CN102258497B - 一种拉米夫定片剂组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种拉米夫定片剂组合物及其制备方法。该片剂由拉米夫定、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、淀粉、二氧化硅、硬脂酸镁、羟丙基甲基纤维素E-15、滑石粉、二氧化钛、红氧化铁、黄氧化铁、丙二醇制成。上述原辅料药分别过筛，制备粘合剂，搅拌、制粒、干燥，整粒，润滑，压片，包衣，即得。本发明拉米夫定片剂溶出速度快、硬度适中，稳定性好、适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物组合物及其制备方法，特别涉及一种拉米夫定片剂及其制备方法。
背景技术
乙肝病毒(HBV)感染是引发急性、慢性肝炎，肝硬化、和原发性细胞癌的原因。拉米夫定被用来治疗慢性乙肝病毒传染所伴随的乙肝病毒的复制及引发的肝脏炎症，是当前治疗慢性乙型肝炎最经济有效的药品。拉米夫定的治疗作用不依赖预治疗特征，此外，拉米夫定对a-干扰素治疗无效的病人群体也显示有效。
拉米夫定为核苷类似物，可在细胞内磷酸化，成为拉米夫定三磷酸盐(L-TP)，并以环腺苷磷酸形式通过乙型肝炎病毒(HBV)多聚酶嵌入到病毒DNA中，导致DNA链合成中止。拉米夫定三磷酸盐是哺乳动物α、β和γ-DNA多聚酶的弱抑制剂。在体外实验中，拉米夫定三磷酸盐在肝细胞中的半衰期为17～19小时。
拉米夫定为一种抗病毒药，在多种实验细胞系及感染动物模型上均表现出对乙型肝炎病毒的抑制作用。但其中有两种动物模型(小鸭和黑猩猩)在停止本品治疗后的4和14天内分别出现乙型肝炎病毒的血清DNA水平回升。
拉米夫定可被胃肠道良好吸收，正常情况下成人口服拉米夫定后生物利用度为80～85％。口服给药后，最大血药浓度(Cmax)的平均达峰时间(Tmax)约为1小时。以每日1次，每次100mg的治疗剂量给予拉米夫定，其最大血药浓度(Cmax)为1.1～1.5μg/ml(4.8～6.5μmol/L)左右，谷值血药浓度为0.015～0.020μg/ml(0.065～0.087μmol/L)。
拉米夫定与食物同时服用可延迟Tmax并降低Cmax(最大至47％)，但不会改变其生物利用度(按药时曲线下面积计算)，因此，饭前和饭后均可服用。
静脉给药研究结果表明，拉米夫定平均分布容积为1.3L/kg，在治疗剂量范围内药代动力学呈线性，并且与白蛋白的血浆蛋白结合率较低(＜36％)。有限的资料表明拉米夫定可通过中枢神经系统，进入脑脊液(CSF)中，口服拉米夫定2～4小时后，脑脊液/血清中药物浓度的比值平均约为0.12。
代谢是拉米夫定清除的一个次要途径，唯一已知的拉米夫定在人体中的代谢物是转硫代谢物。由于拉米夫定的肝脏代谢程度低(5～10％)，且血浆蛋白结合率低，所以拉米夫定与其代谢物之间发生相互作用的可能性很小。
拉米夫定主要以原形经肾小球过滤和分泌(有机阳离子转运系统)，自尿中排泄，肾清除约占其总清除的70％，平均系统清除率为0.3L/h/kg，清除半衰期为5～7小时。但目前的拉米夫定片剂质量不稳定。
发明内容
本发明目的在于提供一种拉米夫定片剂，本发明另一目的在于提供该药物组合物的制备方法。
本发明目的是通过如下技术方案实现
本发明拉米夫定片剂的原料组成为：
拉米夫定100～300重量份 微晶纤维素100～300重量份
羧甲基淀粉钠44～132重量份 淀粉50～150重量份
二氧化硅3～9重量份 硬脂酸镁3～9重量份
羟丙基甲基纤维素E-154.758～14.274重量份 滑石粉1.589～4.767重量份
二氧化钛1.589～4.767重量份 红氧化铁0.159～0.477重量份
黄氧化铁0.316～0.948重量份 丙二醇1.589～4.767重量份。
上述原料优选重量配比如下：
拉米夫定100重量份 微晶纤维素100重量份 羧甲基淀粉钠20+24重量份
淀粉45+5重量份 二氧化硅3重量份 硬脂酸镁3重量份
羟丙基甲基纤维素E-156.187重量份 滑石粉2.067重量份
二氧化钛2.067重量份 红氧化铁0.207重量份 黄氧化铁0.412重量份
丙二醇2.067重量份。
上述原料优选重量配比如下：
拉米夫定150重量份 微晶纤维素250重量份 羧甲基淀粉钠50重量份
淀粉140重量份 二氧化硅4重量份 硬脂酸镁8重量份
羟丙基甲基纤维素E-155重量份 滑石粉4.6重量份
二氧化钛1.6重量份 红氧化铁0.4重量份 黄氧化铁0.4重量份
丙二醇4.7重量份。
上述原料优选重量配比如下：
拉米夫定300重量份 微晶纤维素150重量份 羧甲基淀粉钠130重量份
淀粉60重量份 二氧化硅8重量份 硬脂酸镁4重量份
羟丙基甲基纤维素E-1514重量份 滑石粉1.6重量份
二氧化钛4.7重量份 红氧化铁0.2重量份 黄氧化铁0.9重量份
丙二醇1.7重量份。
本发明拉米夫定片剂的具体制备方法如下：
分别取上述拉米夫定、微晶纤维素过60目筛，羧甲基淀粉钠过80目筛，淀粉、二氧化硅过200目筛，硬脂酸镁过100目筛；称取100重量份的纯净水置于蒸汽锅中，以蒸汽加热至90～95℃，加热停止后加入5～15重量份的淀粉，不断搅拌，形成淀粉桨，在蒸汽锅中不断搅拌下呈半透明糊状液，通过40目筛网，制成粘合剂，将粘合剂置于密闭容器中，冷却；按照顺序加入已筛分过的拉米夫定、微晶纤维素、20～60重量份羧甲基淀粉钠、40～135重量份淀粉到流化床，干混5分钟，调节流化床设备参数，喷雾加入粘合剂，直至LOD(干燥失重)颗粒范围达到3％～5％w/w(重量比)范围内，关掉流化床设备及加热器；将流化床设备中的颗粒转移至筛粉机中，颗粒通过20目筛网，检查颗粒的外观大小、置于双层密闭聚乙烯袋中；将整粒后的小颗粒填入流化床内，并均匀地加入润滑剂24～72重量份羧甲基淀粉钠、二氧化硅，持续5分钟，待排气盖开启15％时，将硬脂酸镁加入，并进一步混合，2分钟后，将小颗粒倒入干净的密闭桶，在桶顶放上4号筛网；机器设定压片命令，检查冲头及模具，将模具及冲头固定在机器上，压片；在密闭容器中，将羟丙基甲基纤维素E-15与水配制成粘性溶液，在上述粘性溶液中，加入滑石粉、二氧化钛和红色的氧化铁和黄色氧化铁，不断搅拌，制成均匀的混悬液，然后加入丙二醇，搅拌30分钟后过100目筛网，将混悬液分批放置；将素片转移至包衣间，取混悬液加入装料装置中，将素片预热，通过电源加热鼓风机，打开排出床内空气，转速2.0～3.0转/分，进口温度为50～70℃，直到床体温度达到40℃，将包衣液持续喷洒直至完成，将包衣片烘干5分钟，取出包衣片放置到干净的双层IPC’S袋中，即得。
本发明拉米夫定片剂的具体制备方法，优选如下方法：
分别取上述拉米夫定、微晶纤维素过60目筛，羧甲基淀粉钠过80目筛，淀粉、二氧化硅过200目筛，硬脂酸镁过100目筛；称取100重量份的纯净水置于蒸汽锅中，以蒸汽加热至90℃，加热停止后加入5重量份的淀粉，不断搅拌，形成淀粉桨，在蒸汽锅中不断搅拌下呈半透明糊状液，通过40目筛网，制成粘合剂，将粘合剂置于密闭容器中，冷却；按照顺序加入已筛分过的拉米夫定、微晶纤维素、20重量份羧甲基淀粉钠、45重量份淀粉到流化床，干混5分钟，调节流化床设备参数，喷雾加入粘合剂，直至LOD(干燥失重)颗粒范围达到3％～5％(重量比)范围内，关掉流化床设备及加热器；将流化床设备中的颗粒转移至筛粉机中，颗粒通过20目筛网，检查颗粒的外观大小、置于双层密闭聚乙烯袋中；将整粒后的小颗粒填入流化床内，并均匀地加入润滑剂24重量份羧甲基淀粉钠、二氧化硅，持续5分钟，待排气盖开启15％时，将硬脂酸镁加入，并进一步混合，2分钟后，将小颗粒倒入干净的密闭桶，在桶顶放上4号筛网；机器设定压片命令，检查冲头及模具，将模具及冲头固定在机器上，压片；在密闭容器中，将羟丙基甲基纤维素E-15与水配制成粘性溶液，在上述粘性溶液中，加入滑石粉、二氧化钛和红色的氧化铁和黄色氧化铁，不断搅拌，制成均匀的混悬液，然后加入丙二醇，搅拌30分钟后过100目筛网，将混悬液分批放置；将素片转移至包衣间，取混悬液加入装料装置中，将素片预热，通过电源加热鼓风机，打开排出床内空气，转速2.0～3.0转/分，进口温度为50～70℃，直到床体温度达到40℃，将包衣液持续喷洒直至完成，将包衣片烘干5分钟，取出包衣片放置到干净的双层IPC’S袋中，即得。
本发明拉米夫定片剂用于乙型肝炎病毒复制的慢性乙型肝炎及艾滋病的辅助治疗。本发明拉米夫定片剂溶出速度快，硬度适中，稳定性好、适合工业化生产。与现有拉米夫定片剂相比较具有质量稳定可控的突出特点。下述实验例和实施例用于进一步说明但不限于本发明。
实验例1对比筛选实验
1.1用一般配比及制备方法
表1用一般配比及制备方法所得拉米夫定片剂实验数据
结果：片剂崩解时限偏高，片层层崩解，不能细微分散，进一步影响成分最终的的溶出度。
1.2通过内外增加羧甲基淀粉钠，改善崩解。结果见表2。
表2本发明拉米夫定片剂实验数据(由实施例1制成)
上述实验数据表明，本发明拉米夫定片剂在溶出介质中分散良好，均匀膨胀，分散成细微颗粒。
1.3按上述比例，一批生产15万片，投料量如下：
表3本发明拉米夫定片投料量(由实施例1制成)
#因包衣过程中包衣也有损失，故包衣配料超出30％
本发明拉米夫定片剂分散均匀，流动性好，崩解时限短，硬度适中，脆碎度小。
实验例2加速对比实验
本发明拉米夫定片剂(由实施例1制成)与上市拉米夫定片稳定性情况比较
2.1储存条件
在温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％条件下放置，分别于0、1、3、6个月取样，照拉米夫定片质量标准草案检查。
2.2考察项目：
(1)性状：目测。
(2)溶出度：30分钟时，溶出量不少于标示量的80％。
(3)有关物质：相对保留时间0.4的羧酸杂质不超过0.3％；水杨酸不超过0.1％；相对保留时间0.9的杂质不超过0.2％；总杂质不超过0.6％。
(4)含量：90％～110％。
结果见下表：
表4本发明090502批拉米夫定片加速实验结果
表5上市样品09010054批拉米夫定片加速试验结果
上述实验数据说明：本发明拉米夫定片剂与上市拉米夫定片相比，稳定性高。本发明拉米夫定片实验前后各检测结果没有显著变化，均符合质量要求；而上市拉米夫定片加速实验放置6个月后总杂质含量均超过超过杂质限度(0.6％)，由此可见按本发明的处方工艺制备的拉米夫定片剂比上市拉米夫定片质量稳定可控。
实验例3影响因素对比实验
此项实验是在比加速实验更激烈的条件下进行。其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立降解产物的分析方法提供科学依据。
实验条件：高温(60℃)、高湿(92.5％RH)、光照(4500Lx±500Lx)条件下放置，定时取样，测定各项指标。
表6本发明090502批拉米夫定片影响因素试验结果(高温60℃)
表7本发明090502批拉米夫定片影响因素试验结果(光照)
表8本发明090502批拉米夫定片影响因素试验结果高湿(92.5％)
表9上市样品09010054批拉米夫定片影响因素试验结果(高温60℃)
表10上市样品09010054批拉米夫定片影响因素试验结果光照
表11上市样品09010054批拉米夫定片影响因素试验结果高湿(92.5％)
上述实验数据说明：本发明拉米夫定片剂(由实施例1制成)与上市拉米夫定片相比，稳定性高。本发明拉米夫定片实验前后各检测结果没有显著变化，均符合质量要求；而上市拉米夫定片高温放置10天后总杂质含量均超过超过杂质限度(0.6％)，由此可见按本发明的处方工艺制备的拉米夫定片剂比上市拉米夫定片质量稳定可控。
下述实施例均能实现上述实验例所述的效果。
实施例1拉米夫定片剂的制备
拉米夫定100g 微晶纤维素100g 羧甲基淀粉钠44g 淀粉50g
二氧化硅3g 硬脂酸镁3g 羟丙基甲基纤维素E-15 6.187g
滑石粉2.067g 二氧化钛2.067g 红氧化铁0.207g
黄氧化铁0.412g 丙二醇2.067g。
分别取上述拉米夫定、微晶纤维素过60目筛，羧甲基淀粉钠过80目筛，淀粉、二氧化硅过200目筛，硬脂酸镁过100目筛；称取纯净水100g置于蒸汽锅中，以蒸汽加热至90℃，加热停止后加入淀粉5g，不断搅拌，形成淀粉桨，在蒸汽锅中不断搅拌下呈半透明糊状液，通过40目筛网，制成粘合剂，将粘合剂置于密闭容器中，冷却；按照顺序加入已筛分过的拉米夫定、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠20g、淀粉45g到流化床，干混5分钟，调节流化床设备参数，喷雾加入粘合剂，直至LOD(干燥失重)颗粒范围达到3％～5％(重量比)范围内，关掉流化床设备及加热器；将流化床设备中的颗粒转移至筛粉机中，颗粒通过20目筛网，检查颗粒的外观大小、置于双层密闭聚乙烯袋中；将整粒后的小颗粒填入流化床内，并均匀地加入润滑剂羧甲基淀粉钠24g、二氧化硅，持续5分钟，待排气盖开启15％时，将硬脂酸镁加入，并进一步混合，2分钟后，将小颗粒倒入干净的密闭桶，在桶顶放上4号筛网；机器设定压片命令，检查冲头及模具，将模具及冲头固定在机器上，压片；在密闭容器中，将羟丙基甲基纤维素E-15与水配制成粘性溶液，在上述粘性溶液中，加入滑石粉、二氧化钛和红色的氧化铁和黄色氧化铁，不断搅拌，制成均匀的混悬液，然后加入丙二醇，搅拌30分钟后过100目筛网，将混悬液分批放置；将素片转移至包衣间，取混悬液加入装料装置中，将素片预热，通过电源加热鼓风机，打开排出床内空气，转速2.0～3.0转/分，进口温度为50～70℃，直到床体温度达到40℃，将包衣液持续喷洒直至完成，将包衣片烘干5分钟，取出包衣片放置到干净的双层IPC’S袋中，即得。可制备拉米夫定片1000片，每片含活性成分拉米夫定100mg。服用剂量：每日一次，每次1片。
实施例2拉米夫定片剂的制备
拉米夫定200g 微晶纤维素200g 羧甲基淀粉钠88g 淀粉100g
二氧化硅6g 硬脂酸镁6g 羟丙基甲基纤维素E-15 9.516g
滑石粉3.178g 二氧化钛3.178g 红氧化铁0.318g 黄氧化铁0.632g
丙二醇3.178g。
分别取上述拉米夫定、微晶纤维素过60目筛，羧甲基淀粉钠过80目筛，淀粉、二氧化硅过200目筛，硬脂酸镁过100目筛；称取100g的纯净水置于蒸汽锅中，以蒸汽加热至93℃，加热停止后加入10g的淀粉，不断搅拌，形成淀粉桨，在蒸汽锅中不断搅拌下呈半透明糊状液，通过40目筛网，制成粘合剂，将粘合剂置于密闭容器中，冷却；按照顺序加入已筛分过的拉米夫定、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠40g、淀粉90g到流化床，干混5分钟，调节流化床设备参数，喷雾加入粘合剂，直至LOD(干燥失重)颗粒范围达到4％(重量比)范围内，关掉流化床设备及加热器；将流化床设备中的颗粒转移至筛粉机中，颗粒通过20目筛网，检查颗粒的外观大小、置于双层密闭聚乙烯袋中；将整粒后的小颗粒填入流化床内，并均匀地加入润滑剂羧甲基淀粉钠48g、二氧化硅，持续5分钟，待排气盖开启15％时，将硬脂酸镁加入，并进一步混合，2分钟后，将小颗粒倒入干净的密闭桶，在桶顶放上4号筛网；机器设定压片命令，检查冲头及模具，将模具及冲头固定在机器上，压片；在密闭容器中，将羟丙基甲基纤维素E-15与水配制成粘性溶液，在上述混悬粘性溶液中，加入滑石粉、二氧化钛和红色的氧化铁和黄色氧化铁，不断搅拌，制成均匀的混悬液，然后加入丙二醇，搅拌30分钟后过100目筛网，将混悬液分批放置；将素片转移至包衣间，取混悬液加入装料装置中，将素片预热，通过电源加热鼓风机，打开排出床内空气，转速2.0～3.0转/分，进口温度为60℃，直到床体温度达到40℃，将包衣液持续喷洒直至完成，将包衣片烘干5分钟，取出包衣片放置到干净的双层IPC’S袋中，即得。可制备拉米夫定片1000片，每片含活性成分拉米夫定200mg。服用剂量：每日一次，每次1片。
实施例3拉米夫定片剂的制备
拉米夫定150g 微晶纤维素250g 羧甲基淀粉钠50g 淀粉140g
二氧化硅4g 硬脂酸镁8g 羟丙基甲基纤维素E-15 5g
滑石粉4.6g 二氧化钛1.6g 红氧化铁0.4g 黄氧化铁0.4g
丙二醇4.7g。
分别取上述拉米夫定、微晶纤维素过60目筛，羧甲基淀粉钠过80目筛，淀粉、二氧化硅过200目筛，硬脂酸镁过100目筛；称取100g的纯净水置于蒸汽锅中，以蒸汽加热至90～95℃，加热停止后加入15g的淀粉，不断搅拌，形成淀粉桨，在蒸汽锅中不断搅拌下呈半透明糊状液，通过40目筛网，制成粘合剂，将粘合剂置于密闭容器中，冷却；按照顺序加入已筛分过的150g拉米夫定、250g微晶纤维素、25g羧羧甲基淀粉钠、125g淀粉到流化床，干混5分钟，调节流化床设备参数，喷雾加入粘合剂，直至LOD(干燥失重)颗粒范围达到3％～5％(重量比)范围内，关掉流化床设备及加热器；将流化床设备中的颗粒转移至筛粉机中，颗粒通过20目筛网，检查颗粒的外观大小、置于双层密闭聚乙烯袋中；将整粒后的小颗粒填入流化床内，并均匀地加入润滑剂25g羧甲基淀粉钠、4g二氧化硅，持续5分钟，待排气盖开启15％时，将硬脂酸镁加入，并进一步混合，2分钟后，将小颗粒倒入干净的密闭桶，在桶顶放上4号筛网；机器设定压片命令，检查冲头及模具，将模具及冲头固定在机器上，压片；在密闭容器中，将羟丙基甲基纤维素E-15与水配制成粘性溶液，在上述混悬粘性溶液中，加入滑石粉、二氧化钛和红色的氧化铁和黄色氧化铁，不断搅拌，制成均匀的混悬液，然后加入丙二醇，搅拌30分钟后过100目筛网，将混悬液分批放置；将素片转移至包衣间，取混悬液加入装料装置中，将素片预热，通过电源加热鼓风机，打开排出床内空气，转速2.0～3.0转/分，进口温度为50～70℃，直到床体温度达到40℃，将包衣液持续喷洒直至完成，将包衣片烘干5分钟，取出包衣片放置到干净的双层IPC’S袋中，即得。可制备拉米夫定片1000片，每片含活性成分拉米夫定150mg。服用剂量：每日一次，每次1片。
实施例4拉米夫定片剂的制备
拉米夫定250g 微晶纤维素150g 羧甲基淀粉钠130g 淀粉60g
二氧化硅8g 硬脂酸镁4g 羟丙基甲基纤维素E-15 14g
滑石粉1.6g 二氧化钛4.7g 红氧化铁0.2g 黄氧化铁0.9g
丙二醇1.7g。
分别取上述拉米夫定、微晶纤维素过60目筛，羧甲基淀粉钠过80目筛，淀粉、二氧化硅过200目筛，硬脂酸镁过100目筛；称取纯净水100g置于蒸汽锅中，以蒸汽加热至90℃，加热停止后加入淀粉6g，不断搅拌，形成淀粉桨，在蒸汽锅中不断搅拌下呈半透明糊状液，通过40目筛网，制成粘合剂，将粘合剂置于密闭容器中，冷却；按照顺序加入已筛分过的拉米夫定、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠58g、淀粉54g到流化床，干混5分钟，调节流化床设备参数，喷雾加入粘合剂，直至LOD(干燥失重)颗粒范围达到3％(重量比)范围内，关掉流化床设备及加热器；将流化床设备中的颗粒转移至筛粉机中，颗粒通过20目筛网，检查颗粒的外观大小、置于双层密闭聚乙烯袋中；将整粒后的小颗粒填入流化床内，并均匀地加入润滑剂羧甲基淀粉钠72g、二氧化硅，持续5分钟，待排气盖开启15％时，将硬脂酸镁加入，并进一步混合，2分钟后，将小颗粒倒入干净的密闭桶，在桶顶放上4号筛网；机器设定压片命令，检查冲头及模具，将模具及冲头固定在机器上，压片；在密闭容器中，将羟丙基甲基纤维素E-15与水配制成粘性溶液，在上述混悬粘性溶液中，加入滑石粉、二氧化钛和红色的氧化铁和黄色氧化铁，不断搅拌，制成均匀的混悬液，然后加入丙二醇，搅拌30分钟后过100目筛网，将混悬液分批放置；将素片转移至包衣间，取混悬液加入装料装置中，将素片预热，通过电源加热鼓风机，打开排出床内空气，转速2.0～3.0转/分，进口温度为50～70℃，直到床体温度达到40℃，将包衣液持续喷洒直至完成，将包衣片烘干5分钟，取出包衣片放置到干净的双层IPC’S袋中，即得。可制备拉米夫定片1000片，每片含活性成分拉米夫定250mg。服用剂量：每日一次，每次1片。
实施例5拉米夫定片剂的制备
拉米夫定300g 微晶纤维素150g 羧甲基淀粉钠130g
淀粉60g 二氧化硅8g 硬脂酸镁4g
羟丙基甲基纤维素E-1514g 滑石粉1.6g
二氧化钛4.7g 红氧化铁0.2g 黄氧化铁0.9g 丙二醇1.7g。
分别取上述拉米夫定、微晶纤维素过60目筛，羧甲基淀粉钠过80目筛，淀粉、二氧化硅过200目筛，硬脂酸镁过100目筛；称取纯净水100g置于蒸汽锅中，以蒸汽加热至90℃，加热停止后加入淀粉6g，不断搅拌，形成淀粉桨，在蒸汽锅中不断搅拌下呈半透明糊状液，通过40目筛网，制成粘合剂，将粘合剂置于密闭容器中，冷却；按照顺序加入已筛分过的拉米夫定、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠58g、淀粉54g到流化床，干混5分钟，调节流化床设备参数，喷雾加入粘合剂，直至LOD(干燥失重)颗粒范围达到3％(重量比)范围内，关掉流化床设备及加热器；将流化床设备中的颗粒转移至筛粉机中，颗粒通过20目筛网，检查颗粒的外观大小、置于双层密闭聚乙烯袋中；将整粒后的小颗粒填入流化床内，并均匀地加入润滑剂羧甲基淀粉钠72g、二氧化硅，持续5分钟，待排气盖开启15％时，将硬脂酸镁加入，并进一步混合，2分钟后，将小颗粒倒入干净的密闭桶，在桶顶放上4号筛网；机器设定压片命令，检查冲头及模具，将模具及冲头固定在机器上，压片；在密闭容器中，将羟丙基甲基纤维素E-15与水配制成粘性溶液，在上述混悬粘性溶液中，加入滑石粉、二氧化钛和红色的氧化铁和黄色氧化铁，不断搅拌，制成均匀的混悬液，然后加入丙二醇，搅拌30分钟后过100目筛网，将混悬液分批放置；将素片转移至包衣间，取混悬液加入装料装置中，将素片预热，通过电源加热鼓风机，打开排出床内空气，转速2.0～3.0转/分，进口温度为50～70℃，直到床体温度达到40℃，将包衣液持续喷洒直至完成，将包衣片烘干5分钟，取出包衣片放置到干净的双层IPC’S袋中，即得。可制备拉米夫定片1000片，每片含活性成分拉米夫定300mg。服用剂量：每日一次，每次1片。
Claims (6)
1.一种拉米夫定片剂组合物，其特征在于该片剂由如下方法制成：
取原辅料：
拉米夫定100~300重量份微晶纤维素100~300重量份
羧甲基淀粉钠44~132重量份 淀粉50~150重量份
二氧化硅3~9重量份 硬脂酸镁3~9重量份
羟丙基甲基纤维素E-15 4.758~14.274重量份 滑石粉1.589~4.767重量份
二氧化钛1.589~4.767重量份 红氧化铁0.159~0.477重量份
黄氧化铁0.316~0.948重量份 丙二醇1.589~4.767重量份；
分别取拉米夫定、微晶纤维素过60目筛，羧甲基淀粉钠过80目筛，淀粉、二氧化硅过200目筛，硬脂酸镁过100目筛；称取100重量份的纯净水置于蒸汽锅中，以蒸汽加热至90~95°C，加热停止后加入15重量份的淀粉，不断搅拌，形成淀粉桨，在蒸汽锅中不断搅拌下呈半透明糊状液，通过40目筛网，制成粘合剂，将粘合剂置于密闭容器中，冷却；按照顺序加入已筛分过的拉米夫定、微晶纤维素、20~60重量份羧甲基淀粉钠、40~135重量份淀粉到流化床，干混5分钟，调节流化床设备参数，喷雾加入粘合剂，直至LOD干燥失重颗粒范围达到3％~5％重量比范围内，关掉流化床设备及加热器；将流化床设备中的颗粒转移至筛粉机中，颗粒通过20目筛网，检查颗粒的外观大小、置于双层密闭聚乙烯袋中；将整粒后的小颗粒填入流化床内，并均匀地加入润滑剂24~72重量份羧甲基淀粉钠、二氧化硅，持续5分钟，待排气盖开启15％时，将硬脂酸镁加入，并进一步混合，2分钟后，将小颗粒倒入干净的密闭桶，在桶顶放上4号筛网；机器设定压片命令，检查冲头及模具，将模具及冲头固定在机器上，压片；在密闭容器中，将羟丙基甲基纤维素E-15与水配制成粘性溶液，在上述粘性溶液中，加入滑石粉、二氧化钛和红氧化铁和黄氧化铁，不断搅拌，制成均匀的混悬液，然后加入丙二醇，搅拌30分钟后过100目筛网，将混悬液分批放置；将素片转移至包衣间，取混悬液加入装料装置中，将素片预热，通过电源加热鼓风机，打开排出床内空气，转速2.0~3.0转/分，进口温度为50~70°C，直到床体温度达到40°C，将包衣液持续喷洒直至完成，将包衣片烘干5分钟，取出包衣片放置到干净的双层IPC’S袋中，即得。
2.如权利要求1所述的拉米夫定片剂组合物，其特征在于该片剂的原料组成为：
拉米夫定100重量份 微晶纤维素100重量份 羧甲基淀粉钠44重量份
淀粉50重量份 二氧化硅3重量份 硬脂酸镁3重量份
羟丙基甲基纤维素E-15 6.187重量份 滑石粉2.067重量份
二氧化钛2.067重量份 红氧化铁0.207重量份 黄氧化铁0.412重量份
丙二醇2.067重量份。
3.如权利要求1所述的拉米夫定片剂组合物，其特征在于该片剂的原料组成为：
拉米夫定150重量份 微晶纤维素250重量份 羧甲基淀粉钠50重量份
淀粉140重量份 二氧化硅4重量份 硬脂酸镁8重量份
羟丙基甲基纤维素E-155重量份 滑石粉4.6重量份
二氧化钛1.6重量份 红氧化铁0.4重量份 黄氧化铁0.4重量份
丙二醇4.7重量份。
4.如权利要求1所述的拉米夫定片剂组合物，其特征在于该片剂的原料组成为：
拉米夫定300重量份 微晶纤维素150重量份 羧甲基淀粉钠130重量份
淀粉60重量份 二氧化硅8重量份 硬脂酸镁4重量份
羟丙基甲基纤维素E-15 14重量份 滑石粉1.6重量份
二氧化钛4.7重量份 红氧化铁0.2重量份 黄氧化铁0.9重量份
丙二醇1.7重量份。
5.如权利要求1所述的拉米夫定片剂组合物的制备方法，其特征在于该片剂的制备方法为：
分别取拉米夫定、微晶纤维素过60目筛，羧甲基淀粉钠过80目筛，淀粉、二氧化硅过200目筛，硬脂酸镁过100目筛；称取100重量份的纯净水置于蒸汽锅中，以蒸汽加热至90~95°C，加热停止后加入15重量份的淀粉，不断搅拌，形成淀粉桨，在蒸汽锅中不断搅拌下呈半透明糊状液，通过40目筛网，制成粘合剂，将粘合剂置于密闭容器中，冷却；按照顺序加入已筛分过的拉米夫定、微晶纤维素、20~60重量份羧甲基淀粉钠、40~135重量份淀粉到流化床，干混5分钟，调节流化床设备参数，喷雾加入粘合剂，直至LOD干燥失重颗粒范围达到3％~5％重量比范围内，关掉流化床设备及加热器；将流化床设备中的颗粒转移至筛粉机中，颗粒通过20目筛网，检查颗粒的外观大小、置于双层密闭聚乙烯袋中；将整粒后的小颗粒填入流化床内，并均匀地加入润滑剂24~72重量份羧甲基淀粉钠、二氧化硅，持续5分钟，待排气盖开启15％时，将硬脂酸镁加入，并进一步混合，2分钟后，将小颗粒倒入干净的密闭桶，在桶顶放上4号筛网；机器设定压片命令，检查冲头及模具，将模具及冲头固定在机器上，压片；在密闭容器中，将羟丙基甲基纤维素E-15与水配制成粘性溶液，在上述粘性溶液中，加入滑石粉、二氧化钛和红氧化铁和黄氧化铁，不断搅拌，制成均匀的混悬液，然后加入丙二醇，搅拌30分钟后过100目筛网，将混悬液分批放置；将素片转移至包衣间，取混悬液加入装料装置中，将素片预热，通过电源加热鼓风机，打开排出床内空气，转速2.0~3.0转/分，进口温度为50~70°C，直到床体温度达到40°C，将包衣液持续喷洒直至完成，将包衣片烘干5分钟，取出包衣片放置到干净的双层IPC’S袋中，即得。
6.如权利要求5所述的拉米夫定片剂组合物的制备方法，其特征在于该片剂的制备方法为：
分别取拉米夫定、微晶纤维素过60目筛，羧甲基淀粉钠过80目筛，淀粉、二氧化硅过200目筛，硬脂酸镁过100目筛；称取100重量份的纯净水置于蒸汽锅中，以蒸汽加热至90°C，加热停止后加入5重量份的淀粉，不断搅拌，形成淀粉桨，在蒸汽锅中不断搅拌下呈半透明糊状液，通过40目筛网，制成粘合剂，将粘合剂置于密闭容器中，冷却；按照顺序加入已筛分过的拉米夫定、微晶纤维素、20重量份羧甲基淀粉钠、45重量份淀粉到流化床，干混5分钟，调节流化床设备参数，喷雾加入粘合剂，直至LOD干燥失重颗粒范围达到3％~5％重量比范围内，关掉流化床设备及加热器；将流化床设备中的颗粒转移至筛粉机中，颗粒通过20目筛网，检查颗粒的外观大小、置于双层密闭聚乙烯袋中；将整粒后的小颗粒填入流化床内，并均匀地加入润滑剂24重量份羧甲基淀粉钠、二氧化硅，持续5分钟，待排气盖开启15％时，将硬脂酸镁加入，并进一步混合，2分钟后，将小颗粒倒入干净的密闭桶，在桶顶放上4号筛网；机器设定压片命令，检查冲头及模具，将模具及冲头固定在机器上，压片；在密闭容器中，将羟丙基甲基纤维素E-15与水配制成粘性溶液，在上述粘性溶液中，加入滑石粉、二氧化钛和红氧化铁和黄氧化铁，不断搅拌，制成均匀的混悬液，然后加入丙二醇，搅拌30分钟后过100目筛网，将混悬液分批放置；将素片转移至包衣间，取混悬液加入装料装置中，将素片预热，通过电源加热鼓风机，打开排出床内空气，转速2.0~3.0转/分，进口温度为50~70°C，直到床体温度达到40°C，将包衣液持续喷洒直至完成，将包衣片烘干5分钟，取出包衣片放置到干净的双层IPC’S袋中，即得。
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