CN103551144B - 一种制备氟喹酮的双金属复合催化剂以及氟喹酮的制备方法 - Google Patents
一种制备氟喹酮的双金属复合催化剂以及氟喹酮的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及有机合成领域，公开了一种制备氟喹酮的双金属复合催化剂，包括双金属催化剂和载体，双金属催化剂为钌钯催化剂或钯铂催化剂或钯钌催化剂；载体为活性碳或氧化铝或沸石。本发明在氟喹酮的制备过程中采用了双金属复合催化剂，在低压进行催化加氢，有效的提高了产率和反应的选择性。本发明还涉及氟喹酮的制备方法，将6-硝基-2-(氟甲基)-3-(2-甲基苯基)-4-(3H)-1,3-二氮杂萘酮作为底物，将以上提到的制备氟喹酮的催化剂作为催化剂，通过还原、过滤、调节PH值、重结晶制得氟喹酮。本发明的制备方法化学选择性强，符合“绿色化学”理念，且制得的产品纯度高，具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，尤其涉及一种制备氟喹酮的双金属复合催化剂，还涉及氟喹酮的制备方法。
背景技术
氟喹酮是一种肌肉松弛药，药物作用于脊髓上位中枢较广泛的部位，进而缓解肌肉紧张性亢进状态。氟喹酮是一个对面、颈部肌肉痉挛有良好疗效的松弛剂，已经经过二十多年的临床应用，且取得很好的医疗效果，如应用于以下症状：脑血管障碍、脑性麻痹、痉挛性脊髓麻痹、脊髓血管障碍、后纵韧带骨化症、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓小脑变性症、外伤后遗症(脊髓损伤、头部外伤)、术后后遗症(包括脑、脊髓肿瘤)及其它脑脊髓疾患引起的痉挛性麻痹。
因为氟喹酮结构中含有多个容易被氢化的部位，所以，在以前研究中加氢还原这一步会产生大量的其他还原产物，如：A、B和C这三种副产物。
发明内容
本发明针对现有中氟喹的制备过程中，产物纯度低及化学选择性差的缺点，公开了一种制备氟喹酮的双金属复合催化剂，还公开了氟喹酮的制备方法；制备过程中化学选择性强，制备方便，条件简单，安全可靠，适合工业化生产。
为了解决上述技术问题，本发明通过下述技术方案得以解决。
一种制备氟喹酮的双金属复合催化剂，包括双金属催化剂和载体，双金属催化剂的质量是载体质量的1～8％；双金属催化剂为钌钯催化剂或钯铂催化剂或铂钌催化剂；载体为活性碳或氧化铝或沸石。
作为优选，双金属催化剂为钌钯催化剂，金属钌、金属钯的质量比为1：5～20。钌钯催化剂负载到载体上以后，得到钌钯复合催化剂。钌钯复合催化剂中，金属钌、金属钯的质量比为1：5～20时，在氟喹酮制备过程中催化效果较为理想，且副产物产率比较低。作为优选，金属钌、金属钯的质量比为1：5～10。当金属钌、金属钯的质量比为1：5～10时，在氟喹酮制备过程中催化效果更为理想，且副产物产率更低。
作为优选，双金属催化剂为铂钯催化剂；金属铂、金属钯的质量比为1：20～40。铂钯催化剂负载到载体上以后，得到铂钯复合催化剂。铂钯复合催化剂中，金属铂、金属钯的质量比为1：20～40时，在氟喹酮制备过程中催化效果较为理想，且副产物产率比较低。作为优选，金属铂、金属钯的质量比为1：20～30。当金属铂、金属钯的质量比为1：20～30时，在氟喹酮制备过程中催化效果更为理想，且副产物产率更低。
作为优选，双金属催化剂为铂钌催化剂；金属铂、金属钌的质量比为1：1～10。铂钌催化剂负载到载体上以后，得到铂钌复合催化剂。铂钌复合催化剂中，金属铂、金属钌的质量比为1：1～10时，在氟喹酮制备过程中催化效果较为理想，且副产物产率比较低。作为优选，金属铂、金属钌的质量比为1：1～5。金属铂、金属钌的质量比为1：1～5时，在氟喹酮制备过程中催化效果更为理想，且副产物产率更低。
双金属催化剂负载于载体(活性碳或氧化铝或沸石)上，即制得双金属复合催化剂。双金属催化剂的质量是载体质量的1～8％时，催化效果较为理想，且生产的副产物的产率较低。作为优选，双金属催化剂的质量是载体质量的5～8％。双金属催化剂的质量是载体质量的5～8％时，催化效果更为理想，且生产的副产物的产率更加低。
氟喹酮的制备方法，其反应式为：
氟喹酮的制备方法，制备氟喹酮的过程中，将以上提到的制备氟喹酮的催化剂作为双金属复合催化剂，包括以下步骤：
A.向氢化装置中加入6-硝基-2-(氟甲基)-3-(2-甲基苯基)-4-(3H)-1,3-二氮杂萘酮、催化加氢溶剂和双金属复合催化剂，氢气压力为0.02～0.4MPa，温度为0～70℃反应，反应2～20小时后，过滤得双金属催化剂和滤液。
B.用乙醇洗涤双金属催化剂，在温度低于40℃的条件下，减压得到溶液(I)。钌钯复合催化剂、铂钯复合催化剂和铂钌复合催化剂可重复使用1～15次不失活性，优选使用8～13次。
C.向滤液和溶液(I)中加入水，加入0.1N氢氧化钠溶液，调节pH至10.2～11.0，在20～25℃搅拌2小时，过滤得氟喹酮粗品。
D.加入氟喹酮粗品，每克氟喹酮(6-氨基-2-(氟甲基)-3-(2-甲基苯基)-4-(3H)-1,3-二氮杂萘酮)粗品中加入5～15ml的重结晶溶剂，在0～40℃结晶3～8小时，过滤得到氟喹酮。
其中，步骤A中，双金属复合催化剂的质量与6-硝基-2-(氟甲基)-3-(2-甲基苯基)-4-(3H)-1,3-二氮杂萘酮的质量比为1：5～20。
步骤A中，每克6-硝基-2-(氟甲基)-3-(2-甲基苯基)-4-(3H)-1,3-二氮杂萘酮中加入催化加氢溶剂的体积为8～20ml；步骤A中，催化加氢溶剂为含酸量为0.1～0.4N的含酸的醇溶液或含酸量为0.1～0.4N的含酸的醇-酯混合溶液。
作为优选，含酸的醇溶液包括酸溶液和醇溶液(I)，酸溶液为硫酸或盐酸或冰醋酸；醇溶液(I)为甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、戊醇中一种或两种。醇溶液(I)为无水醇溶液或质量百分数为70～95％的含水醇溶液。
作为优选，含酸的醇-酯混合溶液包括酸溶液、醇溶液(II)和酯溶液(I)；酸溶液为硫酸或盐酸或冰醋酸；醇溶液(II)为甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、戊醇中一种或两种。酯溶液(I)为醋酸乙酯或醋酸丙酯或醋酸丁酯或甲酸乙酯或甲酸丙酯或甲酸丁酯。作为优选，含酸-醇-酯混合溶液中，醇溶液(II)和酯溶液(I)以任意比例混合。
步骤A中，氢气处于0.02～0.4MPa的压力范围内，能使反应具有较高的转化率和选择性，压力过高会提高危险性，并降低反应的选择性。
步骤A中，催化加氢反应时间可根据液相色谱跟踪，原料反应完全时反应结束，一般为2～20小时，优选10～20小时。
步骤D中，每克氟喹酮粗品中加入5～10ml的重结晶溶剂。
步骤D中，重结晶温度优选为25～40℃；重结晶时间优选为3～5h。
步骤D中，重结晶溶剂包括醇溶液(Ⅲ)、酯溶液(II)和水；醇溶液(Ⅲ)为C1～C4的醇溶液，酯溶液(II)为C1～C6的酯溶液；醇溶液(Ⅲ)、酯溶液(II)和水的体积比为1：0.2～1：0.2～1。
作为优选，重结晶溶剂中，醇溶液(Ⅲ)为甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇中一种或两种以上；酯溶液(II)为醋酸乙酯或醋酸丙酯或醋酸丁酯或甲酸乙酯或甲酸丙酯或甲酸丁酯。重结晶溶剂时，醇溶液(Ⅲ)选用甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇中的一种或两种以上；酯溶液(II)选用醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸丁酯、甲酸乙酯或、甲酸丙酯、甲酸丁酯中任意一种；且醇溶液(II)、酯溶液(II)和水的体积比为1：0.2～1：0.2～1，优选为1：0.5～1：0.2～0.5时，氟喹酮重结晶的产率最高、纯度也最高。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明采用了双金属复合催化剂，在低压进行催化加氢，有效的提高了收率，产率能够达到90％以上，最高可以达到96.9％。
(2)本发明采用了双金属复合催化剂，在低压进行催化加氢，有效的抑制氢化副产物A、B和C的生成，大大提高了反应的选择性。
(3)本发明氟喹酮的制备方法，操作简单、环保、经济、高效、无毒，符合“绿色化学”理念，具有广阔的工业应用前景。
(4)本发明提供了一种氟喹酮简单的精制方法，提高了产品的纯度，减少了杂质的含量，符合国标的要求。
具体实施方式
实施例1
一种制备氟喹酮的双金属复合催化剂，包括钌钯催化剂和活性碳，其中，金属钌、金属钯的质量比为1：5，钌钯催化剂的质量是活性碳质量的1％。
氟喹酮的制备方法，制备氟喹酮的过程中，将以上制备氟喹酮的催化剂作为催化剂，包括以下步骤：
A.向氢化装置中加入31.3克6-硝基-2-(氟甲基)-3-(2-甲基苯基)-4-(3H)-1,3-二氮杂萘酮、含酸量0.1N的含酸的醇溶液和双金属复合催化剂，氢气压力为0.02MPa，温度为0℃反应，用液相色谱跟踪反应，原料反应完全时反应结束，一共用时2小时，过滤得钌钯催化剂和滤液。
B.用乙醇洗涤钌钯催化剂，在温度低于40℃的条件下，减压得到溶液(I)。钌钯复合催化剂可重复使用8次，且不失活。
C.向滤液和溶液(I)中加入水，加入0.1N氢氧化钠溶液，调节pH至10.2，在20℃搅拌2小时，过滤得氟喹酮粗品。氟喹酮收率为92.1％，液相纯度为98.7％，副产物A的产率为0.15％，副产物B的产率为0.11％，副产物C的产率为0.10％。
D.加入氟喹酮粗品，每克氟喹酮粗品中加入5ml的重结晶溶剂，在0℃结晶3小时，过滤得到氟喹酮。以重结晶前的氟喹酮为基准计算，氟喹酮收率为95.0％，液相纯度为99.6％，副产物A的产率为0.10％，副产物B的产率为0.07％，副产物C的产率为0.11％。
其中，步骤A中，双金属复合催化剂的质量与6-硝基-2-(氟甲基)-3-(2-甲基苯基)-4-(3H)-1,3-二氮杂萘酮的质量比为1：5。
步骤A中，含酸的醇溶液包括硫酸和无水甲醇。其中，每克6-硝基-2-(氟甲基)-3-(2-甲基苯基)-4-(3H)-1,3-二氮杂萘酮中加入含酸的醇溶液的体积为8ml。
步骤D中，重结晶溶剂中，醇溶液(Ⅲ)为甲醇；酯溶液(II)为醋酸乙酯。醇溶液(II)、酯溶液(II)和水的体积比为1：0.2：0.2。
在高效液相检测方法中，液相柱规格如下：内径为4.6mm，长度为15cm，液相柱中填料为十八烷基硅烷(ODS)。流动相配置过程如下：7.2克磷酸氢二钠十二水合物溶解在1000毫升水中，用稀磷酸调整至pH至5.5，取600毫升此溶液中加入400毫升乙腈。此外，柱温控制在40℃恒温；检测波长选用254nm；流动相流速控制在1.0ml/min。
实施例2
一种制备氟喹酮的双金属复合催化剂，包括钌钯催化剂和活性碳，其中，金属钌、金属钯的质量比为1：10；钌钯催化剂的质量是活性碳质量的5％。
氟喹酮的制备方法，制备氟喹酮的过程中，将以上制备氟喹酮的催化剂作为催化剂，包括以下步骤：
A.向氢化装置中加入6-硝基-2-(氟甲基)-3-(2-甲基苯基)-4-(3H)-1,3-二氮杂萘酮、含酸量为0.1N 0.3N的含酸的醇-酯混合溶液和双金属复合催化剂，氢气压力为0.02MPa，温度为5℃反应，用液相色谱跟踪反应，原料反应完全时反应结束，一共用时10小时，过滤得钌钯催化剂和滤液。
B.用乙醇洗涤钌钯催化剂，在温度低于40℃的条件下，减压得到溶液(I)。钌钯复合催化剂可重复使用15次不失活性。
C.向滤液和溶液(I)中加入水，加入0.1N氢氧化钠溶液，调节pH至10.5，在20℃搅拌2小时，过滤得氟喹酮粗品；氟喹酮的收率为96.9％，液相纯度为99.8％，副产物A产率为0.09％，副产物B产率为0.09％，副产物C产率为0.09％。
D.加入氟喹酮粗品，每克氟喹酮粗品中加入10ml的重结晶溶剂，在25℃结晶5小时，过滤得到氟喹酮。
其中，步骤A中，双金属复合催化剂的质量与6-硝基-2-(氟甲基)-3-(2-甲基苯基)-4-(3H)-1,3-二氮杂萘酮的质量比为1：10。
步骤A中，含酸的醇-酯混合溶液包括硫酸、戊醇和醋酸乙酯；其中，戊醇和醋酸乙酯以任意比例混合。每克6-硝基-2-(氟甲基)-3-(2-甲基苯基)-4-(3H)-1,3-二氮杂萘酮中加入含酸的醇-酯混合溶液的体积为10ml。
步骤D中，重结晶溶剂中，醇溶液(Ⅲ)为丙醇；酯溶液(II)为甲酸乙酯。醇溶液(II)、酯溶液(II)和水的体积比为1：0.5：0.5。
实施例3
一种制备氟喹酮的双金属复合催化剂，包括钌钯催化剂和氧化铝，金属钌、金属钯的质量比为1：20；钌钯催化剂的质量是氧化铝质量的7％；。
氟喹酮的制备方法，制备氟喹酮的过程中，将以上制备氟喹酮的催化剂作为催化剂，包括以下步骤：
A.向氢化装置中加入6-硝基-2-(氟甲基)-3-(2-甲基苯基)-4-(3H)-1,3-二氮杂萘酮、含酸量为0.3N的含酸的醇-酯混合溶液和双金属复合催化剂，氢气压力为0.4MPa，温度为70℃反应，用液相色谱跟踪反应，原料反应完全时反应结束，一共用时20小时，过滤得钌钯催化剂和滤液。
B.用乙醇洗涤钌钯催化剂，在温度低于40℃的条件下，减压得到溶液(I)。
C.向滤液和溶液(I)中加入水，加入0.1N氢氧化钠溶液，调节pH至10.2～11.0，在20～25℃搅拌2小时，过滤得氟喹酮粗品。氟喹酮的收率为95.1％，液相纯度为98.1％，副产物A产率为0.17％，副产物B产率为0.10％，副产物C产率为0.09％。
D.加入氟喹酮粗品，每克氟喹酮粗品中加入10ml的重结晶溶剂，在39℃结晶7小时，过滤得到氟喹酮。
其中，步骤A中，双金属复合催化剂的质量与6-硝基-2-(氟甲基)-3-(2-甲基苯基)-4-(3H)-1,3-二氮杂萘酮的质量比为1：10。
步骤A中，含酸的醇-酯混合溶液包括冰醋酸、醇溶液(II)和甲酸丙酯；其中，醇溶液(II)为异丁醇和叔丁醇。异丁醇、叔丁醇和甲酸丙酯以任意比例混合。每克6-硝基-2-(氟甲基)-3-(2-甲基苯基)-4-(3H)-1,3-二氮杂萘酮中加入含酸的醇-酯混合溶液的体积为12ml。
步骤D中，重结晶溶剂中，醇溶液(Ⅲ)为乙醇、异丙醇和丙醇；酯溶液(II)为甲酸丙酯。醇溶液(II)、酯溶液(II)和水的体积比为1：0.2：0.2。
实施例4
一种制备氟喹酮的双金属复合催化剂，包括钯铂催化剂和氧化铝，其中，金属铂、金属钯的质量比为1：40；铂催化剂的质量是氧化铝质量的8％。
氟喹酮的制备方法，制备氟喹酮的过程中，将以上制备氟喹酮的催化剂作为催化剂，包括以下步骤：
A.向氢化装置中加入31.2克6-硝基-2-(氟甲基)-3-(2-甲基苯基)-4-(3H)-1,3-二氮杂萘酮、含酸量0.4N的含酸的醇溶液和双金属复合催化剂，氢气压力为0.4MPa，温度为70℃反应，用液相色谱跟踪反应，原料反应完全时反应结束，一共用时20小时，过滤得钯铂催化剂和滤液。
B.用乙醇洗涤钯铂催化剂，在温度低于40℃的条件下，减压得到溶液(I)。钯铂复合催化剂可重复使用13次不失活性。
C.向滤液和溶液(I)中加入水，加入0.1N氢氧化钠溶液，调节pH至11.0，在25℃搅拌2小时，过滤得氟喹酮粗品；收率：91.9％，液相纯度99.2％，A：0.15％，B：0.11％，C：0.10％。
D.加入氟喹酮粗品，每克氟喹酮粗品中加入15ml的重结晶溶剂，在40℃结晶8小时，过滤得到氟喹酮。
其中，步骤A中，双金属复合催化剂的质量与6-硝基-2-(氟甲基)-3-(2-甲基苯基)-4-(3H)-1,3-二氮杂萘酮的质量比为1：20。
步骤A中，含酸的醇溶液包括盐酸和含水质量为质量百分数为70％的含水乙醇溶液。每克6-硝基-2-(氟甲基)-3-(2-甲基苯基)-4-(3H)-1,3-二氮杂萘酮中加入含酸的醇溶液的体积为20ml。
步骤D中，重结晶溶剂中，醇溶液(Ⅲ)为乙醇；酯溶液(II)为醋酸丙酯。醇溶液(II)、酯溶液(II)和水的体积比为1：1：1。
实施例5
一种制备氟喹酮的双金属复合催化剂，包括钯铂催化剂和氧化铝，其中，金属铂、金属钯的质量比为1：30；钯铂催化剂的质量是氧化铝质量的5％。
氟喹酮的制备方法，制备氟喹酮的过程中，将以上制备氟喹酮的催化剂作为催化剂，包括以下步骤：
A.向氢化装置中加入6-硝基-2-(氟甲基)-3-(2-甲基苯基)-4-(3H)-1,3-二氮杂萘酮、含酸量为0.4N的含酸的醇-酯混合溶液和双金属复合催化剂，氢气压力为0.2MPa，温度为50℃反应，用液相色谱跟踪反应，原料反应完全时反应结束，一共用时2小时，过滤得钯铂催化剂和滤液。
B.用乙醇洗涤钯铂催化剂，在温度低于40℃的条件下，减压得到溶液(I)。
C.向滤液和溶液(I)中加入水，加入0.1N氢氧化钠溶液，调节pH至11.0，在25℃搅拌2小时，过滤得氟喹酮粗品。氟喹酮收率为91.9％，液相纯度为99.2％，副产物A的产率为0.15％，副产物B的产率为0.11％，副产物C的产率为0.10％。
D.加入氟喹酮粗品，每克氟喹酮粗品中加入15ml的重结晶溶剂，在40℃结晶3～8小时，过滤得到氟喹酮。
其中，步骤A中，双金属复合催化剂的质量与6-硝基-2-(氟甲基)-3-(2-甲基苯基)-4-(3H)-1,3-二氮杂萘酮的质量比为1：20。
步骤A中，含酸的醇-酯混合溶液包括盐酸、醇溶液(II)和甲酸丁酯；醇溶液(II)为异丙醇和丁醇。其中，异丙醇、丁醇和甲酸丁酯以任意比例混合。每克6-硝基-2-(氟甲基)-3-(2-甲基苯基)-4-(3H)-1,3-二氮杂萘酮中加入含酸的醇-酯混合溶液的体积为20ml。
步骤D中，重结晶溶剂中，醇溶液(Ⅲ)为乙醇、异丙醇和丙醇以任意比例混合；酯溶液(II)为甲酸丁酯。醇溶液(II)、酯溶液(II)和水的体积比为1：0.2～1：0.2～1。
实施例6
一种制备氟喹酮的双金属复合催化剂，包括钯铂催化剂和活性碳，其中，金属铂、金属钯的质量比为1：40；钯铂催化剂的质量是活性碳质量的5％；。
氟喹酮的制备方法，制备氟喹酮的过程中，将以上制备氟喹酮的催化剂作为催化剂，包括以下步骤：
A.向氢化装置中加入6-硝基-2-(氟甲基)-3-(2-甲基苯基)-4-(3H)-1,3-二氮杂萘酮、0.3N的含酸的醇-酯混合溶液和双金属复合催化剂，氢气压力为0.4MPa，温度为70℃反应，反应20小时后，过滤得钯铂催化剂和滤液。
B.用乙醇洗涤钯铂催化剂，在温度低于40℃的条件下，减压得到溶液(I)。
C.向滤液和溶液(I)中加入水，加入0.1N氢氧化钠溶液，调节pH至10.2，在20℃搅拌2小时，过滤得氟喹酮粗品。氟喹酮收率为96.9％，液相纯度为99.8％，副产物A的产率为0.09％，副产物B的产率为0.09％，副产物C的产率为0.09％。
D.加入氟喹酮粗品，每克氟喹酮粗品中加入5ml的重结晶溶剂，在0℃结晶3小时，过滤得到氟喹酮。
其中，步骤A中，双金属复合催化剂的质量与6-硝基-2-(氟甲基)-3-(2-甲基苯基)-4-(3H)-1,3-二氮杂萘酮的质量比为1：5。
步骤A中，含酸的醇-酯混合溶液包括硫酸、醇溶液(II)和甲酸丁酯；醇溶液(II)为甲醇和乙醇。其中，甲醇、乙醇和甲酸丁酯以任意比例混合。每克6-硝基-2-(氟甲基)-3-(2-甲基苯基)-4-(3H)-1,3-二氮杂萘酮中加入含酸的醇-酯混合溶液的体积为8ml。
步骤D中，重结晶溶剂中，醇溶液(Ⅲ)为甲醇；酯溶液(II)为醋酸乙酯。醇溶液(II)、酯溶液(II)和水的体积比为1：0.2～1：0.2～1。
实施例7
一种制备氟喹酮的双金属复合催化剂，包括铂钌催化剂和沸石，其中，金属铂、金属钌的质量比为1：1；铂钌催化剂的质量是沸石质量的1～8％；。
氟喹酮的制备方法，制备氟喹酮的过程中，将以上制备氟喹酮的催化剂作为催化剂，包括以下步骤：
A.向氢化装置中加入31.3克6-硝基-2-(氟甲基)-3-(2-甲基苯基)-4-(3H)-1,3-二氮杂萘酮、0.3N的含酸的醇溶液和双金属复合催化剂，氢气压力为0.1MPa，温度为60℃反应，用液相色谱跟踪反应，原料反应完全时反应结束，一共用时10小时，过滤得铂钌催化剂和滤液。
B.用乙醇洗涤铂钌催化剂，在温度低于40℃的条件下，减压得到溶液(I)。铂钌复合催化剂可重复使用5次不失活性。
C.向滤液和溶液(I)中加入水，加入0.1N氢氧化钠溶液，调节pH至10.5，在23℃搅拌2小时，过滤得氟喹酮粗品；氟喹酮的收率为90.53％，液相纯度为97.8％，副产物A产率为0.13％，副产物B产率为0.12％，副产物C产率为0.12％。
D.加入氟喹酮粗品，每克氟喹酮粗品中加入10ml的重结晶溶剂，在0～40℃结晶3～8小时，过滤得到氟喹酮。
其中，步骤A中，双金属复合催化剂的质量与6-硝基-2-(氟甲基)-3-(2-甲基苯基)-4-(3H)-1,3-二氮杂萘酮的质量比为1：5～20。
步骤A中，含酸的醇溶液包括硫酸和醇溶液(I)，醇溶液(I)为以任意比混合的异丙醇和丁醇。每克6-硝基-2-(氟甲基)-3-(2-甲基苯基)-4-(3H)-1,3-二氮杂萘酮中加入含酸的醇溶液的体积为10ml。
步骤D中，重结晶溶剂中，醇溶液(Ⅲ)为异丙醇和丙醇；酯溶液(II)为醋酸丁酯或甲酸乙酯。醇溶液(II)、酯溶液(II)和水的体积比为1：0.5：0.2。
实施例8
一种制备氟喹酮的双金属复合催化剂，包括钯钌催化剂和沸石，其中，金属铂、金属钌的质量比为1：20；双金属催化剂的质量是载体质量的8％。
氟喹酮的制备方法，制备氟喹酮的过程中，将以上制备氟喹酮的催化剂作为催化剂，包括以下步骤：
A.向氢化装置中加入6-硝基-2-(氟甲基)-3-(2-甲基苯基)-4-(3H)-1,3-二氮杂萘酮、0.4N的含酸的醇-酯混合溶液和双金属复合催化剂，氢气压力为0.02MPa，温度为5℃反应，用液相色谱跟踪反应，原料反应完全时反应结束，一共用时2小时，过滤得钯钌催化剂和滤液。
B.用乙醇洗涤钯钌催化剂，在温度低于40℃的条件下，减压得到溶液(I)。
C.向滤液和溶液(I)中加入水，加入0.1N氢氧化钠溶液，调节pH至10.2～11.0，在20～25℃搅拌2小时，过滤得氟喹酮粗品。氟喹酮的收率为96.1％，液相纯度为99.2％，副产物A产率为0.19％，副产物B产率为0.08％，副产物C产率为0.10％。
D.加入氟喹酮粗品，每克氟喹酮粗品中加入5～15ml的重结晶溶剂，在0～40℃结晶3～8小时，过滤得到氟喹酮。
其中，步骤A中，双金属复合催化剂的质量与6-硝基-2-(氟甲基)-3-(2-甲基苯基)-4-(3H)-1,3-二氮杂萘酮的质量比为1：5。
步骤A中，含酸的醇-酯混合溶液包括硫酸、醇溶液(II)和醋酸丁酯；醇溶液(II)为甲醇和乙醇。其中，甲醇、乙醇和醋酸丁酯以任意比例混合。每克6-硝基-2-(氟甲基)-3-(2-甲基苯基)-4-(3H)-1,3-二氮杂萘酮中加入含酸的醇-酯混合溶液的体积为8ml。
步骤D中，重结晶溶剂中，醇溶液(Ⅲ)为乙醇；酯溶液(II)为醋酸乙酯。醇溶液(II)、酯溶液(II)和水的体积比为1：0.2～1：0.2～1。
实施例9
一种制备氟喹酮的双金属复合催化剂，包括钯钌催化剂和沸石，其中，金属铂、金属钌的质量比为1：5；双金属催化剂的质量是载体质量的5％。
氟喹酮的制备方法，制备氟喹酮的过程中，将以上制备氟喹酮的催化剂作为催化剂，包括以下步骤：
A.向氢化装置中加入6-硝基-2-(氟甲基)-3-(2-甲基苯基)-4-(3H)-1,3-二氮杂萘酮、含酸量为0.3N的含酸的醇溶液和双金属复合催化剂，氢气压力为0.02MPa，温度为70℃反应，用液相色谱跟踪反应，原料反应完全时反应结束，一共用时10小时，过滤得钯钌催化剂和滤液。
B.用乙醇洗涤钯钌催化剂，在温度低于40℃的条件下，减压得到溶液(I)。
C.向滤液和溶液(I)中加入水，加入0.1N氢氧化钠溶液，调节pH至11.0，在20℃搅拌2小时，过滤得氟喹酮粗品。氟喹酮的收率为96.9％，液相纯度为99.8％，副产物A产率为0.11％，副产物B产率为0.13％，副产物C产率为0.15％。
D.加入氟喹酮粗品，每克氟喹酮粗品中加入10ml的重结晶溶剂，在35℃结晶4小时，过滤得到氟喹酮。以重结晶前的氟喹酮为基准计算，氟喹酮的收率为96.0％，液相纯度为99.5％，副产物A产率为0.09％，副产物B产率为0.09％，副产物C产率为0.11％。
其中，步骤A中，双金属复合催化剂的质量与6-硝基-2-(氟甲基)-3-(2-甲基苯基)-4-(3H)-1,3-二氮杂萘酮的质量比为1：10。
步骤A中，含酸的醇溶液包括冰醋酸和醇溶液(I)，醇溶液(I)为以任意比混合的叔丁醇和戊醇。每克6-硝基-2-(氟甲基)-3-(2-甲基苯基)-4-(3H)-1,3-二氮杂萘酮中加入含酸的醇溶液的体积为15ml。
步骤D中，重结晶溶剂中，重结晶溶剂中，醇溶液(Ⅲ)为异丙醇；酯溶液(II)为甲酸丁酯。醇溶液(II)、酯溶液(II)和水的体积比为1：0.2：0.2。
总之，以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所作的均等变化与修饰，皆应属本发明专利的涵盖范围。
Claims (8)
1.氟喹酮的制备方法，其特征在于：制备氟喹酮的双金属复合催化剂，包括双金属催化剂和载体，双金属催化剂的质量是载体质量的1～8％；双金属催化剂为钌钯催化剂或钯铂催化剂或铂钌催化剂；载体为活性碳或氧化铝或沸石；
制备氟喹酮的过程中，将制备氟喹酮的催化剂作为双金属复合催化剂，包括以下步骤，
A.向氢化装置中加入6-硝基-2-(氟甲基)-3-(2-甲基苯基)-4-(3H)-1,3-二氮杂萘酮、催化加氢溶剂和双金属复合催化剂，氢气压力为0.02～0.4MPa，温度为0～70℃反应，反应2～20小时后，过滤得双金属复合催化剂和滤液；
B.用乙醇洗涤双金属复合催化剂，在温度低于40℃的条件下，减压得到溶液(I)；
C.向滤液和溶液(I)中加入水，加入0.1N氢氧化钠溶液，调节pH至10.2～11.0，在20～25℃搅拌2小时，过滤得氟喹酮粗品；
D.在氟喹酮粗品中加入重结晶溶剂，每克氟喹酮粗品中加入5～15ml的重结晶溶剂，在0～40℃结晶3～8小时，过滤得到氟喹酮；
其中，步骤A中，双金属复合催化剂的质量与6-硝基-2-(氟甲基)-3-(2-甲基苯基)-4-(3H)-1,3-二氮杂萘酮的质量比为1：5～20；
步骤A中，每克6-硝基-2-(氟甲基)-3-(2-甲基苯基)-4-(3H)-1,3-二氮杂萘酮中加入催化加氢溶剂的体积为8～20ml；
步骤A中，催化加氢溶剂为含酸量为0.1～0.4N的含酸的醇溶液或含酸量为0.1～0.4N的含酸的醇-酯混合溶液；
步骤D中，重结晶溶剂包括醇溶液(Ⅲ)、酯溶液(II)和水；醇溶液(Ⅲ)为C1～C4的醇溶液，酯溶液(II)为C1～C6的酯溶液；醇溶液(Ⅲ)、酯溶液(II)和水的体积比为1：0.2～1：0.2～1。
2.根据权利要求1所述的氟喹酮的制备方法，其特征在于：含酸的醇溶液包括酸溶液和醇溶液(I)，酸溶液为硫酸或盐酸或冰醋酸；醇溶液(I)为甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、戊醇中一种或两种。
3.根据权利要求1所述的氟喹酮的制备方法，其特征在于：含酸的醇-酯混合溶液包括酸溶液、醇溶液(II)和酯溶液(I)；酸溶液为硫酸或盐酸或冰醋酸；醇溶液(II)为甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、戊醇中一种或两种；酯溶液(I)为醋酸乙酯或醋酸丙酯或醋酸丁酯或甲酸乙酯或甲酸丙酯或甲酸丁酯。
4.根据权利要求1所述的氟喹酮的制备方法，其特征在于：醇溶液(Ⅲ)为甲醇、乙醇、丙醇中一种以上；酯溶液(II)为醋酸乙酯或醋酸丙酯或醋酸丁酯或甲酸乙酯或甲酸丙酯或甲酸丁酯。
5.根据权利要求1所述的氟喹酮的制备方法，其特征在于：双金属催化剂的质量是载体质量的5～8％。
6.根据权利要求1所述的氟喹酮的制备方法，其特征在于：双金属催化剂为钌钯催化剂，金属钌、金属钯的质量比为1：5～20。
7.根据权利要求1所述的氟喹酮的制备方法，其特征在于：双金属催化剂为铂钯催化剂；金属铂、金属钯的质量比为1：20～40。
8.根据权利要求1所述的氟喹酮的制备方法，其特征在于：双金属催化剂为铂钌催化剂；金属铂、金属钌的质量比为1：1～10。
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| CN106397338A (zh) * | 2016-08-31 | 2017-02-15 | 安徽省润生医药股份有限公司 | 一种氟喹酮的高产率制备方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5371275A (en) * | 1990-10-05 | 1994-12-06 | Korean Research Institute Of Chemical Technology | Methods for preparing ethylidene diacetate |
| CN101239923A (zh) * | 2007-12-31 | 2008-08-13 | 浙江工业大学 | (s,s)n-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-l-氨基酸衍生物的制备方法与精制方法 |
-
2013
- 2013-11-22 CN CN201310601391.8A patent/CN103551144B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| US5371275A (en) * | 1990-10-05 | 1994-12-06 | Korean Research Institute Of Chemical Technology | Methods for preparing ethylidene diacetate |
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 氟喹酮的合成;肖瑞琪等;《华西药学杂志》;20061231;第21卷(第2期);第160-162页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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