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CN102224153A - 作为trk激酶抑制剂的取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪化合物 - Google Patents

作为trk激酶抑制剂的取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪化合物 Download PDF

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CN102224153A CN2009801464636A CN200980146463A CN102224153A CN 102224153 A CN102224153 A CN 102224153A CN 2009801464636 A CN2009801464636 A CN 2009801464636A CN 200980146463 A CN200980146463 A CN 200980146463A CN 102224153 A CN102224153 A CN 102224153A
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Abstract

本发明披露式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、X、Y及n具有说明书中所给出的含义，其是Trk激酶的抑制剂且可用于治疗可用Trk激酶抑制剂治疗的疾病。

Description

作为TRK激酶抑制剂的取代的咪唑并[1,2-B]哒嗪化合物
技术领域
本发明是关于新颖化合物、包含这些化合物的药物组合物、制备这些化合物的方法及这些化合物在治疗中的用途。更具体而言，本发明是关于某些经取代的咪唑并[1，2-b]哒嗪化合物，其表现Trk家族蛋白酪胺酸激酶抑制且可用于治疗疼痛、炎症、癌症及某些传染性疾病。
背景技术
疼痛病况的现行治疗方案利用了若干类化合物。类鸦片物质(例如吗啡)具有包括引起呕吐、便秘及负面呼吸效应以及可能成瘾在内的若干缺陷。非类固醇抗炎镇痛药(NSAID，例如COX-1型或COX-2型)亦具有包括治疗重度疼痛的效力不足在内的缺陷。另外，COX-1抑制剂可造成黏膜溃疡。因此，一直需要新颖且更加有效的治疗用以减轻疼痛、尤其慢性疼痛。
Trk是由一组称为神经营养因子(NT)的可溶性生长因子激活的高亲和性受体酪胺酸激酶。Trk受体家族具有3个成员，即，TrkA、TrkB及TrkC。神经营养因子中有(i)可激活TrkA的神经生长因子(NGF)，(ii)可激活TrkB的脑源性神经营养因子(BDNF)及NT-4/5，及(iii)可激活TrkC的NT3。Trk广泛表现于神经元组织中且与神经元细胞的维持、信号传导及存活有关(Patapoutian，A.等人，Current Opinion in Neurobiology，2001，11，272-280)。
人们已证明Trk/神经营养因子途径的抑制剂在疼痛的多种临床前动物模式中有效。举例而言，已显示拮抗性TrkA/NGF途径抗体(例如，RN-624)在炎症性及神经性疼痛动物模式中及在人类临床试验中有效(Woolf，C.J.等人(1994)Neuroscience 62，327-331；Zahn，P.K.等人(2004)J.Pain 5，157-163；McMahon，S.B.等人，(1995)Nat.Med.1，774-780；Ma，Q.P.及Woolf，C.J.(1997)Neuroreport 8，807-810；Shelton，D.L.等人(2005)Pain 116，8-16；Delafoy，L.等人(2003)Pain 105，489-497；Lamb，K.等人(2003)Neurogastroenterol.Motil.15，355-361；Jaggar，S.I.等人(1999)Br.J.Anaesth.83，442-448)。另外，最近文献显示，发炎后，在背根神经节中BDNF含量及TrkB信号传导会增加(Cho，L.等人Brain Research 1997，749，358)，且若干研究显示使藉助BDNF/TrkB途径的信号传导降低的抗体可抑制神经元过敏作用及有关疼痛(Chang-Qi，L等人Molecular Pain 2008，4：27)。
另外，据显示，肿瘤细胞及肿瘤侵入性巨噬细胞可分泌直接刺激位于外周疼痛纤维上的TrkA的NGF。在小鼠与大鼠二者中使用各种肿瘤模式显示用单克隆抗体中和NGF可抑制与癌症有关的疼痛达到类似于或高于吗啡最高耐受剂量的程度。因此，可使用TrkA的抑制剂治疗包括与癌症有关的疼痛在内的疼痛。
最近文献亦已显示Trk的过表现、激活、扩增及/或突变与许多癌症有关，这些癌症包括神经母细胞瘤(Brodeur，G.M.，Nat.Rev.Cancer 2003，3，203-216)、卵巢癌(Davidson.B.等人，Clin.Cancer Res.2003，9，2248-2259)、乳癌(Kruettgen等人，Brain Pathology 2006，16：304-310)、前列腺癌(Dionne等人，Clin.Cancer Res.1998，4(8)：1887-1898)、胰腺癌(Dang等人，Journal of Gastroenterology and Hepatology 2006，21(5)：850-858)、多发性骨髓瘤(Hu等人，Cancer Genetics and Cytogenetics 2007，178：1-10)、星形细胞瘤与髓母细胞瘤(Kruettgen等人，Brain Pathology 2006，16：304-310)、神经胶质瘤(Hansen 等人，Journal of Neurochemistry 2007，103：259-275)、黑素瘤(Truzzi等人，Journal of Investigative Dermatology 2008，128(8)：2031-2040)、甲状腺癌(Brzezianska等人，Neuroendocrinology Letters 2007，28(3)，221-229)、肺腺癌(Perez-Pihera等人，Molecular and Cellular Biochemistry 2007，295(1&2)，19-26)、大细胞神经内分泌瘤(Marchetti等人，Human Mutation 2008，29(5)，609-616)、及结直肠癌(Bardelli，A.，Science 2003，300，949)。在癌症的临床前模式中，TrkA、B及C以及Trk/Fc嵌合体的非选择性小分子抑制剂在抑制肿瘤生长与阻止肿瘤转移二个方面有效(Nakagawara，A.(2001)Cancer Letters 169：107-114；Meyer，J.等人(2007)Leukemia，1-10；Pierottia，M.A.及Greco A.，(2006)Cancer Letters 232：90-98；Eric Adriaenssens，E.等人Cancer Res(2008)68：(2)346-351；Truzzi等人，Journal of Investigative Dermatology 2008，128(8)：2031-2040)。
另外，已显示抑制神经营养因子/Trk途径可在临床前模式中有效治疗炎症性疾病。举例而言，抑制神经营养因子/Trk途径与下述疾病的临床前模式有关：包括哮喘在内的炎性肺病(Freund-Michel，V；Frossard，N.；Pharmacology&Therapeutics(2008)，117(1)，52-76)、间质性膀胱炎(Hu Vivian Y等人，The Journal of Urology(2005)，173(3)，1016-21)、包括溃疡性结肠炎及克隆氏病(Crohn′s disease)在内的炎性肠病(Di Mola，F.F等人，Gut(2000)，46(5)，670-678)及炎性皮肤病，例如异位性皮炎(Dou，Y.-C.等人，Archives of Dermatological Research(2006)，298(1)，31-37)、湿疹及干癣(Raychaudhuri，S.P.等人，Journal of Investigative Dermatology(2004)，122(3)，812-819)。
神经营养因子/Trk途径，具体而言BDNF/TrkB途径亦与神经变性疾病的病源学有关，这些疾病包括多发性硬化、帕金森氏病(Parkinson′s disease)及阿兹海默氏病(Alzheimer′s disease)(Sohrabji，Farida；Lewis，Danielle K.Frontiers in Neuroendocrinology(2006)，27(4)，404-414)。调节神经营养因子/Trk途径可用于治疗这些疾病及相关疾病。
据认为TrkA受体对于克氏锥虫(Typanosoma cruzi)(查加斯氏病(Chagas disease))在人类宿主中的寄生虫感染的感染中的疾病过程至关重要(de Melo-Jorge，M.等人，Cell Host&Microbe(2007)，1(4)，251-261)。因此，抑制TrkA可用于治疗查加斯氏病及相关的原虫感染。
Trk抑制剂亦可用于治疗与骨重建调节失衡有关的疾病，例如骨质疏松症、类风湿性关节炎及骨转移。骨转移是癌症的频发性并发症，晚期乳癌或前列腺癌(1)患者中高达70％及肺癌、结肠癌、胃癌、膀胱癌、子宫癌、直肠癌、甲状腺癌或肾癌患者中约15至30％可发生该并发症。溶骨性转移可造成重度疼痛、病理性骨折、危及生命的高血钙症、脊髓压迫症及其它神经压迫症候群。出于这些原因，骨转移是花费高的严重癌症并发症。因此，可诱发增殖性成骨细胞凋亡的药剂将极为有利。已在骨折小鼠模式的成骨区域中观察到TrkA受体及TrkC受体的表现(K.Asaumi等人，Bone(2000)26(6)625-633)。另外，在几乎所有的成骨细胞中均观察到NGF的分布(K.Asaumi等人)。最近，已证明pan-Trk抑制剂可在人类hFOB成骨细胞中，抑制由神经营养因子与所有3个Trk受体结合后所激活的酪胺酸信号传导(J.Pinski等人，(2002)62，986-989)。这些数据支持使用Trk抑制剂治疗骨重建疾病(例如癌症患者中的骨转移)的理论。
已知若干类据称可用于治疗疼痛或癌症的Trk激酶的小分子抑制剂(Expert Opin.Ther.Patents(2009)19(3))。国际专利申请公开案第WO2006/115452号及第WO 2006/087538号阐述了若干类据称为抑制剂或Trk激酶的小分子，其可用于治疗疼痛或癌症。
美国专利公开案第2007/025540号揭示了某些经取代的咪唑并[1，2-b]哒嗪，其在6位具有仲氨基或BOC-保护的哌嗪基。这些化合物是揭示为蛋白激酶C(PKC)的抑制剂。
国际公开案第WO 2008/052734号揭示了(R)-4-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苄腈，即，咪唑并[1，2b]哒嗪化合物，其在6位具有芳基-取代的杂环基团且在3位具有苄腈基团。该化合物不属于本文所揭示表示3-芳基取代的咪唑并[1，2-b]哒嗪的通式。据称该化合物适于治疗由PI3K受体、JAK-2受体及Trk受体介导的疾病。
国际公开案第WO 2007/013673号揭示了1-苯基-3-(6-(1-苯基乙基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)脲及N-(6-(4-羟基环己基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)苯甲酰胺，即，咪唑并[1，2b]哒嗪化合物，其在6位具有氨基且在3位具有酰胺或脲部分。这些化合物据称为Lck抑制剂。持续需要新颖且更加有效的治疗用以减轻疼痛、尤其慢性疼痛。由于TrkA及其它Trk激酶可用作NGF驱动的生物反应的介体，故TrkA及其它Trk激酶的抑制剂可为慢性疼痛状态提供有效治疗。
发明概述
现已发现某些咪唑并[1，2-b]哒嗪化合物(其在6位具有芳基或杂芳基-取代的杂环基团且在3位具有具式NR1C(＝O)R2的基团，其中R1及R2是如本文所定义)是Trk激酶的抑制剂、具体而言TrkA及/或TrkB的抑制剂，其可用于治疗可藉由抑制Trk-A及/或TrkB激酶来治疗的病症及疾病，例如包括慢性及急性疼痛在内的疼痛、或癌症。某些作为TrkA及/或TrkB的抑制剂的本发明化合物可用于治疗多类疼痛(包括急性及慢性疼痛)，其包括炎症性疼痛、神经性疼痛及与癌症、手术及骨折有关的疼痛。另外，本发明化合物可用于治疗癌症、炎症、神经变性疾病及某些传染性疾病。
因此，本发明的一个实施例提供通式I的化合物：
Figure BDA0000062946050000041
I
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H或(1-6C烷基)；
R2是NRbRc、(1-4C)烷基、(1-4C)氟烷基、CF3、(1-4C)羟基烷基、-(1-4C烷基)hetAr1、-(1-4C烷基)NH(1-4C烷基)、hetAr2、hetCyc1、hetCyc2、任选地经NHSO2(1-4C烷基)取代的苯基或任选地经(1-4C烷基)、CN、OH、CF3、CO2(1-4C烷基)或CO2H取代的(3-6C)环烷基；
Rb是H或(1-6C烷基)；
Rc是H、(1-4C)烷基、(1-4C)羟基烷基、hetAr3或苯基，其中该苯基任选地经一或多个独立选自卤素、CN、CF3及-O(1-4C烷基)的取代基取代，
或NRbRc形成具有环氮原子的4元杂环，其中该杂环任选地经一或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、OH、(1-4C烷基)、(1-4C)烷氧基、-OC(＝O)(1-4C烷基)、NH2、-NHC(＝O)O(1-4C烷基)及(1-4C)羟基烷基，
或NRbRc形成5至6元杂环，其具有氮环杂原子且任选地具有选自N、O及SO2的第二环杂原子或基团，其中该杂环任选地经一或多个独立选自以下的取代基取代：OH、卤素、CF3、(1-4C)烷基、CO2(1-4C烷基)、CO2H、NH2、NHC(＝O)O(1-4C烷基)及氧代，
或NRbRc形成7至8元桥联杂环，其具有1至2个环氮原子且任选地经CO2(1-4C烷基)取代；
hetAr1是具有1至3个环氮原子的5元杂芳基环；
hetAr2是5至6元杂芳基环，其具有至少一个氮环原子且任选地具有独立选自N及S的第二环杂原子，其中该杂芳基环任选地经一或多个独立选自(1-4C烷基)、卤素、-(1-4C)烷氧基及NH(1-4C烷基)的取代基取代；
hetCyc1是碳连接的4至6元氮杂环，其任选地经一或多个独立选自(1-4C烷基)、CO2H及CO2(1-4C烷基)的取代基取代；
hetCyc2是经选自(1-4C)烷基的取代基取代的吡啶酮或哒嗪酮环；
hetAr3是5至6元杂芳基环，其具有1至2个独立选自N及O的环杂原子且任选地经一或多个独立选自(1-4C)烷基的取代基取代；
Y是任选地经一或多个独立选自卤素、(1-4C)烷氧基、CF3及CHF2的取代基取代的苯基环或具有选自N及S的环杂原子的5至6元杂芳基环；
X是不存在、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2O-或-CH2NRd-；
Rd是H或(1-4C烷基)；
R3是H或(1-4C烷基)；
各R4是独立选自卤素、(1-4C)烷基、OH、(1-4C)烷氧基、NH2、NH(1-4C烷基)及CH2OH；且
n是0、1、2、3、4、5或6。
在式I的某些实施例中，R1是氢。
在式I的某些实施例中，R1是(1-6C)烷基。特定实例是甲基。
在式I的某些实施例中，R2是具有式NRbRc的基团，以使式I的咪唑并[1，2b]哒嗪核的3位的基团具有式-NR1C(＝O)NRbRc。
在某些实施例中，Rb是H。在某些实施例中，Rb是(1-6C烷基)，例如Me。在某些实施例中，Rc是H、(1-4C)烷基、(1-4C)羟基烷基、hetAr3或苯基，其中该苯基任选地经一或多个独立选自卤素、CN、CF3及-O(1-4C烷基)的取代基取代。
在某些实施例中，R2是NRbRc，其中Rc是氢。在特定实施例中，由NRbRc表示的基团是NH2。
在某些实施例中，R2是NRbRc，其中Rc是(1-4C)烷基。各实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基等。在特定实施例中，由NRbRc表示的基团包括NHMe、NMe2及NH(叔丁基)。
在某些实施例中，R2是NRbRc，其中Rc是(1-4C)羟基烷基。各实例包括CH2CH2OH及CH2CH2CH2OH。在特定实施例中，由NRbRc表示的基团包括NMe(CH2CH2OH)。
在某些实施例中，R2是NRbRc，其中Rc是hetAr3，且hetAr3是任选地经取代的5至6元杂芳基环，其具有1至2个独立选自N及O的环杂原子。hetAr3的实例包括异恶唑环。在某些实施例中，hetAr3未经取代。在其它实施例中，hetAr3经一或多个独立选自(1-4C)烷基的取代基(例如一或多个独立选自甲基及乙基的取代基)取代。hetAr3的实例包括二甲基异恶唑基。在特定实施例中，由NRbRc表示的基团包括具有以下结构的基团：
Figure BDA0000062946050000061
在某些实施例中，R2是NRbRc，其中Rc是任选地经一或多个独立选自卤素、CN、CF3及O-(1-4C烷基)的取代基取代的苯基。Rc的实例包括苯基、氟苯基、氯苯基、氰基苯基、甲氧基苯基、三氟甲基苯基、二氯苯基及三甲氧基苯基。更特定实例包括4-氟苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、4-甲氧基苯基、2-4-二氯苯基、3-(三氟甲基)苯基、3，5-二氯苯基及3，4，5-三甲氧基苯基。在特定实施例中，由NRbRc表示的基团包括具有以下结构的基团：
Figure BDA0000062946050000071
在某些实施例中，R2是-NRbRc，其中：
(i)NRbRc形成具有环氮原子的4元杂环，该杂环任选地经一或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、OH、(1-4C烷基)、(1-4C)烷氧基、-OC(＝O)(1-4C烷基)、NH2、-NHC(＝O)O(1-4C烷基)及(1-4C)羟基烷基，或
(ii)NRbRc形成5至6元杂环，其具有氮环杂原子且任选地具有选自N、O及SO2的第二环杂原子或基团，其中该杂环任选地经一或多个独立选自以下的取代基取代：OH、卤素、CF3、(1-4C)烷基、CO2(1-4C烷基)、CO2H、NH2、NHC(＝O)O(1-4C烷基)及氧代，或
(iii)NRbRc形成7至8元桥联杂环，其具有1至2个环氮原子且任选地经CO2(1-4C烷基)取代。
在某些实施例中，R2是-NRbRc，其中-NRbRc形成4元杂环，其具有环氮原子且任选地经一或多个独立选自以下的取代基取代：F、OH、(1-4C烷基)、-O(1-4C烷基)、-OC(＝O)(1-4C烷基)、NH2、-NHC(＝O)O(1-4C烷基)及(1-4C)羟基烷基。各实例包括任选地经一或多个独立选自以下的基团取代的氮杂环丁基环：OH、甲基、OMe、OC(＝O)C(CH3)2、NH2、-NHC(＝O)OC(CH3)3及CH2OH。由-NRbRc(其中-NRbRc形成4元杂环)表示的R2的特定实例包括以下结构：
在某些实施例中，R2是-NRbRc，其中-NRbRc形成5至6元杂环，其具有氮环杂原子且任选地具有选自N、O及SO2的第二环杂原子或基团，其中该杂环任选地经一或多个独立选自以下的取代基取代：OH、卤素、CF3、(1-4C)烷基、CO2(1-4C烷基)、CO2H、NH2、NHC(＝O)O(1-4C烷基)及氧代。各实例包括任选地经取代的吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基及哌啶砜环。5至6元杂环上的取代基的实例包括OH、F、NH2、CO2H、CO2Et、NHCO2C(CH3)3、CF3、甲基、乙基、异丙基、CO2C(CH2)3及氧代。在一个实施例中，该杂环任选地经一或两个所述取代基取代。由-NRbRc(其中-NRbRc形成5至6元杂环)表示的R2的特定实例包括以下结构：
Figure BDA0000062946050000082
Figure BDA0000062946050000091
在某些实施例中，R2是-NRbRc，其中NRbRc形成7至8元桥联杂环，其具有1至2个环氮原子且任选地经CO2(1-4C烷基)取代。桥联杂环的实例包括二氮杂二环辛烷环，例如3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷环，其任选地经CO2(1-4C烷基)(例如CO2C(CH3)3)取代。由-NRbRc(其中-NRbRc形成7至8元桥联杂环)表示的R2的特定实例包括以下结构：
Figure BDA0000062946050000092
在某些实施例中，R2是选自(1-4C)烷基、(1-4C)氟烷基、CF3、-(1-4C烷基)hetAr1及-(1-4C烷基)NH(1-4C烷基)。在某些实施例中，R2是选自(1-4C)烷基、(1-4C)氟烷基、CF3、-(1-4C)羟基烷基、(1-4C烷基)hetAr1及-(1-4C烷基)NH(1-4C烷基)。
在某些实施例中，R2是(1-4C)烷基。特定实例包括甲基、异丙基及叔丁基。
在某些实施例中，R2是(1-4C)氟烷基。特定实例包括CF(CH3)2。
在某些实施例中，R2是CF3。
在某些实施例中，R2是(1-4C)羟基烷基。特定实例包括C(CH3)2OH及C(CH3)2CH2OH。
在某些实施例中，R2是任选地经(1-4C)烷基、CN、OH、CF3、CO2(1-4C烷基)或CO2H取代的(3-6C环烷基)。在某些实施例中，R2是任选地经取代的环丙基环。R2的特定实例包括以下结构：
Figure BDA0000062946050000093
在某些实施例中，R2是-(1-4C烷基)hetAr1，其中hetAr1是具有1至3个环氮原子的5元杂芳基环。hetAr1的一实例是三唑环，例如1，2，4-三唑环。(1-4C)烷基部分的实例包括亚甲基、伸乙基、二甲基亚甲基等。由-(1-4C烷基)hetAr1表示的R2的特定值是以下结构：
Figure BDA0000062946050000101
在某些实施例中，R2是-(1-4C烷基)NH(1-4C烷基)。各实例包括具有式(1-4C烷基)NHCH3的基团。特定值包括-C(CH3)2NHCH3。
在某些实施例中，R2是选自hetAr2、hetCyc1、hetCyc2及hetAr3。在某些实施例中，R2是选自hetAr2、hetCyc1及hetCyc2。
在某些实施例中，R2是hetAr2。hetAr2的实例包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基及噻唑基环，其任选地经一或多个独立选自(1-4C烷基)、卤素、-O(1-4C烷基)及NH(1-4C烷基)的取代基取代。hetAr2的取代基的实例包括甲基、乙基、氯、OMe及NHCH(CH3)2。R2的特定值包括以下结构：
Figure BDA0000062946050000102
在某些实施例中，R2是hetCyc1。hetCyc1的实例包括碳连接的氮杂环丁基、吡咯啶基及哌啶基环，其任选地经一或多个独立选自(1-4C烷基)、CO2H及CO2(1-4C烷基)的取代基取代。各取代基的实例包括甲基、乙基、丙基、CO2H、CO2Me、CO2Et及CO2C(CH3)3。在一个实施例中，hetCyc1任选地经一或两个所述取代基取代。由hetCyc1表示的R2的特定值包括以下结构：
Figure BDA0000062946050000111
在某些实施例中，R2是hetCyc2。各实例包括经选自(1-4C)烷基(例如甲基或乙基)的取代基取代的吡啶酮或哒嗪酮环。由hetCyc2表示的R2的特定值包括以下结构：
Figure BDA0000062946050000112
在某些实施例中，R2是任选地经NHSO2(1-4C烷基)基团(例如甲烷磺酰胺基或乙烷磺酰胺基)取代的苯基。R2的特定值包括以下结构：
Figure BDA0000062946050000113
现在参照式I的6位环上的取代基，在一个实施例中，Y是任选地经一或多个独立选自卤素、(1-4C)烷氧基、CF3及CHF2的取代基取代的苯基。在一个实施例中，Y是任选地经一或多个独立选自F、Cl、OMe、CF3及CHF2的取代基取代的苯基。在某些实施例中，Y是任选地经一或两个所述取代基取代的苯基。Y的特定值包括苯基、3-氟苯基、2，5-二氟苯基、2-氯-5-氟苯基、2-甲氧基苯基、2-甲氧基-5-氟苯基、2-三氟甲基-5-氟苯基、2-二氟甲基-5-氟苯基及3-氯-5-氟苯基。
在一个实施例中，Y是具有选自N及S的环杂原子的5至6元杂芳基环。各实例包括吡啶基及噻吩基。Y的特定值包括2-吡啶基、3-吡啶基及2-噻吩基。
在一个实施例中，Y基团具有图Ia中所展示的绝对构型：
Figure BDA0000062946050000121
参照R3取代基，在一个实施例中，R3是H。在一个实施例中，R3是(1-4C)烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基。R3的特定值包括氢及甲基。
参照R4取代基，在一个实施例中，R4是卤素。特定实例是氟及氯。
在一个实施例中，R4是(1-4C)烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基。特定实例是甲基。
在一个实施例中，R4是OH。
在一个实施例中，R4是(1-4C)烷氧基，例如OMe及OEt。
在一个实施例中，R4是NH2。
在一个实施例中，R4是NH(1-4C烷基)，例如NHMe、NHEt、NHPr、NHiPr及NHBu。特定实例是NHMe。
在一个实施例中，R4是CH2OH。
在一个实施例中，各R4是独立选自F、Cl、OH、OMe、NH2、Me、CH2OH及NHMe。
在一个实施例中，n是0、1、2、3或4。在一个实施例中，n是0、1、2或3。在一个实施例中，n是0、1或2。
继续参照式I的6位环，在某些实施例中，X是不存在、-CH2-或-CH2CH2-。
在一个实施例中，X不存在以使式I的6位杂环具有以下结构：
Figure BDA0000062946050000122
其中R3、R4、Y及n是如本文所定义。在一个实施例中，Y是任选地经一或两个F取代的苯基。在一个实施例中，Y是5至6元杂芳基环。在一个实施例中，R3是氢。在另一实施例中，R3是甲基。当X不存在时，式I的6位环的特定实例包括以下结构：
Figure BDA0000062946050000131
在一个实施例中，X是CH2，以使式I的6位杂环具有以下结构：
Figure BDA0000062946050000132
其中R3、R4、Y及n是如本文所定义。在一个实施例中，Y是经一或两个氟原子取代的苯基。在一个实施例中，R3是氢。在另一实施例中，R3是甲基。在一个实施例中，各R4是独立选自F、Cl、Me、OH、OMe、NH2、NHMe、CH2OH、CHF2及CF3。在一个实施例中，n是0、1或2。当X是CH2时，式I的6位环的特定实例包括以下结构：
Figure BDA0000062946050000141
在一个实施例中，X是CH2，以使式I的6位杂环具有以下结构：
Figure BDA0000062946050000142
其中R3、R4、Y及n是如本文所定义。在一个实施例中，Y是具有选自N及S的环杂原子的5至6元杂芳基环。5至6元杂芳基环的实例包括吡啶基及噻吩基。在一个实施例中，R3是氢。在另一实施例中，R3是甲基。在一个实施例中，各R4是独立选自F、Cl、Me、OH、OMe、NH2、NHMe及CH2OH。在一个实施例中，n是0、1或2。在一个实施例中，n是0。当X是CH2时，式I的6位环的特定实例包括以下结构：
Figure BDA0000062946050000143
在一个实施例中，X是CH2CH2，以使式I的6位杂环具有以下结构：
Figure BDA0000062946050000144
其中R3、R4、Y及n是如本文所定义。在一个实施例中，Y是任选地经一或两个氟原子取代的苯基。在一个实施例中，Y是吡啶基环。在一个实施例中，R3是氢。在另一实施例中，R3是甲基。在一个实施例中，n是0、1或2。在一个实施例中，n是0。当X是CH2CH2时，式I的6位环的特定实例包括以下结构：
在一个实施例中，X是-CH2O-，以使式I的6位杂环具有以下结构：
Figure BDA0000062946050000151
其中R3、R4、Y及n是如本文所定义。在一个实施例中，Y任选地经一或多个独立选自F及(1-4C)烷氧基的取代基(例如一或两个独立选自F及OMe的取代基)取代。在一个实施例中，Y是氟苯基、二氟苯基或甲氧基苯基。在一个实施例中，Y是吡啶基。在一个实施例中，R3是氢。在另一实施例中，R3是甲基。在一个实施例中，n是0、1或2。当X是-CH2O-时，式I的6位环的特定实例包括以下结构：
在一个实施例中，X是-CH2NRd-，以使式I的6位杂环具有以下结构：
Figure BDA0000062946050000153
其中R3、R4、Y、Rd及n是如本文所定义。在一个实施例中，Rd是H。在一个实施例中，Rd是(1-4C烷基)，例如甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基。特定实例是甲基。在一个实施例中，Y是任选地经一或两个F取代的苯基。在一个实施例中，n是0。当X是-CH2NRd-时，式I的6位环的特定实例包括以下结构：
Figure BDA0000062946050000154
式I的化合物包括式Ib的化合物，其中：
R1是H或(1-6C烷基)；
R2是NRbRc；
NRbRc形成具有环氮原子的4元杂环，其中该杂环任选地经一或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、OH、(1-4C烷基)、(1-4C)烷氧基、-OC(＝O)(1-4C烷基)、NH2、-NHC(＝O)O(1-4C烷基)及(1-4C)羟基烷基，
或NRbRc形成5至6元杂环，其具有氮环杂原子且任选地具有选自N、O及SO2的第二环杂原子或基团，其中该杂环任选地经一或多个独立选自以下的取代基取代：OH、卤素、CF3、(1-4C)烷基、CO2(1-4C烷基)、CO2H、NH2、NHC(＝O)O(1-4C烷基)及氧代；
Y是任选地经一或多个独立选自卤素、(1-4C)烷氧基、CF3及CHF2的取代基取代的苯基；
X是不存在、-CH2-或-CH2CH2-；
R3是H或(1-4C烷基)；
各R4是独立选自卤素、(1-4C)烷基、OH、(1-4C)烷氧基、NH2、NH(1-4C烷基)及CH2OH；且
n是0、1或2。
在式Ib的一个实施例中，Y是任选地经一或多个卤素原子取代的苯基。在式Ib的一个实施例中，Y是任选地经一或两个氟原子取代的苯基。
在式Ib的一个实施例中，(i)NRbRc形成具有环氮原子的4元杂环，其中该环任选地经一或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、OH、(1-4C烷基)、(1-4C)烷氧基、-OC(＝O)(1-4C烷基)、NH2、-NHC(＝O)O(1-4C烷基)及(1-4C)羟基烷基，或(ii)NRbRc形成5至6元杂环，其具有氮环杂原子且任选地具有选自N、O及SO2的第二环杂原子或基团，其中该杂环任选地经一或多个独立选自以下的取代基取代：OH、卤素、CF3、(1-4C)烷基、CO2(1-4C烷基)、CO2H、NH2、NHC(＝O)O(1-4C烷基)及氧代。
在式Ib的一个实施例中，n是0或1。
在式Ib的一个实施例中，R3是氢。
式Ib化合物包括式Ic化合物，其中：
R1是H或(1-6C烷基)；
R2是NRbRc；
NRbRc形成具有环氮原子的4元杂环，其中该杂环任选地经一或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、OH、(1-4C烷基)、(1-4C)烷氧基、-OC(＝O)(1-4C烷基)、NH2、-NHC(＝O)O(1-4C烷基)及(1-4C)羟基烷基；
Y是任选地经一或多个独立选自卤素、(1-4C)烷氧基、CF3及CHF2的取代基取代的苯基；
X是-CH2-；
R3是H或(1-4C烷基)；
各R4是独立选自卤素、(1-4C)烷基、OH、(1-4C)烷氧基、NH2、NH(1-4C烷基)及CH2OH；且
n是0、1或2。
在式Ic的一个实施例中，由NRbRc所形成的杂环任选地经一或两个独立选自以下的取代基取代：F、OH、甲基、OMe、OC(＝O)C(CH3)2、NH2、-NHC(＝O)OC(CH3)3及CH2OH。
在式Ic的一个实施例中，Y是任选地经一或多个卤素原子取代的苯基。在式Ic的一个实施例中，Y是任选地经一或两个氟原子取代的苯基。
式Ib化合物亦包括式Id化合物，其中：
R1是H或(1-6C烷基)；
R2是NRbRc；
NRbRc形成5至6元杂环，其具有氮环杂原子且任选地具有选自N、O及SO2的第二环杂原子或基团，其中该杂环任选地经一或多个独立选自以下的取代基取代：OH、卤素、CF3、(1-4C)烷基、CO2(1-4C烷基)、CO2H、NH2、NHC(＝O)O(1-4C烷基)及氧代；
Y是任选地经一或多个独立选自卤素、(1-4C)烷氧基、CF3及CHF2的取代基取代的苯基；
X是-CH2-；
R3是H或(1-4C烷基)；
各R4是独立选自卤素、(1-4C)烷基、OH、(1-4C)烷氧基、NH2、NH(1-4C烷基)及CH2OH；且
n是0、1或2。
在式Id的一个实施例中，由NRbRc所形成的杂环任选地经一或两个独立选自以下的取代基取代：OH、F、NH2、CO2H、CO2Et、NHCO2C(CH3)3、CF3、甲基、乙基、异丙基、CO2C(CH3)3及氧代。
在式Id的一个实施例中，由NRbRc所形成的杂环是5至6元氮杂环。
在式Id的一个实施例中，Y是任选地经一或多个卤素原子取代的苯基。
在式Id的一个实施例中，Y是任选地经一或两个氟原子取代的苯基。
在式Ic或Id的一个实施例中，n是0或1。
在式Ic或Id的一个实施例中，R3是氢。
在式Ic或Id的一个实施例中，R1是氢。
应了解某些本发明化合物可含有一或多个不对称中心且因此可以异构体混合物(例如外消旋混合物)、或以对映异构体纯形式制备及分离。意欲本发明化合物的所有立体异构形式(包括但不限于非对映异构体、对映异构体及阻转异构体以及其混合物，例如外消旋混合物)构成本发明的一部分。
在本文所示的结构中，若不说明任何特定对手性原子的立体化学，则将涵盖且包括作为本发明化合物的所有立体异构体。若由表示特定构型的实心楔形或虚线说明立体化学，则其亦说明且界定该立体异构体。
亦应了解某些式I化合物可用作其它式I化合物的中间体。
式I化合物包括其药学上可接受的盐。另外，式I化合物亦包括这些化合物的其它盐，其未必是药学上可接受的盐，且其可用作制备及/或纯化式I化合物及/或分离式I化合物的对映异构体的中间体。特定实例包括式I化合物的盐酸盐及三氟乙酸盐。
应进一步了解，式I化合物或其盐可以溶剂合物形式分离，且因此任何此溶剂合物皆纳入本发明范围内。
本文所用术语“(1-4C)烷基”是指分别为1至4个碳原子的饱和直链或具支链单价烃基团。实例包括(但不限于)甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、2-丁基及2-甲基-2-丙基。
本文所用术语“(1-4C)烷氧基”是指分别为1至4个碳原子的饱和直链或具支链单价基团，其中该基团是在氧原子上。
本文所用术语“(1-4C)羟基烷基”是指分别为1至4个碳原子的饱和直链或具支链单价烃基团，其中1个氢原子是经OH基取代。
术语“卤素”包括氟、氯、溴及碘。
根据另一方面，本发明提供制备如本文所定义式I化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包含：
(a)对于其中R2为NRbRc的式I化合物，使式II的相应化合物
Figure BDA0000062946050000191
与具有式HNRbRc的化合物在偶合剂存在下反应；或
(b)对于其中R2为NRbRc且Rb为H的式I化合物，使式II的相应化合物与具有式O＝C＝N-Rc的化合物反应；或
(c)对于其中R2为hetAr2或任选地经NHSO2(1-4C烷基)取代的苯基环的式I化合物，使式II的相应化合物与具有式HOC(＝O)R2的相应化合物在偶合剂及碱存在下反应；或
(d)对于其中R2为(1-4C)烷基、(1-4C)氟烷基、CF3、(1-4C)羟基烷基或任选地经(1-4C烷基)、CN、OH、CF3、CO2(1-4C烷基)或CO2H取代的(3-6C)环烷基的式I化合物，使式II的相应化合物与具有式(R2CO)2O的相应化合物在碱存在下反应；及
(e)若需要，去除或添加任何保护基团，且若需要，形成盐。
参照方法(a)，偶合剂的实例包括任何已知偶合剂，例如肽偶合剂，例如CDI(羰基二咪唑)、DCC(N，N′-二环己基碳二亚胺)及EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)。任选地在诸如DIEA(二异丙基乙胺)等胺碱存在下实施该反应。适宜溶剂包括二氯甲烷、二氯乙烷、THF及DMF。方便地，在环境温度下实施该反应。
式II化合物
可藉由在标准还原条件下使式III的相应化合物还原来制备
Figure BDA0000062946050000193
例如在酸性条件下(例如在诸如NH4Cl等酸存在下)使式III化合物与锌粉反应来制备。
式III化合物可藉由使具有式IV的相应化合物
Figure BDA0000062946050000201
(其中Z是诸如卤素(例如Cl)等离去原子或基团)与具有式V的相应化合物
Figure BDA0000062946050000202
(其中R3、R4、n、X及Y是如本文所定义)在诸如醇(例如正丁醇或异丙醇)等适宜溶剂中于高温下(例如于100℃与180℃间的温度下(例如于约140℃的温度下))偶合来制备。
式IV化合物可自式V的相应化合物
Figure BDA0000062946050000203
使用业内已知的标准硝化条件制备，例如藉由在诸如TFA或浓硫酸等活化剂存在下使式V的相应化合物与硝酸反应来制备。式V化合物可自市面购得或可藉由业内已知的标准方法制备。
据信，式II及III的化合物亦是新颖的且提供本发明的又一实施例。
参照方法(b)，适宜溶剂包括二氯甲烷、二氯乙烷、THF及DMF。方便地，在环境温度下实施该反应。
参照方法(c)，适宜偶合剂包括HATU、HBTU及熟练技术人员所熟知的其它偶合剂。适宜碱包括胺碱，例如二异丙基乙胺(DIEA)及三乙胺。适宜溶剂包括DMF及CH3CN。方便地，在0℃与环境温度间的温度下实施该反应。
参照方法(d)，适宜碱包括胺碱，例如吡啶或三乙胺。适宜溶剂包括二氯甲烷及二氯乙烷。方便地，在0℃与环境温度间的温度下实施该反应。
参照方法(e)，适宜碱包括胺碱(例如DIEA或三乙胺)及碱金属碳酸盐的碱(例如，碳酸钾或碳酸钠)。在某些实施例中，用胺碱处理式II化合物，且随后添加氯甲酸化合物，之后添加碱金属碳酸盐的碱。适宜溶剂包括DCM、DCE及THF。方便地，在环境温度下实施该反应。
实例A及B中所述的分析可证明拟用作Trk-A抑制剂的化合物的能力。实例B中所述的分析可证明拟用作Trk-A抑制剂的化合物的能力。
式I化合物可用于治疗包括与癌症有关的疼痛在内的慢性及急性疼痛。某些作为TrkA及/或TrkB的抑制剂的化合物可用于治疗多类疼痛，其包括炎症性疼痛、神经性疼痛及与癌症、手术及骨折有关的疼痛。
式I化合物亦可用于治疗包括神经母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌及结直肠癌症在内的癌症。
式I化合物亦可用于治疗炎症及某些传染性疾病。
另外，式I化合物亦可用来治疗间质性膀胱炎(IC)、膀胱疼痛症候群(PBS)、尿失禁、哮喘、厌食症、异位性皮炎及干癣。
式I化合物亦可藉由经由阻断Sp35-TrkA相互作用促进髓鞘形成、神经元存活及寡树突胶质细胞分化用来治疗去髓鞘及髓鞘形成障碍。
式I化合物具有用于治疗与骨有关的疾病(例如与骨吸收有关的彼等疾病)的治疗价值。与骨有关的疾病的实例包括转移性骨病、因治疗所诱发的骨流失、骨质疏松症、类风湿性关节炎、僵直性脊椎炎、佩吉特氏病(Paget′s disease)及牙周病。骨质疏松症可归因于(1)女性的停经，(2)男性或女性的衰老，(3)在童年期及青春期期间低于最佳骨生长所致无法达到巅峰骨质，及/或(4)因其它疾病状况、进食病症、药物治疗及/或医学治疗继发的骨流失。
根据本发明可治疗的其它溶骨性疾病更具局部性。特定实例是肿瘤诱发性转移性骨质溶解。在该病况中，骨癌或骨转移可诱发造成疼痛、骨软弱及骨折的局部骨质溶解。此局部骨质溶解亦可藉由在骨中为肿瘤形成更大空间并自骨基质释放生长因子，而使其生长得更大。目前已知造成肿瘤诱发性骨质溶解的癌症包括血液恶性肿瘤(例如，骨髓瘤及淋巴瘤)及实体瘤(例如，乳腺瘤、前列腺瘤、肺瘤、肾瘤及甲状腺瘤)，本发明涵盖治疗所有这些肿瘤。
本文所用术语治疗包括现有病况的预防以及治疗。
因此，本发明的另一方面提供一种治疗哺乳动物的疾病或医学病况的方法，其中该疾病或病况可用Trk-A及/或Trk-B的抑制剂治疗，该方法包括向该哺乳动物施用一或多种可有效治疗或预防该病症的量的式I化合物或其药学上可接受的盐。在一特定实施例中，本发明提供一种治疗哺乳动物的疼痛、癌症、炎症、神经变性疾病或克氏锥虫感染的方法，其包括向该哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。在另一实施例中，本发明提供一种治疗哺乳动物的溶骨性疾病的方法，其包括向该哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本发明化合物可与一或多种藉由相同或不同的作用机制发挥作用的额外药物组合使用。各实例包抗炎化合物；类固醇(例如，地塞米松(dexamethasone)、可的松(cortisone)及氟替卡松(fluticasone))；镇痛药，例如NSAID(例如，阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)及酮洛芬(ketoprofen))及类鸦片物质(例如吗啡)；及化学治疗剂。
词组“有效量”意指当向需要此治疗的哺乳动物施用时足以达成下述目的的化合物的量：(i)治疗或预防可用抑制剂或Trk-A及/或Trk-B治疗的特定疾病、病况或病症，(ii)减弱、改善或消除该特定疾病、病况或病症的一或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述特定疾病、病况或病症的一或多种症状的发作。
对应此一量的式I化合物的量可端视诸如特定化合物、疾病状况及其严重性、需要治疗的哺乳动物的特性(例如，重量)等因素而改变，尽管如此，但其仍可由熟练技术人员依照常规方法确定。
本文所用术语“哺乳动物”是指具有罹患本文所述疾病的风险或处于该风险下的温血动物，且包括(但不限于)豚鼠、狗、猫、大鼠、小鼠、仓鼠及包括人类在内的灵长类动物。
本发明化合物可藉由任何方便途径施用，例如，经胃肠道(例如经直肠或口)、经鼻、经肺、经肌肉组织或脉管系统或经皮或经皮肤。这些化合物可以任何方便施用形式施用，例如锭剂、粉剂、胶囊、溶液、分散液、悬浮液、糖浆、喷雾剂、栓剂、凝胶、乳液、贴片等。这些组合物可含有医药制剂中的常规组份，例如稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、膨胀剂及其它活性剂。若期望非经肠施用，则这些组合物将为无菌的并且呈适于注射或输注的溶液或悬浮液形式。这些组合物构成本发明的又一方面。
根据另一方面，本发明提供包含如上文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一个实施例中，该药物组合物包括式I化合物以及药学上可接受的稀释剂或载体。
根据另一方面，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐用于治疗，例如用于治疗可用抑制剂或Trk-A及/或Trk-B治疗的病况，例如一或多种本文所述的病况。
根据又一方面，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐在治疗可用抑制剂或Trk-A及/或Trk-B治疗的病况(例如上文所述的病况)中的用途。在一个实施例中，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐用于治疗疼痛、癌症、炎症、神经变性疾病或克氏锥虫感染。
在一个实施例中，本发明化合物是选自任一以下化合物：
(R)-1-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-3-苯基脲；
(R)-N-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吗啉-4-甲酰胺；
(R)-N-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)乙酰胺；
(R)-N-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-4-(甲基磺酰胺基)苯甲酰胺；
(R)-1-(3-氰基苯基)-3-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)脲；
(R)-1-(4-氰基苯基)-3-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)脲；
(R)-1-(2，4-二氯苯基)-3-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)脲；
(R)-1-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲；
(R)-1-(3，5-二氯苯基)-3-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)脲；
(S)-N-(6-((R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-3-羟基吡咯啶-1-甲酰胺；
(R)-N-(6-((R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-3-羟基吡咯啶-1-甲酰胺；
1-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基氨基甲酰基)哌啶-4-基氨基甲酸(R)-叔丁基酯；
(R)-N-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
1-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基氨基甲酰基)氮杂环丁-3-基氨基甲酸(R)-叔丁基酯；
4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基氨基甲酰基)哌嗪-1-甲酸(R)-叔丁基酯；
(R)-3-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1，1-二甲基脲；
1-(6-((R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基氨基甲酰基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯；
(R)-4-氨基-N-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
(R)-3-氨基-N-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
(R)-N-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)哌嗪-1-甲酰胺；
3-氨基-N-(6-((R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
(R)-1-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-3-(4-氟苯基)脲；
3-(6-((R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基氨基甲酰基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯；
N-(6-((R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-4-羟基哌啶-1-甲酰胺；
(R)-N-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
(R)-1-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)脲；
(R)-1-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-3-甲基脲；
(R)-1-叔丁基-3-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)脲；
(R)-1-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-3-(4-甲氧基苯基)脲；
(R)-1-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基氨基甲酰基)哌啶-4-甲酸乙基酯；
(R)-1-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲；
(R)-1-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-3-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)脲；
(R)-1-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基氨基甲酰基)哌啶-4-甲酸；
N-(6-((R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
4-(6-((R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基氨基甲酰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸(R)-叔丁基酯；
4-(6-((R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基氨基甲酰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸(S)-叔丁基酯；
(R)-N-(6-((R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(S)-N-(6-((R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(3R，4R)-N-(6-((R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-3，4-二羟基吡咯啶-1-甲酰胺；
(R)-1-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基氨基甲酰基)哌啶-4-砜；
(R)-N-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
N-(6-(2-(3-氟苯基)哌啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
(R)-N-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-3，3-二氟吡咯啶-1-甲酰胺；
(R)-N-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-3，3-二氟氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
(R)-N-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
(R)-3-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1-(2-羟基乙基)-1-甲基脲；
4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基氨基甲酰基)-2，2-二甲基哌嗪-1-甲酸(R)-叔丁基酯；
4-(6-((R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基氨基甲酰基)-2-异丙基哌嗪-1-甲酸(S)-叔丁基酯；
(R)-N-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-3，3-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(S)-N-(6-((R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-3-异丙基哌嗪-1-甲酰胺；
(R)-N-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
(R)-N-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
(R)-N-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
异丁酸(R)-1-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基氨基甲酰基)氮杂环丁-3-基酯；
(R)-N-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(R)-N-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-甲酰胺；
(R)-N-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2，2，2-三氟乙酰胺；
及其盐。各盐的特定实例包括盐酸盐及三氟乙酸盐。
实施例
以下实例阐释本发明。在下述实例中，除非另有说明，否则所有温度皆以摄氏度给出。除非另有说明，否则试剂是自商业供货商(例如Aldrich Chemical公司、Lancaster、TCI或Maybridge)购得且未经进一步纯化即使用。四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM，亚甲基氯化物)、甲苯及二恶烷是购自Aldrich，其存于可靠密封的瓶中且如此使用。
通常在氮或氩的正压下或使用干燥管(除非另有说明)于无水溶剂中实施下述反应，且反应烧瓶通常配备有橡胶隔片用以经由注射器引入底物及试剂。用烘箱干燥及/或加热干燥玻璃器皿。
在具有硅胶柱的Biotage系统(制造商：Dyax公司)上或在氧化硅SepPak滤筒(Waters)上实施柱层析。
在实例中所用的缩写具有以下含义：
CDI：羰基二咪唑
HATU：六氟磷酸2(1H-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四甲基铵(methanaminium)
DIEA：二异丙基乙胺
DMF：二甲基甲酰胺
MTBE：甲基叔丁基醚
TFA：三氟乙酸
ACN：乙腈
IPA：异丙醇
实例A
TrkA ELISA分析
在抑制剂存在下使用酶联免疫吸附分析(ELISA)评价TrkA激酶活性。用0.025mg/mL聚(Glu，Ala，Tyr；6∶3∶1；Sigma P3899)溶液涂布Immulon 4HBX384-孔微量滴定板(Thermo部件编号8755)。在经涂布板中于环境温度下将各浓度的测试化合物、2.5nM TrkA(Invitrogen公司，组胺酸标记的重组人类TrkA，胞质结构域)及500μM ATP培养25分钟，同时实施振荡。分析缓冲液由25mM MOPS pH 7.5，0.005％(v/v)Triton X-100与5mM MgCl2组成。藉由用含0.1％(v/v)吐温(Tween)20的PBS实施洗涤自板去除反应混合物。使用结合至辣根过氧化物酶的0.2μg/mL磷酸酪胺酸特异性单克隆抗体(仅是PY20)连同TMB过氧化物酶底物系统(KPL)检测磷酸化反应产物。在添加1M磷酸后，经由450nm下的吸光率定量显色底物颜色强度。使用4或5-参数逻辑曲线拟合计算IC50值。
在该分析中，本发明化合物具有低于1000nM的平均IC50。某些化合物具有低于100nM的平均IC50。
表1提供本发明化合物在该分析中测试的C50值。
表1
Figure BDA0000062946050000281
Figure BDA0000062946050000291
Figure BDA0000062946050000301
实例B
TrkA及TrkB的Omnia分析
使用Invitrogen公司的OmniaTM激酶分析试剂评价Trk酶的选择性。在384-孔白色聚丙烯板(Nunc目录编号267462)中于环境温度下将酶(Invitrogen公司的TrkA或TrkB)与测试化合物(各浓度)培养10分钟。随后向该板添加4号(TrkA)或5号(TrkB)Omnia Tyr肽以及ATP。最终浓度如下：20nM酶，500μM TrkA分析用ATP或1mM TrkB分析用ATP，10μM肽底物。分析缓冲液由25mM MOPS pH 7.5，0.005％(v/v)Triton X-100与5mM MgCl2组成。使用Molecular Devices FlexStation II384微量板读数器(激发＝360nm；发射＝485nm)对磷酸化肽的产生实施70分钟连续监测。自进度曲线计算初始速率。随后使用4或5-参数逻辑曲线拟合自这些速率计算IC50值。
在该分析中，本发明化合物具有低于1000nM的平均IC50。某些化合物具有低于100nM的平均IC50。
制备A
Figure BDA0000062946050000311
(R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶的制备
步骤A：2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-甲酸(R)-叔丁基酯的制备：将吡咯啶-1-甲酸叔丁基酯(20g，116.8mmol)与(-)金雀花碱(32.9，140mmol)存于MTBE(360mL)中的溶液冷却至-78℃，且经由套管逐滴引入仲丁基锂(100mL，140mmol，1.4M，存于环己烷中)，并使内部温度保持在-70℃以下。在-78℃下将所得溶液搅拌3小时，之后逐滴添加ZnCl2(93.4mL，93.4mmol，1M，在Et2O中)溶液，同时快速搅拌，并使内部温度保持在-65℃以下。在-78℃下将所得浅色悬浮液搅拌30分钟并随后升温至环境温度。将2-溴-1，4-二氟苯(14.5mL，128mmol)加入所得混合物中，之后一次性添加Pd(OAc)2(1.31g，5.8mmol)及t-Bu3P-HBF4(2.03g，7.0mmol)。在环境温度下搅拌过夜后，添加10.5mLNH4OH溶液并将反应物再搅拌1小时。经由硅藻土过滤所得浆液并用Et2O(1L)洗涤的。用HCl(0.5L，1M水溶液)及盐水洗涤滤液。过滤并浓缩有机层，且藉由氧化硅柱层析用5-10％EtOAc/己烷实施洗脱来纯化粗制产物以得到呈黄色油的产物2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-甲酸(R)-叔丁基酯(23.9g，72％产率)。
步骤B：(R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶的制备：向2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-甲酸(R)-叔丁基酯(23.9g，84.4mmol)中添加56.2mL 4N HCl(二恶烷)。在环境温度下搅拌2小时后，添加200mL醚并将混合物搅拌10分钟。过滤所得浆液，生成呈白色固体的产物盐酸盐(17.2g)。为了获得游离碱，使HCl盐产物分散于EtOAc(200mL)与NaOH溶液(100mL，2N水溶液)的混合物中。分离各层且用EtOAc萃取水层。过滤合并的有机萃取物并将其浓缩以得到呈液体的期望产物(13.2g，85％产率)。
(R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶的对映异构体过量(ee％)确定如下：向(R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶的乙醇溶液中添加过量N-(2，4-二硝基-5-氟苯基)-L-丙胺酸酰胺(FDAA，Marfey试剂)。将混合物加热至回流并保持约2分钟。在冷却至环境温度后，用乙腈稀释反应混合物并将其注射至HPLC(YMCODS-AQ 4.6×50mm 3μm 120
Figure BDA0000062946050000321
柱；流动相：存于A中的5-95％溶剂B；溶剂A：H2O/1％IPA/10mM乙酸铵，及溶剂B：ACN/1％IPA/10mM乙酸铵；流速：2mL/min)上以藉由计算所形成两种非对映异构体衍生物的峰面积来确定产物的对映异构体过量。根据本文所述的相同程序用(外消旋)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶替换(R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶制备1∶1外消旋试样。确定上文所述所获得产物的ee％为＞93％。
制备B
Figure BDA0000062946050000322
(R)-6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)
咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-胺的制备
步骤1：6-氯-3-硝基咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备：将6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪(4.95g，31.6mmol)[购自Combi-Blocks]溶解于60mL浓硫酸中，在冰浴中冷却，且逐滴添加硝酸(9.9mL，158mmol)，同时实施搅拌。在0℃下将反应物搅拌30分钟，然后在环境温度下搅拌4.5小时以完成反应。将反应物倒至冰上，并用50％NaOH水溶液中和所得水性混合物且随后用EtOAc(3×400mL)萃取的。合并有机层且用水(2×400mL)及盐水(400mL)洗涤，实施干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩以生成呈浅黄色粉末的产物(5.7g，91％产率)。
步骤2：(R)-6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-3-硝基咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备：将6-氯-3-硝基咪唑并[1，2-b]哒嗪(1.0g，5.0mmol)与(R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶(依照制备A中所述制得；1.9g，11mmol)存于正丁醇(4.6mL，50mmol)中的悬浮液密封于压力反应管中并在140℃油浴中搅拌过夜。在冷却至环境温度后，用EtOAc(250mL)稀释反应混合物且随后用水(2×150mL)及盐水(150mL)洗涤，藉助Biotage Phase Separator过滤纸过滤并浓缩。藉由硅胶层析用2∶1EtOAc/己烷实施洗脱来纯化粗制材料以生成呈泡沫状黄色粉末的产物(1.3g，75％产率)。
步骤3：(R)-6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-胺的制备：向(R)-6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-3-硝基咪唑并[1，2-b]哒嗪(4.17g，12.1mmol)与SnCl2二水合物(10.9g，48.4mmol)存于烧瓶中的混合物中添加200mL EtOH以形成悬浮液。在70℃下将反应物加热1小时以完成反应。在冷却至环境温度后，浓缩反应混合物。向所得粗制固体残余物中添加水(200mL)，且对该混合物实施短暂超音波处理并且随后实施真空过滤。用6NNaOH溶液中和滤液pH且用DCM(3×250mL)实施萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩以生成呈浅黄色泡沫状固体的粗制产物。藉由C-18反相柱层析(洗脱液＝5-60％乙腈/水)纯化粗制材料以提供呈浅黄色粉末的纯产物(3g，78％产率)。
实例1
Figure BDA0000062946050000331
(R)-1-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-3-苯基脲的制备
向(R)-6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-胺(制备B；6mg，0.019mmol)冷却于冰浴中的DCM(0.1mL)溶液中逐滴添加存于DCM(0.1mL)中的异氰酸基苯(2.5mg，0.021mmol)。将反应物缓慢升温至环境温度并搅拌1小时。将反应物用DCM(2mL)稀释，用水洗涤，并浓缩。藉由硅胶层析(洗脱液＝首先50％EtOAc/己烷，随后存于DCM中的5％MeOH)纯化粗制产物以生成呈固体的纯的终产物(5mg，60％)。MS(apci)m/z＝435.2(M+H)。
实例2
Figure BDA0000062946050000341
(R)-N-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吗啉-4-甲酰胺
在环境温度下向(R)-6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-胺(制备B；72mg，0.19mmol)的DCM(1.9mL)溶液中一次性添加1，1′-羰基二咪唑(CDI)(47mg，0.29mmol)。在搅拌2小时后，一次性添加吗啉(34mg，0.39mmol)。将反应物再搅拌1小时，之后实施浓缩，然后藉由反相柱层析用5-60％乙腈/水实施洗脱来直接纯化以生成呈固体的(R)-N-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吗啉-4-甲酰胺(64mg，77％产率)。MS(apci)m/z＝429.1(M+H)。
实例3
Figure BDA0000062946050000342
(R)-N-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)乙酰胺
向(R)-6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-胺(制备B；6mg，0.019mmol)冷却于冰浴中的DCM(0.1mL)溶液中添加乙酸酐(2.1mg，0.021mmol)，之后添加吡啶(2mg，0.025mmol)。将反应物升温至环境温度并搅拌1小时，之后实施浓缩并藉由反相柱层析用5-60％乙腈/水实施洗脱来直接纯化以生成呈灰白色固体的(R)-N-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)乙酰胺(6mg，81％产率)。MS(apci)m/z＝358.2(M+H)。
实例4
Figure BDA0000062946050000351
(R)-N-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-4-(甲基磺酰胺基)苯甲酰胺
将(R)-6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-胺(制备B；30mg，0.095mmol)、4-(甲基磺酰胺基)苯甲酸(41mg，0.19mmol)及六氟磷酸2(1H-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四甲基铵(HATU；72mg，0.19mmol)装入反应小瓶中。将DMF(0.8mL)添加至混合物中以制成溶液。在冰浴中将反应混合物冷却10分钟，之后逐滴添加DIEA(0.05mL，0.29mmol)。在添加后，将反应物升温至环境温度并搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水及盐水(各10mL)洗涤，并浓缩。藉由反相柱层析用5-60％乙腈/水实施洗脱来纯化粗制材料以生成呈浅黄色固体的(R)-N-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-4-(甲基磺酰胺基)苯甲酰胺(13mg，27％产率)。MS(负离子apci)m/z＝511.4(M-H)。
实例5
Figure BDA0000062946050000352
(R)-1-(3-氰基苯基)-3-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)脲
向(R)-6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-胺(制备B；6mg，0.019mmol)冷却于冰浴中的DCM(0.1mL)溶液中逐滴添加存于DCM(0.1mL)中的3-氰基苯基异氰酸酯(14mg，0.095mmol)。将反应物缓慢升温至环境温度并搅拌1小时。将反应物用DCM(2mL)稀释，用水洗涤，并浓缩。藉由反相柱层析用5-85％乙腈/水实施洗脱来纯化粗制材料以生成呈固体的纯的终产物(3.2mg，37％产率)。MS(apci)m/z＝460.2(M+H)。
实例6
Figure BDA0000062946050000361
(R)-1-(4-氰基苯基)-3-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)脲
根据实例5用4-氰基苯基异氰酸酯替换3-氰基苯基异氰酸酯进行制备，生成呈固体的终产物。MS(apci)m/z＝460.2(M+H)。
实例7
Figure BDA0000062946050000362
(R)-1-(2，4-二氯苯基)-3-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)脲
根据实例5用2，4-二氯苯基异氰酸酯替换3-氰基苯基异氰酸酯进行制备，生成呈固体的终产物。MS(apci)m/z＝503.1，505.1(M+H，M+3H)。
实例8
Figure BDA0000062946050000371
(R)-1-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲
根据实例5用3-三氟甲基苯基异氰酸酯替换3-氰基苯基异氰酸酯进行制备，生成呈固体的终产物(6.5mg，68％产率)。MS(apci)m/z＝503.2(M+H)。
实例9
Figure BDA0000062946050000372
(R)-1-(3，5-二氯苯基)-3-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)脲
根据实例5用3，5-二氯苯基异氰酸酯替换3-氰基苯基异氰酸酯进行制备，生成呈固体的终产物。MS(apci)m/z＝503.1(M+H)，505.1(M+3H)。
实例10
Figure BDA0000062946050000373
(S)-N-(6-((R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-3-羟基吡咯啶-1-甲酰胺
根据实例2的方法用(S)-吡咯啶-3-醇[购自SUVEN Life Sciences]替换吗啉进行制备，生成呈固体的终产物(79mg，68％产率)。MS(apci)m/z＝429.2(M+H)。
实例11
Figure BDA0000062946050000381
(R)-N-(6-((R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-3-羟基吡咯啶-1-甲酰胺
根据实例2的方法用(R)-吡咯啶-3-醇替换吗啉进行制备，生成呈固体的终产物(8mg，77％产率)。MS(apci)m/z＝429.2(M+H)。
实例11A
Figure BDA0000062946050000382
(R)-N-(6-((R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-3-羟基吡咯啶-1-甲酰胺盐酸盐
向(S)-N-(6-((R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-3-羟基吡咯啶-1-甲酰胺(10.1mg，0.0236mmol)的甲醇(1mL)溶液中添加HCl的二恶烷溶液(30μL)。在30分钟后，浓缩反应物以提供呈黄色固体的(S)-N-(6-((R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-3-羟基吡咯啶-1-甲酰胺盐酸盐。
实例12
Figure BDA0000062946050000391
1-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基氨基甲酰基)哌啶-4-基氨基甲酸(R)-叔丁基酯
根据实例2的方法用哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯替换吗啉进行制备，生成呈固体的终产物(10mg，76％产率)。MS(apci)m/z＝542.2(M+H)。
实例13
Figure BDA0000062946050000392
(R)-N-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺
在环境温度下向(R)-6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-胺(制备B；50mg，0.16mmol)的DCM(1mL)溶液中一次性添加CDI(39mg，0.24mmol)，同时实施搅拌。在搅拌1小时后，一次性添加氮杂环丁-3-醇盐酸盐(35mg，0.32mmol)[购自Oakwood]，之后添加DIEA(83μL，0.48mmol)。对反应混合物实施短暂超音波处理以帮助破碎来自氮杂环丁烷材料的固体颗粒。在环境温度下搅拌30分钟后，浓缩反应物并藉由反相柱层析用5-50％乙腈/水实施洗脱来直接纯化以生成呈淡黄色固体的终产物(65mg，99％产率)。MS(apci)m/z＝415.2(M+H)。
实例14
1-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基氨基甲酰基)氮杂环丁-3-基氨基甲酸(R)-叔丁基酯
根据实例2的方法用氮杂环丁-3-基氨基甲酸叔丁基酯替换吗啉进行制备，生成呈固体的终产物(10mg，80％产率)。MS(apci)m/z＝514.2(M+H)。
实例15
Figure BDA0000062946050000402
4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基氨基甲酰基)哌嗪-1-甲酸(R)-叔丁基酯
根据实例2的方法用哌嗪-1-甲酸叔丁基酯替换吗啉进行制备，生成呈固体的终产物(10mg，78％产率)。MS(apci)m/z＝528.2(M+H)。
实例16
Figure BDA0000062946050000403
(R)-3-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1，1-二甲基脲
根据实例2的方法用二甲基胺替换吗啉进行制备，生成呈固体的终产物(8mg，85％产率)。MS(apci)m/z＝387.2(M+H)。
实例17
Figure BDA0000062946050000411
1-(6-((R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基氨基甲酰基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯
根据实例2的方法用哌啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯替换吗啉进行制备，生成呈固体的终产物(10mg，76％产率)。MS(apci)m/z＝542.3(M+H)。
实例18
Figure BDA0000062946050000421
(R)-4-氨基-N-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺
将(实例12，10mg，0.018mmol)溶解于0.2mL DCM，之后一次性添加0.5mL 4N HCl(二恶烷)溶液。在环境温度下搅拌过夜后，浓缩反应物以生成呈浅黄色固体的终产物盐形式。MS(apci)m/z＝442.1(M+H)。
实例19
Figure BDA0000062946050000422
(R)-3-氨基-N-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺三氟乙酸酯
将1-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基氨基甲酰基)氮杂环丁-3-基氨基甲酸(R)-叔丁基酯(实例14；10mg，0.019mmol)溶解于存于DCM中的0.5mL 50％TFA中并在环境温度下搅拌2小时。将反应物浓缩，用醚处理，且再次浓缩以生成呈白色固体的终产物盐形式。MS(apci)m/z＝414.2(M+H)。
实例20
Figure BDA0000062946050000431
(R)-N-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐
将4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基氨基甲酰基)哌嗪-1-甲酸(R)-叔丁基酯(实例15；10mg，0.019mmol)溶解于0.2mL DCM中，之后一次性添加0.5mL 4N HCl(二恶烷)溶液。在环境温度下搅拌过夜后，浓缩反应物以生成呈浅黄色固体的终产物盐形式。MS(apci)m/z＝428.2(M+H)。
实例21
Figure BDA0000062946050000432
3-氨基-N-(6-((R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺盐酸盐
将1-(6-((R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基氨基甲酰基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯(实例17；10mg，0.018mmol)溶解于0.1mLDCM中，之后一次性添加0.5mL 4N HCl(二恶烷)溶液。在环境温度下搅拌过夜后，浓缩反应物以生成呈浅黄色固体的终产物盐形式。MS(apci)m/z＝442.1(M+H)。
实例22
Figure BDA0000062946050000433
(R)-1-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-3-(4-氟苯基)脲
根据实例5用1-氟-4-异氰酸基苯替换3-氰基苯基异氰酸酯进行制备，生成呈固体的终产物。MS(apci)m/z＝453.2(M+H)。
实例23
Figure BDA0000062946050000441
3-(6-((R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基氨基甲酰基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯
根据实例2的方法用3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯替换吗啉进行制备，生成呈固体的终产物。MS(apci)m/z＝554.2(M+H)。
实例24
Figure BDA0000062946050000442
N-(6-((R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺盐酸盐
将3-(6-((R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基氨基甲酰基)-3.8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(实例23；10mg，0.018mmol)溶解于0.1mL DCM中，之后一次性添加0.5mL 4N HCl(二恶烷)溶液。在环境温度下搅拌过夜后，浓缩反应物以生成呈浅黄色固体的终产物盐形式。MS(apci)m/z＝454.1(M+H)。
实例25
Figure BDA0000062946050000451
(R)-N-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-4-羟基哌啶-1-甲酰胺
根据实例2的方法用哌啶-4-醇替换吗啉进行制备，生成呈固体的终产物。MS(apci)m/z＝443.2(M+H)。
实例26
Figure BDA0000062946050000452
(R)-N-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺
根据实例2的方法用哌啶替换吗啉进行制备，生成呈固体的终产物。MS(apci)m/z＝427.2(M+H)。
实例26A
Figure BDA0000062946050000453
(R)-N-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺盐酸盐
向(R)-N-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺(4.9mg，0.011mmol)的甲醇(1mL)溶液中添加HCl的二恶烷溶液(30μL)。在30分钟后，浓缩反应物以提供呈黄色固体的(R)-N-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺盐酸盐(4.2mg，0.0091mmol，79％产率)。MS(apci)m/z＝427.4(M+H)。
实例27
Figure BDA0000062946050000461
(R)-1-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)脲
根据实例2的方法用氨替换吗啉进行制备，生成呈固体的终产物。MS(apci)m/z＝359.2(M+H)。
实例28
Figure BDA0000062946050000462
(R)-1-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-3-甲基脲
根据实例2的方法用甲基胺替换吗啉进行制备，生成呈固体的终产物。MS(apci)m/z＝373.2(M+H)。
实例29
(R)-1-叔丁基-3-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)脲
根据实例5用2-异氰酸基-2-甲基丙烷替换3-氰基苯基异氰酸酯进行制备，生成呈固体的终产物。MS(apci)m/z＝415.2(M+H)。
实例30
Figure BDA0000062946050000471
(R)-1-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-3-(4-甲氧基苯基)脲
根据实例5用1-异氰酸基-4-甲氧基苯替换3-氰基苯基异氰酸酯进行制备，生成呈固体的终产物(7.5mg，85％产率)。MS(apci)m/z＝465.2(M+H)。
实例31
Figure BDA0000062946050000472
(R)-1-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基氨基甲酰基)哌啶-4-甲酸乙基酯
根据实例2的方法用哌啶-4-甲酸乙基酯替换吗啉进行制备，生成呈固体的终产物。MS(apci)m/z＝499.2(M+H)。
实例32
(R)-1-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲
根据实例5用5-异氰酸基-1，2，3-三甲氧基苯替换3-氰基苯基异氰酸酯进行制备，生成呈固体的终产物(3.2mg，32％产率)。MS(apci)m/z＝525.2(M+H)。
实例33
(R)-1-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-3-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)脲
根据实例5用4-异氰酸基-3，5-二甲基异恶唑替换3-氰基苯基异氰酸酯进行制备，生成呈固体的终产物(8.1mg，94％产率)。MS(apci)m/z＝454.2(M+H)。
实例34
Figure BDA0000062946050000483
(R)-1-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基氨基甲酰基)哌啶-4-甲酸
将(R)-1-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基氨基甲酰基)哌啶-4-甲酸乙基酯(实例31，9.2mg，0.018mmol)溶解于THF∶MeOH∶水的混合物溶剂(2∶2∶1v/v；0.2mL)中，之后添加氢氧化锂单水合物(2.3mg，0.055mmol)。在环境温度下搅拌过夜后，将反应物用水(1mL)稀释，用10％柠檬酸酸化，且用EtOAc(3×1mL)萃取。浓缩合并的有机层，且藉由反相柱层析用5-55％MeOH/水实施洗脱来纯化粗制材料以生成呈固体的终产物。MS(apci)m/z＝471.2(M+H)。
实例35
N-(6-((R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺
根据实例2的方法用2，6-二甲基哌嗪胺替换吗啉进行制备，生成呈浅黄色泡沫状粉末的终产物(7.5mg，61％产率)。MS(apci)m/z＝456.2(M+H)。
实例36
Figure BDA0000062946050000492
4-(6-((R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基氨基甲酰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸(R)-叔丁基酯
根据实例2的方法用2-甲基哌嗪-1-甲酸(R)-叔丁基酯替换吗啉进行制备，生成呈灰白色泡沫状粉末的终产物(12mg，82％产率)。MS(apci)m/z＝542.2(M+H)。
实例37
Figure BDA0000062946050000501
4-(6-((R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基氨基甲酰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸(S)-叔丁基酯
根据实例2的方法用2-甲基哌嗪-1-甲酸(S)-叔丁基酯替换吗啉进行制备，生成呈灰白色泡沫状粉末的期望产物(10mg，69％产率)。MS(apci)m/z＝542.2(M+H)。
实例38
Figure BDA0000062946050000502
(R)-N-(6-((R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐
向含有4-(6-((R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基氨基甲酰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸(R)-叔丁基酯(实例36；12mg，0.022mmol)的反应小瓶中一次性添加0.5mL 4N HCl(二恶烷)溶液。在环境温度下搅拌4小时后，浓缩反应物。用醚处理所得固体残余物并将其再次浓缩以生成呈淡黄色粉末的终产物盐形式。MS(apci)m/z＝442.2(M+H)。
实例39
Figure BDA0000062946050000511
(S)-N-(6-((R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酰胺
根据实例38的方法用4-(6-((R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基氨基甲酰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸(S)-叔丁基酯(实例37)替换4-(6-((R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基氨基甲酰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸(R)-叔丁基酯进行制备。终产物是淡黄色细粉末。MS(apci)m/z＝442.2(M+H)。
实例40
Figure BDA0000062946050000512
(3R，4R)-N-(6-((R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-3，4-二羟基吡咯啶-1-甲酰胺
根据实例2的方法用(3R，4R)-吡咯啶-3，4-二醇[得自市售(3R，4R)-1-苄基吡咯啶-3，4-二醇的苄基去保护]替换吗啉进行制备，生成呈固体的终产物(11mg，92％产率)。MS(apci)m/z＝445.2(M+H)。
实例41
Figure BDA0000062946050000521
(R)-1-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基氨基甲酰基)哌啶-4-砜
根据实例2的方法用哌啶-4-砜替换吗啉进行制备，生成呈固体的终产物(10mg，78％产率)。MS(apci)m/z＝477.2(M+H)。
实例42
Figure BDA0000062946050000522
(R)-N-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺
根据实例2的方法用哌嗪-2-酮替换吗啉进行制备，生成呈固体的终产物(10mg，84％产率)。MS(apci)m/z＝442.1(M+H)。
实例43
Figure BDA0000062946050000523
N-(6-(2-(3-氟苯基)哌啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺
步骤1：6-(2-(3-氟苯基)哌啶-1-基)-3-硝基咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备：向压力反应管中加入6-氯-3-硝基咪唑并[1，2-b]哒嗪(450mg，2.27mmol)、2-(3-氟苯基)哌啶(609mg，3.40mmol，购自ChemBridge)及N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.51mL，2.95mmol)，之后添加1.0mL正丁醇。然后密封反应混合物并在180℃下将其搅拌24小时。在完成反应后，将反应物冷却至环境温度并用水及EtOAc稀释。分离有机层，并用EtOAc萃取水层2次。经Na2SO4干燥合并的有机层并浓缩的。藉由氧化硅柱层析用存于己烷中的20-50％EtOAc实施洗脱来纯化粗制产物以生成用于下一步骤的期望产物。
步骤2：6-(2-(3-氟苯基)哌啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-胺的制备：首先在70℃下将6-(2-(3-氟苯基)哌啶-1-基)-3-硝基咪唑并[1，2-b]哒嗪(50mg，0.146mmol)与SnCl2二水合物(165mg，0.732mmol)存于5mL EtOH中的混合物搅拌30分钟，随后将其冷却至环境温度并浓缩。向固体残余物中添加EtOAc及水(各10mL)，之后添加Na2CO3水溶液(2mL×2N)以获得相分离。分离有机层，并用EtOAc(3×10mL)对水层实施萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层并将其浓缩以提供用于下一步骤的产物。
步骤3：N-(6-(2-(3-氟苯基)哌啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺的制备：在环境温度下向6-(2-(3-氟苯基)哌啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-胺(45mg，0.14mmol)的DCM(2mL)溶液中一次性添加CDI(35mg，0.22mmol)。在搅拌5小时后，一次性添加氮杂环丁-3-醇盐酸盐(54mg，0.33mmol)，之后添加DIEA(0.05mL，0.29mmol)，并在环境温度下将反应物搅拌过夜。将反应物用DCM稀释，用水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。藉由反相柱用0-55％CH3CN/水实施洗脱来纯化粗制产物以获得呈固体的期望产物(30mg，51％产率)。MS(apci)m/z＝411.2(M+H)。
实例44
(R)-N-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-3，3-二氟吡咯啶-1-甲酰胺
根据实例13用3，3-二氟吡咯啶盐酸盐替换氮杂环丁-3-醇盐酸盐进行制备，生成呈白色固体的终产物。MS(apci)m/z＝449.2(M+H)。
实例45
Figure BDA0000062946050000541
(R)-N-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-3，3-二氟氮杂环丁烷-1-甲酰胺
根据实例13用3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐替换氮杂环丁-3-醇盐酸盐进行制备，生成呈固体的终产物(20mg，77％产率)。MS(apci)m/z＝435.2(M+H)。
实例46
Figure BDA0000062946050000542
(R)-N-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
根据实例13用氮杂环丁烷替换氮杂环丁-3-醇盐酸盐进行制备，生成呈固体的终产物(20mg，77％产率)。MS(apci)m/z＝399.2(M+H)。
实例47
Figure BDA0000062946050000551
(R)-3-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1-(2-羟基乙基)-1-甲基脲
根据实例13用2-(甲基氨基)乙醇替换氮杂环丁-3-醇盐酸盐进行制备，生成呈固体的终产物(20mg，81％产率)。MS(apci)m/z＝417.2(M+H)。
实例48
4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基氨基甲酰基)-2，2-二甲基哌嗪-1-甲酸(R)-叔丁基酯
根据实例2的方法用2，2-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯替换吗啉进行制备，生成呈固体的终产物(40mg，91％产率)。MS(apci)m/z＝556.3(M+H)。
实例49
Figure BDA0000062946050000553
4-(6-((R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基氨基甲酰基)-2-异丙基哌嗪-1-甲酸(S)-叔丁基酯
根据实例2的方法用2-异丙基哌嗪-1-甲酸(S)-叔丁基酯替换吗啉进行制备，生成呈白色泡沫状固体的终产物(42mg，93％产率)。MS(apci)m/z＝570.3(M+H)。
实例50
Figure BDA0000062946050000561
(R)-N-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-3，3-二甲基哌嗪-1-甲酰胺三氟乙酸酯
向含有4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基氨基甲酰基)-2，2-二甲基哌嗪-1-甲酸(R)-叔丁基酯(实例48，33.5mg，0.06mmol)的反应小瓶中添加1mL TFA/DCM(1∶1v/v)并在环境温度下放置1小时。在去除溶剂后，用醚处理粗制油并得到呈白色固体的产物TFA盐。MS(apci)m/z＝456.2(M+H)。
实例51
Figure BDA0000062946050000562
(S)-N-(6-((R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-3-异丙基哌嗪-1-甲酰胺
根据实例50的方法用4-(6-((R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基氨基甲酰基)-2-异丙基哌嗪-1-甲酸(S)-叔丁基酯(实例49)替换4-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基氨基甲酰基)-2，2-二甲基哌嗪-1-甲酸(R)-叔丁基酯进行制备。终产物是细白色固体。MS(apci)m/z＝470.2(M+H)。
实例52
(R)-N-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
根据实例13用氮杂环丁-3-基甲醇盐酸盐替换氮杂环丁-3-醇盐酸盐进行制备，生成呈淡黄色固体的终产物(18mg，53％产率)。MS(apci)m/z＝429.2(M+H)。
实例52A
Figure BDA0000062946050000572
(R)-N-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺盐酸盐
向(R)-N-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(9.9mg，0.0231mmol)的甲醇(1mL)溶液中添加HCl溶液(二恶烷)(30μL)。在30分钟后，浓缩反应物以提供呈黄色固体的(R)-N-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺盐酸盐(10.2mg，0.0219mmol，94.9％产率)。MS(apci)m/z＝429.4(M+H)。
实例53
Figure BDA0000062946050000581
(R)-N-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺
根据实例13用3-甲氧基氮杂环丁烷替换氮杂环丁-3-醇盐酸盐进行制备，生成呈淡黄色固体的终产物(60mg，88％产率)。MS(apci)m/z＝429.2(M+H)。
实例54
Figure BDA0000062946050000582
(R)-N-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺
根据实例13用3-甲基氮杂环丁-3-醇盐酸盐替换氮杂环丁-3-醇盐酸盐进行制备，生成呈淡黄色固体的终产物(63mg，93％产率)。MS(apci)m/z＝429.2(M+H)。
实例54A
Figure BDA0000062946050000583
(R)-N-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺盐酸盐
向(R)-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺(10.2mg，0.0238mmol)的甲醇(1mL)溶液中添加HCl溶液(二恶烷)(30μL)。在30分钟后，浓缩反应物以提供呈黄色固体的(R)-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺盐酸盐(8.3mg，0.0179mmol，75.0％产率)。
实例55
Figure BDA0000062946050000591
异丁酸(R)-1-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基氨基甲酰基)氮杂环丁-3-基酯
首先将(R)-N-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺(实例13；21.5mg，0.05mmol)溶解于0.5mLDMF中，之后添加异丁酸酐(24mg，0.15mmol)及数滴DIEA。在环境温度下搅拌过夜后，浓缩粗制材料并藉由氧化硅层析用存于DCM中的3-8％MeOH实施洗脱来直接纯化以提供呈浅褐色泡沫状固体的终产物(12mg，50％产率)。MS(apci)m/z＝485.2(M+H)。
实例56
Figure BDA0000062946050000592
(R)-N-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺
根据实例4用1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸替换4-(甲基磺酰胺基)苯甲酸进行制备，生成呈浅黄色固体的终产物(16mg，37％产率)。MS(apci)m/z＝451.2(M+H)。
实例57
Figure BDA0000062946050000601
(R)-N-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
根据实例4用1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-甲酸替换4-(甲基磺酰胺基)苯甲酸进行制备。真空过滤所得浅黄色重悬浮液，且用乙腈及醚冲洗固体，得到第一批呈黄色粉末的纯产物(52mg)。藉助通过反相层析用5-60％乙腈/水实施洗脱来处理上述浓缩滤液而获得第二批产物(合并该2个批次得到总产物：65mg，91％产率)。MS(apci)m/z＝452.3(M+H)。
实例58
(R)-N-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺
根据实例2的方法用1-甲基哌嗪替换吗啉进行制备，生成呈淡黄色泡沫状固体的终产物(4.5mg，63％产率)。MS(apci)m/z＝442.1(M+H)。
实例59
(R)-N-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-甲酰胺
根据实例13用4-(三氟甲基)哌啶-4-醇替换氮杂环丁-3-醇盐酸盐进行制备，生成呈淡黄色固体的终产物(35mg，86％产率)。MS(apci)m/z＝511.2(M+H)。
实例60
(R)-N-(6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2，2，2-三氟乙酰胺
在冰浴中冷却(R)-6-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-胺(制备B；50mg，0.16mmol)的DCM(1mL)溶液，之后逐滴添加2，2，2-三氟乙酸酐(24μl，0.17mmol)及吡啶(14μl，0.17mmol)。在添加试剂后去除冰浴并将反应物升温至环境温度。在搅拌1小时后，浓缩反应物并藉由反相柱层析用5-70％乙腈/水实施洗脱来直接纯化以生成呈灰白色粉末的终产物(45mg，69％产率)。MS(apci)m/z＝412.3(M+H)。

Claims (36)

1.具有通式I的化合物
Figure FDA0000062946040000011
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H或(1-6C烷基)；
R2是NRbRc、(1-4C)烷基、(1-4C)氟烷基、CF3、(1-4C)羟基烷基、-(1-4C烷基)hetAr1、-(1-4C烷基)NH(1-4C烷基)、hetAr2、hetCyc1、hetCyc2、任选地经NHSO2(1-4C烷基)取代的苯基或任选地经(1-4C烷基)、CN、OH、CF3、CO2(1-4C烷基)或CO2H取代的(3-6C)环烷基；
Rb是H或(1-6C烷基)；
Rc是H、(1-4C)烷基、(1-4C)羟基烷基、hetAr3或苯基，其中该苯基任选地经一或多个独立选自卤素、CN、CF3及-O(1-4C烷基)的取代基取代，
或NRbRc形成具有环氮原子的4元杂环，其中该杂环任选地经一或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、OH、(1-4C烷基)、(1-4C)烷氧基、-OC(＝O)(1-4C烷基)、NH2、-NHC(＝O)O(1-4C烷基)及(1-4C)羟基烷基，
或NRbRc形成5至6元杂环，其具有氮环杂原子且任选地具有选自N、O及SO2的第二环杂原子或基团，其中该杂环任选地经一或多个独立选自以下的取代基取代：OH、卤素、CF3、(1-4C)烷基、CO2(1-4C烷基)、CO2H、NH2、NHC(＝O)O(1-4C烷基)及氧代，
或NRbRc形成7至8元桥联杂环，其具有1至2个环氮原子且任选地经CO2(1-4C烷基)取代；
hetAr1是具有1至3个环氮原子的5元杂芳基环；
hetAr2是5至6元杂芳基环，其具有至少一个氮环原子且任选地具有独立选自N及S的第二环杂原子，其中该杂芳基环任选地经一或多个独立选自(1-4C烷基)、卤素、-(1-4C)烷氧基及NH(1-4C烷基)的取代基取代；
hetCyc1是碳连接的4至6元氮杂环，其任选地经一或多个独立选自(1-4C烷基)、CO2H及CO2(1-4C烷基)的取代基取代；
hetCyc2是经选自(1-4C)烷基的取代基取代的吡啶酮或哒嗪酮环；
hetAr3是5至6元杂芳基环，其具有1至2个独立选自N及O的环杂原子且任选地经一或多个独立选自(1-4C)烷基的取代基取代；
Y是任选地经一或多个独立选自卤素、(1-4C)烷氧基、CF3及CHF2的取代基取代的苯基环或具有选自N及S的环杂原子的5至6元杂芳基环；
X是不存在、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2O-或-CH2NRd-；
Rd是H或(1-4C烷基)；
R3是H或(1-4C烷基)；
各R4是独立选自卤素、(1-4C)烷基、OH、(1-4C)烷氧基、NH2、NH(1-4C烷基)及CH2OH；且
n是0、1、2、3、4、5或6。
2.如权利要求1的化合物，其中R2是NRbRc。
3.如权利要求1或2的化合物，其中：
NRbRc形成具有环氮原子的4元杂环，该杂环任选地经一或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、OH、(1-4C烷基)、(1-4C)烷氧基、-OC(＝O)(1-4C烷基)、NH2、-NHC(＝O)O(1-4C烷基)及(1-4C)羟基烷基，
或NRbRc形成5至6元杂环，其具有氮环杂原子且任选地具有选自N、O及SO2的第二环杂原子或基团，其中该杂环任选地经一或多个独立选自以下的取代基取代：OH、卤素、CF3、(1-4C)烷基、CO2(1-4C烷基)、CO2H、NH2、NHC(＝O)O(1-4C烷基)及氧代，
或NRbRc形成7至8元桥联杂环，其具有1至2个环氮原子且任选地经CO2(1-4C烷基)取代。
4.如权利要求1或2的化合物，其中：
Rb是H或(1-6C烷基)；且
Rc是H、(1-4C)烷基、(1-4C)羟基烷基、hetAr3或苯基，其中该苯基任选地经一或多个独立选自卤素、CN、CF3及-O(1-4C烷基)的取代基取代。
5.如权利要求1的化合物，其中R2是(1-4C)烷基、(1-4C)氟烷基、CF3、-(1-4C烷基)hetAr1或-(1-4C烷基)NH(1-4C烷基)。
6.如权利要求1的化合物，其中R2是hetAr2、hetCyc1、hetCyc2或hetAr3。
7.如权利要求1的化合物，其中R2是任选地经NHSO2(1-4C烷基)取代的苯基。
8.如权利要求1的化合物，其中R2是任选地经(1-4C烷基)、CN、OH、CF3、CO2(1-4C烷基)或CO2H取代的(3-6C)环烷基。
9.如权利要求1或2的化合物，其中X是不存在、-CH2-或-CH2CH2-。
10.如权利要求1或2的化合物，其中X是CH2O-。
11.如权利要求1或2的化合物，其中X是-CH2NRd-。
12.如权利要求1或2的化合物，其中Y是任选地经一或多个独立选自卤素、(1-4C)烷氧基、CF3及CHF2的取代基取代的苯基环。
13.如权利要求12的化合物，其中Y是苯基、3-氟苯基、2，5-二氟苯基、2-氯-5-氟苯基、2-甲氧基苯基、2-甲氧基-5-氟苯基、2-三氟甲基-5-氟苯基、2-二氟甲基-5-氟苯基或3-氯-5-氟苯基。
14.如权利要求1或2的化合物，其中Y是具有选自N及S的环杂原子的5至6元杂芳基环。
15.如权利要求1或2的化合物，其中Y具有图Ia的绝对构型：
Figure FDA0000062946040000031
16.如权利要求1或2的化合物，其中R3是H。
17.如权利要求1的化合物，其是盐酸盐或三氟乙酸盐。
18.如权利要求1的化合物，其中：
R1是H或(1-6C烷基)；
R2是NRbRc；
NRbRc形成具有环氮原子的4元杂环，其中该杂环任选地经一或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、OH、(1-4C烷基)、(1-4C)烷氧基、-OC(＝O)(1-4C烷基)、NH2、-NHC(＝O)O(1-4C烷基)及(1-4C)羟基烷基，
或NRbRc形成5至6元杂环，其具有氮环杂原子且任选地具有选自N、O及SO2的第二环杂原子或基团，其中该杂环任选地经一或多个独立选自以下的取代基取代：OH、卤素、CF3、(1-4C)烷基、CO2(1-4C烷基)、CO2H、NH2、NHC(＝O)O(1-4C烷基)及氧代；
Y是任选地经一或多个独立选自卤素、(1-4C)烷氧基、CF3及CHF2的取代基取代的苯基；
X是不存在、-CH2-或-CH2CH2-；
R3是H或(1-4C烷基)；
各R4是独立选自卤素、(1-4C)烷基、OH、(1-4C)烷氧基、NH2、NH(1-4C烷基)及CH2OH；且
n是0、1或2。
19.如权利要求18的化合物，其中：
R1是H或(1-6C烷基)；
R2是NRbRc；
NRbRc形成5至6元杂环，其具有氮环杂原子且任选地具有选自N、O及SO2的第二环杂原子或基团，其中该杂环任选地经一或多个独立选自以下的取代基取代：OH、卤素、CF3、(1-4C)烷基、CO2(1-4C烷基)、CO2H、NH2、NHC(＝O)O(1-4C烷基)及氧代；
Y是任选地经一或多个独立选自卤素、(1-4C)烷氧基、CF3及CHF2的取代基取代的苯基；
X是-CH2-；
R3是H或(1-4C烷基)；
各R4是独立选自卤素、(1-4C)烷基、OH、(1-4C)烷氧基、NH2、NH(1-4C烷基)及CH2OH；且
n是0、1或2。
20.如权利要求19的化合物，其中由NRbRc所形成的该杂环任选地经一或两个独立选自以下的取代基取代：OH、F、NH2、CO2H、CO2Et、NHCO2C(CH3)3、CF3、甲基、乙基、异丙基、CO2C(CH3)3及氧代。
21.如权利要求20的化合物，其中NRbRc形成5至6元氮杂环。
22.如权利要求21的化合物，其中Y是任选地经一或多个卤素原子取代的苯基。
23.如权利要求22的化合物，其中Y是任选地经一或两个氟原子取代的苯基。
24.如权利要求18的化合物，其中
R1是H或(1-6C烷基)；
R2是NRbRc；
NRbRc形成具有环氮原子的4元杂环，其中该环任选地经一或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、OH、(1-4C烷基)、(1-4C)烷氧基、-OC(＝O)(1-4C烷基)、NH2、-NHC(＝O)O(1-4C烷基)及(1-4C)羟基烷基；
Y是任选地经一或多个独立选自卤素、(1-4C)烷氧基、CF3及CHF2的取代基取代的苯基；
X是-CH2-；
R3是H或(1-4C烷基)；
各R4是独立选自卤素、(1-4C)烷基、OH、(1-4C)烷氧基、NH2、NH(1-4C烷基)及CH2OH；且
n是0、1或2。
25.如权利要求24的化合物，其中由NRbRc所形成的该杂环任选地经一或两个独立选自以下的取代基取代：F、OH、甲基、OMe、OC(＝O)C(CH3)2、NH2、-NHC(＝O)OC(CH3)3及CH2OH。
26.如权利要求25的化合物，其中Y是任选地经一或多个卤素原子取代的苯基。
27.如权利要求26的化合物，其中Y是任选地经一或两个氟原子取代的苯基。
28.如权利要求18至27中任一项的化合物，其中n是0或1。
29.如权利要求28的化合物，其中R3是氢。
30.如权利要求29的化合物，其中R1是氢。
31.一种药物组合物，其包含如权利要求1至30中任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐、及药学上可接受的稀释剂或载体。
32.一种治疗哺乳动物中的疼痛、癌症、炎症、神经变性疾病或克氏锥虫感染的方法，包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的如权利要求1至30中任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐。
33.一种治疗哺乳动物中的溶骨性疾病的方法，包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的如权利要求1至30中任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐。
34.如权利要求1至30中任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐在治疗哺乳动物中的疼痛、癌症、炎症、神经变性疾病或克氏锥虫感染中的通途。
35.如权利要求1至30中任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐在治疗哺乳动物中的溶骨性疾病中的通途。
36.一种制备如权利要求1的化合物的方法，其包括：
(a)制备式中R2为NRbRc的式I化合物时，使式II的相应化合物
Figure FDA0000062946040000061
与式HNRbRc化合物在偶合剂存在下反应；或
(b)制备式中R2为NRbRc且Rb为H的式I化合物时，使式II的相应化合物与式O＝C＝N-Rc化合物反应；或
(c)制备式中R2为hetAr2或任选地经NHSO2(1-4C烷基)取代的苯基环的式I化合物时，使式II的相应化合物与式HOC(＝O)R2的相应化合物在偶合剂及碱存在下反应；或
(d)制备式中R2为(1-4C)烷基、(1-4C)氟烷基、CF3、(1-4C)羟基烷基或任选地经(1-4C烷基)、CN、OH、CF3、CO2(1-4C烷基)或CO2H取代的(3-6C)环烷基的式I化合物时，使式II的相应化合物与式(R2CO)2O的相应化合物在碱存在下反应；及
若需要，去除或添加任何保护基团，且若需要，形成盐。
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