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CN103980258B - 作为缓激肽b1拮抗剂的化合物 - Google Patents

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CN103980258B CN201410206948.2A CN201410206948A CN103980258B CN 103980258 B CN103980258 B CN 103980258B CN 201410206948 A CN201410206948 A CN 201410206948A CN 103980258 B CN103980258 B CN 103980258B
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Abstract

本发明涉及通式(I)化合物，其中n、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和X均如下文所述定义，其对映异构体、非对映异构体、混合物以及盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的具有有价值的性质的生理学上可接受的盐，及其制备，涉及含有药理学上有效的化合物的药物，及其制备及其用途。

Description

作为缓激肽B1拮抗剂的化合物
本申请是中国发明申请(发明名称：作为缓激肽B1拮抗剂的化合物；申请日：2011年2月21日；申请号：201180009563.1)的分案申请。
本发明涉及通式I化合物
其中n、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和X均如下文所述定义，其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的具有有价值的性质的生理学上可接受的盐，及其制备，含有药理学上有效的化合物的药物，及其制备及其用途。
发明背景
技术领域
本发明涉及3-氧代-哒嗪化合物及其作为B1-受体拮抗剂的用途、含有这些化合物的药物组合物和使用它们预防或治疗急性疼痛、内脏疼痛、神经病变性疼痛、炎性疼痛和疼痛受体介导的疼痛、肿瘤疼痛和头痛的方法。
现有技术
具有B1-拮抗活性的化合物已经公开于国际专利申请PCT/EP2010/052232或其所要求的优先权申请中。
本发明的一个目的在于提供尤其适于作为医药活性物质的新化合物，其 可用于治疗至少部分地通过B1受体介导的疾病。
这些新化合物的基本结构特征为6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-4-羧酸酰胺基团，其与6-羟基-哒嗪-4-羧酸酰胺基团呈互变异构平衡存在：
与现有技术的化合物相比，新物质的特征在于其表现强B1-受体阻断活性且同时具有改良的代谢稳定性。
发明详述
在上文通式I中，在一个实施方式1中
R1表示基团
R2表示H或CH3，
R3和R4连同其所结合的碳原子一起表示C3-6-亚环烷基，其中-CH2单元可被氧原子置换，
R5表示H或CH3，
R6表示H、F、Cl或甲基，
R7表示H、F、Cl、Br、-CN、C1-4-烷基、CF3、CHF2，
R8表示H，
R9表示F、Cl、Br、C1-4-烷基、-O-C1-4-烷基、-S-C1-4-烷基，
R10表示H，
R11表示F、Cl、Br、-CN、C1-4-烷基、CF3、CHF2，且
X表示CH或N，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐，尤其其与有机或无机酸或碱形成的生理上可接受的盐。
本发明的实施方式2包含通式I化合物，其中n、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和X如上文实施方式1中所定义且
R2表示H，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐，尤其其与有机或无机酸或碱形成的生理上可接受的盐。
例如，可提及以下化合物作为上文通式I的最具体优选的化合物：
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐，尤其其与有机或无机酸或碱形成的生理上可接受的盐。
所使用的术语与定义
除非另有声明，否则所有取代基互相独立。若例如有多个C1-4-烷基在一个基团中作为取代基，则在三个C1-4-烷基取代基的情况中，一个可表示甲基，一个可为正丙基且一个可为叔丁基。
在本申请的范围中，在可能取代基的定义中，这些还可以以结构式的形式出现。若存在，则应理解取代基结构式中的星号(*)是对分子其余部份的连结点。
根据本发明的化合物(包括其盐(其中一个或多个氢原子，例如一、二、三、四或五个氢原子是被氘置换))也包含在本发明的主题中。
术语"C1-4-烷基"(包括作为其它基团的一部份的那些)是指具有1至4个碳原子的烷基。实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。缩写Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu等，还可任选用于上文所提及的基团。除非另有声明，否则定义丙基与丁基包括讨论中基团的所有可能异构形式。因此，例如丙基包括正丙基与异丙基，丁基包括异 丁基、仲丁基和叔丁基。
另外，上文所提及的定义还包括其中各亚甲基可被最多两个氟原子取代，且各甲基可被最多三个氟原子取代的基团。
术语"C3-6-环烷基"(包括作为其它基团的一部份的那些)是指具有3至6个碳原子的环状烷基。实例包括：环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
若通式I化合物含有合适的碱性官能团(例如氨基)，则其可被转化成为其与无机或有机酸形成的生理学上可接受的盐(特别用于医药用途)。用于此目的的无机酸的实例包括氢溴酸、磷酸、硝酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或对-甲苯磺酸，且可使用的有机酸包括苹果酸、琥珀酸、乙酸、富马酸、马来酸、扁桃酸、乳酸、酒石酸或柠檬酸。
此外，若通式I化合物含有合适的羧酸官能团，则其可被转化成其与无机或有机碱形成的生理学上可接受的盐，特别用于医药应用。无机碱的实例包括碱金属或碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化钾，或碳酸盐，氨、锌或铵的氢氧化物；有机胺的实例包括二乙胺、三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺或二环己胺。
根据本发明的化合物可以以外消旋体存在，条件是其仅具有一个手性中心，但还可以以纯的对映异构体获得，即呈(R)或(S)形式。
但是，本申请还包括对映体的个别非对映异构体对或其混合物，其在若有超过一个手性中心存在于通式I化合物中时获得，以及其中构成上文所提及外消旋体的个别光学活性对映异构体。
具有碳双键的化合物可以以E与Z两种形式存在。
若化合物是以不同互变异构形式存在，则所制成的化合物并不限于一种互变异构形式，而是包括所有互变异构形式。这还特别适用于含氮杂芳基：
制备方法
根据本发明，通式I化合物是由本身已知的方法，例如由下述方法获得：
(A)酰胺偶合：
如所示的通式II羧酸(其中所有基团均如上文定义)与通式III胺的连结(其中所有基团均如上文定义)形成通式I羧酸酰胺(其中所有基团均如上文定义)，可通过酰胺形成的常规的方法进行。
该偶合优选使用肽化学已知的方法(参见例如Houben-Weyl,MethodenderOrganischen Chemie,第15/2卷)，例如使用碳二亚胺(如二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)或乙基-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚氨基)、O-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N-N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)或四氟硼酸盐(TBTU)或1H-苯并三唑-1-基-氧基-叁-(二甲基氨基)-磷六氟磷酸盐(BOP)进行。
通过添加1-羟基苯并三唑(HOBt)或3-羟基-4-氧代-3,4-二氢-1,2,3-苯并三嗪(HOObt)可增加反应速度。该偶合通常是以等摩尔量的偶合成份以及偶合试剂，在溶剂中进行，该溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃(THF)、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或混合物。若必要，则另外使用辅助碱，如二异丙基乙胺(DIPEA、Hünig碱)。
B)酰胺偶合：
制备通式I化合物的替代方法是包含将通式V羧酸(其中所有基团均如上文定义)与通式IV胺(其中所有基团均如上文定义)连结。
通式V化合物是可市售获得，或可由文献上已知的方法制备。
还可将通式V羧酸转化成酰氯，然后使其与通式IV胺反应。酰氯由文献中已知的方法(参见例如Houben-Weyl,Methoden der Organischen Chemie,第E5/1卷)合成。
(C)氰基的还原：
通式VI腈还原成通式III胺(其中在胺氮上的基团R2表示氢，且所有其它基团均如上文定义)可在催化氢解的标准条件下进行，使用催化剂(如阮内镍(Raney nickel))，例如在溶剂(如氨的甲醇或乙醇溶液)中，或使用还原剂(如氢化铝锂或硼氢化钠)，在溶剂(如四氢呋喃)中，任选在路易斯酸(如氯化铝)存在下进行。
通式III化合物(其中在胺氮上的基团R2不表示氢而是烷基)，例如还可制自通式VI化合物。因此，例如，通式VI与烷基Grignard试剂反应产生酮，其可由还原胺化被转化成通式III化合物。还原胺化使用已知方法进行，例如用还原剂(如三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠或氰基硼氢化钠)，可合适地在溶剂(如四氢呋喃或二氯甲烷)中，任选地通过添加乙酸取代。
或者，所获得的酮还可被转化成肟。肟的后续还原接着产生通式III化合物。
(D)亲核性芳香取代或过渡金属催化的偶合：
通式VIII苯胺(其中所有基团均如上文定义)与通式VII腈(其中X、R6和n均如上文定义，且Hal表示氟、氯或溴原子)的反应使用已知方法进行，例如在溶剂(如四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲亚砜)中，且可合适地于碱(如三乙胺、氢氧化钠溶液或碳酸钾)的存在下，在20℃至160℃的温度进行。若通式VIII苯胺为液体，则反应还可不使用溶剂和其它碱进行。
制备通式VI化合物的替代方法为通式VII腈(其中Hal表示溴或氯)与通式VIII苯胺的钯催化反应。关于此反应，其还被称为Buchwald-Hartwig反应，其反应条件在文献中已知。
结合食蟹猴属BK1-受体的方法的说明
将表达食蟹猴属(Cynomolgus)BK1-受体的CHO细胞在"HAM'S F-12培养基"中培养。从融合培养物移除培养基，将细胞用PBS缓冲剂洗涤，刮下，或使用乙二胺四乙酸(Versene)分离，并通过离心分离。然后，将细胞在悬浮液中均化，使匀浆离心和再悬浮。在已测定蛋白质含量后，将200μl匀浆物(50至250μg蛋白质/检测)在环境温度，与0.5至5.0nM血管舒张素(Kallidin)(DesArg10,Leu9)、[3,4-脯氨酰基-3,43H(N)]和渐增浓度的待测物质，以总体积为250μl一起培养60-180分钟。通过已使用聚乙烯亚胺(0.3％)预处理的GF/B玻璃纤维滤器快速过滤使培养停止。结合至蛋白的放射活性用TopCount NXT测量。在1.0μM血管舒张素(DesArg10)存在下所结合的放射活性被定义为非特异性结合。浓度结合曲线可使用计算机辅助的非线性曲线拟合进行分析，以测定待测物质的相应Ki值。
食蟹猴属BK1-受体结合检测的试验结果：
新化合物的基本结构特征为6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-4-羧酸酰胺基团，其含于所有本发明化合物中且与6-羟基-哒嗪-4-羧酸酰胺基团呈互变异构体平衡：
与现有技术的化合物相比，新物质的特征在于其表现极强的B1-受体阻断活性且同时具有更好的代谢稳定性。代谢稳定性可通过测定在人肝细胞中的分解并使用分解速率计算清除率来测量，该清除率进而表示为人肝血流的百分比(％Qh)。认为具有高代谢清除率(例如>70％Qh)的物质在人体中所表现活性的持续时间将比代谢更稳定且因此具有更低清除率(例如<30％Qh)的物质短。因此，为达成长活性持续时间，若活性物质具有高代谢稳定性(低清除率)，则极为有利。令人惊奇地，新物质在人肝细胞中表现低清除率，如下表所示：
确定在人肝细胞中的代谢清除率的方法说明
测试物质的代谢降解在肝细胞悬浮液中测定。在含有5％人血清的合适的培养基(例如Dulbecco改良的Eagle培养基(DMEM，Dulbecco's modifiedEagle medium))中培养经冷藏保存的原代人肝细胞。在培养箱(37℃，10％二氧化碳)中预培养30分钟后，将5μL测试化合物(80μM，自2mM储备溶液的二甲亚砜溶液中制备且用培养基以1:25稀释)添加至395μL肝细胞悬浮液中(细胞密度在0.25-1百万个细胞/mL的范围内，通常为1百万个细胞/mL；测试化合物的最终浓度为1μM)。将这些细胞在具有轨道搅拌器(orbitalagitator)的培养箱中培养6小时。在每一情形下于0小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时和6小时时刻取出25μL培养基。将所取出的培养基与过量乙腈混合并离心5分钟。取出上清液，在氮气下将其蒸发至干，并溶于25％甲醇与0.1％甲酸的混合物中。通过液相色谱与电喷雾质谱联用来确定测试物质在培养基中的浓度的降低。使用测试物质在培养基中的浓度的降低的线性相(linear phase)进行计算。固有清除率如下计算：固有清除率(CL_INTRINSIC)＝剂量/AUC＝(C0/CD)/(AUD+clast/k)×1000/60。C0：培养中的初始浓度[μM]，CD：活细胞的细胞密度[10e6细胞/mL]，AUD：曲线下面积[μM×h]，clast：最后数据点的浓度[μM]，k：测试物质的降低的回归线的增加[h-1]。现将所计算的固有体外清除率转化为固有体内清除率：
固有体内清除率(CL_INTRINSIC_INVIVO)[ml/min/kg]＝(固有清除率[μL/min/10e6细胞]×肝细胞构成(hepatocellularity)[10e6细胞/g肝]x肝因子[g/kg体重])/1000
且使用充分搅拌模型来计算估计的人清除率：
清除率[ml/min/kg]＝固有体内清除率[ml/min/kg]x肝血流[ml/min/kg]/(固 有体内清除率[ml/min/kg]+肝血流[ml/min/kg])。
使用以下参数来计算：肝细胞构成，人：120x10e6细胞/g肝；肝因子，人：25.7g肝/kg体重；肝血流，人：21ml/(min x kg)。
适应征
鉴于其药理学性质，新化合物及其生理学上可接受的盐适用于治疗在至少某种程度上由刺激缓激肽-B1受体产生的，或其中拮抗缓激肽-B1受体可产生症状上的改善的疾病与该疾病的症状。
在另一方面，本发明包括上文所提及的根据本发明的通式I化合物，其用作药物。
鉴于该物质的药理学作用，其适用于治疗
(a)急性疼痛，例如牙痛、手术期与手术后疼痛、外伤性疼痛、肌肉疼痛，因灼伤、晒伤所造成的疼痛，三叉神经痛、因绞痛所造成的疼痛以及胃肠道或子宫的痉挛；
(b)内脏疼痛，例如慢性骨盆疼痛、妇科学疼痛、月经前与月经期间的疼痛，因胰腺炎、消化性溃疡、间质性膀胱炎所造成的疼痛，肾绞痛、胆囊炎、前列腺炎、心绞痛，因肠刺激性、非溃疡性消化不良和胃炎所造成的疼痛，前列腺炎、非心脏胸廓疼痛和因心肌缺血与心肌梗塞所造成的疼痛；
(c)神经病变性疼痛，例如疼痛神经病、糖尿病性神经病的疼痛、AIDS有关的神经性疼痛、非疱疹有关的神经痛、带状疱疹后的神经痛、神经损伤、脑颅外伤、因毒素或化学疗法所造成神经损伤的疼痛、幻肢疼痛、多发性硬化疼痛、神经根部撕裂和疼痛外伤造成的对个别神经的损伤，和中枢疼痛，例如中风、脊髓损伤或肿瘤后的疼痛；
(d)炎性/疼痛受体介导的疼痛，与疾病有关的疼痛，所述疾病例如骨关节炎、类风湿性关节炎、风湿热、腱滑膜炎、粘液囊炎、腱炎、痛风和痛风-关节炎、外伤性关节炎、外阴痛、对肌肉与筋膜的损伤及其疾病、幼年型关节炎、脊椎炎、牛皮癣-关节炎、肌炎、牙齿疾病、流行性感冒及其它病毒感染，如感冒、系统性红斑狼疮，或因灼伤所造成的疼痛，
(e)肿瘤疼痛，与癌症有关的疼痛，所述癌症如淋巴样或髓样白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、淋巴肉芽肿病、淋巴肉瘤、固体恶性肿瘤和广泛转移；
(f)不同来源的头痛疾病，例如丛集性头痛、偏头痛(具有或不具有先兆)和紧张性头痛；
(g)混合来源的疼痛症状，例如慢性背痛，包括腰痛或纤维肌痛。
该化合物还适用于治疗
(h)因晒伤与灼伤所造成的炎性症状或现象、牙龈发炎、灼伤损伤后的水肿、脑水肿与血管水肿，肠症状，包括节段性回肠炎与溃疡性结肠炎、刺激性肠综合症，胰腺炎、肾炎、膀胱炎(间质性膀胱炎)、葡萄膜炎；炎性皮肤病(如牛皮癣与湿疹)、结缔组织的血管疾病、扭伤与骨折，和具有炎性病征的肌肉骨骼疾病，如急性风湿热、多肌痛风湿病、反应性关节炎、类风湿性关节炎、脊椎关节炎以和骨关节炎，及其它来源的结缔组织的炎症，以及所有来源的成胶质病，如系统性红斑狼疮、硬皮病、多肌炎、皮肌炎、综合症(syndrome)、Still病(Still syndrome)或Felty综合症(Feltysyndrome)；
(i)与气道疾病有关的炎性变化，如支气管性哮喘，包括过敏性哮喘(异位性与非异位性)，以及在用力时的支气管痉挛、职业所致的哮喘、现有哮喘的病毒或细菌恶化及其它非过敏所致的哮喘疾病；
(j)慢性支气管炎与慢性阻塞肺病(COPD)，包括肺气肿、慢性支气管炎或慢性阻塞支气管炎的病毒或细菌恶化、急性成人呼吸窘迫综合症(ARDS)、支气管炎、肺脏发炎、过敏性鼻炎(季节性与常年性)、血管运动神经性鼻炎，和因肺脏中的粉尘所造成的疾病，如矾土肺、炭末沉着病、石棉沉着病、石末沉着病、肺铁末沉着症、硅肺病、烟草尘肺和棉屑沉着病，外源过敏性肺胞炎、囊纤维变性、支气管扩张、在α1-抗胰蛋白酶缺陷上的肺部疾病和咳嗽；
(k)糖尿病及其影响(如糖尿病性脉管病、糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病)，和在胰岛炎中的糖尿病症状(例如高血糖、多尿、蛋白尿和亚硝酸盐与激肽释放酶的肾排泄增加)；
(l)细菌感染后或损伤后的败血病与败血性休克；
(m)造成搔痒与过敏性皮肤反应的综合症；
(n)对中枢神经系统的损伤；
(o)伤口与组织损伤；
(p)良性前列腺增生与膀胱活动过度；
(q)血管疾病，如全动脉炎节结性、节结性多关节炎、动脉外层炎、颞动脉炎、Wegner氏肉芽肿病、巨细胞动脉炎、动脉硬化和结节性红斑；牙龈发炎；
(r)运动性的病症，或呼吸道、生殖-尿道、胃肠(包括胆管或血管结构与器官)的痉挛；
(s)手术后发热；
(t)用于治疗与预防心血管疾病，如高血压和相关症状；
(u)用于治疗与预防癌症和相关症状；
(v)用于治疗与预防精神病学疾病，如抑郁；
(w)用于治疗与预防尿失禁和相关症状；
(x)用于治疗与预防发病肥胖和相关症状；
(y)用于治疗与预防动脉粥样硬化和相关症状；
(z)用于治疗与预防癫痫。
这些物质适用于病因性治疗，其意义是减缓或停止慢性进行性疾病的进展，特别是骨关节炎、类风湿性关节炎和脊椎关节炎。
在另一方面，本发明包括上文所提及根据本发明的通式I化合物在制备用于治疗上文所提及适应征的药物中的用途。
根据本发明的通式I化合物优选是用于治疗骨关节炎、类风湿性关节炎或COPD。
术语"治疗"或"疗法"是指患有显性急性或慢性适应征的患者的治疗处理，一方面包括症状(姑息)治疗，以减轻疾病的症状，而另一方面为适应征的病因或治疗处理，具有终止病理学症状、降低病理学症状的严重性或延迟病理学症状发展的目的，取决于该适应征的性质或严重性。
本发明进一步涉及通式I化合物在制备用于急性与预防性治疗以下疾病的药物中的用途，所述疾病包括急性疼痛、内脏疼痛、神经性疼痛、炎性/疼痛受体所介导的疼痛、肿瘤疼痛、头痛和混合原因的疼痛，以及如上文所提及的其它疾病。此用途的特征在于其包括对需要该治疗的患者给予有效量的通式I化合物或其生理学上可接受的盐。
术语"患者"优选是指人类。
除了其适合作为用于人的治疗药物以外，这些物质还可用于驯养的宠物、外来动物和农场动物的兽医医疗处理。
组合
对于治疗疼痛，可有利地将根据本发明的化合物与刺激物质合并，如咖啡因或其它减轻疼痛的活性化合物。若可以取得适合治疗疼痛原因的活性化合物，则可将其与根据本发明的化合物组合。
下列化合物可用于组合疗法，例如：
非类固醇抗风湿药(NSAR)，例如丙酸衍生物，其可选自阿明洛芬布氯酸、卡洛芬、非诺洛芬、布洛芬、酮洛芬、萘普生、奥沙普秦、吡洛芬、普拉洛芬和噻洛芬酸；乙酸衍生物，其可选自吲哚美辛、阿西美辛、阿氯芬酸、伊索克酸、舒林酸和托美丁；灭酸衍生物，其可选自甲氯灭酸、甲灭酸和托芬那酸中；联苯基-甲酸衍生物；昔康(oxicame)，其可选自美洛昔康、吡罗昔康和替诺昔康；水杨酸衍生物，其可选自乙酰水杨酸与柳氮磺吡啶；吡唑酮类，其可选自阿扎丙宗与非普拉宗；和昔布(coxibe)，其可选自塞来昔布与依他昔布。
阿片受体激动剂，其可例如选自吗啡、右丙氧芬、曲马多和丁丙诺啡；
类大麻苷激动剂，例如GW-1000；
钠通道阻断剂，其可例如选自卡马西平、美西律、普瑞巴林、tectin和ralfinamide。
N-型钙通道阻断剂，例如齐考诺肽。
5-羟色胺能与去甲肾上腺素能调节剂，其可选自例如度洛西汀与阿米替林。
皮质类固醇，其可选自例如倍他米松、布地奈德、可的松、地塞米松、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松和曲安西龙。
组胺H1-受体拮抗剂，其可例如选自溴苯那敏(Brompheniramin)、氯苯那敏、右氯苯那敏、曲普利啶、氯马斯汀、苯海拉明、二苯拉林、曲吡那敏、羟嗪、甲地嗪、异丙嗪、阿利马嗪、阿扎他啶、赛庚啶、安他唑啉、非尼拉敏、美吡拉敏、氯雷他定、西替利嗪、地氯雷他定、非索非那定和左西替利嗪。
白三烯素拮抗剂与5-脂肪氧化酶抑制剂，其可例如选自扎鲁司特、孟鲁司特、普仑司特和齐留通。
局部麻醉剂，其可例如选自氨溴索与利多卡因。
TRVP1拮抗剂，其可例如选自AZD-1386、JTS-653和PH E-377。
烟碱受体激动剂，例如A-366833。
P2X3-受体拮抗剂，如A-317491。
抗-NGF抗体与NGF拮抗剂，其可例如选自JNJ-42160443与PPH207。
NK1与NK2拮抗剂，如CP-728663。
NMDA拮抗剂，其可例如选自CNS-5161、AZ-756和V-3381。
钾通道调节剂，如CL-888。
GABA调节剂，如巴氯芬。
抗偏头痛药物，如舒马曲坦、佐米曲坦、那拉曲坦和依来曲普坦。
关于治疗一种或多种上文所提及的呼吸道症状，可有利地将根据本发明的通式I化合物与用于治疗呼吸道症状的其他活性物质合并。若可以取得用于治疗呼吸道症状原因的合适的活性物质，则可将这些与根据本发明的化合物合并。
通式I化合物还可任选搭配其它具药理学活性的物质使用。优选使用选自以下类型的活性物质，β模拟剂、抗胆碱能药、皮质类固醇、其它PDE4-抑制剂、LTD4-受体(CysLT1、CysLT2、CysLT3)拮抗剂，MAP激酶的抑制剂，例如p38、ERK1、ERK2、JNK1、JNK2、JNK3或SAP，LTB4-受体(BLT1、BLT2)拮抗剂、EGFR-抑制剂、H1-受体拮抗剂、抗组胺、H4-受体拮抗剂、PAF-拮抗剂与PI3-激酶抑制剂、CXCR1和/或CXCR2受体拮抗剂和抗咳嗽剂。
通式I化合物还可以其双重或三重组合形式使用，例如式I化合物与选自以下的一种或两种化合物的组合
●β模拟剂、皮质类固醇、PDE4-抑制剂、EGFR-抑制剂和LTD4-拮抗剂，
●抗胆碱能药、β模拟剂、皮质类固醇、PDE4-抑制剂、EGFR-抑制剂和LTD4-拮抗剂，
●PDE4-抑制剂、皮质类固醇、EGFR-抑制剂和LTD4-拮抗剂，
●EGFR-抑制剂、PDE4-抑制剂和LTD4-拮抗剂，
●EGFR-抑制剂与LTD4-拮抗剂，
●CCR3-抑制剂、iNOS-抑制剂(可诱导的氧化氮合成酶-抑制剂)、(6R)-L-赤式-5,6,7,8-四氢生物喋呤(于下文称为"BH4")及其在WO2006/120176中所述的衍生物，和SYK-抑制剂(脾脏酪氨酸激酶抑制剂)，
●抗胆碱能药、β模拟剂、皮质类固醇、PDE4-抑制剂和MRP4-抑制剂。
本发明还包括其中一个上文所提及化合物种类的三种活性物质的组合。
根据本发明所使用的β模拟剂优选以下化合物，选自阿福莫特罗(Arformoterol)、卡莫特罗(Carmoterol)、福莫特罗、茚达特罗(Indacaterol)、沙美特罗、沙丁胺醇、班布特罗、比托特罗、溴沙特罗、卡布特罗、克仑特罗、非诺特罗、海索那林、异丁特罗、α-乙基异丙肾上腺素、异丙肾上腺素、左沙丁胺醇、马布特罗、美卢君、间羟异丙肾上腺素、米维特醇(Milveterol)、奥西那林、吡布特罗、丙卡特罗、瑞普特罗、利米特罗、利托君(Ritodrin)、沙甲胺醇、索特瑞醇、Sulphonterol、特布他林(Terbutalin)、噻拉米特(Tiaramid)、特布特罗(Tolubuterol)和净特罗，或
●6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮，
●8-{2-[2-(2,4-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮，
●8-{2-[2-(3,5-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮，
●8-{2-[2-(4-乙氧基苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮，
●8-{2-[2-(4-氟苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮，
●N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-2-氧代-4H-苯并[d][1,3]嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺，
●N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-6-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1,3]嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺，
●N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-6-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1,3]嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺，
●N-(5-{2-[1,1-二甲基-3-(2-氧代-4,4-二丙基-4H-苯并[d][1,3]嗪-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺，
●8-{2-[1,1-二甲基-3-(2-氧代-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮，
●8-{2-[1,1-二甲基-3-(6-甲基-2-氧代-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮，
●8-{2-[1,1-二甲基-3-(2-氧代-5-三氟甲基-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮，
●8-{2-[1,1-二甲基-3-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮，
●N-[2-羟基-5-((1R)-1-羟基-2-{2-[4-(2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-苯基]-乙基氨基}-乙基)-苯基]-甲酰胺，
●8-羟基-5-((1R)-1-羟基-2-{2-[4-(6-甲氧基-联苯-3-基氨基)-苯基]-乙基氨基}-乙基)-1H-喹啉-2-酮，
●8-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-(6-苯乙基氨基-己基氨基)-乙基]-1H-喹啉-2-酮，
●5-[(1R)-2-(2-{4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基]-苯基}-乙基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮，
●[3-(4-{6-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-己基氧基}-丁基)-5-甲基-苯基]-脲，
●4-((1R)-2-{6-[2-(2,6-二氯-苄基氧基)-乙氧基]-己基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基甲基-酚，
●3-(4-{6-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-己基氧基}-丁基)-苯磺酰胺，
●3-(3-{7-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-庚基氧基}-丙基)-苯磺酰胺，
●4-((1R)-2-{6-[4-(3-环戊烷磺酰基-苯基)-丁基氧基]-己基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基甲基-酚，
●N-1-金刚烷基-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)-苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺，
●(1R)-5-{2-[6-(2,2-二氟-2-苯基-乙氧基)-己基氨基]-1-羟基-乙基}-8-羟基-1H-喹啉-2-酮，
●(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-二氟-4-苯基丁基氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-2-(羟基-甲基)酚，
●(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-2-(羟基-甲基)酚，
●(R,S)-4-(2-{[4,4-二氟-6-(4-苯基丁基氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙 基)-2-(羟基-甲基)酚，
●(R,S)-4-(2-{[6-(4,4-二氟-4-苯基丁基氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-2-(羟基-甲基)酚，
●(R,S)-5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮，
●(R,S)-[2-({6-[2,2-二氟-2-(3-甲基苯基)乙氧基]己基}氨基)-1-羟基乙基]-2-(羟基甲基)酚，
●4-(1R)-2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羟基乙基)-2-(羟基-甲基)酚，
●(R,S)-2-(羟基甲基)-4-(1-羟基-2-{[4,4,5,5-四氟-6-(3-苯基丙氧基)-己基]氨基}乙基)酚，
●(R,S)-[5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]甲酰胺，
●(R,S)-4-[2-({6-[2-(3-溴苯基)-2,2-二氟乙氧基]己基}氨基)-1-羟基乙基]-2-(羟基甲基)酚，
●(R,S)-N-[3-(1.1-二氟-2-{[6-({2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]-乙基}氨基)己基]氧基}乙基)苯基]-脲，
●3-[3-(1,1-二氟-2-{[6-({2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}-氨基)己基]氧基}乙基)苯基]咪唑烷-2,4-二酮，
●(R,S)-4-[2-({6-[2,2-二氟-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]己基}氨基)-1-羟基乙基]-2-(羟基甲基)酚，
●5-((1R)-2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮，
●4-((1R)-2-{[4,4-二氟-6-(4-苯基丁基氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-2-(羟基-甲基)酚，
●(R,S)-4-(2-{[6-(3,3-二氟-3-苯基丙氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-2-(羟基甲基)酚，
●(R,S)-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)-4,4-二氟己基]氨基}-1-羟基乙基)-2-(羟基甲基)酚，
●(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-二氟-3-苯基丙氧基)己基]氨基}-1-羟基乙基)-2-(羟基-甲基)酚，
●3-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-N-(2-二乙基氨基-乙基)-N-{2-[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-苯并噻唑-7-基)-乙基氨基]-乙基}-丙酰胺，
●N-(2-二乙基氨基-乙基)-N-{2-[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-苯并噻唑-7-基)-乙基氨基]-乙基}-3-(2-萘-1-基-乙氧基)-丙酰胺，
●7-[2-(2-{3-[2-(2-氯-苯基)-乙基氨基]-丙基硫基}-乙基氨基)-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮，
任选呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式，和任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物形式。根据本发明，β模拟剂的酸加成盐优选选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐和对甲苯磺酸盐。
根据本发明所使用的抗胆碱能药优选以下化合物，选自噻托铵盐，优选溴化物盐，氧托铵盐(Oxitropiumsalzen)，优选溴化物盐，氟托铵盐(Flutropiumsalzen)，优选溴化物盐，异丙托铵盐，优选溴化物盐，阿地托铵盐(Aclidiniumsalze)，优选溴化物盐，格隆托铵盐(Glycopyrroniumsalzen)，优选溴化物盐，曲司铵盐(Trospiumsalzen)，优选氯化物盐，托特罗定(Tolterodin)、(3R)-1-苯乙基-3-(9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-氮杂双环(azoniabicyclo)[2,2,2]辛烷盐。在上文所提及的盐中，阳离子为具药理学活性的成份。作为阴离子X-，上文所提及的盐优选可含有氯离子、溴离子、碘离子、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐或对-甲苯磺酸盐，而氯离子、溴离子、碘离子、硫酸盐、甲磺酸盐或对-甲苯磺酸根盐优选作为抗衡离子。在所有这些盐中，特别优选氯化物、溴化物、碘化物和甲磺酸盐。
其它抗胆碱能药可选自：
●2,2-二苯基丙酸水解颠茄醇(tropenol)酯甲溴化物，
●2,2-二苯基丙酸东莨菪醇酯甲溴化物，
●2-氟-2,2-二苯基乙酸东莨菪醇酯甲溴化物，
●2-氟-2,2-二苯基乙酸水解颠茄醇酯甲溴化物，
●3,3',4,4'-四氟二苯乙醇酸水解颠茄醇酯甲溴化物，
●3,3',4,4'-四氟二苯乙醇酸东莨菪醇酯甲溴化物，
●4,4'-二氟二苯乙醇酸水解颠茄醇酯甲溴化物，
●4,4'-二氟二苯乙醇酸东莨菪醇酯甲溴化物，
●3,3'-二氟二苯乙醇酸水解颠茄醇酯甲溴化物，
●3,3'-二氟二苯乙醇酸东莨菪醇酯甲溴化物，
●9-羟基-芴-9-甲酸水解颠茄醇酯甲溴化物，
●9-氟-芴-9-甲酸水解颠茄醇酯甲溴化物，
●9-羟基-芴-9-甲酸东莨菪醇酯甲溴化物，
●9-氟-芴-9-甲酸东莨菪醇酯甲溴化物，
●9-甲基-芴-9-甲酸水解颠茄醇酯甲溴化物，
●9-甲基-芴-9-甲酸东莨菪醇酯甲溴化物，
●二苯乙醇酸环丙基托品醇(tropine)酯甲溴化物，
●2,2-二苯基丙酸环丙基托品醇酯甲溴化物，
●9-羟基-呫吨-9-甲酸环丙基托品醇酯甲溴化物，
●9-甲基-芴-9-甲酸环丙基托品醇酯甲溴化物，
●9-甲基-呫吨-9-甲酸环丙基托品醇酯甲溴化物，
●9-羟基-芴-9-甲酸环丙基托品醇酯甲溴化物，
●甲基4,4'-二氟二苯乙醇酸环丙基托品醇酯甲溴化物，
●9-羟基-呫吨-9-甲酸水解颠茄醇酯甲溴化物，
●9-羟基-呫吨-9-甲酸东莨菪醇酯甲溴化物，
●9-甲基-呫吨-9-甲酸水解颠茄醇酯甲溴化物，
●9-甲基-呫吨-9-甲酸东莨菪醇酯甲溴化物，
●9-乙基-呫吨-9-甲酸水解颠茄醇酯甲溴化物，
●9-二氟甲基-呫吨-9-甲酸水解颠茄醇酯甲溴化物，和
●9-羟基甲基-呫吨-9-甲酸东莨菪醇酯甲溴化物。
上文所提及的化合物还可在本发明的范围内作为盐使用，其中使用甲-X盐代替甲溴化物，其中X可具有上文关于X-所给出的意义。
根据本发明所使用的皮质类固醇优选以下化合物，选自倍氯米松、倍他米松、布地奈德、布替可特、环索奈德、地夫可特、地塞米松、氯泼泼诺(Etiprednol)、氟尼缩松、氟替卡松、氯替泼诺、莫米松、氢化泼尼松、泼尼松、罗氟奈德、氟羟脱氢皮质甾醇和替泼尼旦或
●孕-1,4-二烯-3,20-二酮、6-氟-11-羟基-16,17-[(1-甲基亚乙基)-双(氧基)]-21-[[4-[(硝基)甲基]苯甲酰基]氧基]、(6-α,11-β,16-α)-(9CI)(NCX-1024)
●16,17-亚丁基二氧基-6,9-二氟-11-羟基-17-(甲基硫基)雄甾-4-烯-3-酮(RPR-106541)，
●(S)-6,9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羟基-16-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17-硫代甲酸氟甲酯，
●(S)-6,9-二氟-11-羟基-16-甲基-3-氧代-17-丙酰氧基-雄甾-1,4-二烯-17-硫代甲酸(2-氧代-四氢呋喃-3S-基)酯，和
●6-α,9-α-二氟-11-β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2,2,3,3-四甲基环丙基羰基)氧基-雄甾-1,4-二烯-17β-甲酸氰基甲酯，
任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，和任选呈其盐与衍生物，其溶剂合物和/或水合物形式。每个对类固醇的指称包括指称任何其可存在的盐或衍生物、水合物或溶剂合物。类固醇的可能盐与衍生物的实例可为：碱金属盐，例如钠或钾盐，磺酸基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、二氯乙酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、三甲基乙酸盐或呋喃甲酸盐。
根据本发明所使用的PDE4-抑制剂优选以下化合物，选自恩丙茶碱、茶碱、罗氟司特、Ariflo(西洛司特)、妥非司特、普马芬群、利米司特、阿普司特(Apremilast)、阿罗茶碱、阿替唑兰、奥米司特(Oglemilast)和替托司特(Tetomilast)，或
●5-[(N-(2,5-二氯-3-吡啶基)-甲酰胺]-8-甲氧基-喹啉(D-4418)，
●[N-(3,5-二氯-1-氧化-4-吡啶基)-甲酰胺]-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-喹啉(D-4396(Sch-351591))
●N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-[1-(4-氟苄基)-5-羟基-吲哚-3-基]乙醛酰酰胺(AWD-12-281(GW-842470))
●9-[(2-氟苯基)甲基]-N-甲基-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-6-胺(NCS-613)，
●4-[(2R)-2-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-2-苯基乙基]-吡啶(CDP-840)，
●N-[(3R)-3,4,6,7-四氢-9-甲基-4-氧代-1-苯基吡咯并[3,2,1-jk][1,4]苯并二氮杂环庚烷-3-基]-4-吡啶甲酰胺(PD-168787)，
●4-[6,7-二乙氧基-2,3-双(羟基甲基)-1-萘基]-1-(2-甲氧基乙基)-2(1H)-吡啶酮(T-440)，
●2-[4-[6,7-二乙氧基-2,3-双(羟基甲基)-1-萘基]-2-吡啶基]-4-(3-吡啶基)-1(2H)-二氮杂萘酮(T-2585)，
●(3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤(V-11294A)，
●β-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-丙酰胺(CDC-801)，
●咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,2-e]吡嗪-6(5H)-酮,9-乙基-2-甲氧基-7-甲基-5-丙基-(D-22888)，
●5-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-3-[(3-甲基苯基)甲基],(3S,5S)-2-哌啶酮(HT-0712)，
●4-[1-[3,4-双(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-甲基-1-氧化-4-吡啶基)乙基]-α,α-双(三氟甲基)-苯甲醇(L-826141)，
●N-(3,5-二氯-1-氧代-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧基苯甲酰胺，
●(-)对-[(4aR*,10bS*)-9-乙氧基-1,2,3,4,4a,10b-六氢-8-甲氧基-2-甲基苯并[s]-[1,6]萘啶-6-基]-N,N-二异丙基苯甲酰胺，
●(R)-(+)-1-(4-溴苄基)-4-[(3-环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮，
●3-(环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-N'-[N-2-氰基-S-甲基-异硫脲基]-苄基)-2-吡咯烷酮，
●顺式[4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-甲酸]，
●2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-环己-1-酮，
●顺式[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-醇]，
●(R)-(+)-[4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-亚基]乙酸乙酯，
●(S)-(-)-[4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-亚基]乙酸乙酯，
●9-环戊基-5,6-二氢-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3,4-c]-1,2,4-三唑并-[4.3-]吡啶，和
●9-环戊基-5,6-二氢-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3,4-c]-1,2,4-三唑并-[4.3-a]吡啶，
任选呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式，和任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物形式。根据本发明，酸加成盐优选是选自其盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀 酸盐、苯甲酸盐和对甲苯磺酸盐。
根据本发明所使用的EGFR-抑制剂优选以下化合物，选自西妥昔单抗、曲妥珠单抗、帕尼单抗(＝ABX-EGF)、MabICR-62、吉非替尼、卡萘替尼(Canertinib)和埃罗替尼，或
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二乙基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，
●4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉，
●4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N,N-双-(2-甲氧基-乙基)-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，
●4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，
●4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，
●4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氢吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环戊基氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-环丙基-N-甲基-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉，
●4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6,7-双-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(吗啉-4-基)-丙氧基]-6-[(乙烯基-羰基)氨基]-喹唑啉，
●4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，
●3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基-喹啉，
●4-{[3-氯-4-(3-氟-苄基氧基)-苯基]氨基}-6-(5-{[(2-甲磺酰基-乙基)氨基]甲基}-呋喃-2-基)喹唑啉，
●4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N,N-双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉，
●4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5,5-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2,2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2,2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[2-(2,2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-6-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-吗啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-甲磺酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(甲氧基甲基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(2-乙酰基氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-7-羟基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{反式-4-[(二甲基氨基)磺酰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{反式-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{反式-4-[(吗啉-4-基)磺酰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲磺酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-氨基羰基甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(四氢吡喃-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(吗啉-4-基)磺酰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-乙磺酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-乙酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{顺式-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉，
●4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-异丙氧羰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-甲基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{顺式-4-[N-(2-甲氧基-乙酰基)-N-甲基-氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(顺式-2,6-二甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(S,S)-(2-氧-5-氮-双环并[2,2,1]庚-5-基)-羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(3-甲氧基丙基-氨基)-羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-乙酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-甲基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[反式-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-二甲基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2,2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
●3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基-喹啉；
●[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(高吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-(2-{4-[(S)-(2-氧代-四氢呋喃-5-基)羰基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-丁基氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[4-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-丁基氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，和
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[(4-{N-[2-(乙氧羰基)-乙基]-N-[(乙氧基羰基)甲基]氨基}-1-氧代-2-丁烯-1-基)氨基]-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，
任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物形式。根据本发明，酸加成盐优选是选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐和对甲苯磺酸盐。
根据本发明所使用的LTD4-受体拮抗剂优选以下化合物，选自孟鲁司特、普仑司特和扎鲁司特，或
●(E)-8-[2-[4-[4-(4-氟苯基)丁基氧基]苯基]乙烯基]-2-(1H-四唑-5-基)-4H-1-苯并-吡喃-4-酮(MEN-91507)，
●4-[6-乙酰基-3-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯基硫基)丙氧基]-2-丙基苯氧基]-丁酸(MN-001)，
●1-(((R)-(3-(2-(6,7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基-2-丙基)苯基)硫基)甲基环丙烷-乙酸，
●1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-二氯噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙烷乙酸，和
●[2-[[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基甲基]苯基]乙酸，
任选呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式，和任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物形式。根据本发明，酸加成盐优选是选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐和对甲苯磺酸盐。术语LTD4-受体拮抗剂可任选能够形成的盐或衍生物是指例如：碱金属盐，例如钠或钾盐，碱土盐、磺酸基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、丙酸盐、二磷酸盐、棕榈酸盐、三甲基乙酸盐或呋喃甲酸盐。
根据本发明所使用的组胺H1受体拮抗剂优选以下化合物，选自依匹斯 汀、西替利嗪、氮卓斯汀、非索非那定、左卡巴斯汀、氯雷他定、咪唑斯汀、酮替吩、依美斯汀、二甲茚定、氯马斯汀、巴米品、右氯苯那敏(Cexchlorpheniramin)、非尼拉敏、多西拉敏、氯苯沙明(Chlorphenoxamin)、茶苯醇胺、茶苯海明、异丙嗪、依巴斯汀、奥洛他定、Desloratidin和美可洛嗪，任选呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式，和任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物形式。根据本发明、酸加成盐优选选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、氢马来酸酯、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐和对甲苯磺酸盐。
根据本发明所使用的组胺H4受体拮抗剂优选以下化合物，例如(5-氯-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮(JNJ-7777120)，任选呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式，和任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物形式。根据本发明，优选是使用选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、氢马来酸酯、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐和对甲苯磺酸盐中的酸加成盐。
根据本发明所使用的MAP激酶抑制剂优选以下化合物：
●塔马比莫(Bentamapimod)(AS-602801)
●多拉马比莫(Doramapimod)，
●5-氨基甲酰基吲哚(SD-169)，
●6-[(氨基羰基)(2,6-二氟苯基)氨基]-2-(2,4-二氟苯基)-3-吡啶甲酰胺(VX-702)，
●α-[2-[[2-(3-吡啶基)乙基]氨基]-4-嘧啶基]-2-苯并噻唑乙腈(AS-601245)，
●9,12-环氧基-1H-二吲哚并[1,2,3-fg：3'.2'.1'-kl]吡咯并[3,4-i][1.6]苯并二氮八环烯(benzodiazocine)-10-甲酸(CEP-1347)，和
●4-[3-(4-氯-苯基)-5-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶(SC-409)，
任选呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式，和任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、前体药物、溶剂合物或水合物形式。
根据本发明所使用的神经激肽(NK1或NK2)拮抗剂优选以下化合物，选自：沙瑞度坦(Saredutant)、奈帕坦特(Nepadutant)和非戈匹坦(Figopitant)，任 选呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式，和任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、前体药物、溶剂合物或水合物形式。
根据本发明所使用的镇咳药物质优选以下化合物，选自二氢可待因酮、卡拉美芬、咳必清(carbetapentane)和右旋美索吩(dextramethorphan)的中，任选呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式，和任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、前体药物、溶剂合物或水合物形式。
根据本发明所使用的优选的CXCR1或CXCR2拮抗剂物质，优选以下化合物，如3-[[3-[(二甲基氨基)羰基]-2-羟苯基]氨基]-4-[[(R)-1-(5-甲基呋喃-2-基)丙基]氨基]环丁-3-烯-1,2-二酮(SCH-527123)，任选呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式，和任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、前体药物、溶剂合物或水合物形式。
为获得疼痛减轻作用所必须的剂量，在静脉内给药的情况中，便利地为0.01至3mg/kg体重，优选为0.1至1mg/kg，而在口服给药的情况中，为0.1至8mg/kg体重，优选为0.5至3mg/kg，于各情况中每天1至3次。根据本发明制成的化合物可以以静脉内、皮下、肌内、直肠内、鼻内、由吸入、经皮或口服给予，气溶胶配方特别适合吸入。可将其掺入常规的医药制剂中，如片剂、包衣片剂、胶囊、粉末、悬浮液、溶液、计量剂量气溶胶或栓剂，若恰当则伴随着一种或多种常规的惰性载体和/或稀释剂，例如使用玉米淀粉、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨醇、水/聚乙二醇、丙二醇、鲸蜡基硬脂基醇、羧甲基纤维素，或脂肪物质，如硬化脂肪，或其合适的混合物。
实验部分
一般而言，对于已制成的化合物，有质谱与1HNMR波谱。对于洗脱剂所给的比例是以讨论中溶剂的体积单位。对于氨，所给的体积单位是用氨在水中的浓溶液为基准。
除非另有指明，否则用于处理反应溶液的酸、碱和盐溶液为具有所述浓度的含水体系。
关于色谱纯化，是使用得自Millipore的硅胶(MATREXTM，35至70μm)或Alox(E.Merck,Darmstadt，经标准化的氧化铝90，63至200μm，物件编号 1.01097.9050)。
在实验的描述中，使用下列缩写：
使用下列分析HPLC方法：
时间(分钟) ％A ％B 流速(mL/分钟)
0.0 95.0 5.0 3.0
0.3 95.0 5.0 3.0
2.0 2.0 98.0 3.0
2.4 2.0 98.0 3.0
2.45 95.0 5.0 3.0
2.8 95.0 5.0 3.0
时间(分钟) ％A ％B 流速(mL/分钟)
0.0 90.0 10.0 1.6
2.7 10.0 90.0 1.6
3.0 10.0 90.0 1.6
3.3 90.0 10.0 1.6
时间(分钟) ％A ％B 流速(mL/分钟)
0.0 95.0 5.0 1.6
2.0 10.0 90.0 1.6
5.0 10.0 90.0 1.6
5.5 90.0 10.0 1.6
时间(分钟) ％A ％B 流速(mL/分钟)
0.0 95.0 5.0 1.6
1.0 10.0 90.0 1.6
2.5 10.0 90.0 1.6
2.75 95.0 5.0 1.6
梯度液：
时间(分钟) ％A ％B 流速(mL/分钟)
0.0 95.0 5.0 1.5
2.0 0.0 100.0 1.5
2.5 0.0 100.0 1.5
2.6 95.0 5.0 1.5
时间(分钟) ％A ％B 流速(mL/分钟)
0.0 95.0 5.0 1.5
2.0 0.0 100.0 1.5
3.0 0.0 100.0 1.5
3.4 95.0 5.0 1.5
时间(分钟) ％A ％B 流速(mL/分钟)
0.0 95.0 5.0 1.6
4.5 10.0 90.0 1.6
5.0 10.0 90.0 1.6
5.50 90.0 10.0 1.6
时间(分钟) ％A ％B 流速(mL/分钟)
0.0 95.0 5.0 1.6
2.00 50.0 50.0 1.6
2.25 10.0 90.0 1.6
2.50 10.0 90.0 1.6
2.75 95.0 5.0 1.6
时间(分钟) ％A ％B 流速(mL/分钟)
0.0 95.0 5.0 1.6
2.25 10.0 90.0 1.6
2.50 10.0 90.0 1.6
2.75 95.0 5.0 1.6
时间(分钟) ％A ％B 流速(mL/分钟)
0.0 95.0 5.0 1.6
4.5 10.0 90.0 1.6
5.0 10.0 90.0 1.6
5.50 90.0 10.0 1.6
时间(分钟) ％A ％B 流速(mL/分钟)
0.0 95.0 5.0 1.5
2.0 0.0 100.0 1.5
3.0 0.0 100.0 1.5
3.4 95.0 5.0 1.5
时间(分钟) ％A ％B 流速(mL/分钟)
0.0 90.0 10.0 1.6
2.7 10.0 90.0 1.6
3.0 10.0 90.0 1.6
3.3 95.0 5.0 1.6
时间(分钟) ％A ％B 流速(mL/分钟)
0.0 90.0 10.0 1.5
4.5 10.0 90.0 1.5
5.0 10.0 90.0 1.5
5.5 95.0 5.0 1.5
时间(分钟) ％A ％B 流速(mL/分钟)
0.0 95.0 5.0 1.6
2.0 10.0 90.0 1.6
5.0 10.0 90.0 1.6
5.5 90.0 10.0 1.6
下列制备型方法用于反相色谱：
时间(分钟) ％A ％B 流速(mL/分钟)
0.0 95.0 5.0 5
0.5 95.0 5.0 50
8.0 5.0 95.0 50
9.0 5.0 95.0 50
9.5 95.0 5.0 50
10.0 95.0 5.0 50
10.1 95.0 5.0 5
时间(分钟) ％A ％B 流速(mL/分钟)
0.0 95.0 5.0 180
1.15 95.0 5.0 180
12.4 2.0 98.0 180
14.0 2.0 98.0 180
15.3 95.0 5.0 180
15.3 95.0 5.5 180
时间(分钟) ％A ％B 流速(mL/分钟)
0.0 95.0 5.0 50
2.0 95.0 5.0 50
6.0 10.0 90.0 50
12.0 10.0 90.0 50
13 90.0 10.0 50
起始化合物的制备：
通式I化合物可制自下列中间体A、B和C：
AAV1：酰胺偶合
将羧酸部分(1摩尔-当量)、三乙胺(2.5摩尔-当量)和TBTU(1.1摩尔-当量)在THF中的溶液，在环境温度搅拌30分钟。然后添加胺部分(1.1摩尔-当量，为盐酸盐)，并持续搅拌过夜。接着，将混合物蒸干，与水混合，用稀碳酸钾溶液使其呈碱性，且用乙酸乙酯萃取。分离产物，并通过柱色谱纯化(硅胶或反相色谱法)。
AAV2：酯水解
将2N氢氧化钠溶液(2摩尔-当量)添加至酯(1摩尔-当量)在甲醇中的溶液中，并将混合物在环境温度搅拌1至5小时。然后，用乙酸将其酸化，且将混合物在真空中蒸发至干。将如此获得的粗产物以通常方式通过硅胶柱色谱纯化。
AAV3：脱除叔丁氧羰基保护基
将叔丁氧羰基-氨基化合物(1摩尔-当量)在二氯甲烷中的溶液与三氟乙酸(3至10摩尔-当量)混合，并在环境温度搅拌，直到保护基已完全脱除为止。然后，将反应混合物蒸发至干，且将如此获得的粗产物通过色谱纯化。
AAV4：中间体A的制备
将苯胺部分(1摩尔-当量)与强碱如叔丁醇钾(1摩尔-当量)在DMSO中的溶液，在环境温度搅拌一小时，然后与4-氟-苯甲腈部分(1摩尔-当量)混合，并在约80℃搅拌过夜。对于后处理，将混合物经过Alox过滤，并在真空下蒸发至干。
然后，于55℃和3巴过量氢压力下，并添加阮内镍，将如此获得的二苯胺中间产物的氰基还原成氨基甲基，并使所得的产物通过色谱纯化。为制备具有α-烷基苄基(例如A1、A4、A5)的中间体A，使腈衍生物(1摩尔-当量)溶于乙醚中，并在0至5℃，伴随着搅拌，将其添加至烷基溴化镁(4摩尔-当量)在乙醚中的溶液中，接着再搅拌约30分钟。然后，将反应混合物于-5℃在1M盐酸中搅拌，且将如此获得的烷基酮分离，并以常用方式通过色谱纯化。
将如此获得的酮(1摩尔-当量)在乙腈中的溶液与三乙胺(2摩尔-当量)和 羟胺-盐酸盐(1.3摩尔-当量)混合，并回流4小时。然后添加水，并将混合物用二氯甲烷萃取。将所形成的肟自有机相分离，且由常规的方法纯化。
将肟(1摩尔-当量)在甲醇中的溶液与盐酸的甲醇溶液(6.6摩尔-当量)混合。于添加锌粉(1.4摩尔-当量)后，将混合物回流3小时，并搅拌。在冷却后，将混合物与水混合，且用二氯甲烷萃取。若必要，则将如此获得的胺通过色谱纯化。
使肟还原成其相应的胺的另一种可行方式是通过催化氢化。对于此，于50℃和在50psi的过量氢压力下添加阮内镍后，使肟在氨的甲醇溶液中氢化，直到氢吸收已结束为止。若必要，则将如此获得的胺通过色谱纯化。
中间体A的制备
以下中间体A1至A31根据通用工作方法AAV4制备：
中间体A1：(6-氨基甲基-吡啶-3-基)-(4-氯-2-三氟甲基-苯基)-胺
HPLC：Rt＝1.74分钟(方法13)
质谱(ESI)：[M+H]+＝302。
中间体A2：(4-氨基甲基-苯基)-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-胺
质谱(ESI)：[M+H]+＝285
薄层层析(硅胶，CH2Cl2/乙醇19:1)：Rf＝0.16。
中间体A3：(6-氨基甲基-吡啶-3-基)-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-胺
HPLC：Rt＝2.06分钟(方法3)
质谱(ESI)：[M+H]+＝286；[M-H]-＝284。
中间体A4：(4-氨基甲基-3-氟-苯基)-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-胺
质谱(ESI)：[M+H]+＝303
薄层层析(硅胶，CH2Cl2/乙醇19:1)：Rf＝0.08。
中间体A5：(4-氨基甲基-3-氟-苯基)-(2-三氟甲基-苯基)-胺
质谱(ESI)：[M-H]-＝283
薄层层析(硅胶，CH2Cl2/乙醇19:1)：Rf＝0.09。
中间体A6：(4-氨基甲基-苯基)-(2-三氟甲基-苯基)-胺
HPLC：Rt＝1.36分钟(方法1)
质谱(ESI)：[M+H-NH3]+＝250。
中间体A7：(4-氨基甲基-苯基)-(4-氯-2-三氟甲基-苯基)-胺
质谱(ESI)：[M+H-NH3]+＝284/286。
中间体A8：(4-氨基甲基-3-氟-苯基)-(4-氯-2-三氟甲基-苯基)-胺
HPLC：Rt＝1.83分钟(方法2)。
中间体A9：(4-氨基甲基-苯基)-(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-胺
HPLC：Rt＝1.81分钟(方法2)。
中间体B的制备
以下中间体B1通过通用工作方法AAV1的酰胺偶合和随后的通用工作方法AAV2的酯皂化制备：
中间体B1：(S)-3-[(6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-4-羰基)-氨基]-四氢呋喃-3-甲酸
HPLC：Rt＝0.33分钟(方法2)
质谱(ESI)：[M+H]+＝254。
可以类似方式制备以下中间体B2：
中间体B2：1-[(6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-4-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸
中间体C的制备
以下中间体C1至C6通过通用工作方法AAV1的酰胺偶合且随后根据通用工作方法AAV3脱除叔丁氧基羰基保护基团来制备：
中间体C1：1-氨基-环丙烷甲酸-[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-酰胺
HPLC：Rt＝1.55分钟(方法13)
质谱(ESI)：[M-H]-＝383。
中间体C2：1-氨基-环丙烷甲酸-[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-酰胺
HPLC：Rt＝2.33分钟(方法7)
质谱(ESI)：[M+H]+＝369；[M-H]-＝367。
中间体C3：(S)-3-氨基-四氢呋喃-3-甲酸-2-氟-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基酰胺
质谱(ESI)：[M+H]+＝416。
中间体C4：(S)-3-氨基-四氢呋喃-3-甲酸-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基酰胺
HPLC：Rt＝1.99分钟(方法2)
质谱(ESI)：[M+H]+＝398。
中间体C5：(S)-3-氨基-四氢呋喃-3-甲酸-4-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基酰胺
HPLC：Rt＝2.41分钟(方法2)。
中间体C6：(S)-3-氨基-四氢呋喃-3-甲酸2-氟-4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基酰胺
质谱(ESI)：[M+H]+＝398。
最终化合物的制备：
实施例1：6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-4-甲酸-(1-{[5-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
根据AAV1自中间体C2和6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-4-甲酸制备。
C22H18F4N6O3(490.42)
Rt＝2.80分钟(方法7)。
实施例2：6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-4-甲酸-(1-{[5-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺
根据AAV1自中间体C1和6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-4-甲酸制备。
C22H18ClF3N6O3(506.87)
Rt＝2.13分钟(方法2)。
实施例3：(S)-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-4-甲酸-{3-[4-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺
根据AAV1自中间体C4和6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-4-甲酸制备。
C24H21F4N5O4(519.45)
Rt＝2.39分钟(方法2)。
实施例4：(S)-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-4-甲酸-{3-[4-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺
根据AAV1自中间体A7和B1制备。
C24H21ClF3N5O4(535.91)
Rt＝2.28分钟(方法2)。
实施例5：(S)-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-4-甲酸-{3-[4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺
根据AAV1自中间体A6和B1制备。
C24H22F3N5O4(501.46)
Rt＝2.09分钟(方法2)。
实施例6：(S)-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-4-甲酸-{3-[2-氟-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺
根据AAV1自中间体A4和B1制备。
C24H20F5N5O4(537.44)
Rt＝2.15分钟(方法2)。
实施例7：(S)-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-4-甲酸-{3-[4-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-2-氟-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺
根据AAV1自中间体A8和B1制备。
C24H20ClF4N5O4(553.90)
Rt＝2.31分钟(方法2)。
实施例8：(S)-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-4-甲酸-{3-[4-(4-溴-2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺
根据AAV1自中间体A9和B1制备。
C24H21BrF3N5O4(580.35)
Rt＝2.32分钟(方法2)。
实施例9：(S)-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-4-甲酸{3-[2-氟-4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢-呋喃-3-基}-酰胺
根据AAV1自中间体A5和B1制备。
C24H21F4N5O4(519.45)
Rt＝1.35分钟(方法7)
质谱(ESI)：[M+H]+＝520，[M-H]-＝518。
下述实施例描述药物制剂，其含有任何所需的通式I化合物作为活性物质，并非将本发明的范围限制于此：
实施例I
每10mL含有75mg活性化合物的干燥安瓿
组合物：
活性化合物 75.0mg
甘露醇 500.0mg
注射用水 至10.0mL
制备：
将活性化合物与甘露醇溶于水中。将已装填的安瓿瓶冻干。使用注射用水是用于溶解，以获得即用的溶液。
实施例II
含有50mg活性化合物的片剂
组合物：
制备：
将(1)、(2)和(3)混合，并用(4)的水溶液制粒。将(5)混合至干燥颗粒中。片剂由此混合物压缩，其为双平面状，在两个侧面上具有斜面，和在一个侧面上具有分割线。
片剂的直径：9mm。
实施例III
含有350mg活性化合物的片剂
组合物：
制备：
将(1)、(2)和(3)混合，并用(4)的水溶液制粒。将(5)混合至干燥颗粒中。片剂由此混合物压缩，其为双平面状，在两个侧面上具有斜面，和在一个侧 面上具有分割线。
片剂的直径：12mm。
实施例IV
含有50mg活性化合物的胶囊
组合物：
制备：
将(1)与(3)研磨。将此研磨物添加至(2)与(4)的混合物中，并剧烈混合。将此粉末混合物于胶囊填充机器中装填至3号硬明胶两片式胶囊中。
实施例V
含有350mg活性化合物的胶囊
组合物：
制备：
将(1)与(3)研磨。将此研磨物添加至(2)与(4)的混合物中，并剧烈搅拌。将此粉末混合物于胶囊填充机器中装填至0号硬明胶两片式胶囊中。
实施例VI
含有100mg活性化合物的栓剂
1个栓剂包含：
综上所述，本发明涉及以下技术方案：
1.通式I化合物，
其中
R1表示基团
R2表示H或CH3，
R3和R4连同其所结合的碳原子一起表示C3-6-亚环烷基，其中-CH2单元可被氧原子置换，
R5表示H或CH3，
R6表示H、F、Cl或甲基，
R7表示H、F、Cl、Br、-CN、C1-4-烷基、CF3、CHF2，
R8表示H，
R9表示F、Cl、Br、C1-4-烷基、-O-C1-4-烷基、-S-C1-4-烷基，
R10表示H，
R11表示F、Cl、Br、-CN、C1-4-烷基、CF3、CHF2，且
X表示CH或N，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐。
2.如技术方案1的通式I化合物，其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、n和X如技术方案1中所定义，且
R2表示H，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐。
3.如技术方案1的以下的通式I化合物，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐。
4.如技术方案1的以下的通式I化合物，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐。
5.如技术方案1的以下的通式I化合物，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐。
6.如技术方案1的以下的通式I化合物，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐。
7.如技术方案1的以下的通式I化合物，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐。
8.如技术方案1的以下的通式I化合物，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐。
9.如技术方案1的以下的通式I化合物，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐。
10.如技术方案1的以下的通式I化合物，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐。
11.如技术方案1的以下的通式I化合物，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐。
12.如技术方案1的以下的通式I化合物，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐。
13.如技术方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12中任一项的化合物与无机或有机酸或碱形成的生理上可接受的盐。
14.药物，其含有如技术方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12中至少一项的化合物或如技术方案13的生理上可接受的盐、任选地包含一种或多种惰性载体和/或稀释剂。
15.如技术方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13中任一项的通式I化合物，其用作药物。
16.如技术方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13中任一项的通式I化合物在制备用于急性和预防性治疗急性疼痛、内脏疼痛、神 经病变性疼痛、炎性/疼痛受体介导的疼痛、肿瘤疼痛和头痛疾病的药物中的用途。
17.如技术方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13中至少一项的化合物在制备用于急性和预防性治疗骨关节炎的药物中的用途。
18.一种制备如技术方案14的药物的方法，其特征在于通过非化学方法，将如技术方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13中至少一项的化合物掺入一种或多种惰性载体和/或稀释剂中。

Claims (7)

1.通式I化合物，
其中
R1表示基团
R2表示H，
R3和R4连同其所结合的碳原子一起表示
R5表示H，
R6表示H或F，
R7表示H，
R8表示H，
R9表示H，
R10表示H，
R11表示CF3，且
X表示CH或N，
其对映异构体、非对映异构体和混合物。
2.如权利要求1的化合物，其选自
其对映异构体、非对映异构体和混合物。
3.如权利要求1-2中任一项的化合物与无机或有机酸或碱形成的生理上可接受的盐。
4.药物组合物，其含有如权利要求1-2中任一项的化合物或如权利要求3的生理上可接受的盐、任选地包含一种或多种惰性载体和/或稀释剂。
5.如权利要求1-2中任一项的化合物在制备用于急性和预防性治疗骨关节炎、急性疼痛、内脏疼痛、神经病变性疼痛、炎性/疼痛受体介导的疼痛、肿瘤疼痛和头痛疾病、慢性背痛、糖尿病性神经病、哮喘、慢性阻塞肺病、慢性支气管炎、急性成人呼吸窘迫综合症、支气管炎、囊纤维变性、咳嗽或糖尿病性视网膜病的疼痛的药物中的用途。
6.如权利要求5的用途，其中所述药物用于治疗哮喘、慢性阻塞肺病、支气管炎、急性成人呼吸窘迫综合症或咳嗽。
7.如权利要求5的用途，其中所述药物用于治疗糖尿病性视网膜病。
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