CN102040563B - 一种3-芳基苯并[d]异噻唑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种如式I所示的3-芳基苯并[d]异噻唑的制备方法，其包含下列步骤：在溶剂中，化合物II和化合物III进行偶联反应，即制得化合物I；
其中，R1、R2、R3、R4和R5独自的为C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、被1个或2个C1～C4烷基取代的氨基、氨基、羟基、硝基、或者连接C1～C3烷氧基的羰基。本发明的制备方法原料廉价易得，步骤简单，条件温和，产物收率较高，一般可达到70％-80％。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物中间体的制备方法，具体的涉及一种3-芳基苯并[d]异噻唑的制备方法。
背景技术
3-芳基苯并[d]异噻唑(I)，具体如下结构式：
该类型化合物是一种重要的医药及化工中间体。
已有的合成方法中(如下图所示，Chemische Berichte 1979，112，3286-3292)，要经过三步独立的反应，并且用到三氯氧磷等剧品，环境污染严重；反应温度很高，危险性大；后处理复杂。所以需要发展步骤简短，环境友好，且成本较低的方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的制备3-芳基苯并[d]异噻唑的方法中，反应步骤长，并且用到三氯氧磷等剧毒品，环境污染严重，反应温度很高，危险性大，以及后处理复杂等缺陷，而提供了一种3-芳基苯并[d]异噻唑的制备方法。本发明的制备方法原料廉价易得，步骤简单，条件温和，产物收率较高，一般可达到70％-80％。
本发明涉及一种如式I所示的3-芳基苯并[d]异噻唑的制备方法，其包含下列步骤：在溶剂中，化合物II和化合物III进行偶联反应，即制得化合物I；
其中，R1、R2、R3、R4和R5独自的为C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、被1个或2个C1～C4烷基取代的氨基、氨基、羟基、硝基、或者连接C1～C3烷氧基的羰基。
较佳的，化合物III为对甲基苯硼酸、间甲基苯硼酸、对甲氧基苯硼酸、间甲氧基苯硼酸、对二甲胺基苯硼酸、间二甲胺基苯硼酸、对二乙胺基苯硼酸、间二乙胺基苯硼酸、对甲胺基苯硼酸、间甲胺基苯硼酸、对乙胺基苯硼酸、间乙胺基苯硼酸、对氨基苯硼酸、间氨基苯硼酸、对羟基苯硼酸、间羟基苯硼酸、对硝基苯硼酸、间硝基苯硼酸、或者对乙氧羰基苯硼酸。
其中，所述的反应的方法和条件均可为本领域磷盐偶联反应的方法和条件，优选的方法和条件如下：
(1)极性非质子溶剂中，在惰性气体保护下，化合物II和磷盐及碱作用；
(2)惰性气体保护下，将步骤(1)得到的产物和化合物III进行偶联反应，即可。
其中，所述的磷盐较佳的为三吡咯烷基溴化膦六氟磷盐(PyBroP)和/或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)，优选PyBroP；所述的碱可以为无机碱和/或有机碱，优选有机碱；无机碱较佳的为叔丁醇钠，有机碱较佳的为三乙胺和/或二乙丙基乙基胺，优选三乙胺；所述的化合物II与磷盐、碱的摩尔比较佳的为1∶1∶1～1∶2∶10，更佳的为1∶1.1∶2.5～1∶1.5∶6；化合物III和化合物II的摩尔比较佳的为0.8∶1～2∶1，更佳的为1∶1～1.2∶1；所述的极性非质子溶剂较佳的为1，4-二氧六环、四氢呋喃、乙腈和乙二醇二甲醚中的一种或多种，优选1，4-二氧六环；所述的化合物II与溶剂的摩尔体积比较佳的为0.01～1mol/L，更佳的为0.05～0.5mol/L。
所述的步骤(1)中作用的温度较佳的为0～50℃，更佳的为10～30℃，步骤(1)中作用的时间较佳的以检测作用完全为止，优选0.5～4小时，更佳的为1.5～2.5小时；
所述的步骤(2)中的偶联反应的方法及条件可以为本领域Suzuki偶联反应的常规方法和条件，特别优选下述方法和条件：溶剂中，惰性气体保护下，在钯催化剂和碱的作用下，步骤(1)所得产物和化合物III进行反应，即可。其中，所述的钯催化剂较佳的为四(三苯基膦)钯、二(三苯基膦)二醋酸钯和二(三苯基膦)二氯化钯[Pd(PPh3)2Cl2]中的一种或多种，优选Pd(PPh3)2Cl2；钯催化剂的用量较佳的为化合物II的0.1～20mol％，更佳的为1～10mol％；所述的碱较佳的为无机碱，如碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中的一种或多种，优选碳酸钠；碱的用量较佳的为化合物II的1～10当量，更佳的为3～5当量；步骤(2)中可以继续使用步骤(1)中的溶剂，也可以使用有机溶剂与水的混合溶剂，优选混合溶剂，混合溶剂中的有机溶剂优选1，4-二氧六环；化合物II与溶剂的摩尔体积比较佳的为0.01～1mol/L，更佳的为0.05～0.5mol/L；所述的反应的温度较佳的为50～150℃，更佳的为80～110℃；反应的时间较佳的以检测反应完全为止，优选4～8小时。
本发明的制备方法中，上述各工艺步骤的优选条件可任意组合，即得到本发明的各较佳实例。
除特殊说明外，本发明涉及的原料和试剂均市售可得。
本发明的积极效果在于：
(1)本发明的制备方法中，原料均廉价易得，且不使用毒害大的原料试剂。
(2)本发明的制备方法反应步骤简单，容易操作，条件温和，后处理也较简单，成本较低，产物的总收率较高，达到70～80％，产物纯度也较高，易于实现工业化生产。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
以下各实施例中相关反应物的“当量”均是相对于化合物II的当量。
实施例1
将苯并异噻唑酮(II)(0.5mmol)，PyBroP(1.2当量)和三乙胺(3.0当量)加入到1，4-二氧六环(4mL)中，氮气保护下室温(25℃)搅拌2小时。然后加入对甲基苯硼酸(2.0当量)，二(三苯基膦)二氯化钯(Pd(PPh3)2Cl2)(5％当量)，碳酸钠(5.0当量)和水(1毫升)。反应混合物加热到100℃，搅拌4小时。冷却到室温，加乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩至干，柱层析得到化合物3-甲苯基苯并[d]异噻唑，收率：78％。核磁共振数据与文献报道一致，HPLC分析纯度为92％。
实施例2
将苯并异噻唑酮(II)(0.5mmol)，PyBroP(1.2当量)和三乙胺(3.0当量)加入到1，4-二氧六环(4mL)中，氮气保护下室温(25℃)搅拌2小时。然后加入对二甲胺基苯硼酸(2.0当量)，二(三苯基膦)二氯化钯(Pd(PPh3)2Cl2)(5％当量)，碳酸钠(5.0当量)和水(1毫升)。反应混合物加热到100℃，搅拌4小时。冷却到室温，加乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩至干，柱层析得到3-(对二甲胺苯基)苯并[d]异噻唑，收率：70％。核磁共振数据与文献报道一致，HPLC分析纯度为95％。
实施例3
将苯并异噻唑酮(II)(0.5mmol)，PyBroP(1.2当量)和三乙胺(3.0当量)加入到1，4-二氧六环(4mL)中，氮气保护下室温(25℃)搅拌2小时。然后加入对甲氧基苯硼酸(2.0当量)，二(三苯基膦)二氯化钯(Pd(PPh3)2Cl2)(5％当量)，碳酸钠(5.0当量)和水(1毫升)。反应混合物加热到100℃，搅拌4小时。冷却到室温，加乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩至干，柱层析得到3-(对甲氧苯基)苯并[d]异噻唑，收率：68％。核磁共振数据与文献报道一致，HPLC分析纯度为90％。
实施例4
将苯并异噻唑酮(II)(0.5mmol)，PyBroP(1.2当量)和三乙胺(3.0当量)加入到1，4-二氧六环(4mL)中，氮气保护下室温(25℃)搅拌2小时。然后加入对乙氧羰基苯硼酸(2.0当量)，二(三苯基膦)二氯化钯(Pd(PPh3)2Cl2)(5％当量)，碳酸钠(5.0当量)和水(1毫升)。反应混合物加热到100℃，搅拌4小时。冷却到室温，加乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩至干，柱层析得到3-(对乙氧羰基苯基)苯并[d]异噻唑，收率：72％。核磁共振数据与文献报道一致，HPLC分析纯度为94％。
实施例5
将苯并异噻唑酮(II)(0.5mmol)，PyBoP(1当量)和叔丁醇钠(1.0当量)加入到四氢呋喃(4mL)中，氮气保护下0℃搅拌2小时。然后加入对甲基苯硼酸(0.8当量)，四(三苯基膦)钯(0.1％当量)，碳酸铯(1.0当量)和水(1毫升)。反应混合物加热到80℃，搅拌4小时。冷却到室温，加乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩至干，柱层析得到化合物3-甲苯基苯并[d]异噻唑，收率：76％。核磁共振数据与文献报道一致，HPLC分析纯度为93％。
实施例6
将苯并异噻唑酮(II)(0.5mmol)，PyBroP(2当量)和二乙丙基乙基胺(10当量)加入到乙腈(4mL)中，氮气保护下50℃搅拌2小时。然后加入对甲基苯硼酸(1当量)，二(三苯基膦)二氯化钯(Pd(PPh3)2Cl2)(20％当量)，碳酸钾(3当量)和水(1毫升)。反应混合物加热到150℃，搅拌4小时。冷却到室温，加乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩至干，柱层析得到化合物3-甲苯基苯并[d]异噻唑，收率：75％。核磁共振数据与文献报道一致，HPLC分析纯度为92％。
实施例7
将苯并异噻唑酮(II)(0.5mmol)，PyBroP(1.5当量)和二乙丙基乙基胺(6当量)加入到乙二醇二甲醚(4mL)中，氮气保护下30℃搅拌2小时。然后加入对甲基苯硼酸(1.2当量)，二(三苯基膦)二醋酸钯(1％当量)，碳酸钠(1当量)和水(1毫升)。反应混合物在50℃，搅拌10小时。冷却到室温，加乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩至干，柱层析得到化合物3-甲苯基苯并[d]异噻唑，收率：71％。核磁共振数据与文献报道一致，HPLC分析纯度为90％。
实施例8
将苯并异噻唑酮(II)(0.5mmol)，PyBroP(1.1当量)和三乙胺(2.5当量)加入到1，4-二氧六环(4mL)中，氮气保护下室温(25℃)搅拌2小时。然后加入对甲氧基苯硼酸(2.0当量)，二(三苯基膦)二氯化钯[Pd(PPh3)2Cl2](10％当量)，碳酸钠(10当量)和水(1毫升)。反应混合物加热到100℃，搅拌4小时。冷却到室温，加乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩至干，柱层析得到3-(对甲氧苯基)苯并[d]异噻唑，收率：67％。核磁共振数据与文献报道一致，HPLC分析纯度为90％。
Claims (8)
1.一种如式I所示的3-芳基苯并[d]异噻唑的制备方法，其特征在于包含下列步骤：
（1）极性非质子溶剂中，在惰性气体保护下，化合物II和磷盐及碱作用；所述的磷盐为三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐和/或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷；所述的碱为叔丁醇钠和/或三乙胺；
（2）惰性气体保护下，将步骤（1）得到的产物和化合物III进行偶联反应，即可； 
其中，R1、R2、R3、R4和R5独自的为C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、被1个或2个C1～C4烷基取代的氨基、氨基、羟基、硝基、或者连接C1～C3烷氧基的羰基。
2.一种如式I所示的3-芳基苯并[d]异噻唑的制备方法，其特征在于包含下列步骤：
（1）极性非质子溶剂中，在惰性气体保护下，化合物II和磷盐及碱作用；所述的磷盐为三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐和/或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷；所述的碱为叔丁醇钠和/或三乙胺；
（2）惰性气体保护下，将步骤（1）得到的产物和化合物III进行偶联反应，即可；
所述的化合物III为对甲基苯硼酸、间甲基苯硼酸、对甲氧基苯硼酸、间甲氧基苯硼酸、对二甲胺基苯硼酸、间二甲胺基苯硼酸、对二乙胺基苯硼酸、间二乙胺基苯硼酸、对甲胺基苯硼酸、间甲胺基苯硼酸、对乙胺基苯硼酸、间乙胺基苯硼酸、对氨基苯硼酸、间氨基苯硼酸、对羟基苯硼酸、间羟基苯硼酸、对硝基苯硼酸、间硝基苯硼酸、或者对乙氧羰基苯硼酸。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物II与磷盐、碱的摩尔比为1：1：1~1：2：10；所述的化合物III和化合物II的摩尔比为0.8：1~2 ：1。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物II与磷盐、碱的摩尔比为1：1.1：2.5~1：1.5：6；所述的化合物III和化合物II的摩尔比为1：1~1.2 ：1。
5.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述的极性非质子溶剂为1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙腈和乙二醇二甲醚中的一种或多种；所述的步骤（1）中作用的温度为0~50℃；所述的步骤（1）中作用的时间以检测作用完全为止。
6.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤（2）中的偶联反应的方法包含下列步骤：溶剂中，惰性气体保护下，在钯催化剂和碱的作用下，步骤（1）所得产物和化合物III进行反应，即可。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述的钯催化剂为四（三苯基膦）钯、二（三苯基膦）二醋酸钯和二（三苯基膦）二氯化钯中的一种或多种；所述的钯催化剂的用量为化合物II的0.1~20 mol%；所述的碱为碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中的一种或多种；所述的碱的用量为化合物II的1~10当量；所述的步骤（2）中的溶剂为步骤（1）中的溶剂，或者为有机溶剂与水的混合溶剂；所述的反应的温度为50~150℃；反应的时间以检测反应完全为止。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的钯催化剂的用量为化合物II的1~10 mol %；所述的碱的用量为化合物II的3~5当量；所述的有机溶剂为1,4-二氧六环；所述的反应的温度为80~110℃。
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| Uber die Umsetzung von 3-Chlor-l,2-benzisothiazolium-chloriden mit N-Mono- und N,N-Dialkylanilinen;Horst Boshagen et al.;《Chem. Ber.》;19791231;第112卷;3286-3292 * |
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