CN105017260A - 一种西他列汀中间体三唑并吡嗪衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种西他列汀中间体三唑并吡嗪衍生物的制备方法。该方法以2-氯乙胺盐酸盐为初始原料，利用2-氯乙胺盐酸盐和三氟乙酸酯、氨基乙酸酯盐酸盐反应生成1-三氟乙酰基-2-哌嗪酮(Ⅲ),化合物Ⅲ再与水合肼、盐酸缩合成环得西他列汀中间体3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑[4,3-a]吡嗪盐酸盐(Ⅱ)。本发明利用活性较强的三氟乙酰的羰基官能团与水合肼脱水成腙，不经分离，直接加入盐酸，分子内脱水生成三唑环。本发明的方法可避免使用硫酮，使用原料价廉易得，反应选择性高，流程短，工艺操作简便，绿色安全环保。
Description
技术领域
本发明涉及一种西他列汀中间体的制备方法，具体涉及一种三唑并吡嗪衍生物的制备方法，该中间体用于制备2型糖尿病治疗药物西他列汀，属于医药生物化工领域。
背景技术
西他列汀，化学名称为(3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮，CAS号为486460-32-6，英文名为sitagliptin，是美国默沙东公司研发的二肽基肽酶-1V(DPP-1V)抑制剂，结构式如式Ⅰ所示。
2006年10月，美国FDA批准西他列汀上市。西他列汀为第一个二肽基酶-4(DPP-4)抑制剂类2型糖尿病治疗药物，其作用机制与以往的口服降糖药物不同，西他列汀通过抑制DPP-4减少胰高血糖素样肽-Ⅰ的降解，提高糖尿病患者自身胰岛β细胞产生胰岛素的能力，来控制糖尿病患者的血糖水平，明显提高患者自身降血糖的能力。西他列汀具有高度选择性，其对DPP-4的选择性较DPP-8和DPP-9高出2500倍，故无因DPP-8和DPP-9受抑制而引起副作用。西他列汀开辟了一种治疗2型糖尿病的新途径，每日口服一次即可持续降低DPP-4活性，口服安全有效，单用或与盐酸二甲双胍、吡格列酮联合用药均可显著降低血糖，使用安全有效，于2009年在中国上市。
WO03004498、WO2004085378A、WO2005020920A、WO2005097733A、CN1832949和CN101863891等介绍了西他列汀及其盐或酸式盐、碱式盐的制备工艺，其中3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑[4,3-a]吡嗪盐酸盐(Ⅱ)是其中关键中间体，其合成方法根据起始原料不同分为以下几种：甘氨酸甲酯路线、2-氯吡嗪路线、1-苄基-3-硫代哌嗪路线、水合肼-三氟乙酸乙酯-氯乙酰氯路线。
文献Organic Process Research&Development 2005,9,634-639利用2-氯吡嗪依次和水合肼、三氟乙酸酐反应生成N′-三氟乙酰基-N′-2-吡嗪基三氟乙酰肼，再经过磷酸脱水成环、钯碳催化加氢还原，盐酸成盐制备式Ⅱ化合物，总收率仅有25％，其反应方法见化学反应路线1。
该方法所用原料2-氯吡嗪、2当量三氟乙酸酐、过磷酸、10％钯碳催化剂价格较高，不利于成本控制；同时使用三氟乙酸酐、过磷酸产生大量酸性废水，不利于环保；钯碳加氢压力高，操作隐患大。
中国医药工业杂志，2010年第11期，805-806.报道了利用水合肼和三氟乙酸乙酯、氯乙酰氯反应生成N′-三氟乙酰基氯乙酰肼，再经三氯氧磷缩合成环制备2-氯甲基-5-三氟甲基-1,3,4-噁二唑，再与乙二胺重排得到N-[(2Z)-哌嗪-2-亚基]三氟乙酰肼，最后经浓盐酸-氯仿回流成环制备式Ⅱ化合物，总收率为54％，其反应方法见化学反应路线2：
该方法三氟乙酸乙酯和水合肼反应时，水合肼的两个氨基均易和活性较强的三氟乙酸乙酯反应，反应选择性差，产生大量N,N′-二(三氟乙酰)肼；使用三氯氧磷产生大量含磷废水，环保性差。
化学试剂，2015年第3期，270-272.报道了以乙二胺、氯乙酸乙酯为原料，经取代、缩合制备2-哌嗪酮，2-哌嗪酮利用Boc酸酐进行氨基保护后，经五硫化二磷硫代反应制备4-(N-叔丁氧羰基)-2-哌嗪硫酮，后者再与三氟乙酰肼经取代反应、环合反应、脱叔丁氧羰基成盐制备式Ⅱ化合物，总收率为54％，其反应方法见化学反应路线3：
该方法同时存在反应选择性差的弊端，同时利用五硫化二磷生产活性较强的硫酮，再于三氟乙酰肼反应，产生剧毒硫化氢副产物，气味大，安全隐患高。
以上方法均不利于Ⅱ的成本降低和绿色安全工业化生产。而目前中国是糖尿病大国之一，估计患者已达6000万人，其中约95％为2型糖尿病患者。故为了优化西他列汀的生产路线，降低生产成本，开发西他列汀的中间体的合成方法，具有重要生产价值和社会意义。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种西他列汀中间体三唑并吡嗪衍生物的制备方法，所述三唑并吡嗪衍生物是式II化合物3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑[4,3-a]吡嗪盐酸盐。也即，本发明提供一种绿色安全、低成本的3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑[4,3-a]吡嗪盐酸盐(Ⅱ)的制备方法。
为了表达简洁明了，本发明所提及的式II化合物与3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(Ⅱ)同义，均是指3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐，为本发明的目标化合物。
本发明的技术方案如下:
一种式II化合物的制备方法，包括步骤如下：
(1)在溶剂和无机碱存在下，2-氯乙胺盐酸盐依次和三氟乙酸酯、甘氨酸酯盐酸盐反应生成1-三氟乙酰基-2-哌嗪酮(III)，采用“一锅法”完成；
(2)将步骤(1)的反应物冷却至20-25℃，过滤，用甲苯洗涤滤饼；合并滤液，转至带有分水器的反应器中，加入水合肼，使三氟乙酰基的羰基和水合肼脱水成腙，然后加入盐酸，加热回流共沸除水，直至分水彻底，减压回收甲苯后得3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(Ⅱ)；
反应路线如下：
其中，R为甲基、乙基或碳四以及其它碳四以下烷基。
以上方法所得3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(Ⅱ)经乙醇-活性炭重结晶脱色，得白色固体3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(Ⅱ)。
以上步骤(1)中，2-氯乙胺盐酸盐和三氟乙酸酯酰胺化生成N-三氟乙酰基-2-氯乙胺，N-三氟乙酰基-2-氯乙胺和甘氨酸酯盐酸盐在无机碱作用下进行SN2取代反应，脱氯化氢缩合生成2′-三氟乙酰胺基乙基甘氨酸酯；然后2′-三氟乙酰胺基乙基甘氨酸酯于80-110℃发生分子内脱醇，酰胺化生成1-三氟乙酰基-2-哌嗪酮，以上各反应“一锅法”完成。
根据本发明优选的，一种3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(Ⅱ)的制备方法，步骤如下：
(1)在四口烧瓶中依次加入溶剂、无机碱、2-氯乙胺盐酸盐、三氟乙酸酯，于20-40℃搅拌反应1-3小时后，反应产物为N-三氟乙酰基-2-氯乙胺；然后加入甘氨酸酯盐酸盐，于40-60℃反应1-3小时，生成2′-三氟乙酰胺基乙基甘氨酸酯，再于80-110℃搅拌反应2-5小时脱醇，生成1-三氟乙酰基-2-哌嗪酮(III)，同时回收蒸出的乙醇；
(2)冷却至20-25℃，过滤，滤饼用甲苯洗涤1-3次，合并的滤液，转移至带有分水器的四口烧瓶中，于20-25℃之间滴加水合肼，滴加完毕后于40-60℃温度搅拌反应1-3小时，使1-三氟乙酰基-2-哌嗪酮的羰基脱水成腙；再加入盐酸，回流共沸除水，直至分水彻底，减压回收甲苯，得到3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑[4,3-a]吡嗪盐酸盐。
更为详细的上述步骤(1)中反应式如下：
以上所得3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐为粗品，继续进行后处理可按现有技术。本发明优选提供以下步骤(3)的后处理方法：
(3)向以上所得3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐粗品中加入活性炭和乙醇，50-65℃温度下搅拌，然后趁热过滤；滤液冷却至0-5℃，过滤，干燥，得白色固体3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(Ⅱ)。
根据本发明，优选的，所述溶剂与2-氯乙胺盐酸盐的质量比为10:1至20:1；所述溶剂为C1-C4低碳醇与甲苯混合物；优选C1-C4低碳醇与甲苯的质量比为1：(1-3)；进一步优选C1-C4低碳醇是甲醇或乙醇。
根据本发明，优选的，所述无机碱与2-氯乙胺盐酸盐的摩尔比为(1.5-2.5):1；所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸钡或碳酸铵，进一步优选无机碱为碳酸钠或碳酸钾。
根据本发明，优选的，所述三氟乙酸酯为三氟乙酸甲酯或三氟乙酸乙酯；所述甘氨酸酯盐酸盐为甘氨酸甲酯盐酸盐或甘氨酸乙酯盐酸盐；即反应式中，R为甲基或乙基。
根据本发明，优选的，所述2-氯乙胺盐酸盐和三氟乙酸酯、甘氨酸酯盐酸盐的的摩尔比为1:(1.0-1.2):(1.0-1.2)；
根据本发明，优选的，2-氯乙胺盐酸盐和三氟乙酸酯反应温度为20-40℃；进一步优选反应温度为30-35℃，反应时间为1.5-2小时；
根据本发明，优选的，2-氯乙胺盐酸盐和三氟乙酸酯的反应产物N-三氟乙酰基-2-氯乙胺和甘氨酸酯盐酸盐的反应温度为50-55℃，反应时间为1.5-2小时；
根据本发明，优选的，N-三氟乙酰基-2-氯乙胺和甘氨酸酯盐酸盐的反应产物2-三氟乙酰胺基乙基甘氨酸酯脱醇生成1-三氟乙酰基-2-哌嗪酮的反应温度为90-95℃,搅拌反应3-4小时；
根据本发明，优选的，水合肼和2-氯乙胺盐酸盐的摩尔比为(1.0-1.5)；1-三氟乙酰基-2-哌嗪酮与甲苯的混合滤液与水合肼脱水成腙的反应温度为50-55℃，反应时间为1.5-2小时。
根据本发明，优选的，1-三氟乙酰基-2-哌嗪酮和水合肼脱水生成的腙不经分离，直接加入盐酸，脱水生成三唑环，即3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑[4,3-a]吡嗪盐酸盐(Ⅱ)。所述盐酸，折合氯化氢计，与2-氯乙胺盐酸盐的摩尔比为(1.2-2.0)：1，回流反应温度为甲苯-水共沸温度，反应时间为2-5小时；
根据本发明优选的，所用盐酸的质量浓度为30-35％；所用水合肼的浓度为75-80％水合肼。
本发明的有益效果：
本发明以2-氯乙胺盐酸盐为初始原料，利用2-氯乙胺盐酸盐和三氟乙酸酯、甘氨酸酯盐酸盐反应生成1-三氟乙酰基-2-哌嗪酮(Ⅲ),该化合物Ⅲ再与水合肼、盐酸缩合成环3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑[4,3-a]吡嗪盐酸盐(Ⅱ)。本发明人研究发现，活性较强的三氟乙酰基与水合肼脱水成腙，不经分离，直接加入盐酸，分子内脱水生成三唑环，可避免使用硫酮。
在溶剂和无机碱存在下，“一锅法”依次进行以下反应：2-氯乙胺盐酸盐和三氟乙酸酯酰胺化生成N-三氟乙酰基-2-氯乙胺、N-三氟乙酰基-2-氯乙胺和甘氨酸酯盐酸盐经SN2取代反应生成2′-三氟乙酰胺基乙基甘氨酸酯、2′-三氟乙酰胺基乙基甘氨酸酯于高温下分子内酰胺化生成1-三氟乙酰基-2-哌嗪酮。使用2-氯乙胺盐酸盐代替文献所用1,2-乙二胺和三氟乙酸酯反应，涉及官能团反应单一；并通过控制反应温度依次进行所述酰胺化反应、SN2取代反应和分子内酰胺化反应，选择性好，收率高。本发明不使用文献所述硫酮，而是利用三氟甲基的致活作用，使1-三氟乙酰基-2-哌嗪酮中和三氟甲基相联羰基和水合肼脱水成腙，然后和盐酸加热回流共沸，促使分子内脱水形成1,2,4-三唑环，即3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(Ⅱ)，不涉及剧毒硫化氢的排放问题。
本发明使用原料价廉易得，反应选择性高，流程短，工艺操作简便，生产过程绿色安全环保，有利于工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例中反应阶段的监控和各中间体的纯度通过气相色谱检测，气相色谱仪是岛津GC-2010PLUS。实施例中的浓度％均为质量百分比。
实施例1：3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(Ⅱ)的制备
向250毫升四口烧瓶中依次加入50克乙醇，100克甲苯，17克碳酸钠粉末，11.6克(0.1摩尔)2-氯乙胺盐酸盐，14.5克(0.10摩尔)三氟乙酸乙酯，30-35℃之间搅拌反应2小时后，加入14.5克(0.10摩尔)甘氨酸乙酯盐酸盐，50-55℃之间反应2小时，90-95℃之间搅拌反应3小时，同时回收蒸出的乙醇。冷却至20-25℃，过滤，滤饼用30克甲苯洗涤；将合并的滤液转移至带有分水器的250毫升四口烧瓶中，20-25℃之间滴加6.5克80％水合肼，约1小时滴毕，此后50-55℃之间搅拌反应2小时，加入15克浓度为35％的盐酸，回流共沸除水，直至分水彻底，约3小时，减压回收甲苯，向所得淡黄色固体中加入0.5克活性炭，25克乙醇，60℃下搅拌反应1小时，趁热过滤，滤液冷却至0-5℃，过滤，干燥得白色固体3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(Ⅱ)19.7克，收率86.2％，熔点：264℃。
产品分析数据如下：
红外V(cm-1):3014,2975,1499,1267,1165。
核磁1HNMR(氘代DMSO,400MHz)δ(ppm)：3.51(三重峰，2H)，4.43(三重峰，2H)，4.71(单峰，2H)，9.82(宽峰，2H)。
液相质谱结果LC-MS正离子扫描：[M+1]229。
实施例2：3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(Ⅱ)的制备
向250毫升四口烧瓶中依次加入50克甲醇，100克甲苯，17克碳酸钠粉末，11.6克(0.1摩尔)2-氯乙胺盐酸盐，13.0克(0.1摩尔)三氟乙酸甲酯，30-35℃之间搅拌反应2小时后，加入13.1克(0.10摩尔)甘氨酸甲酯盐酸盐，50-55℃之间反应2小时，90-95℃之间搅拌反应3小时，同时回收蒸出的甲醇。冷却至20-25℃，过滤，滤饼用30克甲苯洗涤；将合并的滤液转移至带有分水器的250毫升四口烧瓶中，20-25℃之间滴加6.5克80％的水合肼，约1小时滴毕，此后50-55℃之间搅拌反应2小时，加入15克35％盐酸，回流共沸除水，直至分水彻底，约3小时，减压回收甲苯，向所得淡黄色固体中加入0.5克活性炭，25克乙醇，60℃下搅拌反应1小时，趁热过滤，滤液冷却至0-5℃，过滤，干燥得白色固体3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(Ⅱ)18.7克，收率81.5％。
实施例3：3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(Ⅱ)的制备
用22克碳酸钾粉末代替实施例1的17克碳酸钠粉末，其余同实施例1，得白色固体3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(Ⅱ)19.1克，收率83.6％。
实施例4：3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(Ⅱ)的制备
用22克碳酸钾粉末代替实施例2的17克碳酸钠粉末，其余同实施例2，得白色固体3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(Ⅱ)19.0克，收率83.2％。
Claims (10)
1.一种式II化合物的制备方法，其特征在于包括步骤如下：
(1)在溶剂和无机碱存在下，2-氯乙胺盐酸盐依次和三氟乙酸酯、甘氨酸酯盐酸盐反应生成1-三氟乙酰基-2-哌嗪酮(III)，采用“一锅法”完成；
(2)将步骤(1)的反应物冷却至20-25℃，过滤，用甲苯洗涤滤饼；合并滤液，转至带有分水器的反应器中，加入水合肼，使三氟乙酰基的羰基和水合肼脱水成腙，然后加入盐酸，加热回流共沸除水，直至分水彻底，减压回收甲苯后得3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(Ⅱ)；
反应路线如下：
其中，R为甲基、乙基或碳四以及其它碳四以下烷基。
2.如权利要求1所述的式II化合物的制备方法，其特征在于包括步骤如下：
(1)在四口烧瓶中依次加入溶剂、无机碱、2-氯乙胺盐酸盐、三氟乙酸酯，于20-40℃搅拌反应1-3小时后，反应产物为N-三氟乙酰基-2-氯乙胺；然后加入甘氨酸酯盐酸盐，于40-60℃反应1-3小时，生成2′-三氟乙酰胺基乙基甘氨酸酯，再于80-110℃搅拌反应2-5小时脱醇，生成1-三氟乙酰基-2-哌嗪酮(III)，同时回收蒸出的乙醇；
(2)冷却至20-25℃，过滤，滤饼用甲苯洗涤1-3次，合并的滤液，转移至带有分水器的四口烧瓶中，于20-25℃之间滴加水合肼，滴加完毕后于40-70℃温度搅拌反应1-3小时，使1-三氟乙酰基-2-哌嗪酮的羰基脱水成腙；再加入盐酸，回流共沸除水，直至分水彻底，减压回收甲苯，得到3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐。
3.如权利要求1或2所述的式II化合物的制备方法，其特征在于向步骤(2)所得的3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐中加入活性炭和乙醇，50-65℃温度下搅拌，然后趁热过滤；滤液冷却至0-5℃，过滤，干燥，得白色固体3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(Ⅱ)。
4.如权利要求1或2所述的式II化合物的制备方法，其特征在于所述溶剂与2-氯乙胺盐酸盐的质量比为10:1至20:1；所述溶剂为C1-C4低碳醇与甲苯混合物；优选C1-C4低碳醇与甲苯的质量比为1：(1-3)；进一步优选C1-C4低碳醇是甲醇或乙醇。
5.如权利要求1或2所述的式II化合物的制备方法，其特征在于，所述无机碱与2-氯乙胺盐酸盐的摩尔比为(1.5-2.5):1；优选所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸钡或碳酸铵。
6.如权利要求1或2所述的式II化合物的制备方法，其特征在于所述2-氯乙胺盐酸盐和三氟乙酸酯、甘氨酸酯盐酸盐的的摩尔比为1:(1.0-1.2):(1.0-1.2)。
7.如权利要求1或2所述的式II化合物的制备方法，其特征在于，2-氯乙胺盐酸盐和三氟乙酸酯反应温度为25-35℃；反应时间为1-2小时；2-氯乙胺盐酸盐和三氟乙酸酯的反应产物N-三氟乙酰基-2-氯乙胺和甘氨酸酯盐酸盐的反应温度为50-55℃，反应时间为1-3小时。
8.如权利要求1或2所述的式II化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中2′-三氟乙酰胺基乙基甘氨酸酯脱醇反应温度为80-110℃，搅拌反应2-4小时。
9.如权利要求1或2所述的式II化合物的制备方法，其特征在于，所述水合肼和2-氯乙胺盐酸盐的摩尔比为(1.0-1.5)；步骤(2)脱水成腙的反应温度为40-60℃，反应时间为1-3小时。
10.如权利要求1或2所述的式II化合物的制备方法，其特征在于，所述盐酸，折合氯化氢计，与2-氯乙胺盐酸盐的摩尔比为(1.2-2.0)：1。
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Denomination of invention: Preparation method of triazole pyrazine derivative as an intermediate of sitagliptin Effective date of registration: 20231205 Granted publication date: 20170419 Pledgee: Hengfeng bank Limited by Share Ltd. Dongying branch Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2023980069314 |
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