CN101891649A - 一种制备3-氰基苯甲酸甲酯的新生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备3-氰基苯甲酸甲酯的新生产方法。反应分两步：第一步，原料3-氯甲基苯甲酸甲酯、含N化合物、相转移催化剂在碱性溶液中发生亲核取代反应生成西弗盐，然后在受热的酸中水解，生成3-醛基苯甲酸甲酯纯品，经后处理过程得到3-醛基苯甲酸甲酯。第二步，3-醛基苯甲酸甲酯与羟胺、工业甲酸回流反应，通过固体离子交换技术分离反应过程中生成的水，粗品经结晶或精馏过程得到3-氰基苯甲酸甲酯纯品。本发明工艺简单，生产成本低、反应条件温和、产品的收率和纯度高，环境污染小。采用本发明，总收率可达到80％以上，3-氰基苯甲酸甲酯的含量可达到98％，产品质量高，适于工业化大批量生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备3-氰基苯甲酸甲酯的新生产方法。
背景技术
3-氰基苯甲酸甲酯是一种重要的有机合成中间体。广泛应用于制备心血管类药物(XR-9051，英国Xenova公司)、抗生素、镇痛药以及神经系统调节类药物等(CN1316416A)，也是合成液晶材料的重要原料。
现有的3-氰基苯甲酸甲酯化合物的合成方法主要有以下几种：
方法一：利用3-氰基苯甲酸作为原料，甲醇作为酯化试剂，通过不同的途径，反应合成3-氰基苯甲酸甲酯。
如：利用草酰氯将3-氰基苯甲酸酰化，再与甲醇酯化得到3-氰基苯甲酸甲酯(WO2005020899，WO2005021500)。利用氯化亚砜将3-氰基苯甲酸酰化，再与甲醇酯化得到3-氰基苯甲酸甲酯(《生物有机化学》，11(19)，4189-4206；2003)。利用无水碳酸钾与3-氰基苯甲酸反应生成3-氰基苯甲酸钾，再与碘甲烷反应生成3-氰基苯甲酸甲酯(WO2006044503)。
该方法有以下缺陷：使用草酰氯、氯化亚砜，因而三废多；反应中的原料碘甲烷难以得到，因而成本较高；原料3-氰基苯甲酸与3-氰基苯甲酸甲酯难以分离，会影响产品3-氰基苯甲酸甲酯的含量，故工业化生产的意义不大。
方法二：利用3-卤代苯甲酸甲酯作为原料，氰化物作为取代试剂，通过不同途径合成3-氰基苯甲酸甲酯。
如：利用3-氯代苯甲酸甲酯与氰化锌在(Ph2P)2-ferrocene作为催化剂的条件下，合成3-氰基苯甲酸甲酯(《四面体通讯》，2005，46(11)：1815-1818)。利用3-溴代苯甲酸甲酯与氰化亚铜在DMF作为溶剂的条件下，合成3-氰基苯甲酸甲酯(《四面体通讯》，2000，41(18)：3271-3273)。利用3-溴代苯甲酸甲酯与氰化钾在DMF作为溶剂，Pd(PPh3)4作催化剂的条件下，合成3-氰基苯甲酸甲酯(《捷克斯洛伐克化学通讯》，1983，48(6)：1765-73)。利用3-氯代苯甲酸甲酯与氰化钾在DMF作为溶剂，Pd(PPh3)4作催化剂的条件下，合成3-氰基苯甲酸甲酯(《有机化学杂志》，1979，44(24)：4443-4)。
该方法由于使用了剧毒氰化物(如氰化钾、氰化锌、氰化亚铜)作为氰化试剂，三废难以处理，因而工业化也比较困难。
发明内容
本发明的目的是针对上述现状，旨在提供一种能满足工业化生产要求，产品的收率和纯度高，环境污染小、成本低的制备3-氰基苯甲酸甲酯的新生产方法。
本发明目的的实现方式为，一种制备3-氰基苯甲酸甲酯的新生产方法，反应分两步进行：
第一步，3-氯甲基苯甲酸甲酯，含N化合物、相转移催化剂在弱碱性溶液中，在100℃-110℃回流1-18小时，发生亲核取代反应生成西弗盐，然后在100-110℃的酸中回流水解1-18h，生成3-醛基苯甲酸甲酯，用不溶于水的极性有机溶剂萃取分层，萃取的有机相依次用水洗涤直到中性，有机相干燥后常压蒸出溶剂，再减压蒸馏收集馏份，得到3-醛基苯甲酸甲酯纯品，
所述相转移催化剂是指含N鎓盐类、冠醚、PEG类，如十六烷基三甲基溴化铵，PEG-400，18-冠醚-6，4-(二甲氨基)-N-(2-乙基)己基吡啶(鎓)盐，
所述含N化合物是指六次甲基四胺、氨水、尿素或碳酸铵类，
所述酸是指含工业盐酸、工业硫酸、工业磷酸或工业硝酸类，
所述不溶于水的极性有机溶剂指的是1，2-二氯乙烷，
第二步，3-醛基苯甲酸甲酯与羟胺、工业甲酸在100℃-110℃回流反应1-18h，通过固体离子交换器除去甲酸中的水，用不溶于水的极性有机溶剂萃取分层，萃取的有机相依次用水洗涤直到中性，有机相干燥后常压蒸出溶剂，再减压蒸馏收集馏份，得3-氰基苯甲酸甲酯纯品，
所述不溶于水的极性有机溶剂指的是1，2-二氯乙烷，
具体反应式为：
本发明采用含3-氯甲基苯甲酸甲酯先与含N化合物、相转移催化剂在弱碱性溶液中发生亲核取代反应生成西弗盐，然后在受热的酸中水解，生成醛基苯甲酸甲酯；醛基苯甲酸甲酯再与羟胺类物质反应脱水生成氰基苯甲酸甲酯，其工艺简单、生产成本低，反应条件温和，三废少，环境污染小，产品的收率和纯度高。采用本发明，总收率可达到80％以上，3-氰基苯甲酸甲酯的含量可达到98％，，产品质量高，适于工业化大批量生产。
具体实施方式
本发明的反应分两步进行：
第一步，3-氯甲基苯甲酸甲酯、含N化合物、相转移催化剂在碱性溶液中，在100-110℃回流1-18小时，发生亲核取代反应生成西弗盐，然后在100-110℃的酸中回流水解1-18h，生成3-醛基苯甲酸甲酯，用不溶于水的极性有机溶剂萃取分层，萃取的有机相依次用水洗涤直到中性，有机相干燥后常压蒸出溶剂，再减压蒸馏收集馏份，得3-醛基苯甲酸甲酯纯品。
第二步，3-醛基苯甲酸甲酯与羟胺、工业甲酸在100℃-110℃回流反应1-18h，通过固体离子交换器除去甲酸中的水，用不溶于水的极性有机溶剂萃取分层，萃取的有机相依次用水洗涤直到中性，有机相干燥后常压蒸出溶剂，粗品经减压精馏或重结晶，得3-氰基苯甲酸甲酯纯品。
下面以具体实施例详述本发明：
实施例1、将2.5Kmol的3-氯甲基苯甲酸甲酯，5Kmol的六次甲基四胺，1500Kg的水，5Kg的PEG-400加入3000l的搪瓷反应釜中，升温加速搅拌，当料温达到70-80℃时，固体全溶。当升温到100-110℃回流10小时。当料温降到80℃时，滴加660升的50％硝酸，回流2小时。反应毕，降温到室温。
向反应釜中，加入500kg水，加入100升1，2-二氯乙烷，搅拌30分钟，静置分层。萃取的有机相用100升1，2-二氯乙烷搅拌萃取一次，静置分层。合并有机层。有机层用150升水，静置，分出下层有机层，去掉上层水层。有机层多次洗涤至中性。
有机层常压蒸馏，回收1，2-二氯乙烷。冷却，结晶，抽滤，得微黄色粉末状3-醛基苯甲酸甲酯结晶，含量98％以上。
在装有机械搅拌器、温度计、回流冷凝器和固体离子交换器的1000升反应釜中，依次加人1Kmol 3-醛基苯甲酸甲酯，1.06Kmol盐酸羟胺，500升工业甲酸。开动搅拌，加热，当反应液温度升至约95℃时，反应物全部溶解，110℃时开始沸腾回流，经固体离子交换器除去甲酸中的水份。经GC分析表明，回流18h后，3-醛基苯甲酸甲酯基本转化完全。开始升温蒸出溶剂，至几乎全部蒸出，结束反应。余液冷却后，再加入300L水，500升1，2-二氯乙烷，分三次加入无水碳酸钠粉末，调节pH值为9-10。搅拌，静置分层。分出下层有机层，去掉上层水层。水层再用50升1，2-二氯乙烷搅拌萃取一次，静置分层。合并有机层。有机层再加入150升水，萃取一次，静置，分出有机层，去掉水层。有机层多次洗涤至中性。
有机层先常压蒸馏，回收1，2-二氯乙烷。冷却，结晶，抽滤，得微黄色砂状3-氰基苯甲酸甲酯结晶。
实施例2、将1.5Kmol的3-氯甲基苯甲酸甲酯，3Kmol的碳酸铵，2000Kg的水，3Kg的十六烷基三甲基溴化铵加入3000l的搪瓷反应釜中，升温加速搅拌，当料温达到70-80℃时，固体全溶。当升温到100-110℃回流16小时。当料温降到80℃时，滴加500升的30％浓盐酸，回流1小时。反应毕，降温到室温。
向反应釜中加入300升1，2-二氯乙烷，搅拌30分钟，静置分层。下层(有机层)含产品留用。再用100升1，2-二氯乙烷搅拌萃取一次，静置分层。合并有机层。有机层用150升水，静置，分出有机层。有机层多次洗涤至中性。
有机层常压蒸馏，回收1，2-二氯乙烷。冷却，结晶，抽滤，得微黄色粉末3-醛基苯甲酸甲酯结晶，含量98％以上。
在装有机械搅拌器、温度计、回流冷凝器和固体离子交换器的1500升反应釜中，依次加人1Kmol 3-醛基苯甲酸甲酯，1.2Kmol盐酸羟胺，500升工业甲酸。开动搅拌，加热，当反应液温度升至约95℃时，反应物全部溶解，110℃时开始沸腾回流，经固体离子交换器除去甲酸中的水份。经GC分析表明，回流3h后，3-醛基苯甲酸甲酯基本转化完全。开始升温蒸出溶剂，至几乎全部蒸出，结束反应。余液冷却后，再加入300L水，500升1，2-二氯乙烷，分次加入无水碳酸钠粉末，调节pH值为9-10。搅拌，静置分层。分出下层有机层，去掉上层水层。水层再用50升1，2-二氯乙烷搅拌萃取一次，静置分层。合并有机层。有机层再加入150升水，萃取一次，静置，分出有机层，去掉水层。有机层多次洗涤至中性。
有机层先常压蒸馏，回收1，2-二氯乙烷。减压精馏，收集142-150℃/0.667kPa馏份，冷却即为白色3-氰基苯甲酸甲酯产品。
实施例3、将0.5Kmol的3-氯甲基苯甲酸甲酯，3Kmol的尿素，1500Kg的水，0.5Kg的18-冠醚-6加入3000l的搪瓷反应釜中，升温加速搅拌，当料温达到70-80℃时，固体全溶。当升温到100-110℃回流12小时。当料温降到80℃时，滴加330升的98％浓硫酸，回流1小时。反应毕，降温到室温。
向3000升的四口反应瓶中，再加入500kg水，搅拌后，加入100升1，2-二氯乙烷，搅拌30分钟，静置分层。分出有机层。再用100升1，2-二氯乙烷搅拌萃取一次，静置分层。合并有机层。有机层用150升水，静置，分出有机层，去掉水层。有机层多次洗涤至中性。
有机层常压蒸馏，回收1，2-二氯乙烷。冷却，结晶，抽滤，得微黄色粉末3-醛基苯甲酸甲酯结晶，含量98％以上。
在装有机械搅拌器、温度计和回流冷凝器的1000升反应釜中，依次加人1Kmol3-醛基苯甲酸甲酯，1.1Kmol盐酸羟胺，500升工业甲酸。开动搅拌，加热，当反应液温度升至约95℃时，反应物全部溶解，110℃时开始沸腾回流。经GC分析表明，回流3h后，3-醛基苯甲酸甲酯基本转化完全。开始升温蒸出溶剂，至几乎全部蒸出，结束反应。余液冷却后，再加入300L水，500升1，2-二氯乙烷，分次加入无水碳酸钠粉末，调节pH值为9-10。搅拌，静置分层。分出下层有机层，去掉上层水层。水层再用50升1，2-二氯乙烷搅拌萃取一次，静置分层。合并有机层。有机层再加入150升水，萃取一次，静置，分出有机层，去掉水层。
有机层先常压蒸馏，回收1，2-二氯乙烷。冷却，结晶，抽滤，得微黄色砂状3-氰基苯甲酸甲酯结晶。
实施例4、将1.5Kmol的3-氯甲基苯甲酸甲酯，3Kmol的六次甲基四胺，2000Kg的水，2Kg的4-(二甲氨基)-N-(2-乙基)己基吡啶(鎓)盐加入3000l的搪瓷反应釜中，升温加速搅拌，当料温达到70-80℃时，固体全溶。当升温到100-110℃回流18小时。当料温降到80℃时，滴加100升的80％磷酸，回流1小时。反应毕，降温到室温。
向反应釜中加入300升1，2-二氯乙烷，搅拌30分钟，静置分层。下层(有机层)含产品留用。再用100升1，2-二氯乙烷搅拌萃取一次，静置分层。合并有机层。有机层用150升水，静置，分出有机层。有机层多次洗涤至中性。
有机层常压蒸馏，回收1，2-二氯乙烷。冷却，结晶，抽滤，得微黄色粉末3-醛基苯甲酸甲酯结晶。
在装有机械搅拌器、温度计、回流冷凝器和固体离子交换器的1500升反应釜中，依次加人1Kmol 3-醛基苯甲酸甲酯，1.5Kmol盐酸羟胺，500升工业甲酸。开动搅拌，加热，当反应液温度升至约95℃时，反应物全部溶解，110℃时开始沸腾回流，经固体离子交换器除去甲酸中的水份。经GC分析表明，回流3h后，3-醛基苯甲酸甲酯基本转化完全。开始升温蒸出溶剂，至几乎全部蒸出，结束反应。余液冷却后，再加入300L水，500升1，2-二氯乙烷，分次加入无水碳酸钠粉末，调节pH值为9-10。搅拌，静置分层。下层(有机层)含产品留用，上层(水层)再用50升1，2-二氯乙烷搅拌萃取一次，静置分层。合并有机层。有机层再加入150升水，萃取一次，静置，分出有机层，去掉水层。
有机层先常压蒸馏，回收1，2-二氯乙烷。减压精馏，收集112-120℃/0.99kPa馏份，冷却即为白色3-氰基苯甲酸甲酯产品。
Claims (3)
1.一种制备3-氰基苯甲酸甲酯的新生产方法，其特征在于反应分两步：
第一步，3-氯甲基苯甲酸甲酯，含N化合物、相转移催化剂在弱碱性溶液中，在100-110℃回流1-18小时，发生亲核取代反应生成西弗盐，然后在100-110℃的酸中回流水解1-18h，生成3-醛基苯甲酸甲酯，用不溶于水的极性有机溶剂萃取分层，萃取的有机相依次用水洗涤直到中性，有机相干燥后常压蒸出溶剂，再减压蒸馏收集馏份，得到3-醛基苯甲酸甲酯纯品，
所述相转移催化剂是指含N鎓盐类、冠醚、PEG类，如十六烷基三甲基溴化铵，PEG-400，18-冠醚-6或4-(二甲氨基)-N-(2-乙基)己基吡啶(鎓)盐，
所述含N化合物是指六次甲基四胺、氨水、尿素或碳酸铵类，
所述酸是指含工业盐酸、工业硫酸、工业磷酸或工业硝酸类，
所述不溶于水的极性有机溶剂指的是1，2-二氯乙烷，
第二步，3-醛基苯甲酸甲酯与羟胺、工业甲酸在100℃-110℃回流反应1-18h，通过固体离子交换器除去甲酸中的水，用不溶于水的极性有机溶剂萃取分层，萃取的有机相依次用水洗涤直到中性，有机相干燥后常压蒸出溶剂，再减压蒸馏收集馏份，得3-氰基苯甲酸甲酯纯品，
所述不溶于水的极性有机溶剂指的是1，2-二氯乙烷，
具体反应式为：
2.根据权利要求1所述的一种制备3-氰基苯甲酸甲酯的新生产方法，其特征在于100-110℃回流10小时后，料温降到80℃时，滴加98％硫酸，回流2小时，反应毕，降温到室温，再加入水和/或1，2-二氯乙烷，搅拌，静置分层，有机相用1，2-二氯乙烷搅拌萃取，静置分层，合并有机层，用水，搅拌，静置，分出下层有机层，去掉水层，有机层多次洗涤至中性。
3.根据权利要求1所述的一种制备3-氰基苯甲酸甲酯的新生产方法，其特征在于经固体离子交换器除去甲酸中的水份，升温蒸出溶剂，余液冷却后，再加水、1，2-二氯乙烷，分三次加入无水碳酸钠粉末，调节pH值为9-10，搅拌，静置分层。分出下层有机层，去掉上层水层，水层再用1，2-二氯乙烷搅拌萃取，静置分层，合并有机层，有机层再加入水，萃取，静置，分出有机层，去掉水层，经多次洗涤至中性。
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