CN102040564B - 一种3-胺基苯并[d]异噻唑的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种如式I所示的3-胺基苯并[d]异噻唑的制备方法，其特征在于包含下列步骤：在溶剂中，化合物II和化合物III进行亲核取代反应，即制得化合物I；

其中，R¹和R²独自的为氢、C₁～C₅烷基、被C₆～C₁₀芳基取代的甲基或C₆～C₁₀芳基，或者R¹、R²及“NH”成环为饱和或不饱和的4～6元环。本发明的制备方法简单实用，原料廉价易得，反应条件温和，后处理简单，成本较低，产物收率较高，一般可达到70％-80％。

Description

一种3-胺基苯并[d]异噻唑的制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物中间体的制备方法，具体的涉及一种3-胺基苯并[d]异噻唑的制备方法。

背景技术

3-胺基苯并[d]异噻唑(I)，具体如下结构式：

该类型化合物具有安定及抗真菌活性。

已有的合成方法中(如下图所示，Synthesis 1997，871-873)，要使用有机金属试剂，危险性大。所以需要发展反应简单温和，且成本较低的方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有制备3-胺基苯并[d]异噻唑的方法中，反应危险性大和成本较高等缺陷，而提供了一种3-胺基苯并[d]异噻唑的制备方法。本发明的制备方法简单实用，原料廉价易得，反应条件温和，成本较低，产物收率较高，一般可达到70％-80％。

本发明涉及一种如式I所示的3-胺基苯并[d]异噻唑的制备方法，其包含下列步骤：在溶剂中，化合物II和化合物III进行亲核取代反应，即制得化合物I；

其中，R¹和R²独自的为氢、C₁～C₅烷基、被C₆～C₁₀芳基取代的甲基或C₆～C₁₀芳基，或者R¹、R²及“NH”成环为饱和或不饱和的4～6元环。

较佳的，R¹和R²独自的为氢、甲基、苄基、苯基或乙基，或者R¹、R²及“NH”成环为

其中，所述的亲核取代反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：

(1)极性非质子溶剂中，化合物II和磷盐及碱作用；(2)步骤(1)所得产物与化合物III进行亲核取代反应；

其中，所述的磷盐较佳的为三吡咯烷基溴化膦六氟磷盐(PyBroP)和/或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)，优选PyBroP；所述的碱可以为无机碱和/或有机碱，优选有机碱；无机碱较佳的为叔丁醇钠，有机碱较佳的为三乙胺和/或二乙丙基乙基胺，优选三乙胺；所述的化合物III与化合物II的摩尔比较佳的为0.8∶1～3.0∶1，更佳的为1∶1～1.5∶1；所述的化合物II与磷盐、碱的摩尔比较佳的为1∶1∶1～1∶2∶6，更佳的为1∶1.1∶2.5～1∶1.5∶3.5；所述的极性非质子溶剂较佳的为1，4-二氧六环、四氢呋喃、乙腈和乙二醇二甲醚中的一种或多种，优选1，4-二氧六环；化合物II与溶剂的摩尔体积比较佳的为0.01～1mol/L，更佳的为0.05～0.5mol/L；

所述的步骤(1)中作用的温度较佳的为0～50℃，更佳的为10～30℃；步骤(1)中作用的时间较佳的以检测作用完全为止，一般为0.5～4小时，更佳的为1.5～2.5小时；所述的步骤(2)中反应的温度较佳的为50～100℃，更佳的为70～90℃，步骤(2)中反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为8～14小时。

本发明的制备方法中，上述各工艺步骤的优选条件可任意组合，即得到本发明的各较佳实例。

除特殊说明外，本发明涉及的原料和试剂均市售可得。

本发明的积极效果在于：

(1)本发明的制备方法中，原料均廉价易得，且不使用毒害大的原料试剂。

(2)本发明的制备方法反应步骤简单易操作，条件温和，成本较低，且反应总收率较高，易于实现工业化生产。

具体实施方式

下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。

以下各实施例中相关反应物的“当量”均是相对与化合物II的当量。

实施例1

将苯并异噻唑酮(II)(0.5mmol)，PyBroP(1.2当量)和三乙胺(3.0当量)加入到1，4-二氧六环(4mL)中，氮气保护下室温(25℃)搅拌2小时。然后加入苄胺(1.3当量)。反应混合物加热到80摄氏度，搅拌12小时。冷却到室温，加乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩至干，柱层析得到化合物3-苄胺基苯并[d]异噻唑，收率：70％。核磁共振数据与文献报道一致。

实施例2

将苯并异噻唑酮(II)(0.5mmol)，PyBroP(1.2当量)和三乙胺(3.0当量)加入到1，4-二氧六环(4mL)中，氮气保护下室温(25℃)搅拌2小时。然后加入二乙胺(1.3当量)。反应混合物加热到80摄氏度，搅拌12小时。冷却到室温，加乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩至干，柱层析得到3-(二乙胺基)苯并[d]异噻唑，收率：75％。核磁共振数据与文献报道一致。

实施例3

将苯并异噻唑酮(II)(0.5mmol)，PyBroP(1.2当量)和三乙胺(3.0当量)加入到1，4-二氧六环(4mL)中，氮气保护下室温(25℃)搅拌2小时。然后加入哌啶(1.3当量)。反应混合物加热到80摄氏度，搅拌12小时。冷却到室温，加乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩至干，柱层析得到3-(环己胺基)苯并[d]异噻唑，收率：74％。。核磁共振数据与文献报道一致。

实施例4

将苯并异噻唑酮(II)(0.5mmol)，PyBroP(1.2当量)和三乙胺(3.0当量)加入到1，4-二氧六环(4mL)中，氮气保护下室温(25℃)搅拌2小时。然后加入四氢吡咯烷(1.3当量)。反应混合物加热到80摄氏度，搅拌12小时。冷却到室温，加乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩至干，柱层析得到3-(环戊胺基)苯并[d]异噻唑，收率：79％。。核磁共振数据与文献报道一致。

实施例5

将苯并异噻唑酮(II)(0.5mmol)，PyBoP(1当量)和叔丁醇钠(1当量)加入到四氢呋喃(4mL)中，氮气保护下0℃搅拌2小时。然后加入苄胺(0.8当量)。反应混合物加热到100摄氏度，搅拌12小时。冷却到室温，加乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩至干，柱层析得到化合物3-苄胺基苯并[d]异噻唑，收率：69％。核磁共振数据与文献报道一致。

实施例6

将苯并异噻唑酮(II)(0.5mmol)，PyBoP(2当量)和二乙丙基乙基胺(6当量)加入到乙腈(4mL)中，氮气保护下50℃搅拌2小时。然后加入四氢吡咯烷(3当量)。反应混合物在50摄氏度继续搅拌16小时。冷却到室温，加乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩至干，柱层析得到化合物3-(环戊胺基)苯并[d]异噻唑，收率：75％。核磁共振数据与文献报道一致。

实施例7

将苯并异噻唑酮(II)(0.5mmol)，PyBoP(2当量)和二乙丙基乙基胺(6当量)加入到乙腈(4mL)中，氮气保护下50℃搅拌2小时。然后加入苄胺(1当量)。反应混合物在50摄氏度继续搅拌16小时。冷却到室温，加乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩至干，柱层析得到化合物3-苄胺基苯并[d]异噻唑，收率：68％。核磁共振数据与文献报道一致。

实施例8

将苯并异噻唑酮(II)(0.5mmol)，PyBoP(1.5当量)和三乙胺(3.5当量)加入到乙二醇二甲醚(4mL)中，氮气保护下10℃搅拌2小时。然后加入苄胺(1.5当量)。反应混合物在70摄氏度搅拌16小时。冷却到室温，加乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩至干，柱层析得到化合物3-苄胺基苯并[d]异噻唑，收率：69％。核磁共振数据与文献报道一致。

Claims (8)

1.一种如式I所示的3-胺基苯并[d]异噻唑的制备方法，其特征在于包含下列步骤：

(1)极性非质子溶剂中，化合物II和磷盐及碱作用；

(2)步骤(1)所得产物与化合物III进行亲核取代反应；

所述的磷盐为三吡咯烷基溴化鏻六氟磷盐和/或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷；所述的碱为叔丁醇钠、三乙胺和二乙丙基乙基胺中的一种或多种；

其中，R¹和R²独自的为氢、C₁～C₅烷基、被C₆～C₁₀芳基取代的甲基或C₆～C₁₀芳基，或者R¹、R²及“NH”成环为饱和或不饱和的4～6元环。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：R¹和R²独自的为氢、甲基、苄基、苯基或乙基，或者R¹、R²及“NH”成环为 

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物III与化合物II的摩尔比为0.8∶1～3.0∶1。

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物III与化合物II的摩尔比为1∶1～1.5∶1。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物II与磷盐、碱的摩尔比为1∶1∶1～1∶2∶6。

6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物II与磷盐、碱的摩尔比为1∶1.1∶2.5～1∶1.5∶3.5。

7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的极性非质子溶 剂为1，4-二氧六环、四氢呋喃、乙腈和乙二醇二甲醚中的一种或多种；所述的步骤(1)中的作用的温度为0～50℃；所述的步骤(1)中作用的时间以检测作用完全为止；所述的步骤(2)中反应的温度为50～100℃；步骤(2)中反应的时间以检测反应完全为止。

8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤(1)中作用的温度为10～30℃；所述的步骤(2)中反应的温度为70～90℃。