CN112047899A - 一种合成3-取代氨基苯并[c]异噻唑衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种合成3‑取代氨基苯并[c]异噻唑衍生物的方法，本发明方法以酰胺N取代的苯甲酰胺化合物为起始原料，经羰基氧的硫置换反应、关环反应2步得到3‑取代氨基苯并[c]异噻唑衍生物；本发明的合成3‑取代氨基苯并[c]异噻唑衍生物的方法，整个合成路线步骤短，重复性好，操作条件温和，安全性高，有利于放大生产和产业化推广，有利于绿色环保的工业化生产的应用，具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及有机化合物合成技术领域，更具体地讲，涉及一种合成3-取代氨基苯并[c]异噻唑衍生物的方法。
背景技术
3-取代氨基苯并[c]异噻唑衍生物包括异噻唑杂环，是合成多种杂环医药化合物的重要中间体化合物。3-取代氨基苯并[c]异噻唑衍生物结构如下式所示：
目前，现有公开的文献中3-取代氨基苯并[c]异噻唑衍生物的合成报道较少，现有公开的合成方法为通过2-氨基硫代苯甲酰胺进行关环，然后无取代的氨基置换为卤素后进行取代胺基的取代反应。现有的合成方法存在方法步骤多，副反应多，转化率和收率低，不易分离纯化，反应条件苛刻，操作安全性差等诸多缺陷。
因此，本领域技术人员致力于开发一种合成3-取代氨基苯并[c]异噻唑衍生物的方法，旨在解决现有技术中此类化合物制备方法的缺陷。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有技术中，3-取代氨基苯并[c]异噻唑衍生物的制备方法存在步骤多，副反应多，转化率和收率低，不易分离纯化，反应条件苛刻，操作安全性差的缺陷问题。
为实现上述目的，本发明提供了一种合成3-取代氨基苯并[c]异噻唑衍生物的方法，包括以下步骤：
步骤1、化合物A-1和五硫化二磷在碱、有机溶剂存在下，加热升温发生硫代反应，后处理得到化合物A-2；
步骤2、化合物A-2中加入NBS和有机溶剂，进行常温关环反应，后处理得到目标产品3-取代氨基苯并[c]异噻唑衍生物；
其中，所述3-取代氨基苯并[c]异噻唑衍生物的结构如下式A所示：
合成方法路线如下：
其中，R1、R2各自独立选自氢、烷基、芳基；
或，R1与R2以及与他们相连的N一起形成五至六元环；
进一步地，所述烷基为C1～C10直链或带支链的烷基；
进一步地，所述芳基为C5～C15的脂肪芳基、包含1～10个碳原子的杂环芳基；
进一步地，所述烷基、芳基未被取代或被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、烷基、氰基、氨基、羰基、巯基、烃硫基、酰基氨基、芳基；
进一步地，所述R1、R2各自独立选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基；其中，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基未被取代或被一个或多个选自下述的取代基取代：烷基、卤素、芳基；
进一步地，所述R1、R2各自独立选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基、吡啶基；
进一步地，所述有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环中一种或多种；
进一步地，所述步骤1中，所述碱为NaHCO3、Na2CO3、K2CO3中一种或多种；
进一步地，所述步骤1中，所述加热升温温度为50～80℃；
进一步地，所述步骤1中，所述反应在惰性气体环境下进行；
根据本发明合成3-取代氨基苯并[c]异噻唑衍生物的方法，在步骤1中，化合物A-1与五硫化二磷的摩尔比为1:1.2～1:1.6；
根据本发明合成3-取代氨基苯并[c]异噻唑衍生物的方法，在步骤1中，化合物A-1与碱的摩尔比为1:1.5～1:3；
根据本发明合成3-取代氨基苯并[c]异噻唑衍生物的方法，在步骤1中，化合物A-1与有机溶剂的重量体积比(g:mL)为1:10～1:20；
根据本发明合成3-取代氨基苯并[c]异噻唑衍生物的方法，在步骤2中，化合物A-2与NBS的摩尔比为1:1～1:1.5；
根据本发明合成3-取代氨基苯并[c]异噻唑衍生物的方法，在步骤2中，化合物A-2与有机溶剂的重量体积比(g:mL)为1:10～1:20；
根据本发明合成3-取代氨基苯并[c]异噻唑衍生物的方法的优选实施方式，所述步骤1，化合物A-1与五硫化二磷的摩尔比为1:1.2；
根据本发明合成3-取代氨基苯并[c]异噻唑衍生物的方法的优选实施方式，所述步骤1，化合物A-1与五硫化二磷的摩尔比为1:1.4；
根据本发明合成3-取代氨基苯并[c]异噻唑衍生物的方法的优选实施方式，所述步骤1，化合物A-1与五硫化二磷的摩尔比为1:1.6；
根据本发明合成3-取代氨基苯并[c]异噻唑衍生物的方法的优选实施方式，所述步骤1，化合物A-1与碱的摩尔比为1:1.5；
根据本发明合成3-取代氨基苯并[c]异噻唑衍生物的方法的优选实施方式，所述步骤1，化合物A-1与碱的摩尔比为1:2；
根据本发明合成3-取代氨基苯并[c]异噻唑衍生物的方法的优选实施方式，所述步骤1，化合物A-1与碱的摩尔比为1:3；
根据本发明合成3-取代氨基苯并[c]异噻唑衍生物的方法的优选实施方式，所述步骤1，化合物A-1与有机溶剂的重量体积比(g:mL)为1:10；
根据本发明合成3-取代氨基苯并[c]异噻唑衍生物的方法的优选实施方式，所述步骤1，化合物A-1与有机溶剂的重量体积比(g:mL)为1:18；
根据本发明合成3-取代氨基苯并[c]异噻唑衍生物的方法的优选实施方式，所述步骤1，化合物A-1与有机溶剂的重量体积比(g:mL)为1:20；
根据本发明合成3-取代氨基苯并[c]异噻唑衍生物的方法的优选实施方式，所述步骤1，所述加热升温温度为50℃；
根据本发明合成3-取代氨基苯并[c]异噻唑衍生物的方法的优选实施方式，所述步骤1，所述加热升温温度为60℃；
根据本发明合成3-取代氨基苯并[c]异噻唑衍生物的方法的优选实施方式，所述步骤1，所述加热升温温度为80℃；
根据本发明合成3-取代氨基苯并[c]异噻唑衍生物的方法的优选实施方式，所述步骤1，所述反应为在氩气环境下进行；
根据本发明合成3-取代氨基苯并[c]异噻唑衍生物的方法的优选实施方式，所述步骤1，所述反应为在氮气环境下进行；
根据本发明合成3-取代氨基苯并[c]异噻唑衍生物的方法的优选实施方式，所述步骤2，化合物A-2与NBS的摩尔比为1:1；
根据本发明合成3-取代氨基苯并[c]异噻唑衍生物的方法的优选实施方式，所述步骤2，化合物A-2与NBS的摩尔比为1:1.3；
根据本发明合成3-取代氨基苯并[c]异噻唑衍生物的方法的优选实施方式，所述步骤2，化合物A-2与NBS的摩尔比为1:1.5；
根据本发明合成3-取代氨基苯并[c]异噻唑衍生物的方法的优选实施方式，所述步骤2，化合物A-2与有机溶剂的重量体积比(g:mL)为1:10；
根据本发明合成3-取代氨基苯并[c]异噻唑衍生物的方法的优选实施方式，所述步骤2，化合物A-2与有机溶剂的重量体积比(g:mL)为1:18；
根据本发明合成3-取代氨基苯并[c]异噻唑衍生物的方法的优选实施方式，所述步骤2，化合物A-2与有机溶剂的重量体积比(g:mL)为1:20；
根据本发明合成3-取代氨基苯并[c]异噻唑衍生物的方法的优选实施方式，所述步骤1具体操作为：将化合物A-1和碳酸氢钠加入到四氢呋喃中，然后加入五硫化二磷，反应体系置换惰性气体并加热升温至50～80℃，搅拌反应2～6小时，后处理得到化合物A-2；其中，化合物A-1与碳酸氢钠的摩尔比为1:1.5～1:2；化合物A-1与五硫化二磷的摩尔比为1:1.4～1:1.6；化合物A-1与四氢呋喃的重量体积比(g:mL)为1:18～1:20；
根据本发明合成3-取代氨基苯并[c]异噻唑衍生物的方法的优选实施方式，所述步骤2具体操作为：化合物A-2加入四氢呋喃中，然后分批加入NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)，室温搅拌反应10～60分钟，后处理得到目标产品3-取代氨基苯并[c]异噻唑衍生物(式A)；其中，化合物A-2与四氢呋喃的重量体积比(g:mL)为1:18～1:20；化合物A-2与NBS的摩尔比为1:1～1:1.2；分批加入为分2～4批；
本发明以上合成方法中的技术参数特征可以任意组合。
在上述叙述操作中，后处理包括但不限于加淬灭剂淬灭、搅拌、萃取、液体或固体的转移、水洗、碱洗、酸洗、过滤、超滤、循环超滤、稀释、浓缩、干燥、纯化、冻干等操作，或者是加水淬灭、搅拌、萃取、液体或固体的转移、水洗、碱洗、酸洗、过滤、超滤、循环超滤、稀释、浓缩、干燥、纯化、冻干等操作中的一种或几种的组合。
在本发明的较佳实施方式中，所述萃取时萃取溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯；
在本发明的较佳实施方式中，所述过滤是指将反应液中固体和液体分离的过程，或者后处理操作时固体和液体分离的过程；所述过滤包括普通过滤分离、离心分离；其中，所述普通过滤分离包括但不限于使用滤布过滤，滤膜过滤、硅藻土过滤；
在本发明的较佳实施方式中，所述水洗、碱洗、酸洗包括但不限于使用饱和碳酸氢钠溶液、5％碳酸钾水溶液、饱和食盐水；
在本发明的较佳实施方式中，所述干燥包括滤液的无水硫酸钠干燥、真空干燥；
在本发明的较佳实施方式中，所述浓缩是指除去液体溶剂的过程，包括减压浓缩，常压浓缩，低温旋干等；
本发明上述甲醛取代的氮杂稠环类化合物的制备方法中的所述步骤、溶剂、试剂、过滤、干燥、浓缩、萃取、洗涤、分离等可以任意组合/拆分，均可实现本发明目的。
本申请所述室温为15～30℃。
本发明的3-取代氨基苯并[c]异噻唑衍生物的方法，从酰胺N取代的苯甲酰胺化合物为起始原料，经羰基氧的硫置换反应、关环反应2步得到3-取代氨基苯并[c]异噻唑衍生物(式A)，整个合成方法路线短，反应条件温和，安全性高；路线步骤操作重复性好，转化率和收率高，后处理能耗低，纯化操作适用放大车间操作；不产生大量的有毒废水，绿色环保对环境无污染，降低了生产的安全等级以及生产成本，有利于绿色环保的工业化生产的应用，具有广阔的应用前景。
具体实施方式
以下介绍本发明的优选实施例，使其技术内容更加清楚和便于理解。本发明可以通过许多不同形式的实施例来得以体现，这些实施例为示例性描述，本发明的保护范围并非仅限于文中提到的实施例。
如若有未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，如相关说明书或者手册进行实施。
实施例1、R1、R2以及与他们相连的N一起形成六元环
步骤1、将碳酸氢钠(230mg)加入到A1-1(278mg)的四氢呋喃(5mL)溶液中，然后加入五硫化二磷(424mg)，反应体系用氩气置换并加热升温至60℃搅拌3小时；待反应完毕后，反应液加入乙酸乙酯萃取，收集有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液低温旋干，残余物通过柱层析分离纯化，得到(2-氨基苯基)(哌啶-1-基)甲硫酮)化合物(A1-2)(红棕色油状物，142mg，收率47％)。
步骤2、将N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(115mg)分两批加入A1-2(142mg)的四氢呋喃(2.5mL)溶液中，室温下搅拌15分钟；待反应完毕后，反应液加入乙酸乙酯萃取，收集有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液低温旋干，残余物通过高效液相色谱柱分离纯化，得到目标产品化合物3-(哌啶-1-基)苯并[c]异噻唑(A1)(淡黄色油状物，108mg，收率77％)。
将上述得到的3-(哌啶-1-基)苯并[c]异噻唑(A1)进行结构NMR检测，检测结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80(d,J＝8.7Hz,1H),7.44(d,J＝8.9Hz,1H),7.34–7.22(m,1H),6.95(dd,J＝8.3,6.7Hz,1H),3.55–3.40(m,4H),1.86–1.71(m,4H),1.66–1.55(m,2H)。
检测结果表明合成得到的化合物3-(哌啶-1-基)苯并[c]异噻唑结构正确。
实施例2、R1、R2各自独立选自氢和苯基
步骤1、将碳酸氢钠(222mg)加入到化合物A2-1(280mg)的四氢呋喃(5mL)溶液中，然后加入五硫化二磷(411mg)，反应体系用氮气置换并加热升温至50℃搅拌6小时；待反应完毕后，反应液加入乙酸乙酯萃取，收集有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液低温旋干，残余物通过柱层析分离纯化，得到化合物2-氨基-N-苯并硫代酰胺(A2-2)(红棕色固体，138mg，收率46％)。
步骤2、将N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(106mg)分两批加入A2-2(138mg)的四氢呋喃(2.5mL)溶液中，室温下搅拌30分钟；待反应完毕后，反应液加入乙酸乙酯萃取，收集有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液低温旋干，残余物通过高效液相色谱柱分离纯化，得到目标产品化合物N-苯基苯并[c]异噻唑-3-胺(A2)(淡黄色固体，104mg，收率76％)。
将上述得到的N-苯基苯并[c]异噻唑-3-胺(A2)进行结构NM检测，检测结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),8.11(d,J＝8.6Hz,1H),7.55–7.41(m,5H),7.39–7.33(m,1H),7.10(t,J＝7.0Hz,1H),7.06–6.96(m,J＝8.2,6.8Hz,1H)
检测结果表明合成得到的化合物N-苯基苯并[c]异噻唑-3-胺结构正确。
实施例3、R1、R2各自独立选自甲基和乙基
步骤1、将碳酸钠(706mg)加入到化合物A3-1(1g)的二氧六环(10mL)溶液中，然后加入五硫化二磷(1.5g)，反应体系用氮气置换并加热升温至80℃搅拌2小时；待反应完毕后，反应液加入乙酸乙酯萃取，收集有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液低温旋干，残余物通过柱层析分离纯化，得到化合物2-氨基-N-甲基-N-乙基并硫代苯甲酰胺(A3-2)(红色油状物，741mg，收率68％)。
步骤2、将N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(555mg)分两批加入A3-2(500mg)的四氢呋喃(5mL)溶液中，室温下搅拌60分钟；待反应完毕后，反应液加入乙酸乙酯萃取，收集有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液低温旋干，残余物通过高效液相色谱柱分离纯化，得到目标产品化合物N-甲基-N-乙基苯并[c]异噻唑-3-胺(A3)(淡黄色油状物，420mg，收率85％)。
实施例4、R1、R2各自独立选自甲基和吡啶基
步骤1、将碳酸钾(1.1g)加入到化合物A4-1(1g)的四氢呋喃(20mL)溶液中，然后加入五硫化二磷(1.55g)，反应体系用氩气置换并加热升温至50℃搅拌4小时；待反应完毕后，反应液加入乙酸乙酯萃取，收集有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液低温旋干，残余物通过柱层析分离纯化，得到化合物2-氨基-N-2-吡啶并硫代酰胺(A4-2)(红棕色固体，630mg，收率59％)。
步骤2、将N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(556mg)分三批加入A4-2(500mg)的四氢呋喃(10mL)溶液中，室温下搅拌10分钟；待反应完毕后，反应液加入乙酸乙酯萃取，收集有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液低温旋干，残余物通过高效液相色谱柱分离纯化，得到目标产品化合物N-2-吡啶基苯并[c]异噻唑-3-胺(A4)(淡黄色固体，395mg，收率82％)。
将上述实施例1～4得到的产品化合物3-取代氨基苯并[c]异噻唑衍生物(式A)进行纯度检测，检测结果显示，本发明实施例1～4得到的产品化合物3-取代氨基苯并[c]异噻唑衍生物(式A)纯度大于99.5％；
综上表明，本发明实施例得到的3-取代氨基苯并[c]异噻唑衍生物(式A)产品结构正确，纯度高，杂质含量低，质量优。
本发明其他实施方式以及技术方案方法得到的3-取代氨基苯并[c]异噻唑衍生物(式A)产品具有与上述相似的有益效果。
本发明并不局限于前述的具体实施方式。本发明扩展到任何在本说明书中披露的新特征或任何新的组合，以及披露的任一新的方法或过程的步骤或任何新的组合。
Claims (10)
1.一种合成3-取代氨基苯并[c]异噻唑衍生物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1、化合物A-1和五硫化二磷在碱、有机溶剂存在下，加热升温发生硫代反应，后处理得到化合物A-2；
步骤2、化合物A-2中加入NBS和有机溶剂，进行常温关环反应，后处理得到目标产品3-取代氨基苯并[c]异噻唑衍生物；
其中，所述3-取代氨基苯并[c]异噻唑衍生物的结构如下式A所示：
合成方法路线如下：
其中，R1、R2各自独立选自氢、烷基、芳基；
或，R1与R2以及与他们相连的N一起形成五至六元环。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，
所述烷基为C1～C10直链或带支链的烷基；
所述芳基为C5～C15的脂肪芳基、包含1～10个碳原子的杂环芳基。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，
所述烷基、芳基未被取代或被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、烷基、氰基、氨基、羰基、巯基、烃硫基、酰基氨基、芳基。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于，
所述R1、R2各自独立选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基；其中，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基未被取代或被一个或多个选自下述的取代基取代：烷基、卤素、芳基。
5.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述R1、R2各自独立选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基、吡啶基。
6.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环中一种或多种。
7.根据权利要求1所述方法，所述步骤1中，
所述碱为NaHCO3、Na2CO3、K2CO3中一种或多种；
所述加热升温温度为50～80℃；
所述反应在惰性气体环境下进行。
8.根据权利要求1所述方法，所述步骤1中，
化合物A-1与五硫化二磷的摩尔比为1:1.2～1:1.6；
化合物A-1与碱的摩尔比为1:1.5～1:3；
化合物A-1与有机溶剂的重量体积比为1:10～1:20。
9.根据权利要求1所述方法，所述步骤2中，
化合物A-2与NBS的摩尔比为1:1～1:1.5；
化合物A-2与有机溶剂的重量体积比为1:10～1:20。
10.一种权利要求1～9任一项所述方法合成得到的3-取代氨基苯并[c]异噻唑衍生物，其特征在于，所述3-取代氨基苯并[c]异噻唑衍生物产品纯度大于99.5％。
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