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CN101914052A - 一种奥拉西坦化合物及其新方法 - Google Patents

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CN101914052A CN 201010241328 CN201010241328A CN101914052A CN 101914052 A CN101914052 A CN 101914052A CN 201010241328 CN201010241328 CN 201010241328 CN 201010241328 A CN201010241328 A CN 201010241328A CN 101914052 A CN101914052 A CN 101914052A
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Abstract

本发明涉及一种奥拉西坦化合物及其新方法，以3-氯-2-羟基丙腈为起始原料，通过4-氯-3-羟基-丁酰胺合成4-羟基-2-吡咯烷酮，然后合成奥拉西坦，解决了现有技术中制备过程复杂，步骤繁琐，成本高，产品纯度低，不易纯化的缺点。

Description

一种奥拉西坦化合物及其新方法
技术领域
本发明涉及一种奥拉西坦化合物及其新方法，属于医药技术领域。
背景技术
奥拉西坦，化学名为：4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，分子式：C6H10N2O3分子量：158.16，结构式为：
Figure BSA00000211460500011
奥拉西坦为吡拉西坦的类似物，可改善老年性痴呆和记忆障碍症患者的记忆和学习功能。机理研究结果提示，奥拉西坦可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，提高大脑中ATP/ADP的比值，使大脑中蛋白质和核酸的合成增加。
奥拉西坦是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成，1984年上市，是由两种异构体(S)-奥拉西坦和(R)-奥拉西坦组成的消旋体。目前，文献报道的合成路线有多种：
中国专利CN1513836A公开了一种制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺(奥拉西坦)的方法，以4-卤代乙酰乙酸衍生物为起始原料，首先与碱金属或碱土金属的叠氮化物进行反应，得到4-叠氮乙酰乙酸衍生物后，再经氢化、环化、氨化等步骤，最终得到奥拉西坦。合成路线为：
Figure BSA00000211460500012
Figure BSA00000211460500021
中国专利CN101121688A中公开了一种奥拉西坦的改进方法，以双乙烯酮为起始原料制备奥拉西坦，经氯化开环，再酯化，制得奥拉西坦。合成路线为：
Figure BSA00000211460500022
上述两个专利合成路线较为复杂，耗时较长，导致最终产品收率很低，大大增加了成本，不适合工业化生产。
中国专利CN101575309A公开了一种合成(S)-奥拉西坦的方法，以甘氨酸为起始原料，与手性试剂(S)-4-卤-3-羟基丁酸酯反应，再与乙醇进行酯化反应，产物再与氨水反应，氨解，得到产物(S)-奥拉西坦。合成路线为：
中国专利CN1956953A公开了一种4-羟基-2-氧化-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，合成路线为：
Figure BSA00000211460500032
上述两个专利步骤简单，但所用中间体不易购买，价格昂贵，成本高，而且得到的最终产物纯度较低，且不容易纯化。
发明内容
本发明的目的在于提供一种合成奥拉西坦化合物的新方法，解决了现有技术中制备过程复杂，步骤繁琐，成本高，产品纯度低，不易纯化的缺点。
本发明解决的技术范围包括：
一种式(I)所示的奥拉西坦化合物的合成方法，
Figure BSA00000211460500033
合成步骤为：
(1)将式(II)的3-氯-2-羟基丙腈和浓硫酸在加热条件下搅拌反应，制得中间体(III)4-氯-3-羟基-丁酰胺；
(2)4-氯-3-羟基-丁酰胺在氢氧化钠存在下发生缩合反应生成中间体(IV)4-羟基-2-吡咯烷酮；
(3)在溶剂和甲醇钠存在条件下，将4-羟基-2-吡咯烷酮和式(V)的氯乙酸乙酯反应制备中间体(VI)4-羟基-2-吡咯烷酮乙酸乙酯；
(4)在无水乙醇存在条件下，将4-羟基-2-吡咯烷酮乙酸乙酯和液氨置于高压反应釜中反应，制得奥拉西坦。
合成路线为：
其中，(II)为3-氯-2-羟基丙腈；(III)为4-氯-3-羟基-丁酰胺；(IV)为4-羟基-2-吡咯烷酮；(V)为氯乙酸乙酯；(VI)为4-羟基-2-吡咯烷酮乙酸乙酯；Et代表乙基。
优选地，上述所述的方法中步骤(3)的溶剂选自异丙醚、乙醚、二氯乙烷、对二氯苯、乙腈、环己烷、石油醚、乙酸乙酯、二羟甲基丙酸、二氯甲烷、三氟乙酸、苯甲醚中的一种，优选为异丙醚。
作为本发明一优选实施方案，所述的奥拉西坦化合物的制备方法具体包括如下步骤：
(1)将3-氯-2-羟基丙腈和浓硫酸混合，搅拌，升温到50-60℃，反应2-3h，然后冷却到室温，将反应物倒入冰水混合物中，搅拌，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩得油状物产品4-氯-3-羟基-丁酰胺；
(2)将上步中间体4-氯-3-羟基-丁酰胺和无水乙醇、氢氧化钠混合，升温到50-60℃，反应10-15h，然后减压蒸馏回收乙醇，向剩余物里加入乙酸乙酯，搅拌20-30min，过滤，减压浓缩，残留物用异丙醇重结晶得4-羟基-2-吡咯烷酮；
(3)将4-羟基-2-吡咯烷酮和甲醇钠、异丙醚混合，搅拌加热到回流，搅拌反应4-5h，然后慢慢滴加氯乙酸乙酯和异丙醚形成的溶液，同时保持反应在回流状态，滴加完之后继续反应4-5小时，然后冷却到室温，过滤除掉残渣，减压蒸馏，得4-羟基-2-吡咯烷酮乙酸乙酯；
(4)在高压反应釜中加入无水乙醇和4-羟基-2-吡咯烷酮乙酸乙酯，并通入液氨，在一定条件下搅拌反应20-24小时，反应结束后，将反应液冷却到室温，回收氨气，减压蒸馏溶剂至干，再用乙醇重结晶，得白色结晶产品奥拉西坦。
其中步骤(4)反应釜压力保持在7atm，反应温度维持在55-60℃。
具体实施方式
实施例1  4-氯-3-羟基-丁酰胺的合成
在三口反应瓶中加入478g(4mol)3-氯-2-羟基丙腈和500ml浓硫酸，搅拌，升温到50℃，反应2h，然后冷却到室温，将反应物倒入2000ml的冰水混合物中，搅拌，分别用800ml的乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩得油状物产品495g产品，收率90％。
实施例2  4-羟基-2-吡咯烷酮的合成
将上步中间体275g(2mol)4-氯-3-羟基-丁酰胺和2L无水乙醇、85g氢氧化钠混合，升温到50℃，反应15h，然后减压蒸馏回收乙醇，在剩余物里加入1000ml乙酸乙酯，搅拌30min，过滤，除去不溶物，减压浓缩乙酸乙酯，残留物采用异丙醇重结晶得白色固体4-羟基-2-吡咯烷酮161g，收率80％。
实施例3  4-羟基-2-吡咯烷酮乙酸乙酯的合成
在反应瓶中加入异丙醚1000ml和101g(1mol)4-羟基-2-吡咯烷酮、60g甲醇钠，搅拌加热到回流，搅拌反应5h，溶液变为清液，然后慢慢滴加122g(1mol)氯乙酸乙酯和500ml异丙醚形成的溶液，同时保持反应在回流状态，滴加完之后继续反应5h，然后冷却到室温，过滤去掉反应液中的固体残渣，减压回收溶剂，再减压蒸馏产品得147g无色液体，收率79％。
实施例4  奥拉西坦的合成
在高压反应釜中加入无水乙醇600ml和上步的产品4-羟基-2-吡咯烷酮乙酸乙酯93g(0.5mol)，并向反应釜中通入液氨350g，将反应釜的压力保持在7atm，反应温度维持在55-60℃，搅拌反应24h，反应结束后，将反应液冷却到室温，用回收塔吸收多余的氨气，减压蒸馏溶剂至干，加入90％的乙醇重结晶，得白色结晶产品奥拉西坦71g，收率90％，纯度99.9％，MP：168℃。
结构确证
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.33(t，3H，J＝7.2Hz)，2.38(dd，1H，J＝17.5，J＝2.8Hz)，2.69(dd，1H，J＝17.2，J＝6.7Hz)，3.36(dd，1H，J＝10.1，J＝1.7Hz)，3.72(dd，1H，J＝10.0，J＝5.2Hz)，3.94(d，1H，J＝17.7Hz)，4.22(d，1H，J＝17.1Hz)，4.33(q，2H，J＝7.2Hz)，4.35(bs，1H)，4.57(m，1H)。

Claims (4)

1.一种式(I)所示的奥拉西坦化合物及其新方法，
其特征在于包括以下步骤：
(1)将3-氯-2-羟基丙腈和浓硫酸在加热条件下搅拌反应，制得4-氯-3-羟基-丁酰胺；
(2)4-氯-3-羟基-丁酰胺在氢氧化钠存在下发生缩合反应生成4-羟基-2-吡咯烷酮；
(3)在溶剂和甲醇钠存在条件下，将4-羟基-2-吡咯烷酮和氯乙酸乙酯反应制备4-羟基-2-吡咯烷酮乙酸乙酯；
(4)在无水乙醇存在条件下，将4-羟基-2-吡咯烷酮乙酸乙酯和液氨置于高压反应釜中反应，制得奥拉西坦；
合成路线为：
Figure FSA00000211460400012
合成路线中，(II)为3-氯-2-羟基丙腈；(III)为4-氯-3-羟基-丁酰胺；(IV)为4-羟基-2-吡咯烷酮；(V)为氯乙酸乙酯；(VI)为4-羟基-2-吡咯烷酮乙酸乙酯；Et代表乙基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中的溶剂选自异丙醚、乙醚、二氯乙烷、对二氯苯、乙腈、环己烷、石油醚、乙酸乙酯、二羟甲基丙酸、二氯甲烷、三氟乙酸、苯甲醚中的一种，优选为异丙醚。
3.一种权利要求1和2任一项所述的奥拉西坦化合物的制备方法，其特征在于具体包括如下步骤：
(1)将3-氯-2-羟基丙腈和浓硫酸混合，搅拌，升温到50-60℃，反应2-3h，然后冷却到室温，将反应物倒入冰水混合物中，搅拌，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩得油状物产品4-氯-3-羟基-丁酰胺；
(2)将上步中间体4-氯-3-羟基-丁酰胺和无水乙醇、氢氧化钠混合，升温到50-60℃，反应10-15h，然后减压蒸馏回收乙醇，向剩余物里加入乙酸乙酯，搅拌20-30min，过滤，减压浓缩，残留物用异丙醇重结晶得4-羟基-2-吡咯烷酮；
(3)将4-羟基-2-吡咯烷酮和甲醇钠、异丙醚混合，搅拌加热到回流，搅拌反应4-5h，然后慢慢滴加氯乙酸乙酯和异丙醚形成的溶液，同时保持反应在回流状态，滴加完之后继续反应4-5小时，然后冷却到室温，过滤除掉残渣，减压蒸馏，得4-羟基-2-吡咯烷酮乙酸乙酯；
(4)在高压反应釜中加入无水乙醇和4-羟基-2-吡咯烷酮乙酸乙酯，并通入液氨，搅拌反应20-24小时，反应结束后，将反应液冷却到室温，回收氨气，减压蒸馏溶剂至干，再用乙醇重结晶，得白色结晶产品奥拉西坦。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于步骤(4)中反应釜压力保持在7atm，反应温度维持在55-60℃。
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