将50mL甲醇中的2.45g(7.97mmol)的(S)-3-[(5-氨基-吡啶-3-羰基)-氨基]-四氢呋喃-3-甲酸丁酯与16mL的1摩尔浓度氢氧化钠溶液混合，并在环境温度搅拌一小时。于添加16mL的1摩尔浓度盐酸后，在真空中蒸馏出溶剂。将残留物溶于乙醇中，并滤出无机盐。然后，将滤液蒸干。
产率：        理论值的99％
C11H13N3O4    (251.24)
质谱(ESI)：[M+H]+＝252
154c)(S)-5-氨基-N-(3-{[3-氟-5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基-甲基]-氨基甲酰基}-四氢呋喃-3-基)-烟酰胺-二盐酸盐
按方法(154a)中所述，将(S)-3-[(5-氨基-吡啶-3-羰基)-氨基]-四氢呋喃-3-甲酸与(6-氨基甲基-5-氟-吡啶-3-基)-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-胺反应并纯化。在色谱纯化之后，将产物溶于乙酸乙酯中，且用盐酸的醚溶液沉淀。
C24H21F5N6O3*2HCl    (609.38)
质谱(ESI)：[M+H]+＝537
实施例155：(S)-嘧啶-5-甲酸-{3-[4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺
Figure BDA0000102277200002591
将64mg(0.27mmol)的(S)-3-[(5-氨基-吡啶-3-羰基)-氨基]-四氢呋喃-3-甲酸、93mg(0.28mmol)O-[(乙氧羰基)氰基-亚甲基氨基]-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TOTU)及139μL(0.81mmol)的DIPEA在1mL DMF中的溶液，在环境温度搅拌1小时，接着与144mg(0.41mmol)N-(4-(氨基甲基)苯基)-2-(三氟甲基)苯基氨基混合，且过夜。然后，将混合物通过色谱纯化(RP，使用梯度液，洗脱剂：具有0.2％三氟乙酸的乙腈与水)。
产率：          理论值的18％
C24H22F3N5O3    (485.46)
质谱(ESI)：[M+H]+＝486
Rt＝2.15分钟    方法12
实施例156：(S)-5-氨基-N-(3-{[3-氟-5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-四氢呋喃-3-基)-烟酰胺二盐酸盐
按方法(154a)中所述，将(S)-3-[(5-氨基-吡啶-3-羰基)-氨基]-四氢呋喃-3-甲酸与(6-氨基甲基-5-氟-吡啶-3-基)-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-胺反应并纯化。在色谱纯化之后，将产物溶于乙酸乙酯中，且用盐酸的醚溶液沉淀。
C24H21F5N6O3*2HCl    (609.38)
质谱(ESI)：[M+H]+＝537
实施例157：(S)-5-氨基-N-(3-{[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基-甲基]-氨基甲酰基}-四氢呋喃-3-基)-烟酰胺
Figure BDA0000102277200002601
根据方法(142c)，得自(S)-3-[(5-氨基-吡啶-3-羰基)-氨基]-四氢呋喃-3-甲酸与(6-氨基甲基-吡啶-3-基)-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-胺。
C24H22F4N6O3    (518.46)
质谱(ESI)：[M+H]+＝519
实施例158：(S)-嘧啶-5-甲酸-(3-{[3-氟-5-(2-氟-6-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-四氢呋喃-3-基)-酰胺二盐酸盐
Figure BDA0000102277200002602
类似方法(154a)，制自(S)-3-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-四氢呋喃-3-甲酸与(6-氨基甲基-5-氟-吡啶-3-基)-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-胺。
C23H19F5N6O3*2HCl    (595.35)
质谱(ESI)：[M+H]+＝523
实施例159：(S)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸-(3-{[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-四氢呋喃-3-基)-酰胺
Figure BDA0000102277200002603
159a)(S)-3-[(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羰基)-氨基]-四氢呋喃-3-甲酸丁酯
按方法(154a)中所述，制自3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸与(S)-3-氨基-四氢呋喃-3-甲酸丁酯，未使用色谱纯化。
C16H20N4O4      (332.36)
Rt＝1.99分钟    方法13
159b)(S)-3-[(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羰基)-氨基]-四氢呋喃-3-甲酸
将400mg(1.20mmol)的(S)-3-[(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羰基)-氨基]-四氢呋喃-3-甲酸丁酯溶于10mL THF与5mL乙醇中，与1.2mL的2摩尔浓度氢氧化锂溶液混合，及在环境温度搅拌过夜。然后蒸馏出溶剂，并将残留物与2.4mL的1摩尔浓度盐酸水溶液混合。将混合物在真空下蒸干，并由与乙醇的重复共沸蒸馏作用脱除残留水。
C12H12N4O4    (276.25)
质谱(ESI)：[M-H]+＝275
159c)(S)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸(3-{[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-四氢呋喃-3-基)-酰胺
类似方法(154a)，制自(S)-3-[(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羰基)-氨基]-四氢呋喃-3-甲酸与(6-氨基甲基-吡啶-3-基)-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-胺。
C25H21F4N7O3    (543.47)
质谱(ESI)：[M+H]+＝544
实施例160：嘧啶-5-甲酸-(1-{[5-(2-氰基-4-氟-苯基氨基)-3-氟-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
160a)(5-溴-3-氟-吡啶-2-基甲基)-氨基甲酸叔-丁酯
将581mg(2.41mmol)的C-(5-溴-3-氟-吡啶-2-基)-甲胺溶于5mL三乙胺与1.5mL水中，且当用冰浴将混合物冷却时，添加630mg(2.89mmol)焦碳酸二-叔-丁酯。然后，将反应混合物搅拌过夜。蒸馏出溶剂，并将残留物通过色谱纯化(RP，使用洗脱剂梯度液，洗脱剂：具有0.2％三氟乙酸的乙腈与水)。用三乙胺将含有产物的级分中和，及蒸干。
产率：           理论值的40％
C11H14BrFN2O2    (305.14)
Rt＝2.29分钟     方法12
160b)[5-(2-氰基-4-氟-苯基氨基)-3-氟-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酸叔-丁酯
类似方法(55a)，将132mg(0.97mmol)的2-氨基-5-氟-苯甲腈与295mg(0.97mmol)的(5-溴-3-氟-吡啶-2-基甲基)-氨基甲酸叔-丁酯反应并处理。
产率：          理论值的15％
C18H18F2N4O2    (360.36)
Rt＝2.35分钟    方法12
160c)2-(6-氨基甲基-5-氟-吡啶-3-基氨基)-5-氟-苯甲腈-三氟乙酸盐
将51mg(0.14mmol)的[5-(2-氰基-4-氟-苯基氨基)-3-氟-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酸叔-丁酯与1.5mL三氟乙酸及2.5mL二氯甲烷在环境温度一起搅拌3小时。然后，将反应混合物在真空中蒸干，且直接进一步反应。
产率：                理论值的94％
C13H10F2N4*C2HF3O2    (374.27)
Rt＝1.17分钟          方法12
160d)嘧啶-5-甲酸-(1-{[5-(2-氰基-4-氟-苯基氨基)-3-氟-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
类似方法(1d)，使用DMF作为溶剂，将28mg(0.13mmol)的1-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸和50mg(0.13mmol)的2-(6-氨基甲基-5-氟-吡啶-3-基氨基)-5-氟-苯甲腈与TBTU反应。
产率：          理论值的50％
C22H17F2N7O2    (449.13)
质谱(ESI)：[M+H]+＝450
Rt＝1.67分钟    方法12
实施例161：嘧啶-5-甲酸{1-[4-(2-氰基-4-三氟甲氧基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-环丙基}-酰胺
Figure BDA0000102277200002631
161a)(4-溴-苄基)-氨基甲酸叔-丁酯
将20mL二氯甲烷中的2.35g(11mmol)焦碳酸二-叔-丁酯逐滴添加至2.00g(8.99mmol)的4-溴苄胺盐酸盐与6.26mL三乙胺在30mL二氯甲烷中的溶液中，同时用冰浴冷却。然后，将混合物搅拌过夜，接着蒸干。将残留物溶于乙酸乙酯中，用柠檬酸酸化，然后用水与碳酸氢钠溶液洗涤。将有机相于硫酸钠上干燥，并去除溶剂。
产率：         理论值的96％
C12H16BrNO2    (286.17)
质谱(ESI)：[M+H]+＝286
161b)[4-(2-氰基-4-三氟甲氧基-苯基氨基)-苄基]-氨基甲酸叔-丁酯
类似方法(55a)，将(4-溴-苄基)-氨基甲酸叔-丁酯与2-氨基-5-三氟甲氧基-苯甲腈反应。
C20H20F3N3O3    (407.39)
质谱(ESI)：[M+H]+＝408
Rt＝4.63分钟    方法13
161c)2-(4-氨基甲基-苯基氨基)-5-三氟甲氧基-苯甲腈-三氟乙酸盐
为脱除保护基，将[4-(2-氰基-4-三氟甲氧基-苯基氨基)-苄基]-氨基甲酸叔-丁酯用三氟乙酸在二氯甲烷中处理。然后蒸馏出溶剂，并将残留物色谱纯化(RP，使用洗脱剂梯度液，洗脱剂：具有0.2％三氟乙酸的乙腈与水)。
C15H12F3N3O*C2HF3O2    (421.29)
质谱(ESI)：[M+H]+＝308
Rt＝2.45分钟           方法13
161d)嘧啶-5-甲酸-{1-[4-(2-氰基-4-三氟甲氧基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-环丙基}-酰胺
类似方法(1d)，将166mg(0.39mmol)的2-(4-氨基甲基-苯基氨基)-5-三氟甲氧基-苯甲腈-三氟乙酸盐与82mg(0.39mmol)的1-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸偶合。
产率：          理论值的33％
C24H19F3N6O3    (496.44)
质谱(ESI)：[M+H]+＝497
Rt＝2.24分钟    方法13
实施例162：嘧啶-5-甲酸{1-[4-(4-氯-2-氰基-苯基氨基)-苄基-氨基甲酰基]-环丙基}-酰胺
Figure BDA0000102277200002641
按实施例161，由相同反应顺序(Buchwald反应，保护基的脱除，酰胺连结)，自(4-溴苄基)-氨基甲酸叔-丁酯开始而制备。
C23H19ClN6O2    (446.89)
质谱(ESI)：[M+H]+＝447
Rt＝2.10分钟    方法13
实施例163：(S)-嘧啶-5-甲酸(3-{1-[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基-氨基)-吡啶-2-基]-乙基氨基甲酰基}-四氢呋喃-3-基)-酰胺
Figure BDA0000102277200002642
163a)1-[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基]-乙酮
将5mL乙醚中的500mg(1.68mmol)的5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-甲腈，于-5℃，逐滴添加至2.2mL的3摩尔浓度甲基溴化镁在乙醚中的溶液中。用氯化铵溶液将反应混合物水解，且与1摩尔浓度盐酸及叔-丁基甲基醚混合。分离出有机相，于硫酸钠上干燥，及蒸干。
产率：           理论值的50％
C14H10ClF3N2O    (314.69)
质谱(ESI)：[M+H]+＝315
163b)1-[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基]-乙酮-肟
将266mg(0.85mmol)的1-[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基]-乙酮、73mg(1.04mmol)羟胺-盐酸盐及238μL(1.69mmol)三乙胺在15mL乙腈中回流过夜，并搅拌。然后，将反应混合物与水混合，且用二氯甲烷萃取。将有机相于硫酸钠上干燥，并蒸干。将残留物使用于下一反应，未进行任何进一步纯化。
产率：           理论值的79％
C14H11ClF3N3O    (329.71)
Rt＝2.27分钟     方法12
163c)[6-(1-氨基-乙基)-吡啶-3-基]-(4-氯-2-三氟甲基-苯基)-胺
将1mL甲醇中的220mg(0.67mmol)的1-[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基]-乙酮-肟，与50mg锌粉及1.1mL在甲醇中的4摩尔浓度盐酸，以分批方式混合，接着回流3小时，并搅拌。然后，将水添加至混合物中，且将其用二氯甲烷萃取。将有机相于硫酸钠上干燥，及蒸干。
产率：          理论值的62％
C14H13ClF3N3    (315.72)
Rt＝1.76分钟    方法12
163d)(S)-嘧啶-5-甲酸-(3-{1-[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基]-乙基氨基甲酰基}-四氢呋喃-3-基)-酰胺
化合物类似方法(51b)，得自(S)-3-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-四氢呋喃-3-甲酸与[6-(1-氨基-乙基)-吡啶-3-基]-(4-氯-2-三氟甲基-苯基)-胺。
C24H22ClF3N6O3    (534.93)
质谱(ESI)：[M+H]+＝535
Rt＝1.86分钟      方法12
实施例164：嘧啶-5-甲酸(1-{1-[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基]-乙基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA0000102277200002661
类似方法(1d)，得自[6-(1-氨基-乙基)-吡啶-3-基]-(4-氯-2-三氟甲基-苯基)-胺与1-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸。
C23H20ClF3N6O2*C2HF3O2    (618.92)
质谱(ESI)：[M+H]+＝505
Rt＝1.84分钟               方法12
实施例165：[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-3-氟-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酸叔-丁酯
Figure BDA0000102277200002662
165a)[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-3-氟-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酸叔-丁酯
类似方法(55a)，制自(5-溴-3-氟-吡啶-2-基甲基)-氨基甲酸叔-丁酯与4-氯-2-三氟甲基-苯胺。
C18H18ClF4N3O2    (419.80)
质谱(ESI)：[M+H]+＝420
165b)(6-氨基甲基-5-氟-吡啶-3-基)-(4-氯-2-三氟甲基-苯基)-胺盐酸盐
将3mL二烷中的50mg(0.12mmol)的[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-3-氟-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酸叔-丁酯与2mL半浓盐酸混合，并于60℃搅拌两小时。在蒸发反应混合物后，由与甲苯的共沸蒸馏作用脱除残留水。
Rt＝1.73分钟    方法12
165c)[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-3-氟-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酸叔-丁酯
类似方法(1d)，制自(6-氨基甲基-5-氟-吡啶-3-基)-(4-氯-2-三氟甲基-苯基)-胺盐酸盐与1-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸。
C22H17ClF4N6O2    (508.86)
质谱(ESI)：[M+H]+＝509
Rt＝2.12分钟      方法12
实施例166：嘧啶-5-甲酸-(1-{[5-(2，4-氯-苯基氨基)-吡啶-2-基-甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
166a)5-(2，4-二氯-苯基氨基)-吡啶-2-甲腈
将30mL DMSO中的1.33g(8.2mmol)的2，4-氯苯胺与1.38g(12.3mmol)叔-丁醇钾混合，并在环境温度搅拌一小时。然后添加20mL DMSO中的1.00g(8.2mmol)的2-氰基-5-氟吡啶，且将混合物再搅拌六小时。将其用二氯甲烷稀释，用氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，及蒸干。将残留物于硅胶柱上色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4∶1)。
产率：          理论值的44％
C12H7Cl2N3      (264.11)
Rt＝2.46分钟    方法12
166b)(6-氨基甲基-吡啶-3-基)-(2，4-氯-苯基)-胺
将3.56mL的氢化铝锂在THF中的2摩尔浓度溶液，于-10℃，添加至60mLTHF中的0.94g(3.6mmol)的5-(2，4-氯-苯基氨基)-吡啶-2-甲腈中。将混合物在环境温度搅拌30分钟，然后与水混合，及过滤。将固体用THF洗涤，并将滤液蒸发至干。
C12H11Cl2N3    (268.14)
质谱(ESI)：[M+H]+＝268
166c)嘧啶-5-甲酸-(1-{[5-(2，4-二氯-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
类似方法(1d)，得自(6-氨基甲基-吡啶-3-基)-(2，4-二氯-苯基)-胺与1-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸。
C21H18Cl2N6O2    (457.31)
质谱(ESI)：[M+H]+＝457
实施例167：嘧啶-5-甲酸(1-{[5-(2-溴-4-氯-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200002681
167a)5-(2-溴-4-氯-苯基氨基)-吡啶-2-甲腈
类似(166a)，制自2-溴-4-氯苯胺与2-氰基-5-氟吡啶。
C12H7BrClN3    (308.56)
质谱(ESI)：[M+H]+＝308
167b)(6-氨基甲基-吡啶-3-基)-(2-溴-4-氯-苯基)-氨基-三氟乙酸盐
类似方法(166b)，使用氢化铝锂，将5-(2-溴-4-氯-苯基氨基)-吡啶-2-甲腈还原。然而，后续纯化是由色谱(RP，使用洗脱剂梯度液，洗脱剂：具有0.1％三氟乙酸的乙腈与水)进行。
C12H11BrClN3    (312.59)
质谱(ESI)：[M+H]+＝312
167c)嘧啶-5-甲酸-(1-{[5-(2-溴-4-氯-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
类似方法(1d)，制自(6-氨基甲基-吡啶-3-基)-(2-溴-4-氯-苯基)-氨基-三氟乙酸盐与1-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸。
C21H18BrClN6O2    (501.76)
质谱(ESI)：[M+H]+＝501
实施例168：6-甲基氨基-吡嗪-2-甲酸-(1-{[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200002691
将61mg(0.40mmol)的6-甲基氨基-吡嗪-2-甲酸、162mg(0.40mmol)的1-氨基-环丙烷甲酸[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-酰胺盐酸盐及167μL(1.20mmol)三乙胺置于7mL THF与1mL DMF中，与154mg(0.48mmol)的TBTU混合，接着在环境温度搅拌4天。蒸馏出THF，并将残留物通过色谱纯化(RP，使用洗脱剂梯度液，洗脱剂：具有甲酸的水与乙腈)。然后，用碳酸钾溶液将含有产物的级分呈碱性。蒸馏出乙腈，且将残留物用乙酸乙酯萃取。将有机相于硫酸钠上干燥，去除溶剂，及用二异丙基醚研磨。
产率：          理论值的34％
C23H21F4N7O2    (503.45)
质谱(ESI)：[M+H]+＝504
实施例169：2-氨基-
Figure BDA0000102277200002692
唑-5-甲酸(1-{[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基-氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200002693
169a)[5-(1-{[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基氨基甲酰基)-
Figure BDA0000102277200002694
唑-2-基]-氨基甲酸叔-丁酯
类似关于实施例168的方法，得自2-叔-丁氧羰基氨基-唑-5-甲酸与1-氨基-环丙烷甲酸[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-酰胺盐酸盐。然而，在处理中，未进行色谱纯化。
C26H26F4N6O5    (578.52)
Rt＝3.19分钟    方法14
169b)2-氨基-
Figure BDA0000102277200002701
唑-5-甲酸(1-{[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
化合物[5-(1-{[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基氨基甲酰基)-
Figure BDA0000102277200002702
唑-2-基]-氨基甲酸叔-丁酯的保护基是使用中间体
步骤(144b)所述的方法脱除。
C21H18F4N6O3    (478.40)
质谱(ESI)：[M+H]+＝479
Rt＝2.71分钟    方法7
实施例170：1-(2-氰基-2-甲基-乙酰基氨基)-环丙烷甲酸[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-酰胺
Figure BDA0000102277200002703
类似关于实施例168的方法，将40mg(0.40mmol)氰基甲基-乙酸与162mg(0.40mmol)的1-氨基-环丙烷甲酸[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-酰胺盐酸盐反应。
产率：          理论值的28％
C21H19F4N5O2    (449.40)
质谱(ESI)：[M+H]+＝450
Rt＝3.03分钟    方法7
实施例171：N-(1-{[5-(4-溴-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-2-羟基-异烟酰胺
Figure BDA0000102277200002704
将150mg(0.165mmol)的1-氨基-环丙烷甲酸[5-(4-溴-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-酰胺三-三氟乙酸盐添加至23mg(0.165mmol)的2-羟基异烟酸、56mg(0.174mmol)的TBTU及114μL(0.661摩尔)的DIPEA在0.5mLDMF中的溶液中，于5分钟后，在环境温度搅拌。然后，将反应混合物过夜，接着色谱(RP，使用梯度液，洗脱剂：具有0.2％三氟乙酸的乙腈与水)。
产率：            理论值的69％
C23H19BrF3N5O3    (550.33)
质谱(ESI)：[M+H]+＝550
Rt＝1.73分钟      方法12
下列实施例172至179是以类似方式制自1-氨基-环丙烷甲酸-[5-(4-溴-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-酰胺三-三氟乙酸盐及其相应的酸。
实施例172：噻唑-5-甲酸-(1-{[5-(4-溴-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200002711
产率：             理论值的94％
C21H17BrF3N5O2S    (540.36)
质谱(ESI)：[M+H]+＝540
Rt＝1.88分钟       方法12
实施例173：6-氨基-N-(1-{[5-(4-溴-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-烟酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA0000102277200002712
产率：                    理论值的89％
C23H20BrF3N6O2*C2HF3O2    (663.37)
质谱(ESI)：[M+H]+＝549
实施例174：哒嗪-4-甲酸-(1-{[5-(4-溴-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200002721
产率：            理论值的71％
C22H18BrF3N6O2    (535.32)
质谱(ESI)：[M+H]+＝535
Rt＝1.80分钟       方法12
实施例175：2-二甲基氨基-嘧啶-5-甲酸-(1-{[5-(4-溴-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200002722
产率：            理论值的67％
C24H23BrF3N7O2    (578.39)
质谱(ESI)：[M+H]+＝578
Rt＝1.99分钟      方法12
实施例176：2，6-二羟基-嘧啶-4-甲酸-(1-{[5-(4-溴-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200002731
产率：            理论值的46％
C22H18BrF3N6O4    (567.32)
质谱(ESI)：[M+H]+＝567
Rt＝1.74分钟      方法12
实施例177：1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-甲酸-(1-{[5-(4-溴-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
产率：            理论值的71％
C24H21BrF3N5O3    (564.36)
质谱(ESI)：[M+H]+＝564
Rt＝1.78分钟       方法12
实施例178：5-氨基-N-(1-{[5-(4-溴-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-烟酰胺
Figure BDA0000102277200002733
产率：                    理论值的99％
C23H20BrF3N6O2*C2HF3O2    (663.37)
质谱(ESI)：[M+H]+＝549
Rt＝1.68分钟               方法12
实施例179：嘧啶-5-甲酸(1-{[5-(4-溴-2-三氟甲基-苯基氨基)-3-氟-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200002741
179a)5-(4-溴-2-三氟甲基-苯基氨基)-3-氟-吡啶-2-甲腈
类似方法(40a)，得自2-氰基-3，5-二氟吡啶与4-溴-2-三氟甲基-苯胺。
C13H6BrF4N3     (360.11)
质谱(ESI)：[M+H]+＝360
Rt＝2.68分钟    方法12
179b)(6-氨基甲基-5-氟-吡啶-3-基)-(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-胺
将171mg(0.48mmol)的5-(4-溴-2-三氟甲基-苯基氨基)-3-氟-吡啶-2-甲腈溶于3mL吡啶、1.5mL冰乙酸及1.5mL水中，且与459mg(5.22mmol)次磷酸钠及阮内镍混合。然后，将混合物在55℃及3巴氢压力下氢化三小时。滤出催化剂，将滤液蒸发至干，并将残留物通过色谱纯化(RP，使用梯度液，洗脱剂：具有0.2％三氟乙酸的乙腈与水)。
C13H10BrF4N3    (364.14)
质谱(ESI)：[M+H]+＝364
Rt＝1.79分钟    方法13
179c)嘧啶-5-甲酸(1-{[5-(4-溴-2-三氟甲基-苯基氨基)-3-氟-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
将4mL DMF中的54mg(0.26mmol)的1-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸、36μL三乙胺及105mg(0.31mmol)的TBTU在环境温度搅拌5分钟，然后与另外144μL三乙胺及95mg(0.26mmol)的(6-氨基甲基-5-氟-吡啶-3-基)-(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-胺混合。将反应混合物搅拌过夜，接着蒸发至干。将残留物通过色谱纯化(RP，使用梯度液，洗脱剂：具有0.2％三氟乙酸的乙腈与水)。
C22H17BrF4N6O2    (553.31)
质谱(ESI)：[M+H]+＝553
Rt＝2.20分钟    方法13
实施例180：嘧啶-5-甲酸-(1-{1-[5-(4-溴-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基]-乙基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200002751
180a)1-[5-(4-溴-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基]-乙酮
将3.27g(9.56mmol)的5-(4-溴-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-甲腈在100mL乙醚中的溶液，逐滴添加至5.42mL在乙醚中的3摩尔浓度甲基溴化镁中，同时用冰浴冷却。然后，将反应混合物上升至环境温度，并再搅拌一小时。将混合物与2.5mL的1摩尔浓度盐酸混合，接着蒸发至干。将残留物通过色谱纯化(RP，使用梯度液，洗脱剂：具有0.2％三氟乙酸的乙腈与水)。
C14H10BrF3N2O    (359.14)
Rt＝2.57分钟     方法12
180b)1-[5-(4-溴-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基]-乙酮-肟
将25mL乙腈中的702mg(1.96mmol)的1-[5-(4-溴-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基]-乙酮、182mg羟胺-盐酸盐及549μL(3.91mmol)三乙胺回流1.5小时。蒸馏出溶剂，并将残留物与二氯甲烷及三乙胺混合，且经过硅胶过滤。将滤液去除溶剂，且直接使用于下一反应。870mg产物。
180c)[6-(1-氨基-乙基)-吡啶-3-基]-(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-胺三氟乙酸盐
将870mg(约85％，2.0mmol)的1-[5-(4-溴-2-三氟甲基-苯基-氨基)-吡啶-2-基]-乙酮-肟在20mL甲醇中的溶液与6mL在甲醇中的10摩尔浓度盐酸及567mg锌混合，且回流3小时。然后，过滤混合物，并将滤液去除溶剂。将残留物通过色谱纯化(RP，使用梯度液，洗脱剂：具有0.2％三氟乙酸的乙腈与水)。
产率：          78％，历经两个步骤
C14H13BrF3N3    (360.17)
质谱(ESI)：[M+H]+＝360
Rt＝1.83分钟    方法12
180d)嘧啶-5-甲酸-(1-{1-[5-(4-溴-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基]-乙基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
类似方法(179c)，得自190mg(0.92mmol)的1-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸与330mg(0.69mmol)的[6-(1-氨基-乙基)-吡啶-3-基]-(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-胺三氟乙酸盐。
产率：                    理论值的55％
C23H20BrF3N6O2*C2HF3O2    (663.37)
质谱(ESI)：[M+H]+＝549
Rt＝1.92分钟              方法12
实施例180的(R)-与(S)-对映异构体是由手性HPLC(SFC)，得自外消旋化合物(柱：Daicel ASH，250mm×10mm，流速：10mL/分钟，洗脱剂：具有0.2％三乙胺的70％超临界二氧化碳与30％异丙醇)。
实施例181：2-甲基-嘧啶-5-甲酸{1-[4-(2-氰基-4-氟-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-环丙基}-酰胺
Figure BDA0000102277200002761
181a){1-[4-(2-氰基-4-氟-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-环丙基}-氨基甲酸叔-丁酯
类似方法(179c)，将877mg(4.36mmol)的1-叔-丁氧羰基氨基-环丙烷甲酸与2.58g(60％，4.36mmol)的2-(4-氨基甲基-苯基氨基)-5-氟-苯甲腈三氟乙酸盐偶合。
产率：          理论值的30％
C23H25FN4O3     (424.47)
质谱(ESI)：[M-H]+＝423
Rt＝2.39分钟    方法13
181b)1-氨基-环丙烷甲酸4-(2-氰基-4-氟-苯基氨基)-苄基酰胺三氟乙酸盐
将15mL二氯甲烷中的560mg(1.32mmol)的2-(4-氨基甲基-苯基氨基)-5-氟-苯甲腈三氟乙酸盐与15mL三氟乙酸混合，且在环境温度搅拌。然后，将反应混合物蒸发至干，并通过色谱纯化(RP，使用梯度液，洗脱剂：具有0.2％三氟乙酸的乙腈与水)。
C18H17FN4O*C2HF3O2    (438.38)
质谱(ESI)：[M-H]+＝325
Rt＝1.56分钟          方法13
181c)2-甲基-嘧啶-5-甲酸-{1-[4-(2-氰基-4-氟-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-环丙基}-酰胺
类似方法(179c)，制自42mg(0.29mmol)的2-甲基-嘧啶-5-甲酸与167mg(75％，0.29mmol)的1-氨基-环丙烷甲酸-4-(2-氰基-4-氟-苯基氨基)-苄基酰胺三氟乙酸盐。
产率：          理论值的83％
C24H21FN6O2     (444.46)
质谱(ESI)：[M+H]+＝445
Rt＝1.92分钟    方法13
实施例182与183是以类似方式制自1-氨基-环丙烷甲酸-4-(2-氰基-4-氟-苯基氨基)-苄基酰胺三氟乙酸盐及其相应的甲酸。
实施例182：2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸-{1-[4-(2-氰基-4-氟-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-环丙基}-酰胺
Figure BDA0000102277200002771
产率：         理论值的28％
C24H21FN6O3    (460.46)
质谱(ESI)：[M+H]+＝461
Rt＝2.03分钟    方法13
实施例183：2-甲基氨基-嘧啶-5-甲酸-{1-[4-(2-氰基-4-氟-苯基-氨基)-苄基氨基甲酰基]-环丙基}-酰胺
Figure BDA0000102277200002781
产率：          理论值的58％
C24H22FN7O2     (459.48)
质谱(ESI)：[M+H]+＝460
Rt＝1.91分钟    方法13
实施例184：2-氨基-噻唑-5-甲酸-(1-{[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基-氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200002782
184a)2-乙酰基氨基-噻唑-5-甲酸-(1-{[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
类似方法(142c)，制自1-氨基-环丙烷甲酸-[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-酰胺盐酸盐与2-乙酰基氨基-噻唑-5-甲酸。
产率：           理论值的51％
C23H20F4N6O3S    (536.50)
Rt＝2.96分钟     方法7
184b)2-氨基-噻唑-5-甲酸-(1-{[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
将110mg(0.21mmol)的2-乙酰基氨基-噻唑-5-甲酸(1-{[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺于80℃在5mL的4摩尔浓度盐酸中搅拌过夜。然后，用碳酸钾溶液将反应混合物呈碱性，并滤出已沉淀的固体，用水洗涤，及干燥。
产率：           理论值的43％
C21H18F4N6O2S    (494.47)
质谱(ESI)：[M+H]+＝495
Rt＝2.73分钟     方法7
实施例185与186是以类似方式制自1-氨基-环丙烷甲酸-[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-酰胺盐酸盐及其相应的乙酰基氨基-甲酸。
实施例185：5-氨基-2H-吡唑-3-甲酸-(1-{[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200002791
C21H19F4N7O2    (477.42)
质谱(ESI)：[M+H]+＝478
Rt＝2.69分钟    方法7
实施例186：2-氨基-4-甲基-噻唑-5-甲酸-(1-{[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200002792
C22H20F4N6O2S    (508.49)
质谱(ESI)：[M+H]+＝509
Rt＝2.67分钟    方法7
实施例187：嘧啶-5-甲酸(1-{[3-氯-5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺二盐酸盐
Figure BDA0000102277200002801
187a)3-氯-5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-甲腈
将5.00g(28.9mmol)的3，5-二氯-吡啶-2-甲腈与5.18g(28.9mmol)的4-氟-2-三氟甲基-苯胺在75mL DMSO中的溶液与5.05g(45.0mmol)叔-丁醇钾混合，同时冷却，然后在环境温度搅拌30分钟。将反应混合物于水中搅拌，接着用乙醚萃取。将有机相用水与氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，及蒸干。将残留物经过硅胶柱通过色谱纯化(具有5至15％乙酸乙酯的石油醚)。
产率：    理论值的45％
187b)(6-氨基甲基-5-氯-吡啶-3-基)-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-胺
将100mg(0.32mmol)的3-氯-5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-甲腈在3mL THF中的溶液，在环境温度，与31μL硼烷-二甲硫醚复合物混合，接着搅拌过夜。然后小心添加甲醇，并将混合物蒸发至干。将残留物使用于下一反应，未进行任何进一步纯化。
187c)嘧啶-5-甲酸(1-{[3-氯-5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺二盐酸盐
类似关于实施例151的方法，制自(6-氨基甲基-5-氯-吡啶-3-基)-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-胺与1-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸。
C22H17ClF4N6O2*2HCl    (581.78)
质谱(ESI)：[M+H]+＝509
Rt＝3.68分钟           方法10
实施例188：嘧啶-5-甲酸-(3-{1-[5-(4-溴-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基]-乙基氨基甲酰基}-(S)-四氢呋喃-3-基)-酰胺
将59mg(0.25mmol)的(S)-3-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-四氢呋喃-3-甲酸与48mg(0.30mmol)的N，N′-羰基二咪唑在5mL DMF中的溶液于50℃搅拌一小时，接着与89mg(0.25mmol)的[6-(1-氨基-乙基)-吡啶-3-基]-(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-胺及45μL(0.26mmol)的DIPEA混合。然后，将其在环境温度再搅拌一小时。将反应混合物通过色谱纯化(RP，使用洗脱剂梯度液，洗脱剂：具有0.2％三氟乙酸的乙腈与水)。
产率：            理论值的41％
C24H22BrF3N6O3    (579.37)
质谱(ESI)：[M+H]+＝579
Rt＝1.93分钟      方法12
实施例188a：嘧啶-5-甲酸-(3-{1-[5-(4-溴-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基]-乙基氨基甲酰基}-四氢呋喃-3-基)-酰胺
非对映异构体由手性HPLC的分离(柱：Daicel ASH；250×4.6mm；5μm；25℃；洗脱剂CO2/(异丙醇+0.2％二乙胺)80∶20；流速：10mL/分钟)。
Rt＝5.32-7.15分钟
实施例188b：嘧啶-5-甲酸(3-{1-[5-(4-溴-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基]-乙基氨基甲酰基}-四氢呋喃-3-基)-酰胺
Figure BDA0000102277200002821
非对映异构体由手性HPLC的分离(柱：Daicel ASH；250×4.6mm；5μm；25℃；洗脱剂CO2/(异丙醇+0.2％乙胺)80∶20；流速：10mL/分钟)。
Rt＝8.23-10.51分钟
实施例189：嘧啶-5-甲酸(1-{[5-(2-氯-4-甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200002822
类似实施例1d)，产物通过酰胺偶合，制自1-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸与(6-氨基甲基-吡啶-3-基)-(2-氯-4-甲基-苯基)-胺，使用TBTU作为偶合试剂及二异丙基乙胺作为碱。
C22H21ClN6O2    (436.90)
质谱(ESI)：[M+H]+＝437
[M-H]-＝435
Rt＝1.59分钟    (方法2)
实施例190：嘧啶-5-甲酸(1-{[5-(2-氯-4-氟-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200002823
类似实施例1d)，产物通过酰胺偶合，制自1-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-环丙烷-甲酸与(6-氨基甲基-吡啶-3-基)-(2-氯-4-氟-苯基)-胺，使用TBTU作为偶合试剂及二异丙基乙胺作为碱。
C21H16ClFN6O2    (440.86)
质谱(ESI)：[M+H]+＝441
Rt＝1.50分钟     (方法2)
实施例191：嘧啶-5-甲酸(1-{[5-(2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环己基)-酰胺
Figure BDA0000102277200002831
191a)1-氨基-环己烷甲酸[5-(2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-酰胺
将2mL DMF中的61mg(0.25mmol)的1-叔-丁氧羰基氨基-环己烷甲酸、80mg(0.25mmol)的TBTU及53μL(0.38mmol)三乙胺在环境温度搅拌5分钟，接着与67mg(0.25mmol)的(6-氨基甲基-吡啶-3-基)-(2-三氟甲基-苯基)-胺混合。然后，将反应混合物搅拌过夜，并通过色谱纯化(RP，使用洗脱梯度液，洗脱剂：具有0.1％三氟乙酸的乙腈与水)。将93mg经分离的Boc-保护的胺在环境温度在5mL二氯甲烷与三氟乙酸的1∶1混合物中搅拌2小时。将反应混合物蒸发至干，接着通过色谱纯化(RP，使用洗脱梯度液，洗脱剂：具有0.1％三氟乙酸的乙腈与水)。
产率：          理论值的68％(为三氟乙酸盐)
质谱[M+H]+＝393
Rt＝1.70分钟    方法6
191b)嘧啶-5-甲酸-(1-{[5-(2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环己基)-酰胺
类似方法191a)，制自1-氨基-环己烷甲酸[5-(2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-酰胺与嘧啶-5-甲酸。
产率：         理论值的37％
C25H25F3N6O2   (498.51)
质谱(ESI)：    [M+H]+＝499
[M-H]-＝497
Rt＝1.84分钟    (方法5)
实施例192：嘧啶-5-甲酸(3-羟基-1-{[5-(2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环戊基)-酰胺
192a)1-氨基-3-羟基-环戊烷甲酸[5-(2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-酰胺
类似方法191a)，将1-叔-丁氧羰基氨基-3-羟基-环戊烷甲酸与(6-氨基甲基-吡啶-3-基)-(2-三氟甲基-苯基)-胺反应。
产率：          理论值的49％(为三氟乙酸盐)
质谱[M+H]+＝395
Rt＝1.62分钟    方法6
192b)嘧啶-5-甲酸(3-羟基-1-{[5-(2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环戊基)-酰胺
类似方法191a)，目标化合物制自1-氨基-3-羟基-环戊烷甲酸[5-(2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-酰胺与嘧啶-5-甲酸。
产率：          理论值的55％
C24H23F3N6O3    (500.48)
质谱(ESI)：[M+H]+＝501
Rt＝1.66分钟    (方法5)
实施例193：嘧啶-5-甲酸(3-氧代-1-{[5-(2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环戊基)-酰胺
Figure BDA0000102277200002851
将1mL乙腈中的10mg嘧啶-5-甲酸(3-羟基-1-{[5-(2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环戊基)-酰胺与8mg的Dess-Martin-过碘烷试剂混合，并在环境温度搅拌1小时。然后，将反应混合物通过色谱纯化(RP，使用洗脱梯度液，洗脱剂：具有0.1％三氟乙酸的乙腈与水)。
产率：         理论值的90％
C24H21F3N6O3   (498.46)
质谱(ESI)：    [M+H]+＝499
               [M-H]-＝497
Rt＝1.73分钟   (方法5)
实施例194：嘧啶-5-甲酸(1-氧代-3-{[5-(2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-四氢-1λ*4*-噻吩-3-基)-酰胺
Figure BDA0000102277200002852
194a)3-氨基-1-氧代-四氢噻吩-3-甲酸[5-(2-三氟甲基-苯基-氨基)-吡啶-2-基甲基]-酰胺
类似方法191a)，产物得自3-叔-丁氧羰基氨基-1-氧代-四氢-噻吩-3-甲酸与(6-氨基甲基-吡啶-3-基)-(2-三氟甲基-苯基)-胺。
产率：          理论值的96％(为三氟乙酸盐)
质谱[M+H]+＝413
Rt＝1.62分钟    方法6
194b)嘧啶-5-甲酸(1-氧代-3-{[5-(2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-四氢-噻吩-3-基)-酰胺
类似方法191a)，制自3-氨基-1-氧代-四氢-噻吩-3-甲酸-[5-(2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-酰胺与嘧啶-5-甲酸。
产率：           理论值的58％
C23H21F3N6O3S   (518.52)
质谱(ESI)：     [M+H]+＝519
                [M+H]+＝517
Rt＝1.66分钟    (方法5)
实施例195：4-{6-[({1-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-环丙烷羰基}-氨基)-甲基]-吡啶-3-基氨基}-3-三氟甲基-苯甲酸
将469mg(0.91mmol)的4-{6-[({1-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-环丙烷羰基}-氨基)-甲基]-吡啶-3-基氨基}-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯在环境温度在5mL的1N氢氧化钠水溶液与20mL乙醇中搅拌过夜。然后，用1N盐酸水溶液将反应混合物中和，并蒸发至干。将残留物溶于甲醇与DMF中，过滤，接着色谱纯化(RP，使用洗脱梯度液，洗脱剂：具有0.2％三氟乙酸的乙腈与水)。
产率：          理论值的69％
C23H19F3N6O4    (500.44)
质谱(ESI)：     [M+H]+＝501
                [M-H]-＝499
实施例196：4-{6-[({1-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-环丙烷羰基}-氨基)-甲基]-吡啶-3-基氨基}-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯
Figure BDA0000102277200002862
196a)4-(6-氰基-吡啶-3-基氨基)-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯
将10mL甲醇与2mL DMF中的1190mg(3.48mmol)的5-(4-溴-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-甲腈、221μL(1.6mmol)三乙胺及97mg(0.13mmol)的Pd(ddpf)Cl2，于高压釜中，在5巴的一氧化碳压力下加热至50℃，历经60小时。在由蒸馏移除溶剂后，将残留物溶于乙腈与甲醇中，及过滤。然后，将滤液蒸干，并通过色谱纯化(第1个柱：RP，使用洗脱梯度液，洗脱剂：具有0.1％三氟乙酸的乙腈与水；第2个柱：硅胶，洗脱剂：二氯甲烷)。
产率：        理论值的78％
质谱[M+H]+＝322
196b)4-(6-氨基甲基-吡啶-3-基氨基)-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯
将30mL氨的甲醇溶液中的860mg(2.7mmol)的4-(6-氰基-吡啶-3-基氨基)-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯，在环境温度，在50psi的氢压力下，于100mg阮内镍存在下氢化。滤出催化剂，并将滤液去除溶剂。
产率：    理论值的76％
质谱[M+H]+＝326
196c)4-{6-[({1-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-环丙烷羰基}-氨基)-甲基]-吡啶-3-基氨基}-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯
将3mL DMF中的191mg(0.92mmol)的1-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸、305mg(0.95mmol)的TBTU及203μL(1.85mmol)的N-甲基吗啉在环境温度搅拌5分钟。将溶液与300mg(0.92mmol)的4-(6-氨基甲基-吡啶-3-基氨基)-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯混合，并留置过周末。然后，将反应混合物通过色谱纯化(RP，使用洗脱梯度液，洗脱剂：具有0.2％三氟乙酸的乙腈与水)。
产率：          理论值的62％
C24H21F3N6O4    (514.46)
质谱(ESI)：[M+H]+＝515
Rt＝1.73分钟    (方法12)
实施例197：嘧啶-5-甲酸(1-{[5-(4-氰基-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200002881
将5mL DMSO中的55mg(0.18mmol)嘧啶-5-甲酸{1-[(5-氨基-吡啶-2-基甲基)-氨基甲酰基]-环丙基}-酰胺、33mg(0.18mmol)的4-氟-3-(三氟甲基)苯甲腈及42mg(0.35mg)叔-丁醇钾于50℃搅拌1小时。过滤反应混合物，并将滤液通过色谱纯化(RP，使用洗脱梯度液，洗脱剂：具有0.2％三氟乙酸的乙腈与水)。
产率：         理论值的23％
C23H18F3N7O2   (481.44)
质谱(ESI)：    [M+H]+＝482
               [M-H]-＝480
Rt＝1.69分钟   (方法12)
实施例198：嘧啶-5-甲酸(1-{[5-(4-氨基甲酰基-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200002882
将50mg(0.10mmol)的4-{6-[({1-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-环丙烷羰基}-氨基)-甲基]-吡啶-3-基氨基}-3-三氟甲基-苯甲酸、33mg(0.10mmol)的TBTU及12μL(0.11mmol)的N-甲基吗啉在0.5mL DMF中的溶液在环境温度搅拌3分钟，然后与17μL(0.11mmol)的2，4-二甲氧基苄胺混合，再搅拌10分钟，并过夜。为脱除苄基，将混合物与10mL二氯甲烷及10mL三氟乙酸混合，过夜，及蒸发至干。过滤残留物，接着通过色谱纯化(RP，使用洗脱梯度液，洗脱剂：具有0.2％三氟乙酸的乙腈与水)。
产率：         理论值的6％
C23H20F3N7O3   (499.45)
质谱(ESI)：    [M+H]+＝500
               [M-H]-＝498
实施例199：嘧啶-5-甲酸{1-[4-(4-甲氧基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-环丙基}-酰胺
类似方法191a)，得自1-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸与(4-氨基甲基-苯基)-(4-甲氧基-苯基)-胺。
产率：        理论值的37％
C23H23N5O3    (417.47)
质谱(ESI)：   [M+H]+＝418
              [M-H]-＝416
Rt＝1.83分钟  (方法12)
实施例200：嘧啶-5-甲酸(1-{[5-(2-氯-6-氟-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
类似方法191a)，将1-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸和(6-氨基-甲基-吡啶-3-基)-(2-氯-6-氟-苯基)-胺三氟乙酸盐与TBTU偶合。
C21H18ClFN6O2    (440.86)
质谱(ESI)：      [M+H]+＝441
                 [M-]-＝439
Rt＝1.38分钟     (方法2)
实施例201：嘧啶-5-甲酸{1-[4-(4-甲氧基-2-甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-环丙基}-酰胺
Figure BDA0000102277200002901
根据方法191a)，制自1-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸与(4-氨基甲基-苯基)-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-胺。
C24H25N5O3     (431.49)
质谱(ESI)：    [M+H]+＝432
               [M+H]+＝430
Rt＝1.97分钟   (方法12)
实施例202：嘧啶-5-甲酸(1-{4-[(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-甲基-氨基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200002902
将73mg(0.35mmol)的1-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸与57mg(0.35mmol)的CDI于50℃在5mL DMF中搅拌30分钟。在环境温度添加90mg(0.35mmol)的(4-氨基甲基-苯基)-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-甲基-胺与101μL二异丙基乙胺，并将混合物过夜，及搅拌。蒸馏出溶剂，且将残留物溶于甲醇中，及通过色谱纯化(RP，使用洗脱梯度液，洗脱剂：具有0.2％三氟乙酸的乙腈与水)。
产率：          理论值的19％
C25H27N5O3      (445.52)
质谱(ESI)：     [M+H]+＝446
Rt＝2.16分钟    (方法12)
实施例203：嘧啶-5-甲酸-(1-{1-[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-3-氟-吡啶-2-基]-乙基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200002911
根据AAV1，制自中间体A1与B1。
C23H19ClF4N6O2    (522.89)
Rt＝2.30分钟      方法2
外消旋体由手性HPLC(柱：Daicel AD-H 250×20mm；5μm；25℃；洗脱剂CO2/异丙醇(+0.2％二乙胺)80∶20；流速：10mL/分钟)分离成对映异构体。
实施例203a：(R)-嘧啶-5-甲酸-(1-{1-[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-3-氟-吡啶-2-基]-乙基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200002912
分析手性HPLC(柱：Daicel AD-H；250×4.6mm；5μm；25℃；洗脱剂CO2/异丙醇80∶20；流速：4mL/分钟)。
Rt＝1.62分钟
实施例203b：(S)-嘧啶-5-甲酸-(1-{1-[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-3-氟-吡啶-2-基]-乙基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
分析手性HPLC(柱：Daicel AD-H；250×4.6mm；5μm；25℃；洗脱剂CO2/异丙醇80∶20；流速：4mL/分钟)。
Rt＝2.29分钟
实施例204：嘧啶-5-甲酸(1-{[5-(4-异丙基-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200002921
根据AAV1，制自中间体A2与B1。
C25H25F3N6O2    (498.51)
Rt＝1.95分钟    (方法2)
实施例205：N-(1-{[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-5-羟基-烟酰胺
Figure BDA0000102277200002922
根据AAV1，制自中间体C1与5-羟基烟酸。
C23H19ClF3N5O3    (505.88)
Rt＝1.74分钟      (方法13)
实施例206：6-氨基-N-(1-{[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-烟酰胺
Figure BDA0000102277200002931
根据AAV1，制自中间体C1与6-氨基烟酸。
C23H20ClF3N6O2    (504.90)
Rt＝1.60分钟      (方法13)
实施例207：N-(1-{[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-2-羟基-异烟酰胺
Figure BDA0000102277200002932
根据AAV1，制自中间体C1与2-羟基-异烟酸。
C23H19ClF3N5O3    (505.88)
Rt＝1.69分钟    (方法13)
实施例208：2，6-二羟基-嘧啶-4-甲酸-(1-{[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
根据AAV1，制自中间体C1与2，6-二羟基-嘧啶-4-甲酸。
C22H18ClF3N6O4    (522.87)
Rt＝1.70分钟    (方法13)
实施例209：哒嗪-4-甲酸(1-{[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200002941
根据AAV1，制自中间体C1与哒嗪-4-甲酸。
C22H18ClF3N6O2    (522.87)
Rt＝1.76分钟      (方法13)
实施例210：2-二甲基氨基-嘧啶-5-甲酸-(1-{[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200002942
根据AAV1，制自中间体C1与2-二甲基氨基-嘧啶-5-甲酸。
C24H23ClF3N7O2    (533.94)
Rt＝1.94分钟      (方法13)
实施例211：6-羟基-吡啶-2-甲酸-(1-{[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200002943
根据AAV1，制自中间体C1与6-羟基-吡啶-2-甲酸。
C23H19ClF3N5O3    (505.88)
Rt＝1.75分钟      方法13
实施例212：嘧啶-5-甲酸-(1-{1-[5-(2-氰基-4-氟-苯基氨基)-3-氟-吡啶-2-基]-乙基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200002951
根据AAV1，制自中间体A4与B1。
C23H19F2N7O2    (463.45)
Rt＝1.81分钟    方法2
将外消旋体由手性HPLC(柱：Daicel AD-H 250×20mm；5μm；25℃；洗脱剂CO2/异丙醇(+0.2％二乙胺)80∶20；流速：10mL/分钟)分离成对映异构体：
实施例212a：(R)-嘧啶-5-甲酸-(1-{1-[5-(2-氰基-4-氟-苯基氨基)-3-氟-吡啶-2-基]-乙基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200002952
Rt＝2.75分钟
实施例212b：(S)-嘧啶-5-甲酸-(1-{1-[5-(2-氰基-4-氟-苯基氨基)-3-氟-吡啶-2-基]-乙基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200002961
Rt＝5.12分钟
实施例213：嘧啶-5-甲酸-(1-{1-[5-(4-溴-2-三氟甲基-苯基氨基)-3-氟-吡啶-2-基]-乙基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200002962
根据AAV1，制自中间体A5与B1。
C23H19BrF4N6O2    (567.34)
Rt＝2.34分钟      (方法2)
外消旋体由手性HPLC分离成对映异构体：
实施例213a：(R)-嘧啶-5-甲酸-(1-{1-[5-(4-溴-2-三氟甲基-苯基氨基)-3-氟-吡啶-2-基]-乙基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200002963
分析手性HPLC(柱：Daicel AD-H；250×4.6mm；5μm；25℃；洗脱剂CO2/异丙醇80∶20；流速：4mL/分钟)。
Rt＝1.78分钟
实施例213b：(S)-嘧啶-5-甲酸-(1-{1-[5-(4-溴-2-三氟甲基-苯基氨基)-3-氟-吡啶-2-基]-乙基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200002971
分析手性HPLC(柱：Daicel AD-H；250×4.6mm；5μm；25℃；洗脱剂CO2/异丙醇80∶20；流速：4mL/分钟)。
Rt＝2.55分钟
实施例214：(S)-5-氨基-N-(3-{[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基-甲基]-氨基甲酰基}-四氢呋喃-3-基)-烟酰胺
Figure BDA0000102277200002972
根据AAV1，制自中间体A6与B2。
C25H23F4N5O3    (517.48)
Rt＝3.33分钟    (方法7)
实施例215：6-氧代-5，6-二氢-哒嗪-4-甲酸-(1-{[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200002973
根据AAV1，制自中间体C2与6-氧代-5，6-二氢-哒嗪-4-甲酸。
C22H18F4N6O3    (490.42)
Rt＝2.80分钟    (方法7)
实施例216：(S)-嘧啶-5-甲酸-(3-{[3-氯-5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-四氢呋喃-3-基)-酰胺
Figure BDA0000102277200002981
根据AAV1，制自中间体A8与B3。
C23H19ClF4N6O3    (538.89)
Rt＝3.86分钟      (方法7)
实施例217：5-氨基-N-(1-{[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-烟酰胺
Figure BDA0000102277200002982
根据AAV1，制自中间体C1与5-氨基烟酸。
C23H20ClF3N6O2    (504.90)
Rt＝2.01分钟      (方法2)
实施例218：5-氨基-N-(1-{[3-氯-5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-烟酰胺
Figure BDA0000102277200002983
根据AAV1，制自中间体A8与B4。
C23H19ClF4N6O2    (522.89)
Rt＝3.21分钟      (方法7)
实施例219：(S)-5-氨基-N-(3-{[3-氯-5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-四氢呋喃-3-基)-烟酰胺
Figure BDA0000102277200002991
根据AAV1，制自中间体A8与B2。
C24H21ClF4N6O3   (552.91)
Rt＝3.22分钟     (方法7)
实施例220：(S)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸-(3-{[3-氯-5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-四氢呋喃-3-基)-酰胺
Figure BDA0000102277200002992
根据AAV1，制自中间体A8与B5。
C25H20ClF4N7O3    (577.92)
Rt＝3.62分钟      (方法7)
实施例221：1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-4-甲酸-(1-{[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200003001
根据AAV1，制自中间体C2与1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-4-甲酸。
C23H20F4N6O3    (504.44)
Rt＝2.95分钟    (方法7)
实施例222：(S)-5-氨基-N-(3-{[5-(4-溴-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基-甲基]-氨基甲酰基}-四氢呋喃-3-基)-烟酰胺
Figure BDA0000102277200003002
根据AAV1，制自中间体A9与B2。
C24H22BrF3N6O3    (579.37)
Rt＝1.88分钟      (方法2)
实施例223：(S)-嘧啶-5-甲酸-(3-{[5-(4-溴-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-四氢呋喃-3-基)-酰胺
Figure BDA0000102277200003003
根据AAV1，制自中间体A9与B3。
C23H20BrF3N6O3    (565.35)
Rt＝1.74分钟    (方法2)
实施例224：(S)-2-甲基氨基-嘧啶-5-甲酸-(3-{[3-氯-5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-四氢呋喃-3-基)-酰胺
Figure BDA0000102277200003011
根据AAV1，制自中间体C3与2-甲基氨基-嘧啶-5-甲酸。
C24H22ClF4N7O3    (567.93)
Rt＝3.89分钟      (方法7)
实施例225：(S)-3-(3，3，3-三氟-丙酰基氨基)-四氢呋喃-3-甲酸-[3-氯-5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-酰胺
Figure BDA0000102277200003012
根据AAV1，制自中间体C3与3，3，3-三氟-丙酸。
C21H18ClF7N4O3    (542.84)
Rt＝4.18分钟      (方法7)
实施例226：(S)-5-氨基-N-(3-{[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基-甲基]-氨基甲酰基}-四氢呋喃-3-基)-烟酰胺
根据AAV1，制自中间体A3与B2。
C24H22ClF3N6O3    (534.92)
Rt＝1.57分钟      (方法2)
实施例227：6-甲基氨基-哒嗪-4-甲酸-(1-{[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200003021
根据AAV1，制自中间体C2与6-甲基氨基-哒嗪-4-甲酸。
C23H21F4N7O2    (503.46)
Rt＝1.55分钟    (方法5)
实施例228：(S)-嘧啶-5-甲酸-(3-{[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-四氢呋喃-3-基)-酰胺
Figure BDA0000102277200003022
根据AAV1，制自中间体A3与B3。
C23H20ClF3N6O3    (520.90)
Rt＝1.74分钟      (方法2)
实施例229：(S)-5-氨基-N-(3-{[3-氯-5-(2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基-甲基]-氨基甲酰基}-四氢呋喃-3-基)-烟酰胺
Figure BDA0000102277200003023
根据AAV1，制自中间体A10与B2。
C24H22ClF3N6O3    (534.92)
Rt＝3.19分钟      (方法7)
实施例230：(S)-2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸-(3-{[3-氯-5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-四氢呋喃-3-基)-酰胺
Figure BDA0000102277200003031
根据AAV1，制自中间体C3与2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸。
C24H21ClF4N6O4    (568.91)
Rt＝4.01分钟      (方法7)
实施例231：(S)-5-氨基-N-{3-[2-氟-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-烟酰胺
Figure BDA0000102277200003032
根据AAV1，制自中间体A11与B2。
C25H22F5N5O3    (535.47)
Rt＝1.23分钟    (方法2)
实施例232：2-甲基-嘧啶-5-甲酸-(1-{[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200003041
根据AAV1，制自中间体C2与2-甲基-嘧啶-5-甲酸。
C23H20F4N6O2    (488.44)
Rt＝1.94分钟    (方法2)
实施例233：2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸-(1-{[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200003042
根据AAV1，制自中间体C2与2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸。
C23H20F4N6O3    (504.44)
Rt＝2.00分钟    (方法2)
实施例234：N-(1-{[5-(4-溴-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-6-羟基-烟酰胺
根据AAV1，制自中间体C4与6-羟基-烟酸。
C23H19BrF3N5O3    (550.33)
Rt＝1.79分钟    (方法2)
实施例235：N-(1-{[5-(4-溴-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-6-甲氧基-烟酰胺
Figure BDA0000102277200003051
根据AAV1，制自中间体C4与6-甲氧基-烟酸。
C24H21BrF3N5O3    (564.36)
Rt＝1.84分钟      (方法2)
实施例236：(S)-5-氨基-N-{3-[2-氟-4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基-氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-烟酰胺
Figure BDA0000102277200003052
根据AAV1，制自中间体A12与B2。
C25H23F4N5O3    (517.48)
Rt＝3.07分钟    (方法3)
实施例237：(S)-5-氨基-N-(3-{[3-氯-5-(2-氟-6-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-四氢呋喃-3-基)-烟酰胺
Figure BDA0000102277200003053
根据AAV1，制自中间体C5与5-氨基烟酸。
C24H21ClF4N6O3    (552.91)
Rt＝3.28分钟      (方法3)
实施例238：(S)-2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸-(3-{[3-氟-5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-四氢呋喃-3-基)-酰胺
Figure BDA0000102277200003061
根据AAV1，制自中间体C6与2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸。
C24H21F5N6O4    (552.46)
Rt＝3.62分钟    (方法3)
实施例239：N-(1-{[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-6-羟基-烟酰胺
Figure BDA0000102277200003062
根据AAV1，制自中间体C1与6-羟基-烟酸。
C23H19ClF3N5O3    (505.88)
Rt＝1.71分钟      (方法2)
实施例240：N-(1-{[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-6-甲氧基-烟酰胺
根据AAV1，制自中间体C1与6-甲氧基-烟酸。
C24H21ClF3N5O3    (519.91)
Rt＝1.75分钟      (方法2)
实施例241：(S)-2-甲基氨基-嘧啶-5-甲酸-(3-{[3-氯-5-(2-氟-6-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-四氢呋喃-3-基)-酰胺
Figure BDA0000102277200003072
根据AAV1，制自中间体C5与2-甲基氨基-嘧啶-5-甲酸。
C24H22ClF4N7O3    (567.93)
Rt＝4.64分钟      (方法3)
实施例242：(S)-嘧啶-5-甲酸-(3-{[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-3-氟-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-四氢呋喃-3-基)-酰胺
Figure BDA0000102277200003073
根据AAV1，制自中间体A15与B3。
C23H19ClF4N6O3    (538.89)
Rt＝2.15分钟    (方法2)
实施例243：N-(1-{[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-5-羟基-烟酰胺
Figure BDA0000102277200003081
根据AAV1，制自中间体C2与5-羟基烟酸。
C23H19F4N5O3    (489.43)
质谱(ESI)：     [M+H]+＝490
                [M-H]-＝488
实施例244：6-氨基-N-(1-{[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-烟酰胺
Figure BDA0000102277200003082
根据AAV1，制自中间体C2与6-氨基烟酸。
C23H20F4N6O2    (488.44)
质谱(EI)：      [M+H]+＝489
                [M-H]-＝487
实施例245：2-异丙基-嘧啶-5-甲酸-(1-{[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200003091
根据AAV1，制自中间体C2与2-异丙基-嘧啶-5-甲酸。
C25H24F4N6O2    (516.50)
质谱(ESI)：     [M+H]+＝517
实施例246：2-三氟甲基-嘧啶-5-甲酸-(1-{[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200003092
根据AAV1，制自中间体C2与2-三氟甲基-嘧啶-5-甲酸。
C23H17F7N6O2    (542.41)
质谱(ESI)：     [M+H]+＝543
实施例247：2-乙基氨基-嘧啶-5-甲酸-(1-{[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200003093
根据AAV1，制自中间体C2与2-乙基氨基-嘧啶-5-甲酸。
C24H23F4N7O2    (517.48)
质谱(ESI)：[M+H]+＝518
Rt＝1.58分钟    (方法5)
实施例248：2-哌啶-1-基-嘧啶-5-甲酸-(1-{[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200003101
根据AAV1，制自中间体C2与2-哌啶-1-基-嘧啶-5-甲酸。
C27H27F4N7O2    (557.55)
质谱(ESI)：     [M+H]+＝558
实施例249：5-乙酰基氨基-N-(1-{[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-烟酰胺
Figure BDA0000102277200003102
根据AAV1，制自中间体C2与5-乙酰基氨基烟酸。
C25H22F4N6O3    (530.48)
质谱(ESI)：     [M+H]+＝531
实施例250：2-吡咯烷-1-基-嘧啶-5-甲酸-(1-{[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200003111
根据AAV1，制自中间体C2与2-吡咯烷-1-基-嘧啶-5-甲酸。
C26H25F4N7O2    (543.52)
质谱(ESI)：     [M+H]+＝544
实施例251：6-乙酰基氨基-N-(1-{[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-烟酰胺
Figure BDA0000102277200003112
根据AAV1，制自中间体C2与6-乙酰基氨基-烟酸。
C25H22F4N6O3    (530.48)
质谱(ESI)：     [M+H]+＝531
实施例252：6-二甲基氨基-哒嗪-4-甲酸-(1-{[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200003113
根据AAV1，制自中间体C2与6-二甲基氨基-哒嗪-4-甲酸。
C24H23F4N7O2    (517.48)
质谱(ESI)：[M+H]+＝518
实施例253：6-氯-N-(1-{[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-烟酰胺
根据AAV1，制自中间体C2与6-氯-烟酸。
C23H18ClF4N5O2    (507.87)
质谱(ESI)：       [M+H]+＝508
实施例254：N-(1-{[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-6-三氟甲基-烟酰胺
Figure BDA0000102277200003122
根据AAV1，制自中间体C2与6-三氟甲基-烟酸。
C24H18F7N5O2    (541.43)
质谱(ESI)：     [M+H]+＝542
实施例255：1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-甲酸-(1-{[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200003123
根据AAV1，制自中间体C2与1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-甲酸。
C25H20F4N6O2    (512.47)
质谱(ESI)：     [M+H]+＝513
实施例256：6-氰基-N-(1-{[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-烟酰胺
Figure BDA0000102277200003131
根据AAV1，制自中间体C2与6-氰基-烟酸。
C24H18F4N6O2    (498.44)
质谱(ESI)：[M+H]+＝499
实施例257：2-乙酰基氨基-噻唑-5-甲酸-(1-{[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
根据AAV1，制自中间体C2与2-乙酰基氨基-噻唑-5-甲酸。
C23H20F4N6O3S    (536.51)
质谱(ESI)：      [M+H]+＝537
实施例258：(S)-2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸-(3-{[3-氯-5-(2-氟-6-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-四氢呋喃-3-基)-酰胺
Figure BDA0000102277200003141
根据AAV1，制自中间体C3与2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸。
C24H21ClF4N6O4    (568.91)
Rt＝3.99分钟      (方法3)
实施例259：(S)-N-(3-{[3-氯-5-(2-氟-6-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基-甲基]-氨基甲酰基}-四氢呋喃-3-基)-5-甲基氨基-烟酰胺
Figure BDA0000102277200003142
根据AAV1，制自中间体C3与5-甲基氨基-烟酸。
C25H23ClF4N6O3    (566.94)
Rt＝3.59分钟      (方法3)
实施例260：(S)-N-(3-{[3-氟-5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基-甲基]-氨基甲酰基}-四氢呋喃-3-基)-5-甲基氨基-烟酰胺
Figure BDA0000102277200003143
根据AAV1，制自中间体C6与5-甲基氨基-烟酸。
C25H23F5N6O3      (550.49)
Rt＝3.81分钟    (方法3)
实施例261：(S)-3-(3，3，3-三氟-丙酰基氨基)-四氢呋喃-3-甲酸-[3-氯-5-(2-氟-6-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-酰胺
Figure BDA0000102277200003151
根据AAV1，制自中间体C5与3，3，3-三氟丙酸。
C21H18ClF7N4O3    (542.84)
Rt＝4.11分钟      (方法3)
实施例262：6-氨基-哒嗪-4-甲酸-(1-{[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200003152
根据AAV1，制自中间体C2与6-氨基-哒嗪-4-甲酸。
C22H19F4N7O2    (489.43)
Rt＝1.81分钟    (方法6)
实施例263：N-(1-{[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-6-二甲基氨基-烟酰胺
Figure BDA0000102277200003153
根据AAV1，制自中间体C1与6-二甲基氨基-烟酸。
C25H24ClF3N6O2    (532.95)
Rt＝1.90分钟      (方法2)
实施例264：1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸-(1-{[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200003161
根据AAV1，制自中间体C1与1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸。
C26H22ClF3N6O2    (542.95)
Rt＝1.72分钟      (方法2)
实施例265：2-氨基-1H-苯并咪唑-5-甲酸-(1-{[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200003162
根据AAV1，制自中间体C1与2-氨基-1H-苯并咪唑-5-甲酸。
C25H21ClF3N7O2    (543.93)
质谱(ESI)：[M+H]+＝544
实施例266：1H-苯并咪唑-5-甲酸-(1-{[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200003171
根据AAV1，制自中间体C1与1H-苯并咪唑-5-甲酸。
C25H20ClF3N6O2    (528.92)
Rt＝1.79分钟      (方法2)
实施例267：(S)-2-甲基-嘧啶-5-甲酸-(3-{[3-氟-5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-四氢呋喃-3-基)-酰胺
根据AAV1，制自中间体C6与(S)-2-甲基-嘧啶-5-甲酸。
C24H21F5N6O3    (536.46)
Rt＝3.91分钟    (方法3)
实施例268：N-(1-{[5-(4-溴-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-6-二甲基氨基-烟酰胺
Figure BDA0000102277200003173
根据AAV1，制自中间体C4与6-二甲基氨基-烟酸。
C25H24BrF3N6O2    (577.40)
Rt＝2.09分钟    (方法2)
实施例269：(S)-N-(3-{[3-氯-5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基-甲基]-氨基甲酰基}-四氢呋喃-3-基)-5-甲基氨基-烟酰胺
Figure BDA0000102277200003181
根据AAV1，制自中间体C3与5-甲基氨基烟酸。
C25H23ClF4N6O3    (566.94)
Rt＝3.66分钟      (方法3)
实施例270：N-(1-{[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-5-甲基氨基-烟酰胺
Figure BDA0000102277200003182
根据AAV1，制自中间体C2与5-甲基氨基烟酸。
C24H22F4N6O2    (502.47)
Rt＝1.97分钟    (方法2)
实施例271：(S)-5-氨基-N-(3-{[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-3-氟-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-四氢呋喃-3-基)-烟酰胺
根据AAV1，制自中间体A15与B2。
C24H21ClF4N6O3    (552.91)
Rt＝2.48分钟      (方法2)
实施例272：N-(1-{[3-氟-5-(2-氟-6-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-5-甲基氨基-烟酰胺
根据AAV1，制自中间体C7与5-甲基氨基烟酸。
C24H21F5N6O3    (520.46)
Rt＝1.87分钟    (方法2)
实施例273：5-氨基-N-{3-[4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-氧杂环丁烷-3-基}-烟酰胺
Figure BDA0000102277200003192
根据AAV1，制自中间体C8与5-氨基烟酸。
C24H22F3N5O3    (485.46)
Rt＝2.17分钟    (方法6)
实施例274：(S)-2-甲基-嘧啶-5-甲酸-{3-[2-氟-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺
Figure BDA0000102277200003201
根据AAV1，制自中间体C9与2-甲基-嘧啶-5-甲酸。
C25H22F5N5O3    (535.47)
Rt＝3.61分钟    (方法3)
实施例275：5-乙酰基氨基-N-(1-{[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-烟酰胺
Figure BDA0000102277200003202
根据AAV1，制自中间体C1与5-乙酰基氨基-烟酸。
C25H22ClF3N6O3    (546.93)
Rt＝1.78分钟      (方法2)
实施例276：(S)-2-甲基氨基-嘧啶-5-甲酸-(3-{[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-3-氟-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-四氢呋喃-3-基)-酰胺
Figure BDA0000102277200003203
根据AAV1，制自中间体A15与B6。
C24H22ClF4N7O3    (567.93)
Rt＝2.16分钟    (方法2)
实施例277：(S)-2-甲基-嘧啶-5-甲酸-(3-{[5-(4-氯-2-三氟甲基苯基氨基)-3-氟-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-四氢呋喃-3-基)-酰胺
Figure BDA0000102277200003211
根据AAV1，制自中间体A15与B7。
C24H21ClF4N6O3    (552.91)
Rt＝2.50分钟     (方法2)
实施例278：(S)-嘧啶-5-甲酸-(3-{[3-氯-5-(4-氯-2-三氟甲基苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-四氢呋喃-3-基)-酰胺
Figure BDA0000102277200003212
根据AAV1，制自中间体A18与B3。
C23H19Cl2F3N6O3    (555.34)
Rt＝2.56分钟       (方法2)
实施例279：(S)-2-甲基-嘧啶-5-甲酸-{3-[2-氟-4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺
Figure BDA0000102277200003213
根据AAV1，制自中间体C22与2-甲基-嘧啶-5-甲酸。
C25H23F4N5O3     (517.48)
Rt＝1.97分钟     (方法7)
实施例280：N-(1-{[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-5-甲基氨基-烟酰胺
Figure BDA0000102277200003221
根据AAV1，制自中间体C1与5-甲基氨基烟酸。
C24H22ClF3N6O2    (518.92)
Rt＝1.96分钟      (方法2)
实施例281：(S)-2-甲基氨基-嘧啶-5-甲酸-(3-{[3-氯-5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-四氢呋喃-3-基)-酰胺
Figure BDA0000102277200003222
根据AAV1，制自中间体A18与B6。
C24H22Cl2F3N7O3    (584.38)
Rt＝2.56分钟       (方法2)
实施例282：(S)-2-甲基-嘧啶-5-甲酸-(3-{[3-氯-5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-四氢呋喃-3-基)-酰胺
Figure BDA0000102277200003231
根据AAV1，制自中间体A18与B7。
C24H21Cl2F3N6O3    (569.37)
Rt＝2.59分钟       (方法2)
实施例283：2-甲基-嘧啶-5-甲酸-{1-[2-氟-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-环丙基}-酰胺
Figure BDA0000102277200003232
根据AAV1，制自中间体C10与2-甲基-嘧啶-5-甲酸。
C24H20F5N5O2    (505.44)
Rt＝1.33分钟    (方法7)
实施例284：6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-4-甲酸-(1-{[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200003233
根据AAV1，制自中间体C1与6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-4-甲酸。
C22H18ClF3N6O3    (506.87)
Rt＝2.13分钟    (方法2)
实施例285：(S)-5-氨基-N-(3-{[3-氯-5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-四氢呋喃-3-基)-烟酰胺
Figure BDA0000102277200003241
根据AAV1，制自中间体A18与B2。
C24H21Cl2F3N6O3    (569.37)
Rt＝2.34分钟       (方法2)
实施例286：(S)-N-(3-{[3-氯-5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基-甲基]-氨基甲酰基}-四氢呋喃-3-基)-5-羟基-烟酰胺
根据AAV1，制自中间体A18与B8。
C24H20Cl2F3N5O4    (570.35)
Rt＝2.52分钟       (方法2)
质谱(ESI)：[M+H]+＝570；[M-H]-＝568
实施例287：(S)-嘧啶-5-甲酸-{3-[4-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺
Figure BDA0000102277200003243
根据AAV1，制自中间体A6与B3。
C24H21F4N5O3    (503.45)
Rt＝2.43分钟    (方法2)
实施例288：(S)-2-甲基-嘧啶-5-甲酸-{3-[4-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺
根据AAV1，制自中间体A6与B7。
C25H23F4N5O3    (517.48)
Rt＝2.64分钟    (方法2)
实施例289：(S)-2-甲基氨基-嘧啶-5-甲酸-{3-[4-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺
Figure BDA0000102277200003252
根据AAV1，制自中间体A6与B6。
C25H24F4N6O3    (532.50)
Rt＝2.44分钟    (方法2)
实施例290：(S)-5-氨基-N-{3-[2-氟-4-(2-氟-6-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-烟酰胺
Figure BDA0000102277200003261
根据AAV1，制自中间体C11与5-氨基烟酸。
C25H22F5N5O3    (535.47)
Rt＝1.63分钟    (方法7)
实施例291：(S)-2-甲基-嘧啶-5-甲酸-{3-[2-氟-4-(2-氟-6-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺
Figure BDA0000102277200003262
根据AAV1，制自中间体C11与2-甲基-嘧啶-5-甲酸。
C25H22F5N5O3    (535.47)
Rt＝1.83分钟    (方法7)
实施例292：(S)-2-甲基-嘧啶-5-甲酸-(3-{[3-氯-5-(2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-四氢呋喃-3-基)-酰胺
根据AAV1，制自中间体A10与B7。
C24H22ClF3N6O3    (534.92)
Rt＝1.78分钟    (方法7)
实施例293：(S)-6-氨基-N-(3-{[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-3-氟-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-四氢呋喃-3-基)-烟酰胺
根据AAV1，制自中间体A15与B9。
C24H21ClF4N6O3    (552.91)
Rt＝2.14分钟      (方法2)
实施例294：2-甲基-嘧啶-5-甲酸-{1-[2-氟-4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-环丙基}-酰胺
Figure BDA0000102277200003272
根据AAV1，制自中间体C12与2-甲基嘧啶-5-甲酸。
C24H21F4N5O2    (487.45)
Rt＝1.91分钟    (方法7)
实施例295：嘧啶-5-甲酸-(1-{[5-(2-氰基-苯基氨基)-3-氟-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
根据AAV1，制自中间体A20与B1。
C22H18FN7O2     (431.43)
Rt＝1.62分钟    (方法2)
实施例296：嘧啶-5-甲酸-{1-[4-(2-氰基-苯基氨基)-2-氟-苄基-氨基甲酰基]-环丙基}-酰胺
根据AAV1，制自中间体A30与B1。
C23H19FN6O2     (430.44)
Rt＝1.88分钟    (方法2)
实施例297：(S)-6-氨基-N-(3-{[3-氯-5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-四氢呋喃-3-基)-烟酰胺
Figure BDA0000102277200003282
根据AAV1，制自中间体A18与B9。
C24H21Cl2F3N6O3 (569.37)
Rt＝2.46分钟    (方法2)
实施例298：2-甲基-嘧啶-5-甲酸-(1-{[3-氟-5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200003291
根据AAV1，制自中间体C13与2-甲基-嘧啶-5-甲酸。
C23H19F5N6O2    (506.43)
Rt＝1.74分钟    (方法7)
实施例299：(S)-噻唑-5-甲酸-{3-[4-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺
Figure BDA0000102277200003292
根据AAV1，制自中间体C14与噻唑-5-甲酸。
C23H20F4N4O3S     (508.49)
Rt＝2.43分钟      (方法2)
实施例300：(S)-2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸-{3-[4-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺
Figure BDA0000102277200003293
根据AAV1，制自中间体C14与2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸。
C25H23F4N5O4    (533.48)
Rt＝2.61分钟    (方法2)
实施例301：2-甲基-嘧啶-5-甲酸-(1-{[3-氯-5-(2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200003301
根据AAV1，制自中间体C15与2-甲基-嘧啶-5-甲酸。
C23H20ClF3N6O2    (504.90)
Rt＝1.79分钟      (方法7)
实施例302：N-(1-{[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-5-甲基-烟酰胺
Figure BDA0000102277200003302
根据AAV1，制自中间体C2与5-甲基-烟酸。
C24H21F4N5O2    (487.45)
Rt＝1.96分钟    (方法2)
实施例303：2-甲基-噻唑-5-甲酸-(1-{[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基-氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200003303
根据AAV1，制自中间体C2与2-甲基-噻唑-5-甲酸。
C22H19F4N5O2S    (493.48)
Rt＝2.07分钟     (方法2)
实施例304：(S)-2-甲基氨基-嘧啶-5-甲酸-(3-{[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-四氢呋喃-3-基)-酰胺
Figure BDA0000102277200003311
根据AAV1，制自中间体A7与B6。
C24H23F4N7O3    (533.48)
Rt＝1.88分钟    (方法2)
实施例305：(S)-N-{3-[4-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-5-甲基氨基-烟酰胺
Figure BDA0000102277200003312
根据AAV1，制自中间体C14与5-甲基氨基烟酸。
C26H25F4N5O3    (531.51)
Rt＝1.83分钟    (方法7)
实施例306：嘧啶-5-甲酸-(1-{[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-3-甲基-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
根据AAV1，制自中间体A21与B1。
C23H20F4N6O2    (488.44)
Rt＝1.81分钟    (方法2)
实施例307：(S)-2-甲基-嘧啶-5-甲酸-(3-{[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-四氢呋喃-3-基)-酰胺
根据AAV1，制自中间体A7与B7。
C24H22F4N6O3    (518.47)
Rt＝2.32分钟    (方法2)
实施例308：(S)-N-{3-[4-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-5-甲基-烟酰胺
Figure BDA0000102277200003322
根据AAV1，制自中间体C14与5-甲基烟酸。
C26H24F4N4O3    (516.49)
Rt＝2.45分钟    (方法2)
实施例309：(S)-6-氨基-N-{3-[4-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基-氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-烟酰胺
Figure BDA0000102277200003331
根据AAV1，制自中间体C14与6-氨基烟酸。
C25H23F4N5O3    (517.48)
Rt＝2.09分钟    (方法2)
实施例310：(S)-2-异丙基-嘧啶-5-甲酸-{3-[4-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺
Figure BDA0000102277200003332
根据AAV1，制自中间体C14与2-异丙基-嘧啶-5-甲酸。
C27H27F4N5O3    (545.53)
Rt＝2.60分钟    (方法2)
实施例311：(S)-N-(3-{[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-四氢呋喃-3-基)-5-甲基氨基-烟酰胺
根据AAV1，制自中间体C16与5-甲基氨基-烟酸。
C25H24F4N6O3    (532.50)
Rt＝2.22分钟    (方法2)
实施例312：N-(1-{[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-6-甲基-烟酰胺
Figure BDA0000102277200003341
根据AAV1，制自中间体C1与6-甲基-烟酸。
C24H21ClF3N5O2    (503.91)
Rt＝2.17分钟      (方法2)
实施例313：N-(1-{[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-5-甲氧基-烟酰胺
Figure BDA0000102277200003342
根据AAV1，制自中间体C1与5-甲氧基-烟酸。
C24H21ClF3N5O3    (519.91)
Rt＝2.29分钟      (方法2)
实施例314：(S)-2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸-(3-{[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-3-氟-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-四氢呋喃-3-基)-酰胺
Figure BDA0000102277200003343
根据AAV1，制自中间体C17与2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸。
C24H21ClF4N6O4    (568.91)
Rt＝2.53分钟      (方法2)
实施例315：N-(1-{[5-(4-溴-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-6-甲基-烟酰胺
Figure BDA0000102277200003351
根据AAV1，制自中间体C4与6-甲基-烟酸。
C24H21BrF3N5O2    (548.36)
Rt＝2.24分钟      (方法2)
实施例316：N-(1-{[5-(4-溴-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-5-甲氧基-烟酰胺
Figure BDA0000102277200003352
根据AAV1，制自中间体C4与5-甲氧基-烟酸。
C24H21BrF3N5O3    (564.36)
Rt＝2.34分钟      (方法2)
实施例317：(S)-2-甲基-嘧啶-5-甲酸-{3-[4-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺
根据AAV1，制自中间体A22与B7。
C25H23ClF3N5O3    (533.94)
Rt＝2.60分钟      (方法2)
实施例318：(S)-6-氨基-N-{3-[4-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基-氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-烟酰胺
Figure BDA0000102277200003361
根据AAV1，制自中间体A22与B9。
C25H23ClF3N5O3    (533.94)
Rt＝2.25分钟      (方法2)
实施例319：(S)-N-(3-{[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-3-氟-吡啶-2-基-甲基]-氨基甲酰基}-四氢呋喃-3-基)-5-甲基氨基-烟酰胺
Figure BDA0000102277200003362
根据AAV1，制自中间体C17与5-甲基氨基-烟酸。
C25H23ClF4N6O3    (566.94)
Rt＝2.21分钟      (方法2)
实施例320：(S)-5-氨基-N-(3-{[3-氟-5-(2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基-甲基]-氨基甲酰基}-四氢呋喃-3-基)-烟酰胺
Figure BDA0000102277200003371
根据AAV1，制自中间体A23与B2。
C24H22F4N6O3    (518.47)
Rt＝1.52分钟    (方法7)
实施例321：(S)-5-氨基-N-{3-[4-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基-氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-烟酰胺
Figure BDA0000102277200003372
根据AAV1，制自中间体A22与B2。
C25H23ClF3N5O3    (533.94)
Rt＝2.36分钟      (方法2)
实施例322：(S)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-4-甲酸-{3-[4-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺
Figure BDA0000102277200003373
根据AAV1，制自中间体C14与6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-4-甲酸。
C24H21F4N5O4    (519.45)
Rt＝2.39分钟    (方法2)
实施例323：(S)-2-甲基氨基-嘧啶-5-甲酸-{3-[4-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺
Figure BDA0000102277200003381
根据AAV1，制自中间体A22与B6。
C25H24ClF3N6O3    (548.95)
Rt＝2.57分钟      (方法2)
实施例324：(S)-嘧啶-5-甲酸-(3-{[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-3-甲基-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-四氢呋喃-3-基)-酰胺
根据AAV1，制自中间体A21与B3。
C24H22F4N6O3    (518.47)
Rt＝1.80分钟    (方法2)
质谱(ESI)：     [M+H]+＝519
                [M-H]-＝517
实施例325：嘧啶-5-甲酸-(1-{[5-(4-溴-2-氯-6-氟-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200003391
根据AAV1，制自中间体A24与B1。
C21H17BrClFN6O2    (519.76)
Rt＝2.01分钟       (方法2)
实施例326：嘧啶-5-甲酸-(1-{[5-(2-溴-6-氟-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
根据AAV1，制自中间体A25与B1。
C21H18BrFN6O2    (485.32)
Rt＝1.64分钟     (方法2)
实施例327：(S)-2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸-(3-{[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-四氢呋喃-3-基)-酰胺
Figure BDA0000102277200003393
根据AAV1，制自中间体C16与2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸。
C24H22F4N6O4    (534.47)
Rt＝1.98分钟    (方法2)
实施例328：(S)-2-乙基氨基-嘧啶-5-甲酸-{3-[4-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺
Figure BDA0000102277200003401
根据AAV1，制自中间体C14与2-乙基氨基-嘧啶-5-甲酸。
C26H26F4N6O3    (546.52)
Rt＝2.62分钟    (方法2)
实施例329：N-(1-{[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-6-乙基氨基-烟酰胺
Figure BDA0000102277200003402
根据AAV1，制自中间体C1与6-乙基氨基-烟酸。
C25H24ClF3N6O2    (532.95)
Rt＝2.32分钟      (方法2)
实施例330：N-(1-{[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-6-丙基氨基-烟酰胺
Figure BDA0000102277200003403
根据AAV1，制自中间体C1与6-丙基氨基-烟酸。
C26H26ClF3N6O2    (546.98)
Rt＝2.04分钟    (方法2)
实施例331：(S)-N-(3-{[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-3-氟-吡啶-2-基-甲基]-氨基甲酰基}-四氢呋喃-3-基)-5-羟基-烟酰胺
Figure BDA0000102277200003411
根据AAV1，制自中间体A15与B8。
C24H20ClF4N5O4    (553.90)
Rt＝2.48分钟      (方法2)
实施例332：(S)-嘧啶-5-甲酸-{3-[4-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺
Figure BDA0000102277200003412
根据AAV1，制自中间体C18与嘧啶-5-甲酸。
C24H21ClF3N5O3    (519.91)
Rt＝2.57分钟      (方法2)
实施例333：(S)-2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸-{3-[4-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺
Figure BDA0000102277200003413
根据AAV1，制自中间体C18与2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸。
C25H23ClF3N5O4    (549.93)
Rt＝2.72分钟      (方法2)
实施例334：N-(1-{[5-(4-溴-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-6-乙基氨基-烟酰胺
根据AAV1，制自中间体C4与6-乙基氨基-烟酸。
C25H24BrF3N6O2    (577.40)
Rt＝2.01分钟      (方法2)
实施例335：N-(1-{[5-(4-溴-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-6-丙基氨基-烟酰胺
Figure BDA0000102277200003422
根据AAV1，制自中间体C4与6-丙基氨基-烟酸。
C26H26BrF3N6O2    (591.43)
Rt＝2.12分钟      (方法2)
实施例336：(S)-噻唑-5-甲酸-{3-[4-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺
Figure BDA0000102277200003431
根据AAV1，制自中间体C18与噻唑-5-甲酸。
C23H20ClF3N4O3S    (524.95)
Rt＝2.58分钟       (方法2)
实施例337：(S)-N-{3-[4-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-5-甲氧基-烟酰胺
Figure BDA0000102277200003432
根据AAV1，制自中间体C18与5-甲氧基-烟酸。
C26H24ClF3N4O4    (548.95)
Rt＝2.62分钟      (方法2)
实施例338：(S)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-4-甲酸-{3-[4-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺
Figure BDA0000102277200003433
根据AAV1，制自中间体A22与B10。
C24H21ClF3N5O4    (535.91)
Rt＝2.28分钟    (方法2)
实施例339：5-氯-N-(1-{[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-烟酰胺
Figure BDA0000102277200003441
根据AAV1，制自中间体C2与5-氯-烟酸。
C23H18ClF4N5O2    (507.87)
Rt＝2.18分钟      (方法2)
实施例340：N-(1-{[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-5-三氟甲基-烟酰胺
Figure BDA0000102277200003442
根据AAV1，制自中间体C2与5-三氟甲基-烟酸。
C24H18F7N5O2    (541.43)
Rt＝2.32分钟    (方法2)
实施例341：N-(1-{[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-6-甲基-烟酰胺
Figure BDA0000102277200003443
根据AAV1，制自中间体C2与6-甲基-烟酸。
C24H21F4N5O2    (487.45)
Rt＝1.85分钟    (方法2)
实施例342：(S)-5-氨基-N-(3-{[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-3-甲基-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-四氢呋喃-3-基)-烟酰胺
Figure BDA0000102277200003451
根据AAV1，制自中间体A21与B2。
C25H24F4N6O3    (487.45)
Rt＝1.85分钟    (方法2)
实施例343：N-(1-{[5-(4-溴-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-6-甲基氨基-烟酰胺
根据AAV1，制自中间体C4与6-甲基氨基-烟酸。
C24H22BrF3N6O2    (563.38)
Rt＝2.32分钟      (方法2)
实施例344：2-甲基-嘧啶-5-甲酸-(1-{[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-3-甲基-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200003461
根据AAV1，制自中间体C19与2-甲基-嘧啶-5-甲酸。
C24H22F4N6O2    (502.47)
Rt＝1.84分钟    (方法2)
实施例345：(S)-2-甲基-嘧啶-5-甲酸-(3-{[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-3-甲基-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-四氢呋喃-3-基)-酰胺
根据AAV1，制自中间体A26与B7。
C25H24ClF3N6O3    (548.95)
Rt＝2.16分钟      (方法2)
实施例346：(S)-5-氨基-N-(3-{[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-3-甲基-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-四氢呋喃-3-基)-烟酰胺
Figure BDA0000102277200003463
根据AAV1，制自中间体A26与B2。
C25H24ClF3N6O3    (548.95)
Rt＝2.23分钟    (方法2)
实施例347：N-(1-{[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-6-甲基氨基-烟酰胺
Figure BDA0000102277200003471
根据AAV1，制自中间体C1与6-甲基氨基-烟酸。
C24H22ClF3N6O2    (518.92)
Rt＝1.85分钟      (方法2)
实施例348：(S)-6-氨基-N-(3-{[3-氟-5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-四氢呋喃-3-基)-烟酰胺
Figure BDA0000102277200003472
根据AAV1，制自中间体A14与B9。
C24H21F5N6O3    (536.46)
Rt＝1.96分钟    (方法2)
质谱(ESI)：     [M+H]+＝537
                [M-H]-＝535
实施例349：(S)-6-氨基-N-(3-{[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基-甲基]-氨基甲酰基}-四氢呋喃-3-基)-烟酰胺
Figure BDA0000102277200003481
根据AAV1，制自中间体A7与B9。
C24H22F4N6O3    (518.47)
质谱(ESI)：     [M+H]+＝519
                [M-H]-＝517
实施例350：2-羟基-嘧啶-5-甲酸-(1-{[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200003482
根据AAV1，制自中间体C1与2-羟基-嘧啶-5-甲酸。
C22H18ClF3N6O3    (506.87)
Rt＝2.42分钟      (方法2)
实施例351：N-(1-{[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-5-氟-烟酰胺
根据AAV1，制自中间体C1与5-氟-烟酸。
C23H18ClF4N5O2    (507.87)
Rt＝1.96分钟      (方法2)
实施例352：5-氯-N-(1-{[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-烟酰胺
Figure BDA0000102277200003491
根据AAV1，制自中间体C1与5-氯-烟酸。
C23H18Cl2F3N5O2    (524.33)
Rt＝2.10分钟       (方法2)
实施例353：N-(1-{[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-5-甲基-烟酰胺
Figure BDA0000102277200003492
根据AAV1，制自中间体C1与5-甲基-烟酸。
C24H21ClF3N5O2    (503.91)
Rt＝1.86分钟      (方法2)
实施例354：N-(1-{[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-5-三氟甲基-烟酰胺
Figure BDA0000102277200003501
根据AAV1，制自中间体C1与5-三氟甲基-异烟酸。
C24H18ClF6N5O2    (557.88)
Rt＝2.22分钟      (方法2)
实施例355：N-(1-{[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-2-氟-异烟酰胺
Figure BDA0000102277200003502
根据AAV1，制自中间体C1与2-氟-异烟酸。
C23H18ClF4N5O2    (507.87)
Rt＝2.02分钟      (方法2)
实施例356：3-甲氧基-异唑-5-甲酸-(1-{[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200003504
根据AAV1，制自中间体C1与3-甲氧基-异
Figure BDA0000102277200003505
唑-5-甲酸。
C22H19ClF3N5O4    (509.87)
Rt＝1.96分钟      (方法2)
实施例357：异噻唑-5-甲酸-(1-{[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200003511
根据AAV1，制自中间体C1与异噻唑-5-甲酸。
C21H17ClF3N5O2S    (495.91)
Rt＝1.88分钟       (方法2)
实施例358：异噻唑-4-甲酸-(1-{[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200003512
根据AAV1，制自中间体C1与异噻唑-4-甲酸。
C21H17ClF3N5O2S    (495.91)
Rt＝1.84分钟       (方法2)
实施例359：(S)-5-氨基-N-(3-{[3-甲基-5-(2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基-甲基]-氨基甲酰基}-四氢呋喃-3-基)-烟酰胺
Figure BDA0000102277200003513
根据AAV1，制自中间体A27与B2。
C25H25F3N6O3      (514.51)
Rt＝1.51分钟      (方法2)
实施例360：2-甲基-嘧啶-5-甲酸-(1-{[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-3-甲基-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200003521
根据AAV1，制自中间体A26与B11。
C24H22ClF3N6O2    (518.92)
Rt＝2.11分钟      (方法2)
实施例361：5-氨基-N-(1-{[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-3-甲基-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-烟酰胺
Figure BDA0000102277200003522
根据AAV1，制自中间体A26与B4。
C24H22ClF3N6O2    (518.92)
Rt＝1.83分钟      (方法2)
实施例362：1-(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-环丙烷甲酸-[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-酰胺
根据AAV1，制自中间体C1与三氟乙酸。
C19H15ClF6N4O2    (480.79)
Rt＝2.15分钟      (方法2)
实施例363：1-(3，3，3-三氟-丙酰基氨基)-环丙烷甲酸-[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-酰胺
Figure BDA0000102277200003532
根据AAV1，制自中间体C1与3，3，3-三氟-丙酸。
C20H17ClF6N4O2    (494.82)
Rt＝2.07分钟      (方法2)
实施例364：1-(2-氰基-乙酰基氨基)-环丙烷甲酸-[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-酰胺
Figure BDA0000102277200003533
根据AAV1，制自中间体C1与2-氰基-乙酸。
C20H17ClF3N5O2    (451.83)
Rt＝1.85分钟      (方法2)
实施例365：(S)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-甲酸-{3-[4-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺
Figure BDA0000102277200003541
根据AAV1，制自中间体C14与1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-甲酸。
C27H23F4N5O3    (541.50)
Rt＝2.14分钟    (方法2)
实施例366：(S)-2-甲基-嘧啶-5-甲酸-(3-{[3-甲基-5-(2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-四氢呋喃-3-基)-酰胺
Figure BDA0000102277200003542
根据AAV1，制自中间体A27与B7。
C25H25F3N6O3    (514.51)
Rt＝1.84分钟    (方法2)
实施例367：1-氰基-1-(环丙烷羰基-氨基)-环丙烷甲酸-[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-酰胺
根据AAV1，制自中间体C1与1-氰基-1-环丙烷甲酸。
C22H19ClF3N5O2    (477.87)
Rt＝1.96分钟      (方法2)
实施例368：1-(2-氰基-2-甲基-乙酰基氨基)-环丙烷甲酸-[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-酰胺
Figure BDA0000102277200003551
根据AAV1，制自中间体C1与2-氰基-2-甲基-乙酸。
C21H19ClF3N5O2    (465.86)
Rt＝1.92分钟      (方法2)
实施例369：异
Figure BDA0000102277200003552
唑-5-甲酸-(1-{[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200003553
根据AAV1，制自中间体C1与异
Figure BDA0000102277200003554
唑-5-甲酸。
C21H17ClF3N5O3    (479.84)
Rt＝1.89分钟      (方法2)
实施例370：2-氨基-嘧啶-5-甲酸-(1-{[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200003555
根据AAV1，制自中间体C1与2-氨基-嘧啶-5-甲酸。
C22H19ClF3N7O2    (505.89)
Rt＝2.11分钟    (方法2)
实施例371：2-乙基-嘧啶-5-甲酸-(1-{[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200003561
根据AAV1，制自中间体C1与2-乙基-嘧啶-5-甲酸。
C24H22ClF3N6O2    (518.92)
Rt＝2.38分钟      (方法2)
实施例372：1H-吡唑-4-甲酸-(1-{[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200003562
根据AAV1，制自中间体C1与1H-吡唑-4-甲酸。
C21H18ClF3N6O2    (478.86)
Rt＝1.69分钟      (方法2)
实施例373：1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸-(1-{[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200003563
根据AAV1，制自中间体C1与1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸。
C22H20ClF3N6O2    (492.89)
Rt＝1.74分钟      (方法2)
实施例374：2-甲基-嘧啶-5-甲酸-(1-{[3-甲基-5-(2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200003571
根据AAV1，制自中间体C20与2-甲基-嘧啶-5-甲酸。
C24H23F3N6O2    (484.48)
Rt＝1.81分钟    (方法2)
实施例375：5-氨基-N-(1-{[3-甲基-5-(2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基-甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-烟酰胺
Figure BDA0000102277200003572
根据AAV1，制自中间体C20与5-氨基-烟酸。
C24H23F3N6O2    (484.48)
Rt＝1.29分钟    (方法2)
实施例376：N-(1-{[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-5-甲氧基-烟酰胺
Figure BDA0000102277200003581
根据AAV1，制自中间体C2与5-甲氧基-烟酸。
C24H21F4N5O3    (503.45)
Rt＝2.02分钟    (方法2)
实施例377：N-(1-{[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-6-甲基氨基-烟酰胺
Figure BDA0000102277200003582
根据AAV1，制自中间体C2与6-甲基氨基-烟酸。
C24H22F4N6O2    (502.47)
Rt＝2.01分钟    (方法2)
实施例378：6-氨基-5-溴-N-(1-{[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-烟酰胺
Figure BDA0000102277200003583
根据AAV1，制自中间体C1与6-氨基-5-溴-烟酸。
C23H19BrClF3N6O2    (583.79)
Rt＝1.91分钟    (方法2)
实施例379：2-环丙基氨基-嘧啶-5-甲酸-(1-{[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200003591
根据AAV1，制自中间体C1与2-环丙基氨基-嘧啶-5-甲酸。
C25H23ClF3N7O2    (545.95)
Rt＝2.29分钟      (方法2)
实施例380：2-丙基氨基-嘧啶-5-甲酸-(1-{[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200003592
根据AAV1，制自中间体C1与2-丙基氨基-嘧啶-5-甲酸。
C25H25ClF3N7O2    (547.97)
Rt＝2.42分钟      (方法2)
实施例381：(S)-N-{3-[4-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-5-甲氧基-烟酰胺
Figure BDA0000102277200003593
根据AAV1，制自中间体C14与5-甲氧基-烟酸。
C26H24F4N4O4    (532.49)
Rt＝2.50分钟    (方法2)
实施例382：2-异丙基氨基-嘧啶-5-甲酸-(1-{[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
根据AAV1，制自中间体C1与2-异丙基氨基-嘧啶-5-甲酸。
C25H25ClF3N7O2    (547.97)
Rt＝2.41分钟      (方法2)
实施例383：(S)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酸-{3-[4-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺
Figure BDA0000102277200003602
根据AAV1，制自中间体C14与1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酸。
C27H23F4N5O3    (541.50)
Rt＝2.48分钟    (方法2)
实施例384：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酸-(1-{[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200003611
根据AAV1，制自中间体C2与1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酸。
C25H20F4N6O2    (512.47)
Rt＝2.27分钟    (方法2)
实施例385：2-氰基-嘧啶-5-甲酸-(1-{[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200003612
根据AAV1，制自中间体C1与2-氰基-嘧啶-5-甲酸。
C23H17ClF3N7O2    (515.88)
Rt＝2.39分钟      (方法2)
实施例386：2-甲基-嘧啶-5-甲酸-(1-{[5-(4-氯-2-二氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200003613
根据AAV1，制自中间体C21与2-甲基-嘧啶-5-甲酸。
C23H21ClF2N6O2    (486.91)
Rt＝1.68分钟      (方法2)
实施例387：(S)-2-甲基-嘧啶-5-甲酸-(3-{[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-3-甲基-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-四氢呋喃-3-基)-酰胺
Figure BDA0000102277200003621
根据AAV1，制自中间体A21与B7。
C25H24F4N6O3    (532.50)
Rt＝1.86分钟    (方法2)
实施例388：(S)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酸-{3-[4-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺
Figure BDA0000102277200003622
根据AAV1，制自中间体C18与1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酸。
C27H23ClF3N5O3    (557.96)
质谱(ESI)：       [M+H]+＝558
                  [M-H]-＝556
实施例389：N-(1-{[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-6-环丙基氨基-烟酰胺
Figure BDA0000102277200003623
根据AAV1，制自中间体C1与6-环丙基氨基-烟酸。
C26H24ClF3N6O2    (544.96)
Rt＝1.67分钟      (方法2)
实施例390：2-乙氧基嘧啶-5-甲酸-(1-{[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000102277200003631
根据AAV1，制自中间体C1与2-乙氧基嘧啶-5-甲酸。
C24H22ClF3N6O3    (534.92)
Rt＝1.99分钟      (方法2)
实施例391：6-氨基-N-(1-{[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-5-甲基-烟酰胺
Figure BDA0000102277200003632
根据AAV1，制自中间体C2与6-氨基-5-甲基-烟酸。
C24H22F4N6O2    (502.47)
Rt＝1.38分钟    (方法2)
实施例392：(S)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-4-甲酸-{3-[4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺
根据AAV1，制自中间体A17与B10。
C24H22F3N5O4    (501.46)
Rt＝2.09分钟    (方法2)
实施例393：(S)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-4-甲酸-{3-[2-氟-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺
Figure BDA0000102277200003642
根据AAV1，制自中间体A11与B10。
C24H20F5N5O4    (537.44)
Rt＝2.15分钟    (方法2)
实施例394：(S)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-4-甲酸-{3-[4-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-2-氟-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺
Figure BDA0000102277200003643
根据AAV1，制自中间体A29与B10。
C24H20ClF4N5O4    (553.90)
Rt＝2.31分钟    (方法2)
实施例395：(S)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-4-甲酸-{3-[4-(4-溴-2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺
Figure BDA0000102277200003651
根据AAV1，制自中间体A31与B10。
C24H21BrF3N5O4    (580.35)
Rt＝2.32分钟      (方法2)
实施例396：(S)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-4-甲酸{3-[2-氟-4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺
Figure BDA0000102277200003652
根据AAV1，制自中间体A12与B10。
C24H21F4N5O4    (519.45)
Rt＝1.35分钟    (方法7)
质谱(ESI)：     [M+H]+＝520
                [M-H]-＝518
下述实施例是描述药物制剂，其含有任何所需的通式I化合物作为活性物质，并非将本发明的范围限制于此：
实施例I
每10mL含有75mg活性化合物的干燥安瓿
组合物：
活性化合物    75.0mg
甘露醇        500.0mg
注射用水至    10.0mL
制造：
将活性化合物与甘露醇溶于水中。将已装填的安瓿瓶冻干。注射用水是用以溶解，获得即用的溶液。
实施例II
含有50mg活性化合物的片剂
组合物：
Figure BDA0000102277200003661
制造：
将(1)、(2)及(3)混合，并用(4)的水溶液制粒。将(5)混合至干燥颗粒中。片剂由此混合物压缩，其为双平面状，在两个侧面上具有斜面，及在一个侧面上具有分割线。
片剂的直径：9mm。
实施例III
含有350mg活性化合物的片剂
组合物：
Figure BDA0000102277200003662
Figure BDA0000102277200003671
制造：
将(1)、(2)及(3)混合，并用(4)的水溶液制粒。将(5)混合至干燥颗粒中。片剂由此混合物压缩，其为双平面状，在两个侧面上具有斜面，及在一个侧面上具有分割线。
片剂的直径：12mm。
实施例IV
含有50mg活性化合物的胶囊
组合物：
Figure BDA0000102277200003672
制造：
将(1)用(3)研磨。将此研磨物添加至(2)与(4)的混合物中，并剧烈混合。将此粉末混合物于胶囊填充机器中装填至3号硬明胶两片式胶囊中。
实施例V
含有350mg活性化合物的胶囊
组合物：
Figure BDA0000102277200003673
制造：
将(1)用(3)研磨。将此研磨物添加至(2)与(4)的混合物中，并剧烈搅拌。将此粉末混合物于胶囊填充机器中装填至0号硬明胶两片式胶囊中。
实施例VI
含有100mg活性化合物的栓剂
1个栓剂包含：
Figure BDA0000102277200003682

Claims (34)

1.通式I化合物
Figure FDA0000102277190000011
其中
n表示数字0、1或2之一，
R1表示
(a)C1-6-烷基，其任选被基团R1.1取代，
(b)C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，
(c)C3-6-环烷基，其任选被基团R1.2取代，其中-CH2-单元可被-C(O)-基团置换，
(d)芳基-C0-2-亚烷基，其任选被1、2或3个基团R1.3取代，
(e)5-元杂芳基-C0-2-亚烷基，其任选被1、2或3个基团R1.4取代，其含有至少一个N、O或S原子，且其任选另外含有1、2或3个N-原子，且可另外为苯并-稠合的，
(f)6-元杂芳基-C0-2-亚烷基，其任选被1或2个基团R1.4取代，其含有1、2或3个N-原子，且其可另外与苯并-稠合，
(g)9-元或10-元元杂芳基，其任选被1或2个被取代的基团R1.4取代，其含有1、2或3个N-原子，
(h)5-或6-元杂环基团，其任选被1或2个基团R1.4取代，其中-CH2-单元可被-C(O)-基团置换，
(i)-O-R1.1.1，
(j)-NR1.1.3R1.1.4，或
(k)-C(＝NR1.5)-CN，
R1.1表示卤素、-NO2、-CN、C3-6-环烷基、-OR1.1.1、-SR1.1.1、-C(O)R1.1.1、-S(O)2-R1.1.2、-O-S(O)2-R1.1.1、-CO2R1.1.1、-O-C(O)-R1.1.1、-NR1.1.3R1.1.4、-NR1.1.3-C(O)-R1.1.1、-NR1.1.3-C(O)-R1.1.1、-NR1.1.3-CO2-R1.1.1或-C(O)-NR1.1.3R1.1.4，
R1.1.1表示
(a)H，
(b)C1-4-烷基，
(c)C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，
(d)苯基，其任选被1、2或3个基团R1.1.1.1取代，
(e)C3-6-环烷基，或
(f)吡啶基，其任选被1、2或3个基团R1.1.1.2取代，
R1.1.1.1互相独立地表示
(a)卤素、-NO2、-CN、-OH、-O-C1-4-烷基、C3-6-环烷基、C1-4-烷基，或
(b)C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，
R1.1.1.2互相独立地表示卤素或C1-4-烷基，
R1.1.2表示
(a)C1-4-烷基，
(b)C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，
(c)-O-C1-4-烷基，或
(d)苯基，其任选被1、2或3个被基团R1.1.1.1取代，
R1.1.3，
R1.1.4互相独立地表示
(a)H，
(b)C1-4-烷基，其任选被1、2或3个基团R1.1.4.1取代，
(c)苯基，其任选被1、2或3个基团R1.1.1.1取代，
(d)C3-6-环烷基，或
R1.1.3与R1.1.4和它们所连接的N原子一起形成5-或6-元杂环，其可另外含有一个选自N、O及S的杂原子，或
R1.1.3与R1.1.4和它们所连接的N原子一起形成环状酰亚胺，
R1.1.4.1互相独立地表示卤素、-NH2、-NH(C1-4-烷基)、-N(C1-4-烷基)2或-SO2-R1.1.2，
R1.2表示卤素、-NO2、-CN、OH、-O-CH3或苯基，
R1.3表示
(a)卤素、-NO2、-CN、-OR1.1.1、-SR1.1.1、-CO2R1.1.1、C1-6-烷基，或
(b)C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，
R1.4互相独立地表示
(a)卤素、-NO2、-CN、-OR1.1.1、-SR1.1.1、-S(O)-R1.1.2、-S(O)2-R1.1.2、-NR1.1.3R1.1.4、-N(R1.4.1)-C(O)-C1-4-烷基、C1-6-烷基，
(b)C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，或
(c)氧代基团，
R1.4.1表示H或C1-4-烷基，
R1.5表示-OH或-O-C1-3-烷基，
R2表示
(a)H，
(b)C1-4-烷基，
(c)C1-4-烷基-C(O)-，
R3与R4和它们所结合的碳原子一起表示C3-6-亚环烷基，其任选被基团R3.1取代，其中-CH2-单元可被杂原子O、N、S或被基团CO、SO或SO2置换，
R3.1表示H、-OH，
R5表示
(a)H，
(b)C1-4-烷基，
(c)C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，
R6互相独立地表示
(a)H、卤素、-CN、-OH、C1-6-烷基、C3-7-环烷基、-O-C1-4-烷基、-O-CF3、-O-C3-6-环烷基、-N(C1-3-烷基)2、-C(O)-NH2、-(SO2)NH2、-SO2-C1-3-烷基，或
(b)C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，
R7表示
(a)H、卤素、-CN、-OH，
(b)C1-6-烷基，
(c)C1-3-烷基或-O-C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，
(d)C3-7-环烷基，
(e)-O-C1-6-烷基，
(f)-O-C3-7-环烷基，
(g)-NH2、-NH(C1-3-烷基)、-N(C1-3-烷基)2，
(h)-C(O)-R7.1，
(i)-S-C1-4-烷基、-SO2-R7.2，
(j)任选被一或两个C1-3-烷基取代的5-元杂芳基，其选自吡咯基、
Figure FDA0000102277190000041
唑基、异
Figure FDA0000102277190000042
唑基、
Figure FDA0000102277190000043
二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基和四唑基，或
(k)任选被一或两个C1-3-烷基取代的6-元杂芳基，其选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和三嗪基，
R7.1表示-NH2、-NH(C1-6-烷基)、-N(C1-6-烷基)2、N-氮杂环丁烷基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、-OH、-O-C1-8-烷基或-O-C3-7-环烷基，
R7.2表示-NH2、-NH(C1-6-烷基)、-N(C1-6-烷基)2、N-氮杂环丁烷基、N-吡咯烷基、N-哌啶基或N-吗啉基，且
R8表示H、卤素、C1-4-烷基，
R9表示
(a)H、卤素、-CN、-OH，
(b)C1-6-烷基，
(c)C1-3-烷基或-O-C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，
(d)C3-7-环烷基，
(e)C2-4-炔基，
(f)-O-C1-6-烷基，
(g)-O-C3-7-环烷基，
(h)-NH2、-NH(C1-3-烷基)、-N(C1-3-烷基)2，
(i)-C(O)-R9.1，
(j)-S-C1-4-烷基、-SO-C1-4-烷基、-SO2-C1-4-烷基，
R9.1表示-NH2、-NH(C1-6-烷基)、-N(C1-6-烷基)2、N-氮杂环丁烷基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、-OH、-O-C1-8-烷基或-O-C3-7-环烷基，
R10表示H、卤素、C1-4-烷基，
R11表示
(a)H、卤素、-CN、-OH，
(b)C1-6-烷基，
(c)C1-3-烷基或-O-C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，
(d)C3-7-环烷基，
(e)-O-C1-6-烷基，
(f)-O-C3-7-环烷基，
(g)-NH2、-NH(C1-3-烷基)、-N(C1-3-烷基)2，
(h)-C(O)-R11.1，
(i)-S-C1-3-烷基、-SO2-R11.2，
(j)任选被一或两个C1-3-烷基取代的5-元杂芳基，其选自吡咯基、
Figure FDA0000102277190000051
唑基、异
Figure FDA0000102277190000052
唑基、
Figure FDA0000102277190000053
二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基和四唑基，或
(k)任选被一或两个C1-3-烷基取代的6-元杂芳基，其选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和三嗪基，
R11.1表示-NH2、-NH(C1-6-烷基)、-N(C1-6-烷基)2、N-氮杂环丁烷基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、-OH、-O-C1-8-烷基或-O-C3-7-环烷基，
R11.2表示-NH2、-NH(C1-6-烷基)、-N(C1-6-烷基)2、N-氮杂环丁烷基、N-吡咯烷基、N-哌啶基或N-吗啉基，且
X互相独立地表示C-R6或N，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐。
2.如权利要求1的通式I化合物，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、n及X均如权利要求1中所定义，且
R1表示
(a)C1-6-烷基，其任选被基团R1.1取代，
(b)C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，
(c)C3-6-环烷基，其任选被基团R1.2取代，其中-CH2-单元可被-C(O)-基团置换，
(d)苯基，其任选被1、2或3个基团R1.3取代，
(e)5-元杂芳基，其任选被1、2或3个基团R1.4取代，其含有至少一个N、O或S原子，且其任选另外含有1、2或3个N-原子，
(f)6-元杂芳基，其任选被1或2个基团R1.4取代，其含有1、2或3个N-原子，
(g)9-元或10-元元杂芳基，其任选被1或2个基团R1.4取代，其含有1、2或3个N-原子，
(h)5-或6-元杂环基团，其任选被1或2个基团R1.4取代，其中-CH2-单元可被-C(O)-基团置换，
(i)-O-R1.1.1，或
(j)-NR1.1.3R1.1.4，
R1.1表示-CN、C3-6-环烷基、-OR1.1.1、-NR1.1.3R1.1.4，
R1.1.1表示
(a)H，
(b)C1-4-烷基，
(c)C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，
R1.1.3，
R1.1.4互相独立地表示
(a)H，
(b)C1-4-烷基，
(c)C3-6-环烷基，或
R1.1.3与R1.1.4和它们所连接的N原子一起形成5-或6-元杂环，其可另外含有一个选自N、O及S的杂原子，或
R1.2表示卤素、-NO2、-CN、-OH、-O-CH3或苯基，
R1.3互相独立地表示
(a)卤素、-NO2、-CN、-OR1.1.1、C1-6-烷基，或
(b)C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，
R1.4互相独立地表示
(a)卤素、-NO2、-CN、-OR1.1.1、-NR1.1.3R1.1.4、-N(R1.4.1)-C(O)-C1-4-烷基、C1-6-烷基，或
(b)C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，及
R1.4.1表示H或C1-4-烷基，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐。
3.如权利要求1的通式I化合物，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、n及X均如权利要求1中所定义，且
R1表示
(a)C1-6-烷基，其任选被基团R1.1取代，
(b)苯基，其任选被1、2或3个基团R1.3取代，
(c)5-元杂芳基，其任选被1、2或3个基团R1.4取代，其含有至少一个N、O或S原子，且其任选另外含有1、2或3个N-原子，
(d)6-元杂芳基，其任选被1或2个基团R1.4取代，其含有1、2或3个N-原子，
(e)9-元或10-元元杂芳基，其任选被1或2个基团R1.4取代，其含有1、2或3个N-原子，
(f)5-或6-元杂环基团，其任选被1或2个基团R1.4取代，其中-CH2-单元可被-C(O)-基团置换，
R1.1表示-CN、C3-6-环烷基、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2，
R1.3互相独立地表示
(a)F、Cl、Br、-OH、-OCH3、C1-6-烷基，或
(b)C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，及
R1.4互相独立地表示
(a)F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC2-3-烷基、-N(C2-3-烷基)2、-NH-C(O)-C1-4-烷基、C1-6-烷基，或
(b)C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理学上可接受的盐。
4.如权利要求1的通式I化合物，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、n及X均如权利要求1中所定义，且
R1表示
(a)C1-6-烷基，其任选被基团R1.1取代，
(b)苯基，其任选被1、2或3个基团R1.3取代，
(c)5-元杂芳基，其任选被1、2或3个基团R1.4取代，其选自：
Figure FDA0000102277190000081
(d)6-元杂芳基，其任选被1或2个基团R1.4取代，其选自：
(e)9-元元杂芳基，其任选被1或2个基团R1.4取代，其选自：
Figure FDA0000102277190000083
(f)5-或6-元杂环基团，其任选被1或2个基团R1.4取代，其选自：
R1.1表示-CN、环丙基、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2，
R1.3互相独立地表示
(a)F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-OCF3、C1-4-烷基，或
(b)C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，及
R1.4互相独立地表示
(a)F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-OCF3、-NH2、-NH-C1-4-烷基、-N(C1-4-烷基)2、-NH-C(O)-C1-4-烷基、C1-6-烷基，或
(b)C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐。
5.如权利要求1的通式I化合物，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、n及X均如权利要求1中所定义，且
R1选自：
Figure FDA0000102277190000091
Figure FDA0000102277190000101
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐。
6.如权利要求1的通式I化合物，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、n及X均如权利要求1中所定义，且
R1选自：
Figure FDA0000102277190000111
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理学上可接受的盐。
7.如权利要求1的通式I化合物，其中R1如权利要求1、2、3、4、5或6中所定义，且
n表示数字0、1或2之一，
R2表示
(a)H，
(b)C1-4-烷基，
R3与R4和它们所结合的碳原子一起表示C3-6-亚环烷基，其任选被基团R3.1取代，其中-CH2-单元可被杂原子O、N、S或被基团CO、SO或SO2置换，
R3.1表示H、-OH，
R5表示
(a)H，
(b)C1-4-烷基，
(c)C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，
R6互相独立地表示
(a)H、卤素、-CN、-OH、C1-6-烷基、C3-7-环烷基、-O-C1-4-烷基、-O-CF3、-O-C3-6-环烷基、-N(C1-3-烷基)2、-C(O)-NH2、-(SO2)NH2、-SO2-C1-3-烷基，或
(b)C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，
R7表示
(a)H、卤素、-CN、-OH，
(b)C1-6-烷基，
(c)C1-3-烷基或-O-C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，
(d)C3-7-环烷基，
(e)-O-C1-6-烷基，
(f)-O-C3-7-环烷基，
(g)-NH2、-NH(C1-3-烷基)、-N(C1-3-烷基)2，
(h)-C(O)-R7.1，
(i)-S-C1-4-烷基，
R7.1表示-NH2、-OH、-O-C1-8-烷基，
R8表示H、卤素、C1-4-烷基，
R9表示
(a)H、卤素、-CN、-OH，
(b)C1-6-烷基，
(c)C1-3-烷基或-O-C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，
(d)C3-7-环烷基，
(e)C2-4-炔基，
(f)-O-C1-6-烷基，
(g)-O-C3-7-环烷基，
(h)-NH2、-NH(C1-3-烷基)、-N(C1-3-烷基)2，
(i)-C(O)-R9.1，
(j)-S-C1-4-烷基、-SO-C1-4-烷基、-SO2-C1-4-烷基，
R9.1表示-NH2、-OH、-O-C1-8-烷基，
R10表示H、卤素、C1-4-烷基，
R11表示
(a)H、卤素、-CN、-OH，
(b)C1-6-烷基，
(c)C1-3-烷基或-O-C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，
(d)C3-7-环烷基，
(e)-O-C1-6-烷基，
(f)-O-C3-7-环烷基，
(g)-NH2、-NH(C1-3-烷基)、-N(C1-3-烷基)2，
(h)-C(O)-R11.1，
(i)-S-C1-3-烷基，
R11.1表示-NH2、-OH、-O-C1-8-烷基，且
X互相独立地表示C-R6或N，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐。
8.如权利要求1的通式I化合物，其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、n及X均如权利要求1、2、3、4、5、6或7中所定义，且
R2表示H或CH3，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐。
9.如权利要求1的通式I化合物，其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、n及X均如权利要求1、2、3、4、5、6或7中所定义，且
R2表示H，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐。
10.如权利要求1的通式I化合物，其中R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、n及X均如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9中所定义，且
R3与R4和它们所结合的碳原子一起表示C3-6-亚环烷基，其中-CH2-单元可被氧原子置换，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐。
11.如权利要求1的通式I化合物，其中R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、n及X均如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9中所定义，且
R3与R4和它们所结合的碳原子一起表示选自以下的基团
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐。
12.如权利要求1的通式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、n及X均如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11中所定义，且
R5表示H或CH3，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐。
13.如权利要求1的通式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、n及X均如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12中所定义，且
R6表示H、F、Cl或甲基，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐。
14.如权利要求1的通式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、n及X均如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13中所定义，且
R7表示H、F、Cl、Br、-CN、C1-4-烷基、CF3、CHF2，
R8表示H，
R9表示F、Cl、Br、C1-4-烷基、-O-C1-4-烷基、-S-C1-4-烷基，
R10表示H，且
R11表示F、Cl、Br、-CN、C1-4-烷基、CF3或CHF2，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐。
15.通式Ia化合物，
Figure FDA0000102277190000151
其中
R1表示
(a)C1-6-烷基，其任选被基团R1.1取代，
(b)苯基，其任选被1、2或3个基团R1.3取代，
(c)5-元杂芳基，其任选被1、2或3个基团R1.4取代，其含有至少一个N、O或S原子，且其任选另外含有1、2或3个N-原子，
(d)6-元杂芳基，其任选被1或2个基团R1.4取代，其含有1、2或3个N-原子，
(e)9-元或10-元元杂芳基，其任选被1或2个基团R1.4取代，其含有1、2或3个N-原子，
(f)5-或6-元杂环基团，其任选被1或2个基团R1.4取代，其中-CH2-单元可被-C(O)基团置换，
R1.1表示-CN、C3-6-环烷基、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2，
R1.3互相独立地表示
(a)F、Cl、Br、-OH、-OCH3、C1-6-烷基，或
(b)C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，及
R1.4互相独立地表示
(a)F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH-C(O)-C1-4-烷基、C1-6-烷基，或
(b)C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，
R2表示H或CH3，
R3与R4和它们所结合的碳原子一起表示C3-6-亚环烷基，其中-CH2-单元可被氧原子置换，
R5表示H或C1-4-烷基，
R6表示H、F、Cl、Br或C1-4-烷基，
R7表示H、F、Cl、Br、-CN、C1-4-烷基、CF3、CHF2，
R9表示F、Cl、Br、C1-4-烷基、-O-C1-4-烷基、-S-C1-4-烷基，
R11表示F、Cl、Br、-CN、C1-4-烷基、CF3、CHF2，且
X表示CH或N，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐。
16.如权利要求14的通式Ia化合物，其中
R1表示
(a)C1-6-烷基，其任选被基团R1.1取代，
(b)苯基，其任选被1、2或3个基团R1.3取代，
(c)5-元杂芳基，其任选被1、2或3个基团R1.4取代，其选自：
Figure FDA0000102277190000161
(d)6-元杂芳基，其任选被1或2个基团R1.4取代，其选自：
Figure FDA0000102277190000162
(e)9-元元杂芳基，其任选被1或2个基团R1.4取代，其选自：
Figure FDA0000102277190000163
(f)5-或6-元杂环基团，其任选被1或2个基团R1.4取代，其选自：
Figure FDA0000102277190000164
R1.1表示-CN、环丙基、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2，
R1.3互相独立地表示
(a)F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-OCF3、C1-4-烷基，或
(b)C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，及
R1.4互相独立地表示
(a)F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-OCF3、-NH2、-NH-C1-4-烷基、-N(C1-4-烷基)2、-NH-C(O)-C1-4-烷基、C1-6-烷基，或
(b)C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，
R2表示H或CH3，
R3与R4和它们所结合的碳原子一起表示C3-6-亚环烷基，其中-CH2-单元可被氧原子置换，
R5表示H或CH3，
R6表示H、F、Cl或甲基，
R7表示H、F、Cl、Br、-CN、C1-4-烷基、CF3、CHF2，
R9表示F、Cl、Br、C1-4-烷基、-O-C1-4-烷基、-S-C1-4-烷基，
R11表示F、Cl、Br、-CN、C1-4-烷基、CF3、CHF2，且
X表示CH或N，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐。
17.如权利要求14的通式Ia化合物，其中
R1表示选自以下的基团
Figure FDA0000102277190000171
Figure FDA0000102277190000191
R2表示H或CH3，
R3与R4和它们所结合的碳原子一起表示C3-6-亚环烷基，其中-CH2-单元可被氧原子置换，
R5表示H或CH3，
R6表示H、F、Cl或甲基，
R7表示H、F、Cl、Br、-CN、C1-4-烷基、CF3、CHF2，
R9表示F、Cl、Br、C1-4-烷基、-O-C1-4-烷基、-S-C1-4-烷基，
R11表示F、Cl、Br、-CN、C1-4-烷基、CF3、CHF2，且
X表示CH或N，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐。
18.如权利要求15的通式Ia化合物，其中
R1表示选自以下的基团
Figure FDA0000102277190000192
R2表示H或CH3，
R3与R4和它们所连接的碳原子一起表示C3-6-亚环烷基，其中-CH2-单元可被氧原子置换，
R5表示H或CH3，
R6表示H、F、Cl或甲基，
R7表示H、F、Cl、Br、-CN、C1-4-烷基、CF3、CHF2，
R9表示F、Cl、Br、C1-4-烷基、-O-C1-4-烷基、-S-C1-4-烷基，
R11表示F、Cl、Br、-CN、C1-4-烷基、CF3、CHF2，且
X表示CH或N，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理学上可接受的盐。
19.通式Ib化合物
Figure FDA0000102277190000202
R1表示
(a)C1-6-烷基，其任选被基团R1.1取代，
(b)苯基，其任选被1、2或3个基团R1.3取代，
(c)5-元杂芳基，其任选被1、2或3个基团R1.4取代，其含有至少一个N、O或S原子，且其任选另外含有1、2或3个N-原子，
(d)6-元杂芳基，其任选被1或2个基团R1.4取代，其含有1、2或3个N-原子，
(e)9-元或10-元元杂芳基，其任选被1或2个基团R1.4取代，其含有1、2或3个N-原子，
(f)5-或6-元杂环基团，其任选被1或2个基团R1.4取代，其中-CH2-单元可被-C(O)-基团置换，
R1.1表示-CN、C3-6-环烷基、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2，
R1.3互相独立地表示
(a)F、Cl、Br、-OH、-OCH3、C1-6-烷基，或
(b)C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，及
R1.4互相独立地表示
(a)F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH-C(O)-C1-4-烷基、C1-6-烷基，或
(b)C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，
R2表示H或CH3，
R5表示H或C1-4-烷基，
R6表示H、F、Cl、Br或C1-4-烷基，
R7表示H、F、Cl、Br、-CN、C1-4-烷基、CF3、CHF2，
R9表示F、Cl、Br、C1-4-烷基、-O-C1-4-烷基、-S-C1-4-烷基，
R11表示F、Cl、Br、-CN、C1-4-烷基、CF3、CHF2，且
X表示CH或N，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐。
20.如权利要求17的通式Ib化合物，其中
R1表示
(a)C1-6-烷基，其任选被基团R1.1取代，
(b)苯基，其任选被1、2或3个基团R1.3取代，
(c)5-元杂芳基，其任选被1、2或3个基团R1.4取代，其选自：
Figure FDA0000102277190000221
(d)6-元杂芳基，其任选被1或2个基团R1.4取代，其选自：
Figure FDA0000102277190000222
(e)9-元元杂芳基，其任选被1或2个基团R1.4取代，其选自：
Figure FDA0000102277190000223
(f)5-或6-元杂环基团，其任选被1或2个基团R1.4取代，其选自：
Figure FDA0000102277190000224
R1.1表示-CN、环丙基、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2，
R1.3互相独立地表示
(a)F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-OCF3、C1-4-烷基，或
(b)C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，及
R1.4互相独立地表示
(a)F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-OCF3、-NH2、-NH--C1-4-烷基、-N(C1-4-烷基)2、-NH-C(O)-C1-4-烷基、C1-6-烷基，或
(b)C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，
R2表示H或CH3，
R5表示H或CH3，
R6表示H、F、Cl或甲基，
R7表示H、F、Cl、Br、-CN、C1-4-烷基、CF3、CHF2，
R9表示F、Cl、Br、C1-4-烷基、-O-C1-4-烷基、-S-C1-4-烷基，
R11表示F、Cl、Br、-CN、C1-4-烷基、CF3、CHF2，且
X表示CH或N，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐。
21.如权利要求17的通式Ib化合物，其中
R1表示选自以下的基团
Figure FDA0000102277190000231
Figure FDA0000102277190000241
R2表示H或CH3，
R5表示H或CH3，
R6表示H、F、Cl或甲基，
R7表示H、F、Cl、Br、-CN、C1-4-烷基、CF3、CHF2，
R9表示F、Cl、Br、C1-4-烷基、-O-C1-4-烷基、-S-C1-4-烷基，
R11表示F、Cl、Br、-CN、C1-4-烷基、CF3、CHF2，且
X表示CH或N，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐。
22.如权利要求19的通式Ib化合物，其中
R1表示选自以下的基团
Figure FDA0000102277190000251
R2表示H，
R5表示H或CH3，
R6表示H、F、Cl或甲基，
R7表示H、F、Cl、Br、-CN、C1-4-烷基、CF3、CHF2，
R9表示F、Cl、Br、C1-4-烷基、-O-C1-4-烷基、-S-C1-4-烷基，
R11表示F、Cl、Br、-CN、C1-4-烷基、CF3、CHF2，且
X表示CH或N，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理学上可接受的盐。
23.通式Ic化合物，
Figure FDA0000102277190000261
其中
R1表示
(a)C1-6-烷基，其任选被基团R1.1取代，
(b)苯基，其任选被1、2或3个基团R1.3取代，
(c)5-元杂芳基，其任选被1、2或3个基团R1.4取代，其含有至少一个N、O或S原子，且其任选另外含有1、2或3个N-原子，
(d)6-元杂芳基，其任选被1或2个基团R1.4取代，其含有1、2或3个N-原子，
(e)9-元或10-元元杂芳基，其任选被1或2个基团R1.4取代，其含有1、2或3个N-原子，
(f)5-或6-元杂环基团，其任选被1或2个基团R1.4取代，其中-CH2-单元可被-C(O)-基团置换，
R1.1表示-CN、C3-6-环烷基、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2，
R1.3互相独立地表示
(a)F、Cl、Br、-OH、-OCH3、C1-6-烷基，或
(b)C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，及
R1.4互相独立地表示
(a)F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH-C(O)-C1-4-烷基、C1-6-烷基，或
(b)C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，
R2表示H或CH3，
R5表示H或C1-4-烷基，
R6表示H、F、Cl、Br或C1-4-烷基，
R7表示H、F、Cl、Br、-CN、C1-4-烷基、CF3、CHF2，
R9表示F、Cl、Br、C1-4-烷基、-O-C1-4-烷基、-S-C1-4-烷基，
R11表示F、Cl、Br、-CN、C1-4-烷基、CF3、CHF2，且
X表示CH或N，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐。
24.如权利要求20的通式Ic化合物，其中
R1表示
(a)C1-6-烷基，其任选被基团R1.1取代，
(b)苯基，其任选被1、2或3个基团R1.3取代，
(c)5-元杂芳基，其任选被1、2或3个基团R1.4取代，其选自：
(d)6-元杂芳基，其任选被1或2个基团R1.4取代，其选自：
(e)9-元元杂芳基，其任选被1或2个基团R1.4取代，其选自：
(f)5-或6-元杂环基团，其任选被1或2个基团R1.4取代，其选自：
R1.1表示-CN、环丙基、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2，
R1.3互相独立地表示
(a)F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-OCF3、C1-4-烷基，或
(b)C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，及
R1.4互相独立地表示
(a)F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-OCF3、-NH2、-NH-C1-4-烷基、-N(C1-4-烷基)2、-NH-C(O)-C1-4-烷基、C1-6-烷基，或
(b)C1-3-烷基，其中各亚甲基可被1或2个氟原子取代，且各甲基可被1、2或3个氟原子取代，
R2表示H或CH3，
R5表示H或CH3，
R6表示H、F、Cl或甲基，
R7表示H、F、Cl、Br、-CN、C1-4-烷基、CF3、CHF2，
R9表示F、Cl、Br、C1-4-烷基、-O-C1-4-烷基、-S-C1-4-烷基，
R11表示F、Cl、Br、-CN、C1-4-烷基、CF3、CHF2，且
X表示CH或N，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐。
25.如权利要求20的通式Ic化合物，其中
R1表示选自以下的基团
Figure FDA0000102277190000282
Figure FDA0000102277190000291
Figure FDA0000102277190000301
R2表示H或CH3，
R5表示H或CH3，
R6表示H、F、Cl或甲基，
R7表示H、F、Cl、Br、-CN、C1-4-烷基、CF3、CHF2，
R9表示F、Cl、Br、C1-4-烷基、-O-C1-4-烷基、-S-C1-4-烷基，
R11表示F、Cl、Br、-CN、C1-4-烷基、CF3、CHF2，且
X表示CH或N，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐。
26.如权利要求23的通式Ic化合物，其中
R1表示选自以下的基团
Figure FDA0000102277190000311
R2表示H或CH3，
R5表示H或CH3，
R6表示H、F、Cl或甲基，
R7表示H、F、Cl、Br、-CN、C1-4-烷基、CF3、CHF2，
R9表示F、Cl、Br、C1-4-烷基、-O-C1-4-烷基、-S-C1-4-烷基，
R11表示F、Cl、Br、-CN、C1-4-烷基、CF3、CHF2，且
X表示CH或N，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理学上可接受的盐。
27.通式Id化合物，
Figure FDA0000102277190000312
其中
R1俄表示选自以下的基团
Figure FDA0000102277190000321
R3与R4和它们所连接的碳原子一起表示C3-6-亚环烷基，其中-CH2-单元可被氧原子置换，
R5表示H或CH3，
R6表示Cl或CH3，
R7表示H或F，
X表示CH或N，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理学上可接受的盐。
28.如权利要求1的通式I化合物，其为下列化合物：
Figure FDA0000102277190000331
Figure FDA0000102277190000341
Figure FDA0000102277190000351
Figure FDA0000102277190000361
Figure FDA0000102277190000371
Figure FDA0000102277190000381
Figure FDA0000102277190000391
Figure FDA0000102277190000401
Figure FDA0000102277190000411
Figure FDA0000102277190000421
Figure FDA0000102277190000431
Figure FDA0000102277190000451
Figure FDA0000102277190000461
Figure FDA0000102277190000471
Figure FDA0000102277190000481
Figure FDA0000102277190000491
Figure FDA0000102277190000501
Figure FDA0000102277190000511
Figure FDA0000102277190000521
Figure FDA0000102277190000531
Figure FDA0000102277190000541
Figure FDA0000102277190000551
Figure FDA0000102277190000561
Figure FDA0000102277190000571
Figure FDA0000102277190000581
Figure FDA0000102277190000591
Figure FDA0000102277190000601
Figure FDA0000102277190000611
Figure FDA0000102277190000621
Figure FDA0000102277190000641
Figure FDA0000102277190000651
Figure FDA0000102277190000661
Figure FDA0000102277190000671
Figure FDA0000102277190000691
Figure FDA0000102277190000701
Figure FDA0000102277190000711
Figure FDA0000102277190000721
Figure FDA0000102277190000731
Figure FDA0000102277190000741
Figure FDA0000102277190000751
Figure FDA0000102277190000761
Figure FDA0000102277190000771
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐。
29.如权利要求1至28中任一项的化合物与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受的盐。
30.药物，其含有如权利要求1至28中任一项的化合物，或如权利要求29的生理学上可接受的盐，任选地以及一种或多种惰性载体和/或稀释剂。
31.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28或29中任一项的通式I化合物，其用作药物。
32.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28或29中任一项的通式I化合物，其用于制备用于急性与预防性治疗急性疼痛、内脏疼痛、神经性疼痛、炎性/疼痛受体所介导的疼痛、肿瘤疼痛及头痛疾病的药物。
33.如权利要求1至24中任一项的化合物在制备用于急性与预防性治疗骨关节炎的药物中的用途。
34.一种制备如权利要求30的药物的方法，其特征在于将如权利要求1至29中任一项的化合物通过非化学方法掺入一种或多种惰性载体和/或稀释剂中。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103980258A (zh) * 2010-02-23 2014-08-13 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 作为缓激肽b1拮抗剂的化合物

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102007034620A1 (de) * 2007-07-25 2009-01-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue B1-Antagonisten
TW200911761A (en) 2007-08-29 2009-03-16 Boehringer Ingelheim Int New B1-antagonists
CN101815713B (zh) 2007-08-31 2013-09-11 卫材R&D管理有限公司 多环化合物
CN102333778B (zh) 2009-02-26 2015-05-13 卫材R&D管理有限公司 四氢三唑并吡啶衍生物的盐及其晶体
RU2515976C2 (ru) 2009-02-26 2014-05-20 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Азотсодержащие конденсированные гетероциклические соединения и их применение в качестве ингибиторов продукции бета-амилоида
GEP20135933B (en) * 2009-02-26 2013-10-10 Boehringer Ingelheim Int Compounds as bradykinin b1 antagonists
US8937073B2 (en) * 2010-08-20 2015-01-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Disubstituted tetrahydrofuranyl compounds and their use as B1-receptor antagonists
WO2012022794A1 (de) * 2010-08-20 2012-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridazinderivative als bradykinin b1 rezeptor antagonsiten
HUP1000598A2 (en) * 2010-11-05 2012-09-28 Richter Gedeon Nyrt Indole derivatives
US8912221B2 (en) * 2010-12-27 2014-12-16 Hoffmann-La Roche Inc. Biaryl amide derivatives
US8877766B2 (en) * 2013-02-15 2014-11-04 Peter F. Kador Neuroprotective multifunctional antioxidants and their monofunctional analogs
JP6072308B2 (ja) 2013-02-21 2017-02-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ジヒドロプテリジノンｉｉ
WO2015095838A2 (en) * 2013-12-20 2015-06-25 Biomed Valley Discoveries, Inc. Cancer treatments using combinations of mek type i and erk inhibitors
RU2690188C2 (ru) 2017-05-26 2019-05-31 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Новый мультитаргетный препарат для лечения заболеваний у млекопитающих
WO2021198534A1 (en) 2020-04-04 2021-10-07 Oxurion NV Plasma kallikrein inhibitors for use in the treatment of coronaviral disease
GB202018412D0 (en) * 2020-11-23 2021-01-06 Exscientia Ltd Malt-1 modulators ii
WO2023148016A1 (en) 2022-02-04 2023-08-10 Oxurion NV Biomarker for plasma kallikrein inhibitor therapy response

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6689778B2 (en) * 2001-07-03 2004-02-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of Src and Lck protein kinases
WO2004019868A2 (en) * 2002-08-29 2004-03-11 Merck & Co., Inc. N-biarylmethyl aminocycloalkanecarboxamide derivatives
WO2005016886A1 (en) * 2003-08-07 2005-02-24 Merck & Co., Inc. Sulfonyl substituted n-(biarylmethyl) aminocyclopropanecarboxamides
CN1630633A (zh) * 2002-02-08 2005-06-22 麦克公司 用作缓激肽拮抗剂的在其甲基上具有取代基的n－联苯甲基氨基环烷烃羧酰胺衍生物
WO2005085198A2 (en) * 2004-03-02 2005-09-15 Merck & Co., Inc. Amino cyclopropane carboxamide derivatives as bradykinin antagonists
WO2008050167A1 (en) * 2006-10-27 2008-05-02 Richter Gedeon Nyrt. New phenylsulfamoyl benzamide derivatives as bradykinin antagonists

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE316954T1 (de) 2002-02-08 2006-02-15 Merck & Co Inc N-biphenylmethylaminocycloalkancarboxamid- derivative
CN101171005A (zh) 2005-05-11 2008-04-30 尼科梅德有限责任公司 Pde4抑制剂罗氟司特与四氢生物蝶呤衍生物的组合
HUP0600808A3 (en) * 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
TW200911761A (en) * 2007-08-29 2009-03-16 Boehringer Ingelheim Int New B1-antagonists
GEP20135933B (en) * 2009-02-26 2013-10-10 Boehringer Ingelheim Int Compounds as bradykinin b1 antagonists

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6689778B2 (en) * 2001-07-03 2004-02-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of Src and Lck protein kinases
CN1630633A (zh) * 2002-02-08 2005-06-22 麦克公司 用作缓激肽拮抗剂的在其甲基上具有取代基的n－联苯甲基氨基环烷烃羧酰胺衍生物
WO2004019868A2 (en) * 2002-08-29 2004-03-11 Merck & Co., Inc. N-biarylmethyl aminocycloalkanecarboxamide derivatives
CN1678320A (zh) * 2002-08-29 2005-10-05 麦克公司 N－联芳基甲基氨基环烷酰胺衍生物
WO2005016886A1 (en) * 2003-08-07 2005-02-24 Merck & Co., Inc. Sulfonyl substituted n-(biarylmethyl) aminocyclopropanecarboxamides
WO2005085198A2 (en) * 2004-03-02 2005-09-15 Merck & Co., Inc. Amino cyclopropane carboxamide derivatives as bradykinin antagonists
WO2008050167A1 (en) * 2006-10-27 2008-05-02 Richter Gedeon Nyrt. New phenylsulfamoyl benzamide derivatives as bradykinin antagonists

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SCOTT D. KUDUK等: "Development of Orally Bioavailable and CNS Penetrant Biphenylaminocyclopropane Carboxamide Bradykinin B1 Receptor Antagonists", 《J. MED. CHEM.》, vol. 50, no. 2, 23 December 2006 (2006-12-23), pages 272 - 282, XP002506929, DOI: doi:10.1021/jm061094b *
YOSHITO ABE等: "A novel class of orally active non-piptide bradykinin B2 receptor antagonists. 4. discovery of novel frameworks mimicking the active conformation", 《J. MED. CHEM.》, vol. 41, no. 23, 8 October 1998 (1998-10-08), pages 4587 - 4598 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103980258A (zh) * 2010-02-23 2014-08-13 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 作为缓激肽b1拮抗剂的化合物
CN103980258B (zh) * 2010-02-23 2016-09-07 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 作为缓激肽b1拮抗剂的化合物

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