CN102316895A - 抗高致病性猪生殖与呼吸综合征(hp prrs)的疫苗 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及方法和减毒病毒组合物，它们用于预防和治疗与猪生殖与呼吸综合征(PRRS)，如高致病性猪生殖与呼吸综合征(HP PRRS)这种感染猪的疾病有关的高热型疾病形式。
Description
序列表
本申请包含纸件形式和计算机可读形式的序列表，其教导和内容都引入本文作参考。
发明背景
技术领域
本发明总体上涉及抗传染病的疫苗。更具体地，本发明涉及抵抗高致病性猪生殖与呼吸综合征(Highly Pathogenic Porcine Reproductive andRespiratory Syndrome，HP PRRS)的疫苗，所述HP PRRS是一种感染猪的病毒性疾病。
背景技术
猪生殖与呼吸综合征(Porcine reproductive and respiratory syndrome，PRRS)被认为是严重的猪疾病，特征在于怀孕母猪流产，或呼吸道窘迫(distress)，尤其见于吃奶的猪(sucking pigs)。该病毒性疾病首先是在1987年的美国被发现，随后在欧洲发现，二十世纪九十年代早期在亚洲被鉴定。迄今，PRRS已在全球传播，在养猪的国家引起地方性流行，每年造成巨大经济损失。PRRS的病因是猪生殖与呼吸综合征病毒(PRRSV)，其与小鼠的乳酸脱氢酶病毒(lactate dehydrogenase-elevating virus，LDEV)，马动脉炎病毒(EAV)，以及猴出血热病毒(simian hemorrhagic fever，SHFV)，都属于套病毒目(Nidovirales)的动脉炎病毒科(Arteriviridae)。
PRRSV是一种小的包膜病毒，有近15.1-15.5kb的单链正链RNA(+ssRNA)基因组，包含至少8个开放读框(ORF)，编码约20个公认蛋白。该基因组还包含两个非翻译区(UTR)，位于5′-和3′-端。详言之，ORF1(ORF1a和ORF1b)位于5′-UTR下游，占据了整个基因组的三分之二还多。ORF1a是直接翻译，而ORF1b是通过核糖体进行的框架移动来翻译，产生大的ORF1ab聚蛋白，经蛋白水解而形成与病毒转录和复制机制有关的产物。ORFs 2-7位于3′-UTR上游，编码一系列与病毒体有关的病毒结构蛋白，如包膜蛋白(E)和核衣壳蛋白(N)。这些蛋白都从亚基因组(sgmRNA)的3′-同末端套式组合(coterminal nested set)来翻译。
对来自全球不同地理区域的PRRSV分离物进行系统发生分析，结果清楚表明存在两种主要基因型：I型代表欧洲原型(Lelystad病毒，LV)，II型以北美株ATCC VR2332(其基因组序列参见GenBank登录号AY150564)为原型(Murtaugh et al.，Arch Virol.1995；140：1451-1460)。此外，一些研究显示，ORF5以及非结构蛋白2(NSP2)-编码基因(nsp2)可能代表PRRSV基因组中最具有遗传可变性的区域。VR2332的NSP2序列参见SwissProt登录号Q9WJB2或SEQ ID NO：2。很多文献也记载了，不同的PRRSV株在致病性方面差异很大。
2006年，空前大规模地爆发了一种起源不明、带有PRRS症状的所谓“高热(high fever)”疾病，它传播了10个以上的省，感染了超过2,000,000头猪，约400,000例是致命的病例。与传统的PRRS不同，很多成年母猪也被这种“高热”病感染。这种非典型的PRRS大流行最初被认为是猪霍乱样疾病，表现出神经学症状(如战栗(shivering))，高热(40-42℃)，红斑转白疹(erythematousblanching rash)等。尸检联合免疫学分析清楚表明，多个器官受到高致病性PRRSV感染，观察到严重的病理学改变(Tian et al.，PLoS ONE.2007；2(6)：e526)。对分离的病毒进行全基因组分析，结果显示，这些PRRSV分离物归属于II型，且都与HB-1(PRRSV的中国株)高度同源(96.5％核苷酸同一性)，也与JX143高度同源(Yuan et al，2007 International PRRS Symposium，Chicago)。JX143的基因组序列参见SEQ ID NO：1或EMBL/GenBank登录号EU708726。还发现，这些病毒分离物包含特有的分子标记：在非结构蛋白2(NSP2)之中间断有30个氨基酸的缺失(Tian et al.，PLoS ONE.2007；2(6)：e526)。PRRS的“高热疾病”形式现也称“高致病性PRRS”或HP PRRS。
已有多篇文献描述了PRRS病毒(PRRSV)的分离，以及含改良活(减毒)PRRSV或灭活PRRSV的抗PRRS疫苗的制备(WO 92/21375，WO93/06211，WO93/03760，WO 93/07898，WO 96/36356)。具体地，WO 93/03760披露了PRRS病毒的分离、培养、减毒、以及制备相应疫苗的方法，尤其是PRRS II型原型分离物ATCC VR-2332。WO 96/36356披露了上述分离物的一种特别有用的减毒后代，是通过在猴细胞中进行一系列传代得到的，其已被保藏，保藏号为ATCC VR-2495。还可以从Boehringer Ingelheim以商标名
PRRS MLV购买一种改良活(MLV)疫苗产品。另一种基于II型分离物的MLV疫苗可以以商标名
PRRS ATP买到。
预防PRRS的合适策略是免疫接种。但是，目前尚不清楚是否免疫接种能有效抵抗HP PRRS，以及可以采用何种形式的疫苗。
发明描述
本发明人意外发现，减毒的PRRS II型病毒株可以用于对猪接种，保护猪免受与猪生殖与呼吸综合征有关的高热疾病形式的影响。对PRRS II型病毒减毒株的预防特征的鉴定使得能够治疗那些处在例如HP PRRS的高风险之中的猪。这样的免疫接种或治疗可能有助于减少那些与2006年毁掉中国猪产业、并导致灭杀将近两千万头猪的HP PRRS相似的其它HP PRRS爆发的概率或影响。
本发明一个方面在此提供预防性保护猪免受高热疾病影响的方法，包括对有相应需要的猪施用含有效量PRRS II型病毒，优选减毒PRRS II型病毒的致免疫组合物。所述组合物还可包含可药用载体。所述组合物还可包含佐剂。所述方法可以作为预防或治疗措施来使用。此外，给予有效量的所述致免疫组合物导致PRRS的高热疾病形式的发生率减少，或其临床症状的严重程度减弱。
还在此提供了对猪免疫接种以抵抗高热疾病的方法，包对猪施用含有效量PRRS II型病毒的致免疫组合物，所述病毒优选减毒的PRRS II型病毒。所述组合物还包含可药用载体。所述组合物还包含佐剂。所述用有效量致免疫组合物进行的免疫接种优选导致PRRS的高热疾病形式的发生率减少，或其临床症状的严重程度减轻。
所述高热疾病可以是与猪生殖与呼吸综合征有关的形式。猪生殖与呼吸综合征可以是高致病性的(“HP PRRS”)。HP PRRS或高热疾病形式可以在显示以下一或多种临床症状的猪中检测到：皮肤发红(rubefaction)，出血点(blood spots)，瘀斑(petechiae)，红斑转白疹，和小脓包(pimple)，常见于耳，口，鼻，背，和大腿内侧(inner thigh)。其它常见症状可包括：高热(超过40℃)，抑郁(depression)，厌食(anorexia)，咳嗽(cough)，哮喘(asthma)，跛行(lameness)，战栗，呼吸道疾病，和腹泻(diarrhea)。HP PRRS由HP PRRS病毒引起。
本发明另一方面在此提供了包括预防性保护猪免受HP PRRS感染的方法，包括对有相应需要的猪施用含有效量PRRS II型病毒的致免疫组合物，所述病毒优选减毒的PRRS II型病毒。
于2002年在中国变得明朗的作为PRRS 2型基因型成员的HP PRRS病毒与所谓高热疾病有关。HP PRRS病毒因此在中国数省变得突出，表明在受感染的猪群内传播时，相比于其它PRRS病毒而言有选择优势。
术语“HP PRRS病毒”是指，但不限于，具有与SEQ ID NO：1基本相同的核苷酸序列的PRRS病毒株。优选地，HP PRRS病毒是具有与SEQ ID NO：1基本相同的核苷酸序列的PRRS病毒株。与SEQ ID NO：1基本相同是指，PRRS病毒株的核苷酸序列优选包含与SEQ ID NO：1有85％-100％相同的序列，优选在HP PRRS病毒并非本文所述PRRS II型病毒的条件下，例如与作为参考病毒分离物的VR2332相比，ORF 5的核苷酸同源性低于91％，优选低于92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％或99％。HP PRRS病毒株核苷酸序列优选有超过80％，81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，or 89％与SEQ ID NO：1相同，同样优选在HP PRRS病毒并非本文所述PRRS II型病毒的条件下，例如与作为参考病毒分离物的VR2332相比，ORF 5的核苷酸同源性低于91％，优选低于92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％或99％。还更优选地，PRRS病毒株核苷酸序列有超过90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％或超过99％与SEQ ID NO：1相同，优选在HP PRRS病毒并非本文所述PRRS II型病毒的条件下，例如与作为参考病毒分离物的VR2332相比，ORF 5的核苷酸同源性低于91％，优选低于92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％或99％。
术语HP PRRS病毒还指任何在NSP2蛋白中具有指定修饰的PRRS病毒株。根据该定义，HP PRRS病毒株是编码NSP2蛋白的PRRS病毒株，其中对应于SEQ ID NO：2的氨基酸位置482的亮氨酸缺失，而且它引起高热临床症状。或者，或除了SEQ ID NO：2的氨基酸位置的亮氨酸缺失以外，对应于SEQ ID NO：2的氨基酸534-562的氨基酸可以从PRRS病毒编码的NSP2蛋白中删除。在此上下文中，SEQ ID NO：2也应被理解为是一种举例，术语NSP2蛋白不应限于SEQ ID NO：2所示的NSP2蛋白。根据以上教导，本领域技术人员很容易在具有与SEQ ID NO：2不同的NSP2蛋白序列、但具有相同修饰的PRRS病毒株中鉴别出任意相应修饰，这意味着，缺失与SEQ IDNO：2的482位亮氨酸对应的亮氨酸，和/或缺失与SEQ ID NO：2的氨基酸534-562对应的氨基酸。
此外，术语HP PRRS病毒还指，具有与SEQ ID NO：1(如上述定义)基本相同的核苷酸序列、且编码NSP2蛋白的PRRS病毒株，其中与SEQ ID NO：2的氨基酸位置482的亮氨酸对应的氨基酸，和/或与SEQ ID NO：2的氨基酸534-562对应的氨基酸从PRRS病毒编码的NSP2蛋白中删除。
此外，术语HP PRRS病毒还指，作为具有与SEQ ID NO：1基本相同核苷酸序列的PRRS病毒株的HP PRRS病毒，在HP PRRS病毒并非本文所述PRRS II型病毒的条件下，例如与作为参考病毒分离物的VR2332(如上述)相比，ORF 5的核苷酸同源性低于91％，优选低于92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％或99％，且编码NSP2蛋白，其中与SEQ ID NO：2的氨基酸位置482的亮氨酸对应的氨基酸和/或与SEQ ID NO：2的氨基酸534-562对应的氨基酸从PRRS病毒编码的NSP2蛋白中删除。
此外，术语HP PRRS病毒还指，作为具有与SEQ ID NO：1基本相同核苷酸序列的PRRS病毒株的HP PRRS病毒，优选在HP PRRS病毒并非本文所述PRRS 2型病毒的条件下，例如与作为参考病毒分离物的VR2332(如上述)相比，ORF 5的核苷酸同源性低于91％，优选低于92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％或99％，且编码NSP2蛋白，其中与对应于氨基酸位置536-550或546-560或476-490的肽反应的抗体显示无反应性。
此外，以下PRRS病毒分离物已知是HP PRRS病毒株。因此，术语HPPRRS病毒株在本文中应包括这些病毒株中的任一种，以及它们的后代：HPPRRS病毒株AH-1；AHCFSH；AHCFZC；BB07；BD-8；BQ07；CL07；CX07；CZ07；FY060915；FY080108；GC-2；GCH-3；GD1；GD2；GD2007；GD3；GD4；GDSD1；GDY1-2007；GDY2-2007；GDYF1；GS2008；GXHZ12；GXHZ13；GXHZ14；GXHZ16；GXHZ19；GXHZ2；GXHZ21；GXHZ4；GXLZ5；GXLZ7；GY；GZCJ；GZDJ；GZHW1；GZHW2；GZHX；GZJS；GZKB；GZKY；GZLJ1；GZWB；GZWM；GZZB；Hainan-1；Hainan-2；HB1；HB2；HB3；HB-Tsh1；HB-Xt1；HEN46；HeN-KF；HeN-LH；HeN-LY；HLJDF；HLJMZ1；HLJMZ2；HLJMZ3；HLJZY；HM-1；HN2；HN2007；HN3；HNld；HNly；HNLY01；HNNX01；HNPJ01；HNsp；HNXT1；HNyy；HNyz；HQ-5；HQ-6；HUB；HuN；HUN1；HUN11；HUN15；HUN16；HUN17；HUN2；HUN3；HUN4；HUN5；HUN6；HUN7；Hunan-1；Hunan-2；Hunan-3；HUNH2；HUNH4；HuNh1；HUNL1；HUNX4；HZ061226；HZ070105；Jiangsu-1；Jiangsu-2；Jiangsu-3；Jiangxi-2；Jiangxi-4；JLYS；JN；JX1；JX143；JX2；JX-2；JX2006；JX3；JX4；JX5；JXA1；KS06；LC07；LJ；LS06；LS-4；LY07；NB070319；SC07；SD；SD14；SDWF2；SH02；ST-7；SX2007；SY0608；TJDMJ；TJZHJ2；TJZHJ3；TQ；TQ07；TWO7；WF07；XJ07；XL2008；YN2008；YNBS；YNDL；YNMG；YNWS；YNYS；YNYX1；YNYX3；ZJ06；ZJCJ；ZJWL；ZX07；ZS070921。后代是指，但不限于，来源于上述任一种亲代病毒、且与相应的亲本病毒株有超过86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％和99％的核苷酸序列同一性的病毒。
术语“PRRS II型病毒”是指，但不限于，与作为ATCC-VR2332保藏的病毒分离株或其任何后代基本相同的PRRS病毒株。基本相同在本文中是指，编码ORF5蛋白的核苷酸序列与作为ATCC-VR2332保藏的病毒分离株的核苷酸序列、即SEQ ID NO：3所示序列有85％-100％相同。ORF5核苷酸序列优选与SEQ ID NO：3有超过86％，87％，88％，或89％相同。还更优选地，ORF5核苷酸序列与SEQ ID NO：3有超过90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％或超过99％相同。优选地，本文所用PRRS II型病毒是，与作为ATCC-VR2332保藏的病毒分离株或其任何后代(如上述)基本相同、但在与SEQ ID NO：2之氨基酸534-562对应的氨基酸的NSP2基因中不具有缺失的PRRS病毒株。PRRS病毒ATCC-VR2332的完整序列可见于GenBank登录号U87392。
术语PRRS II型病毒还应包括来源于上述任一种PRRS II型病毒株的任何减毒病毒。例如，术语PRRS II型病毒还应包括作为ATCC-VR2495保藏的PRRS II型病毒。此外，减毒的PRRS II型病毒可以是作为ATCC-VR2332保藏的病毒分离株的任何减毒后代。在一些优选形式中，PRRS II型病毒和可药用载体可以是Boehringer Ingelheim Vetmedica，Inc.(St.Joseph，MO)的
PRRS MLV疫苗(系列号JA-A64A-149)。术语PRRS II型病毒还可包括已知为如下的分离物：HB-1；BJ-4；CH-1a；CH-1R；CH-1R01；HB-2；HN1；HT06；HZ07；LS05；LY03；NH04；PL97-1；S1；SH061130；SX071226；TW07-1；WF03；XX03；ZJJ04；ZJJ05；ZJJ07，它们都是起源于中国的非-HP PRRS病毒株。
本发明另一方面在此提供了包括预防猪感染HP PRRS的方法，包括对有该需要的猪施用含有效量PRRS II型病毒的致免疫组合物，所述病毒优选减毒PRRS II型病毒，其中所述PRRS II型病毒是与作为ATCC-VR2332保藏的病毒分离株或其任何后代基本相同的PRRS病毒株。优选地，PRRS II型病毒在与SEQ ID NO：2之氨基酸534-562对应的氨基酸的NSP2基因中不具有缺失。还更优选，PRRS II型病毒是作为ATCC-VR2495保藏的减毒PRRSII型病毒。此外，PRRS II型病毒是
PRRS MLV疫苗(系列号JA-A64A-149)的病毒。
PRRS II型病毒的有效量可以是该病毒在施用了有效剂量的该病毒的动物中激发或能够激发免疫应答的量。有效量可取决于疫苗的成分和给药时间表。如果采用灭活病毒或改良活病毒制剂，可以推荐每剂含约102.0-109.0TCID50(组织培养感染剂量50％终点)，更优选103.0-104.0TCID50，还更优选，约104.0-108.0TCID50的疫苗量。
本文所述PRRS II型病毒可以作为PRRS II型病毒的灭活的完整被杀灭病毒或减毒形式用于在猪中预防本文所述高热疾病的影响。此外，亚单位，包括PRRS II型病毒的免疫原性片段或组分，也可用于于在猪中预防高热疾病的影响。
本文所述减毒PRRS II型病毒可以是，在可药用载体中含一或多种活的上述病毒株的改良活疫苗(MLV)。此外，或或者，可以用灭活病毒制备上述被杀灭的疫苗(KV)。MLV可以被配制为允许每剂给予101-107个病毒粒子，更优选103-105个病毒粒子，还更优选104-105个病毒粒子。KV可以按照每剂103-1010，104-109，105-108，或106-107个病毒粒子的预灭活滴度来配制
PRRS II型病毒，优选减毒的PRRS II型病毒，可以在猪暴露于引起HPPRRS的PRRS病毒株之前作为预防措施来施用，在猪暴露于引起HP PRRS的PRRS病毒株的同时施用，或在猪暴露于引起HP PRRS的PRRS病毒株之后作为治疗措施来施用。目标猪可以表现HP PRRS或上述高热疾病形式的一或多种临床症状或常见表现。目标猪可以特别易感于与HP PRRS有关的高热疾病。目标猪可以特别易感于HP PRRS。目标猪可以因免疫缺陷而易感于HP PRRS。目标猪可以因饲养场地而易感于HP PRRS。易感的猪可以是在中国饲养的。易感的猪可以是在中国的诸如江西省、河北省或上海市饲养的。见Tian et al.，PloS ONE.2007；2(6)：e526，其内容引入本文做参考。减毒的PRRS II型病毒可以通过注射、吸入、或植入来给药，特别优选注射。根据免疫接种和治疗所需持续时间以及效力，PRRS II型病毒，优选减毒PRRS II型病毒，可以施用一次或数次，也是间歇地，例如按每日施用的基础施用数日、周、或月，并且是施用不同的剂量。这其中，优选施用单一剂量。注射可以是在末梢静脉或中央静脉，以所需量进行，或者连续输注。PRRSII型病毒，优减毒PRRS II型病毒，可以口服、胃肠外给药、皮下给药、肌肉给药、皮内给药、舌下给药、透皮给药、直肠给药、透粘膜给药、局部吸入、口腔给药(buccal administration)，或采用组合方式。PRRS II型病毒，优选减毒PRRS II型病毒还可以作为植入物来给药，其可以允许释放减毒病毒。肌肉注射可以应用0.5-3mL，更优选1-2.5mL，还更优选1.5-2mL。最优选肌肉注射2mL。皮内注射可以应用0.05-1mL，更优选0.1-0.8mL，还更优选0.1-0.5mL，还更优选0.2-0.4mL。最优选皮内注射0.2mL。鼻内应用可以是0.5-5mL，更优选1-4mL，还更优2-3mL PRRS II型病毒。最优选鼻内应用3mL。
可药用载体可包括溶剂、分散介质、包衣、稳定剂、稀释剂、保存剂、抗细菌和抗真菌剂、等渗剂，吸收延迟剂，等等中的任一种或全部。
“佐剂”在本文中可包括氢氧化铝和磷酸铝，皂苷(saponin)如Quil A，QS-21(Cambridge Biotech Inc.，Cambridge MA)，GPI-0100(GalenicaPharmaceuticals，Inc.，Birmingham，AL)，油包水乳剂，水包油乳剂，水包油包水乳剂。乳剂可尤其基于轻液体石蜡油(欧洲药典(European Pharmacopea)类型)；因烯烃寡聚产生的类异戊二烯油(isoprenoid oil)如角鲨烷(squalane)或角鲨烯油(squalene oil)，尤其异丁烯或葵烯；酸或醇的含线性烷基的酯，更尤其植物油，油酸乙酯，丙二醇二-(辛酸酯/葵酸酯)，甘油三-(辛酸酯/葵酸酯)或丙二醇二油酸酯；支链脂肪酸或醇的酯，尤其异硬脂酸酯。油与乳化剂组合使用以便形成乳剂。乳化剂优选非离子表面活性剂，尤其山梨聚糖的酯、二缩甘露醇(mannide)的酯(例如无水甘露醇油酸酯)、脂肪族二元醇(glycol)的酯、聚甘油(polyglycerol)的酯、丙二醇的酯以及油酸的酯、异硬脂酸的酯、蓖麻油酸的酯或羟基硬脂酸的酯，它们任选乙氧基化，还有聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物，尤其Pluronic产品，特别是L121。参见Hunter等，The Theoryand Practical Application of Adjuvants(Ed.Stewart-Tull，D.E.S.).JohnWileyand Sons，NY，pp51-94(1995)and Todd et al.，Vaccine 15：564-570(1997)。
例如，可使用″Vaccine Design，The Subunit and Adjuvant Approach″，M.Powell和M.Newman编，Plenum Press，1995的第147页描述的SPT乳剂，以及该书第183页所述的MF59乳剂。
另一例佐剂是从丙烯酸或甲基丙烯酸的聚合物以及顺丁烯二酸酐和链烯基(alkenyl)衍生物的共聚物选出的化合物。有利的佐剂化合物是交联的丙烯酸或甲基丙烯酸聚合物，尤其是与糖(sugar)的聚链烯基醚或聚醇交联。这些化合物已知被称为卡波姆(Phameuropa Vol.8，No.2，June 1996)。本领域技术人员还可参见美国专利2,909,462，它描述了这类丙烯酸聚合物，其与聚羟基化的化合物交联，所述化合物具有至少3个羟基，优选不超过8个，其中至少3个羟基的氢原子被具有至少2个碳原子的不饱和脂烃基(aliphaticradical)取代。优选的基团是那些含有2-4个碳原子的基团，例如乙烯基，烯丙基，和其它烯属不饱和基团(ethylenically unsaturated group)。所述不饱和基团自身可包含其它取代基，如甲基。这些产品以卡波普的名义出售；(BFGoodrich，Ohio，USA)特别合适。它们与烯丙基蔗糖或与烯丙基季戊四醇(allylpentaerythritol)交联。这其中，可提及卡波普974P，934P和971P。最优选使用卡波普971P。在顺丁烯二酸酐和链烯基衍生物的众多共聚物中，顺丁烯二酸酐与乙烯的共聚物EMA(Monsanto)也可以考虑。这些聚合物在水中溶解产生酸性溶液，经中和，优选中和至生理pH，以便产生佐剂溶液，能向其中掺入免疫原性、致免疫性或疫苗性组合物本身。
其它合适的佐剂包括，但不限于，α-生育酚醋酸酯，RIBI佐剂系统(RibiInc.)，Block co-polymer(CytRx，Atlanta GA)，SAF-M(Chiron，Emeryville CA)，单磷酰脂质A(monophosphoryl lipid A)，Avridine脂质-胺佐剂，大肠杆菌不耐热肠毒素(重组或其它)，霍乱毒素，IMS 1314或胞壁酰二肽，等等。
优选地，佐剂添加量为约100μg-约10mg/剂。还更优选地，佐剂添加量为约100μg-约10mg/剂。还更优选地，佐剂添加量为约500μg-约5mg/剂。还更优选地，佐剂添加量为约750μg-约2.5mg/剂。最优选地，佐剂添加量为约1mg/剂。
本文还提供了制备减毒PRRS II型病毒的方法，所述病毒能治疗或免疫目标猪以抵抗HP PRRS。所述方法可包括一或多个下述步骤：(a)将ATCC-VR2332或与ATCC-VR2332基本相同的任何PRRS II型传代，如下述，以修饰病毒，使病毒无毒力、且能免疫目标猪以抵抗HP PRRS，(b)收获产病毒的细胞或细胞培养物，(c)向该产病毒的培养物中添加稳定剂；和/或(d)冻干所述产病毒的培养物。病毒传代可以包括传统的繁殖和选择技术；例如，在稳定的宿主细胞中持续繁殖以延伸减毒表型。传代可以产生具有获得性突变的病毒株，其中很多并不显著改变亲代株的特性。减毒PRRS II型病毒可以是，在宿主细胞中，将ATCC-VR2332或与ATCC-VR2332基本相同的任何PRRS II型传代至少60，65，70，75，80，或更多次后得到的。减毒的PRRSII型病毒可以是，在宿主细胞中，将ATCC-VR2332或与ATCC-VR2332基本相同的任何PRRS II型传代50-100次，60-90次，70-80次，或65-75次而得到的。减毒PRRS II型病毒可以是，在宿主细胞中，将ATCC-VR2332或与ATCC-VR2332基本相同的任何PRRS II型传代70或75次而得到的。合适的宿主细胞可包括猴(simian)细胞系，Vero细胞，或猪肺泡巨噬细胞。优选的猴细胞系是MA--104。宿主细胞可以是细胞培养物。细胞系可以用需要传代的病毒感染。每次传代可能需要将所得的被病毒感染的细胞系或细胞培养物在34℃-40℃，更优选35℃-39℃，还更优选36℃-38℃，还更优选35℃-37℃温育。最优选，每次传代可能需要将所得的被病毒感染的细胞系或细胞培养物在37℃温育。收获步骤可以包括冷冻被病毒感染的细胞培养物。冻干可以包括，将被病毒感染的细胞培养物的冻存样品抽除水分(subliming moisture)。
病毒修饰也可以用于产生减毒的PRRS II型病毒，可以通过用合适的基因工程技术直接突变该病毒株的核酸序列来实现。这样的技术可以利用构建病毒基因组的全长互补核酸拷贝的技术，所述拷贝可以用核酸重组和操作方法进行修饰。这样的方法可以利用定点诱变技术。病毒蛋白的抗原性位点或酶特性因此被修饰。
本文还提供了进行上述任一种方法的试剂盒。该试剂盒可包含容器，致免疫组合物(优选含减毒PRRS II型病毒)，可药用载体，佐剂，以及对有相应需要的动物施用该致免疫组合物、以减少PRRS感染的发生率或减轻其临床症状的严重程度的说明，和优选地，PRRS的高热疾病形式或HP-PRRS。该试剂盒还可包含注射工具和/或另一种给药形式的用途。该试剂盒还可包含溶剂。减毒的疫苗可以冻干，并可以用该溶剂重建，得到注射溶液和/或吸入溶液。所述溶剂可以是水，生理盐水，缓冲液，或辅助溶剂。所述试剂盒还可包含分开的多个容器，用于容纳减毒病毒，溶剂，和/或可药用载体。所述说明可以是传单(leaflet)和/或贴在一或多个容器上的标签。
附图说明
图1描述如何对肺进行评分，以及通过目测肺炎评估受感染区域所占百分比；
图2比较了接种组和未接种组的猪的直肠温度；
图3比较了接种组和未接种组的猪的平均S/P比，其中，用平均组ELISAS/P比恒量各个组对PRRSV的血清学反应；
图4比较了接种组和未接种组的猪的组平均临床评分，其中，记录了接种组和未接种组的猪的呼吸疾病评分；
图5比较了接种组和未接种组的猪的平均日增重(ADG)；和
图6概述了接种MLV的猪和未接种/受攻击的猪中PRRSV RT-PCR阳性区域的百分比。
发明详述
定义
本文所用术语仅仅是为了描述具体的实施方式，不应被理解为限制。如说明书和权利要求中所用，除非另有明确说明，单数形式“a，”，“and”和“the”包括复数含义。
就本文引述的数值范围而言，居间的每一个具有相同精确程度的中间数值都明确要考虑。例如，对于6-9这个范围，除了6和9以外，7和8也要考虑，对于6.0-7.0这个范围，数值6.0，6.1，6.2，6.3，6.4，6.5，6.6，6.7，6.8，6,9，和7.0都要明确考虑。
“减毒病毒”在本文中可以表示不引起PRRS病的临床症状、但能在目标哺乳动物中诱导免疫应答的无毒力病毒，还可以表示，被减毒PRRS病毒感染的动物与被非减毒的这种病毒感染、且未接受该减毒病毒的“对照组”动物相比，临床症状的发生率减少或严重程度减轻。在该上下文中，术语“减少”表示，与上述对照组相比，减少至少10％，优选25％，更优选50％，最优选优选超过100％。
“免疫原性片段”在本文中可表示，PRRS II型病毒的能在宿主中激发抗PRRSV免疫应答(包括细胞免疫应答和/或抗体介导的免疫应答)的肽或多肽或核酸序列的一个部分。
“相同”或“同一性”在本文中描述两个或更多个多肽或核苷酸序列时，可以表示，这些序列在特定区域具有特定百分比的相同残基或核苷酸。所述百分比可以如下计算：优化地比对这两个序列，比较这两个序列的所述特定区域，确定这两个序列中出现相同残基的位置的数量，以此得到匹配位置数，将该匹配位置数除以该特定区域的位置总数，将结果乘以100，得到序列同一性的百分比。当这两个序列长度不同，或比对时出现一或多个错开的末端，以及所比较的该特定区域仅包括单个序列时，将单个序列的残基包括在计算公式的分母而非分子中。
PRRS分离株ATCC VR-2332于1992年7月7日按照布达佩斯条约的规定保藏在美国典型培养物保藏中心，Rockville，Maryland，保藏号为ATCCVR-2332。
PRRS分离株ATCC VR-2495于1995年1月28日按照布达佩斯条约的规定保藏在美国典型培养物保藏中心，Rockville，Maryland，保藏号为ATCCVR-2495。
“致免疫组合物”或“疫苗”在本文中表示一种组合物，其包含PRRS II型病毒(MLV或灭活病毒)或其任何免疫原性片段或组分，优选减毒PRRS II型病毒，如Ingelvac PRRS MLV或Ingelvac PRRS ATP，其在宿主中激发“免疫应答”，是抗PRRSV的细胞免疫应答和/或抗体介导的免疫应答。优选地，该致免疫组合物能赋予保护性免疫力以抵抗PRRSV感染和与此相关的临床症状。
“激发免疫学应答或免疫应答”在本文中是指，针对致免疫组合物或疫苗的任何细胞免疫应答和/或抗体介导的免疫应答，所述致免疫组合物或疫苗被施用给接受该致免疫组合物或疫苗的动物。通常，″免疫应答″包括但不限于下列一或多种效应：产生或激活抗体，B细胞，T辅助细胞，T抑制细胞，和/或细胞毒T细胞和/或yd T细胞，它们特异性针对目标组合物或疫苗中所含的一或多种抗原。优选地，宿主表现出治疗性或保护性免疫学应答，从而与未接受所述致免疫组合物或疫苗的对照相比，增强对新感染的抵抗力，和/或减弱疾病的临床严重程度。这样的保护作用通过上述与宿主感染有关的症状的发生率减少、或严重程度减弱、或直至症状消失来证实。
“保护性免疫力”在本文中是指，一组动物对PRRS(优选HP PRRS)感染的抵抗力与对照组动物相比增强，所述对照组动物被HP PRRS感染、但未接受含PRRS(优选PRRS II型)的致免疫组合物或疫苗。术语“抵抗力增强”在本文中是指，接受本发明致免疫组合物或疫苗的动物，与感染了PRRS但未接受所述致免疫组合物或疫苗的一组动物相比，有不到10％，优选不到20％，更优选不到30％，更优选不到40％，更优选不到50％，更优选不到75％，更优选不到100％，出现一或多种与高热(优选本文所述HP PRRS所致高热)有关的临床症状。
″基本互补″在本文中可以表示，第一个序列在有8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，30，35，40，45，50，55，60，65，70，75，80，85，90，95，100个或更多个核苷酸的区域内，至少60％，65％，70％，75％，80％，85％，90％，95％，97％，98％或99％与第二个序列的互补序列相同，或这两个序列在严格杂交条件下杂交。
″基本相同″在本文中可以表示，第一个序列和第二个序列，在有8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，30，35，40，45，50，55，60，65，70，75，80，85，90，95，100个或更多个核苷酸或氨基酸的区域内，有至少60％，65％，70％，75％，80％，85％，90％，95％，97％，98％或99％相同，或者，在核酸的情况下，第一个序列与第二个序列的互补序列基本互补。
“猪(Swine)”，“猪(pig)”和“猪(piglet)”在本文中可互换使用。
“接种”是指，在暴露于PRRS的高热疾病形式或HP-PRRS之前，施用本文所述致免疫组合物或疫苗。
“保护”或“保护作用”是指，因被施用本发明的致免疫组合物，使HP-PRRS感染或PRRS的高热疾病形式的临床症状的严重程度减弱或发生率减少。严重程度的减弱或发生率的减少，是与一或多个未接受本发明致免疫组合物的动物相比。
优选实施方案
以下实施例描述了本发明优选的材料和方法。尽管与本文所述相似或等同的任何材料和方法都可以用于实施或检验本发明，这里描述的是优选的方法，装置，和材料。但是，应理解，这些实施例只是以举例说明的形式提供，它们中的任何内容都不应被视为限制本发明的总体范围。
实施例
以下实施例举例说明PRRSV分离物JX143的强毒力特性。接种
PRRS MLV的猪与未接种的猪相比，在用强毒力PRRSV株攻击后，100％存活，抗体应答水平显著较高，临床PRRS和病毒血症比例较低，肺损伤较不严重，临床症状较轻且持续时间较短，直肠温度高的时间较短。
1.材料和方法
1.1疫苗和病毒
1.2引物和试剂
逆转录聚合酶和DNA序列梯从Tiangen biotechnology company购买。2×PCR Mix来自Dongsheng company。和引物来自Invitrogencompany。
表1.RT-PCR扩增所用的引物
| 引物名称 | 序列 |
| SF14413 | 5’-CTGATCGACCTCAAAAGAGTTGTGCTTG-3’(SEQ ID NO：4) |
| SR15497 | 5’-CAATTAAATCTTACCCCCACACGGTCG-3’(SEQ ID NO：5) |
| Qst | 5’-gagtgacgaggactcgagcgcattaaTTTTTTTTTTTTTT-3’(SEQ ID NO：6) |
1.3动物来源和分组
从河南Muyuan养猪场购买50头29日龄猪。抵达当日采血样，进行RT-PCR(用于PRRSV和PCV 2)和ELISA(抗PRRSV试剂盒，IDEXXLaboratory，Inc.)这三项试验的每一项，结果证实，它们是PRRSV阴性和PCV2阴性。称重后，将这些猪随机分配到组1，组2，或组3，各组分别有22，14和14头猪。然后，根据这些猪的分组，在不同的隔间进行图养。
1.4免疫接种和病毒攻击
组1的22头猪(被接种/被攻击)在第0天肌肉接种单个2mL剂量的
PRRS MLV疫苗。组2的14头猪(未接种/被攻击)在第0天注射2mLPBS。第28天，对组1和组2的猪，鼻内施用3mL经稀释的PRRSV JX143。组3的猪(未接种/未攻击)未被接种且未被攻击，作为严格阴性对照，它们在第28天注射3mL DMEM。在第14和42天，每组选2头猪，尸检，观察。剩下的猪在第49天尸检。
1.5直肠温度
从第0天至第49天(攻击后21天)，每天在同一时间记录直肠温度。
1.6血清学
在第0，7，14，21，28，32，42，和49天，从所有猪采血，用IDEXX PRRSVELISA试剂盒测试抗PRRSV抗体。
1.7临床评价
从第0-49天，每天监控这些猪，并就行为改变的程度，以及临床呼吸症状(包括呼吸和咳嗽)进行评分。临床症状评分系统见表2。
表2.临床症状评分系统
*呼吸：分值2(轻微)对应于浅呼吸(superficial respiration)，流鼻涕(nasal discharge)，受刺激时异常的“重(thumping)”呼吸。分值3(严重)对应于快速浅呼吸，流鼻涕，开口呼吸，异常的“重”呼吸。
*行为：1.嘴、鼻、耳和腿内侧的皮肤变红，充血(congestion)，起红点，丘疹(papula)，2.抑郁，毛发硬(rough hair coat)，3.厌食，4.跛行，发抖(tremor)，惊厥(convulsion)，5.瘦弱(emaciated)。分值2对应于上述一或两项症状。分值3对应于上述三项以上症状。
*咳嗽：分值2对应于无痰的咳嗽。分值3对应于有痰的咳嗽(productive cough)。
1.8生产力评价
在第0天(接种前)，第28天(攻击前)，第49天(攻击后21天)记录所有猪的体重。
1.9在对免疫接种的猪进行攻击后，通过与攻击对照和阴性对照组相比，评价临床症状，肺损伤评分，和直肠温度来评估
PRRS MLV的效力。当1)直肠高温(41℃)超过3天，2)抑郁，厌食，结膜炎(conjunctivitis)，咳嗽，呼吸疾病，和3)肺炎很明显时，认为猪在临床意义上被PRRS感染。
1.10肺损伤
在第49天(PRRSV攻击后21天)进行尸检。对每头猪，由检验者在不知情的情况下目测肺炎(水肿，充血，出血，肉质化(meaty)，以及硬纤维结构(firm fibrous structure))，以此评价肺部受损面积(0-100％)。
1.11PRRSV RNA检测和定量
在第0，7，14，21，28，32，35，42天，从组1的猪(被接种/被攻击)采血，在第28，32，35和42天，从组2的猪(未接种/被攻击)采血。用QIAamp viral RNAmini kit(QIAGEN)从每份140μL血样提取RNA。再用特异于PRRSV RNA(Genbank)保守区的引物-探针(Invitrogen)组合(表1)进行RT-PCR。
每个RT反应组成如下：12.5μL RNA模板，4μL dNTP，2μL 10倍缓冲液，0.5μL引物Qst和1μL Quant逆转录酶。将此化合物在37℃水浴保温1小时，贮存在-20℃。然后用1μL该RT反应物，每种SF14413和SR1549引物各1μL，2μL 10倍缓冲液，2μL dNTP，5个rTaq聚合酶单位，加水补足总体积20μL后，进行PCR。将反应板在测序系统中于特定条件(94℃5min；然后按照94℃30秒，65℃30秒，72℃75秒，进行40个循环；最后72℃10min)下进行反应。PCR扩增的片段通过琼脂糖凝胶分离，在紫外光下检测。
1.12用免疫组化检测PRRSV抗原
尸检后48小时内，用PRRSV抗-N-蛋白单克隆抗体(SR30或SDOW17)和第二偶联抗体，在福尔马林固定且石蜡包埋的肺组织切片上进行免疫组化，以检测PRRSV特异性抗原。
2.结果
2.1攻击后直肠温度的改变
接种强毒力PRRSV JX143后，接种组和未接种组的猪的直肠温度都很快升高。最高温为41℃，75％的猪在接种了攻击病毒后立刻发烧。接种组的猪的直肠温度在10天内降至攻击前的水平，而未接种/被攻击组的猪具有较长的发烧期，直肠温度维持高温的时间也显著更长(图2)。
2.2血清学反应
用平均组ELISA S/P反应衡量各个组对PRRSV的血清学反应(图3)。阴性对照猪在整个研究期间保持PRRSV抗体阴性。在被接种/被攻击组，接种的10-14天后首次检测到所述抗体，S/P比值在接种(p.i.)的14天后≥0.4，20头猪中有8头阳性，接种的21天后，被接种/被攻击组的20头猪有13头为阳性。被接种/被攻击组的最高S/P比值在攻击后观察到，且直至研究结束时都维持高位(ELISA S/P≈2)。未接种/被攻击的猪被攻击后迅速发生血清转换，在接种后7天时，12头猪有9头阳性，S/P比≥0.4。
2.3临床症状
记录被接种/被攻击组和未接种/被攻击组的呼吸疾病评分(图4)。攻击后，被接种/被攻击组的20头猪有5头表现出呼吸症状和咳嗽，2头表现异常“重”呼吸。未接种/被攻击组的12头猪有8头在接种后的21天以前就死亡，未接种/被攻击组中剩余的猪显示严重呼吸症状和伴有异常“重”呼吸的咳嗽。未接种/被攻击的猪连续10天评分在6以上，最高分值达到7。被接种/被攻击的猪未出现明显临床症状，它们连续7天将高平均分值维持在4-5的范围。作为严格阴性对照，未接种/未攻击的猪未显示临床症状，它们的平均分为3(正常)。
2.4攻击前后的平均日增重
平均日增重(ADG)总结于图5。从0-28天，接种组(0.3301±0.0414Kg)和未接种组(0.3008±0.0653Kg)的ADG无显著差异。从第28(攻击日之前)-49天，接种组的猪具有与未接种/未攻击组的对照猪相似的ADG(0.3373±0.0800kg比0.3484±0.0890kg)，而未接种/被攻击的猪的ADG低很多(0.0392±0.2398)。
2.5接种效力
攻击后，MLV接种猪马上出现临床症状，平均临床分值为5，有3头以上的猪有直肠高温(41℃)和肺损伤。根据方法章节所述的评判标准，25％(5/20)的MLV接种猪有PRRS，75％(15/20)的所述猪被保护。相反，所有未接种的猪在攻击后都有PRRS，8头猪在尸检前就已死亡。
表3.MLV接种的效力
2.6肉眼可见的损伤
尸检时，未接种/被攻击组有4头幸存的猪可观察到损伤，包括肺衰竭/崩解(lung failure/collapse)，斑驳的褐色(mottled tan)，充血，腹股沟(groin)、颌(jowl)、肠系膜(mesentery)的淋巴结肿大并充血，部分有肝坏死。被接种/被攻击组有一些猪具有类似但较不严重的损伤。未接种/未攻击的对照猪不具有肉眼可见的损伤。
2.7总体肺损伤评分
MLV接种组的猪的总体肺损伤评分比未接种/被攻击的猪低得多，提示MLV提供良好的保护作用以抵抗高致病性PRRSV接种(表4，其中宏观肺损伤的发生率为0-100％)。
表4.比较不同组的猪的宏观肺损伤严重性
2.8检测病毒血症
PRRSV RT-PCR阳性血清百分比总结于图6。MLV接种组的猪60％在接种的7天后检测到病毒血症，攻击前降至20％。攻击后，所述接种的猪70％有病毒血症，在接种的7天后降至60％，在接种的21天后20％有病毒血症。相反，未接种/被攻击的猪100％在攻击后有病毒血症，且维持高水平，未接种/被攻击的猪在攻击后21天时70％有病毒血症。
2.9用免疫组化检测抗原
在显微镜下观察显微肺损伤。所有被攻击的猪都可观察到被PRRSV感染的细胞。MLV-接种/被攻击的猪具有较少的被PRRSV感染的细胞。记录不同区域中的细胞总数和被PRRSV感染的细胞的数量。各组之间，细胞感染比率差别很大：未接种/被攻击的猪为23.34±4.691，被接种/被攻击的猪为9.36±8.069，未接种/未攻击的猪为0.24±0.114(表5)。
表5.猪肺石蜡包埋块经免疫组化分析所观察到的PRRSV感染细胞
序列
SEQ ID NO：1(JX143，GenBank EU708726的序列)
1 atgacgtata ggtgttggct ctatgccacg gcatttgtat tgtcaggagc tgtgaccatt
61 ggcacagccc aaaacttgct gcacgggaac accctcctgt gacagccctc ttcaggggga
121 ttaggggtct gtccctaaca ccttgcttcc ggagttgcac tgttttacgg tctctccacc
181 cctttaacca tgtctgggat acttgatcgg tgcacgtgta cccccaatgc tagggtgttt
241 gtggcggagg gccaggtcta ctgcacacga tgtctcagtg cacggtctct ccttcctctg
301 aatctccaag ttcctgagct tggggtgctg ggtctatttt ataggcccga agagccactc
361 cggtggacgt tgccacgtgc attccccact gtcgagtgct cccccgccgg ggcctgttgg
421 ctttctgcga tttttccgat tgcacgaatg actagtggaa acctgaactt tcaacaaaga
481 atggtgcggg tcgcagctga aatctacaga cccggccaac tcacccctac agttctaaag
541 actctacaag tttatgaacg gggttgtcgc tggtacccca ttgtcgggcc cgtccctggg
601 gtgggcgttt acgccaactc cctgcatgtg agtgacaaac ctttcccggg agcaactcat
661 gtgttaacca acttgccgct cccgcagagg cccaaacctg aggacttttg cccttttgag
721 tgtgctatgg ctgacgtcta tgacattggt cgtggcgctg tcatgtatgt ggccggagga
781 aaggtctctt gggcccctcg tggtgggaat gaagtgaaat ttgaacctgt tcccaaggag
841 ttgaagttgg ttgcgaaccg actccacacc tccttcccgc cccatcacgt agtggacatg
901 tccgagttta ccttcatgac ccctgggagt ggtgtctcca tgcgggttga gtaccaatac
961 ggctgcctcc ctgctgacac tgtccctgaa ggaaactgct ggtggcgctt gtttgactcg
1021 ctcccaccgg aagttcagta caaagaaatt cgccatgcta accaatttgg ctatcaaacc
1081 aagcatggtg tccctggcaa gtacctacag cggaggctgc aagttaatgg tcttcgggca
1141 gtgaccgaca cacatggacc tatcgtcata cagtacttct ctgttaagga gagttggatc
1201 cgccacctga agttggtgga agaacccagc ctccccgggt ttgaggatct cctcagaatc
1261 agggttgagc ccaatacgtc accactggct agaaaggatg agaagatttt ccggtttggc
1321 agtcataagt ggtacggtgc cggaaagaga gcaaggaaaa cacgctctgg tgcgactact
1381 atggtcgctc atcacgcttc gtccgctcat gaaacccggc aggccacgaa gcacgagggt
1441 gccggcgcta acaaggccga gcatctcaag cgctactctc cgcctgccga agggaactgt
1501 ggttggcact gcatttccgc catcgccaac cggatggtga attccaactt tgagaccacc
1561 cttcctgaaa gggtaaggcc ttcagatgac tgggccactg acgaggatct tgtgaacacc
1621 atccaaatcc tcaggctccc tgcggccttg gacaggaacg gcgcttgcgg tagcgccaag
1681 tacgtgctta aactggaggg tgagcattgg actgtctctg tgatccctgg gatgtcccct
1741 actttgctcc cccttgaatg tgttcagggt tgttgtgagc ataagggcgg tcttgtttcc
1801 ccggatgcgg tcgaaatttc cggatttgat cctgcctgcc ttgaccgact ggctaaggta
1861 atgcacttgc ctagcagtac catcccagcc gctctggccg aattgtccga cgactccaac
1921 cgtccggttt ccccggccgc tactacgtgg actgtttcgc aattctatgc tcgtcataga
1981 ggaggagatc atcatgacca ggtgtgctta gggaaaatca tcagcctttg tcaagttatt
2041 gaggattgct gctgccatca gaataaaacc aaccgggcta ctccggaaga ggtcgcggca
2101 aagattgatc agtacctccg tggcgcaaca agtcttgagg aatgcttggc caaacttgag
2161 agagtttccc cgccgagcgc tgcggacacc tcctttgatt ggaatgttgt gcttcctggg
2221 gttgaggcgg cgaatcagac aaccgaacaa cctcacgtca actcatgctg caccctggtc
2281 cctcccgtga ctcaagagcc tttgggcaag gactcggtcc ctctgaccgc cttctcactg
2341 tccaattgct attaccctgc acaaggtgac gaggttcatc accgtgagag gttaaattcc
2401 gtactctcta agttggaaga ggttgtcctg gaagaatatg ggctcatgtc cactggactt
2461 ggcccgcgac ccgtgctgcc gagcgggctc gacgagctta aagaccagat ggaggaggat
2521 ctgctaaaac tagccaacac ccaggcgact tcagaaatga tggcctgggc agctgagcag
2581 gtcgatttaa aagcttgggt caaaagctac ccgcggtgga cacctccacc ccctccacca
2641 agagttcaac ctcgcagaac aaagtctgtc aaaagcttgc cagaggacaa gcctgtccct
2701 gctccgcgca ggaaggtcag atccgattgc ggcagcccgg ttttgatggg cgacaatgtc
2761 cctaacggtt cggaagaaac tgtcggtggt cccctcaatt ttccgacacc atccgagccg
2821 atgacaccta tgagtgagcc cgtacttgtg cccgcgtcgc gacgtgtccc caagctgatg
2881 acacctttga gtgggtcggc accagttcct gcaccgcgta gaactgtgac aacaacgctg
2941 acgcaccagg atgagcctct ggatttgtct gcgtcctcac agacggaata tgaggctttc
3001 cccctagcac cgtcgcagaa catgggcatc ctggaggcgg gggggcaaga agctgaggaa
3061 gtcctgagtg aaatctcgga tatactaaat gacaccaacc ctgcacctgt gtcatcaagc
3121 agctccctgt caagtgttaa gatcacacgc ccaaaatact cagctcaagc catcatcgac
3181 tctggcgggc tttgcagtgg gcatctccaa aaggaaaaag aagcatgcct cagcatcatg
3241 cgtgaggctt gtgatgcgtc caagcttagt gatcctgcta cgcaggagtg gctctctcgc
3301 atgtgggata gggttgacat gctgacttgg cgcaacacgt ctgcttacca ggcgtttcgc
3361 atcttaaatg gcaggtttga gtttctccca aagatgattc tcgagacacc gccgccccac
3421 ccgtgcgggt ttgtgatgtt acctcacacg cctgcacctt ccgtgagtgc agagagtgat
3481 ctcaccattg gttcagtggc caccgaggat gttccacgca tcctcgggaa aataggagac
3541 actgacgagc tgcttgaccg gggtccctcg gcaccctcca agggagaacc ggtctgtgac
3601 caacctgcca aagatccccg gatgtcgccg cgggagtctg acgagagcat aatagctccg
3661 cccgcagata caggtggtgt cggctcattc actgatttgc cgtcttcaga tggtgtggat
3721 gtggacgggg gggggccgtt aagaacggta aaaacaaaag caggaaggct cttagaccaa
3781 ctgagctgcc aggtttttag cctcgtttcc catctcccta ttttcttctc acacctcttc
3841 aaatctgaca gtggttattc tccgggtgat tggggttttg cagcttttac tctattttgc
3901 ctctttctat gttacagtta cccattcttc ggttttgctc ccctcttggg tgtattttct
3961 gggtcttctc ggcgtgtgcg aatgggggtt tttggctgct ggttggcttt tgctgttggt
4021 ctgttcaagc ctgtgtccga cccagtcggc actgcttgtg agtttgactc gccagagtgt
4081 aggaacgtcc ttcattcttt tgagcttctc aaaccttggg accctgtccg cagccttgtt
4141 gtgggccccg tcggtctcgg ccttgccatt cttggcaggt tattgggcgg ggcacgctac
4201 atctggcact ttttgcttag gcttggcatt gttgcagact gtatcttggc tggagcttat
4261 gtgctttctc aaggtaggtg taaaaagtgc tggggatctt gtgtaagaac tgctcctaat
4321 gagatcgcct tcaacgtgtt cccttttaca cgtgcgacca ggtcgtcact catcgacctg
4381 tgcgatcggt tttgcgcacc aaaaggcatg gaccccattt ttctcgccac tgggtggcgt
4441 gggtgctgga ccggccggag tcccattgag caaccttctg aaaaacccat cgcgttcgcc
4501 cagctggatg agaagaggat tacggctaga actgtggtcg ctcagcctta tgatcccaac
4561 caggccgtaa agtgcttgcg ggtattacag gcgggtgggg cgatggtggc cgaggcagtc
4621 ccaaaagtgg tcaaagtttc cgctattcca ttccgagctc ctttctttcc cgctggagtg
4681 aaagttgatc ctgagtgcag aatcgtggtt gatcccgata cttttactac agccctccgg
4741 tctggctatt ccaccgcgaa cctcgtcctt ggtacggggg actttgccca gctgaatgga
4801 ctaaagatca ggcaaatttc caagccttca gggggaggcc cacacctcat tgctgccttg
4861 catgttgcct gctcgatggc gttacacatg cttgctggtg tttatgtaac tgcagtgggg
4921 tcctgcggta ccggtaccaa cgatccgtgg tgcactaacc cgtttgccgt ccctggctac
4981 ggacctggct ctctttgcac gtctagattg tgcatctccc aacacggcct caccttgccc
5041 ttgacagcac ttgtggcggg attcggcctt caagagattg ccttggtcgt tttgattttt
5101 gtctccatcg gaggcatggc tcataggttg agttgtaagg ctgacatgtt gtgcatctta
5161 ctcgcaatcg ctagttatgt ttgggtacct cttacctggt tgctttgtgt gtttccttgt
5221 tggttgcgct gtttctcttt gcaccccctc accatcctat ggttggtgtt tttcttgatt
5281 tctgtaaata taccctcagg agtcttggcc gtggtgttgt tgatttctct ctggctttta
5341 ggtcgttata ctaacgttgc tggtcttgtc actccctatg acattcatca ttacaccagt
5401 ggcccccgcg gtgttgccgc cttggctacc gcaccagatg ggacctactt ggccgctgtc
5461 cgccgcgctg cgctgactgg tcgtaccatg ctgttcaccc cgtctcagct cgggtccctc
5521 cttgagggcg ctttcagaac tcaaaagccc tcactgaaca ccgtcaatgt ggtcgggtcc
5581 tccatgggct ctggcggagt gttcactatt gacgggaaaa tcaagtgcgt gactgccgca
5641 catgtcctta cgggtaactc agctagggtt tccggggtcg gcttcaatca aatgcttgac
5701 tttgatgtaa aaggggactt cgccatagct gattgcccga attggcaagg ggttgctccc
5761 aaggcccagt tctgcgagga tgggtggact ggtcgcgcct attggctgac atcctctggc
5821 gttgaacccg gtgttattgg gaatgggttc gccttctgct tcaccgcgtg tggcgattct
5881 ggatccccag tgattaccga agccggtgag cttgtcggcg ttcacacagg atcaaacaaa
5941 caaggaggag gcattgtcac gcgcccctca ggccagtttt gtaatgtgaa gcccatcaag
6001 ctgagcgagt tgagtgaatt cttcgctgga cctaaggtcc cgctcggtga tgtgaaaatt
6061 ggcagtcaca taattaaaga cacatgcgag gtgccttcag atctttgtgc cctgcttgct
6121 gccaaacccg aactggaagg aggcctttcc acagttcaac ttctgtgtgt gtttttcctc
6181 ctgtggagaa tgatggggca tgcttggacg cccttggttg ctgtggggtt tttcatcctg
6241 aatgagattc tcccagctgt cctggtccgg agtgttttct cctttgggat gtttgtgcta
6301 tcttggctca caccatggtc tgcgcaagtc ctgatgatca ggcttctgac agcagccctt
6361 aacagaaaca gatggtctct tggtttttac agccttggtg cagtaaccag ttttgtcgca
6421 gatcttgcgg taactcaagg gcatccgtta caggtggtaa tgaacttaag cacctatgcc
6481 ttcctgcccc ggatgatggt tgtgacctcg ccagtcccag tgatcgcgtg tggtgttgtg
6541 cacctccttg ccataatttt gtacttgttt aagtaccgct gccttcacaa tgtccttgtt
6601 ggcgatgggg tgttctcttc ggctttcttc ttgcgatact ttgccgaggg aaagttgagg
6661 gaaggggtgt cgcaatcctg cgggatgagt catgagtcgc tgactggtgc cctcgccatg
6721 agactcactg acgaggactt ggatttcctt acgaaatgga ctgattttaa gtgctttgtt
6781 tctgcgtcca acatgaggaa tgcagcgggc caatttatcg aggctgctta tgcaaaagca
6841 ctaagaattg aacttgctca gttggtacag gttgataagg tccgaggtac catggccaaa
6901 ctcgaggctt ttgccgatac cgtggcaccc caactctcgc ccggtgacat tgttgttgcc
6961 cttggccaca cgcctgttgg cagcatcttc gacctaaagg ttggtagcac caagcatact
7021 ctccaagcca ttgagactag agtccttgcc gggtccaaaa tgactgtggc gcgtgtcgtt
7081 gacccaaccc ccgcaccccc acccgtacct gtgcccatcc ctctcccacc gaaagttctg
7141 gagaacggtc ccaatgcctg gggggatgag gaccgtttga acaagaagaa gaggcgcagg
7201 atggaagccg tcggcatttt tgtcatggac gggaagaagt accagaaatt ttgggacaag
7261 aattccggtg atgtgtttta tgaggaggtc catattagca cagacgagtg ggagtgcctt
7321 agaactggcg accctgtcga ctttgatcct gagacaggga ttcagtgtgg gcatatcacc
7381 attgaagaca aggtttacaa tgtcttcacc tccccatctg gtaggagatt cttggtcccc
7441 gccaaccccg agaatagaag agctcagtgg gaagccgcca agctttccgt ggagcaagcc
7501 cttggcatga tgaacgtcga cggcgaactg actgccaaag aactggagaa actgaaaaga
7561 ataattgaca aactccaggg cctgactaag gagcagtgtt taaactgcta gccgccagcg
7621 gcttgacccg ctgtggtcgc ggcggcttag ttgttactga gacagcggta aaaatagtca
7681 aatttcacaa ccggaccttc accctaggac ctgtgaactt aaaagtggcc agtgaggttg
7741 agctaaaaga cgcggttgag cacaaccaac atccggttgc cagaccggtt gatggtggtg
7801 ttgtgctcct gcgctctgca gttccttcgc ttatagatgt cttgatctcc ggcgctgatg
7861 catctcctaa gttactcgcc cgccacgggc cgggaaacac tgggattgat ggcacgcttt
7921 gggattttga ggccgaggct actaaagagg aagttgcact cagtgcgcaa ataatacagg
7981 cttgtgatat taggcgcggc gacgcgcctg aaattggtct cccttataag ttgtaccctg
8041 ttaggggcaa ccctgagcgg gtaaaaggag ttttacagaa tacaaggttt ggagacatac
8101 cttacaaaac ccccagtgac actggaagcc cggtgcacgc ggctgcctgc ctcacgccta
8161 atgctactcc ggtgactgat gggcgctccg tcttggctac aaccatgccc tctggctttg
8221 agttgtatgt gccgaccatt ccagcgtccg tccttgatta tcttgattct aggcctgact
8281 gccctaaaca gttaacagag cacggttgtg aggatgctgc attaagagac ctctccaagt
8341 atgatttgtc cacccaaggc tttgttttgc ctggagttct tcgcctcgtg cggaagtacc
8401 tgttcgccca cgtgggtaag tgcccgcccg ttcatcggcc ttccacttac cctgctaaga
8461 attctatggc tggaataaat gggaacaggt ttccaaccaa ggacattcag agcgtccctg
8521 aaatcgacgt tctgtgcgca caggctgtgc gagaaaactg gcaaactgtt accccttgta
8581 ccctcaagaa acagtactgt gggaagaaga agactaggac aatacttggc accaataact
8641 tcattgcgtt ggcccatcgg gcagcgttga gtggtgttac ccagggcttc atgaaaaaag
8701 cgttcaactc gcccatcgcc ctcgggaaaa acaaatttaa ggagctacaa gccccggtcc
8761 taggcaggtg ccttgaagct gatcttgcgt cctgcgatcg atccacacct gcaattgtcc
8821 gctggtttgc cgccaatctt ctttatgaac tcgcctgtgc tgaggagcat ctaccgtcgt
8881 acgtgctgaa ctgctgccac gacttactgg tcacgcagtc cggcgcggtg actaagaagg
8941 gtggcctgtc gtctggcgac ccgattacct ctgtgtcaaa caccatttac agcttagtga
9001 tatatgcaca gcacatggtg ctcagttact tcaaaagtgg tcaccctcat ggccttctgt
9061 ttctgcaaga ccagctaaag tttgaggaca tgctcaaggt tcaacccctg atcgtctatt
9121 cggacgacct tgtgctgtat gccgagtctc cctccatgcc aaactaccac tggtgggttg
9181 aacatctgaa tcttatgctg ggtttccaga cggacccaaa gaagacaacc atcacagact
9241 caccatcatt cctaggttgc aggataataa atgggcgcca gctagtccct aaccgtgaca
9301 ggatcctcgc ggccctcgcc taccacatga aggcaagtaa tgtttctgaa tactacgcct
9361 cggcggctgc aatactcatg gacagctgtg cttgtttaga gtatgatcct gaatggtttg
9421 aagagctcgt ggttgggatg gcgcagtgcg cccgcaagga cggctacagc tttcctggcc
9481 caccgttctt cttgtccatg tgggaaaaac tcaggtccaa tcatgagggg aagaagtcca
9541 gaatgtgcgg gtactgcggg gccccggctc cgtacgccac tgcctgtggt ctcgatgtct
9601 gtgtttacca cacccacttc caccagcatt gtcctgttat aatctggtgt ggccacccgg
9661 cgggttctgg ttcttgtagt gagtgcgaac cccccctagg aaaaggcaca agccctctag
9721 atgaggtgtt agaacaagtt ccgtacaagc ctccgcggac tgtgatcatg catgtggagc
9781 agggtctcac ccctcttgac ccaggtagat accagactcg ccgcggatta gtctccgtta
9841 ggcgtggcat taggggaaat gaagtcgacc taccagacgg tgattacgct agcaccgcct
9901 tgctccctac ttgtaaagag atcaacatgg tcgctgtcgc ctctaacgtg ttgcgcagca
9961 ggtttatcat cggcccaccc ggtgctggga aaacacactg gcttcttcaa caagtccagg
10021 atggtgatgt catttacacg ccaactcacc agaccatgct cgacatgatt agggctttgg
10081 ggacgtgccg gttcaacgtt ccagcaggta caacgctgca attccctgcc ccctcccgta
10141 ccggcccatg ggttcgcatc ttggccggcg gttggtgtcc tggcaagaac tccttcctgg
10201 atgaagcggc gtattgcaat caccttgatg tcttgaggct tctcagtaaa acaactctca
10261 cttgcctagg agacttcaaa caactccacc ctgtgggttt tgactcccat tgctatgtat
10321 ttgacatcat gcctcagacc caattaaaga ccatctggag gttcgggcag aatatctgtg
10381 atgccattca accagattac agggacaaac ttatgtccat ggtcaacacg acccgtgtga
10441 cctacgtgga aaaacctgtc aggtatgggc aagtcctcac cccctaccac agggaccgag
10501 aggacggcgc cattactatc gactccagtc aaggcgccac atttgatgtg gttacactgc
10561 atttgcccac taaagattca ctcaacaggc aaagagctct tgttgctatc accagggcaa
10621 gacatgctat cttcgtgtat gacccacaca ggcaattgca gagcatgttt gatcttcccg
10681 cgaaaggcac acccgtcaac ctcgcagtgc accgtgacga acagctgatc gtattagaca
10741 gaaacaacag agaaatcacg gttgctcagg ctctaggcaa tggagataaa ttcagggcca
10801 cagataagcg cgttgtagat tctctccgcg ctatttgcgc agacctggaa gggtcgagct
10861 ccccgctccc caaggtcgcg cataacttgg gattctattt ctcacctgat ttgactcagt
10921 ttgctaaact cccggcagaa cttgcgcccc actggcccgt ggtgacaacc cagaacaatg
10981 aaaggtggcc agatcggctg gtagccagcc ttcgccctat ccataaatat agccgcgcgt
11041 gcattggtgc cggctatatg gtgggcccct cggtgttttt aggcacccct ggggttgtgt
11101 catactatct cacaaaattt gttagaggcg aggctcaagt gcttccggag acagtcttca
11161 gcaccggccg aattgaggta gattgtcgag agtatcttga tgatcgggag cgagaagttg
11221 ctgagtccct cccacatgcc ttcatcggcg atgtcaaagg taccaccgtt gggggatgtc
11281 atcacgttac ctccaaatac cttccgcgct tccttcccaa ggaatcagtt gcggtggtcg
11341 gggtttcgag ccccgggaaa gccgcgaaag cagtttgcac attgacggat gtgtacctcc
11401 cagaccttga agcgtacctc cacccagaga cccagtccag gtgctggaaa gtgatgttgg
11461 actttaagga ggttcgactg atggtatgga aagacaagac ggcctatttt caacttgaag
11521 gccgccattt tacctggtat caacttgcaa gctacgcctc atacatccga gttcctgtta
11581 attctactgt gtacttggac ccctgcatgg gccctgctct ttgcaacaga agggttgtcg
11641 ggtccaccca ttggggagct gacctcgcag tcacccctta tgattacggt gccaaaatta
11701 ttctgtctag tgcataccat ggtgaaatgc ctccaggtta caaaattctg gcgtgcgcgg
11761 agttctcgct tgatgaccca gtaaggtaca aacacacctg gggatttgaa tcggatacag
11821 cgtatctgta cgagtttact ggaaatggtg aggactggga ggattacaat gatgcgtttc
11881 gggcgcgcca gaaagggaaa atttataaag ctaatgccac cagcatgagg tttcattttc
11941 ccccgggccc tgtcattgaa ccaactttag gcctgaattg aaatgaaatg gggtctatgc
12001 aaagcctctt tgacaaaatt ggccaacttt ttgtggatgc tttcacggaa tttctggtgt
12061 ccattgttga tatcatcata tttttggcca ttttgtttgg cttcacaatc gccggttggc
12121 tggtggtctt atgcatcaga ctggtttgct ccgcggtact ccgtgcgcgc tctaccgttc
12181 accctgagca attacagaag atcttatgag gcctttcttt ctcagtgtca ggtggacatt
12241 cccacctggg gcgtcaaaca ccctttgggg gtgctttggc accataaggt gtcaaccctg
12301 attgatgaaa tggtgtcgcg tcgaatgtac cgcatcatgg aaaaagcagg gcaggctgcc
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12421 cactttcaac atcttgccgc tattgaagcc gagacttgta aatatttggc ctcccggcta
12481 cccatgctgc acaacctgcg cttgacaggg tcaaatgtaa ccatagtgta taatagtact
12541 ttggatcagg tgtttgccat tttcccaacc cctggttccc ggccaaagct tcatgatttt
12601 cagcaatggc taatagctgt acattcctcc atattttctt ccgttgcagc ttcttgtact
12661 ctttttgttg tgctgtggtt gcgaattcca atgctacgtt ctgtttttgg tttccgctgg
12721 ttaggggcaa cttttctttt gaactcatgg tgaattacac ggtatgcccg ctttgcccaa
12781 cccggcaggc agccgctgag atccttgaac ccggcaagtc tttttggtgc aggatagggc
12841 atgaccgatg tagtgagaac gatcatgacg aactagggtt catggttccg cctggccttt
12901 ccagcgaagg ccacttgacc agtgtttacg cctggttggc gttcctgtcc ttcagctaca
12961 cggcccagtt ccatcccgag atatttggga tagggaatgt gagtcaagtt tatgttgaca
13021 tcaagcacca attcatctgc gctgttcacg acggggataa cgccaccttg cctcgccatg
13081 acaatatttc agccgtattt cagacctact accaacacca ggtcgacggc ggcaattggt
13141 ttcacctgga atggctgcgc cctttctttt cctcttggtt ggttttaaat gtttcgtggt
13201 ttctcaggcg ttcgcctgca aaccatgttt cagttcgagt ctttcggaca tcaaaaccaa
13261 caccaccgca gcatcagact tcgttgtcct ccaggacatc agctgcctta ggcatggcga
13321 ctcgtcctct ccgacgattc gcaaaagttc tcagtgccgc acggcgatag ggacgcccgt
13381 gtacatcacc atcactgcca atgtcacaga tgaaaattat ctacattctt ctgatctcct
13441 catgctttct tcttgccttt tctatgcttc cgagatgagt gaaaagggat tcaaagtggt
13501 gtttggcaat gtgtcaggca tcgtggctgt gtgcgtcaac tttaccagct acgtccaaca
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13741 tttttttgtg gtgtatcgtg ccgttctatc ttgctgtgct cgtcaacgcc agcaacaaca
13801 acagctctca tattcagttg atttataact taacgctatg tgagctgaat ggcacagatt
13861 ggctggcaca aaaatttgac tgggcagtgg agacttttgt catcttcccc gtgttgactc
13921 acattgtttc ctatggggca ctcaccacca gccatttcct tgacacagtt ggtctggcca
13981 ctgtgtccac cgccggatat tatcacgggc ggtatgtctt gagtagcatt tacgcagtct
14041 gtgctctggc tgcgctgatt tgctttgtca ttaggcttgc gaagaactgc atgtcctggc
14101 gctactcttg taccagatat accaacttcc ttctggacac taagggcaga ctctatcgtt
14161 ggcggtcgcc cgtcattgtg gagaaagggg gtaaggttga ggtcgaaggt cacctgatcg
14221 acctcaagag agttgtgctt gatggttccg cggcaacccc tttaaccaga gtttcagcgg
14281 aacaatgggg tcgtctctag acgacttctg caatgatagc acagctccac agaaggtgct
14341 tttggcgttt tccattacct acacgccagt gatgatatat gctctaaagg taagtcgcgg
14401 ccgactgcta gggcttctgc accttttgat ctttctgaat tgtgctttta ccttcgggta
14461 catgacattc gtgcactttg agagcacaaa tagggtcgcg ctcactatgg gagcagtagt
14521 tgcacttctt tggggagtgt actcagccat agaaacctgg aaattcatca cctccagatg
14581 ccgtttgtgc ttgctaggcc gcaagtacat tctggcccct gcccaccacg tcgaaagtgc
14641 cgcgggcttt catccgattg cggcaaatga taaccacgca tttgtcgtcc ggcgtcccgg
14701 ctccactacg gtcaacggca cattggtgcc cgggttgaaa agcctcgtgt tgggtggcag
14761 aaaagctgtt aagcagggag tggtaaacct tgttaaatat gccaaataac aacggcaagc
14821 agcaaaagaa aaagaagggg aatggccagc cagtcaatca gctgtgccaa atgctgggta
14881 agatcatcgc ccaacaaaac cagtccagag gcaagggacc ggggaagaaa aataggaaga
14941 aaaacccgga gaagccccat ttccctctag cgactgaaga tgacgtcagg catcacttta
15001 cccctagtga gcggcaattg tgtctgtcgt cgatccagac tgccttcaat cagggcgctg
15061 gaacttgtgc cctgtcagat tcagggagga taagttacac tgtggagttt agtttgccga
15121 cgcaacatac tgtgcgtctg atccgcgcca cagcatcacc ctcagcatga tgggctggca
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15241 tgtgcctcta agtcacctat tcaattaggg cgaccgtgtg ggggtaaagt ttaattggcg
15301 agaaccatgc ggccgtaatt aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa
15361 aaaaaaaaaa aaa
SEQ ID NO：2(VR2332的NSP2，SwissProt登录号Q9WJB2)
1 GAGKRARKAR SCATATVAGR ALSVRETRQA KEHEVAGANK AEHLKHYSPP AEGNCGWHCI
61 SAIANRMVNS KFETTLPERV RPPDDWATDE DLVNAIQILR LPAALDRNGA CTSAKYVLKL
121 EGEHWTVTVT PGMSPSLLPL ECVQGCCGHK GGLGSPDAVE VSGFDPACLD RLAEVMHLPS
181 SAIPAALAEM SGDSDRSASP VTTVWTVSQF FARHSGGNHP DQVRLGKIIS LCQVIEDCCC
241 SQNKTNRVTP EEVAAKIDLY LRGATNLEEC LARLEKARPP RVIDTSFDWD VVLPGVEAAT
301 QTIKLPQVNQ CRALVPVVTQ KSLDNNSVPL TAFSLANYYY RAQGDEVRHR ERLTAVLSKL
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421 WVKNYPRWTP PPPPPKVQPR KTKPVKSLPE RKPVPAPRRK VGSDCGSPVS LGGDVPNSWE
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541 EPIPVPAPRR KFQQVKRLSS AAAIPPYQDE PLDLSASSQT EYEASPPAPP QSGGVLGVEG
601 HEAEETLSEI SDMSGNIKPA SVSSSSSLSS VRITRPKYSA QAIIDSGGPC SGHLQEVKET
661 CLSVMREACD ATKLDDPATQ EWLSRMWDRV DMLTWRNTSV YQAICTLDGR LKFLPKMILE
721 TPPPYPCEFV MMPHTPAPSV GAESDLTIGS VATEDVPRIL EKIENVGEMA NQGPLAFSED
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841 RLFDQLSRQV FDLVSHLPVF FSRLFYPGGG YSPGDWGFAA FTLLCLFLCY SYPAFGIAPL
901 LGVFSGSSRR VRMGVFGCWL AFAVGLFKPV SDPVGAACRF DSPRCRNILH SFELLKPWDP
961 VRSLVVGPVG LGLAILGRLL GGARCIWHFL LRLGIVADCI LAGAYVLSQG RCKKCWGSCI
1021 RTAPNEVAFN VFPFTRATRS SLIDLCDRFC APKGMDPIFL ATGWRGCWAG RSPIEQPSEK
1081 PIAFAQLDEK KITARTVVAQ PYDPNQAVKC LRVLQSGGAM VAKAVPKVVK VSAVPFRAPF
1141 FPTGVKVDPD CRVVVDPDTF TAALRSGYST TNLVLGVGDF AQLNGLKIRQ ISKPSG
PRRS VR2332的SEQ ID NO：3ORF5序列(GenBank登录号U87392)
1 atgttggaga aatgcttgac cgcgggctgt tgctcgcgat tgctttcttt gtggtgtatc
61 gtgccgttct gttttgctgt gctcgccaac gccagcaacg acagcagctc ccatctacag
121 ctgatttaca acttgacgct atgtgagctg aatggcacag attggctagc taacaaattt
181 gattgggcag tggagagttt tgtcatcttt cccgttttga ctcacattgt ctcctatggt
241 gccctcacta ccagccattt ccttgacaca gtcgctttag tcactgtgtc taccgccggg
301 tttgttcacg ggcggtatgt cctaagtagc atctacgcgg tctgtgccct ggctgcgttg
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421 tataccaact ttcttctgga cactaagggc agactctatc gttggcggtc gcctgtcatc
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541 cttgatggtt ccgtggcaac ccctataacc agagtttcag cggaacaatg gggtcgtcct
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Claims (15)
1.对猪进行接种以抵抗PRRS的高热疾病形式的影响的方法，包括对猪施用含有效量PRRS II型病毒的致免疫组合物。
2.权利要求1的方法，其中所述PRRS的高热疾病形式来自中国PRRSV，所述中国PRRSV具有与HB-1或JX143的核酸序列至少95％同源的核酸序列。
3.权利要求1的方法，其中所述高热疾病形式由HP PRRS病毒引起。
4.权利要求1的方法，其中所述PRRS II型病毒是减毒的。
5.权利要求3的方法，特征在于，所述PRRS II型病毒是保藏号为ATCCVR-2332的病毒株的减毒形式，或其后代。
6.权利要求4的方法，特征在于，所述PRRS II型病毒是保藏号为ATCCVR-2495的病毒株的减毒形式，或其后代。
7.权利要求1的方法，其中所述中国PRRSV株选自：AH-1；AHCFSH；AHCFZC；BB07；BD-8；BQ07；CL07；CX07；CZ07；FY060915；FY080108；GC-2；GCH-3；GD1；GD2；GD2007；GD3；GD4；GDSD1；GDY1-2007；GDY2-2007；GDYF1；GS2008；GXHZ12；GXHZ13；GXHZ14；GXHZ16；GXHZ19；GXHZ2；GXHZ21；GXHZ4；GXLZ5；GXLZ7；GY；GZCJ；GZDJ；GZHW1；GZHW2；GZHX；GZJS；GZKB；GZKY；GZLJ1；GZWB；GZWM；GZZB；Hainan-1；Hainan-2；HB1；HB2；HB3；HB-Tsh1；HB-Xt1；HEN46；HeN-KF；HeN-LH；HeN-LY；HLJDF；HLJMZ1；HLJMZ2；HLJMZ3；HLJZY；HM-1；HN2；HN2007；HN3；HNld；HNly；HNLY01；HNNX01；HNPJ01；HNsp；HNXT1；HNyy；HNyz；HQ-5；HQ-6；HUB；HuN；HUN1；HUN11；HUN15；HUN16；HUN17；HUN2；HUN3；HUN4；HUN5；HUN6；HUN7；Hunan-1；Hunan-2；Hunan-3；HUNH2；HUNH4；HuNhl；HUNL1；HUNX4；HZ061226；HZ070105；Jiangsu-1；Jiangsu-2；Jiangsu-3；Jiangxi-2；Jiangxi-4；JLYS；JN；JX1；JX143；JX2；JX-2；JX2006；JX3；JX4；JX5；JXA1；KS06；LC07；LJ；LS06；LS-4；LY07；NB070319；SC07；SD；SD14；SDWF2；SH02；ST-7；SX2007；SY0608；TJDMJ；TJZHJ2；TJZHJ3；TQ；TQ07；TWO7；WF07；XJ07；XL2008；YN2008；YNBS；YNDL；YNMG；YNWS；YNYS；YNYX1；YNYX3；ZJ06；ZJCJ；ZJWL；ZX07；和ZS070921。
8.权利要求1-7之一的方法，其中所述组合物还包含佐剂。
9.对猪进行接种以抵抗PRRS病毒JX143的高热疾病形式的影响的方法，包括对猪施用含有效量PRRS II型病毒的致免疫组合物。
10.减少PRRS的高热疾病形式的发病率或减轻其临床症状的严重程度的方法，包括对需要该方法处理的猪施用含有效量PRRS II型病毒的致免疫组合物。
11.减少PRRS的高热疾病形式的发病率或减轻其临床症状的严重程度的方法，包括对需要该方法处理的猪施用含有效量PRRS II型病毒的致免疫组合物，其中所述PRRS的高热疾病形式来自中国PRRSV，所述中国PRRSV具有与HB-1或JX143的核酸序列至少95％同源的核酸序列。
12.PRRS II型病毒对猪进行接种以抵抗PRRS的高热疾病形式的影响的用途，包括对猪施用含有效量PRRS II型病毒的致免疫组合物。
13.权利要求12的用途，其中所述PRRS的高热疾病形式来自中国PRRSV，所述中国PRRSV具有与HB-1或JX143的核酸序列至少95％同源的核酸序列。
14.PRRS II型病毒用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于对猪进行接种以抵抗PRRS的高热疾病形式的影响，包括对猪施用含有效量PRRS II型病毒的致免疫组合物。
15.权利要求14的用途，其中所述PRRS的高热疾病形式来自中国PRRSV，所述中国PRRSV具有与HB-1或JX143的核酸序列至少95％同源的核酸序列。
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