CN102126976B - 西他列汀的中间体及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明主要涉及西他列汀中间体及制备方法，所涉及的西他列汀中间体具有II、III所示的化学结构，其中的Ar、R1、R2的定义为说明书中所述。制备II、III所示的化合物是以I式化合物和苯乙胺的取代物为原料，在氢压下反应制得II、III所示的化合物。利用这些中间体合成西他列汀，将降低合成的难度，提高产物的纯度，并且减少价格昂贵的催化剂的使用量，有效降低生产成本，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明主要涉及药物的中间体合成领域，具体涉及治疗2型糖尿病药物西他列汀的中间体及其制备方法。
背景技术
西他列汀(sitagliptin)是美国Merck公司研发的二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂，化学名称为(3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮，结构式如下式所示。
2006年10月，西他列汀的磷酸盐(商品名Januvia)作为首个DPP-IV抑制剂被美国FDA批准上市，临床用于治疗2型糖尿病，这是一类称为DPP4抑制剂的第一个产品。二肽基肽酶IV抑制剂类药物通过抑制DPP-4，减少胰高血糖素样肽-I(GLP-1)的降解，增加GLP-1的血浆浓度，改善餐后血糖控制，是治疗2型糖尿病的新途径。Januvia是可口服的选择性DPP4抑制剂，是在对一系列β-氨基酸来源的DPP4抑制剂进行优化后获得的，每日口服一次即可持续降低DPP4活性，并且用药不增加患者体重。
WO03004498和CN1524082公开了西他列汀或其盐及其制备工艺，以及作为DP-IV抑制剂，用于治疗哺乳动物的2型糖尿病。专利WO2004085378A、WO2005020920A、WO2005097733A等对西他列汀或其盐的制备工艺进行了改进，但是改进后的制备工艺的最后一步需要用到大量的手性催化试剂，贵金属配体络合物，而且回收率和再次使用的活性不高，造成生产成本高，不适合工业化生产。
近年来，为了优化西他列汀的生产路线、降低生产成本，研究者加大了对性能优越的西他列汀中间体的开发力度。
WO2004085661公开了式a所示的西他列汀中间体及利用该中间体合成西他列汀的路线，
其具体的合成路线如下图所示：
这一合成路线与前面所述的合成路线相比，明显降低了成本，并且降低了反应难度，一定程度上符合工业化生产的要求。但是，该方案仅披露了酰胺取代的苯胺衍生物，技术人员发现应用烷基或烷氧基取代的苯胺衍生物，获得的中间体的性能更为优越，所用的催化剂的量较少。
发明内容
本发明的目的是提供一类性能更为优越的西他列汀的中间体以及这些中间体的合成方法，从而降低合成西他列汀的难度和生产成本，使之更适合工业化生产。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
本发明的技术方案包括，西他列汀的中间体，其具有式II或III所示的化学结构，
其中，Ar为苯基、单取代或多取代苯基，R1为C1-C6的烷基、C1-C4烷氧基，R2为C1-C10的烷基或取代烷基、氢、芳基或取代芳基、有机硅烷基；Ar、R1与R2的选择之间相互独立。
较优地，Ar为苯基，R1为甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，R2为甲基、乙基、叔丁基，所述的西他列汀中间体具有下式IIa或IIIa所示的化学结构。
更优地，Ar为苯基，R1为甲基，R2为甲基或乙基，所述的西他列汀中间体具有II1、III1、II2或III2所示的化学结构
本发明的技术方案还包括制备前面所述的式II或III所示的化合物的方法，该方法包括：式I所示的化合物与式
化合物反应制得式II化合物，式II化合物在氢压15～20atm下经钯或铂的化合物催化合成式III化合物；
其中，Ar、R1、R2同前面所述，atm表示标准大气压。
上述的式I化合物可以通过现有文献(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters17(2007)2622-2628)所披露的方法合成。
本发明的技术方案还包括制备前面所述的式II1或III1的化合物的方法，该方法包括：式I1所示的化合物与(R)-1-苯乙胺溶于有机溶剂反应，然后陈化一段时间，必要时可加入适量的晶种，过滤后得到式II1化合物，式II1化合物在保持氢气压力16～18atm下经催化剂催化合成式III1化合物。
较优地，该制备过程中所用的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇，或其任意比例混合物。
较优地，该制备过程中所用的催化剂为PtO2、Pt/Al2O3或Pd/C。
采用上述的方案制得相关的西他列汀中间体后，可再根据专利WO03004498、WO2004085661所披露的方法合成西他列汀及其药用盐。
由于采用上述技术方案后，使后续合成西他列汀及其药用盐的过程大大简化，降低了生产成本，提高了产品的纯度；更重要的是，该方案的制备过程中贵金属催化剂的用量大幅下降，从而有效地降低了生产成本。
附图说明
图1西他列汀的中间体结构式
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明方案做进一步的说明。
实施例1 西他列汀中间体II1的合成
运用现有的方法制备I1化合物作为原料，然后将制得的200g反应物I1(0.81mol)和98g(0.81mol)的(R)-1-苯乙胺加入到2.8L甲醇中，升温到40℃，加入49mL AcOH，升高温度到48℃保持15min并在1h内降到40℃。陈化5h后，加入0.4％晶种，混合物陈化1h形成浆液。该混合物陈化1h，在超过3h时间内加入2.8L庚烷，混合物在40℃陈化3.5h，并在超过5.5h时间内缓慢冷却到室温。总反应时间持续21h后，浆液快速过滤后用800mL1∶1异丙醇/庚烷混合液洗涤。固体在N2下干燥24h生成258g目标产物II1，得率90％。
实施例2 西他列汀II2化合物的合成
运用现有的方法制备I2化合物作为原料，然后将制得的200g(0.77mol)反应物I2和93.1g(0.77mol)的(R)-1-苯乙胺加入到2.8L异丙醇中，升温到40℃，加入49mL的AcOH，升高温度到48℃保持15min并在1h内降到40℃。陈化5h后，加入0.4％晶种，混合物陈化1h形成浆液。该混合物陈化1h，在超过3h时间内加入2.8L庚烷，混合物在40℃陈化3.5h，并在超过5.5h时间内缓慢冷却到室温。总反应时间持续21h后，浆液快速过滤后用800mL1∶1异丙醇/庚烷洗涤。固体在N2下干燥24h生成243g目标产物II2，得率87％。
实施例3 西他列汀中间体III1的合成
在N2保护下，向2L高压釜中加入200g反应物II1(0.57mol)，溶于1.2L的MeOH中，加入4g 5％的Pt/Al2O3(2％)作为催化剂，接着通入16atm的H2，加热至35℃反应15h，TLC检测反应结束后减压除去溶剂，得197g产物III1，收率为98％，ee(对映体过量)＞98％。
实施例4 西他列汀中间体III1的合成
在N2保护下，向2L高压釜中加入200g反应物II1(0.57mol)，溶于1.2L的MeOH，然后加入1g 10％Pd/C(5‰)作为催化剂，接着通入18atm的H2，加热至35℃反应15h后，用TLC检测反应结束，减压除去溶剂，得195g产物III1，收率为97％，ee＞99％。
实施例5 西他列汀中间体III2的合成
N2保护下，向2L高压釜中加入200g(0.55mol)反应物II2，溶于1.2L MeOH，加入1g 10％Pd/C(5‰)作为催化剂，通入16atm的H2，加热至35℃反应15h，TLC检测反应结束，减压除去溶剂，得187g产物III2，收率为93％，ee＞98％。
应当说明的是，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.西他列汀的中间体，其具有式II所示的化学结构
其中，R2为C1-C10的烷基或取代烷基、氢、芳基或取代芳基、有机硅烷基。
2.根据权利要求1所述的西他列汀中间体，其特征在于，其具有II1或II2所示的化学结构：
3.制备权利要求1所述的西他列汀中间体的方法，其特征在于，该方法包括：式I所示的化合物与式
化合物反应制得式II化合物；
其中，R2同权利要求1中所述。
4.制备权利要求2所述的西他列汀中间体II1的方法，其特征在于，该方法包括：式I1所示的化合物与(R)-1-苯乙胺溶于有机溶剂反应，陈化、过滤后得到式II1化合物，
5.根据权利要求4所述的西他列汀中间体制备方法，其特征在于，反应过程中的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇，或其混合物。
6.根据权利要求4所述的西他列汀中间体制备方法，其特征在于，反应过程中所用的催化剂为Pt/Al2O3。
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Citations (1)
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