CN102076347B - 用于降低血脂水平的包含黄连和苦丁茶提取物的药物组合物 - Google Patents
用于降低血脂水平的包含黄连和苦丁茶提取物的药物组合物 Download PDFInfo
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Abstract
一种药草、药草提取物及其化学成分的药用组合，其可协同地有效用于促进人和兽的健康。该组合是降低血脂水平的协同组合物，包含苦丁茶、黄连素或含有黄连素的植物提取物以及其他任选活性成分。还公开了提取和以协同量组合的方法。根据本发明的组合物可以用于治疗对象中多种疾病或病症、尤其是心血管疾病或降低其罹患或发展的几率。
Description
技术领域
本发明涉及一种药用组合物，具体涉及用于促进人和兽的健康、尤其是心血管健康的药草、药草提取物及其化学成分。
背景技术
心血管疾病(CVD)是世界上最多的工业化国家中的首要死因。据报道，仅在美国，占总人口约25％的6100万人患有某种类型的CVD。已知降低血液胆固醇、特别是低密度脂蛋白胆固醇的水平是预防CVD的有效策略之一。
已经发现，称为他汀类药物的一类药物在降低血液胆固醇方面非常有效。他汀类药物通过抑制HMG-CoA还原酶(细胞中合成胆固醇的速率限制酶)而起作用。所产生的胞内浓度的降低导致表面的低密度脂蛋白(LDL)受体补偿性上调，其进而介导从血浆中清除LDL-胆固醇。在临床上，HMG-CoA还原酶抑制剂将血液LDL-胆固醇水平有效降低20-40％，并且还已经发现其有效降低甘油三酯的水平和诱导血液中HDL-胆固醇水平适度增加[2，3]。尽管他汀类药物治疗在控制血脂浓度方面取得了成功，但是其不能适用于患有高血脂的所有患者。特别地，这些药物对患有胆汁郁积或肝功能受损的患者而言是禁忌的。在一些患者当中，还已经报道他汀类药物导致多种肝细胞酶如肌酸激酶增加。还已经发现，他汀类药物对部分患者的肌肉、肾和神经系统具有潜在的不利作用。还已经有在利用他汀类药物治疗期间发生肌病的报道。尽管在接受他汀类药物的患者中只有0.1至0.2％的患者发生肌病，但是其风险随剂量增加而增加。此外，如果不进行处理，肌病可导致更为严重的危及生命的病症，称为横纹肌溶解(rhabdomylosis)。因此，在发生肌病之后需要立即停止他汀类药物治疗[4，5]。
利用黄连素(BBR)以1g/天的剂量治疗高胆固醇血症的患者3个月，发现血清胆固醇浓度降低了29％，甘油三酯降低了35％，且LDL-降胆固醇了25％[6]。实验研究也支持BBR的降胆固醇效果。以100mg/天的剂量给高血脂症的仓鼠口服BBR 2周，发现血清总胆固醇水平和LDL-胆固醇水平均降低了高达30％[6-8]。也已经进行了利用人肝癌细胞系如Hep G2细胞进行的多个体外研究，以确定BBR降低胆固醇作用的内在机制。这些研究的结果显示，BBR通过转录后机制增加了LDL受体在细胞中的表达，其增加了mRNA对这些受体的稳定化作用。还发现BBR通过AMP活化蛋白激酶的活化来抑制细胞中的胆固醇和甘油三酯的合成[6-8]。在更新的研究中，发现BBR通过PPAR途径抑制3T3-L1脂肪细胞的分化并且抑制细胞中的脂肪生成[9]。
尽管众多研究的证据表明BBR具有降低胆固醇的性质，但是需要约1g/天的剂量来实现临床益处。长期服用该剂量的安全性仍然存在担忧。在一项实验研究中，已经发现，以超过15mg/Kg的剂量给小鼠腹膜内施用BBR 10天对于动物而言是致命的[10]。还发现更高剂量的BBR对培养基中的细胞有毒。例如，已发现以大于40μg/ml的剂量利用BBR处理L929细胞引发细胞毒性。最近，已发现以20μM的浓度利用BBR孵育人的肝微粒体降低包括CYP2D6、CYP3A4和CYP2E1在内的多种CYP450酶的活性[11]。
还已知的是，一种草本茶即苦丁茶(也称为苦茶)具有心血管益处。苦丁茶在中国作为普通茶或功能饮料广泛饮用。苦丁茶的原植物由女贞属(genus Ligustrum)、木犀属(Oleaceae)和冬青属(Ilex)中的大约10中最公知的种构成：冬青科，包括Ligustrum pedunclare、Ligustrumpurpuras cens、日本女贞(Ligustrum japonicum)、粗壮女贞(Ligustrumrobustrum)、枸骨(Ilex cornuta)、苦丁茶(Ilex kudincha C.J.Tseng(冬青科))、大叶冬青、苦丁茶(Cratoxylum prunifolium)、厚壳树(Ehretiathyrsiflora)、石楠(Photinia serruiata)[12]和Ilex paraguariensis。这些地面植物的提取物在热水中被作为茶消费。在动物研究中，已经发现这些五种中的一些物种的提取物促进血液循环、降低血压、具有抗氧化效果且降低血浆中的脂质水平[13-15]。例如，在一项实验研究中，每天以500mg/天的剂量向高胆固醇血症大鼠施用巴拉圭冬青(Ilex paraguariensis)的提取物2周，发现显著降低胆固醇和甘油三酯的血浆浓度[16]。在另一项研究中，每天施用日本女贞提取物1-3个月降低高胆固醇血症兔中的总血液胆固醇的水平[17]。然而，所述茶在控制人血液胆固醇浓度方面的临床益处尚未确定。
苦丁茶的生物学活性组分尚未确定。多种冬青属种类的叶子的水和醇提取物包含多种萜类、黄酮类[18-23]、三萜烯类、苯乙醇苷类、咖啡酰奎尼酸及其衍生物。这些化合物中的一些与苦丁茶的降胆固醇作用有关；最新的研究已经发现，从包括苦丁茶(Ilex kudingcha)和大柄冬青(Ilexmacropoda)在内的两种苦丁茶的叶子和细枝分离出的多种单-和三-萜烯类在体外抑制酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶(ACAT)的活性[24-27]。ACAT活性对于调节哺乳动物中从肠中吸收胆固醇和利用脂肪酸将胆固醇酯化是重要的。对肝细胞中ACAT的抑制已经表明降低肝中含有载脂蛋白的脂蛋白(例如极低密度的脂蛋白(VLDL)颗粒)的分泌[28]。
已经从苦丁茶(Ilex kudingcha)分离出多种三萜皂苷：苦丁茶冬青苷A-S(ilekudinosides A-S)、毛冬青皂苷XL VIII(ilexoside XL VIII)、菜蓟皂素(cynarasaponin)C、阅叶冬青苷A、C、G和H、苦丁冬青苷G。它们中的一些表现出明显的ACAT抑制活性[26]。还已经从苦丁茶(Ligustrum pendunculare)叶子分离出了一些单萜类和苯乙醇苷类：作为苯乙醇苷类的lipedosides A-I和A-II，和作为单萜苷类的lipedosidesB-I、B-II、B-III、B-IV、B-V和B-VI。Lipedoside B-III已经被确定为ACAT的抑制剂，其IC50为269μM[23]。
苦丁茶已知还包含乌苏酸、桦木醇、羽扇豆醇和氯原酸。
乌苏酸(3β-羟基-12-乌索烯-28-酸)已经被确定为包括腺苷脱氨酶、花生四烯酸脂氧合酶、芳香化酶、环氧合酶、DNA连接酶I、弹性蛋白酶、蛋白激酶A和C以及依赖RNA的DNA聚合物酶在内的几种酶的抑制剂[29]。最近，乌苏酸还已经被确定为三磷酸核苷水解酶(NTP酶，IC500.6μM)和酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶(ACAT，IC50，58.8μM)的抑制剂[30-31]。乌苏酸也是一种强的抗肿瘤发生剂和化学预防剂[32]。
桦木醇(羽扇豆烷-20[29]-烯-3β，28-二醇)和桦木酸(3-羟基-20[29]-羽扇豆烯-28-酸)对多种肿瘤细胞系具有抗炎性和细胞毒性[33]。美国专利No.5,679,828已经发现，桦木酸及其衍生物具有强的抗HIV感染活性。桦木酸还已经被确定为酰基辅酶A：二酰基甘油酰基转移酶(DGAT，IC50，9.6μM)的抑制剂[34]。此外，桦木醇和桦木酸是良好的ACAT抑制剂，其IC50分别为83和16.2μM[24]。
已经发现羽扇豆醇(3β-羟基-20(29)-羽扇豆烯，或20(29)-羽扇豆烯-3β-醇)通过下调NF-kB而具有抗癌活性，并且其已经被确定为酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶(ACAT IC50，48μM)的抑制剂[24，35]。
氯原酸是苦丁茶的一种化学成分，已经被确定为角鲨烯合成酶抑制剂，其IC50值为0.1μM[36]。
山楂是一种在欧洲和中国广泛种植的植物，已发现其具有多种保健性能。在欧洲，在药草中被普遍接受的山楂种类包括锐刺山楂(Crataegusoxyacantha)、五子山楂(Crataegus pentagyna Waldst)、Crataegus nigraWaldst、Crataegus azarolus L.和Crataegus monogyna。在中国，两种其他的山楂变种包括山楂(Crataegus pinnatifida)和山楂黄芪(Crataeguspinnatifida Bge var.major NE Br.)，其已经用于中药中。研究表明，欧洲以及中国的变种都具有多种健康益处，包括抗氧化、抗炎和降血脂的作用。还已经发现这些变种对脑和血管内皮以及血管内皮依赖性舒张具有保护作用。此外，一些临床研究也表明，山楂具有降血压性能，可有效用于治疗温和形式的心律不齐。黄酮类，尤其是原花青素类(proanthocyanidines)据认为是山楂的活性成分。利用多种黄酮类进行的研究显示这些化合物具有降低胆固醇的性质，更具体而言，已发现它们增加肝的胆固醇摄取[37]。
发明内容
本发明人已经发现，包含黄连和苦丁茶作为药草、提取物或其化学组分的某些组合物可以协同促进心血管健康。协同组合可以通过一起提取一种或更多种药草或单独提取每种药草并随后组合提取物来获得；优选后一种方法。本发明人还已经发现，在黄连提取物中发现的黄连素和黄连素相关生物碱如盐酸巴马汀相互协同作用以促进心血管健康。天然的或合成来源的化学成分可以用于进行协同组合以有效促进心血管健康。
苦丁茶及其提取物可以通过使用液体提取或超临界流体提取或利用常规液体溶剂的高压提取与少量的超临界流体合并由新鲜的或干燥的植物的任意部分、全叶或碾磨的粉末获得，但是优选由经干燥的KDC叶子的磨细粉末进行的液体提取。最优选的苦丁茶种类得自苦丁茶(Ilexkudingcha)，但是物种冬青科冬青(Ilex aquifoliacese)、大叶冬青(Ilexlatifolia Thunb)、厚壳树(Ehretia thyrsifiora)、白花灯笼(Clerodendrumfortunatum L.)和枸骨(Ilex cornuta Lindl.ex paxt.)也显示出相同的协同作用。用于液体提取的合适溶剂包括水、酸性水、水-醇混合物、水-低级烷基(C1-6)醇混合物、醇(尤其是低级烷基(C1-6)醇)、酯(尤其是C2-10酯)、醚(尤其是C4-12醚)、氯化烃或其他有机溶剂或其混合物。优选水、醇、乙酸乙酯和基于乙酸乙酯的溶剂混合物，但是最优选醇提取。提取可以通过利用液体提取来进行，包括加压液体提取(PLE，也称为加速溶剂提取ASE)、浸渍、超声、微波辅助提取或超临界流体提取、浸泡、搅拌或超声辅助提取，比例为例如1ml-1升、优选2-500ml、更优选2-200ml、更优选2.5-50ml、最优选10ml溶剂每g苦丁茶细粉，最优选得自叶的苦丁茶细粉，提取时间为例如1分钟至100小时，优选2分钟至50小时，最优选5分钟至24小时，甚至更优选20分钟至5小时，最优选2小时，其取决于选定的提取程序。提取在约4-120℃、或优选15-100℃、或更优选30-90℃、或更优选50-80℃、或者甚至更优选60-80℃、最优选70-78℃、或者甚至最优选78℃的温度、在高压容器中和/或回流条件下进行，然后冷却至室温并将压力降低至大气压状态，然后通过过滤、离心或沉降和倾析或其他分离技术将苦丁茶提取溶液与固相分离。过滤是优选的分离方法。所得溶液可以通过在20-80℃、优选20-50℃、更优选30-40℃和最优选30℃的温度下蒸发、优选通过冷冻干燥浓缩成液体或固态产品，但是浓缩也可以通过使用蒸发器或喷雾干燥技术来进行。
苦丁茶包括苦丁茶植物、其提取物、苦丁茶中发现的化学合成化合物或从新鲜或干植物的任意部分鉴别出来的纯化学物质，并且在下文(包括权利要求)中被称为KDC。已经发现，KDC包含载脂蛋白B分泌降低试验中的多种活性成分，并且在与黄连及其提取物组合时具有协同作用。经鉴定，KDC的几种活性成分为三萜类：羽扇豆醇、乌苏酸、桦木醇和桦木酸及相关衍生物；一族三萜皂苷；一族单萜皂苷；苯乙醇苷、咖啡酰奎尼酸及其衍生物。这些化合物也可以从多种其他植物中分离出来。具有最高乌苏酸含量的植物种类包括但不限于：希腊苏草(Salvia triloba L.)、夹竹桃(Nerium oleander L.)和迷迭香(Rosmarius officinalis L.)。具有最高桦木醇和桦木酸含量的植物种类包括但不限于：白桦(Betula alba)、垂枝桦(B.pendula)、白桦(platyphylla)的树皮和酸枣(Ziziphus vulgarisvar.spinosus)种子、桦树树皮。具有最高羽扇豆醇含量的植物种类包括但不限于：欧洲恺木(Alnus glutinosa)、芦荟(Aloe vera)、大麻(Apocynumcannabinum)和垂花树莓(Arbutus unedo)。氯原酸也可以从咖啡、红茶或杜仲皮(Du zhong，Eucommia ulmoides Oliv.)中分离出来。
黄连及其提取物、在黄连中发现的化学合成化合物、黄连素和含有黄连素的提取物、黄连素衍生物、类似物和黄连素相关的生物碱在下文(包括权利要求)将称为HL。黄连、黄连素和黄连素相关的生物碱如盐酸巴马汀最优选获自黄连(Coptis chinensis Franch)，方法是由干燥的粉末药草进行液体提取。黄连有时也称为Coptis root、Golden Thread、Goldthread、Huang Lian、Huanglian、Rhizoma Coptidis或Coptischinensis rhizomes。HL也可优选得自三角叶黄连(Coptis deltoidea CY.Cheng et Hsiao)和云南黄连(Coptis teeta Wall)。此外，黄连素、黄连素衍生物、类似物和黄连素相关生物碱也可以见于多种植物中，包括白毛茛(Hydrastis canadensis)、三棵针(Berberis spp.)、短锥花小檗(Berberispratti Schneid)、刺黑珠(Berberis sargentiana Schneid.)、庐山小檗(Berberis virgetorum Schneid.)、匙叶小檗(Berberis vernae Schneid.)、拟豪猪刺(Berberis soufleana.Schneid.)、粉叶小檗(Berberis pruinosaFranch.)、细叶小檗(Berberis poiretii Schneid.)、金花小檗(Berberiswilsonae Heml.)、刺红珠(Berberis dictyophylla Fr.)、豪猪刺(Berberisiulianae Schneid.)、川滇小檗(Berberis jamesiana Forrest et W.W.Sm.)、异果小檗(Berbeis heteropoda Schrenk.)、短柄小檗(Berberis brachypodaMaxi)、刺黑珠(Berberis sargentiana)、刺檗(Berberis thunbergii)、欧洲小檗(Berberis vulgaris(伏牛花))和俄勒冈葡萄(Berberis aquifolium)以及延胡索(Corydalis Tuber)、黄连(Coptis japonica)、三叶黄连(CoptisTrifolia)、云南黄连(Coptis teeta)、五叶黄连(Coptis quiquefolia)、三角叶黄连(Coptis deltodea)、黄柏(Phellodendron amurence(黄蘖))、刺罂粟(Argemone mexicaca L.)、无刺甘蓝豆(Andira inermis)、紫堇(Corydalis spp.)、亮叶十大功劳(Mahonia aquifolium)、白屈菜(Chelidinium majus L)、月籽藤(Menispermum canadense L.)、心叶青牛胆(Tinospora Cordifolia(Guduchi))和加州罂粟(Eschscholziacalifornica)。合适的溶剂包括水、酸水、水-醇混合物、酸水-醇混合物、水-低级烷基(C1-6)醇混合物、酸性水-低级烷基(C1-6)醇混合物、醇(尤其是低级烷基(C1-6)醇)、酯(尤其是C2-10酯)、醚(尤其是C4-12醚)、氯化烃或其他有机溶剂或其混合物。优选水、酸水、含水醇、酸性含水醇、乙酸乙酯和基于乙酸乙酯的溶剂混合物，但是最优选含水醇提取。提取可以通过利用液体提取来进行，包括加压液体提取(PLE，也称为加速溶剂提取ASE)、浸渍、超声、微波辅助提取或超临界流体提取、浸泡、搅拌或超声辅助提取，比例为例如1ml-1升、优选2-500ml、更优选2-200ml、更优选2.5-50ml、最优选10ml溶剂每g黄连细粉，提取时间为例如1分钟至100小时，优选2分钟至50小时，更优选5分钟至24小时，甚至更优选20分钟至5小时，最优选2小时。提取在例如4-120℃、优选15-100℃、更优选30-90℃、更优选50-80℃、甚至更优选60-80℃、最优选70-78℃、最优选78℃的温度下、在高压容器中和/或回流条件下进行，然后冷却至室温并将压力降低至大气压状态，然后通过过滤、离心或沉降和倾析或其他分离技术将黄连提取溶液与固相分离。过滤是最优选的分离技术。所得溶液可以最优选通过冷冻干燥在20-80℃、优选20-50℃、更优选30-40℃和最优选30℃的温度下浓缩成液体或固态产品，但是也优选蒸发器或喷雾干燥技术。
在黄连提取物中发现的黄连素和黄连素相关生物碱包括但不限于黄连素和黄连素相关的或类似的化合物如硫酸黄连素、盐酸黄连素、盐酸巴马汀、盐酸黄连碱、盐酸甲基黄连碱(worenine chloride)、盐酸药根碱、秋水仙碱、木兰花碱、氧化小蘖碱、二氢小檗碱、(-)-四氢小檗碱、β-白毛莨碱、白毛莨碱及其盐。已发现这些生物碱的组合在降低载脂蛋白B分泌方面具有协同作用。
本发明还包括使用包含与HL组合的KDC的组合，其还包含选自如下组的至少一种额外的活性成分：匙羹藤酸和含有匙羹藤酸的武靴叶属(匙羹藤(Gymnema Sylvestre)[Wu Xue Teng])提取物；绞股蓝皂苷和含有绞股蓝皂苷的绞股蓝属(绞股蓝(Gynostemma pentaphylla(thumb.)makino)[Jiao Gu Lan])提取物；异黄酮和含有异黄酮的葛属(葛根(Pueraria lobata O.)[Ge Gan])提取物；黄酮和含有黄酮的山楂属(山楂(Crataegus pinnatifida)和山里红(pinnatifida Bge.Var.major NE Br.)[Shan zha])提取物；薯蓣皂素和含有薯蓣皂素的中国野生山药(薯蓣(Dioscorea Opposita Thunb)[Shan Yao])提取物；穿心莲内脂和含有穿心莲内脂的穿心莲属(穿心莲(Andrographis paniculatae)[Chuan XinLian])提取物；橙皮和橙皮提取物；橘皮和橘皮提取物；山楂和/或山楂提取物；决明子(Semen Cassiae)和决明子提取物；泽泻(RhizomaAlismatis)和泽泻提取物；枸杞子(Fructus Lycii)和枸杞子提取物；甘草(Radix Glycyrrhizae)和甘草提取物；柴胡(Radix Bupleuri)和柴胡提取物；大黄(Radix et Rhizoma Rhei)和大黄提取物；首乌(FleeceflowerRoot)和首乌提取物；酸枣仁(Semen Ziziphi Spinosae)和酸枣仁提取物；玉竹(Rhizoma Polygonati Odorati)和玉竹提取物；淫羊藿(Epimedium Herb)和淫羊藿提取物；玄参(Radix Scrophulariae)和玄参提取物；当归(Radix Angelicae Sinensis)和当归提取物；人参和人参提取物；姜黄(Rhizoma Curcumae Longae)和姜黄提取物；灵芝(Ganoderma Lucidumseu Sinensis)和灵芝提取物；杜仲(CortexEucommiae)和杜仲提取物；和防已(Fourstamen Stephania Root)和防己提取物。
附图说明
图1显示HL的水提取物对源自Hep-G2细胞的含有载脂蛋白B的脂蛋白(apo-B)的分泌的剂量相关性作用。
图2显示KDC的水提取物对源自Hep-G2细胞的含有载脂蛋白B的脂蛋白(apo-B)的分泌的剂量相关性作用。
图3显示HL的乙醇提取物和KDC的乙酸乙酯提取物对源自Hep-G2细胞的含有载脂蛋白B的脂蛋白(apo-B)的分泌的剂量相关性作用。
图4显示山楂提取物对源自Hep-G2细胞的含有载脂蛋白B的脂蛋白(apo-B)的分泌的剂量相关性作用。
图5显示向HL的甲醇提取物添加山楂提取物对源自Hep-G2细胞的含有载脂蛋白B的脂蛋白(apo-B)的分泌的剂量相关性作用。
图6显示向苦丁茶(KDC)的醚提取物添加山楂提取物对源自Hep-G2细胞的含有载脂蛋白B的脂蛋白(apo-B)的分泌的剂量相关性作用。
图7显示HL、KDC和山楂提取物的混合物对源自Hep-G2细胞的含有载脂蛋白B的脂蛋白(apo-B)的分泌的剂量相关性作用。
图8显示HL的乙醇提取物和KDC的乙酸乙酯提取物(单独的两者以及以1∶1比例的相互组合)对源自Hep-G2细胞的含有载脂蛋白B的脂蛋白(apo-B)的分泌的剂量相关性作用。
图9是非线性的共混曲线，其显示以150μg/ml的总组合剂量、按各种比例组合HL的乙醇提取物和KDC的乙酸乙酯提取物如何影响源自Hep-G2细胞的含有载脂蛋白B的脂蛋白(apo-B)的分泌。
图10是非线性的共混曲线，其显示以200μg/ml的总组合剂量、按各种比例组合HL的乙醇提取物和KDC的乙酸乙酯提取物如何影响源自Hep-G2细胞的含有载脂蛋白B的脂蛋白(apo-B)的分泌。
图11是非线性的共混曲线，其显示以250μg/ml的总组合剂量、按各种比例组合HL的乙醇提取物和KDC的乙酸乙酯提取物如何影响源自Hep-G2细胞的含有载脂蛋白B的脂蛋白(apo-B)的分泌。
图12是等效线图解图，其显示以各种比例组合HL的乙醇提取物和苦丁茶(KDC)的乙酸乙酯提取物如何影响混合物的IC50值。
图13是示出苦丁茶(KDC)叶子的提取过程的流程图。
图14是非线性的共混曲线，其显示以150μg/ml的总组合剂量、按各种比例组合HL的乙醇提取物和KDC的乙醇提取物如何影响源自Hep-G2细胞的含有载脂蛋白B的脂蛋白(apo-B)的分泌。
图15是非线性的共混曲线，其显示以200μg/ml的总组合剂量、按各种比例组合HL的乙醇提取物和KDC的乙醇提取物如何影响源自Hep-G2细胞的含有载脂蛋白B的脂蛋白(apo-B)的分泌。
图16是非线性的共混曲线，其显示以250μg/ml的总组合剂量、按各种比例组合HL的乙醇提取物和KDC的乙醇提取物如何影响源自Hep-G2细胞的含有载脂蛋白B的脂蛋白(apo-B)的分泌。
图17是非线性的共混曲线，其显示以150μg/ml的总组合剂量、按各种比例组合HL的乙醇提取物和经乙醇和乙酸乙酯提取之后获得的KDC的有机相提取物(5-74-A)如何影响源自Hep-G2细胞的含有载脂蛋白B的脂蛋白(apo-B)的分泌。
图18是非线性的共混曲线，其显示以200μg/ml的总组合剂量、按各种比例组合HL的乙醇提取物和经乙醇和乙酸乙酯提取之后获得的KDC的有机相提取物(5-74-A)如何影响源自Hep-G2细胞的含有载脂蛋白B的脂蛋白(apo-B)的分泌。
图19是非线性的共混曲线，其显示以150μg/ml的总组合剂量、按各种比例组合HL的乙醇提取物和经乙醇和乙酸乙酯提取之后获得的KDC的水相提取物(5-74-B)如何影响源自Hep-G2细胞的含有载脂蛋白B的脂蛋白(apo-B)的分泌。
图20是非线性的共混曲线，其显示以200μg/ml的总组合剂量、按各种比例组合HL的乙醇提取物和经乙醇和乙酸乙酯提取之后获得的KDC的水相提取物(5-74-B)如何影响源自Hep-G2细胞的含有载脂蛋白B的脂蛋白(apo-B)的分泌。
图21是非线性的共混曲线，其显示以250μg/ml的总组合剂量、按各种比例组合HL的乙醇提取物和经乙醇和乙酸乙酯提取之后获得的KDC的水相提取物(5-74-B)如何影响源自Hep-G2细胞的含有载脂蛋白B的脂蛋白(apo-B)的分泌。
图22是非线性的共混曲线，其显示以150μg/ml的总组合剂量、按各种比例将3种不同的苦丁茶(KDC)提取物中的每一种与HL的乙醇提取物进行组合如何影响源自Hep-G2细胞的含有载脂蛋白B的脂蛋白(apo-B)的分泌。5-21-1是KDC的乙醇提取物；5-74-A是KDC经乙醇和乙酸乙酯提取之后获得的有机相提取物；并且5-74-B是KDC经乙醇和乙酸乙酯提取之后获得的水相提取物。
图23是非线性的共混曲线，其显示以200μg/ml的总组合剂量、按各种比例将3种不同的苦丁茶(KDC)提取物中的每一种与HL的乙醇提取物进行组合如何影响源自Hep-G2细胞的含有载脂蛋白B的脂蛋白(apo-B)的分泌。5-21-1是KDC的乙醇提取物；5-74-A是KDC经乙醇和乙酸乙酯提取之后获得的有机相提取物；并且5-74-B是KDC经乙醇和乙酸乙酯提取之后获得的水相提取物。
图24是非线性的共混曲线，其显示以50μg/ml的总组合剂量、按各种比例将HL的乙醇提取物与乌苏酸进行组合如何影响源自Hep-G2细胞的含有载脂蛋白B的脂蛋白(apo-B)的分泌。
图25是非线性的共混曲线，其显示以30μg/ml的总组合剂量、按各种比例将HL的乙醇提取物与乌苏酸进行组合如何影响源自Hep-G2细胞的含有载脂蛋白B的脂蛋白(apo-B)的分泌。
图26是非线性的共混曲线，其显示以50μg/ml的总组合剂量、按各种比例将HL的乙醇提取物与桦木醇进行组合如何影响源自Hep-G2细胞的含有载脂蛋白B的脂蛋白(apo-B)的分泌。
图27是非线性的共混曲线，其显示以75μg/ml的总组合剂量、按各种比例将HL的乙醇提取物与桦木醇进行组合如何影响源自Hep-G2细胞的含有载脂蛋白B的脂蛋白(apo-B)的分泌。
图28是非线性的共混曲线，其显示以50μg/ml的总组合剂量、按各种比例将HL的乙醇提取物与羽扇豆醇进行组合如何影响源自Hep-G2细胞的含有载脂蛋白B的脂蛋白(apo-B)的分泌。
图29是非线性的共混曲线，其显示以30μg/ml的总组合剂量、按各种比例将HL的乙醇提取物与羽扇豆醇进行组合如何影响源自Hep-G2细胞的含有载脂蛋白B的脂蛋白(apo-B)的分泌。
图30是非线性的共混曲线，其显示以250μg/ml的总组合剂量、按各种比例将HL的乙醇提取物与KDC的水相提取物的子级分(94-1)进行组合如何影响源自Hep-G2细胞的含有载脂蛋白B的脂蛋白(apo-B)的分泌。
图31是非线性的共混曲线，其显示以250μg/ml的总组合剂量、按各种比例将HL的乙醇提取物与KDC的水相提取物的子级分(94-2)进行组合如何影响源自Hep-G2细胞的含有载脂蛋白B的脂蛋白(apo-B)的分泌。
图32是非线性的共混曲线，其显示以250μg/ml的总组合剂量、按各种比例将HL的乙醇提取物与KDC的水相提取物的子级分(94-3)进行组合如何影响源自Hep-G2细胞的含有载脂蛋白B的脂蛋白(apo-B)的分泌。
图33是非线性的共混曲线，其显示以250μg/ml的总组合剂量、按各种比例将苦丁茶(KDC)的水相提取物的3种不同子级分中的每一种与HL的乙醇提取物进行组合如何影响源自Hep-G2细胞的含有载脂蛋白B的脂蛋白(apo-B)的分泌。94-1是5-74-B的第一子级分；94-2是5-74-B的第二子级分；94-3是5-74-B的第三子级分。
图34是非线性的共混曲线，其显示以50μg/ml的总组合剂量、按各种比例将HL的乙醇提取物与氯原酸进行组合如何影响源自Hep-G2细胞的含有载脂蛋白B的脂蛋白(apo-B)的分泌。
图35是非线性的共混曲线，其显示以75μg/ml的总组合剂量、按各种比例将HL的乙醇提取物与氯原酸进行组合如何影响源自Hep-G2细胞的含有载脂蛋白B的脂蛋白(apo-B)的分泌。
图36是非线性的共混曲线，其显示以50μg/ml的总组合剂量、按各种比例将黄连素(BBR)与羽扇豆醇进行组合如何影响源自Hep-G2细胞的含有载脂蛋白B的脂蛋白(apo-B)的分泌。
图37是非线性的共混曲线，其显示以50μg/ml的总组合剂量、按各种比例将黄连素(BBR)与桦木醇进行组合如何影响源自Hep-G2细胞的含有载脂蛋白B的脂蛋白(apo-B)的分泌。
图38是非线性的共混曲线，其显示以50μg/ml的总组合剂量、按各种比例将黄连素(BBR)与乌苏酸进行组合如何影响源自Hep-G2细胞的含有载脂蛋白B的脂蛋白(apo-B)的分泌。
图39是非线性的共混曲线，其显示以50μg/ml的总组合剂量、按各种比例将黄连素(BBR)与氯原酸进行组合如何影响源自Hep-G2细胞的含有载脂蛋白B的脂蛋白(apo-B)的分泌。
图40是非线性的共混曲线，其显示以50μg/ml的总组合剂量、按各种比例将黄连素(BBR)与盐酸巴马汀(palmitine chloride)进行组合如何影响源自Hep-G2细胞的含有载脂蛋白B的脂蛋白(apo-B)的分泌。
具体实施方式
来自多项研究的证据表明，黄连素(BBR)(一种主要从药草黄连(Coptis chinensis)和白毛茛(Hydrastis canadensis)中分离出来的生物碱)具有降低胆固醇的性质。具体而言，已经发现黄连素通过转录后机制增强LDL受体在肝细胞中的表达，其明显使受体的mRNA稳定化。这种LDL受体表达的增加增强了胆固醇的肝摄取，结果导致血清中的LDL胆固醇的水平降低。
KDC提取物的降胆固醇性质看起来与其萜烯类、萜类化合物、黄酮类、苯乙醇苷、咖啡酰奎尼酸及其衍生物的含量有关。最新的研究已经表明，这些萜类化合物抑制来自肝细胞的胆固醇酯化和分泌所需的肝微粒体酶ACAT。
尽管已经报道黄连素和KDC具有降胆固醇性质，但是它们看起来通过不同的机理起作用。不拘泥于任何特定的作用机理，已经发现黄连素增强胆固醇的肝摄取，而据报道KDC降低肝的胆固醇分泌。胆固醇通过LDL运送到组织，载脂蛋白B(apo-B)是LDL的主要载脂蛋白。高水平的载脂蛋白B可导致动脉硬化。本发明涉及包含HL和KDC的组合物，已发现HL和KDC协同作用以降低载脂蛋白B的分泌。该组合物在其降脂作用方面有用，以促进人和兽的健康，尤其是心血管的健康，并且预防或治疗心肌病。
根据本发明的组合物可以用于治疗或降低对象中多种疾病或病症感染或发展的可能性。所述疾病或病症包括例如心肌病、心血管疾病、高脂血症、高脂蛋白血症、高脂蛋白(a)水平、局部缺血、冠心病、动脉硬化、心绞痛、脑血管疾病、中风、超重或肥胖、代谢综合征，多囊性卵巢综合征、心肌梗塞、糖尿病、胰岛素抵抗、硬化性紊乱(sclerotic disorder)、高血糖、高血压、心律不齐、中枢神经系统疾病、脑疾病、周围神经系统疾病和炎症。
本发明还包括包含HL和KDC以及药学上可接受的载体的药物组合物。本领域技术人员熟悉可用于该方面的任意药学上可接受的载体，因此，将不详细讨论用于制备根据本发明的药物组合物的步骤。适宜地，药物组合物可以为片剂、胶囊、液体、锭剂(lozenges)、贴剂、药膏、粉末、洗剂、气雾剂、适合注射的溶液或栓剂。
口服组合物可以包含惰性稀释剂或可食用载体。为了口服治疗施用之目的，可以将赋形剂引入包含HL和KDC的组合物并且以片剂、糖锭剂、粉末或胶囊如明胶胶囊的形式引入。口服组合物也可以利用流体载体来制备。可以包含药学上相容的结合剂(binding agent)或其他载体材料作为组合物的一部分。这类结合剂和载体可以是粘合剂(binder)如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖；崩解剂如藻酸或玉米淀粉；润滑剂如硬脂酸镁；助流剂如胶体二氧化硅；甜味剂如蔗糖或糖精；或调味剂。HL和KDC组合物也可以与食物或饮料混合并口服。强化食物和饮料可以通过在食物或饮料制造期间添加HL和KDC来制备。或者，消费者可以在接近消费的时间时将HL和KDC添加到食物或饮料中。每种组分可以与其他组分一起或单独添加到食物或饮料中。食物和饮料的实例为但不限于谷类、快餐店食品、乳制品、果汁、粉状食品和干粉饮料混合物。
根据本发明的降低脂质水平的组合物可以通过任意合适的途径施用，包括口服、气雾剂或用于递送到肺的其他装置、鼻喷雾剂、静脉内、肌肉内、腹膜内、阴道内、直肠和局部、经粘膜或经皮施用。对于经粘膜或经皮施用，在配方中使用适于待渗透的屏障的渗透剂。这类渗透剂通常是本领域已知的。经粘膜施用可以通过使用鼻喷雾剂、栓剂或用于直肠递送的保留灌肠剂来实现。栓剂可以包括常规的栓剂基质，例如可可油和其他甘油酯。对于经皮施用，将活性化合物配制成本领域公知的软膏、油膏、凝胶剂或乳膏。
HL和KDC可以同时施用或在一段时间内依次施用。顺序施用HL和KDC的有效时间范围为至多60分钟，且包括60分钟。优选地，共施用HL和KDC。包含HL和KDC的组合物可以单独使用或与其他药物组合使用。
根据本发明的HL和KDC的剂量取决于待治疗的具体病症，以及患者的年龄、性别和总的健康状况。以足以产生协同效应的HL和KDC的协同有效量施用有效剂量。然而，合适的剂量可见于0.1-500mg/kg体重/天和每日1至10次的范围内。优选地，有效剂量的范围为1-400mg/kg体重/天，每天以分开的剂量施用2至6次。更优选地，有效剂量可以为2-100mg/kg体重/天，每天以分开的剂量施用2至4次。最优选地，有效剂量可以为10-60mg/kg体重/天，每天以分开的剂量施用3次。
约1至99％的HL∶KDC重量比具有协同效应；然而，优选25％至99％，更优选20％至80％，甚至更优选25％to 75％；更优选33％至75％；更优选40％至67％；和最优选约1∶1的比例。
约1％至99％的HL乙醇提取物∶KDC乙醇提取物重量比具有协同效应且是优选的；然而，更优选25至75％，甚至更优选30％至67％；和最优选约1∶2的比例。
约1％至99％的HL乙醇提取物∶KDC乙酸乙酯提取物重量比具有协同效应且是优选的；然而，更优选25至75％，甚至更优选30％至67％；和最优选约2∶1的比例。
约1％至99％的HL乙醇提取物∶KDC水提取物重量比具有协同效应且是优选的；然而，优选5％至85％，更优选25至75％；和最优选约3∶1的比例。
约1％至99％的HL乙醇提取物∶氯原酸重量比具有协同效应；然而，优选25％至75％，和最优选约1∶3的比例。
约1％至65％的黄连素∶羽扇豆醇重量比具有协同效应且是优选的；然而，更优选5至60％，甚至更优选30％至55％，和最优选约1∶1的比例。
约1％至99％的黄连素∶桦木醇重量比具有协同效应且是优选的；然而，更优选30至70％，甚至更优选30％至60％；和最优选约1∶1的比例。
约1％至50％的黄连素∶乌苏酸重量比具有协同效应且是优选的；然而，更优选1至49％，还更优选30％至40％；和最优选约1∶2的比例。
约1％至75％的黄连素∶氯原酸重量比具有协同效应且是优选的；然而，更优选5至74％，还更优选20％至50％；和最优选约1∶3的比例。
约1％至99％的黄连素∶盐酸巴马汀重量比具有协同效应且是优选的；然而，更优选25至75％；和最优选约2∶1的比例。
术语“有效量”和/或“治疗量”是指足以对进行治疗的疾病状态提供预防和/或治疗的剂量。这将根据患者、疾病状态和所实施的治疗而变化。患者可以是人或动物，包括鸟类和哺乳动物。因此，该组合物具有医疗和兽医双重用途。
在以下实施例中，对Hep-G2细胞进行载脂蛋白B分泌实验。这些细胞得自美国模式培养物保藏所(编号：ATCC HB-8065)。Hep-G2是一种衍生自人肝母细胞瘤的细胞系，其为最常用的研究完整的人肝脏的脂蛋白摄取和代谢的模型之一。这些细胞分泌由人肝细胞所分泌的大部分血浆蛋白，包括载脂蛋白B[38]。此外，包括LCAT、ACAT、HMG-CoA还原酶和胆固醇7-α-羟化酶在内参与胞内和胞外胆固醇代谢的大多数酶均在这些细胞中表达[39]。它们还表现出可饱和的高亲和性和不可饱和的低亲和性LDL结合位点[40]。
下面将通过以下实施例对本发明进行进一步的说明。
实施例1
测定HL和KDC对源自Hep-G2细胞的载脂蛋白B的分泌的剂量相关性作用。
测定了单独以及组合使用HL、KDC和山楂提取物对源自人肝癌细胞Hep-G2的载脂蛋白B的分泌的影响。开发并测试了黄连(Coptischinesis)和苦丁茶(Ilex kudingcha)的水提取物；结果分别示于图1和2中。还开发了黄连(Coptis chinesis)的乙醇提取物和苦丁茶(Ilexkudingcha)的乙酸乙酯提取物，并且使用山楂提取物来用于这些实验，如图3-12中显示的。分离的黄连或苦丁茶提取物以剂量相关方式降低源自Hep-G2细胞的载脂蛋白B的分泌(图3)，并且山楂提取物对于源自所述细胞的载脂蛋白B的分泌也具有抑制作用(图4)。HL比KDC具有更大的效力。已发现HL和KDC提取物的IC50值分别为146μg/ml和238.6μg/ml。已发现向HL(图5)以及KDC(图6)添加山楂提取物以剂量相关方式提高两种提取物的效力。
此外，以1∶1的重量比组合HL和KDC提取物对载脂蛋白B的分泌的作用(图8)显示有协同作用。显然，已发现该组合比单独的HL或KDC提取物具有更大的效力，因此在提取物之间显示出协同作用。
实施例2
测定HL、KDC和山楂对源自Hep-G2细胞的载脂蛋白B的分泌的剂量相关性作用。
以两种不同浓度含有HL、KDC和山楂提取物的混合物对载脂蛋白B的分泌的影响示于图7中。在存在山楂的情况下，单独增加HL或KDC的浓度对混合物对载脂蛋白B的分泌抑制作用几乎没有额外的影响，然而，已经发现增加山楂的浓度增加组合提取物的总效力。然而，当同时增加这三种提取物中任意两种的浓度时，发现增加了混合物的总效力。已发现增加所有三种提取物的浓度具有最大的效力。数据的因素分析显示，在这三种提取物中，山楂提取物对混合物的总效力贡献最大，而HL和KDC具有最小的影响。已发现HL和KDC之间的互作性质具有协同性。
实施例3
测定HL和KDC提取物的组合的IC50
已发现，HL和KDC的IC50值分别为146ug/ml和239.1ug/ml。当HL的浓度保持在50ug/ml不变而KDC变化时，发现IC50值为163.5ug/ml；该结果表明，为了获得50％的效力，应该向50ug/ml的HL添加113.5ug/ml的KDC提取物。此外，当HL浓度保持在100ug/ml不变而KDC变化时，已发现IC50值为123.3ug/ml。因此，为了获得50％的效力，应当向23.3ug/ml的KDC提取物添加100ug/ml的HL。组合提取物的较低IC50值表明，这两种组合物的协同作用降低了源自Hep-G2细胞的载脂蛋白B的分泌。
随后进行了额外的实验来证实HL和KDC提取物之间的协同作用。使用包括非线性共混、等效线图解法和合用指数(combination index)的三种常用方法来确定该相互作用。
图9、10和11中分别示出了总剂量为150μg/ml、200μg/ml和250μg/ml的HL和KDC混合物的非线性共混曲线。在所有的这些浓度中，已发现增加混合物中HL的比例可增加提取物的效力(其反映在靠内的曲线中)，由此表明两种提取物之间的互作性质具有协同性。
此外，发现基于对HL和KDC提取物的多种浓度绘制的IC50值(表1)的等效线图朝内弯曲(图12)，其进一步表明两种提取物之间的互作性质具有协同性。图12基于两种提取物的IC50值(指示50％效力)。其表明为了在源自Hep-G2细胞的载脂蛋白B的分泌中获得50％的抑制将需要50ug/ml的HL浓度和113.2ug/ml的KDC浓度。而当HL的浓度增加到100ug/ml时，为了获得该效果将只需要23.3ug的KDC。
表1：HL和KDC提取物及多种组合的IC50值
| 提取物 | IC50 |
| KDC | 239.1ug/ml |
| HL | 146.0ug/ml |
| 与50μg/ml HL混合的KDC | 163.2ug/ml |
| 与100μg/ml HL混合的KDC | 123.3ug/ml |
合用指数
药物合用指数(CI)的测定为药物互作的性质提供定量信息。其通过下式计算：
CI＝(CA，X/ICX，A)+(CB，X/ICX，B)
CA，X和CB，X是为实现x％药效而在组合中使用的药物A和药物B的浓度。ICX，A和ICX，B是为实现相同效果的单一药剂的浓度。CI小于、等于和大于1分别表示协同、相加和相消。
对于HL50μg/ml：0.81
对于HL100μg/ml：0.78
已发现，对于两种HL浓度计算的合用指数小于1。这进一步表明HL和KDC在降低源自hep-G2细胞的载脂蛋白B的分泌中的协同作用。
从IC50值计算出了合用指数，并且因为发现单独的HL的IC50值小于150ug/ml，所以不能计算含有大于150ug/ml的HL的量的混合物的合用指数(CI)。
实施例4
确定提取方法是否影响观察到的KDC的生物活性
为了确定提取方法是否影响KDC的生物活性，制备三种不同的KDC提取物。图13显示的流程图揭示了在制备这些提取物时使用的处理技术。先将KDC原叶利用乙醇提取，然后冷冻干燥所得提取物(5-21-1)，并随后用于制备其他提取物和生物活性评价。将经干燥的提取物(5-21-1)溶解在水中，并且用乙酸乙酯进一步提取。收集经乙酸乙酯提取后获得的有机相(5-74-A)和水相(5-74-B)提取物。对于在KDC处理期间由原叶获得的所有提取物，对其单独的生物活性或与HL乙醇提取物进行组合的生物活性进行测试。
KDC和HL的乙醇提取物之间的互作：图14-16显示总组合剂量为150μg/ml、200ug/ml和250ug/ml的HL乙醇提取物和KDC乙醇提取物(5-21-1)之间的非线性共混曲线。已发现，不同比例的这些提取物的混合物具有比单独的这些提取物总是更高的效力。因此，该结果表明HL和KDC的乙醇提取物在降低源自Hep-G2细胞的载脂蛋白B相关脂蛋白的分泌中具有协同性。
KDC(5-74-A)乙酸乙酯有机相提取物和HL之间的互作：图17和18分别示出总组合剂量为150和200ug/ml的HL(HL)乙醇提取物和经乙醇及随后的乙酸乙酯提取之后获得的KDC有机相提取物(5-74-A)之间的互作。因此，已发现，对于这些实验中测试的两种剂量，5-74-A与HL提取物都具有协同互作。
KDC的水相提取物(5-74-B)和HL之间的互作：图19、20和21显示含有HL的乙醇提取物和经乙醇和随后的乙酸乙酯提取之后获得的KDC水相提取物(5-74-B)的混合物的非线性共混曲线。图19-21证实HL与KDC的5-74-B提取物存在协同互作。
如图14至21中证实的，提取KDC的方法并不影响其与HL的协同互作。在这三种提取物中，已发现5-74-A与HL具有最大的协同作用(图22和23)。
实施例5
三萜类、乌苏酸、桦木醇和羽扇豆醇与HL之间的互作
5-74-A的化学分析揭示其含有多种三萜类，具体而言，已发现该提取物中具有大量的羽扇豆醇、桦木醇和乌苏酸。因此，实验的下一步设计为测定这些三萜类中的每一种与HL的乙醇提取物之间的互作性质。
图24-29中描述的实验基于现有的实验室分析，其表明HL含有约20％的BBR。因此，将HL中20％的BBR与乌苏酸或羽扇豆醇进行组合来制备总组合剂量为30或50ug/ml的混合物。例如，在图24中，对于具有40％BBR含量的50ug/ml总剂量，需要20ug/ml的BBR；因此，向30ug/ml的乌苏酸(60％的乌苏酸含量)添加100ug/ml HL。以类似的方式，将HL中20％的BBR与桦木醇组合来制备总组合剂量为50和75ug/ml的混合物。这些三萜类中的每一种与HL的非线性共混曲线示于图24-29中。因此，看起来，三萜类，尤其是乌苏酸、桦木醇和羽扇豆醇可能是与HL互作的KDC成分中的几种。
实施例6
KDC的含水子级分94-1、94-2、94-3与黄连之间的互作
在完成上述实验之后，将经过KDC的乙醇和乙酸乙酯提取后获得的水相提取物5-74-B通过Sephadex-15柱利用水洗脱进行进一步分级，并且连续收集3种级分，命名为级分94-1、94-2和94-3。
94-1和HL乙醇提取物之间的互作：图30显示94-1和HL提取物的多种混合物的非线性共混曲线。如图30可见，94-1与HL具有协同作用。
94-2和HL乙醇提取物之间的互作：图31证实，当与HL组合时，94-2也具有协同作用。
94-3和HL乙醇提取物之间的互作：图32证实，当与HL组合时，94-3也具有协同作用。该作用在94-3∶HL重量为3∶1时最为明显。
如图30-32中证实的，5-74-B的每个子级分与HL都具有协同作用。在水相提取物5-74-B的3种子级分中，94-3与HL的协同作用最大(见图33)。
实施例7
94-3的化学分析揭示，该级分的主要成分之一是咖啡酰奎尼酸，称为氯原酸。因此，随后的实验设计为测定氯原酸和HL乙醇提取物之间的互作性质。
氯原酸和HL乙醇提取物之间的互作：以多种比例将氯原酸和HL乙醇提取物混合在一起来研究其互作。这些组合的作用在图34和35中以50和75ug/ml的总组合剂量示出。氯原酸与HL提取物也表现出协同作用，其表明KDC提取物的氯原酸含量可能促进已证实的HL和KDC之间的协同作用。
实施例8
设计实验以考察BBR和KDC的多种可能活性组分(纯化合物，包括羽扇豆醇、桦木醇、乌苏酸和氯原酸)之间的协同作用。下图示出图36-39中BBR和这些纯化合物之间的协同作用。
实施例9
还进行实验来测定HL的不同组分之间的互作性质。因此，测定黄连素和盐酸巴马汀之间的互作性质，并且示于图40中。发现盐酸巴马汀与黄连素也具有协同作用。
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Claims (39)
1.一种协同作用的用于控制血脂水平的组合物，其包含：
第一活性组分，其选自黄连提取物和黄连素；和
第二活性组分，其选自苦丁茶提取物以及在苦丁茶中发现的化学合成化合物，
其中所述黄连提取物通过将黄连在4至120℃的温度下以每克黄连在1至1000mL溶剂中进行液体提取1分钟至100小时而得到，并且所述苦丁茶提取物通过将苦丁茶在4至120℃的温度下以每克苦丁茶在1至1000mL溶剂中进行液体提取1分钟至100小时而得到，
其中所述溶剂选自水、酸水、醇、含水醇、酸性含水醇、乙酸乙酯和基于乙酸乙酯的溶剂混合物，
其中所述在苦丁茶中发现的化学合成化合物选自羽扇豆醇、桦木醇和氯原酸，并且
其中所述第一活性组分与所述第二活性组分的重量比为1％至99％。
2.权利要求1所述的组合物，其中所述第一活性组分与所述第二活性组分的重量比为15％至85％、20％至80％、25％至75％、33％至75％、33％至67％、40％至67％或40％至60％。
3.权利要求1所述的组合物，其中所述第一活性组分与所述第二活性组分的重量比为约1∶1。
4.一种制备用于控制需要控制血脂水平之患者中血脂水平的药物的方法，所述方法包括将协同有效量的第一活性组分与第二活性组分相组合，其中
所述第一活性组分选自黄连提取物和黄连素；和
所述第二活性组分选自苦丁茶提取物以及在苦丁茶中发现的化学合成化合物，
其中所述黄连提取物通过将黄连在4至120℃的温度下以每克黄连在1至1000mL溶剂中进行液体提取1分钟至100小时而得到，并且所述苦丁茶提取物通过将苦丁茶在4至120℃的温度下以每克苦丁茶在1至1000mL溶剂中进行液体提取1分钟至100小时而得到，
其中所述溶剂选自水、酸水、醇、含水醇、酸性含水醇、乙酸乙酯和基于乙酸乙酯的溶剂混合物，
其中所述在苦丁茶中发现的化学合成化合物选自羽扇豆醇、桦木醇和氯原酸，并且
其中所述第一活性组分与所述第二活性组分的重量比为1％至99％。
5.权利要求4所述的方法，其中所述第一活性组分或所述第二活性组分中的至少一种在食物或饮料中通过口服施用给所述患者。
6.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物还包含载体，所述载体是食物或饮料。
7.权利要求1所述的组合物，其与另一种药物、一种或更多种药学上可接受的载体、食品或其组合相组合。
8.权利要求1所述的组合物用于制备用于控制血脂水平的药物组合物、食物或饮料的用途。
9.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含黄连提取物和苦丁茶提取物。
10.权利要求9所述的组合物，其中所述黄连提取物得自黄连、三角叶黄连、云南黄连或白毛茛。
11.权利要求10所述的组合物，其中所述黄连提取物得自黄连。
12.权利要求9所述的组合物，其中所述苦丁茶提取物得自苦丁茶冬青(冬青科)、冬青科冬青、大叶冬青、粗壮女贞、厚壳树、白花灯笼或枸骨。
13.权利要求12所述的组合物，其中所述苦丁茶提取物得自苦丁茶冬青(冬青科)。
14.一种用于制备控制血脂水平的协同组合物的方法，其包括：在第一溶剂中以1至1000mL溶剂/g苦丁茶的比例利用液体提取获得苦丁茶产物，回收所述苦丁茶产物，在第二溶剂中以1至1000mL溶剂/g黄连的比例利用液体提取由黄连获得含有黄连素的产物，回收所述含有黄连素的产物，并且还包括混合所述苦丁茶产物和所述含有黄连素的产物，
其中所述第一和第二溶剂选自水、酸水、醇、含水醇、酸性含水醇、乙酸乙酯和基于乙酸乙酯的溶剂混合物，并且
其中所述含有黄连素的产物与所述苦丁茶产物的重量比为10％至90％。
15.权利要求14所述的方法，其中所述含有黄连素的产物得自黄连、三角叶黄连、云南黄连或白毛茛。
16.权利要求15所述的方法，其中所述含有黄连素的产物得自黄连。
17.权利要求14所述的方法，其中所述苦丁茶产物得自苦丁茶冬青(冬青科)、冬青科冬青、大叶冬青、粗壮女贞、厚壳树、白花灯笼或枸骨。
18.权利要求17所述的方法，其中所述苦丁茶产物得自苦丁茶冬青(冬青科)。
19.权利要求14所述的方法，其中所述第一溶剂选自水、醇、乙酸乙酯和基于乙酸乙酯的溶剂混合物，所述第二溶剂选自水、酸水、含水醇、酸性含水醇、乙酸乙酯和基于乙酸乙酯的溶剂混合物。
20.权利要求19所述的方法，其中所述第一溶剂或第二溶剂为含水醇溶液。
21.权利要求19所述的方法，其中所述第一溶剂或第二溶剂为乙酸乙酯或基于乙酸乙酯的溶剂混合物。
22.权利要求14所述的方法，其中含有黄连素的产物与苦丁茶产物的重量比为25％至75％、33％至67％或40％至60％。
23.权利要求14所述的方法，其中含有黄连素的产物与苦丁茶产物的重量比为约1∶1。
24.一种制备用于控制需要控制血脂水平之患者中血脂水平的药物的方法，所述方法包括将有效控制血脂水平的量的含有黄连素的植物提取物和苦丁茶提取物相组合，
其中所述含有黄连素的植物提取物通过将黄连在4至120℃的温度下以每克植物在1至1000mL溶剂中进行液体提取1分钟至100小时而得到，并且所述苦丁茶提取物通过将苦丁茶在4至120℃的温度下以每克苦丁茶在1至1000mL溶剂中进行液体提取1分钟至100小时而得到，
其中所述溶剂选自水、酸水、醇、含水醇、酸性含水醇、乙酸乙酯和基于乙酸乙酯的溶剂混合物，并且
其中所述含有黄连素的植物提取物与所述苦丁茶提取物的重量比为10％至90％。
25.权利要求24所述的方法，其中所述含有黄连素的植物提取物得自黄连、三角叶黄连、云南黄连或白毛茛。
26.权利要求25所述的方法，其中所述含有黄连素的植物提取物得自黄连。
27.权利要求24所述的方法，其中所述苦丁茶提取物得自苦丁茶冬青(冬青科)、冬青科冬青、大叶冬青、粗壮女贞、厚壳树、白花灯笼或枸骨。
28.权利要求27所述的方法，其中所述苦丁茶提取物得自苦丁茶冬青(冬青科)。
29.权利要求24所述的方法，其中含有黄连素的植物提取物和苦丁茶提取物的重量比为25％至75％、33％至67％或40％至60％。
30.权利要求24所述的方法，其中含有黄连素的植物提取物和苦丁茶提取物的重量比为约1∶1。
31.权利要求1所述的组合物，其中所控制的所述血脂水平选自甘油三酯水平、低密度脂蛋白胆固醇水平或总胆固醇水平。
32.权利要求14所述的方法，其中所控制的所述血脂水平选自甘油三酯水平、低密度脂蛋白胆固醇水平或总胆固醇水平。
33.权利要求24所述的方法，其中所控制的所述血脂水平选自甘油三酯水平、低密度脂蛋白胆固醇水平或总胆固醇水平。
34.权利要求24所述的方法，其中所述药物用于治疗或预防哺乳动物中的心血管疾病、高脂血症、心肌病、高脂蛋白血症、高脂蛋白(a)水平、局部缺血、冠心病、动脉硬化、心绞痛、脑血管疾病、中风、超重或肥胖、心肌梗塞、糖尿病、胰岛素抵抗或硬化性紊乱。
35.权利要求34所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
36.一种含有权利要求1的组合物的试剂盒，其包含在单独容器中的所述第一活性组分和所述第二活性组分。
37.权利要求36所述的试剂盒，其还包含同时或依次施用所述第一活性组分和所述第二活性组分的说明。
38.权利要求1的组合物，其中所述用于提取苦丁茶的溶剂选自水、醇、乙酸乙酯和基于乙酸乙酯的溶剂混合物，所述用于提取黄连的溶剂选自水、酸水、含水醇、酸性含水醇、乙酸乙酯和基于乙酸乙酯的溶剂混合物。
39.权利要求4或24的方法，其中所述用于提取苦丁茶的溶剂选自水、醇、乙酸乙酯和基于乙酸乙酯的溶剂混合物，所述用于提取黄连的溶剂选自水、酸水、含水醇、酸性含水醇、乙酸乙酯和基于乙酸乙酯的溶剂混合物。
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