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WO2010097373A1 - Verbindungen als bradykinin b1 antagonisten - Google Patents

Verbindungen als bradykinin b1 antagonisten Download PDF

Info

Publication number
WO2010097373A1
WO2010097373A1 PCT/EP2010/052235 EP2010052235W WO2010097373A1 WO 2010097373 A1 WO2010097373 A1 WO 2010097373A1 EP 2010052235 W EP2010052235 W EP 2010052235W WO 2010097373 A1 WO2010097373 A1 WO 2010097373A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
group
substituted
fluorine atoms
optionally substituted
Prior art date
Application number
PCT/EP2010/052235
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Ingo Konetzki
Angelo Ceci
Henri Doods
Norbert Hauel
Jürgen Mack
Henning Priepke
Annette Schuler-Metz
Rainer Walter
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International Gmbh filed Critical Boehringer Ingelheim International Gmbh
Publication of WO2010097373A1 publication Critical patent/WO2010097373A1/de

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Definitions

  • the present invention relates to the compounds of general formula I.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , X 1 , X 2 and X 3 are defined as described below, their enantiomers, their diastereomers, their mixtures and their salts, in particular their physiologically acceptable salts with organic or inorganic acids or bases which have valuable properties, their preparation, the medicaments containing the pharmacologically active compounds, their preparation and their use.
  • R 1 is (a) optionally substituted with a radical R 1-1 substituted Ci -6 alkyl group,
  • each methylene group may be substituted by 1 or 2 fluorine atoms and each methyl group by 1, 2 or 3 fluorine atoms,
  • R 1 is 2-substituted C3 -6 cycloalkyl group, can be a -CH 2 moiety replaced by a -C (O) group (c),
  • R 1 is 4-substituted six-membered heteroaryl-Co-2 alkylene group containing one, two or three N atoms and which may be benzo-fused, in addition, (g) optionally substituted with 1 or 2 radicals R 1 is 4-substituted nine- or ten-membered heteroaryl radical containing one, two or three N atoms,
  • Heterocycle which contains at least one N, O or S atom and in which additionally a -CH 2 unit can be replaced by a -C (O) group,
  • R 1 - 1 halogen, -CN, C 3 - 6 -cycloalkyl, -OR 1 - 1 - 1 , -SR 1 - 1 - 1 , -C (O) R 1 1 1 , -S (O) 2 -R 1 - 1 2 ,
  • R 1 - 1 - 1 (a) H, (b) Ci- 4 alkyl,
  • each methylene group may be substituted by 1 or 2 fluorine atoms and each methyl group by 1, 2 or 3 fluorine atoms,
  • R 1 - 1 - 1 - 2 are independently halogen or Ci -4 alkyl
  • R 1 - 1 - 2 (a) Ci- 4 alkyl, (b) d-C3 alkyl, wherein each methylene group having 1 or 2 fluorine atoms and each
  • Methyl group may be substituted by 1, 2 or 3 fluorine atoms, or
  • R 1 "1" 3 and R 1 "1" 4 together with the N-atom to which they are attached form a 5- or 6-membered heterocyclic ring which additionally contains one further heteroatom selected from N, O and S. can, or
  • p i . 1 . 4 . 1 una epending another are halogen, -NH 2, -NH (Ci -4 alkyl), -N (d -4 alkyl) 2 or -SO 2 -R 1 - 1 2,
  • R 1 - 2 halogen, -CN, OH, -O-CH 3 or phenyl,
  • R 1 - 3 (a) halogen, -CN, -OR 1 - 1 - 1 , -SR 1 - 1 - 1 , -CO 2 R 1 - 1 1 , C 1-6 alkyl or
  • each methylene group may be substituted by 1 or 2 fluorine atoms and each methyl group by 1, 2 or 3 fluorine atoms, or
  • R 2 and R 3 together with the carbon atom to which they are attached, an optionally substituted by a radical R 2 1 substituted Cs ⁇ -Cycloalkylenoli in which a - A -
  • -CH 2 unit can be replaced by a heteroatom O, N, S or by a group CO, SO or SO 2 ,
  • R 5 (a) H, halogen, -CN, -OH,
  • Ci -3 alkyl five-membered heteroaryl group which is selected from the group consisting of pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl and tetrazolyl, or
  • Ci -3 alkyl six-membered heteroaryl group which is selected from the group consisting of pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl and triazinyl,
  • R 5 - 1 -NH 2 -NH (Ci -6 alkyl), - N (Ci -6 alkyl) 2, ⁇ / -Acetidinyl, ⁇ / -pyrrolidinyl, ⁇ / -piperidinyl, ⁇ / -morpholinyl, - OH, -O-Ci -8- alkyl or -OC 3-7 -cycloalkyl,
  • R 5 - 2 -NH 2 -NH (Ci -6 alkyl), - N (Ci -6 alkyl) 2, ⁇ / -Acetidinyl, ⁇ / -pyrrolidinyl, ⁇ / ⁇ piperidinyl or / and -morpholinyl
  • R 6 (a) H, halogen, -CN, -OH,
  • R 7 (a) H, halogen, -CN, -OH,
  • Ci -3 alkyl five-membered heteroaryl group which is selected from the group consisting of pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl and tetrazolyl, or (k) a six-membered heteroaryl group which is optionally substituted by one or two C 1-3 -alkyl groups and is selected from the group consisting of pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl and triazinyl,
  • R 7 - 2 -NH 2 -NH (Ci -6 alkyl), - N (Ci -6 alkyl) 2, ⁇ / -Acetidinyl, ⁇ / -pyrrolidinyl, ⁇ / ⁇ piperidinyl or / -morpholinyl,
  • R 8 is H, F, Cl, CH 3 ,
  • An embodiment 2 of the present invention consists in the compounds of the above general formula I in which R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , X 1 , X 2 and X 3 as described above under the embodiment ⁇ _ mentioned are defined and
  • R 1 is (a) optionally substituted with a radical R 1 is substituted C 1 -6 alkyl group,
  • R 1 is 4-substituted nine- or ten-membered heteroaryl radical containing one, two or three N atoms,
  • Heterocycle which contains at least one N, O or S atom and in which additionally a -CH 2 unit can be replaced by a -C (O) group,
  • R 1 - 1 (a) -CN, C 3- 6 cycloalkyl, -OR 1 - 1 - 1, -NR 1 R 3 1 1 - 1 4, or (b) d-3-alkyl, wherein each methylene group with 1 or 2 fluorine atoms and each
  • Methyl group may be substituted by 1, 2 or 3 fluorine atoms,
  • Methyl group may be substituted by 1, 2 or 3 fluorine atoms,
  • R 1 - 1 - 3 , R 1 - 1 - 4 independently
  • R 1 - 1 - 3 and R 1 - 1 - 4 form, together with the N-atom to which they are attached, a 5- or 6-membered heterocyclic ring which additionally contains a further heteroatom selected from N, O and S. can, or
  • R 1 - 2 halogen, -CN, -OH, -O-CH 3 or phenyl,
  • R 1 - 3 independently (a) halogen, -CN, -OR 1 - 1 - 1 , d -6- alkyl or
  • each methylene group may be substituted by 1 or 2 fluorine atoms and each methyl group by 1, 2 or 3 fluorine atoms, and
  • R 1 - 4 - 1 H or d- 4 alkyl mean
  • An embodiment 3 of the present invention consists in the compounds of the above general formula I, in which R 1 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , X 1 , X 2 and X 3 mentioned above under the embodiment 1_ or 2 are defined and
  • An embodiment 4 of the present invention consists in the compounds of the above general formula I, in which R 1 , R 2 , R 3 , R 5 , R 6 , R 7 , X 1 , X 2 and X 3 as described above under the embodiment I -, 2 or 3 mentioned are defined and
  • An embodiment 5 of the present invention consists in the compounds of the above general formula I, in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 6 , R 7 , X 1 , X 2 and X 3 as described above under the embodiment I , 2, 3 or 4 mentioned are defined and
  • R 5 (a) H, halogen, -CN or
  • An embodiment 6 of the present invention consists in the compounds of the above general formula I, in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 7 , X 1 , X 2 and X 3 as described above under the embodiment I -, 2, 3, 4 or 5 mentioned are defined and
  • R 6 is (a) H, halogen, -CN, -OH, (b) Ci -3 alkyl,
  • An embodiment 7 of the present invention consists in the compounds of the above general formula I in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , X 1 , X 2 and X 3 as described above under the embodiment I -, 2, 3, 4, 5 or 6 mentioned are defined and
  • R 7 (a) H, halogen, -CN, (b) d-C3 alkyl, or -O-Ci -3 alkyl, wherein each methylene group having 1 or 2 fluorine atoms and each methyl group with 1, 2 or 3 fluorine atoms could be,
  • An embodiment 8 of the present invention consists in the compounds of the above general formula I, in which R 1 , R 2 , R 3 , R 5 , R 6 , R 7 , X 1 , X 2 and X 3 as described above in the embodiment I -, 2, 3, 5, 6 or 7 mentioned are defined and
  • R 4 H means
  • An embodiment 9 of the present invention consists in the compounds of general formula Ia
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 6 , R 7 and X 1 are as defined above in the embodiment I, 2, 3, 6, or 7,
  • R 1 , R 6 , R 7 and X 1 are defined as mentioned above under the embodiment I, 2, 6, 7 or 8,
  • An embodiment ⁇ ⁇ _ of the present invention consists in the compounds of the general formula I, Ia or Ib, in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , X 1 , X 2 and X 3 as described above under the embodiment I, 2, 3, 4, 5, or 8 mentioned are defined and
  • R 7 is -CN, -CF 3 , Cl or Br,
  • One embodiment of the present invention consists in the compounds of general formula I, Ia or Ib above in which R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , X 1 , X 2 and X 3 are as are defined above in the embodiment I, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, W or 1_1_ mentioned and
  • R 1 is (a) optionally substituted with a radical R 1 is substituted C 1 -6 alkyl group,
  • an optionally substituted by a group R 1 is 2-substituted C 3-6 cycloalkyl group, can be a -CH 2 moiety replaced by a -C (O) group,
  • R 1 - 1 (a) -CN, C 3 - 6 -cycloalkyl, -OH, -OCH 3 , -NH 2 , -NHCH 3 , -N (CH 3 ) 2 , or
  • each methylene group may be substituted by 1 or 2 fluorine atoms and each methyl group by 1, 2 or 3 fluorine atoms,
  • R 1 4 is independently (a) F, Cl, Br, -OH, -O-Ci -3 alkyl, -NH 2, -NHCH 3, -N (CHa) 2, -NH-C (O) -C -4 alkyl, de-alkyl, or
  • An embodiment of the present invention consists in the compounds of the above general formula I, Ia or Ib, in which R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , X 1 , X 2 and X 3 are as are defined above in the embodiment I, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, W or 1_1_ mentioned and
  • R 1 (a) an optionally substituted by a radical R 1-1 substituted C- ⁇ -6-alkyl group
  • R 1 is 4-substituted six-membered heteroaryl residue selected from the group consisting of
  • R 1 is 4-substituted 5- or 6-membered heterocycle which is selected from the group consisting of
  • R 1 - 1 (a) -CN, cyclopropyl, CF 3 , -OH, -OCH 3 , -NH 2 , -NHCH 3 , -N (CHa) 2 , or
  • each methylene group may be substituted by 1 or 2 fluorine atoms and each methyl group by 1, 2 or 3 fluorine atoms, R 1 - 2 is -OH or -O-CH 3 ,
  • An embodiment M of the present invention consists in the compounds of the above general formula I, Ia or Ib, in which R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , X 1 , X 2 and X 3 as above are defined under the embodiment I, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 1_0 or 1_1_ and
  • R 1 is selected from the group consisting of
  • the compounds of the invention including their salts, in which one or more hydrogen atoms, for example one, two, three, four or five hydrogen atoms, are replaced by deuterium.
  • alkyl Ci alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms, branched, the term “C-M-alkyl” and unbranched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, the term “C 1-6 -alkyl” is understood to mean branched and unbranched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms and branched and unbranched alkyl groups having 1 to 8 carbon atoms by the term "C 1-8 -alkyl”.
  • Examples include: methyl, ethyl, n-propyl, / so-propyl, n-butyl, / so-butyl, sec-butyl, te / f-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-hexyl, n-heptyl and n-octyl.
  • the abbreviations Me, Et, n-Pr, / -Pr, n-Bu, / -Bu, t-Bu, etc. are also used for the abovementioned groups.
  • the definitions of propyl and butyl include all conceivable isomeric forms of the respective radicals.
  • propyl includes n-propyl and / so-propyl, butyl includes / so-butyl, sec-butyl and te / f-butyl.
  • the above-mentioned terms also include those radicals in which each methylene group may be substituted with up to two and each methyl group with up to three fluorine atoms.
  • the term "Co- 2- alkylene” is understood to mean branched and unbranched alkylene groups having from 0 to 2 carbon atoms, a co-alkylene group being a bond. Examples include: methylene, ethylene and ethane-1, 1-diyl.
  • the abovementioned terms also include those radicals in which each methylene group may be substituted by up to two fluorine atoms.
  • C 3-7 -cycloalkyl (including those which are part of other groups) means cyclic alkyl groups having 3 to 7 carbon atoms and the term “C 3-6 -cycloalkyl” means cyclic alkyl groups having 3 to 6 carbon atoms. Examples include: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl. Unless otherwise described, the cyclic alkyl groups may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of methyl, ethyl, iso-propyl, tert-butyl, hydroxy, fluoro, chloro, bromo and iodo.
  • Cs-e-cycloalkylene (even if they are part of other radicals) are understood as meaning cyclic alkylene groups having 3 to 6 carbon atoms. Examples include: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl. Unless otherwise described, the cyclic alkyl groups may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of methyl, ethyl, iso-propyl, tert-butyl, hydroxy, fluoro, chloro, bromo and iodo.
  • C 2 - 6 alkenyl (including those which are part of other radicals) are understood to mean branched and unbranched alkenyl groups having 2 to 6 carbon atoms, provided they have at least one double bond. Alkenyl groups having 2 to 4 carbon atoms are preferred. Examples include: ethenyl or vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl, or hexenyl. Unless otherwise described, the definitions propenyl, butenyl, pentenyl and hexenyl include all conceivable isomeric forms of the respective radicals. For example, propenyl includes 1-propenyl and 2-propenyl, butenyl includes 1-butenyl, 2-butenyl and 3-butenyl, 1-methyl-1-propenyl, 1-methyl-2-propenyl, etc.
  • C 2 - 4 -alkynyl (including those which are part of other radicals) are understood to mean branched and unbranched alkynyl groups having 2 to 4 carbon atoms, provided they have at least one triple bond. For example, this will be called: ethynyl, propynyl or butynyl. Unless otherwise stated, the definitions of propynyl and butynyl include all conceivable isomeric forms of the respective radicals.
  • propynyl includes 1-propynyl and 2-propynyl
  • butinyl includes 1-butynyl, 2-butynyl and 3-butynyl, 1-methyl-1-propynyl, 1-methyl-2-propynyl, etc.
  • Halogen in the context of the present invention is fluorine, chlorine, bromine or iodine. Unless otherwise indicated, fluorine, chlorine and bromine are preferred halogens.
  • heterocyclic rings or “heterocycle” is meant stable 4-, 5- or 6-membered monocyclic heterocyclic ring systems which may be both saturated and monounsaturated and which may bear, in addition to carbon atoms, one or two heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur. Both nitrogen and sulfur heteroatoms can optionally be oxidized.
  • the above heterocycles may be linked via a carbon atom or via a nitrogen atom with the remainder of the molecule. Examples include the following compounds:
  • Cyclic imides include, for example, succinimide, maleimide and phthalimide.
  • aryl (even if they are part of other radicals) are understood as meaning aromatic ring systems having 6 or 10 carbon atoms. For example, phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl be mentioned; preferred aryl radical is phenyl.
  • the aromatics may be substituted by one or more radicals selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, / so-propyl, te / f-butyl, hydroxy, methoxy, trifluoromethoxy, fluorine, chlorine, Bromine and iodine, where the radicals may be the same or different.
  • heteroaryl is understood as meaning five- or six-membered heterocyclic aromatics which may contain one, two, three or four heteroatoms selected from the group oxygen, sulfur and nitrogen and additionally contain so many conjugated double bonds that an aromatic system is formed becomes. These heteroaryls may additionally be benzo-fused with a phenyl ring to form nine- or ten-membered bicyclic heteroaryls. Examples of five- or six-membered heterocyclic aromatics include:
  • heteroaryls may be substituted by one or more radicals selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, tert-butyl, hydroxy, methoxy, trifluoromethoxy, fluoro, Chlorine, bromine and iodine, where the radicals may be the same or different.
  • a nitrogen atom present in the heteroaryl radical may be oxidized to form an N-oxide.
  • oxo group an oxygen substituent on a carbon atom resulting in the formation of a carbonyl group -C (O) -.
  • Introduction of an oxo group as a substituent on a non-aromatic carbon atom results in conversion of a -CH 2 group to a -C (O) group.
  • the introduction of an oxo group on an aromatic carbon atom leads to the conversion of a -CH group into a -C (O) group and may result in the loss of aromaticity.
  • Suitable inorganic acids are, for example, hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid, organic acids being, for example, malic acid, succinic acid, acetic acid, fumaric acid, maleic acid, mandelic acid, lactic acid, tartaric acid or citric acid into consideration.
  • the compounds of general formula I contain suitable carboxylic acid functions, in particular for pharmaceutical applications in their physiologically acceptable salts with inorganic or organic bases.
  • suitable inorganic bases are alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, for example sodium hydroxide or potassium hydroxide, or carbonates, ammonia, zinc hydroxides or ammonium hydroxides;
  • suitable organic amines are, for example, diethylamine, triethylamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine or dicyclohexylamine.
  • the compounds of the invention may exist as racemates if they possess only one chiral element, but they may also be present as pure enantiomers, i. in (R) or (S) form.
  • the application also includes the individual diastereomeric antipode pairs or mixtures thereof, which are present when more than one chiral element is present in the compounds of general formula I, as well as the individual optically active enantiomers which make up the racemates mentioned.
  • the compounds of general formula I are obtained by processes known per se, for example by the following processes:
  • the coupling is preferably carried out using methods known from peptide chemistry (see, for example, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. 15/2), for example carbodiimides, e.g. Dicyclohexylcarbodiimide (DCC), diisopropylcarbodiimide (DIC) or ethyl (3-dimethylamino-propyl) -carbodiimide, 0- (1H-benzotriazol-1-yl) - / V, / V, ⁇ Metramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU) or tetra - Fluoroborate (TBTU) or 1 H-benzotriazol-1-yl-oxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP) can be used.
  • DEC Dicyclohexylcarbodiimide
  • DIC diisopropylcarbodiimide
  • the reaction rate can be increased by adding 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) or 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazine (HOObt).
  • the couplings are normally carried out with equimolar proportions of the coupling components and the coupling reagent in solvents such as dichloromethane, tetrahydrofuran (THF), acetonitrile, dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMA), ⁇ / -methylpyrrolidone (NMP) or mixtures thereof.
  • solvents such as dichloromethane, tetrahydrofuran (THF), acetonitrile, dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMA), ⁇ / -methylpyrrolidone (NMP) or mixtures thereof.
  • an auxiliary base such as diisopropylethylamine (DIPEA, Hünig base) is additionally used.
  • An alternative method of preparing compounds of general formula I is to link carboxylic acids of general formula V wherein all of the radicals are as defined above with amines of general formula IV in which all radicals are as defined above.
  • reaction of a phenol of general formula VIII in which all radicals are defined as mentioned above with a nitrile of general formula X in which all radicals are as defined above is carried out by known methods, for example in a solvent such as tetrahydrofuran, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide and expediently in the presence of a base such as triethylamine, sodium hydroxide or potassium carbonate at a temperature of 20 0 C to 160 0 C. If the phenol of the general formula VIII is liquid, the reaction can also be carried out without solvent and additional base.
  • ketones are obtained, for example, from the reaction of a nitrile of the general formula IX with an alkyl Grignard reagent, which can be converted by means of reductive amination into the compounds of the general formula III.
  • the reductive amination is carried out by known methods, for example with a reducing agent such as sodium triacetoxyborohydride, sodium borohydride or Natriumcyanoborhydrid conveniently in a solvent such as tetrahydrofuran or dichloromethane optionally with the addition of acetic acid.
  • a reducing agent such as sodium triacetoxyborohydride, sodium borohydride or Natriumcyanoborhydrid conveniently in a solvent such as tetrahydrofuran or dichloromethane optionally with the addition of acetic acid.
  • the ketones obtained can also be converted into oximes. The subsequent reduction of the oximes then provides compounds of the general formula
  • CHO cells expressing the cynomolgus B1 receptor are termed "HAM 'S S-12
  • the cells are homogenized in suspension, the homogenate is centrifuged and resuspended. After determination of the protein content, 200 ⁇ l of the homogenate (50 to 250 ⁇ g protein / assay) are incubated for 60-180 minutes at room temperature with 0.5 to 5.0 nM kallidine (DesArg10, Leu9), [3,4-prolyl-3,43H (N) ] and increasing concentrations of the test substance are incubated in a total volume of 250 ⁇ l. Incubation is terminated by rapid filtration through GF / B glass fiber filters pre-treated with polyethyleneimines (0.3%). The radioactivity bound to the protein is measured with a TopCount NXT.
  • Non-specific binding is defined as the bound radioactivity in the presence of 1.0 ⁇ M (DesArgi O) kallidine.
  • the analysis of the concentration-binding curve can be carried out by means of a computer-aided non-linear curve fitting in order to determine the corresponding K 1 value for the test substance.
  • the new compounds and their physiologically acceptable salts are suitable for the treatment of diseases and
  • Another object of the present invention comprises the compounds of the invention of the above-mentioned general formula I for use as a medicament.
  • the substances are suitable for the treatment of (a) acute pain, such as toothache, peri- and postoperative pain, traumatic pain, muscle pain, Burn pain, pain in sunburn, trigeminal neuralgia, pain in colic, as well as in spasms of the gastrointestinal tract or the uterus;
  • intestinal pain such as chronic pelvic pain, gynecological pain, pain before and during menstruation, pain in pancreatitis, peptic ulcer, interstitial cystitis, renal colic,
  • neuropathic pain such as painful polyneuropathies, pain in diabetic neuropathy, AIDS-associated neuropathic pain, non-herpes associated neuralgia, post-zoster neuralgia, nerve injury, traumatic brain injury, pain due to nerve damage as a result of toxins or chemotherapy, in phantom pain, pain in multiple sclerosis, nerve root detachment and painful traumatic individual nerve damage, and central pain such as after stroke, spinal cord injury or tumors;
  • inflammatory / pain receptor mediated pain associated with diseases such as osteoarthritis, rheumatoid arthritis, rheumatic fever, Tendo synovitis, bursitis, tendonitis, gout and gouty arthritis, traumatic arthritides, vulvodynia, lesions, and
  • tumor pain associated with cancers such as lymphocytic or myeloid leukemia, Hodgkin's disease, non-Hodgkin's lymphoma, lymphogranulomatosis, lymphosarcoma, solid malignant tumors, and extensive metastases;
  • headache disorders of various causes such as cluster headache, migraine (with or without aura), and tension-type headache
  • pain conditions of mixed cause such as chronic low back pain, including lumbago, or fibromyalgia.
  • the compounds are suitable for treatment (h) inflammatory or inflammatory effects of sunburn and burns, gingivitis, edema after trauma from burns, cerebral edema and angioedema, bowel disease including Crohn's disease and ulcerative colitis, irritable bowel syndrome, pancreatitis, nephritis, cystitis (interstitial cystitis), uveitis; inflammatory diseases of the skin (such as psoriasis and eczema), vascular connective tissue disorders, strains and fractures, as well as musculoskeletal diseases with inflammatory phenomena such as acute rheumatic fever, polymyalgia rheumatica, reactive arthritis, rheumatoid arthritis, spondylarthritis, but also osseoarthritis, and inflammatory connective tissue diseases of other causes, and collagenoses of any genesis such as systemic lupus erythematosus, scleroderma, polymyosit
  • bronchial asthma including allergic asthma (atopic and non-atopic) and bronchospasm on exertion, occupational asthma, viral or bacterial exacerbation of existing asthma and other non-allergic conditional asthmatic diseases;
  • chronic bronchitis and chronic obstructive pulmonary disease including pulmonary emphysema, viral or bacterial exacerbation of chronic bronchitis or chronic obstructive bronchitis, adult respiratory distress syndrome (ARDS), bronchitis, pneumonia, allergic rhinitis (seasonal and perennial), vasomotor rhinitis and pneumoconiosis diseases such as aluminosis, anthracosis, asbestosis, chalicosis, siderosis, silicosis, tobaccoosis, byssinosis, exogenous allergic alveolitides, pulmonary fibrosis, bronchiectasis, lung diseases in alpha-anti-tritrypsin deficiency and cough;
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • diabetes mellitus and its consequences such as, for example, diabetic vasculopathy, diabetic neuropathy, diabetic retinopathy) and diabetic symptoms in insulitis (for example hyperglycemia, diuresis, proteinuria and increased renal nitrite and kallikrein excretion);
  • insulitis for example hyperglycemia, diuresis, proteinuria and increased renal nitrite and kallikrein excretion
  • sepsis and septic shock after bacterial infections or after trauma
  • Periarteritis nodosa Temporal arteritis, Wegner's granulomatosis, giant cell arrhythmias, arteriosclerosis, erythema nodosum;
  • the substances are suitable for causal treatment in terms of slowing down or stopping the progression of chronic progressive diseases, in particular osteoarthritis, rheumatoid arthritis and spondylarthritis.
  • Another object of the present invention comprises the use of the compounds of the invention of the above-mentioned general formula I for the preparation of a medicament for a therapeutic application in the indications mentioned above.
  • the compounds of general formula I according to the invention are preferably used for the treatment of osteoarthritis, rheumatoid arthritis or COPD.
  • treatment or “therapy” is understood to mean a therapeutic treatment of patients with overt, acute or chronic indications, on the one hand the symptomatic (palliative) treatment for the alleviation of the disease symptoms and on the other hand the causal or curative treatment of the indication with the aim to terminate the pathological condition, to reduce the severity of the pathological condition or to delay the progression of the pathological condition, depending on the type or severity of the indication included.
  • Another object of the present invention is the use of a compound of general formula I for the manufacture of a medicament for the acute and prophylactic treatment of acute pain, intestinal pain, neuropathic pain, inflammatory / pain receptor-mediated pain, tumor pain, headache disorders and pain conditions of mixed cause and another of the above-mentioned diseases.
  • the use is characterized in that it provides the administration of an effective
  • Amount of a compound of general formula I or a physiologically acceptable salt thereof includes a patient who requires such treatment.
  • patient is preferably understood to mean a human.
  • these substances are also useful in the veterinary treatment of pets, exotic animals and livestock.
  • the compounds of the invention For the treatment of pain, it may be advantageous to combine the compounds of the invention with invigorating substances such as caffeine or other analgesic agents. If suitable active ingredients are available for the treatment of the cause of the pain, these can be combined with the compounds according to the invention.
  • Non-steroidal anti-inflammatory drugs such as propionic acid derivatives, which may be selected from the group consisting of alminoprofen, bucloxinic acid, carprofen, fenoprofen, ibuprofen, ketoprofen, naproxen, oxaprozin, pirprofen, pranoprofen and tiaprofenoic acid; Acetic acid derivatives which may be selected from the group consisting of indomethacin, acemetacin, alcofenac, isoxepac, sulindac and tolmetin; Fenamic acid derivatives which may be selected from the group consisting of meclofenamic acid, mefenamic acid and tolfenamic acid; Biphenyl-carboxylic acid derivatives; Oxicams, which may be selected from the group consisting of meloxicam, piroxicam and tenoxicam; SalIDs, such as propionic acid derivatives, which may be selected from the group consist
  • Opiate receptor agonists which may be selected, for example, from the group consisting of such as morphine, darvon, tramadol and buprenorphine.
  • Cannabinoid agonists such as GW-1000.
  • Sodium channel blockers which may be selected, for example, from the group consisting of carbamazepine, mexiletine, pregabalin, tectin and ralfinamide.
  • N-type calcium channel blockers such as ziconotide.
  • Serotonergic and noradrenergic modulators which may be selected, for example, from the group consisting of duloxetine and amitriptyline.
  • Corticosteroids which may be selected, for example, from the group consisting of betamethasone, budesonide, cortisone, dexamethasone, hydrocortisone, methylprednisolone, prednisolone, prednisone and triamcinolone.
  • Histamine H1 receptor antagonists which may be selected, for example, from the group consisting of brompheniramine, chlorpheniramine, dexchlorpheniramine, triprolidine, clemastine, diphenhydramine, diphenylpyraline, tripelennamine, hydroxyzine, Promethazine, trimeprazine, azatadine, cyproheptadine, antazoline, pheniramine, pyrilamine, loratadine, cetirizine, desloratadine, fexofenadine and levocetirizine.
  • Leukotriene antagonists and 5-lipoxygenase inhibitors which may for example be selected from the group consisting of zafirlukast, montelukast, pranlukast and zileuton.
  • Local anesthetics which may be selected, for example, from the group consisting of ambroxol and lidocaine.
  • TRPV1 antagonists which may be selected, for example, from the group consisting of AZD-1386, JTS-653 and PHE-377.
  • Nicotine receptor agonists such as A-366833.
  • P2X3 receptor antagonists such as A-317491.
  • anti-NGF antibodies and NGF antagonists which may for example be selected from the group consisting of JNJ-42160443 and PPH 207.
  • NK1 and NK2 antagonists such as CP-728663.
  • NMDA antagonists which may for example be selected from the group consisting of CNS-5161, AZ-756 and V-3381.
  • Potassium channel modulators such as CL-888.
  • GABA modulators such as baclofen.
  • Anti-migraine therapeutics which may be selected, for example, from the group consisting of sumatriptan, zolmitriptan, naratriptan and eletriptan.
  • the compounds of the general formula I according to the invention for the treatment of one or more of the respiratory diseases mentioned above, it may be advantageous to use the compounds of the general formula I according to the invention with other active compounds for the treatment of To combine respiratory diseases. If suitable active substances are available for the treatment of the cause of the respiratory diseases, these can be combined with the compounds according to the invention.
  • the compounds of the general formula I can also be used in combination with other pharmacologically active substances.
  • active substances which are selected, for example, from the group consisting of betamimetics, anticholinergics, corticosteroids, further PDE4 inhibitors, LTD4 receptor (CysLTI, CysLT2, CysLT3) antagonists, inhibitors of MAP kinases such as, for example, p38, ERK1 , ERK2, JNK1, JNK2, JNK3 or SAP, LTB4 receptor (BLT1, BLT2) antagonists, EGFR inhibitors, H1 receptor antagonists, antihistamines, H4 receptor antagonists, PAF antagonists and PI3-kinase inhibitors CXCR1 and / or CXCR2 Receptor antagonists and substances for cough.
  • active substances which are selected, for example, from the group consisting of betamimetics, anticholinergics, corticosteroids, further PDE4 inhibitors, LTD4 receptor (CysLTI, Cys
  • the compounds of general formula I can also be used in the form of two- or three-fold combinations thereof, such as, for example, combinations of compounds of formula I with one or two compounds selected from the group consisting of
  • betamimetics corticosteroids, PDE4 inhibitors, EGFR inhibitors and LTD4 antagonists
  • anticholinergics betamimetics, corticosteroids, PDE4 inhibitors, EGFR inhibitors and LTD4 antagonists
  • PDE4 inhibitors corticosteroids, EGFR inhibitors and LTD4 antagonists
  • EGFR inhibitors and LTD4 antagonists CCR3 inhibitors, iNOS inhibitors (inducible nitric oxide synthase inhibitors), (6R) -L-erythro-5,6,7,8-tetrahydrobiopterin (hereinafter referred to as "BH4" ) and its derivatives, which are mentioned in WO 2006/120176, and SYK inhibitors (spike tyrosine kinase inhibitors),
  • Anticholinergics betamimetics, corticosteroids, PDE4 inhibitors and MRP4 inhibitors.
  • compounds which are selected from the group consisting of arformoterol, carmoterol, formoterol, indacaterol, salmeterol, albuterols, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, hexoprenaline, ibuterol, isoetharine, isoprenaline, levosalbutamol are preferably used according to the invention , Mabuterol, meluadrin, metaproterenol, milveterol, orciprenaline, pirbuterol, procaterol, reproterol, rimiterol, ritodrine, salmefamol, soterenol, sulfonterol, terbutaline, tiaramide, toluubuterol and zinte
  • the acid addition salts of the betamimetics are preferably selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate,
  • Hydrocitrate hydrofumarate, hydrotartrate, hydrooxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate.
  • anticholinergics are preferably compounds which are selected from the group consisting of tiotropium salts, preferably the bromide salt, oxitropium salts, preferably the bromide salt, flutropium salts, preferably the bromide salt, ipratropium salts, preferably the bromide salt, aclidinium salts, preferably the bromide salt, glycopyrronium salts , preferably the bromide salt, trospium salts, preferably the chloride salt, tolterodine, (3R) -1-phenethyl-3- (9H-xanthene-9-carbonyloxy) -1-azoniabicyclo [2.2.2] octane salts.
  • tiotropium salts preferably the bromide salt, oxitropium salts, preferably the bromide salt, flutropium salts, preferably the bromide salt, ipratropium salts, preferably the bromide salt, aclidinium salts, preferably
  • the cations are the pharmacologically active ingredients.
  • the above-mentioned salts may preferably contain chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate, oxalate , Succinate, benzoate or p-toluenesulfonate, with chloride, bromide, iodide, sulfate, methanesulfonate or p-toluenesulfonate being preferred as counterions,
  • the chlorides, bromides, iodides and methanesulfonates are particularly preferred
  • Other anticholinergics may be selected from Group consisting of
  • corticosteroids preferably compounds are used which are selected from the group consisting of beclomethasone, betamethasone, budesonide, butixocort, ciclesonide, deflazacort, dexamethasone, etiprednol, flunisolide, fluticasone, loteprednol, mometasone, prednisolone, prednisone, rofleponide, triamcinolone and tipredane or Pregna-1,4-diene-3,20-dione, 6-fluoro-11-hydroxy-16, 17 - [(1-methylethylidene) -bis (oxy)] - 21 - [[4 - [(nitrooxy) methyl ] benzoyl] oxy] -, (6-alpha, 1 1-beta, 16-alpha) - (9CI) (NCX-1024) 16,17-butylidenedioxy-6,9-difluoro
  • any reference to steroids includes reference to their optional salts or derivatives, hydrates or solvates.
  • Examples of possible salts and derivatives of steroids may be: alkali metal salts, such as, for example, sodium or potassium salts, sulfobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, dichloroacetates, propionates, dihydrogen phosphates, palmitates, pivalates or even furoates.
  • Preferred PDE4 inhibitors according to the invention are compounds selected from the group consisting of enprofylline, theophylline, roflumilast, ariflo (cilomilast), tofimilast, pumafentrin, lirimilast, apremilast, arofylline, atizoram, oglemilast and tetomilast or
  • Cis [4-cyano-4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) cyclohexane-1-carboxylic acid]
  • Cis [4-cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl) cyclohexan-1-ol]
  • acid addition salts are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, Hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate.
  • compounds which are selected from the group consisting of ketuximab are preferably used as EGFR inhibitors.
  • Acid addition salts selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate are preferred according to the invention.
  • LTD4-receptor antagonists are preferably compounds which are selected from the group consisting of montelukast, pranlukast and zafirlukast, or (E) -8- [2- [4- [4- (4-
  • acid addition salts are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate,
  • alkali metal salts such as, for example, sodium or potassium salts, alkaline earth salts, sulfobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, propionates, dihydrogen phosphates, palmitates, pivalates or else furoate.
  • compounds which are selected from the group consisting of compounds are preferably used as histamine H1 receptor antagonists Epinastine, cetirizine, azelastine, fexofenadine, levocabastine, loratadine, mizolastine, ketotifen, emedastine, dimetinden, clemastine, bamipine, cexchlorpheniramine, pheniramine, doxylamine, chlorphenoxamine, dimenhydrinate, diphenhydramine, promethazine, ebastine, olopatadine, desloratidine and meclozin, optionally in the form of their Racemates, enantiomers, diastereomers and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, solvates or hydrates.
  • the acid addition salts are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate.
  • the histamine H4 receptor antagonists used are preferably compounds such as (5-chloro-1H-indol-2-yl) - (4-methyl-1-piperazinyl) -methanone (JNJ-7777120), optionally in the form of their racemates , Enantiomers, diastereomers and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, solvates or hydrates.
  • Acid addition salts selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate are preferred according to the invention
  • MAP kinase inhibitors it is preferable to use compounds which are selected from the group consisting of:
  • compounds which are selected from the group consisting of: saredutant, nepadutant and figopitant, optionally in the form of their racemates, enantiomers, diastereomers and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, prodrugs, are used as neurokinin (NK1 or NK2) antagonists.
  • saredutant nepadutant and figopitant
  • enantiomers diastereomers
  • diastereomers optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, prodrugs
  • substances which are selected from the group consisting of hydrocodone, caramiphene, carbetipentane and dextramethorphan, optionally in the form of their racemates, enantiomers, diastereomers and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, prodrugs, solvates or hydrates, are preferably used as substances for coughing ,
  • Preferred substances of the invention are CXCR1 or CXCR2 antagonists, compounds according to the invention are preferably used, e.g. 3 - [[3 - [(dimethylamino) carbonyl] -2-hydroxyphenyl] amino] -4 - [[(R) -1- (5-methylfuran-2-yl) propyl] amino] cyclobut-3 en-1, 2-dione (SCH-527123), optionally in the form of its racemates, enantiomers, diastereomers and optionally in the form of its pharmacologically acceptable acid addition salts, prodrugs, solvates or hydrates.
  • compounds according to the invention are preferably used, e.g. 3 - [[3 - [(dimethylamino) carbonyl] -2-hydroxyphenyl] amino] -4 - [[(R) -1- (5-methylfuran-2-yl) propyl] amino] cyclobut-3 en-1, 2-dione (
  • the dose required to produce an analgesic effect is advantageously 0.01 to 3 mg / kg body weight, preferably 0.1 to 1 mg / kg when given intravenously, and 0.1 to 8 mg / kg body weight, preferably 0.5 to 3 mg / kg, respectively, when given orally 1 to 3 times a day.
  • the compounds prepared according to the invention can be administered intravenously, subcutaneously, intramuscularly, intrarectally, intranasally, by inhalation, transdermally or orally, in particular aerosol formulations being suitable for inhalation.
  • customary carriers and / or diluents for example with corn starch, milk sugar, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinyl alcohol.
  • mass spectra and / or 1 H-NMR spectra are available for the compounds prepared.
  • the ratios indicated for the flow agents relate to volume units of the respective solvents.
  • the volume units given for ammonia refer to a concentrated solution of ammonia in water.
  • the acid, base and salt solutions used in the workup of the reaction solutions are aqueous systems of the concentrations indicated.
  • silica gel from Millipore (MATREX TM, 35 to 70 ⁇ m) or Alox (E. Merck, Darmstadt, aluminum oxide 90 standardized, 63 to 200 ⁇ m, article no: 1.01097.9050) is used.
  • Plasticizer A water / 0.1% formic acid
  • Plasticizer B acetonitrile
  • Plasticizer A water / 0.1% formic acid
  • Plasticizer B acetonitrile / 0.1% formic acid gradient:
  • Plasticizer A water / 0.1% trifluoroacetic acid
  • Plasticizer B acetonitrile / 0.1% trifluoroacetic acid
  • Plasticizer A water / 0.1% trifluoroacetic acid
  • Plasticizer B acetonitrile / 0.1% trifluoroacetic acid
  • Method 5 Column: YMC Pack ODS-AQ, 3.5 ⁇ M, 4.6 x 75 mm
  • Plasticizer A water / 0.15% formic acid
  • Plasticizer B acetonitrile
  • Plasticizer A water / 0.15% formic acid Plasticizer B: acetonitrile Temperature: RT Gradient:
  • Method 7 Column: X Terra C18, 3.5 ⁇ M, 4.6 x 50 mm
  • Plasticizer A water / 0.1% trifluoroacetic acid
  • Plasticizer B acetonitrile / 0.1% trifluoroacetic acid
  • Method 8 Column: X Bridge C18, 2.5 ⁇ M, 3.0 x 3.0 mm
  • Plasticizer A water / 0.032% ammonia
  • Plasticizer B acetonitrile
  • Plasticizer A water / 0.1% ammonia solvent
  • B acetonitrile / 0.1% ammonia gradient:
  • Plasticizer A water / 0.1% formic acid
  • Plasticizer B acetonitrile / 0.1% formic acid gradient:
  • Method 1 Column: Varian XRS C18, 5 ⁇ M, 4.6 x 50 mm
  • Plasticizer A water / 0.1% formic acid
  • Plasticizer B acetonitrile
  • Plasticizer A water / 0.1% trifluoroacetic acid
  • Plasticizer B acetonitrile
  • Plasticizer hexane (+ 0.2% diethylamine) / (methanol / ethanol 1/1) isocratic: 90:10
  • Plasticizer hexane (+ 0.2% diethylamine) / isopropanol isocratic: 55:45 flow rate: 12 ml / min column: Daicel AD-H 250 ⁇ 20 mm, 5 ⁇ m (column temperature: 20 ° C.).
  • Example 1 Pyrimidine-5-carboxylic acid N, N - (1 - ((5- (2-chloro-4-methoxyphenoxy) pyridin-2-yl) methylcarbamoyl) cyclopropyl) amide
  • Reaction product was purified by HPLC with 5-95% acetonitrile: water + 0.1% ammonia.
  • Example 5 Pyrimidine-5-carboxylic acid N- (1- (1- (5- (5- (4-methoxy-2- (trifluoromethyl) phenoxy) pyridin-2-yl) ethylcarbamoyl) cyclopropyl) amide
  • the catalyst was then filtered off and the filtrate was evaporated to dryness.
  • the catalyst was then filtered off and the filtrate was evaporated to dryness.
  • Example 8 Pyrimidine-5-carboxylic acid N- (1- (1- (5- (4- (5- (4-methoxy-2- (trifluoromethyl) phenoxy) -pyridin-2-yl) ethylcarbamoyl) cyclopropyl) amide, enantiomer 2
  • Example (1 d) Analogously to Example (1 d), starting from 1- (5- (4-methoxy-2- (trifluoromethyl) phenoxy) -pyridin-2-yl) ethanamine, enantiomer 2, (from 7a) and 1 - [(pyrimidine-5 -carbonyl) -amino] -cyclopropanecarboxylic acid (from 1b) the title compound.
  • Example (1 d) Analogously to Example (1 d) starting from 1-amino-N - ((5- (4-methoxy-2- (trifluoromethyl) phenoxy) pyridin-2-yl) methyl) cyclopropanecarboxamide (from 4c) and 5- (trifluoromethyl ) - nicotinic acid the title compound.
  • Example 70 2-Chloro-N- (1 - ((5- (4-methoxy-2- (trifluoromethyl) phenoxy) pyridin-2-yl) methylcarbamoyl) cyclopropyl) thiazole-5-carboxamide
  • Example 72 Pyrimidine-5-carboxylic acid N- (1 - ((5- (2- (difluoromethyl) -4-methoxyphenoxy) pyridin-2-yl) methylcarbamoyl) cyclopropyl) amide
  • Example 73 Pyrimidine-5-carboxylic acid N N - (1 - ((3-chloro-5- (4-methoxy-2- (trifluoromethyl) phenoxy) pyridin-2-yl) methylcarbamoyl) cyclopropyl) amide
  • Example (1d) Analogously to Example (1d), starting from (3-chloro-5- (4-methoxy-2- (trifluoromethyl) phenoxy) pyridin-2-yl) methanamine (from 73b) and 1 - [(pyrimidine-5-carbonyl) -amino] -cyclopropanecarboxylic acid (from 1 b) the title compound.
  • Example 75 Pyrimidine-5-carboxylic acid N- (1 - ((3-fluoro-5- (2 (trifluoromethyl) phenoxy) pyridin-2-yl) methylcarbamoyl) cyclopropyl) amide
  • Example 77 Pyrimidine-5-carboxylic acid (1- ⁇ 1- [3-fluoro-5- (2-trifluoromethyl-phenoxy) -pyridin-2-yl] -ethylcarbamoyl ⁇ -cyclopropyl) -amide
  • Example (1 d) Analogously to Example (1 d), starting from 1- (3-fluoro-5- (2- (trifluoromethyl) phenoxy) -pyridin-2-yl) ethanamine (from 77d) and 1 - [(pyrimidine-5-carbonyl) - amino] -cyclopropanecarboxylic acid (from 1 b) the title compound.
  • the catalyst was then filtered off and the filtrate was evaporated to dryness.
  • Example 80 3-Ethoxy-N- (1 - ((5- (4-methoxy-2- (trifluoromethyl) phenoxy) pyridin-2-yl) methylcarbamoyl) cyclopropyl) isothiazole-5-carboxamide
  • Example 83 Pyrimidine-5-carboxylic acid N- (1- ((5- (2-cyano-4-methoxyphenoxy) pyridin-2-yl) methylcarbamoyl) cyclopropyl) amide
  • Example 84 (R) -5-Chloro- N - (1- (1- (1- (5- (4-methoxy-2- (trifluoromethyl) phenoxy) pyridin-2-yl) ethylcarbamoyl) cyclopropyl) nicotinamide
  • Example 87 Pyrimidine-5-carboxylic acid- (R) -N- (1- (1- (1- (5- (2-cyano-4-methoxyphenoxy) -pyridin-2-yl) -ethylcarbamoyl) -cyclopropyl) -amide
  • Example 90 Pyrimidine-5-carboxylic acid N- (1 - ((5- (4-methoxy-2- (trifluoromethyl) phenoxy) pyrimidin-2-yl) methylcarbamoyl) cyclopropyl) amide
  • Example (4c) Analogously to Example (4c) was starting from te / f-butyl-1 - ((5- (4-methoxy-2- (trifluoromethyl) - phenoxy) pyrimidin-2-yl) methylcarbamoyl) cyclopropylcarbamate and trifluoroacetic the
  • Example (76a) Analogously to Example (76a), starting from cyanoacetic acid, 1-chloro-N, N, 2-trimethyl-propylamine, TEA and 1-amino-N - ((5- (4-methoxy-2- (trifluoromethyl) phenoxy) pyrimidine) 2-yl) - methyl) cyclopropanecarboxamide (from 91 b) the title compound was prepared.
  • Example 95 Pyrimidine-5-carboxylic acid N- (1- (1- (1- (5- (4-methoxy-2- (trifluoromethyl) phenoxy) pyrimidin-2-yl) ethylcarbamoyl) cyclopropyl) amide
  • Example 96 N- (1- (1- (5- (5- (4-Methoxy-2- (trifluoromethyl) phenoxy) pyrimidin-2-yl) ethylcarbamoyl) cyclopropyl) isoxazole-5-carboxamide
  • Example (4c) Analogously to Example (4c) was starting from te / f-butyl-1- (1- (5- (4-methoxy-2- (trifluoromethyl) - phenoxy) pyrimidin-2-yl) ethylcarbamoyl) cyclopropylcarbamate trifluoroacetate and trifluoroacetic the Title compound prepared.
  • Example (1d) Analogously to Example (1d), starting from 1-amino-N- (1- (5- (4-methoxy-2- (trifluoromethyl) phenoxy) pyrimidin-2-yl) ethyl) cyclopropanecarboxamide (from 101 b) and 3, 3,3-trifluoropropionic acid produced the title compound.
  • Example 100 Pyrimidine-5-carboxylic acid N- (1 - ((6- (2-chloro-4-methoxyphenoxy) pyridazin-3-yl) methylcarbamoyl) cyclopropyl) amide
  • Example 101 Pyrimidine-5-carboxylic acid (1 - ⁇ [5- (4-methoxy-2-trifluoromethyl-phenoxy) -pyrazino-2-ylmethyl] -carbamoyl ⁇ -cyclopropyl) -amide
  • Example 103 Pyrimidine-5-carboxylic acid- (1 - ⁇ 1- [5- (4-fluoro-2-trifluoromethyl-phenoxy) -pyridin-2-yl] -ethylcarbamoyl ⁇ -cyclopropyl) -amide
  • Example (1 d) Analogously to Example (1 d), the title compound was prepared by amide linkage using TBTU.
  • Example 104 Pyrimidine-5-carboxylic acid- (1 - ⁇ 1 - [3-fluoro-5- (2-trifluoromethyl-phenoxy) -pyridin-2-yl] -ethylcarbamoyl ⁇ -cyclopropyl) -amide.
  • Example (1 d) Analogously to Example (1 d), the title compound was prepared by amide linkage using TBTU.
  • Example 105 Pyrimidine-5-carboxylic acid- (1 - ⁇ [5- (2-ethyl-4-methoxy-phenoxy) -pyridin-2-yl-methyl] -carbamoyl ⁇ -cyclopropyl) -amide.
  • Example (1 d) Analogously to Example (1 d), the title compound was prepared by amide linkage using TBTU.
  • Example 106 Pyrimidine-5-carboxylic acid- (1 - ⁇ 1- [5- (4-bromo-2-trifluoromethyl-phenoxy) -pyridin-2-yl] -ethylcarbamoyl ⁇ -cyclopropyl) -amide.
  • Example (1 d) Analogously to Example (1 d), the title compound was prepared by amide linkage using TBTU.
  • Example 107 Pyrimidine-5-carboxylic acid- (1 - ⁇ 1- [3-fluoro-5- (2-trifluoromethyl-phenoxy) -pyridin-2-yl] -ethylcarbamoyl ⁇ -cyclopropyl) -amide.
  • Example (1d) Analogously to Example (1d), the title compound was prepared by amide linkage using TBTU.
  • Example 108 Pyrimidine-5-carboxylic acid 1- (1- ⁇ 1- [5- (4-bromo-2-trifluoromethyl-phenoxy) -3-fluoro-pyridin-1-yl] -ethylcarbamoyl-1-cyclopropoxy-amide
  • Example (1 d) Analogously to Example (1 d), the title compound was prepared by amide linkage using TBTU.
  • Example 109 Pyrimidine-5-carboxylic acid (1- ⁇ 1- [5- (4-chloro-2-trifluoromethyl-phenoxy) -pyridine] -yl-1-ethylcarbamoyl-1-cyclopropyl-amide
  • Example (1d) Analogously to Example (1d), the title compound was prepared by amide linkage using TBTU.
  • Example (4d) Analogously to Example (4d), the title compound was prepared by amide linkage using TBTU.
  • Example 11 1 2-Methoxy-pyrimidine-5-carboxylic acid- (1 - ⁇ 1- [5- (2-chloro-phenoxy) -3-fluoro-pyridine] -yl-1-ethylcarbamoyl-1-cyclopropyl-amide
  • Example (4d) Analogously to Example (4d), the title compound was prepared by amide linkage using TBTU.
  • Example 1 12 2-Methylamino-pyrimidine-5-carboxylic acid- (1 - ⁇ 1- [5- (2-chloro-phenoxy) -3-fluoro-pyridine-1-yl-ethylcarbamoyl-1-cyclopropyl-amide
  • Example 113 2-Methyl-pyrimidine-5-carboxylic acid- (1 - ⁇ 1- [5- (2-chloro-phenoxy) -3-fluoro-pyridin-2-yl] -ethylcarbamoyl ⁇ -cyclopropyl) -amide
  • Example (4d) Analogously to Example (4d), the title compound was prepared by amide linkage using TBTU.
  • Example 114 Pyrimidine-5-carboxylic acid- (1 - ⁇ 1- [5- (2-bromo-4-methoxy-phenoxy) -pyridin-2-yl] -ethylcarbamoyl ⁇ -cyclopropyl) -amide
  • Example (1 d) Analogously to Example (1 d), the title compound was prepared by amide linkage using TBTU.
  • Example 115 2-Methyl-pyrimidine-5-carboxylic acid- (1 - ⁇ 1 - [3-fluoro-5- (2-trifluoromethyl-phenoxy-pyridine-1-yl-ethylcarbamoyl-1-cyclopropyl-amide
  • Example (4d) Analogously to Example (4d), the title compound was prepared by amide linkage using TBTU.
  • Example 1 16 2-Methoxy-pyrimidine-5-carboxylic acid- (1 - ⁇ 1 - [3-fluoro-5- (2-trifluoromethyl-phenoxy-pyridine-1-yl-ethylcarbamoyl-1-cyclopropyl-amide
  • Example (4d) Analogously to Example (4d), the title compound was prepared by amide linkage using TBTU.
  • Example 1 17 Pyrimidine-5-carboxylic acid- (1 - ⁇ 1- [3-chloro-5- (2-trifluoromethyl-phenoxy) -pyridin-2-yl] -ethylcarbamoyl ⁇ -cyclopropyl) -amide
  • Example (1 d) Analogously to Example (1 d), the title compound was prepared by amide linkage using TBTU.
  • Example 1 18 Pyrimidine-5-carboxylic acid 1- (1- ⁇ 1- [5- (4-bromo-2-trifluoromethyl-phenoxy) -3-chloro-pyridin-1-yl-ethylcarbamoyl-1-cyclopropyl-amide
  • Example (1 d) Analogously to Example (1 d), the title compound was prepared by amide linkage using TBTU.
  • Example 1 19 2-Methylamino-pyrimidine-5-carboxylic acid- (1 - ⁇ 1 - [3-fluoro-5- (2-trifluoromethyl-phenoxy-pyridine-1-yl-ethylcarbamoyl-1-cyclopropyl-amide
  • Example (4d) Analogously to Example (4d), the title compound was prepared by amide linkage using TBTU.
  • Example 120 Pyrimidine-5-carboxylic acid (1 - ⁇ [3-chloro-5- (2-trifluoromethyl-phenoxy) -pyridin-2-ylmethyl] -carbamoyl ⁇ -cyclopropyl) -amide
  • Example (1 d) Analogously to Example (1 d), the title compound was prepared by amide linkage using TBTU.
  • Example (4d) Analogously to Example (4d), the title compound was prepared by amide linkage using TBTU.
  • Example 122 2-Methoxy-pyrimidine-5-carboxylic acid (1 - ⁇ [3-fluoro-5- (2-trifluoromethyl-phenoxy) -pyridin-2-ylmethyl] -carbamoyl ⁇ -cyclopropyl) -amide
  • Example (4d) Analogously to Example (4d), the title compound was prepared by amide linkage using TBTU.
  • Example (4d) Analogously to Example (4d), the title compound was prepared by amide linkage using TBTU.
  • Example 124 2-Methyl-pyrimidine-5-carboxylic acid- (1 - ⁇ [3-fluoro-5- (2-trifluoromethyl-phenoxy) -pyridine] -ylmethyl-1-carbamoyl-1-cyclopropyl-amide
  • Example (4d) Analogously to Example (4d), the title compound was prepared by amide linkage using TBTU.

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Abstract

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X1, X2 und X3 wie nachstehend beschrieben definiert sind, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen, deren Herstellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltenden Arzneimittel, deren Herstellung und deren Verwendung.

Description

VERBINDUNGEN ALS BRADYKININ B1 ANTAGONISTEN
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000003_0001
in der R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X1, X2 und X3 wie nachstehend beschrieben definiert sind, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen, deren Herstellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltenden Arzneimittel, deren Herstellung und deren Verwendung.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten in einer Ausführungsform 1_
R1 (a) eine gegebenenfalls mit einem Rest R1-1 substituierte Ci-6-Alkylgruppe,
(b) d-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
(c) eine gegebenenfalls mit einem Rest R1 2 substituierte C3-6-Cycloalkylgruppe, in der eine -CH2-Einheit durch eine -C(O)-Gruppe ersetzt sein kann,
(d) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 3 substituierte Aryl-Co-2-alkylengruppe,
(e) ein gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 4 substituierter fünfgliedriger Heteroaryl-Co-2-alkylen-Rest, der mindestens ein N-, O- oder S-Atom enthält und der gegebenenfalls zusätzlich ein, zwei oder drei weitere N-Atome enthält und der zusätzlich benzo-kondensiert sein kann,
(f) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter sechsgliedriger Heteroaryl-Co-2-alkylen-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält und der zusätzlich benzo-kondensiert sein kann, (g) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter neun- oder zehngliedriger Heteroaryl-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält,
(h) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter 5- oder 6-gliedriger
Heterocyclus, der mindestens ein N-, O- oder S-Atom enthält und in dem zusätzlich eine -CH2-Einheit durch eine -C(O)-Gruppe ersetzt sein kann,
(i) -O-R1-1-1,
C) -NR1 1 3R1-1 4 oder
(k) -C(=NR1-5)-CN,
R1-1 Halogen, -CN, C3-6-Cycloalkyl, -OR1-1-1, -SR1-1-1, -C(O)R1 1 1, -S(O)2-R1-1 2,
-CO2R1-1 1, -0-C(O)-R1-1-1, -NR1 1 3R1-1 4, -NR1/l-3-C(0)-R1-1-1, -NR1/l-3-C(0)-R1-1-1, -NR1/l-3-CO2-R1-1-1 oder -C(O)-NR1 1 3R1-1 4,
R1-1-1 (a) H, (b) Ci-4-Alkyl,
(c) Ci_3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
(d) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1-1-1-1 substituierte Phenylgruppe,
(e) C3-6-Cycloalkyl oder (f) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1-1-1-2 substituierte Pyridylgruppe,
pi .1.1.1 unabhängig voneinander
(a) Halogen, -CN, -OH, -O-Ci-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, d-4-Alkyl oder
(b) d-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
R1-1-1-2 unabhängig voneinander Halogen oder Ci-4-Alkyl,
R1-1-2 (a) Ci-4-Alkyl, (b) d-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede
Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, oder
(c) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1-1-1-1 substituierte Phenylgruppe,
131.1.3 , 1R31.1.4 unabhängig voneinander (a) H,
(b) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1-1-4-1 substituierte Ci-4-Al kylgruppe,
(c) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1-1-1-1 substituierte Phenylgruppe,
(d) C3-6-Cycloalkyl, oder
R1"1"3 und R1"1"4 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der zusätzlich ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus N, O und S enthalten kann, oder
pi .1.4.1 unabhängig voneinander Halogen, -NH2, -NH(Ci-4-Alkyl), -N(d-4-Alkyl)2 oder -SO2-R1-1 2,
R1-2 Halogen, -CN, OH, -0-CH3 oder Phenyl,
R1-3 (a) Halogen, -CN, -OR1-1-1, -SR1-1-1, -CO2R1-1 1, C1-6-Alkyl oder
(b) C-ι-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
R1-4 unabhängig voneinander
(a) Halogen, -CN, -OR1-1-1, -SR1-1-1, -S(O)-R1-1 2, -S(O)2-R1-1 2, -NR1 1 3R1 1 4, -N(R1-4-1)-C(O)-Ci-4-Alkyl, d-6-Alkyl,
(b) d-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, oder
(c) eine Oxo-Gruppe,
R1-4-1 H oder d-4-Alkyl,
R1-5 -OH oder -O-d-s-Alkyl,
R2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine gegebenenfalls durch einen Rest R2 1 substituierte Cs^-Cycloalkylengruppe, in der eine - A -
-CH2-Einheit durch ein Heteroatom O, N, S oder durch eine Gruppe CO, SO oder SO2 ersetzt sein kann,
R2-1 H, -OH,
R4 (a) H,
(b) C1-4-Alkyl,
(c) C-ι-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
R5 (a) H, Halogen, -CN, -OH,
(b) C1-6-Alkyl,
(c) d-3-Alkyl oder -O-Ci-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
(d) C3-7-Cycloalkyl,
(e) -O-C1-6-Alkyl,
(f) -O-Cs-T-Cycloalkyl,
(g) -NH2, -NH(C1-3-Alkyl), -N(C1-3-Alkyl)2, (h) -C(O)-R5 1,
(i) -S-Ci-4-Alkyl, -SO2-R52,
(j) eine gegebenenfalls mit einer oder zwei Ci-3-Alkylgruppen substituierte fünfgliedrige Heteroarylgruppe, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl und Tetrazolyl, oder
(k) eine gegebenenfalls mit einer oder zwei Ci-3-Alkylgruppen substituierte sechsgliedrige Heteroarylgruppe, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl und Triazinyl,
R5-1 -NH2, -NH(Ci-6-Alkyl),-N(Ci-6-Alkyl)2, Λ/-Acetidinyl, Λ/-Pyrrolidinyl, Λ/-Piperidinyl, Λ/-Morpholinyl, -OH, -O-Ci-8-Alkyl oder -O-C3-7-Cycloalkyl,
R5-2 -NH2, -NH(Ci-6-Alkyl),-N(Ci-6-Alkyl)2, Λ/-Acetidinyl, Λ/-Pyrrolidinyl, Λ/-Piperidinyl oder Λ/-Morpholinyl und R6 (a) H, Halogen, -CN, -OH,
(b) C1-6-Alkyl,
(c) d-3-Alkyl oder -O-Ci-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluor- atomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
(d) C3-7-Cycloalkyl,
(e) C2-4-Alkinyl,
(f) -O-C1-6-Alkyl, (g) -O-Cs-r-Cycloalkyl,
(h) -NH2, -NH(Ci-3-Alkyl), -N(Ci-3-Alkyl)2,
(i) -C(O)-R6 1,
C) -S-Ci-4-Alkyl, -SO-Ci-4-Alkyl, -SO2-Ci-4-Alkyl,
R6-1 -NH2, -NH(Ci-6-Alkyl),-N(Ci-6-Alkyl)2, Λ/-Acetidinyl, Λ/-Pyrrolidinyl, Λ/-Piperidinyl, Λ/-Morpholinyl, -OH, -O-Ci-8-Alkyl oder -O-C3-7-Cycloalkyl,
R7 (a) H, Halogen, -CN, -OH,
(b) C1-6-Alkyl, (c) Ci-3-Alkyl oder -O-Ci-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
(d) C3-7-Cycloalkyl,
(e) -O-C1-6-Alkyl, (f) -O-Cs-T-Cycloalkyl,
(g) -NH2, -NH(C1-3-Alkyl), -N(C1-3-Alkyl)2, (h) -C(O)-R7 1,
(i) -S-Ci-3-Alkyl, -SO2-R72,
(j) eine gegebenenfalls mit einer oder zwei Ci-3-Alkylgruppen substituierte fünfgliedrige Heteroarylgruppe, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl und Tetrazolyl, oder (k) eine gegebenenfalls mit einer oder zwei Ci_3-Alkylgruppen substituierte sechsgliedrige Heteroarylgruppe, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl und Triazinyl,
R7-1 -NH2, -NH(Ci-6-Alkyl)!-N(Ci-6-Alkyl)2! /V-Acetidinyl, /V-Pyrrolidinyl, /V-Piperidinyl, /V-Morpholinyl, -OH, -O-Ci-8-Alkyl oder -O-Cs-r-Cycloalkyl,
R7-2 -NH2, -NH(Ci-6-Alkyl),-N(Ci-6-Alkyl)2, Λ/-Acetidinyl, Λ/-Pyrrolidinyl, Λ/-Piperidinyl oder Λ/-Morpholinyl,
X1 N oder C-R8,
R8 H, F, Cl, CH3,
X2 N oder CH und
X3 N oder CH,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbeson- dere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine Ausführungsform 2 der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R2, R3, R4, R5, R6, R7, X1, X2 und X3 wie voranstehend unter der Ausführungsform λ_ erwähnt definiert sind und
R1 (a) eine gegebenenfalls mit einem Rest R1 1 substituierte Ci-6-Alkylgruppe,
(b) d-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede
Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, (c) eine gegebenenfalls mit einem Rest R1-2 substituierte C3_6-Cycloalkylgruppe, in der eine -CH2-Einheit durch eine -C(O)-Gruppe ersetzt sein kann, (d) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 3 substituierte Phenylgruppe, (e) ein gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 4 substituierter fünfgliedriger Heteroaryl-Rest, der mindestens ein N-, O- oder S-Atom enthält und der gegebenenfalls zusätzlich ein, zwei oder drei weitere N-Atome enthält,
(f) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter sechsgliedriger Heteroaryl-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält,
(g) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter neun- oder zehngliedriger Heteroaryl-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält,
(h) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter 5- oder 6-gliedriger
Heterocyclus, der mindestens ein N-, O- oder S-Atom enthält und in dem zusätzlich eine -CH2-Einheit durch eine -C(O)-Gruppe ersetzt sein kann,
(i) -O-R1-1-1 oder C) -NR1 1 3R1-1 4,
R1-1 (a) -CN, C3-6-Cycloalkyl, -OR1-1-1, -NR1 1 3R1-1 4, oder (b) d-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede
Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
R1-1-1 (a) H,
(b) C1-4-Alkyl, (c) d-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede
Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
R1-1-3, R1-1-4 unabhängig voneinander
(a) H, (b) d-4-Alkyl,
(c) C3-6-CyCl oa I ky I, oder
R1-1-3 und R1-1-4 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der zusätzlich ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus N, O und S enthalten kann, oder
R1-2 Halogen, -CN, -OH, -0-CH3 oder Phenyl,
R1-3 unabhängig voneinander (a) Halogen, -CN, -OR1-1-1, d-6-Alkyl oder
(b) Ci_3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
R1 4 unabhängig voneinander
(a) Halogen, -CN, -OR1-1-1, -N R1-1 -3R1-1-4, -N(R1-4-1)-C(O)-d-4-Alkyl, d-6-Alkyl, oder
(b) d-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, und
R1-4-1 H oder d-4-Alkyl, bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine Ausführungsform 3 der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R1, R4, R5, R6, R7, X1, X2 und X3 wie voranstehend unter der Ausführungsform 1_ oder 2 erwähnt definiert sind und
R2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine
C3_6-Cycloalkylengruppe, in der eine -CH2-Einheit durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann, bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbeson- dere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine Ausführungsform 4 der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R1, R2, R3, R5, R6, R7, X1, X2 und X3 wie voranstehend unter der Ausführungsform I-, 2 oder 3 erwähnt definiert sind und
(a) H, (b) Methyl oder Ethyl, in denen jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und die Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein können, bedeutet,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine Ausführungsform 5 der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R1, R2, R3, R4, R6, R7, X1, X2 und X3 wie voranstehend unter der Ausführungsform I-, 2, 3 oder 4 erwähnt definiert sind und
R5 (a) H, Halogen, -CN oder
(b) d-s-Alkyl bedeutet,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine Ausführungsform 6 der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R1, R2, R3, R4, R5, R7, X1, X2 und X3 wie voranstehend unter der Ausführungsform I-, 2, 3, 4 oder 5 erwähnt definiert sind und
R6 (a) H, Halogen, -CN, -OH, (b) Ci-3-Alkyl,
(c) d-3-Alkyl oder -O-Ci-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein können,
(d) C2-4-Alkinyl, (e) -O-C3-6-Cycloalkyl,
(f) -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2,
(g) -S-CH3, -SO-CH3, -SO2-CH3 bedeutet, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine Ausführungsform 7 der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R1, R2, R3, R4, R5, R6, X1, X2 und X3 wie voranstehend unter der Ausführungsform I-, 2, 3, 4, 5 oder 6 erwähnt definiert sind und
R7 (a) H, Halogen, -CN, (b) d-3-Alkyl oder -O-Ci-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein können,
(c) C3-5-Cycloalkyl,
(d) -NH2, -NH(Ci-3-Alkyl), -N(d-3-Alkyl)2 bedeutet,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine Ausführungsform 8 der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R1, R2, R3, R5, R6, R7, X1, X2 und X3 wie voranstehend unter der Ausführungsform I-, 2, 3, 5, 6 oder 7 erwähnt definiert sind und
R4 H bedeutet,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine Ausführungsform 9 der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der allgemeinen Formel Ia
Figure imgf000013_0001
in der R1, R2, R3, R6, R7 und X1 wie voranstehend unter der Ausführungsform I-, 2, 3, 6, oder 7 erwähnt definiert sind,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine Ausführungsform W der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der allgemeinen Formel Ib
Figure imgf000013_0002
in der R1, R6, R7 und X1 wie voranstehend unter der Ausführungsform I-, 2, 6, 7 oder 8 erwähnt definiert sind,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine Ausführungsform λ λ_ der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der allgemeinen Formel I, Ia oder Ib, in der R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2 und X3 wie voranstehend unter der Ausführungsform I-, 2, 3, 4, 5, oder 8 erwähnt definiert sind und
-O-d-s-Alkyl und R7 -CN, -CF3, Cl oder Br bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine Ausführungsform ^2 der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, Ia oder Ib, in denen R2, R3, R4, R5, R6, R7, X1, X2 und X3 wie voranstehend unter der Ausführungsform I-, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, W oder 1_1_ erwähnt definiert sind und
R1 (a) eine gegebenenfalls mit einem Rest R1 1 substituierte Ci-6-Alkylgruppe,
(b) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 3 substituierte Phenylgruppe,
(c) eine gegebenenfalls mit einem Rest R1 2 substituierte C3-6-Cycloalkylgruppe, in der eine -CH2-Einheit durch eine -C(O)-Gruppe ersetzt sein kann,
(d) ein gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 4 substituierter fünfgliedriger Heteroaryl-Rest, der mindestens ein N-, O- oder S-Atom enthält und der gegebenenfalls zusätzlich ein, zwei oder drei weitere N-Atome enthält,
(e) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter sechsgliedriger Heteroaryl-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält,
(f) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus, der mindestens ein N-, O- oder S-Atom enthält und in dem zusätzlich eine -CH2-Einheit durch eine -C(O)-Gruppe ersetzt sein kann,
R1-1 (a) -CN, C3-6-Cycloalkyl, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, oder
(b) eine Methyl- oder Ethylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
R1-2 F, Cl, Br, -CN, -OH, -OCH3, oder Phenyl,
R1 3 unabhängig voneinander
(a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, C1-6-Alkyl oder (b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, und
R1 4 unabhängig voneinander (a) F, Cl, Br, -OH, -O-Ci-3-Alkyl, -NH2, -NHCH3, -N(CHa)2, -NH-C(O)-Ci-4-Alkyl, d-e-Alkyl, oder
(b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine Ausführungsform ^3_ der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, Ia oder Ib, in denen R2, R3, R4, R5, R6, R7, X1, X2 und X3 wie voranstehend unter der Ausführungsform I-, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, W oder 1_1_ erwähnt definiert sind und
R1 (a) eine gegebenenfalls mit einem Rest R1-1 substituierte C-ι-6-Alkylgruppe,
(b) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 3 substituierte Phenylgruppe,
(c) eine gegebenenfalls mit einem Rest R1 2 substituierte C4_6-Cycloalkylgruppe, in der eine -CH2-Einheit durch eine -C(O)-Gruppe ersetzt sein kann,
(d) ein gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 4 substituierter fünfgliedriger Heteroaryl-Rest, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000015_0001
(' O (' S (e) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter sechsgliedriger Heteroaryl-Rest, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000016_0001
(f) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000016_0002
R1-1 (a) -CN, Cyclopropyl, CF3, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CHa)2, oder
(b) eine Methyl- oder Ethylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluor- atomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, R1-2 -OH oder -0-CH3,
R1 3 unabhängig voneinander
(a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -OCF3, d-4-Alkyl oder (b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, und
R1 4 unabhängig voneinander
(a) F, Cl, Br, -OH, -O-Ci-3-Alkyl, -OCF3, -NH2, -NH-C^-Alkyl, -N(Ci-4-Alkyl)2, -NH-C(O)-Ci-4-Alkyl, C1-6-Alkyl, oder
(b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine Ausführungsform M der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, Ia oder Ib, in denen R2, R3, R4, R5, R6, R7, X1, X2 und X3 wie voranstehend unter der Ausführungsform I-, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 1_0 oder 1_1_ erwähnt definiert sind und
R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000017_0001
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Figure imgf000019_0001
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Als ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I seien beispielsweise folgende genannt:
Figure imgf000019_0002
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deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen. VERWENDETE BEGRIFFE UND DEFINITIONEN
Soweit nicht anders angegeben, sind alle Substituenten voneinander unabhängig. Sollten an einer Gruppe z.B. mehrere C-ι-6-Alkylgruppen als Substituenten sein, so könnte im Fall von drei Substituenten d-6-Alkyl unabhängig voneinander einmal Methyl, einmal n-Propyl und einmal te/f-Butyl bedeuten.
Im Rahmen dieser Anmeldung können bei der Definition von möglichen Substituenten, diese auch in Form einer Strukturformel dargestellt werden. Dabei wird, falls vorhanden, ein Stern (*) in der Strukturformel des Substituenten als der Verknüpfungspunkt zum Rest des Moleküls verstanden.
Ebenfalls mit vom Gegenstand dieser Erfindung umfasst sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome, beispielsweise ein, zwei, drei, vier oder fünf Wasserstoffatome, durch Deuterium ausgetauscht sind.
Unter dem Begriff "Ci-3-Alkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, unter dem Begriff "C-M-Alkyl" verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, unter dem Begriff "C1-6-Alkyl" verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "C1-8-Alkyl" verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, /so-Propyl, n-Butyl, /so-Butyl, sec-Butyl, te/f-Butyl, n-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl, n-Heptyl und n-Octyl. Gegebenenfalls werden für die vorstehend genannten Gruppen auch die Abkürzungen Me, Et, n-Pr, /-Pr, n-Bu, /-Bu, t-Bu, etc. verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyl und Butyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propyl n-Propyl und /so-Propyl, Butyl umfasst /so-Butyl, sec-Butyl und te/f-Butyl. Weiterhin umfassen die voranstehend genannten Begriffe auch solche Reste, in denen jede Methylengruppe mit bis zu zwei und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert sein kann. Unter dem Begriff "Co-2-Alkylen" werden verzweigte und unverzweigte Alkylengruppen mit O bis 2 Kohlenstoffatomen verstanden, wobei eine Co-Alkylengruppe eine Bindung darstellt. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methylen, Ethylen und Ethan-1 ,1-diyl. Weiterhin umfassen die voranstehend genannten Begriffe auch solche Reste, in denen jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen substituiert sein kann.
Unter dem Begriff "C3-7-Cycloalkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden cyclische Alkylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "C3-6-Cycloalkyl" cyclische Alkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl. Soweit nicht anders beschrieben, können die cyclischen Alkylgruppen substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, /so-Propyl, te/f-Butyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Unter dem Begriff "Cs-e-Cycloalkylen" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden cyclische Alkylengruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl. Soweit nicht anders beschrieben, können die cyclischen Alkylgruppen substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, /so-Propyl, te/f-Butyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Unter dem Begriff "C2-6-Alkenyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden, soweit sie mindestens eine Doppelbindung aufweisen. Bevorzugt sind Alkenylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise werden hierfür genannt: Ethenyl oder Vinyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, oder Hexenyl. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propenyl, Butenyl, Pentenyl und Hexenyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propenyl 1 -Propenyl und 2- Propenyl, Butenyl umfasst 1 -Butenyl, 2-Butenyl und 3-Butenyl, 1-Methyl-1 -propenyl, 1- Methyl-2-propenyl etc.
Unter dem Begriff "C2-4-Alkinyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkinylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, soweit sie mindestens eine Dreifachbindung aufweisen. Beispielsweise werden hierfür genannt: Ethinyl, Propinyl oder Butinyl. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propinyl und Butinyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propinyl 1 -Propinyl und 2-Propinyl, Butinyl umfasst 1 -Butinyl, 2-Butinyl und 3-Butinyl, 1-Methyl-1 -propinyl, 1-Methyl-2-propinyl etc.
"Halogen" steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Sofern nicht gegenteilig angegeben, gelten Fluor, Chlor und Brom als bevorzugte Halogene.
Unter dem Begriff "heterocyclische Ringe" oder "Heterocyclus"werden stabile 4-, 5- oder 6-gliedrige monocyclische heterocyclische Ringsysteme verstanden, die sowohl gesättigt als auch einfach ungesättigt sein können und neben Kohlenstoffatomen ein oder zwei Heteroatome tragen können, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Dabei können sowohl Stickstoff- als auch Schwefelhetero- atome optional oxidiert sein. Die voranstehend genannten Heterocyclen können über ein Kohlenstoffatom oder über ein Stickstoffatom mit dem restlichen Molekül verknüpft sein. Als Beispiele seien folgende Verbindungen genannt:
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
"Cyclische Imide" umfassen beispielsweise Succinimid, Maleimid und Phthalimid.
Unter dem Begriff "Aryl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden aromatische Ringsysteme mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl genannt; bevorzugter Arylrest ist Phenyl. Soweit nicht anders beschrieben, können die Aromaten substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, /so-Propyl, te/f-Butyl, Hydroxy, Methoxy, Trifuormethoxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod, wobei die Reste gleich oder verschieden sein können.
Unter dem Begriff "Heteroaryl" werden fünf- oder sechsgliedrige heterocyclische Aromaten verstanden, die ein, zwei, drei oder vier Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthalten können und zusätzlich so viele konjugierte Doppelbindungen enthalten, dass ein aromatisches System gebildet wird. Diese Heteroaryle können zusätzlich mit einem Phenylring benzo-kondensiert sein, so dass neun- oder zehngliedrige bicyclische Heteroaryle gebildet werden. Als Beispiele für fünf- oder sechsgliedrige heterocyclische Aromaten seien genannt:
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,0. ,s. N^NH O^N
N-N N^* H o. .o... .s
( ^ N N
N-N N-V * N-N
Figure imgf000041_0003
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Als Beispiele für neun- oder zehngliedrige heterocyclische Aromaten seien genannt:
Figure imgf000042_0002
Soweit nicht anders beschrieben, können die voranstehend genannten Heteroaryle substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, /so-Propyl, te/f-Butyl, Hydroxy, Methoxy, Trifuormethoxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod, wobei die Reste gleich oder verschieden sein können. Weiterhin kann ein im Heteroarylrest vorhandenes Stickstoffatom oxidiert sein, wodurch ein N-Oxid entsteht.
Unter dem Begriff "Oxo-Gruppe" wird ein Sauerstoff-Substituent an einem Kohlenstoffatom verstanden, was zur Ausbildung einer Carbonylgruppe -C(O)- führt. Das Einführen einer Oxo-Gruppe als Substituent an einem nichtaromatischen Kohlenstoffatom führt zu einer Umwandlung einer -CH2-Gruppe in eine -C(O)-Gruppe. Das Einführen einer Oxo- Gruppe an einem aromatischen Kohlenstoffatom führt zur Umwandlung einer -CH-Gruppe in eine -C(O)-Gruppe und kann den Verlust der Aromatizität zur Folge haben.
Verbindungen der allgemeinen Formel I können, sofern sie geeignete basische Funktionen enthalten, beispielsweise Aminogruppen, insbesondere für pharmazeutische Anwendungen in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als anorganische Säuren kommen hierfür beispielsweise Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure in Frage, als organische Säuren kommen beispielsweise Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Mandelsäure, Milchsäure, Weinsäure oder Zitronensäure in Betracht.
Weiterhin lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I, sofern sie geeignete Carbonsäurefunktionen enthalten, insbesondere für pharmazeutische Anwendungen in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen überführen. Als anorganische Basen kommen hierfür beispielsweise Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxide, beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder Carbonate, Ammoniak, Zink- oder Ammoniumhydroxide in Frage; als organische Amine kommen beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Cyclohexylamin oder Dicyclohexylamin in Betracht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Racemate vorliegen, sofern sie nur ein Chiralitätselement besitzen, sie können aber auch als reine Enantiomere, d.h. in (R)- oder (S)-Form gewonnen werden.
Die Anmeldung umfasst jedoch auch die einzelnen diastereomeren Antipodenpaare oder deren Gemische, die dann vorliegen, wenn mehr als ein Chiralitätselement in den Verbindungen der allgemeinen Formel I vorhanden ist, sowie die einzelnen optisch aktiven Enantiomeren, aus denen sich die erwähnten Racemate zusammensetzen.
HERSTELLVERFAHREN
Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren:
(A) Amid-Kupplung:
Figure imgf000044_0001
Die dargestellte Verknüpfung von Carbonsäuren der allgemeinen Formel II, in der alle Reste wie vorstehend erwähnt definiert sind, mit Aminen der allgemeinen Formel III, in der alle Reste wie vorstehend erwähnt definiert sind, unter Bildung von Carbonsäureamiden der allgemeinen Formel I, in der alle Reste wie vorstehend erwähnt definiert sind, kann mit herkömmlichen Methoden zur Amidbildung durchgeführt werden.
Die Kupplung wird bevorzugt unter Verwendung von aus der Peptidchemie bekannten Verfahren (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 15/2) durchgeführt, wobei zum Beispiel Carbodiimide, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Diisopropylcarbodiimid (DIC) oder Ethyl-(3-dimethylamino-propyl)-carbodiimid, 0-(1 H- Benzotriazol-1-yl)-/V,/V,ΛΛΛMetramethyluronium-hexafluorphosphat (HBTU) oder -tetra- fluorborat (TBTU) oder 1 H-Benzotriazol-1-yl-oxy-tris-(dimethylamino)-phosphonium- hexafluorphosphat (BOP) eingesetzt werden. Durch Zugabe von 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder von 3-Hydroxy-4-oxo-3,4-di-hydro-1 ,2,3-benzotriazin (HOObt) kann die Reaktionsgeschwindigkeit gesteigert werden. Die Kupplungen werden normalerweise mit äquimolaren Anteilen der Kupplungskomponenten sowie des Kupplungsreagenz in Lösungsmitteln wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran (THF), Acetonitril, Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid (DMA), Λ/-Methylpyrrolidon (NMP) oder Gemischen aus diesen durchgeführt. Sofern erforderlich, wird zusätzlich eine Hilfsbase wie beispielsweise Diisopropylethylamin (DIPEA, Hünig-Base) eingesetzt.
(B) Amid-Kupplung:
Figure imgf000045_0001
(IV) (V)
Eine alternative Methode zur Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht in der Verknüpfung von Carbonsäuren der allgemeinen Formel V, in der alle Reste wie vorstehend erwähnt definiert sind, mit Aminen der allgemeinen Formel IV, in der alle Reste wie vorstehend erwähnt definiert sind.
Weiter ist es möglich, die Carbonsäuren der allgemeinen Formel V in Carbonsäurechloride zu überführen und diese anschließend mit Aminen der allgemeinen Formel IV umzusetzen. Die Synthese von Carbonsäurechloriden erfolgt nach literaturbekannten Verfahren (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. E5/1 ).
(C) Reduktive Aminierung der Aldehyde oder Ketone; Reduktion der zuvor aus den Aldehyden oder Ketonen gebildeten Oxime:
Figure imgf000045_0002
(VI)
(D) nucleophile Substitution an Halogen-substituierten Heteroaromaten:
Figure imgf000045_0003
(E) nucleophile Substitution an Halogen-substituierten Heteroaromaten:
Figure imgf000046_0001
(X) (VIII)
Die Reaktion eines Phenols der allgemeinen Formel VIII, in der alle Reste wie vorstehend erwähnt definiert sind, mit einem Nitril der allgemeinen Formel X, in der alle Reste wie vorstehend erwähnt definiert sind, erfolgt nach bekannten Verfahren, beispielsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid und zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base wie Triethylamin, Natronlauge oder Kaliumcarbonat bei einer Temperatur von 200C bis 1600C. Ist das Phenol der allgemeinen Formel VIII flüssig, kann die Reaktion auch ohne Lösungsmittel und zusätzlicher Base durchgeführt werden.
(F) Reduktion der Nitrilgruppe:
Figure imgf000046_0002
(IX)
Die Reduktion eines Nitrils der allgemeinen Formel IX zu einem Amin der allgemeinen Formel III, in der alle Reste wie vorstehend erwähnt definiert sind, kann unter Standard- Bedingungen der katalytischen Hydrogenolyse mit einem Katalysator wie beispielsweise Raney-Nickel in einem Lösungsmittel wie ammoniakalischem Methanol oder Ethanol oder mit einem Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid, Diboran oder Natriumborhydrid in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, gegebenenfalls in Gegenwart einer Lewissäure wie Aluminiumchlorid, durchgeführt werden. Verbindungen der allgemeinen Formel III, in denen der Rest R4 nicht Wasserstoff, sondern einen Alkylrest darstellt, lassen sich ebenfalls aus Verbindungen der allgemeinen Formel IX herstellen. So werden beispielsweise aus der Umsetzung eines Nitrils der allgemeinen Formel IX mit einem Alkylgrignard-Reagenz Ketone erhalten, die mittels reduktiver Aminierung in die Verbindungen der allgemeinen Formel IM überführt werden können. Die reduktive Aminierung erfolgt nach bekannten Verfahren, beispielsweise mit einem Reduktionsmittel wie Natriumtriacetoxyborhydrid, Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Dichlormethan gegebenenfalls unter Zusatz von Essigsäure. Alternativ können die erhaltenen Ketone auch in Oxime überführt werden. Die anschließende Reduktion der Oxime liefert dann Verbindungen der allgemeinen Formel
Methodenbeschreibung zur Cynomolgus-B1 -Rezeptorbindung
CHO -Zellen, die den Cynomolgus B1-Rezeptor exprimieren, werden in „HAM'S F-12
Medium" kultiviert. Von konfluenten Kulturen wird das Medium entfernt, die Zellen werden mit PBS-Puffer gewaschen, abgeschabt oder mit Versene abgelöst und durch
Zentrifugieren isoliert. Anschließend werden die Zellen in Suspension homogenisiert, das Homogenat zentrifugiert und resuspendiert. Nach Bestimmung des Proteingehalts werden 200 μl des Homogenats (50 bis 250 μg Protein/Assay) für 60-180 Minuten bei Raumtemperatur mit 0.5 bis 5.0 nM Kallidin (DesArg10,Leu9), [3,4-Prolyl-3,43H(N)] und ansteigenden Konzentrationen der Testsubstanz in einem Gesamtvolumen von 250 μl inkubiert. Die Inkubation wird durch rasche Filtration durch GF/B-Glasfaserfilter, die mit Polyethyleneimine (0.3%) vorbehandelt wurden, beendet. Die an das Protein gebundene Radioaktivität wird mit einem TopCount NXT gemessen. Als nichtspezifische Bindung wird die gebundene Radioaktivität in Gegenwart von 1.0 μM (DesArgi O) Kallidin definiert. Die Analyse der Konzentrations-Bindungskurve kann mit Hilfe einer computergestützten nichtlinearen Kurvenanpassung erfolgen, um für die Testsubstanz die entsprechenden K1 - Wert zu ermittelt.
Testergebnisse vom cynoBKI-Rezeptorbindungsassay:
Figure imgf000047_0001
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INDIKATIONEN
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze zur Behandlung von Krankheiten und
Krankheitssymptomen, die wenigstens teilweise durch die Stimulierung von Bradykinin- B1-Rezeptoren hervorgerufen werden, oder in denen eine Antagonisierung des Bradykinin-1 Rezeptors eine Symptomverbesserung bewirken kann.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung umfasst die erfindungsgemäßen Verbindungen der eingangs erwähnten allgemeinen Formel I zur Verwendung als Arzneimittel.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkung eignen sich die Substanzen zur Behandlung (a) von akuten Schmerzen, wie beispielsweise Zahnschmerzen, peri- und postoperativen Schmerzen, traumatischen Schmerzen, Muskelschmerzen, Verbrennungsschmerzen, Schmerzen bei Sonnenbrand, Trigeminusneuralgie, Schmerzen bei Koliken, sowie bei Spasmen des Magen-Darm-Trakts oder des Uterus;
(b) von Eingeweideschmerzen, wie beispielsweise chronischen Beckenschmerzen, gynäkologischen Schmerzen, Schmerzen vor und während der Menstruation, Schmerzen bei Pankreatitis, bei peptischen Ulzera, bei interstitieller Zystitis, bei Nierenkolik,
Cholecystitis, Prostatitis, bei Angina pectoris, Schmerzen bei Kolon irritabile, bei nichtulzeröser Dyspepsie und bei Gastritis, Prostatitis, nicht-kardialen Thoraxschmerzen und Schmerzen bei myokardialer Ischämie und Herzinfarkt,;
(c) von neuropathischen Schmerzen, wie beispielsweise schmerzhaften Polyneuropathien, Schmerzen bei diabetischer Neuropathie, AIDS-assoziierten neuropathischen Schmerzen, bei nicht-herpes-assoziierter Neuralgie, bei Post-zoster Neuralgie, bei Nervenverletzungen, bei Schädel-Hirn-Trauma, Schmerzen bei Nervenschädigungen infolge von Toxinen oder Chemotherapie, bei Phantomschmerzen, Schmerzen bei multipler Sklerose, bei Nervenwurzelabriß und schmerzhaften traumatisch bedingten Einzelnervenschädigungen, sowie zentralem Schmerz wie z.B. nach Schlaganfall, Rückenmarksverletzungen oder Tumoren;
(d) von entzündlichen / Schmerzrezeptor-vermittelten Schmerzen im Zusammenhang mit Erkrankungen wie beispielsweise Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, rheumatischem Fieber, Tendo-Synovitis, Bursitis, Sehnenentzündungen, Gicht und Gicht-Arthritis, traumatische Arthritiden, Vulvodynie, Schädigungen und
Erkrankungen der Muskeln und Faszien juveniler Arthritis, Spondylitis, Psoriasis-Arthritis, Myositiden, Zahnerkrankungen, Influenza und anderen Virusinfektionen wie Erkältungen, systemischer Lupus erythematodes oder Schmerzen bei Verbrennungen;
(e) von Tumorschmerzen im Zusammenhang mit Krebserkrankungen, wie beispielsweise lymphatischer oder myeloischer Leukämie, Hodgkin Erkrankung, Non- Hodgkin Lymphomen, Lymphogranulomatose, Lymphosarkomen, soliden malignen Tumoren und ausgedehnten Metastasen;
(f) von Kopfschmerz-Erkrankungen unterschiedlicher Ursache, wie beispielsweise Cluster-Kopfschmerz, Migräne (mit oder ohne Aura) und Spannungskopfschmerz; (g) von Schmerzzuständen gemischter Ursache, wie beispielsweise chronische Rückenschmerzen, einschließlich Lumbago, oder Fibromyalgie.
Weiterhin eigenen sich die Verbindungen zur Behandlung (h) von entzündlichen Erkrankungen oder Entzündungserscheinungen bei Sonnenbrand und Verbrennungen, von Zahnfleischentzündungen, Ödemen nach Traumata durch Verbrennungen, Hirnödemen und Angioödemen, Darmerkrankungen einschließlich Morbus Crohn und Colitis ulzerosa, Reizdarmsyndrom, Pankreatitis, Nephritis, Zystitis (interstitielle Zystitis), Uveitis; entzündlichen Erkrankungen der Haut (wie z.B. Psoriasis und Ekzeme), vaskulären Bindegewebserkrankungen, Zerrungen und Frakturen, sowie muskuloskeletale Erkrankungen mit Entzündungserscheinungen wie akutes rheumatisches Fieber, Polymyalgia Rheumatica, reaktive Arthritiden, Rheumatiode Arthritis, Spondylarthritiden, aber auch Oseoarthritis, sowie entzündliche Bindegewebserkrankungen anderer Genese, und Kollagenosen jeglicher Genese wie systemischer Lupus Erythematodes, Sklerodermie, Polymyositis, dermatomyositis, Sjögren Syndrom, Morbus Still oder Felty Syndrom;
(i) von entzündlichen Veränderungen im Zusammenhang mit Erkrankungen der Atemwege wie Asthma bronchiale, einschließlich allergischem Asthma (atopisch und nicht-atopisch) sowie Bronchospasmen bei Anstrengung, beruflich-bedingtem Asthma, viraler oder bakterieller Exazerbation einer bestehenden Asthma-Erkrankung und anderen nicht-allergisch bedingten asthmatischen Erkrankungen;
(j) von chronischer Bronchitis sowie chronisch obstruktiver Lungen-Erkrankung (COPD) einschließlich Lungenemphysem, virale oder bakterielle Exazerbation von chronischer Bronchitis oder chronisch obstruktiver Bronchitis, akutem Atemnotsyndrom des Erwachsenen (ARDS), Bronchitis, Lungenentzündung, allergischer Rhinitis (saisonal und ganzjährig), vasomotorischer Rhinitis und Staublungen-Erkrankungen wie Aluminose, Anthrakose, Asbestose, Chalikose, Siderose, Silikose, Tabakose, Byssinose, exogen allergische Alveolitiden, Lungenfibrose, Bronchiektasien, Lungenerkrankungen bei alpha"! -Antitrypsinmangel und Husten;
(k) von Diabetes Mellitus und dessen Folgen (wie beispielsweise diabetische Vaskulopathie, diabetische Neuropathie, diabetische Retinopathie) und von diabetischen Symptomen bei Insulitis (beispielsweise Hyperglycämie, Diurese, Proteinurie und erhöhte renale Nitrit- und Kallikrein-Exkretion); (I) von Sepsis und septischem Schock nach bakteriellen Infektionen oder nach Trauma;
(m) von Juckreiz (Pruritus) verursachenden Syndromen und allergischen Hautreaktionen; (n) von Verletzungen des Zentralnervensystems; (o) von Wunden und Gewebeschädigungen;
(p) von benigner Prostata-Hyperplasie und hyperaktiver Blase;
(q) von vaskulären Erkrankungen wie Panarteriitis nodosa, Polyarthritis nodosa,
Periarteriitis nodosa, Arteriitis temporalis, Wegnersche Granulomatose, Riesenzellartriitis, Arteriosklerose, Erythema nodosum;
(r) von Störungen der Motilität oder Spasmen von respiratorischen, genito-urinalen, gastro-intestinalen inclusive biliärer, oder vaskulären Strukturen und Organen;
(s) von post-operativem Fieber;
(t) zur Behandlung und Vorbeugung von cardiovasculären Erkrankungen, wie beispielsweise Bluthochdruck und verwandte Erkrankungen;
(u) zur Behandlung und Vorbeugung von Krebs und verwandten Erkrankungen;
(v) zur Behandlung und Vorbeugung von psychatrischen Erkrankungen, wie beispielsweise Depressionen;
(w) zur Behandlung und Vorbeugung von Harninkontinenz und verwandten Erkrankungen;
(x) zur Behandlung und Vorbeugung von krankhaftem Übergewicht und verwandten
Erkrankungen;
(y) zur Behandlung und Vorbeugung von Arteriosklerose und verwandten
Erkrankungen; und (z) zur Behandlung und Vorbeugung von Epilepsie.
Die Substanzen eignen sich zur kausalen Behandlung im Sinne einer Verlangsamung oder Unterbrechung des Voranschreitens chronisch progredienter Erkrankungen, insbesondere von Osteoarthritis, Rheumatoider Arthritis und Spondylarthritiden.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung umfasst die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen der eingangs erwähnten allgemeinen Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels für eine therapeutische Anwendung in den voranstehend genannten Indikationen.
Bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Behandlung von Osteoarthritis, Rheumatoider Arthritis oder COPD eingesetzt. Unter dem Ausdruck "Behandlung" oder "Therapie" ist eine therapeutische Behandlung von Patienten mit manifester, akuter oder chronischer Indikation zu verstehen, wobei einerseits die symptomatische (palliative) Behandlung zur Linderung der Krankheitssymptome und andererseits die kausale oder kurative Behandlung der Indikation mit dem Ziel, den pathologischen Zustand zu beenden, den Schweregrad des pathologischen Zustande zu vermindern oder die Progression des pathologischen Zustande zu verzögern, abhängig von der Art oder Schwere der Indikation, eingeschlossen sind.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur akuten und prophylaktischen Behandlung von akuten Schmerzen, Eingeweideschmerzen, neuropathischen Schmerzen, entzündlichen / Schmerzrezeptor-vermittelten Schmerzen, Tumorschmerzen, Kopfschmerz-Erkrankungen und Schmerzzuständen gemischter Ursache sowie weiterer der voranstehend genannten Erkrankungen. Dabei ist die Verwendung dadurch gekennzeichnet, dass sie die Verabreichung einer wirksamen
Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon an einen Patienten beinhaltet, der einer solchen Behandlung bedarf.
Unter dem Begriff "Patient" wird vorzugsweise ein Mensch verstanden.
Neben der Eignung als Humantherapeutika, sind diese Substanzen auch nützlich in der veterinärmedizinischen Therapie von Haustieren, exotischen Tieren und Nutztieren.
KOMBINATIONEN
Zur Behandlung von Schmerzen kann es vorteilhaft sein, die erfindungsgemäßen Verbindungen mit belebenden Stoffen wie Koffein oder anderen schmerzlindernden Wirkstoffen zu kombinieren. Stehen zur Behandlung der Ursache der Schmerzen geeignete Wirkstoffe zur Verfügung, so können diese mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kombiniert werden.
Für eine Kombinationstherapie kommen beispielsweise die folgenden Verbindungen in Frage: Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR), wie beispielsweise Propionsäure-Derivate, die ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Alminoprofen, Bucloxinsäure, Carprofen, Fenoprofen, Ibuprofen, Ketoprofen, Naproxen, Oxaprozin, Pirprofen, Pranoprofen und Tiaprofensäure; Essigsäure-Derivate, die ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Indomethacin, Acemetacin, Alcofenac, Isoxepac, Sulindac und Tolmetin; Fenaminsäure-Derivate, die ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Meclofenaminsäure, Mefenaminsäure und Tolfenaminsäure; Biphenyl-Carboxylsäure- Derivate; Oxicame, die ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Meloxicam, Piroxicam und Tenoxicam; Salicylsäure-Derivate, die ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Acetylsalicylsäure und Sulfasalazin; Pyrazolone, die ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Apazon und Feprazon); Coxibe, die ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Celecoxib und Etoricoxib.
Opiat Rezeptor Agonisten, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus wie Morphin, Darvon, Tramadol und Buprenorphin.
Cannabinoid Agonisten, wie beispielsweise GW-1000.
Natriumkanalblocker, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Carbamazepin, Mexiletin, Pregabalin, Tectin und Ralfinamide.
N-Typ Calciumkanalblocker, wie beispielsweise Ziconotid.
Serotonerge und noradrenerge Modulatoren, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Duloxetin und Amitriptylin.
Corticosteroide, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Betamethason, Budesonid, Cortison, Dexamethason, Hydrocortison, Methylprednisolon, Prednisolon, Prednison und Triamcinolon.
Histamin H1-Rezeptorantagonisten, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Brompheniramin, Chlorpheniramin, Dexchlorpheniramin, Triprolidin, Clemastin, Diphenhydramin, Diphenylpyralin, Tripelennamin, Hydroxyzin, Promethazin, Trimeprazin, Azatadin, Cyproheptadin, Antazolin, Pheniramin, Pyrilamin, Loratadin, Cetirizin, Desloratadin, Fexofenadin und Levocetirizin.
Leukotrien Antagonisten und 5-Lipoxygenasehemmer, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Zafirlukast, Montelukast, Pranlukast und Zileuton.
Lokalanästhetika, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Ambroxol und Lidocain.
TRPV1 Antagonisten, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus AZD-1386, JTS-653 und PHE-377.
Nikotinrezeptor Agonisten, wie beispielsweise A-366833.
P2X3-Rezeptor Antagonisten, wie beispielsweise A-317491.
anti-NGF Antikörper und NGF Antagonisten, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus JNJ-42160443 und PPH 207.
NK1 und NK2 Antagonisten, wie beispielsweise CP-728663.
NMDA Antagonisten, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus CNS-5161 , AZ-756 und V-3381.
Kaliumkanal Modulatoren, wie beispielsweise CL-888.
GABA Modulatoren, wie beispielsweise Baclofen.
Anti-Migräne Therapeutika, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Sumatriptan, Zolmitriptan, Naratriptan und Eletriptan.
Zur Behandlung von einer oder mehrerer der voranstehend genannten Atemwegserkrankungen kann es vorteilhaft sein, die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anderen Wirkstoffen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen zu kombinieren. Stehen zur Behandlung der Ursache der Atemwegserkrankungen geeignete Wirkstoffe zur Verfügung, so können diese mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kombiniert werden.
Gegebenenfalls können die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen eingesetzt werden. Bevorzugt gelangen hierbei solche Wirkstoffe zur Anwendung, die beispielsweise ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Betamimetika, Anticholinergika, Corticosteroiden, weiteren PDE4- Inhibitoren, LTD4-Rezeptor (CysLTI , CysLT2, CysLT3) Antagonisten, Inhibitoren von MAP Kinasen wie zum Beispiel p38, ERK1 , ERK2, JNK1 , JNK2, JNK3 oder SAP, LTB4- Rezeptor (BLT1 , BLT2) Antagonisten, EGFR-Hemmern, H1 -Rezeptor Antagonisten, Antihistaminika, H4-Rezeptor Antagonisten, PAF-Antagonisten und PI3-Kinase Inhibitoren CXCR1 und/ oder CXCR2 Rezeptor Antagonisten und Substanzen gegen Husten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch in Form von Zwei- oder Dreifachkombinationen davon eingesetzt werden, wie beispielsweise Kombinationen von Verbindungen der Formel I mit ein oder zwei Verbindungen aus der Gruppe bestehend aus
• Betamimetika, Corticosteroiden, PDE4-Inhibitoren, EGFR-Hemmer und LTD4- Antagonisten, • Anticholinergika, Betamimetika, Corticosteroiden, PDE4-Inhibitoren, EGFR-Hemmern und LTD4-Antagonisten,
• PDE4-Inhibitoren, Corticosteroiden, EGFR-Hemmern und LTD4-Antagonisten,
• EGFR-Hemmern, PDE4-inhibitoren und LTD4-Antagonisten,
• EGFR-Hemmern und LTD4-Antagonisten, • CCR3-Inhibitoren, iNOS-lnhibitoren (inducible nitric oxide synthase-lnhibitoren), (6R)- L-erythro-5,6,7,8-tetrahydrobiopterin (im folgenden "BH4" genannt) und dessen Derivate, die in der WO 2006/120176 genannt sind, und SYK-Inhibitoren (spieen tyrosine kinase-lnhibitoren),
• Anticholinergika, Betamimetika, Corticosteroiden, PDE4-Inhibitoren und MRP4- Inhibitoren.
Auch die Kombinationen dreier Wirkstoffe je einer der oben genannten Verbindungsklassen ist Bestandteil der Erfindung. AIs Betamimetika gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Arformoterol, Carmoterol, Formoterol, Indacaterol, Salmeterol, Albuterole, Bambuterol, Bitolterol, Broxaterol, Carbuterol, Clenbuterol, Fenoterol, Hexoprenalin, Ibuterol, Isoetharin, Isoprenalin, Levosalbutamol, Mabuterol, Meluadrin, Metaproterenol, Milveterol, Orciprenalin, Pirbuterol, Procaterol, Reproterol, Rimiterol, Ritodrin, Salmefamol, Soterenol, Sulphonterol, Terbutalin, Tiaramid, Tolubuterol und Zinterol oder
• 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}- 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on, • 8-{2-[2-(2,4-Difluor-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy- 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on,
• 8-{2-[2-(3,5-Difluor-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy- 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on,
• 8-{2-[2-(4-Ethoxy-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy- 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on,
• 8-{2-[2-(4-Fluor-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy- 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on,
• N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propylamino]- 1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid, • N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-6-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid,
• N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-6-methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid,
• N-(5-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-4,4-dipropyl-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-propylamino]- 1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid,
• 8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-propylamino]-1-hydroxy- ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on,
• 8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(6-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-propylamino]- 1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on, • 8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-5-trifluormethyl-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on,
• 8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-propylamino]- 1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on, • N-[2-Hydroxy-5-((1 R)- 1 -hydroxy-2-{2-[4-(2-hydroxy-2-phenyl-ethylamino)-phenyl]- ethylamino}-ethyl)-phenyl]-formamid
• 8-Hydroxy-5-((1 R)-1 -hydroxy-2-{2-[4-(6-methoxy-biphenyl-3-ylamino)-phenyl]- ethylamino}-ethyl)-1 H-chinolin-2-on, • 8-Hydroxy-5-[(1 R)-1-hydroxy-2-(6-phenethylamino-hexylamino)-ethyl]-1 H-chinolin- 2-on,
• 5-[(1 R)-2-(2-{4-[4-(2-Amino-2-methyl-propoxy)-phenylamino]-phenyl}-ethylamino)- 1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1 H-chinolin-2-on,
• [3-(4-{6-[(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy}- butyl)-5-methyl-phenyl]-harnstoff,
• 4-((1 R)-2-{6-[2-(2,6-Dichlor-benzyloxy)-ethoxy]-hexylamino}-1 -hydroxy-ethyl)- 2-hydroxymethyl-phenol,
• 3-(4-{6-[(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy}- butyl)-benzenesulfonamid, • 3-(3-{7-[(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]- heptyloxy}-propyl)-benzenesulfonamid,
• 4-((1 R)-2-{6-[4-(3-Cyclopentanesulfonyl-phenyl)-butoxy]-hexylamino}-1 -hydroxy-ethyl)- 2-hydroxymethyl-phenol,
• Λ/-1-Adamantanyl-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)- phenyl]ethyl}amino)propyl]phenyl}acetamid,
• (1 R)-5-{2-[6-(2,2-Difluor-2-phenyl-ethoxy)-hexylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-8-hydroxy- 1 H-chinolin-2-on
• (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-Difluor-4-phenylbutoxy)hexyl]amino}-1-hydroxy-ethyl)-2-(hydroxyl- methyl)phenol, • (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-Difluor-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1 -hydroxy-ethyl)-2-(hydroxyl- methyl)phenol,
• (R,S)-4-(2-{[4,4-Difluor-6-(4-phenylbutoxy)hexyl]amino}-1-hydroxy-ethyl)-2-(hydroxyl- methyl)phenol,
• (R,S)-4-(2-{[6-(4,4-Difluor-4-phenylbutoxy)hexyl]amino}-1-hydroxy-ethyl)-2-(hydroxyl- methyl)phenol,
• (R,S)-5-(2-{[6-(2,2-Difluor-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxy-ethyl)-8-hydroxy- chinolin-2(1 H)-on, • (R!S)-[2-({6-[2,2-Difluor-2-(3-methylphenyl)ethoxy]hexyl}amino)-1 - hydroxyethyl]- 2-(hydroxymethyl)phenol,
• 4-(1 R)-2-{[6-(2,2-Difluor-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1 -hydroxyethyl)-2-(hydroxyl- methyl)phenol, • (R,S)-2-(Hydroxymethyl)-4-(1 -hydroxy-2-{[4,4,5l5-tetrafluor-6-(3-phenylpropoxy)- hexyl]amino}ethyl)phenol,
• (R,S)-[5-(2-{[6-(2,2-Difluor-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxy-ethyl)-2-hydroxy- phenyl]formamid,
• (R,S)-4-[2-({6-[2-(3-Bromophenyl)-2,2-difluoroethoxy]hexyl}amino)-1-hydroxyethyl]- 2-(hydroxymethyl)phenol,
• (R, S)-N-[3-(1 ,1 -Difluor-2-{[6-({2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]- ethyl}amino)hexyl]oxy}ethyl)phenyl]-harnstoff,
• 3-[3-(1 ,1-Difluor-2-{[6-({2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl) phenyl]ethyl}- amino)hexyl]oxy}ethyl)phenyl]imidazolidin-2,4-dion, • (R,S)-4-[2-({6-[2,2-Difluor-2-(3-methoxyphenyl)ethoxy]hexyl}amino)-1 -hydroxyethyl]- 2-(hydroxymethyl)phenol,
• 5-((1 R)-2-{[6-(2,2-Difluor-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1 -hydroxyethyl)-8-hydroxy- chinolin-2(1 H)-on,
• 4-((1 R)-2-{[4,4-Difluor-6-(4-phenylbutoxy)hexyl]amino}-1 -hydroxy-ethyl)-2-(hydroxyl- methyl)phenol,
• (R,S)-4-(2-{[6-(3,3-Difluor-3-phenylpropoxy)hexyl]amino}-1-hydroxy-ethyl)-2-(hydroxyl- methyl)phenol,
• (R!S)-(2-{[6-(2!2-Difluor-2-phenylethoxy)-4,4-difluorohexyl]amino}-1-hydroxyethyl)- 2-(hydroxymethyl)phenol, • (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-Difluor-3-phenylpropoxy)hexyl]amino}-1 -hydroxyethyl)-2-(hydroxyl- methyl)phenol,
• 3-[2-(3-Chlor-phenyl)-ethoxy]-N-(2-diethylamino-ethyl)-N-{2-[2-(4-hydroxy-2-oxo- 2,3-dihydro-benzothiazol-7-yl)-ethylamino]-ethyl}-propionamid,
• N-(2-Diethylamino-ethyl)-N-{2-[2-(4-hydroxy-2-oxo-2,3-dihydro-benzothiazol-7-yl)- ethylamino]-ethyl}-3-(2-naphthalen-1-yl-ethoxy)-propionamid,
• 7-[2-(2-{3-[2-(2-Chlor-phenyl)-ethylamino]-propylsulfanyl}-ethylamino)-1-hydroxy- ethyl]-4-hydroxy-3H-benzothiazol-2-on, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat,
Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.
Als Anticholinergika gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Tiotropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Oxitropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Flutropium- salzen, bevorzugt das Bromidsalz, Ipratropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Aclidiniumsalze, bevorzugt das Bromidsalz, Glycopyrroniumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Trospiumsalzen, bevorzugt das Chloridsalz, Tolterodin, (3R)-1-Phenethyl- 3-(9H-xanthen-9-carbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-Salze. In den vorstehend genannten Salzen stellen die Kationen die pharmakologisch aktiven Bestandteile dar. Als Anionen X" können die vorstehend genannten Salze bevorzugt enthalten Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat oder p-Toluolsulfonat, wobei Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat als Gegenionen bevorzugt sind. Von allen Salzen sind die Chloride, Bromide, lodide und Methansulfonate besonders bevorzugt. Weitere Anticholinergika können ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus
• 2,2-Diphenylpropionsäuretropenolester-Methobromid,
• 2,2-Diphenylpropionsäurescopinester-Methobromid, • 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäurescopinester-Methobromid,
• 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäuretropenolester-Methobromid,
• 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid,
• 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäurescopinester-Methobromid,
• 4,4'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid, • 4,4'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid,
• 3,3'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid,
• 3,3'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid,
• θ-Hydroxy-fluoren-θ-carbonsäuretropenolester-Methobromid, • θ-Fluor-fluoren-θ-carbonsäuretropenolester-Methobromid,
• θ-Hydroxy-fluoren-θ-carbonsäurescopinester-Methobromid,
• 9-Fluor-fluoren-9-carbonsäurescopinester-Methobromid,
• 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid, • 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäurescopinester-Methobromid,
• Benzilsäurecyclopropyltropinester-Methobromid,
• 2,2-Diphenylpropionsäurecyclopropyltropinester-Methobromid,
• θ-Hydroxy-xanthen-θ-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid,
• θ-Methyl-fluoren-θ-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid, • θ-Methyl-xanthen-θ-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid,
• θ-Hydroxy-fluoren-θ-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid,
• 4,4'-Difluorbenzilsäuremethylestercyclopropyltropinester-Methobromid,
• θ-Hydroxy-xanthen-θ-carbonsäuretropenolester-Methobromid,
• θ-Hydroxy-xanthen-θ-carbonsäurescopinester-Methobromid, • 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid,
• 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäurescopinester-Methobromid,
• 9-Ethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid,
• 9-Difluormethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid, und
• θ-Hydroxymethyl-xanthen-θ-carbonsäurescopinester-Methobromid.
Die vorstehend genannten Verbindungen sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch als Salze einsetzbar, in denen statt des Methobromids, die Salze Metho-X zur Anwendung gelangen, wobei X die vorstehend für X" genannten Bedeutungen haben kann.
Als Corticosteroide gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Beclomethason, Betamethason, Budesonid, Butixocort, Ciclesonid, Deflazacort, Dexamethason, Etiprednol, Flunisolid, Fluticason, Loteprednol, Mometason, Prednisolon, Prednison, Rofleponid, Triamcinolon und Tipredane oderPregna-1 ,4-dien-3,20-dion, 6-Fluor-11- hydroxy-16, 17-[(1 -methylethyliden)-bis(oxy)]-21 -[[4-[(nitrooxy)methyl]benzoyl]oxy]-, (6- alpha,1 1-beta,16-alpha)-(9CI) (NCX-1024) • 16,17-Butylidendioxy-6,9-difluor-1 1-hydroxy-17-(methylthio)androst-4-en-3-on (RPR- 106541 ),
• 6,9-Difluor-17-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-1 1 -hydroxy-16-methyl-3-oxo-androsta-1 ,4-dien- 17-carbothionsäure-(S)-fluormethylester, • 6,9-Difluor-1 1 -hydroxy-16-methyl-3-oxo-17-propionyloxy-androsta-1 ,4-dien-17-carbo- thionsäure (S)-(2-oxo-tetrahydrofuran-3S-yl)ester, und
• 6-alpha,9-alpha-Difluor-11 -beta-hydroxy-16alpha-methyl-3-oxo-17alpha-(2,2,3,3- tetramethylcyclopropylcarbonyl)oxy-androsta-1 ,4-dien-17beta-carbonsäure- cyanomethylester,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate. Jede Bezugnahme auf Steroide schließt eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende Salze oder Derivate, Hydrate oder Solvate mit ein. Beispiele möglicher Salze und Derivate der Steroide können sein: Alkalisalze, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Dichloroacetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch Furoate.
Als PDE4-Inhibitoren gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Enprofyllin, Theophyllin, Roflumilast, Ariflo (Cilomilast), Tofimilast, Pumafentrin, Lirimilast, Apremilast, Arofyllin, Atizoram, Oglemilast und Tetomilast oder
• 5-[(N-(2,5-Dichlor-3-pyridinyl)-carboxamid]-8-methoxy-chinolin (D-4418),
• N-(3,5-Dichlor-1-oxido-4-pyridinyl)-carboxamid]-8-methoxy-2-(trifluormethyl)-chinolin (D-4396 (Sch-351591 )),N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-[1-(4-fluorbenzyl)-5-hydroxy-indol-3- yl]glyoxylsäureamid (AWD-12-281 (GW-842470)), 9-[(2-Fluorphenyl)methyl]-N-methyl- 2-(trifluormethyl)-9H-purin-6-amin (NCS-613),
• 4-[(2R)-2-[3-(Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-phenylethyl]-pyridin (CDP-840),
• N-[(3R)-3,4,6,7-Tetrahydro-9-methyl-4-oxo-1-phenylpyrrolo[3,2,1-jk][1 ,4]benzo- diazepin-3-yl]-4-pyridincarboxamid (PD-168787),
• 4-[6,7-Diethoxy-2,3-bis(hydroxymethyl)-1 -naphthalenyl]-1 -(2-methoxyethyl)-2(1 H)- pyridinon (T-440), • 2-[4-[6,7-Diethoxy-2,3-bis(hydroxymethyl)-1-naphthalenyl]-2-pyridinyl]-4-(3-pyridinyl)- 1 (2H)-phthalazinon (T-2585),
• (3-(3-Cyclopenyloxy-4-methoxybenzyl)-6-ethylamino-8-isopropyl-3H-purin (V-11294A),
• beta-[3-(Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-1 ,3-dihydro-1 ,3-dioxo-2H-isoindol- 2-propanamid (CDC-801 ),
• lmidazo[1 ,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazin-6(5H)-on, 9-ethyl-2-methoxy-7-methyl-5-propyl- (D-22888)
• 5-[3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-3-[(3-methylphenyl)methyl]-, (3S,5S)-2-Piperi- dinon (HT-0712), • 4-[1 -[3,4-bis(difluoromethoxy)phenyl]-2-(3-methyl-1 -oxido-4-pyridinyl)ethyl]- alpha,alpha-bis(trifluoromethyl)-Benzenemethanol (L-826141 ),
• N-(3,5-Dichlor-1-oxo-pyridin-4-yl)-4-difluormethoxy-3-cyclopropylmethoxybenzamid,
• (-)p-[(4aR*,10öS*)-9-Ethoxy-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahydro-8-methoxy-2-methylbenzo[s]- [1 ,6]naphthyridin-6-yl]-N,N-diisopropylbenzamid, • (R)-(+)-1-(4-Brombenzyl)-4-[(3-cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-pyrrolidon,
• 3-(Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-(4-N'-[N-2-cyano-S-methyl-isothioureido]- benzyl)-2-pyrrolidon,
• cis[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1 -carbon säure],
• 2-Carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)- cyclohexan-1-on,
• cis[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-ol],
• (R)-(+)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetate,
• (S)-(-)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetate,
• 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-thienyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo- [4,3-a]pyridin und
• 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(te/f-butyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo- [4,3-a]pyridin,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.
Als EGFR-Hemmer gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend ausCetuximab,
Trastuzumab, Panitumumab (= ABX-EGF), Mab ICR-62, Gefitinib, Canertinib und Erlotinib oder
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
• 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}- 7-cyclopentyloxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo- 2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo- 2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-2-methoxymethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)- i-oxo^-buten-i-yOamino^-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]- 7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo- 2-buten-1 -yljamino^-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-cyclopentyloxy-chinazolin,
• 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino)-1-oxo-2-buten- 1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, • 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-ethyl-amino]-1 -oxo- 2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
• 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1 -oxo- 2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, • 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]-1 -oxo- 2-buten-1 -yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}- 7-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}- 7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo- 2-buten-1 -yl}amino)-7-cyclopentyloxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N-cyclopropyl-N-methyl-amino)-1 -oxo-2-buten- 1 -yOamino^-cyclopentyloxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}- 7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}- 7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, • 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[3-(morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)- amino]-chinazolin,
• 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-(4-hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
• 3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1 -oxo-2-buten- 1 -yl]amino}-7-ethoxy-chinolin,
• 4-{[3-Chlor-4-(3-fluor-benzyloxy)-phenyl]amino}-6-(5-{[(2-methansulfonyl-ethyl)amino]- methyl}-furan-2-yl)chinazolin,
• 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten- 1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}- 7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-1-oxo- 2-buten-1-yl}amino)-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
• 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten- 1-yl]amino}-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]- 7-methoxy-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]- 7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]- 6-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)-piperidin-1 -yl]-ethoxy}- 7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(te/f-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]- 7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-amino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy- chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonylamino-cyclohexan- 1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-
7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(methoxymethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}- 7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1 -(2-acetylamino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]-
7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-7-hydroxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)- chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(dimethylamino)sulfonylamino]- cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]- cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)sulfonylamino]- cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-acetylamino- ethoxy)-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-methansulfonyl- amino-ethoxy)-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[(piperidin-1-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}- 7-methoxy-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1 -aminocarbonylmethyl-piperidin-4-yloxy)- 7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahydropyran-4-yl)carbonyl]- N-methyl-aminoJ-cyclohexan-i -yloxy^-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl- amino}-cyclohexan-1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)sulfonyl]-N-methyl- aminoj-cyclohexan-i -yloxy^-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-ethansulfonylamino-cyclohexan-1 -yloxy)- 7-methoxy-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1 -methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-ethoxy- chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1 -methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-(2-methoxy- ethoxy)-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1 -(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]- 7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-acetylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy- chinazolin,
• 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1-(te/f-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy- chinazolin, • 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-N-methyl- aminoj-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-methyl-piperazin-1-yl)carbonyl]- N-methyl-aminoJ-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan- 1 -yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[2-(2-oxopyrrolidin-1 -yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}- 7-methoxy-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}- 7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin,
• 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1 -acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1 -methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, • 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1 -methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7(2-methoxy-ethoxy)- chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1 -isopropyloxycarbonyl-piperidin-4-yloxy)- 7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-methylamino-cyclohexan-1 -yloxy)- 7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[N-(2-methoxy-acetyl)-N-methyl-amino]- cyclohexan-i -yloxy^-methoxy-chinazolin, • 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1 -(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy- chinazolin,
• 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1 -[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}- 7-methoxy-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[(cis-2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)carbonyl]- piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[(2-methyl-morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin- 4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[(S,S)-(2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-5-yl)- carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(N-methyl-N-2-methoxyethyl-amino)carbonyl]- piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-ethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methoxyethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}- 7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(3-methoxypropyl-amino)-carbonyl]-piperidin- 4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)- cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyl-amino)-cyclohexan- 1 -yloxy]-7-methoxy-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methylamino-cyclohexan-1 -yloxy)- 7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)- cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-dimethylamino-cyclohexan-1-yloxy)- 7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl- aminoj-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]- 7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1 -methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-cyano-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
• 3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten- 1-yl]amino}-7-ethoxy-chinolin ; • [4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(homomorpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]- amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-(2-{4-[(S)-(2-oxo-tetrahydrofuran-5-yl)carbonyl]- piperazin-1-yl}-ethoxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]- 6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-butyloxy]- 6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[4-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-butyloxy]-6- [(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin, und • 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[2-(ethoxycarbonyl)-ethyl]-N-[(ethoxy- carbonyl)methyl]amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, ihrer Solvate und/oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.
Als LTD4-Rezeptor Antagonisten gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Montelukast, Pranlukast und Zafirlukast, oder(E)-8-[2-[4-[4-(4-
Fluorphenyl)butoxy]phenyl]ethenyl]-2-(1 H-tetrazol-5-yl)-4H-1 -benzopyran-4-on (MEN- 91507),
• 4-[6-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenylthio)propoxy]-2-propylphenoxy]- buttersäure (MN-001 ),
• 1-(((R)-(3-(2-(6,7-Difluor-2-chinolinyl)ethenyl)phenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)phenyl)- thio)methylcyclopropan-essigsäure,
• 1 -(((1 (R)-3(3-(2-(2,3-Dichlorthieno[3,2-b]pyridin-5-yl)-(E)-ethenyl)phenyl)-3-(2-(1 - hydroxy-1-methylethyl)phenyl)propyl)thio)methyl)cyclopropanessigsäure und • [2-[[2-(4-te/f-Butyl-2-thiazolyl)-5-benzofuranyl]oxymethyl]phenyl]essigsäure,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat,
Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat. Unter Salzen oder Derivaten zu deren Bildung die LTD4-Rezeptor Antagonisten gegebenenfalls in der Lage sind, werden beispielsweise verstanden: Alkalisalze, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalisalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch Furoate.
Als Histamin H1 Rezeptor Antagonisten gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Epinastin, Cetirizin, Azelastin, Fexofenadin, Levocabastin, Loratadin, Mizolastin, Ketotifen, Emedastin, Dimetinden, Clemastin, Bamipin, Cexchlorpheniramin, Pheniramin, Doxylamin, Chlorphenoxamin, Dimenhydrinat, Diphenhydramin, Promethazin, Ebastin, Olopatadine, Desloratidin und Meclozin, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.
Als Histamin H4 Rezeptor Antagonisten gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung wie beispielsweise (5-Chlor-1 H-indol-2-yl)-(4-methyl- 1-piperazinyl)-Methanon (JNJ-7777120), gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat
Als MAP Kinase Inhibitoren gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
• Bentamapimod (AS-602801 ) • Doramapimod,
• 5-Carbamoylindole (SD-169),
• 6-[(Aminocarbonyl)(2,6-difluorphenyl)amino]-2-(2,4-difluorphenyl)-3-pyridincarboxamid (VX-702),
• alpha-[2-[[2-(3-Pyridinyl)ethyl]amino]-4-pyrimidinyl]-2-benzothiazoleacetonitril (AS- 601245),
• 9,12-Epoxy-1 H-diindolo[1 ,2,3-fg:3',2',1 '-kl]pyrrolo[3,4-i][1 ,6]benzodiazocin-10- Carboxylsäure (CEP-1347), und
• 4-[3-(4-Chlorphenyl)-5-(1-methyl-4-piperidinyl)-1 H-pyrazol-4-yl]-pyrimidin (SC-409), gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Prodrugs, Solvate oder Hydrate.
Als Neurokinin (NK1 oder NK2) Antagonisten gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Saredutant, Nepadutant und Figopitant, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Prodrugs, Solvate oder Hydrate.
Als Substanzen gegen Husten gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Hydrocodone, Caramiphen, Carbetapentane und Dextramethorphan, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Prodrugs, Solvate oder Hydrate.
Als Substanzen bevorzugter CXCR1 oder CXCR2 Antagonisten gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, wie z.B. 3-[[3-[(Dimethyl- amino)carbonyl]-2-hydroxyphenyl]amino]-4-[[(R)-1-(5-methylfuran-2-yl)propyl]amino]- cyclobut-3-en-1 ,2-dion (SCH-527123), gegebenenfalls in Form seiner Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form seiner pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Prodrugs, Solvate oder Hydrate.
Die zur Erzielung einer schmerzstillenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt bei intravenöser Gabe zweckmäßigerweise 0.01 bis 3 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0.1 bis 1 mg/kg, und bei oraler Gabe 0.1 bis 8 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0.5 bis 3 mg/kg, jeweils 1 bis 3 x täglich. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können intravenös, subkutan, intramuskulär, intrarektal, intranasal, durch Inhalation, transdermal oder oral verabreicht werden, wobei zur Inhalation insbesondere Aerosolformulierungen geeignet sind. Sie können gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinyl- pyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxy- methylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Dosieraerosole oder Zäpfchen eingearbeitet werden.
EXPERIMENTELLER TEIL
Für die hergestellten Verbindungen liegen in der Regel Massenspektren und/oder 1H-NMR-Spektren vor. Die bei den Fliessmitteln angegebenen Verhältnisse beziehen sich auf Volumeneinheiten der jeweiligen Lösungsmittel. Die angegebenen Volumeneinheiten bei Ammoniak beziehen sich auf eine konzentrierte Lösung von Ammoniak in Wasser. Soweit nicht anders vermerkt, sind die bei den Aufarbeitungen der Reaktionslösungen verwendeten Säure-, Basen- und Salzlösungen wässrige Systeme der angegebenen Konzentrationen.
Zu chromatographischen Reinigungen wird Kieselgel der Firma Millipore (MATREX™, 35 bis 70 μm) oder Alox (E. Merck, Darmstadt, Aluminiumoxid 90 standardisiert, 63 bis 200 μm, Artikel-Nr: 1.01097.9050) verwendet.
In den Versuchsbeschreibungen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
DC Dünnschichtchromatogramm
DIPEA Diisopropylethylamin
DMA Λ/,Λ/-Dimethylacetamid
DMAP 4-Dimethylaminopyridin DMF Λ/,Λ/-Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
HATU O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-Λ/,Λ/,Λ/',Λ/'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat
R1 Retentionszeit
Rf Relation zur Front tert iär
TBTU 2-(1 /-/-Benzotriazol-1-yl)-1 ,1 ,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat
THF Tetrahydrofuran
TEA Triethylamin
TFA Trifluoressigsäure tert
Folgende analytische HPLC-Methoden wurden verwendet:
Methode 1 : Säule: Interchim Strategy C18, 5 μM, 4.6 x 50 mm
Detektion: 220 - 320 nm
Fließmittel A: Wasser / 0.1 % Ameisensäure
Fließmittel B: Acetonitril
Gradient:
Figure imgf000079_0001
Methode 2: Säule: Merck Cromolith Flash RP18e, 4.6 x 25 mm
Fließmittel A: Wasser / 0.1 % Ameisensäure
Fließmittel B: Acetonitril / 0.1% Ameisensäure Gradient:
Figure imgf000079_0002
Methode 3: Säule: Sunfire C18, 3.5 μM, 4.6 x 50 mm
Detektion: 180 - 820 nm
Fließmittel A: Wasser / 0.1 % Trifluoressigsäure
Fließmittel B: Acetonitril / 0.1% Trifluoressigsäure
Temperatur: 400C
Gradient:
Figure imgf000079_0003
Figure imgf000080_0001
Methode 4: Säule: Sunfire C18, 3.5 μM, 4.6 x 50 mm
Detektion: 180 - 820 nm
Fließmittel A: Wasser / 0.1 % Trifluoressigsäure
Fließmittel B: Acetonitril / 0.1% Trifluoressigsäure
Temperatur: 400C
Gradient:
Figure imgf000080_0002
Methode 5: Säule: YMC Pack ODS-AQ, 3.5 μM, 4.6 x 75 mm
Detektion: 180 - 820 nm
Fließmittel A: Wasser / 0.15% Ameisensäure
Fließmittel B: Acetonitril
Temperatur: RT
Gradient:
Figure imgf000080_0003
Methode 6: Säule: Zorbax Stable Bond C18, 3.5 μM, 4.6 x 75 mm
Detektion: 180 - 820 nm
Fließmittel A: Wasser / 0.15% Ameisensäure Fließmittel B: Acetonitril Temperatur: RT Gradient:
Figure imgf000081_0001
Methode 7: Säule: X Terra C18, 3.5 μM, 4.6 x 50 mm
Detektion: 180 - 820 nm
Fließmittel A: Wasser / 0.1 % Trifluoressigsäure
Fließmittel B: Acetonitril / 0.1% Trifluoressigsäure
Temperatur: 400C
Gradient:
Figure imgf000081_0002
Methode 8: Säule: X Bridge C18, 2.5 μM, 3.0 x 3.0 mm
Detektion: 180 - 820 nm
Fließmittel A: Wasser / 0.032% Ammoniak
Fließmittel B: Acetonitril
Temperatur: 400C
Gradient:
Figure imgf000081_0003
Methode 9: Säule: X Bridge C18, 3.5 μM, 4.6 x 50 mm
Detektion: 100 - 1000 nm Fließmittel A: Wasser / 0.1 % Ammoniak Fließmittel B: Acetonitril / 0.1 % Ammoniak Gradient:
Figure imgf000082_0001
Methode 10: Säule: Sunfire C18, 3.5 μM, 4.6 x 50 mm
Detektion: 100 - 1000 nm
Fließmittel A: Wasser / 0.1 % Ameisensäure
Fließmittel B: Acetonitril / 0.1% Ameisensäure Gradient:
Figure imgf000082_0002
Methode 1 1 : Säule: Varian XRS C18, 5 μM, 4.6 x 50 mm
Detektion: 220 - 320 nm
Fließmittel A: Wasser / 0.1 % Ameisensäure
Fließmittel B: Acetonitril
Gradient:
Figure imgf000082_0003
Folgende präparative Methoden wurden für die Umkehrphasen-Chromatographie verwendet:
Methode Präparativ 1 :
Säule: Atlantis C18 5 μM, 100 x 30 mm
Detektion: 210 - 500 nm
Fließmittel A: Wasser / 0.1 % Trifluoressigsäure
Fließmittel B: Acetonitril
Gradient:
Figure imgf000083_0001
Folgende analytischen chiralen HPLC- Methoden wurden verwendet:
Methode Chiral 1 : Fließmittel: Hexan (+ 0.2% Diethylamin) / Ethanol) isokratisch: 75 : 25 Flussrate: 1 ml/min Säule: Daicel AD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm (Säulentemperatur: 100C).
Methode Chiral 2:
Fließmittel: Hexan (+ 0.2% Diethylamin) / (Methanol / Ethanol 1 / 1 ) isokratisch: 90 : 10
Flussrate: 1 ml/min
Säule: Daicel OJ-H 250 x 4.6 mm, 5 μm (Säulentemperatur: 100C). Folgende präperative chiralen HPLC- Methoden wurden verwendet:
Methode Präparativ Chiral:
Fließmittel: Hexan (+ 0.2% Diethylamin) / Isopropanol isokratisch: 55 : 45 Flussrate: 12 ml/min Säule: Daicel AD-H 250 x 20 mm, 5 μm (Säulentemperatur: 200C).
Folgende Mikrowellen-Apparaturen wurde verwendet: Biotage EmrysOptimizer™, CEM Explorer™, CEM Discover™
Beispiel 1 : Pyrimidin-5-carbonsäure-N,N-(1-((5-(2-chlor-4-methoxyphenoxy)pyridin- 2-yl)methylcarbamoyl)cyclopropyl)amid
Figure imgf000084_0001
1 a) 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino1-cvclopropancarbonsäureethylester
Eine Lösung von 15.74 g (126.9 mMol) Pyrimidin-5-carbonsäure, 43.57 ml (312.6 mMol) Triethylamin und 44.61 g (138.9 mMol) TBTU in 460 ml THF wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 9.11 g (127.3 mMol) 1-Amino-cyclopropancarbon- säureethylester-Hydrochlorid hinzugefügt und über Nacht weiter gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingedampft, der Rückstand mit 200 ml Wasser versetzt, mit verdünnter Kaliumcarbonat-Lösung alkalisch gestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan + 0-4% Methanol) wurde das Zwischenprodukt gereinigt. Ausbeute: 95% der Theorie CnH13N3O3 (235.24)
Rt (Methode 1 ): 1.23 min.
1 b) 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino1-cvclopropancarbonsäure
Zu einer Lösung von 13.36 g (56.79 mMol) 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropan- carbonsäureethylester in 240 ml Methanol wurden 28.39 ml einer 2N Natronlauge gegeben und das Gemisch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde mit konzentrierter Essigsäure angesäuert und im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan + 5-30% 10%ige Essigsäure in Methanol) gereinigt. Ausbeute: 92% der Theorie
C9H9N3O3 (207.19)
Rt (Methode 1 ): 1 .23 min.
1 c) (5-(2-Chlor-4-methoxyphenoxy)pyridin-2-yl)methanamin Eine Lösung von 79 mg (0.5 mMol) 2-Chlor-4-methoxyphenol und 1 12 mg (1 .0 mMol) Kalium-te/f.butylat in 1 ml DMSO wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 61 g (0.5 mMol) 5-Fluorpicolinonitril hinzugegeben und über Nacht bei 800C gerührt. Das Gemisch wurde anschließend über Alox B filtriert mit DMF gewaschen und im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in methanolischer Ammoniak-Lösung unter Zusatz von Raney-Nickel bei 55°C und einem Wasserstoff-Druck von 3 bar 5 h hydriert. Anschließend wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wurde über HPLC (Methode Präparativ 1 ) gereinigt. Ausbeute: 47% der Theorie
Figure imgf000085_0001
)
1 d) Pyrimidin-5-carbonsäure N N-(1 -((5-(2-chlor-4-methoxyphenoxy)pyridin-2-yl)- methylcarbamovDcvclopropyDamid Zu einer Lösung von 21 mg (0.1 mMol) 1 -[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropan- carbonsäure (aus 1 b) in 2 ml DMF wurden 28μl (0.2 mMol) Triethylamin, 35 mg (1 .1 mMol) TBTU geben und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 26 mg (1 .2 mMol) (5-(2-Chlor-4-methoxyphenoxy)pyridin-2-yl)methanamin (aus 1 c) zugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Aus dem Gemisch wurde dann die Titelverbindung chromatographisch isoliert (Methode Präparativ 1 ). Ausbeute: 2.6% der Theorie
C22H19CI2N5O4 (453.88)
Rt (Methode 7): 1 .87 min. Beispiel 2: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-((5-(2-brom-4-methoxyphenoxy)pyridin-2-yl)- methylcarbamoyl)cyclopropyl)amid
Figure imgf000086_0001
2a) (5-(2-Brom-4-methoxyphenoxy)pyridin-2-yl)methanamin Eine Lösung von 508 mg (2.5 mMol) 2-Brom-4-methoxyphenol und 1.38 g (10.0 mMol) Kaliumcarbonat und 305 mg (2.5 mMol) 5-Fluorpicolinonitril in 10 ml DMSO wurde 4 h 1300C gerührt. Das Gemisch wurde mit 5ml Acetonitril/Wasser=1/1 verdünnt und mittels HPLC getrennt (Methode: Präparativ 1 ). Die Produktfraktionen wurden gefriergetrocknet. Der Rückstand wurde in 5 ml THF gelöst, mit 12.5 ml (12.5 mMol) Boran-Komplex in THF (1.0 Mol / 1) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das so erhaltene
Reaktionsprodukt wurde mittels HPLC mit 5-95% Acetonitril : Wasser + 0.1% Ammoniak gereinigt.
Ausbeute: 23% der Theorie
Figure imgf000086_0002
2b) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-((5-(2-brom-4-methoxyphenoxy)pyridin-2-yl)- methylcarbamovDcvclopropyDamid
Analog Beispiel (1 d) wurde ausgehend von (5-(2-Brom-4-methoxyphenoxy)pyridin-2-yl)- methanamin (aus 2a) und 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropan-carbonsäure (aus 1 b) die Titelverbindung hergestellt. C22H20BrN5O4 (498.33)
Rt (Methode 8): 1.89 min.
Beispiel 3: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-((5-(2-chlorphenoxy)pyridin-2-yl)methyl- carbamoyl)cyclopropyl)amid
Figure imgf000086_0003
3a) (5-(2-Chlorphenoxy)pyridin-2-yl)methanamin
Analog Beispiel (1c) wurde ausgehend von 2-Chlorphenol und 5-Chlorpicolinonitril die
Titelverbindung hergestellt.
Figure imgf000087_0001
3b) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1 -((5-(2-chlorphenoxy)pyridin-2-yl)methylcarbamoyl)- cvclopropyDamid
Analog Beispiel (1 d) wurde ausgehend von (5-(2-Chlorphenoxy)pyridin-2-yl)methanamin (aus 3a) und 1 -[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropan-carbonsäure (aus 1 b) die Titelverbindung hergestellt. C21H18CIN5O3 (423.85)
Rt (Methode 7): 1 .99 min.
Beispiel 4: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1 -((5-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- pyridin^-yOmethylcarbamoyOcyclopropyOamid
Figure imgf000087_0002
4a) (5-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)pyridin-2-yl)methanamin Analog Beispiel (1 c) wurde ausgehend von 4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenol und 5-Fluorpicolinonitril die Titelverbindung hergestellt. C14H13F3N2O2 (298.26)
Rt (Methode 2): 1 .64 min.
4b) fe/f-Butyl-1 -((5-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)pyridin-2-yl)methyl- carbamovDcvclopropylcarbamat Analog Beispiel (1 d) wurde ausgehend 1 -(te/f-Butoxycarbonylamino)-cyclopropan- carbonsäure und (5-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)pyridin-2-yl)methanamin die Titelverbindung hergestellt. C23H26F3N3O5 (481 .46)
R1 (Methode 2): 2.41 min. 4c) 1-Amino-N-((5-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)pyridin-2-yl)methyl)- cyclopropancarboxamid trifluoracetat
Eine Lösung von 570 mg (1.18 mMol) te/f-Butyl-1-((5-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)- phenoxy)pyridin-2-yl)methylcarbamoyl)cyclopropylcarbamat in 8 ml Methylenchlorid wurde mit 1.1 ml TFA versetzt und 2h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt. Ausbeute: 88% der Theorie Ci8H18 F3N3O3X2HF3O2 (432.35)
4d) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-((5-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)pyridin- 2-yl)methylcarbamoyl)cvclopropyl)amid
Analog Beispiel (1d) wurde ausgehend von 1-Amino-N-((5-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)- phenoxy)pyridin-2-yl)methyl)cyclopropancarboxamid (aus 4c) und Pyrimidin-5-carbon- säure die Titelverbindung hergestellt. C23H20F3N5O4 (487.43)
Rt (Methode 4): 1.99 min.
Beispiel 5: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1 -(1 -(5-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- pyridin-2-yl)ethylcarbamoyl)cyclopropyl)amid
Figure imgf000088_0001
5a) 5-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)picolinonitril Eine Lösung von 1.09 g (8.93 mMol) 5-Fluorpicolinonitril und 1.72 g (8.93 mMol) 4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenol in 5 ml DMSO wurde mit 2.47 g (17.85 mMol) Kaliumcarbonat versetzt und 1 h bei 1 100C gerührt. Das Gemisch wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung versetzt und mit te/f-Butylmethylether extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Ausbeute: 100% der Theorie
Figure imgf000088_0002
Rt (Methode 1 ): 2.06 min. 5b) 1-(5-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)pyridin-2-yl)ethanon Zu einer Lösung von 640 mg (2.18 mMol) 5-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- picolinonitril in 5 ml Diethylether in einem mit trockenem Stickstoff gefüllten Rundkolben wurden bei -5°C 6.21 ml (8.7 mMol) einer 1.4-molaren Lösung von Methylmagnesium- bromid in THF/Toluol (1/1 ) zugetropft und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigter Ammoniumchloridlösung zersetzt und mit te/f-Butylmethylether extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Ausbeute: 94% der Theorie
Figure imgf000089_0001
Rt (Methode 1 ): 2.10 min.
5c) (E)-1-(5-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)pyridin-2-yl)ethanon-oxim
Ein Gemisch aus 640 mg (2.04 mMol) 1-(5-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)pyridin- 2-yl)ethanon und 0.5 ml (8.48 mMol) 50%ige wäßrige Hydroxylaminlösung in 5 ml Ethanol wurden 30min. bei 1000C gerührt. Anschließend wurde mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde chromatographisch gereinigt (Kieselgel, Methylenchlorid / Methanol 95:5) Ausbeute: 60% der Theorie
Figure imgf000089_0002
Rt (Methode 1 ): 2.00 min.
5d) 1-(5-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)pyridin-2-yl)ethanamin 1-(5-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)pyridin-2-yl)ethanon-oxim (0.4 g; 1.23 mMol), gelöst in 20 ml methanolischer Ammoniak-Lösung, wurden unter Zusatz von 100 mg
Raney-Nickel bei 500C und einem Wasserstoff-Druck von 50 psi über Nacht hydriert.
Anschließend wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft.
Das so erhaltene Rohprodukt wurde weiter umgesetzt. Ausbeute: 82% der Theorie
Figure imgf000089_0003
R1 (Methode 1 ): 1.42 min. 5e) Pyrimidin-5-carbonsäureN-(1-(1-(5-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)pyridin-
2-yl)ethylcarbamoyl)cvclopropyl)amid
Analog Beispiel (1 d) wurde ausgehend von 1-(5-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- pyridin-2-yl)ethanamin (aus 5d) und 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropan- carbonsäure (aus 1 b) die Titelverbindung hergestellt. C24H22F3N5O4 (501.46)
Rt (Methode 1 ): 1.75 min.
Beispiel 6: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-((5-(2-brom-4-methoxyphenoxy)-3-fluor- pyridin^-y^methylcarbamoyOcyclopropyOamid
Figure imgf000090_0001
6a) 5-(2-Brom-4-methoxyphenoxy)-3-fluorpicolinonitril
Zu einer Lösung von 0.73 g (3.59 mMol) 2-Brom-4-methoxyphenol in 5 ml THF wurden 130 mg (5.39 mMol) Natriumhydrid gegeben und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde auf -45°C abgekühlt und 0.5 g (3.59 mMol) 3,5-Difluorpicolinonitril hinzugefügt und über Nacht auf Raumtemperatur kommen gelassen. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf -500C abgekühlt und 0.31 ml (5.39 mMol) Eisessig zugegeben. Es wurde noch 10 Minuten bei dieser Temperatur gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wurde eingedampft und das so erhaltene Rohprodukt chromato- graphisch gereinigt (Methode 2).
Ausbeute: 17% der Theorie
Figure imgf000090_0002
R1 (Methode 1 ): 2.12 min.
6b) (5-(2-Brom-4-methoxyphenoxy)-3-fluorpyridin-2-yl)methanamin
Zu einer Lösung von 190 mg (0.59 mMol) 5-(2-Brom-4-methoxyphenoxy)-3-fluorpicolino- nitril in 5 ml THF wurden bei 00C 20 mg (0.65 mMol) Lithiumaluminiumhydrid gegeben. Die Reaktion wurde über Nacht auf Raumtemperatur kommen gelassen. Der Ansatz wurde mit 2N Natronlauge zersetzt und über Celite abgesaugt. Das Filtrat wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Ausbeute: 1 1 % der Theorie
Ci3H12BrFN2O2 (327.15)
Rt (Methode 1 ): 1.39 min.
6c) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-((5-(2-brom-4-methoxyphenoxy)-3-fluorpyridin-2-yl)- methylcarbamovDcyclopropyDamid
Analog Beispiel (1d) wurde ausgehend von (5-(2-Brom-4-methoxyphenoxy)-3-fluorpyridin-
2-yl)methanamin (aus 6b) und 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropan-carbonsäure
(aus 1 b) die Titelverbindung hergestellt. C22H19BrFN5O4 (516.32)
R1 (Methode 1 ): 1.72 min.
Beispiel 7: Pyrimidin-5-carbonsäureN-(1 -(1 -(5-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- pyridin-2-yl)ethylcarbamoyl)cyclopropyl)amid [Enantiomer 1]
Figure imgf000091_0001
7a) 1 -(5-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)pyridin-2-yl)ethanamin, Enantiomer 1 und Enantiomer 2
540 g (1 .66 mMol) (E)-1 -(5-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)pyridin-2-yl)ethanon- oxim (aus 5c), in 40 ml methanolischer Ammoniak-Lösung wurden unter Zusatz von 100 mg Raney-Nickel bei 500C und einem Wasserstoff-Druck von 50 psi über Nacht hydriert.
Anschließend wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft.
Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels präparativer chiraler HPLC (Methode Chiral 1 ) getrennt und gereinigt.
Enantiomer 1 : Rt präparativ: (Methode: Präparativ Chiral 1 ): 1 1.2 min.
Ausbeute: 13.5% der Theorie
C15H15F3N2O2 (312.29)
Rt (Methode Chiral 1 ): 7.70 min.
Enantiomer 2: Rt präparativ: (Methode: Präparativ Chiral 1 ): 17.4 min. Ausbeute: 13.5% der Theorie
Figure imgf000092_0001
Rt (Methode Chiral 1 ): 13.87 min.
7b) Pyrimidin-5-carbonsäureN-(1 -(1 -(5-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)pyridin-
2-yl)ethylcarbamoyl)cvclopropyl)amid, Enantiomer 1
Analog Beispiel (1 d) wurde ausgehend von 1 -(5-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- pyridin-2-yl)ethanamin, Enantiomer 1 (aus 7a) und 1 -[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]- cyclopropancarbonsäure (aus 1 b) die Titelverbindung hergestellt. C24H22F3N5O4 ( 501 .46)
Rt (Methode Chiral 2): 21.19 min.
Beispiel 8: Pyrimidin-5-carbonsäureN-(1 -(1 -(5-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- pyridin-2-yl)ethylcarbamoyl)cyclopropyl)amid, Enantiomer 2
Figure imgf000092_0002
Analog Beispiel (1 d) wurde ausgehend von 1 -(5-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- pyridin-2-yl)ethanamin, Enantiomer 2, (aus 7a) und 1 -[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]- cyclopropancarbonsäure (aus 1 b) die Titelverbindung hergestellt.
C24H22F3N5O4 (501.46)
Rt (Methode Chiral 2): 15.71 min.
Beispiel 9: N-(1 -((5-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)pyridin-2yl)-methyl- carbamoyl)-cyclopropyl)-5-(trifluormethyl)nicotinamid
Figure imgf000092_0003
9a) 5-(Trifluormethyl)nicotinsäure Zu einem Gemisch aus 9.96 ml (15.9 mMol) einer 1 .6 molaren n-Butyllithium-Lösung in Diethylether und 3.98 ml (8 mMol) einer 2 molaren n-Butylmagnesiumchlorid-Lösung in Diethylether in 10 ml THF wurden bei -75°C 1 .5 g 3-Brom-5-(trifluormethyl)pyridin in 50 ml Toluol gelöst zugetropft. Nach 20 Minuten wurden 20 g (454 mMol) Trockeneis zugege- ben, nochmals 20 Minuten bei -75°C und dann 3 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml 1 M Natronlauge versetzt und zweimal mit Diethylether extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 4M Salzsäure sauer gestellt und dreimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Ausbeute: 6% der Theorie
C7H4F3NO2 (191 .1 1 )
Rt (Methode 4): 1 .95 min.
9b) N-(1 -((5-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)pyridin-2-yl)methylcarbamoyl)- cvclopropyD-δ-ftrifluormethvDnicotinamid
Analog Beispiel (1 d) wurde ausgehend von 1 -Amino-N-((5-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)- phenoxy)pyridin-2-yl)methyl)cyclopropancarboxamid (aus 4c) und 5-(Trifluormethyl)- nicotinsäure die Titelverbindung hergestellt.
C25H20F6N4O4 (554.44) Rt (Methode 4): 2.17 min.
Beispiel 10: N-(1 -((5-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)pyridin-2-yl)methyl- carbamoyl)cyclopropyl)-5-oxopyrrolidin-2-carboxamid
Figure imgf000093_0001
Analog Beispiel (1 d) wurde ausgehend von 1 -Amino-N-((5-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)- phenoxy)pyridin-2-yl)methyl)cyclopropancarboxamid (aus 4c) und 5-Oxopyrrolidin- 2-carbonsäure die Titelverbindung hergestellt. C23H23F3N4O5 (492.45)
Rt (Methode 3): 1 .58 min. Analog zu Beispiel 10 wurden die folgenden Substanzen synthetisiert:
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000101_0003
Beispiel 68: 5-Chlor-N-(1-((5-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)pyridin-2-yl)methyl- carbamoyl)cyclopropyl)nicotinamid
Figure imgf000101_0001
Analog Beispiel (1d) wurde ausgehend von 1-Amino-N-((5-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)- phenoxy)pyridin-2-yl)methyl)cyclopropancarboxamid (aus 4c) und 5-Chlor-nicotinsäure die Titelverbindung hergestellt. C24H20CIF3N4O4 (520.89)
R1 (Methode 2): 2.22 min.
Beispiel 69: 5-Fluor-N-(1-((5-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)pyridin-2-yl)methyl- carbamoyl)cyclopropyl)nicotinamid
Figure imgf000101_0002
Analog Beispiel (1 d) wurde ausgehend von 1 -Amino-N-((5-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)- phenoxy)pyridin-2-yl)methyl)cyclopropancarboxamid (aus 4c) und 5-Fluor-nicotinsäure die Titelverbindung hergestellt. C24H20F4N4O4 (504.43)
R1 (Methode 2): 2.12 min
Beispiel 70: 2-Chlor-N-(1 -((5-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)pyridin-2-yl)methyl- carbamoyl)cyclopropyl)thiazol-5-carboxamid
Figure imgf000102_0001
Analog Beispiel (1 d) wurde ausgehend von 1 -Amino-N-((5-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)- phenoxy)pyridin-2-yl)methyl)cyclopropancarboxamid (aus 4c) und 2-Chlor-5- thiazolcarbonsäure die Titelverbindung hergestellt. C22H18CIF3N4O4S (526.92) Rt (Methode 2): 2.30 min
Beispiel 71 : N-(1 -((5-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)pyridin-2-yl)methyl- carbamoyl)cyclopropyl)-3-methylisoxazol-5-carboxamid
Figure imgf000102_0002
Analog Beispiel (1 d) wurde ausgehend von 1 -Amino-N-((5-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)- phenoxy)pyridin-2-yl)methyl)cyclopropancarboxamid (aus 4c) und 3-Methyl-isoxazol- 5-carbonsäure die Titelverbindung hergestellt. C23H21F3N4O5 (490.43)
Rt (Methode 2): 2.15 min
Beispiel 72: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-((5-(2-(difluormethyl)-4-methoxyphenoxy)- pyridin-2-yl)methylcarbamoyl)cyclopropyl)amid
Figure imgf000103_0001
72a) 5-(4-Methoxy-2-(difluormethyl)phenoxy)picolinonitril
Analog Beispiel (5a) wurde ausgehend 5-Fluorpicolinonitril und 1.72 g (8.93 mMol) 4-Methoxy-2-(difluormethyl)phenol die Titelverbindung hergestellt.
Figure imgf000103_0002
Rt (Methode 1 ): 2.02 min
72b) (5-(2-(Difluormethyl)-4-methoxyphenoxy)pyridin-2-yl)methanamin
500 mg (1.81 mMol) 5-(4-Methoxy-2-(difluormethyl)phenoxy)picolinonitril und 100 mg Raney-Nickel in 10 ml methanolischem Ammoniak und 20 ml Methanol wurden über Nacht bei Raumtemperatur und 50psi Wasserstoffdruck hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wurde ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 83% der Theorie
Figure imgf000103_0003
72c) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-((5-(2-(difluormethyl)-4-methoxyphenoxy)pyridin-
2-yl)methylcarbamoyl)cvclopropyl)amid
Analog Beispiel (1 d) wurde ausgehend von (5-(2-(Difluormethyl)-4-methoxyphenoxy)- pyridin-2-yl)methanamin (aus 72b), TBTU, TEA und 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]- cyclopropancarbonsäure (aus 1 b) die Titelverbindung hergestellt. C23H2IF3N5O4 (469.44)
R1 (Methode 1 1 ): 1.63 min.
Beispiel 73: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-N-(1-((3-chlor-5-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)- phenoxy)pyridin-2-yl)methylcarbamoyl)cyclopropyl)amid
Figure imgf000104_0001
73a) 3-Chloro-5-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)picolinonitril Analog Beispiel (5a) wurde ausgehend von δ-Brom-S-chlorpicolinonitril und 4-Methoxy- 2-(trifluormethyl)phenol die Titelverbindung hergestellt. Ausbeute: 72% der Theorie
Ci4H8CIF3N2O2 (328.67)
73b) (3-Chloro-5-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)pyridin-2-yl)methanamin Trifluoracetat 200 mg (0.61 mMol) 3-Chloro-5-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)picolinonitril, gelöst in 5 ml 98%iger Ameisensäure wurden unter Zusatz von 500 mg Raney-Nickel 4 h unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde über HPLC (Varian 300g C18 Pursuit XRS 10μ material mit Wasser/Acetonitril+0.2%Trifluoressigsäure) gereinigt. Ausbeute: 37% der Theorie
Ci4H12CIF3N2O2X2HF3O2 (446.73) R1 (Methode 2): 1.72 min.
73c) Pyrimidin-5-carbonsäureN-N-(1-((3-chlor-5-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- pyridin-2-yl)methylcarbamoyl)cvclopropyl)amid
Analog Beispiel (1d) wurde ausgehend von (3-Chloro-5-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)- phenoxy)pyridin-2-yl)methanamin (aus 73b) und 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclo- propancarbonsäure (aus 1 b) die Titelverbindung hergestellt.
C23H19CIF3N5O4 (521.88) Rt (Methode 2): 2.16 min.
Beispiel 74: N-(1-((5-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)pyridin-2-yl)methyl- carbamoyl)cyclopropyl)-5-methylnicotinamid
Figure imgf000105_0001
Analog Beispiel (1 d) wurde ausgehend von 1 -Amino-N-((5-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)- phenoxy)pyridin-2-yl)methyl)cyclopropancarboxamid (aus 4c) und 5-Methyl-nicotinsäure die Titelverbindung hergestellt. C25H23F3N4O4 (500.47)
Rt (Methode 2): 1.95 min.
Beispiel 75: Pyrimidin-5-carbonsäure- N-(1 -((3-fluor-5-(2(trifluormethyl)phenoxy)pyridin- 2-yl)methylcarbamoyl)cyclopropyl)amid
Figure imgf000105_0002
75a) 3-Fluor-5-(2-trifluormethyl-phenoxy)-pyridin-2-carbonitril
Analog Beispiel (6a) wurde ausgehend von 2-Hydroxybenzotrifluorid, Natriumhydrid und
2-Cyano-3,5-difluorpyridin die Titelverbindung hergestellt.
Figure imgf000105_0003
75b) (3-Fluor-5-(2-(trifluormethyl)phenoxy)pyridin-2-yl)methanamin
Analog Beispiel (5d) wurde ausgehend von 3-Fluor-5-(2-trifluormethyl-phenoxy)-pyridin-
2-carbonitril und Raney-Nickel die Titelverbindung hergestellt.
Figure imgf000105_0004
Rt (Methode 2): 1 .61 min.
75c) Pyrimidin-5-carbonsäure- N-(1 -((3-fluor-5-(2-(trifluormethyl)phenoxy)pyridin-2-yl)- methylcarbamovDcyclopropyDamid
Analog Beispiel (1 d) wurde ausgehend von (3-Fluor-5-(2-(trifluormethyl)phenoxy)pyridin- 2-yl)methanamin (aus 75b) und 1 -[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure (aus 1 b) die Titelverbindung hergestellt.
Figure imgf000106_0001
R1 (Methode 2): 2.01 min.
Beispiel 76: N-(1-((5-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)pyridin-2-yl)methyl- carbamoyl)cyclopropyl)-4-methylthiazol-5-carboxamid
Figure imgf000106_0002
45 mg (0.31 mMol) 4-Methylthiazol-5-carbonsäure in 2 ml Dichlormethan wurden mit 49 mg (0.37 mMol) 1-Chlor-N,N,2-trimethylpropylamin versetzt und 3h bei Raumtemperatur gerührt. Diese Lösung wurde zu 100 mg (0.26 mMol) 1-Amino-N-((5-(4-methoxy-2-(tri- fluormethyl)phenoxy)pyridin-2-yl)methyl)cyclopropancarboxamid (aus 4c) und 70 μl (0.52 mMol) TEA in 2 ml DMF gegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktion mit Methanol zersetzt und das Gemisch dann eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wurde chromatographisch isoliert und gereinigt. (HPLC; Microsorb C18; 8 μm 41.4 x 250 mm mit Acetonitril / Wasser / Trifluoressigsäure 10 / 90 / 01 => 100 / 0 / 0.1 mit 180 ml Flussrate). Ausbeute: 17% der Theorie C23H2IF3N4O4S (506.5)
Rt (Methode 2): 2.08 min.
Beispiel 77: Pyrimidin-5-carbonsäure-(1-{1-[3-fluor-5-(2-trifluormethyl-phenoxy)-pyridin- 2-yl]ethylcarbamoyl}-cyclopropyl)-amid
Figure imgf000106_0003
77a) 3-Fluor-5-(2-(trifluormethyl)phenoxy)picolinonitril
Analog Beispiel (5a) wurde ausgehend von 2-Cyano-3,5-difluorpyridin, 2-Hydroxybenzo- trifluorid und Kaliumcarbonat die Titelverbindung hergestellt.
Ausbeute: 36% der Theorie
Figure imgf000107_0001
77b) 1-(3-Fluor-5-(2-(trifluormethyl)phenoxy)pyridin-2-yl)ethanon Analog Beispiel (5b) wurde ausgehend von 3-Fluor-5-(2-(trifluormethyl)phenoxy)picolino- nitril und 3 mol/l Methylmagnesiumbromid in Diethylether die Titelverbindung hergestellt. Ausbeute: 95% der Theorie
Figure imgf000107_0002
Rt (Methode 2): 2.55 min.
77c) (E)-1-(3-Fluor-5-(2-(trifluormethyl)phenoxy)pyridin-2-yl)ethanon-oxim
100 mg (0.33 mMol) 1-(3-Fluor-5-(2-(trifluormethyl)phenoxy)pyridin-2-yl)ethanon und 90 μl TEA in 10 ml Acetonitril wurden mit 200 mg (2.82 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid versetzt und 2h Rückfluss gekocht. Nach Zugabe von 5 Äquivalenten Hydroxylaminhydrochlorid wurde 1 h bei 85°C gerührt. Der Niederschlag wurde abgesaugt und roh weiter umgesetzt.
Ausbeute (roh): 100% der Theorie
Figure imgf000107_0003
Rt (Methode 2): 2.44 min.
77d) 1-(3-Fluor-5-(2-(trifluormethyl)phenoxy)pyridin-2-yl)ethanamin
Analog Beispiel (5d) wurde ausgehend von (E)-1-(3-Fluor-5-(2-(trifluormethyl)phenoxy)- pyridin-2-yl)ethanon-oxim und Raney-Nickel die Titelverbindung hergestellt.
Figure imgf000107_0004
R1 (Methode 2): 1.71 min.
77e) Pyrimidin-5-carbonsäure-(1-{1-[3-fluor-5-(2-trifluormethyl-phenoxy)-pyridin-2-yl1- ethylcarbamovD-cyclopropyD-amid
Analog Beispiel (1 d) wurde ausgehend von 1-(3-Fluor-5-(2-(trifluormethyl)phenoxy)- pyridin-2-yl)ethanamin (aus 77d) und 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropan- carbonsäure (aus 1 b) die Titelverbindung hergestellt.
Figure imgf000107_0005
Rt (Methode 2): 1.98 min. Beispiel 78: (R)-5-Fluor-N-(1 -(1 -(5-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)pyridin-2-yl)- ethylcarbamoyl)cyclopropyl)nicotinamid
Figure imgf000108_0001
78a) (R)-1-(5-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)pyridin-2-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)- ethanamin Trifluoracetat
840 mg (2.70 mMol) 1-(5-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)pyridin-2-yl)ethanon (aus 5b) in 8 ml Dichlormethan wurden mit 237 μl (4.1 mMol) Essigsäure und 343 μl (2.7 mMol) R-(+)-1-Phenylethylamin versetzt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 874 mg (4.1 mMol) Natriumtriacetoxyborhydrid zugegeben und 2 h bei Raum- temperatur gerührt Die Reaktion wurde mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde über HPLC (Microsorb C18; 8 μm 41.4 x 250 mm mit Acetonitril / Wasser / Trifluoressigsäure 10 / 90 / 01 => 100 / 0 / 0.1 mit 180 ml Flussrate) gereinigt. Ausbeute: 34% der Theorie
C23H23F3N2O2X2HF3O2 (530.46)
78b) (R)-1-(5-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)pyridin-2-yl)ethanamin
430 mg (0.81 mMol) (R)-1-(5-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)pyridin-2-yl)-N-((R)- 1-phenylethyl)ethanamin Trifluoracetat, in 10 ml Methanol wurden unter Zusatz von 45 mg
Palladiumkohle bei Raumtemperatur und einem Wasserstoff-Druck von 50 psi hydriert.
Anschließend wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 99% der Theorie
Figure imgf000108_0002
Rt (Methode 2): 1.75 min.
78c) (R)-te/f-Butyl-1-(1-(5-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)pyridin-2-yl)ethyl- carbamovDcvclopropylcarbamat Trifluoracetat Analog Beispiel (1 d) wurde ausgehend von (R)-1-(5-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)- phenoxy)pyridin-2-yl)ethanamin und 1-(N-T-Boc-amino)-cyclopropancarbonsäure die Titelverbindung hergestellt. C24H28F3N3O5X2HF3O2 (609.51 ) Rt (Methode 2): 2.63 min.
78d) (R)-1-Amino-N-(1-(5-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)pyridin-2-yl)ethyl)- cyclopropanecarboxamid
Analog Beispiel (4c) wurde ausgehend von (R)-te/f-Butyl 1-(1-(5-(4-methoxy-2-(trifluor- methyl)phenoxy)pyridin-2-yl)ethylcarbamoyl)cyclopropylcarbamat Trifluoracetat und Trifluoressigsäure die Titelverbindung hergestellt.
Figure imgf000109_0001
Rt (Methode 2): 1.79 min.
78e) (R)-5-Fluor-N-(1-(1-(5-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)pyridin-2-yl)ethyl- carbamoyl)cvclopropyl)nicotinamid
Analog Beispiel (1 d) wurde ausgehend von (R)-1-Amino-N-(1-(5-(4-methoxy-2-(trifluor- methyl)phenoxy)pyridin-2-yl)ethyl)cyclopropanecarboxamid (aus 78d) und 5-Fluornicotin- säure die Titelverbindung hergestellt. C25H22F4N4O4 (518.46)
Rt (Methode 2): 2.29 min.
Beispiel 79: N-(1-((5-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)pyridin-2-yl)methyl- carbamoyl)cyclopropyl)isothiazol-5-carboxamid
Figure imgf000109_0002
Analog Beispiel (1d) wurde ausgehend von 1-Amino-N-((5-(4-methoxy-2-(trifluor- methyl)phenoxy)pyridin-2-yl)methyl)cyclopropancarboxamid (aus 4c) und Isothiazol- 5-carbonsäure die Titelverbindung hergestellt. C22H19F3N4O4S (492.47) Rt (Methode 2): 2.22 min. Beispiel 80: 3-Ethoxy-N-(1-((5-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)pyridin-2-yl)- methylcarbamoyl)cyclopropyl)isothiazol-5-carboxamid
Figure imgf000110_0001
Zu einer Lösung von 43 mg (0.25 mMol) 3-Ethoxyisothiazol-5-carbonsäure in 2 ml THF wurden 0.1 ml (0.56 mMol) DIPEA und eine Lösung von 90 mg (0.28 mMol) O-[(Ethoxy- carbonyl)-cyanomethylenamino]-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborat in 0.5 ml DMF gegeben und 15 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde eine Lösung von 114 mg (0.3 mMol) 1-Amino-N-((5-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)pyridin-2-yl)- methy^cyclopropancarboxamid (aus 4c) in 0,5 ml DMF zugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde eingedampft und das so erhaltene Rohprodukt über HPLC (Microsorb C18; 8 μm 41.4 x 250 mm mit Acetonitril / Wasser / Trifluoressigsäure 10 / 90 / 01 → 100 / 0 / 0.1 mit 180 ml Flussrate) gereinigt. Ausbeute: 30% der Theorie C24H23F3N4O5S (536.52)
Rt (Methode 2): 2.46 min.
Beispiel 81 : (R)-2-Hydroxy-N-(1 -(1 -(5-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)pyridin- 2-yl)ethylcarbamoyl)cyclopropyl)isonicotinamid
Figure imgf000110_0002
Analog Beispiel (1 d) wurde ausgehend von (R)-1 -amino-N-(1 -(5-(4-methoxy-2-(trifluor- methyl)phenoxy)pyridin-2-yl)ethyl)cyclopropanecarboxamid (aus 78d) und 2-Hydroxy- isonicotinsäure die Titelverbindung hergestellt. C25H23F3N4O5 (516.47) Rt (Methode 9): 1 .46 min. Beispiel 82: (R)-5-Hydroxy-N-(1 -(1 -(5-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)pyridin- 2-yl)ethylcarbamoyl)cyclopropyl)nicotinamid
Figure imgf000111_0001
82a) (R)-5-Hvdroxy-N-(1 -(1 -(5-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)pyridin-2-yl)- ethylcarbamovDcyclopropyDnicotinamid
Analog Beispiel (1 d) wurde ausgehend von (R)-1 -amino-N-(1 -(5-(4-methoxy-2-(trifluor- methyl)phenoxy)pyridin-2-yl)ethyl)cyclopropanecarboxamid (aus 78d) und 5-Hydroxy- isonicotinsäure die Titelverbindung hergestellt. C25H23F3N4O5 (516.47)
Rt (Methode 9): 1 .20 min.
Beispiel 83: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1 -((5-(2-cyano-4-methoxyphenoxy)pyridin- 2-yl)methylcarbamoyl)cyclopropyl) amid
Figure imgf000111_0002
60 mg (0.12 mMol) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1 -((5-(2-brom-4-methoxyphenoxy)pyridin- 2-yl)methylcarbamoyl)cyclopropyl)amid (aus 2b) wurden in 300 μl DMF gelöst, mit 29 mg (0.32 mMol) Kuper(l)cyanid versetzt und 7h bei 1600C gerührt. Die Reaktion wurde filtriert und das Produkt chromatographisch isoliert und gereinigt. Ausbeute: 30% der Theorie C23H20F3N6O4 (444.44)
R1 (Methode 10): 2.16 min.
Beispiel 84: (R)-5-Chlor-N-(1 -(1 -(5-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)pyridin- 2-yl)ethylcarbamoyl)cyclopropyl)nicotinamid
Figure imgf000112_0001
Analog Beispiel (1 d) wurde ausgehend von (R)-1 -Amino-N-(1 -(5-(4-methoxy-2-(trifluor- methyl)phenoxy)pyridin-2-yl)ethyl)cyclopropanecarboxamid (aus 78d) und 5-Chlornicotin- säure die Titelverbindung hergestellt. C25H22CIF3N4O4 (534.91 )
Rt (Methode 2): 2.38 min.
Beispiel 85: (R)-5-Methoxy-N-(1 -(1 -(5-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)pyridin- 2-yl)ethylcarbamoyl)cyclopropyl)nicotinamid
Figure imgf000112_0002
Analog Beispiel (1 d) wurde ausgehend von (R)-1 -amino-N-(1 -(5-(4-methoxy-2-(trifluor- methyl)phenoxy)pyridin-2-yl)ethyl)cyclopropanecarboxamid (aus 78d) und 5-Methoxy- nicotinsäure die Titelverbindung hergestellt. C26H25F3N4O5 (530.50)
R1 (Methode 2): 2.22 min.
Beispiel 86: (R)-N-(I -(1 -(5-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)pyridin-2-yl)ethyl- carbamoyl)cyclopropyl)-5-methylnicotinamid
Figure imgf000112_0003
Analog Beispiel (1 d) wurde ausgehend von (R)-1 -amino-N-(1 -(5-(4-methoxy-2-(trifluor- methyl)phenoxy)pyridin-2-yl)ethyl)cyclopropanecarboxamid (aus 78d) und 5-Methyl- nicotinsäure die Titelverbindung hergestellt. C26H25F3N4O4 (514.50)
Rt (Methode 2): 2.09 min.
Beispiel 87: Pyrimidin-5-carbonsäure-(R)-N-(1 -(1 -(5-(2-cyano-4-methoxyphenoxy)- pyridin-2-yl)ethylcarbamoyl)cyclopropyl)amid
Figure imgf000113_0001
87a) (R)-N-(1-(1-(5-Hvdroxypyridin-2-yl)ethylcarbamoyl)cvclopropyl)pyrimidin-
5-carboxamid
Analog Beispiel (1 d) wurde ausgehend von 6-((1 R)-1-Aminoethyl)-pyridin-3-ol Hydrochlorid, TBTU, TEA und 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropan-carbonsäure (aus 1 b) die Titelverbindung hergestellt.
Figure imgf000113_0002
Rt (Methode 2): 0.30 min.
87b) Pyrimidin-5-carbonsäure-(R)-N-(1-(1-(5-(2-cvano-4-methoxyphenoxy)pyridin-2-yl)- ethylcarbamovDcvclopropyDamid
Analog Beispiel (5a) wurde ausgehend von 2-Fluor-5-methoxybenzonitril, (R)-N-(I -(1 -(5-
Hydroxypyridin-2-yl)ethylcarbamoyl)cyclopropyl)pyrimidin-5-carboxamid (aus 87a) und
Kaliumcarbonat in DMF die Titelverbindung hergestellt. C24H22N6O4 (485.47)
Rt (Methode 10): 2.05 min.
Beispiel 88: (R)-Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1 -(1 -(5-(2-brom-4- methoxyphenoxy)pyridin-2-yl)ethylcarbamoyl)cyclopropyl)amid
Figure imgf000113_0003
88a) 5-(2-Brom-4-methoxyphenoxy)picolinonitril Analog Beispiel (5a) wurde ausgehend von 5-Fluorpicolinonitril, 2-Brom-4-methoxyphenol und Kaliumcarbonat in DMSO die Titelverbindung hergestellt.
Figure imgf000114_0001
88b) 5-(2-Brom-4-methoxyphenoxy)picolinaldehvd
Zu einer Lösung von 2 g (6.55 mMol) 5-(2-Brom-4-methoxyphenoxy)picolinonitril in 8 ml THF wurden bei -2°C bis +2°C eine 1 -molare Lithiumtriethylborhydrid-Lösung (6.55 mMol) in THF zugetropft. Die Reaktion wurde 15 min. unter Eiskühlung gerührt und dann auf gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen. Das Gemisch wurde mit te/f-Butylmethyl- ether extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel mit Petrolether / Essigsäureethylester 10-20% chromatographiert.
Ausbeute: 66% der Theorie
Figure imgf000114_0002
Rt (Methode 11 ): 2.07 min.
88c) (S,E)-N-((5-(2-Brom-4-methoxyphenoxy)pyridin-2-yl)methylen)-2-methylpropan-
2-sulfinamid 1.3 g (4.22 mMol) 5-(2-Brom-4-methoxyphenoxy)picolinaldehyd in 15 ml Dichlormethan wurden mit 0.49 g (4.02 mMol) (S)-2-Methylpropan-2-sulfinamid, 50 mg (0.21 mMol) Pyridiniumtosylat und 5.08 g (42.19 mMol) Magnesiumsulfat versetzt und 1 Woche bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch über Kieselgel mit Petrolether / Essigsäureethylester 40-50% gereinigt. Ausbeute: 43% der Theorie
Ci7H19BrN2O3S (411.31 )
R1 (Methode 11 ): 2.24 min.
88d) (S)-N-((R)-1-(5-(2-Brom-4-methoxyphenoxy)pyridin-2-yl)ethyl)-2-methylpropan-
2-sulfinamid
Zu einer Lösung von 0.75 g (1.82 mMol) (S,E)-N-((5-(2-Brom-4-methoxyphenoxy)pyridin- 2-yl)methylen)-2-methylpropan-2-sulfinamid in 4 ml Dichlormethan wurden bei -500C eine 1 mol/l Methylmagesiumbromidlösung in Toluol/THF (1/1 ) zugetropft. Die Reaktion wurde 30 min. bei -500C gerührt und dann mit halbgesättigter Ammoniumchloridlösung hydrolysiert. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Ausbeute: 66% der Theorie Ci8H23BrN2O3 S (427.36)
R1 (Methode 11 ): 2.06 min.
88e) (R)-1-(5-(2-Brom-4-methoxyphenoxy)pyridin-2-yl)ethanamin hydrochlorid 0.78 g (1.83 mMol) (S)-N-((R)-1-(5-(2-Brom-4-methoxyphenoxy)pyridin-2-yl)ethyl)- 2-methylpropan-2-sulfinamid in 2.5 ml Methanol wurden mit 1.37 ml (5.48 mMol) 4M Salzsäure in Dioxan versetzt und 15 min. bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in Diethylether verrieben, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 87% der Theorie Ci4H15BrN2O2 *HCI (395.65) R1 (Methode 11 ): 1.34 min.
88f) (R)-Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-(1-(5-(2-brom-4-methoxyphenoxy)pyridin-2-yl)- ethylcarbamovDcvclopropyDamid Analog Beispiel (1 d) wurde ausgehend von (R)-1-(5-(2-Brom-4-methoxyphenoxy)pyridin- 2-yl)ethanamin Hydrochlorid (aus 88e) und 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropan- carbonsäure (aus 1 b) die Titelverbindung hergestellt. C23H22BrN5O4 (512.36)
R1 (Methode 11 ): 1.73 min.
Beispiel 89: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-((5-(2-Chlor-4-methoxyphenoxy)pyrimidin- 2-yl)methylcarbamoyl)cyclopropyl)amid
Figure imgf000115_0001
89a) 5-(2-Chlor-4-methoxyphenoxy)pyrimidin-2-carbonitril Analog Beispiel (5a) wurde ausgehend von 5-Brompyrimidin-2-carbonitril, 2-Chlor- 5-methoxyphenol und Kaliumcarbonat in DMSO die Titelverbindung hergestellt.
Figure imgf000116_0001
89b) (5-(2-Chlor-4-methoxyphenoxy)pyrimidin-2-yl)methanamin
480 mg (1.83 mMol) 5-(2-Chlor-4-methoxyphenoxy)pyrimidin-2-carbonitril, in 5 ml Essigsäureethylester und 5 ml Essigsäure werden unter Zusatz von 25 mg Pd/Kohle (10%) bei Raumtemperatur und einem Wasserstoff-Druck von 3 bar hydriert. Anschließend wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Ausbeute: 98% der Theorie
Figure imgf000116_0002
89c) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-((5-(2-Chlor-4-methoxyphenoxy)pyrimidin-2-yl)- methylcarbamovDcvclopropyDamid Analog Beispiel (1 d) wurde ausgehend von (5-(2-Chlor-4-methoxyphenoxy)pyrimidin-2-yl)- methanamin (aus 89b) und 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropan-carbonsäure (aus 1 b) die Titelverbindung hergestellt.
Figure imgf000116_0003
Rt (Methode 2): 1.79 min.
Beispiel 90: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-((5-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- pyrimidin-2-yl)methylcarbamoyl)cyclopropyl)amid
Figure imgf000116_0004
90a) 5-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)pyrimidin-2-carbonitril Analog Beispiel (5a) wurde ausgehend von 5-Brompyrimidin-2-carbonitril, 4-Methoxy- 2-(trifluormethyl)phenol und Kaliumcarbonat in DMSO die Titelverbindung hergestellt. C13H8F3N3O2 (295.22)
Rt (Methode 2): 2.53 min.
90b) (5-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)pyrimidin-2-yl)methanamin Analog Beispiel (5d) wurde ausgehend von 5-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- pyrimidin-2-carbonitrN und Raney-Nickel die Titelverbindung hergestellt.
Figure imgf000117_0001
Rt (Methode 2): 1.10 min.
90c) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-((5-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)pyrimidin-
2-yl)methylcarbamoyl)cvclopropyl)amid
Analog Beispiel (1 d) wurde ausgehend von (5-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- pyrimidin-2-yl)methanamin (aus 90b), TBTU, TEA und 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]- cyclopropancarbonsäure (aus 1 b) die Titelverbindung hergestellt. C22H19F3N6O4 (488.42)
Rt (Methode 2): 1.91 min.
Beispiel 91 : 3-Methoxy-N-(1-((5-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)pyrimidin-2-yl)- methylcarbamoyl)cyclopropyl)isoxazol-5-carboxamid
Figure imgf000117_0002
91a) fe/f-Butyl-1-((5-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)pyrimidin-2-yl)methyl- carbamovDcvclopropylcarbamat
Analog Beispiel (1 d) wurde ausgehend von (5-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- pyrimidin-2-yl)methanamin (aus 89b) und 1-(N-T-Boc-amino)-cyclopropancarbonsäure die Titelverbindung hergestellt. C22H25F3N4O5 (482.45)
91 b) 1-Amino-N-((5-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)pyrimidin-2-yl)methyl)- cvclopropancarboxamid
Analog Beispiel (4c) wurde ausgehend von te/f-Butyl-1-((5-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)- phenoxy)pyrimidin-2-yl)methylcarbamoyl)cyclopropylcarbamat und Trifluoressigsäure die
Titelverbindung hergestellt.
C17H17F3N4O3 (382.34) Rt (Methode 2): 1.59 min. 91 c) 3-Methoxy-N-(1-((5-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)pyrimidin-2-yl)- methylcarbamoyl)cvclopropyl)isoxazol-5-carboxamid
Analog Beispiel (1 d) wurde ausgehend von 1-Amino-N-((5-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)- phenoxy)pyrimidin-2-yl)methyl)cyclopropancarboxamid (aus 91 b) und 3-Methoxy-isoxazol- 5-carbonsäure die Titelverbindung hergestellt. C22H20F3N5O6 (507.42)
Rt (Methode 2): 2.13 min.
Beispiel 92: N-((5-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)pyrimidin-2-yl)methyl)-1 -(3,3,3- trifluorpropanamido)cyclopropancarboxamid
Figure imgf000118_0001
Analog Beispiel (1 d) wurde ausgehend von 1 -Amino-N-((5-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)- phenoxy)pyrimidin-2-yl)methyl)cyclopropancarboxamid (aus 91 b) und 3,3,3-Trifluor- Propionsäure die Titelverbindung hergestellt. C20H18F6N4O4 (492.37)
Rt (Methode 2): 2.16 min.
Beispiel 93: N-(1 -((5-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)pyrimidin-2-yl)methyl- carbamoyl)cyclopropyl)isoxazol-5-carboxamid
Figure imgf000118_0002
Analog Beispiel (1 d) wurde ausgehend von 1 -Amino-N-((5-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)- phenoxy)pyrimidin-2-yl)methyl)cyclopropancarboxamid (aus 91 b) und lsoxazol-5-carbon- säure die Titelverbindung hergestellt. C2IH18F3N5O5 (477.39)
Rt (Methode 2): 2.02 min. Beispiel 94: 1-(2-Cyanoacetamido)-N-((5-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- pyrimidin-2-yl)methyl)cyclopropancarboxamid
Figure imgf000119_0001
Analog Beispiel (76a) wurde ausgehend von Cyanoessigsäure, 1-Chlor-N,N,2-trimethyl- propylamin, TEA und 1-Amino-N-((5-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)pyrimidin-2-yl)- methyl)cyclopropancarboxamid (aus 91 b) die Titelverbindung hergestellt.
Figure imgf000119_0002
Rt (Methode 2): 1.95 min.
Beispiel 95: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1 -(1 -(5-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- pyrimidin-2-yl)ethylcarbamoyl)cyclopropyl)amid
Figure imgf000119_0003
95a) 1-(5-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)pyrimidin-2-yl)ethanon Analog Beispiel (5b) wurde ausgehend von 5-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- pyrimidin-2-carbonitril (aus 90a) und einer 3-molaren Methylmagnesiumbromid-Lösung in Diethylether die Titelverbindung hergestellt.
Figure imgf000119_0004
95b) (E)-1-(5-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)pyrimidin-2-yl)ethanone oxim Analog Beispiel (5c) wurde ausgehend von 1-(5-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- pyrimidin-2-yl)ethanon und einer 50%ige Hydroxylaminlösung in Wasser die Titelverbindung hergestellt. C14H12F3N3O3 (327.26)
95c) 1-(5-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)pyrimidin-2-yl)ethanamin Analog Beispiel (5d) wurde ausgehend von (E)-1-(5-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)- phenoxy)pyrimidin-2-yl)ethanon-oxim und Raney-Nickel in methanolischer Ammoniaklösung die Titelverbindung hergestellt.
Figure imgf000120_0001
95d) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-(1-(5-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)-
PVrimidin-2-yl)ethylcarbamoyl)cvclopropyl)amid
Analog Beispiel (1 d) wurde ausgehend von 1-(5-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- pyrimidin-2-yl)ethanamin (aus 99d) und 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropan- carbonsäure (aus 1 b) die Titelverbindung hergestellt. C23H21F3N6O4 (502.45) Rt (Methode 2): 2.04 min.
Beispiel 96: N-(1 -(1 -(5-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)pyrimidin-2-yl)ethyl- carbamoyl)cyclopropyl)isoxazol-5-carboxamid
Figure imgf000120_0002
96a) te/f-Butyl-1-(1-(5-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)pyrimidin-2-yl)ethyl- carbamovDcvclopropylcarbamat Trifluoracetat
Analog Beispiel (1 d) wurde ausgehend von 1-(5-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- pyrimidin-2-yl)ethanamin (aus 99d) und 3-(te/f-Butoxycarbonylamino)tetrahydrofuran- 3-carbonsäure die Titelverbindung hergestellt. C23H27F3N4O5X2HF3O2 (610.50)
96b) 1-Amino-N-(1-(5-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)pyrimidin-2-yl)ethyl)- cvclopropancarboxamid
Analog Beispiel (4c) wurde ausgehend von te/f-Butyl-1-(1-(5-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)- phenoxy)pyrimidin-2-yl)ethylcarbamoyl)cyclopropylcarbamat Trifluoracetat und Trifluor- essigsäure die Titelverbindung hergestellt.
C18H19F3N4O3 (396.36) Rt (Methode 2): 1.70 min. 96c) N-(1-(1-(5-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)pyrimidin-2-yl)ethylcarbamoyl)- cvclopropyl)isoxazol-5-carboxamid
Analog Beispiel (1 d) wurde ausgehend von 1-Amino-N-(1-(5-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)- phenoxy)pyrimidin-2-yl)ethyl)cyclopropancarboxamid (aus 101 b) und lsoxazol-5-carbon- säure die Titelverbindung hergestellt. C22H20F3N5O5 (491.42) R1 (Methode 2): 2.17 min.
Beispiel 97: 3-Methoxy-N-(1 -(1 -(5-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)pyrimidin-2-yl)- ethylcarbamoyl)cyclopropyl)isoxazol-5-carboxamid Trifluoracetat
Figure imgf000121_0001
Analog Beispiel (1d) wurde ausgehend von 1-Amino-N-(1-(5-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)- phenoxy)pyrimidin-2-yl)ethyl)cyclopropancarboxamid (aus 101 b) und 3-Methoxy-isoxazol- 5-carbonsäure die Titelverbindung hergestellt. C23H22F3N5O5 C2HF3O2 (635.47)
Rt (Methode 2): 2.28 min.
Beispiel 98: N-(1 -(5-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)pyrimidin-2-yl)ethyl)-1 -(3,3,3- trifluorpropanamido^yclopropanecarboxamid
Figure imgf000121_0002
Analog Beispiel (1d) wurde ausgehend von 1-Amino-N-(1-(5-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)- phenoxy)pyrimidin-2-yl)ethyl)cyclopropancarboxamid (aus 101 b) und 3,3,3-Trifluor- propionsäure die Titelverbindung hergestellt.
Figure imgf000121_0003
Rt (Methode 2): 2.34 min. Beispiel 99: Pyrimidin-5-carbonsäure- N-(1-((5-(2-(trifluormethyl)phenoxy)pyrimidin- 2-yl)methylcarbamoyl)cyclopropyl)amid
Figure imgf000122_0001
99a) 5-(2-(Trifluormethyl)phenoxy)pyrimidin-2-carbonitril Analog Beispiel (5a) wurde ausgehend von 5-Brompyrimidin-2-carbonitril, 2-Hydroxy- benzotrifluorid und Kaliumcarbonat in DMSO die Titelverbindung hergestellt.
Figure imgf000122_0002
99b) (5-(2-(Trifluormethyl)phenoxy)pyrimidin-2-yl)methanamin Analog Beispiel (5d) wurde ausgehend von 5-(2-(Trifluormethyl)phenoxy)pyrimidin- 2-carbonitril und Raney-Nickel die Titelverbindung hergestellt.
Figure imgf000122_0003
99c) Pyrimidin-5-carbonsäure- N-(1-((5-(2-(trifluormethyl)phenoxy)pyrimidin-2-yl)- methylcarbamovDcyclopropyDamid
Analog Beispiel (1d) wurde ausgehend von (5-(2-(Trifluormethyl)phenoxy)pyrimidin-2-yl)- methanamin (aus 105b), TBTU, TEA und 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropan- carbonsäure (aus 1 b) die Titelverbindung hergestellt.
C2IH17F3N6O3 C2HF3O2 (572.42) Rt (Methode 2): 1.78 min.
Beispiel 100: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-((6-(2-chlor-4-methoxyphenoxy)pyridazin- 3-yl)methylcarbamoyl)cyclopropyl)amid
Figure imgf000122_0004
100a) Pyridazin-3(2H)-on 10 g (60.9 mMol) 4,5-DichloiOpyridazin-3(2H)-on und 22 ml (152.4 mMol) TEA in 75 ml Methanol wurden unter Zusatz von 2 g Pd / Kohle (10%) bei Raumtemperatur und einem Wasserstoff-Druck von 60 psi hydriert. Anschließend wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester verrührt, filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Ausbeute: 45% der Theorie C4H4N2O (96.09) Rf = 0.3. Essigsäureethylester/Hexan (10/90)
100b) 6-Chlor-1 ,6-dihvdropyridazin
Zu 5 g (52.08 mMol) Pyridazin-3(2H)-on in 15 ml Acetonitril wurden 7.2 ml (78.12 mMol) Phosphoroxychlorid gegeben und 1 h bei 1000C gerührt. Die Reaktion wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel mit Essigsäureethylester/Hexan (40/60) gereinigt. Ausbeute: 76% der Theorie C4H5CIN2 (1 16.55) Rf = 0.6 Essigsäureethylester/Hexan (10/90)
100c) 3-(2-Chlor-4-methoxyphenoxy)pyridazin 10.26 g (57 mMol) 2-Chlor-4-methoxyphenol in THF wurden mit 1.64 g (68.4 mMol)
Natriumhydrid versetzt und 30 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Diese Lösung wurde zu 5 g (43.85 mMol) 6-Chlor-1 ,6-dihydropyridazin in 75 ml Toluol gegeben und 3h bei 1000C gerührt. Danach wurden nochmals 1.3 Equivalente des Natriumphenolats zugegeben und über Nacht bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäureethylester verdünnt, mit Wasser gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel mit Essigsäureethylester/Hexan (40/60) gereinigt. Ausbeute: 40% der Theorie
CnH9CIN2O2 (236.66) Rf = 0.4 Essigsäureethylester/Petrolether (30/70)
100d) 3-(2-Chlor-4-methoxyphenoxy)pyridazin-1-oxid
4.5 g (19.06 mMol) 3-(2-Chlor-4-methoxyphenoxy)pyridazin in 150 ml Dichlormethan wurden mit 5.28 g (30.69 mMol) meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Diethylether aufgenommen und der Niederschlag abgesaugt. Ausbeute: 41 % der Theorie
CnH9CIN2O3 (252.66)
Rf = 0.3 Essigsäurethylester/Hexan (80/20)
100e) 6-(2-Chlor-4-methoxyphenoxy)pyridazin-3-carbonitril 6 g (23.8 mMol) 3-(2-Chlor-4-methoxyphenoxy)pyridazin 1-oxid und 7.52 ml (52.12 mMol) TEA in 120 ml Acetonitril wurden mit 1 1.1 g (11 1.9 mMol) Trimethylsilylcyanid versetzt und 24 h bei 65°C gerührt. Anschließend wurde nochmals Trimethylsilylcyanid und TEA zugegeben und 24 h bei 65°C gerührt. Die Reaktion wurde in Kaliumkarbonatlösung gegeben und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde chromatographisch über Kieselgel mit Essigsäureethylester/Hexan (20/80) gereinigt. Ausbeute: 48% der Theorie
Figure imgf000124_0001
Rf = 0.8 Essigsäureethylester/Hexan (40/60)
100f ) (6-(2-Chlor-4-methoxyphenoxy)pyridazin-3-yl)methanamin Hvdrochlorid 2 g (7.66 mMol) 6-(2-Chlor-4-methoxyphenoxy)pyridazin-3-carbonitril in 25 ml Ethanol wurden unter Zusatz von 0.5 g Pd / Kohle (10%) bei Raumtemperatur und einem Wasserstoff-Druck von 60 psi hydriert. Anschließend wurde filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde chromatographisch über Kieselgel mit
Chloroform/Methanol (95/5) gereinigt. Vom so erhaltenen Produkt wurde mit 2N Salzsäure in Dioxan das Hydrochlorid gefällt. Ausbeute: 85% der Theorie
CH H10CIN3O2ΗCI (288.13) Rf = 0.8 Methanol/Dichlormethan (20/80)
100g) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-((6-(2-chlor-4-methoxyphenoxy)pyridazin-3-yl)- methylcarbamovDcvclopropvDamid Analog Beispiel (1 d) wurde ausgehend von (6-(2-Chlor-4-methoxyphenoxy)pyridazin-3-yl)- methanamin Hydrochlorid (aus 104f), TBTU, TEA und 1 -[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]- cyclopropancarbonsäure (aus 1 b) die Titelverbindung hergestellt. C2IH19CIN6O4 C2HF3O2 (568.89) Rt (Methode 2): 1 .77 min.
Beispiel 101 : Pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{[5-(4-methoxy-2-trifluormethyl-phenoxy)- pyrazin-2-ylmethyl]carbamoyl}-cyclopropyl)-amid
Figure imgf000125_0001
101 a) 5-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)pyrazin-2-carbonitril
Zu einer Lösung von 370 mg (2.65 mMol) 4-Methoxy-2-trifluormethyl-phenol in 15 ml DMF wurden 125 mg (3.13 mMol) Natriumhydrid gegeben und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 0.5 g (2.60 mMol) 5-Cyano-2-chlorpyrazin hinzugefügt 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rückstand über HPLC gereinigt. Ausbeute: 98% der Theorie
Figure imgf000125_0002
101 b) (5-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)pyrazin-2-yl)methanamin Trifluoracetat Analog Beispiel (5d) wurde ausgehend von 5-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- pyrazin-2-carbonitril und Raney-Nickel die Titelverbindung hergestellt. Ci3H12F3N3O2 C2HF3O2 (413.27)
101 c) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1 -((5-(2-(trifluormethyl)phenoxy)pyrimidin-2-yl)- methylcarbamovDcyclopropyDamid Analog Beispiel (1 d) wurde ausgehend von (5-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- pyrazin-2-yl)methanamin Trifluoracetat (aus 105b), TBTU, TEA und 1 -[(Pyrimidin- 5-carbonyl)-amino]-cyclopropan-carbonsäure (aus 1 b) die Titelverbindung hergestellt. C22H19F3N6O4 (488.42)
Rt (Methode 2): 1 .97 min. Beispiel 102: Pyrimidin-5-carbonsäure [1-({5-[2-(1 ,1-difluorethyl)-4-fluor-phenoxy]-pyridin- 2-ylmethyl}-carbamoyl)-cyclopropyl]-amid
Figure imgf000126_0001
Analog Beispiel (1 d) wurde ausgehend von C-{5-[2-(1 ,1 -Difluorethyl)-4-fluor-phenoxy]- pyridin-2-yl}-methylamin, TBTU, TEA und 1 -[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropan- carbonsäure (aus 1 b) die Titelverbindung hergestellt. C23H20F3N5O3 (471 .44)
Rt (Methode 5): 3.71 min.
Beispiel 103: Pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{1 -[5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenoxy)-pyridin- 2-yl]-ethylcarbamoyl}-cyclopropyl)-amid
Figure imgf000126_0002
Analog Beispiel (1 d) wurde die Titelverbindung durch Amidknüpfung mittels TBTU hergestellt.
C23H19F4N5O3 (489.43)
Rt (Methode 6): 2.46 min.
Beispiel 104: Pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{1 -[3-fluor-5-(2-trifluormethyl-phenoxy)-pyridin- 2-yl]-ethylcarbamoyl}-cyclopropyl)-amid.
Figure imgf000126_0003
Analog Beispiel (1 d) wurde die Titelverbindung durch Amidknüpfung mittels TBTU hergestellt.
Figure imgf000127_0001
Rt (Methode 2): 2.15 min.
Beispiel 105: Pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{[5-(2-ethyl-4-methoxy-phenoxy)-pyridin-2-yl- methyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-amid.
Figure imgf000127_0002
Analog Beispiel (1 d) wurde die Titelverbindung durch Amidknüpfung mittels TBTU hergestellt.
C24H25N5O4 (447.49)
Rt (Methode 8): 1 .52 min.
Beispiel 106: Pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{1 -[5-(4-brom-2-trifluormethyl-phenoxy)-pyridin- 2-yl]-ethylcarbamoyl}-cyclopropyl)-amid.
Figure imgf000127_0003
Analog Beispiel (1 d) wurde die Titelverbindung durch Amidknüpfung mittels TBTU hergestellt.
C23H19BrF3N5O3 (550.33) Rt (Methode 2): 2.29 min.
Beispiel 107: Pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{1 -[3-fluor-5-(2-trifluormethyl-phenoxy)-pyridin- 2-yl]-ethylcarbamoyl}-cyclopropyl)-amid.
Figure imgf000128_0001
Analog Beispiel (1d) wurde die Titelverbindung durch Amidknüpfung mittels TBTU hergestellt.
Figure imgf000128_0002
Rt (Methode 2): 2.13 min.
Beispiel 108: Pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{1 -[5-(4-brom-2-trifluormethyl-phenoxy)-3-fluor- pyridin^-ylJ-ethylcarbamoylJ-cyclopropyO-amid
Figure imgf000128_0003
Analog Beispiel (1 d) wurde die Titelverbindung durch Amidknüpfung mittels TBTU hergestellt.
C23H18BrF4N5O3 (568.32)
Rt (Methode 2): 2.35 min.
Beispiel 109: Pyrimidin-5-carboxylic acid (1-{1-[5-(4-chloro-2-trifluormethyl-phenoxy)- pyridin^-ylJ-ethylcarbamoylJ-cyclopropyO-amid
Figure imgf000128_0004
Analog Beispiel (1d) wurde die Titelverbindung durch Amidknüpfung mittels TBTU hergestellt.
C23H19CIF3N5O3 (505.88)
Rt (Methode 2): 2.26 min. Beispiel 1 10: Pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{1 -[5-(2-chlor-phenoxy)-3-fluor-pyridin-2-yl]- ethylcarbamoyl}-cyclopropyl)-amid
Figure imgf000129_0001
Analog Beispiel (4d) wurde die Titelverbindung durch Amidknüpfung mittels TBTU hergestellt.
C22H19CIFN5O3 (455.88)
Rt (Methode 2): 2.03 min.
Beispiel 11 1 : 2-Methoxy-pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{1 -[5-(2-chlor-phenoxy)-3-fluor- pyridin^-ylJ-ethylcarbamoylJ-cyclopropyO-amid
Figure imgf000129_0002
Analog Beispiel (4d) wurde die Titelverbindung durch Amidknüpfung mittels TBTU hergestellt.
C23H21CIFN5O4 (485.90)
R1 (Methode 2): 2.17 min.
Beispiel 1 12: 2-Methylamino-pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{1 -[5-(2-chlor-phenoxy)-3-fluor- pyridin^-ylJ-ethylcarbamoylJ-cyclopropyO-amid
Figure imgf000129_0003
Analog Beispiel (4d) wurde die Titelverbindung durch Amidknüpfung mittels TBTU hergestellt. C23H22CIFN6O3 (484.92)
Rt (Methode 2): 2.04 min.
Beispiel 113: 2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{1 -[5-(2-chlor-phenoxy)-3-fluor- pyridin-2-yl]-ethylcarbamoyl}-cyclopropyl)-amid
Figure imgf000130_0001
Analog Beispiel (4d) wurde die Titelverbindung durch Amidknüpfung mittels TBTU hergestellt.
C23H21CIFN5O3 (469.90)
Rt (Methode 2): 2.05 min.
Beispiel 114: Pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{1 -[5-(2-brom-4-methoxy-phenoxy)-pyridin-2- yl]-ethylcarbamoyl}-cyclopropyl)-amid
Figure imgf000130_0002
Analog Beispiel (1 d) wurde die Titelverbindung durch Amidknüpfung mittels TBTU hergestellt.
C23H22BrN5O4 (512.36)
R1 (Methode 1 1 ): 1.72 min.
Beispiel 115: 2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{1 -[3-fluor-5-(2-trifluormethyl- phenoxy^pyridin^-ylJ-ethylcarbamoylJ-cyclopropyO-amid
Figure imgf000130_0003
Analog Beispiel (4d) wurde die Titelverbindung durch Amidknüpfung mittels TBTU hergestellt.
Figure imgf000131_0001
Rt (Methode 2): 2.25 min.
Beispiel 1 16: 2-Methoxy-pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{1 -[3-fluor-5-(2-trifluormethyl- phenoxy^pyridin^-ylJ-ethylcarbamoylJ-cyclopropyO-amid
Figure imgf000131_0002
Analog Beispiel (4d) wurde die Titelverbindung durch Amidknüpfung mittels TBTU hergestellt.
C24H21F4N5O4 (519.45)
Rt (Methode 2): 2.15 min.
Beispiel 1 17: Pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{1 -[3-chlor-5-(2-trifluormethyl-phenoxy)-pyridin- 2-yl]-ethylcarbamoyl}-cyclopropyl)-amid
Figure imgf000131_0003
Analog Beispiel (1 d) wurde die Titelverbindung durch Amidknüpfung mittels TBTU hergestellt.
C23H19CIF3N5O3 (505.88)
Rt (Methode 8): 1 .67 min.
Beispiel 1 18: Pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{1 -[5-(4-brom-2-trifluormethyl-phenoxy)-3-chlor- pyridin^-ylJ-ethylcarbamoylJ-cyclopropyO-amid
Figure imgf000132_0001
Analog Beispiel (1 d) wurde die Titelverbindung durch Amidknüpfung mittels TBTU hergestellt.
C23H18BrCIF3N5O3 (584.78) Rt (Methode 2): 2.65 min.
Beispiel 1 19: 2-Methylamino-pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{1 -[3-fluor-5-(2-trifluormethyl- phenoxy^pyridin^-ylJ-ethylcarbamoylJ-cyclopropyO-amid
Figure imgf000132_0002
Analog Beispiel (4d) wurde die Titelverbindung durch Amidknüpfung mittels TBTU hergestellt.
C24H22F4N6O3 (518.47)
Rt (Methode 2): 2.08 min.
Beispiel 120: Pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{[3-chlor-5-(2-trifluormethyl-phenoxy)-pyridin- 2-ylmethyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-amid
Figure imgf000132_0003
Analog Beispiel (1 d) wurde die Titelverbindung durch Amidknüpfung mittels TBTU hergestellt.
C22H17CIF3N5O3 (491.86)
Rt (Methode 2): 2.02 min. Beispiel 121 : 2-Methylamino-pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{[3-fluor-5-(2-trifluormethyl- phenoxy)-pyridin-2-ylmethyl1-carbamoyl)-cvclopropyl)-amid
Figure imgf000133_0001
Analog Beispiel (4d) wurde die Titelverbindung durch Amidknüpfung mittels TBTU hergestellt.
C23H20F4N6O3 (504.44)
Rt (Methode 8): 1 .55 min.
Beispiel 122: 2-Methoxy-pyrimidin-5-carbonsäre-(1 -{[3-fluor-5-(2-trifluormethyl-phenoxy)- pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-amid
Figure imgf000133_0002
Analog Beispiel (4d) wurde die Titelverbindung durch Amidknüpfung mittels TBTU hergestellt.
C23H19F4N5O4 (505.43)
Rt (Methode 8): 1.61 min.
Beispiel 123: N-(1-{[3-Fluor-5-(2-trifluormethyl-phenoxy)-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}- cyclopropyl)-5-methyl-nicotinamid
Figure imgf000133_0003
Analog Beispiel (4d) wurde die Titelverbindung durch Amidknüpfung mittels TBTU hergestellt.
C24H20F4N4O3 (488.44)
Rt (Methode 8): 1 .63 min.
Beispiel 124: 2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{[3-fluor-5-(2-trifluormethyl-phenoxy)- pyridin^-ylmethylJ-carbamoylJ-cyclopropyO-amid
Figure imgf000134_0001
Analog Beispiel (4d) wurde die Titelverbindung durch Amidknüpfung mittels TBTU hergestellt.
Figure imgf000134_0002
Rt (Methode 8): 1 .53 min.
Beispiel 125: 5-Amino-N-(1 -{[3-fluor-5-(2-trifluormethyl-phenoxy)-pyridin-2-ylmethyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-nicotinamid
Figure imgf000134_0003
Analog Beispiel (4d) wurde die Titelverbindung durch Amidknüpfung mittels TBTU hergestellt.
C23H19F4N5O3 (484.92) Rt (Methode 8): 1 .51 min.
Beispiel 126: N-((5-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)pyrimidin-2-yl)methyl)-3-(3,3,3- trifluorpropanamido)tetrahydrofuran-3-carboxamid
Figure imgf000135_0001
128a) 3-(te/f-Butoxycarbonylamino)tetrahydrofuran-3-carbonsäure
Zu 1 g (7.63 mMol) 3-Amino-tetrahydrofuran-3-carbonsäure und 1.07 ml (7.63 mMol) TEA in 10 ml Dioxan/Wasser(1/1 ) wurde bei 00C eine Lösung von 1.83 g (8.39 mMol) Di-te/f- butyl-dicarbonat in 3 ml Dioxan gegeben. Anschließend wurde 72 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde über HPLC (Microsorb C18; 8 μm 41 .4 x 250 mm mit Acetonitril / Wasser / Trifluoressigsäure 10 / 90 / 01 => 100 / 0 / 0.1 mit 180 ml Flussrate) gereinigt. Ausbeute: 28% der Theorie
Figure imgf000135_0002
Rt (Methode 2): 1 .25 min.
126b) te/f-Butyl-3-((5-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)pyrimidin-2-yl)methyl- carbamoyl)tetrahvdrofuran-3-ylcarbamat Analog Beispiel (1 d) wurde ausgehend von (5-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- pyrimidin-2-yl)methanamin (aus 89b) und 3-(te/f-Butoxycarbonylamino)tetrahydrofuran- 3-carbonsäure die Titelverbindung hergestellt. C23H27F3N4O6 (512.48)
126c) 3-Amino-N-((5-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)pyrimidin-2-yl)methyl)- tetrahvdrofuran-3-carboxamid
Analog Beispiel (4c) wurde ausgehend von te/f-Butyl-3-((5-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)- phenoxy)pyrimidin-2-yl)methylcarbamoyl)tetrahydrofuran-3-ylcarbamat und Trifluoressigsäure die Titelverbindung hergestellt.
Figure imgf000135_0003
Rt (Methode 2): 1 .61 min.
126d) N-((5-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)pyrimidin-2-yl)methyl)-3-(3,3,3-tri- fluorpropanamido)tetrahydrofuran-3-carboxamid Analog Beispiel (1 d) wurde ausgehend von 3-Amino-N-((5-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)- phenoxy)pyrimidin-2-yl)methyl)tetrahydrofuran-3-carboxamid (aus 126c) und 3,3,3-Tri- fluorpropionsäure die Titelverbindung hergestellt. C22H20F3N5O6 (522.40) Rt (Methode 2): 2.14 min.
Beispiel 127: 3-Methoxy-N-(3-((5-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)pyrimidin-2-yl)- methylcarbamoyl)tetrahydrofuran-3-yl)isoxazol-5-carboxamid
Figure imgf000136_0001
Analog Beispiel (1 d) wurde ausgehend von 3-Amino-N-((5-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)- phenoxy)pyrimidin-2-yl)methyl)tetrahydrofuran-3-carboxamid (aus 126c) und 3-Methoxy- isoxazol-5-carbonsäure die Titelverbindung hergestellt. C23H22F3N5O7 (537.45)
R1 (Methode 2): 2.14 min.
Beispiel 128: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(3-((5-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- pyrimidin-2-yl)methylcarbamoyl)tetrahydrofuran-3-yl)amid
Figure imgf000136_0002
Analog Beispiel (1 d) wurde ausgehend von 3-Amino-N-((5-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)- phenoxy)pyrimidin-2-yl)methyl)tetrahydrofuran-3-carboxamid (aus 126c) und 1-[(Pyrimi- din-5-carbonyl)-amino]-cyclopropan-carbonsäure (aus 1 b) die Titelverbindung hergestellt. C23H21F3N6O5 (518.45)
Rt (Methode 2): 1.90 min.
Beispiel 129: N-(3-((5-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)pyrimidin-2-yl)methyl- carbamoyl)tetrahydrofuran-3-yl)isoxazol-5-carboxamid
Figure imgf000137_0001
Analog Beispiel (1 d) wurde ausgehend von 3-Amino-N-((5-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)- phenoxy)pyrimidin-2-yl)methyl)tetrahydrofuran-3-carboxamid (aus 126c) und Isoxazol- 5-carbonsäure die Titelverbindung hergestellt. C22H20F3N5O6 (507.42)
Rt (Methode 2): 1 .92 min.
Beispiel 130: 3-(2-Cyanoacetamido)-N-((5-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- pyrimidin-2-yl)methyl)tetrahydrofuran-3-carboxamid
Figure imgf000137_0002
Analog Beispiel (76a) wurde ausgehend von Cyanoessigsäure, 1 -Chlor-N,N,2-trimethyl- propylamin, TEA und 3-Amino-N-((5-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)pyrimidin-2-yl)- methyl)tetrahydrofuran-3-carboxamid (aus 126c) die Titelverbindung hergestellt. C2IH20F3N5O5 (479.41 ) Rt (Methode 2): 2.01 min.
Beispiel 131 : N-((5-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)pyrimidin-2-yl)methyl)-3-(2,2,2- trifluoracetamido)tetrahydrofuran-3-carboxamid
Figure imgf000137_0003
Analog Beispiel (1 d) wurde ausgehend von 3-Amino-N-((5-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)- phenoxy)pyrimidin-2-yl)methyl)tetrahydrofuran-3-carboxamid (aus 126c) und Trifluoressig- säure die Titelverbindung hergestellt. C20H18F6N4O5 (508.37) Rt (Methode 2): 2.29 min
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben pharmazeutische Darreichungsformen, die als Wirkstoff eine beliebige Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten, ohne jedoch den Umfang der vorliegenden Erfindung darauf einzuschränken:
Beispiel I
Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff 75.0 mg
Mannitol 500 mg Wasser für Injektionszwecke ad 10.0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.
Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel Il
Tablette mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1 ) Wirkstoff 50.0 mg
(2) Milchzucker 98.0 mg
(3) Maisstärke 50.0 mg (4) Polyvinylpyrrolidon 15.0 mg
(5) Magnesiumstearat 2.0 mg
215. 0 mg
Herstellung: (1 ), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wässrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepresst, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm.
Beispiel III
Tablette mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1 ) Wirkstoff 350 .0 mg
(2) Milchzucker 136 .0 mg
(3) Maisstärke 80 .0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 30 .0 mg
(5) Magnesiumstearat 4 .0 mg
600 .0 mg
Herstellung: (1 ), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wässrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepresst, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.
Beispiel IV
Kapseln mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1 ) Wirkstoff 50.0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 58.0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 50.0 mg
(4) Magnesiumstearat 2.0 mg 160.0 mg
Herstellung:
(1 ) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.
Beispiel V
Kapseln mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1 ) Wirkstoff 350.0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 46.0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 30.0 mg
(4) Magnesiumstearat 4.0 mg
430.0 mg
Herstellung:
(1 ) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Gr6Be 0 abgefüllt.
Beispiel VI
Suppositorien mit 100 mg Wirkstoff
1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff 100.0 mg
Polyethylenglykol (M. G. 1500) 600.0 mg
Polyethylenglykol (M. G. 6000) 460.0 mg Polyethylensorbitanmonostearat 840.0 mg
2000.0 mg

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Verbindungen der allgemeiner i Formel I
Figure imgf000142_0001
in der
R1 (a) eine gegebenenfalls mit einem Rest R1-1 substituierte C-ι-6-Alkylgruppe,
(b) C-ι-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
(c) eine gegebenenfalls mit einem Rest R1 2 substituierte C3-6-Cycloalkylgruppe, in der eine -CH2-Einheit durch eine -C(O)-Gruppe ersetzt sein kann,
(d) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 3 substituierte Aryl-Co-2-alkylengruppe,
(e) ein gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 4 substituierter fünfgliedriger Heteroaryl-Co-2-alkylen-Rest, der mindestens ein N-, O- oder S-Atom enthält und der gegebenenfalls zusätzlich ein, zwei oder drei weitere N-Atome enthält und der zusätzlich benzo-kondensiert sein kann,
(f) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter sechsgliedriger Heteroaryl-Co-2-alkylen-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält und der zusätzlich benzo-kondensiert sein kann,
(g) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter neun- oder zehngliedriger Heteroaryl-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält,
(h) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus, der mindestens ein N-, O- oder S-Atom enthält und in dem zusätzlich eine -CH2-Einheit durch eine -C(O)-Gruppe ersetzt sein kann,
(i) -O-R1-1-1,
C) -NR1 1 3R1-1 4 oder
(k) -C(=NR1-5)-CN, R1-1 Halogen, -CN, C3-6-Cycloalkyl, -OR1-1-1, -SR1-1-1, -C(O)R1 1 1, -S(O)2-R1 1 2,
-CO2R1-1-1, -0-C(O)-R1-1-1, -NR1 1 3R1-1 4, -NR1/l-3-C(O)-R1-1-1, -NR1-1-3-C(O)-R1-1 \ -NR1/l-3-CO2-R1-1-1 oder -C(O)-NR1 1 3R1-1 4,
R1-1-1 (a) H,
(b) C1-4-Alkyl,
(c) d-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
(d) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1-1-1-1 substituierte Phenylgruppe, (e) C3-6-Cycloalkyl oder
(f) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1-1-1-2 substituierte Pyridylgruppe,
pi .1.1.1 unabhängig voneinander
(a) Halogen, -CN, -OH, -O-Ci-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Alkyl oder (b) d-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede
Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
R1-1-1-2 unabhängig voneinander Halogen oder Ci-4-Alkyl,
R1-1-2 (a) Ci-4-Alkyl,
(b) C-ι-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, oder
(c) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1-1-1-1 substituierte Phenylgruppe,
R1-1-3 ,R1-1-4 unabhängig voneinander
(a) H,
(b) eeiinne gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1-1-4-1 substituierte
Ci-4-Al kylgruppe, (c) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1-1-1-1 substituierte Phenylgruppe,
(d) C3-6-Cycloalkyl, oder R1"1"3 und R1"1"4 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der zusätzlich ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus N, O und S enthalten kann, oder
pi .1.4.1 unabhängig voneinander Halogen, -NH2, -NH(Ci-4-Alkyl), -N(Ci-4-Alkyl)2 oder -SO2-R1-1 2,
»1.2 Halogen, -CN, OH, -0-CH3 oder Phenyl,
R1-3 (a) Halogen, -CN, -OR1-1-1, -SR1-1-1, -CO2R1-1 1, d-6-Alkyl oder
(b) d-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
R1-4 unabhängig voneinander (a) Halogen, -CN, -OR1-1-1, -SR1-1-1, -S(O)-R1 1 2, -S(O)2-R1 1 2, -NR1 1 3R1 1 4,
-N(R1-4-1)-C(O)-Ci-4-Alkyl, d-6-Alkyl,
(b) d-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, oder
(c) eine Oxo-Gruppe,
R1-4-1 H oder d-4-Alkyl,
R1-5 -OH oder -O-d-s-Alkyl,
R2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine gegebenenfalls durch einen Rest R2 1 substituierte Cs-β-Cycloalkylengruppe, in der eine -CH2-Einheit durch ein Heteroatom O, N, S oder durch eine Gruppe CO, SO oder SO2 ersetzt sein kann,
R2-1 H, -OH,
R4 (a) H,
(b) C1-4-Alkyl, (c) Ci_3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
R5 (a) H, Halogen, -CN, -OH, (b) C1-6-Alkyl,
(c) d-3-Alkyl oder -O-Ci-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
(d) C3-7-Cycloalkyl, (e) -O-d-e-Alkyl,
(f) -O-Cs-T-Cycloalkyl,
(g) -NH2, -NH(C1-3-Alkyl), -N(C1-3-Alkyl)2, (h) -C(O)-R5 1,
(i) -S-Ci-4-Alkyl, -SO2-R52, (j) eine gegebenenfalls mit einer oder zwei Ci-3-Alkylgruppen substituierte fünfgliedrige Heteroarylgruppe, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl und Tetrazolyl, oder (k) eine gegebenenfalls mit einer oder zwei Ci-3-Alkylgruppen substituierte sechsgliedrige Heteroarylgruppe, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl und Triazinyl,
R5-1 -NH2, -NH(Ci-6-Alkyl),-N(Ci-6-Alkyl)2, Λ/-Acetidinyl, Λ/-Pyrrolidinyl, Λ/-Piperidinyl, Λ/-Morpholinyl, -OH, -O-Ci-8-Alkyl oder -O-C3-7-Cycloalkyl,
R5-2 -NH2, -NH(Ci-6-Alkyl),-N(Ci-6-Alkyl)2, Λ/-Acetidinyl, Λ/-Pyrrolidinyl, Λ/-Piperidinyl oder Λ/-Morpholinyl und
R6 (a) H, Halogen, -CN, -OH, (b) Ci-6-Alkyl,
(c) Ci-3-Alkyl oder -O-Ci-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
(d) C3-7-Cycloalkyl, (e) C2-4-Alkinyl,
(f) -O-Ci-6-Alkyl,
(g) -O-Cs-T-Cycloalkyl,
(h) -NH2, -NH(Ci.3-Alkyl), -N(Ci-3-Alkyl)2, (i) -C(O)-R6 1 ,
C) -S-Ci-4-Alkyl, -SO-Ci-4-Alkyl, -SO2-Ci-4-Alkyl,
R6-1 -NH2, -NH(Ci-6-Alkyl),-N(Ci-6-Alkyl)2, Λ/-Acetidinyl, Λ/-Pyrrolidinyl, Λ/-Piperidinyl, Λ/-Morpholinyl, -OH, -O-Ci-8-Alkyl oder -O-Cs-r-Cycloalkyl,
R7 (a) H, Halogen, -CN, -OH,
(b) C1-6-Alkyl,
(c) d-3-Alkyl oder -O-Ci-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
(d) C3-7-Cycloalkyl,
(e) -O-C1-6-Alkyl,
(f) -O-Cs-T-Cycloalkyl,
(g) -NH2, -NH(C1-3-Alkyl), -N(C1-3-Alkyl)2, (h) -C(O)-R7 1,
(i) -S-d-s-Alkyl, -SO2-R72,
(j) eine gegebenenfalls mit einer oder zwei Ci-3-Alkylgruppen substituierte fünfgliedrige Heteroarylgruppe, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl und Tetrazolyl, oder
(k) eine gegebenenfalls mit einer oder zwei Ci-3-Alkylgruppen substituierte sechsgliedrige Heteroarylgruppe, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl und Triazinyl,
R7-1 -NH2, -NH(Ci-6-Alkyl),-N(Ci-6-Alkyl)2, Λ/-Acetidinyl, Λ/-Pyrrolidinyl, Λ/-Piperidinyl, Λ/-Morpholinyl, -OH, -O-Ci-8-Alkyl oder -O-C^-Cycloalkyl,
R7-2 -NH2, -NH(Ci-6-Alkyl),-N(Ci-6-Alkyl)2, Λ/-Acetidinyl, Λ/-Pyrrolidinyl, Λ/-Piperidinyl oder Λ/-Morpholinyl, X1 N oder C-R8
H, F, Cl, CH3,
N oder CH und
X3 N oder CH, bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen R2, R3, R4, R5, R6, R7, X1, X2 und X3 wie voranstehend unter Anspruch 1 definiert sind und
R1 (a) eine gegebenenfalls mit einem Rest R1-1 substituierte C-ι-6-Alkylgruppe,
(b) C-ι-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
(c) eine gegebenenfalls mit einem Rest R1 2 substituierte C3-6-Cycloalkylgruppe, in der eine -CH2-Einheit durch eine -C(O)-Gruppe ersetzt sein kann, (d) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 3 substituierte Phenylgruppe,
(e) ein gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 4 substituierter fünfgliedriger Heteroaryl-Rest, der mindestens ein N-, O- oder S-Atom enthält und der gegebenenfalls zusätzlich ein, zwei oder drei weitere N-Atome enthält,
(f) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter sechsgliedriger Heteroaryl-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält,
(g) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter neun- oder zehngliedriger Heteroaryl-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält,
(h) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter 5- oder 6-gliedriger
Heterocyclus, der mindestens ein N-, O- oder S-Atom enthält und in dem zusätzlich eine -CH2-Einheit durch eine -C(O)-Gruppe ersetzt sein kann,
(i) -O-R1-1-1 oder C) -NR1 1 3R1-1 4,
R1-1 (a) -CN, C3-6-Cycloalkyl, -OR1-1-1, -NR1 1 3R1-1 4, oder (b) C-ι-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
R1-1-1 (a) H, (b) Ci-4-Alkyl,
(c) C-ι-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
R1-1'3, R1-1'4 unabhängig voneinander (a) H,
(b) C1-4-Alkyl,
(c) C3-6-Cycloalkyl, oder
R1"1"3 und R1"1"4 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der zusätzlich ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus N, O und S enthalten kann, oder
R1-2 Halogen, -CN, -OH, -0-CH3 oder Phenyl,
R1-3 unabhängig voneinander
(a) Halogen, -CN, -OR1-1-1, d-6-Alkyl oder
(b) d-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
R1 4 unabhängig voneinander
(a) Halogen, -CN, -OR1-1-1, -N R1-1 -3R1-1-4, -N(R1-4/l)-C(O)-Ci-4-Alkyl, C1-6-Alkyl, oder
(b) C-ι-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, und
R1A1 H oder d-4-Alkyl, bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen R1, R4, R5, R6, R7, X1, X2 und X3 wie in Anspruch 1 oder 2 definiert sind und
R2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine Cs-e-Cycloalkylengruppe, in der eine -CH2-Einheit durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann, bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen R1, R2, R3, R5, R6, R7, X1, X2 und X3 wie voranstehend unter Anspruch 1 , 2 oder 3 definiert sind und
R4 (a) H,
(b) Methyl oder Ethyl, in denen jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und die Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein können, bedeutet,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen R1, R2, R3, R4, R6, R7, X1, X2 und X3 wie voranstehend unter Anspruch 1 , 2, 3 oder 4 definiert sind und
R5 (a) H, Halogen, -CN oder (b) d-3-Alkyl bedeutet,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen R1, R2, R3, R4, R5, R7, X1, X2 und X3 wie voranstehend unter Anspruch 1 , 2, 3, 4 oder 5 definiert sind und
R6 (a) H, Halogen, -CN, -OH, (b) C1-3-Alkyl, (c) d-3-Alkyl oder -O-Ci-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein können,
(d) C2-4-Alkinyl, (e) -O-Cs-e-Cycloalkyl,
(f) -NH2, -NH(CH3), -N(CHs)2,
(g) -S-CH3, -SO-CH3, -SO2-CH3 bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen R1, R2, R3, R4, R5, R6, X1, X2 und X3 wie voranstehend unter Anspruch 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 definiert sind und
R7 (a) H, Halogen, -CN,
(b) Ci-3-Alkyl oder -O-Ci-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein können,
(c) C3-5-Cycloalkyl, (d) -NH2, -NH(Ci-3-Alkyl), -N(Ci-3-Alkyl)2 bedeutet,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen R1, R2, R3, R5, R6, R7, X1, X2 und X3 wie voranstehend unter Anspruch 1 , 2, 3, 5, 6 oder 7 definiert sind und
R4 H bedeutet,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
9. Verbindungen der allgemeinen Formel Ia
Figure imgf000151_0001
in der R1, R2, R3, R6, R7 und X1 wie voranstehend unter Anspruch 1 , 2, 3, 6 oder 7 definiert sind,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
10. Verbindungen der allgemeinen Formel Ib
Figure imgf000151_0002
in der R , R , R und X wie voranstehend unter Anspruch 1 , 2, 6, 7 oder 8 definiert sind,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
1 1. Verbindungen der allgemeinen Formel I, Ia oder Ib gemäß Anspruch 1 , 9 oder 10, in der R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2 und X3 wie voranstehend unter Anspruch 1 , 2, 3, 4, 5, oder 8 definiert sind und
R6 -O-Ci-3-Alkyl und
R7 -CN, -CF3, Cl oder Br bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
12. Verbindungen der allgemeinen Formel I, Ia oder Ib gemäß Anspruch 1 , 9 oder 10, in denen R2, R3, R4, R5, R6, R7, X1, X2 und X3 wie voranstehend unter Anspruch 1 , 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 oder 1 1 definiert sind und
R1 (a) eine gegebenenfalls mit einem Rest R1-1 substituierte C-ι-6-Alkylgruppe,
(b) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 3 substituierte Phenylgruppe,
(c) eine gegebenenfalls mit einem Rest R1-2 substituierte C3_6-Cycloalkylgruppe, in der eine -CH2-Einheit durch eine -C(O)-Gruppe ersetzt sein kann,
(d) ein gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1-4 substituierter fünfgliedriger Heteroaryl-Rest, der mindestens ein N-, O- oder S-Atom enthält und der gegebenenfalls zusätzlich ein, zwei oder drei weitere N-Atome enthält,
(e) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter sechsgliedriger Heteroaryl-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält,
(f) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus, der mindestens ein N-, O- oder S-Atom enthält und in dem zusätzlich eine -CH2-Einheit durch eine -C(O)-Gruppe ersetzt sein kann,
R1-1 (a) -CN, C3-6-Cycloalkyl, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CHa)2, oder
(b) eine Methyl- oder Ethylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluor- atomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
R1-2 F, Cl, Br, -CN, -OH, -OCH3, oder Phenyl,
R1 3 unabhängig voneinander
(a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, d-6-Alkyl oder
(b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, und
R1 4 unabhängig voneinander
(a) F, Cl, Br, -OH, -O-Ci-3-Alkyl, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH-C(O)-d-4-Alkyl, d-6-Alkyl, oder (b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
13. Verbindungen der allgemeinen Formel I, Ia oder Ib gemäß Anspruch 1 , 9 oder 10, iinn ddeenneenn RR22,, RR33,, RR44,, RR55,, RR66,, RR77,, XX11,, XX22 1 und X3 wie voranstehend unter Anspruch 1 , 3, 4, 5,
6, 7, 8, 9, 10 oder 1 1 definiert sind und
R1 (a) eine gegebenenfalls mit einem Rest R1-1 substituierte C-ι-6-Alkylgruppe,
(b) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 3 substituierte Phenylgruppe,
(c) eine gegebenenfalls mit einem Rest R1 2 substituierte C4_6-Cycloalkylgruppe, in der eine -CH2-Einheit durch eine -C(O)-Gruppe ersetzt sein kann, (d) ein gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 4 substituierter fünfgliedriger
Heteroaryl-Rest, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
N ' N
W /A^* M N--MN
.0.
N " S
&, N N--NN
.N. .N
N ':P N
~* N-i' * N-N
Figure imgf000153_0001
(e) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter sechsgliedriger Heteroaryl-Rest, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000153_0002
(f) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter 5- oder 6-gliedriger
Heterocyclus, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000154_0001
R1-1 (a) -CN, Cyclopropyl, CF3, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, oder (b) eine Methyl- oder Ethylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
R1-2 -OH oder -0-CH3,
R1 3 unabhängig voneinander
(a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -OCF3, d-4-Alkyl oder
(b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, und
R1 4 unabhängig voneinander (a) F, Cl, Br, -OH, -O-d-3-Alkyl, -OCF3, -NH2, -NH-C^-Alkyl, -N(Ci-4-Alkyl)2, -NH-C(O)-Ci-4-Alkyl, C1-6-Alkyl, oder
(b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
14. Verbindungen der allgemeinen Formel I, Ia oder Ib gemäß Anspruch 1 , 9 oder 10, iinn ddeenneenn RR22,, RR33,, RR44,, RR55,, RR66,, RR77,, XX11,, XX22 uund X3 wie voranstehend unter Anspruch 1 , 3, 4, 5,
6, 7, 8, 9, 10 oder 1 1 definiert sind und
R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000155_0001
Figure imgf000156_0001
Figure imgf000157_0001
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
15. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 :
Figure imgf000157_0002
Figure imgf000159_0001
Figure imgf000160_0001
Figure imgf000161_0001
Figure imgf000162_0001
Figure imgf000163_0001
Figure imgf000164_0001
Figure imgf000165_0001
Figure imgf000166_0001
Figure imgf000167_0001
Figure imgf000168_0001
Figure imgf000169_0001
Figure imgf000170_0001
Figure imgf000171_0001
Figure imgf000172_0001
Figure imgf000173_0001
Figure imgf000174_0001
Figure imgf000175_0001
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
16. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 15 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
17. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 15 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 16 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
18. Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1 , 12, 13, 14, 15, 16 oder 17 zur Verwendung als Arzneimittel.
19. Verbindung der allgemeinen Formel I nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Herstellung eines Arzneimittels zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Schmerzen, Eingeweideschmerzen, neuropathischen Schmerzen, entzündlichen / Schmerzrezeptor-vermittelten Schmerzen, Tumorschmerzen und Kopfschmerz- Erkrankungen.
20. Verbindung der allgemeinen Formel I nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Herstellung eines Arzneimittels zur akuten und prophylaktischen Behandlung von
Osteoarthritis.
21. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Weg eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 16 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
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