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CN101977911A - 氮杂双环羧酰胺衍生物,及其制备和治疗用途 - Google Patents

氮杂双环羧酰胺衍生物,及其制备和治疗用途 Download PDF

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CN101977911A
CN101977911A CN2009801100023A CN200980110002A CN101977911A CN 101977911 A CN101977911 A CN 101977911A CN 2009801100023 A CN2009801100023 A CN 2009801100023A CN 200980110002 A CN200980110002 A CN 200980110002A CN 101977911 A CN101977911 A CN 101977911A
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pyrrolo
methyl
pyridine
compound
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劳伦特·杜博伊斯
扬妮克·伊万诺
戴维·马科尼克
安德烈·马兰达
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Sanofi Aventis France
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Abstract

本发明涉及通式(I)化合物，其中X1、X2、X3和X4彼此独立地表示氮原子或C-R1；Z1、Z2、Z3和Z4彼此独立地表示氮原子或基团C-R2；Ra和Rb与其结合的碳原子一起形成5元环，该环包括氮原子和碳原子，该环是部分地饱和或不饱和的且任选被一个或多个取代基R3取代；W表示氧或硫原子；n为0、1、2或3；Y表示任选取代的芳基或杂芳基，该化合物呈碱形式或酸加成盐的形式，以及呈水合物或溶剂合物的形式，以及涉及其制备方法和治疗用途。

Description

氮杂双环羧酰胺衍生物，及其制备和治疗用途
WO2006/024776、WO2006/072736、WO2007/010144和WO2007/010138公开了双环羧酰胺衍生物，其对TRPV1(或VR1)型的受体具有体外和体内拮抗剂或激动剂活性。
对于TRPV1型的受体，仍然存在寻求新的配体的需求，其在机能活性、代谢状况和/或安全性方面有所改善。
本发明通过提供氮杂双环羧酰胺衍生物满足了这种需求。该类衍生物在体外和体内对TRPV1(或VR1)型受体具有拮抗剂或激动剂活性。
本发明的一方面涉及下面的通式(I)化合物。
本发明另一方面涉及通式(I)化合物的制备方法。
本发明另一方面是涉及通式(I)化合物的用途，尤其在药物或药物组合物中的用途。
本发明的化合物对应于通式(I)化合物：
Figure BPA00001229490000011
其中：
X1、X2、X3和X4彼此独立地表示氮原子或C-R1；其应当理解为当X1、X2、X3和X4其中之一表示氮原子时，则其他的表示C-R1；
Z1、Z2、Z3和Z4彼此独立地表示氮原子、碳原子或C-R2，
Z1、Z2、Z3和Z4中至少一个为氮原子，且
Z1、Z2、Z3和Z4其中之一为碳原子，其连接至到式(I)的酰胺或硫代酰胺的氮原子上；
Ra和Rb与其结合的碳原子一起形成5元环，该环包含氮原子和碳原子，该环为部分地饱和或不饱和的，且任选被一个或多个取代基R3取代；
W表示氧或硫原子；
n为0、1、2或3；
Y表示芳基或杂芳基，其任选被一个或多个选自卤素原子和C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟烷基、羟基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷基氧基、C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基-O-、C1-C6-氟烷氧基、氰基、C(O)NR4R5、硝基、NR4R5、C1-C6-硫烷基、巯基、-S(O)-C1-C6-烷基、-S(O)2-C1-C6-烷基、SO2NR4R5、NR6C(O)R7、NR6SO2R8、C(O)NR4R5、OC(O)NR4R5、-Si-(C1-C6-烷基)3、-SF5、芳基-C1-C5-亚烷基或芳基、杂芳基-C1-C5-亚烷基或杂芳基取代；所述C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷基氧基和C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基-O-任选被羟基、C1-C6-烷氧基或NR4R5取代，所述芳基和杂芳基任选被一个或多个彼此可以相同也可以不同的R9取代基取代。
R1选自氢原子、卤素原子、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳氧基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C3-亚烷基氧基-C1-C6-烷基、杂芳基-C1-C3-亚烷基氧基-C1-C6-烷基、芳硫基-C1-C6-烷基、杂芳硫基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C3-亚烷基-硫基-C1-C6-烷基、杂芳基-C1-C3-亚烷基-硫基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷基氧基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基氧基、C1-C6-氟烷氧基、氰基、C(O)NR4R5、硝基、NR4R5、C1-C6-硫烷基、C3-C7-环烷基硫基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基-硫基、-S(O)-C1-C6-烷基、-S(O)-C3-C7-环烷基、S(O)-C1-C3-亚烷基-C3-C7-环烷基、C1-C6-烷基-S(O)2-、C1-C6-氟烷基-S(O)2-、C3-C7-环烷基-S(O)2-、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基-S(O)2-、SO2NR4R5、-Si-(C1-C6-烷基)3、-SF5、NR6C(O)R7、NR6SO2R8、C(O)NR4R5、OC(O)NR4R5、芳基、杂芳基、芳基-C1-C5-亚烷基、杂芳基-C1-C5-亚烷基、芳氧基、芳硫基、杂芳氧基或杂芳硫基；所述杂芳基或芳基任选被一个或多个彼此可以相同也可以不同的R9取代基取代；
R2表示氢原子、卤素原子或C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷基氧基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基-O-、羟基、巯基或C1-C6-氟烷氧基；
R3表示，当其与碳原子相连时，氢原子、羟基、巯基、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷基氧基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C3-亚烷基、C3-C7-环烷基氧基-C1-C3-亚烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基氧基-C1-C3-亚烷基、C(O)NR4R5、C(O)O-C1-C6-烷基、CO2H、或氧代基团或硫代基团；所述基团C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷基氧基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C3-亚烷基、C3-C7-环烷基氧基-C1-C3-亚烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基氧基-C1-C3-亚烷基可被羟基、C1-C6-烷氧基或NR4R5取代；
或
R3表示，当其与氮原子相连时，氢原子，或C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟烷基、芳基-C(O)-、C1-C6-烷基-C(O)-、C3-C7-环烷基-C(O)-、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基-C(O)-、C1-C6-氟烷基-C(O)-、芳基-S(O)、C1-C6-烷基-S(O)-、C1-C6-氟烷基-S(O)-、芳基-S(O)2-、C1-C6-烷基-S(O)2-、C1-C6-氟烷基-S(O)2-、C3-C7-环烷基-S(O)2-、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基-S(O)2-、C1-C6-烷基-O-C(O)-、芳基-C1-C3-烷基-O-C(O)-、C3-C7-环烷基-O-C(O)-、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基-O-C(O)-、C1-C6-氟烷基-O-C(O)-、芳基-O-C(O)-、杂芳基-O-C(O)-、杂芳基或芳基；所述杂芳基和芳基可被一个或多个R9取代；所述C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟烷基可被羟基、C1-C6-烷氧基或NR4R5取代；
R4和R5彼此独立地表示氢原子或C1-C6烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基，芳基-C1-C5-亚烷基或芳基，或R4和R5与和他们连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，氮杂
Figure BPA00001229490000031
，吗啉，硫吗啉，哌嗪或高哌嗪；该基团NR4R5任选被C1-C6烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基，芳基-C1-C6-亚烷基，芳基，杂芳基，芳基-S(O)2-、C1-C6-烷基-S(O)2-、C1-C6-氟烷基-S(O)2、C3-C7-环烷基-S(O)2-、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基-S(O)2-、芳基-C(O)-、C1-C6-烷基-C(O)-、C3-C7-环烷基-C(O)-、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基-C(O)-、C1-C6-氟烷基-C(O)-、羟基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷基氧基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基氧基、C1-C6-氟烷基、芳氧基-C1-C6-亚烷基、芳氧基、杂芳氧基-C1-C6-亚烷基或杂芳氧基取代；
R6和R7彼此独立地表示氢原子、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、芳基-C1-C6-亚烷基或芳基；该芳基可被一个或多个选自卤素原子和C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷基氧基，C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基氧基、C1-C6-氟烷氧基、硝基或氰基取代；
或R6和R7一起形成4-至7-元内酰胺，其包含氮原子和与它们相连的C(O)；
R8表示C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、芳基-C1-C6-亚烷基或芳基；所述芳基任选被一个或多个选自卤素原子和C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷基氧基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基氧基、C1-C6-氟烷氧基、硝基或氰基；
或R6和R8一起形成4-至7-元磺内酰胺，其包含氮原子和与他们相连的S(O)2；
R9表示卤素原子或C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷基氧基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基氧基或C1-C6-氟烷氧基；这些取代基任选被OH、C1-C6-烷氧基或NR4R5取代；或者，R9表示硝基、氰基或NR4R5。
在通式(I)化合物中：
-硫原子可以是氧化形式(S(O)或S(O)2)；
-氮原子可以任选是氧化形式(N-氧化物)。
式(I)化合物可包括一个或多个不对称碳原子。因此，它们可以以对映异构体或非对映异构体形式存在。这些对映异构体和非对映异构体，及其混合物，包括外消旋混合物，构成了本发明的一部分。
式(I)化合物可以该化合物呈碱形式或酸加成盐的形式存在。此类加成盐构成了本发明的一部分。
这些盐可使用药学上可接受的酸制备，但也使用其它酸的盐，例如，为了纯化或分离式(I)化合物的盐也构成了本发明的一部分。
式(I)化合物也可以以水合物或溶剂合物的形式存在，即以与一个或多个水分子或与溶剂缔合或复合的形式。此类水合物和溶剂合物构成了本发明的一部分。
本发明的上下文，使用下列定义：
-卤素原子：氟、氯、溴或碘；
-Ct-Cz：可能包含t到z个碳原子的碳链，其中t和z为1至7；例如，C1-C3是可能包含1到3个碳原子的碳链；
-烷基：直链或支链饱和脂肪族基团。可以提及的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基等；
-亚烷基：直链或支链饱和二价烷基，例如C1-C3-亚烷基表示直链或支链二价1-3碳原子的碳链，更尤其是亚甲基、亚乙基、1-甲基亚乙基或亚丙基；
-环烷基：饱和或部分地不饱和的环状烷基。可以提及的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等；
-环烷基氧基：-O-环烷基，其中环烷基如前所定义；
-氟烷基：烷基，其中一个或多个氢原子已被氟原子所替换；
-烷氧基：-O-烷基，其中烷基如前所定义；
-氟烷氧基：烷氧基，其中一个或多个氢原子已被氟原子所替换；
-硫烷基(thioalkyl)或烷硫基(alkylthio)：-S-烷基，其中烷基如前所定义；
-芳基：包含6-10个碳原子的单环或双环芳香基团。芳基的实例包括苯基和萘基；
-芳基：5-到12-元单环或双环芳香基团，其包含1-5个选自O、S和N的杂原子。
可以提及的单环杂芳基的实例包括咪唑基、吡唑基、噻唑基、
Figure BPA00001229490000051
唑基、异噻唑基、异唑基、呋喃基、噻吩基、
Figure BPA00001229490000053
二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三嗪基。
可以提及的双环杂芳基的实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并
Figure BPA00001229490000054
唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噻唑基、异苯并呋喃基、异苯并噻唑基、吡咯并[2，3-c]吡啶基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡咯并[3，2-b]吡啶基、吡咯并[3，2-c]吡啶基、吡咯并[1，2-a]吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、吡咯并[1，2-a]咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]哒嗪基、咪唑并[1，2-c]嘧啶基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、咪唑并[4，5-b]吡嗪基、咪唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[4，5-c]吡啶基、吡唑并[2，3-a]吡啶基、吡唑并[2，3-a]嘧啶基和吡唑并[2，3-a]吡嗪基。
-″氧代(oxo)″是指″＝O″；
-″硫代(thio)″是指″＝S″。
在本发明主题的通式(I)化合物中，第一个子群化合物由如下化合物构成：X1、X2、X3和X4彼此独立地表示C-R1；R1如式(I)中所定义。
在本发明主题的通式(I)化合物中，第二个子群化合物由如下化合物构成：X1、X2、X3和X4其中之一表示氮原子，X1、X2、X3和X4中其他的彼此独立地表示C-R1；R1如式(I)中所定义。
在本发明主题的通式(I)化合物中，第三个子群化合物由如下化合物构成：在X1、X2、X3和X4中，X3和X4中的一个彼此独立地表示氮原子，且其他的彼此独立地表示C-R1；R1如式(I)中所定义。
在本发明主题的通式(I)化合物中，第四个子群化合物由如下化合物构成：R1选自氢原子、卤素原子，C1-C6-氟烷基或-Si(C1-C6-烷基)3。
在本发明主题的通式(I)化合物中，第五个子群化合物由如下化合物构成：R1选自氢原子、氟原子和CF3或Si(CH3)3。
在本发明主题的通式(I)化合物中，第六个子群化合物由其中n等于1的化合物构成。
在本发明主题的通式(I)化合物中，第七个子群化合物由如下化合物构成：Y表示芳基或杂芳基，其任选被一个或者多个选自卤素原子，C1-C6-烷基和C1-C6-氟烷基取代。
在本发明主题的通式(I)化合物中，第八个子群化合物由如下化合物构成：Y表示苯基，其任选被一个或多个选自卤素原子和C1-C6-烷基或C1-C6-氟烷基取代；或者，Y表示吡啶基或噻唑基。
在本发明主题的通式(I)化合物中，第九个子群化合物由如下化合物构成：Y表示苯基，其任选被氟原子、甲基或CF3取代；或者，Y表示吡啶基或噻唑基。
在本发明主题的通式(I)化合物中，第十个子群化合物由如下化合物构成：Y表示苯基，其任选被氟原子、甲基或CF3取代。
在本发明主题的通式(I)化合物中，第十一个子群化合物由其中W表示氧原子的化合物构成。
在本发明主题的通式(I)化合物中，第十二个子群化合物由如下化合物构成：
Z1、Z2、Z3和Z4彼此独立地表示氮原子、碳原子或C-R2，
Z1、Z2、Z3和Z4其中之一为氮原子且可以以氧化形式存在；
Z1、Z2、Z3和Z4之一为碳原子，其连接至式(I)的酰胺或硫代酰胺的氮原子；
和Z1、Z2、Z3和Z4中的其他两个为C-R2；
R2如式(I)中所定义。
在本发明主题的通式(I)化合物中，第十三个子群化合物由如下化合物构成：
Z1、Z2、Z3和Z4彼此独立地表示氮原子、碳原子或C-R2，
Z1、Z2、Z3和Z4其中之一为氮原子且可以以氧化形式存在；
Z1、Z2、Z3和Z4之一为碳原子，其连接至式(I)的酰胺或硫代酰胺的氮原子；
和Z1、Z2、Z3和Z4中的其他两个为CH。
在本发明主题的通式(I)化合物中，第十四个子群化合物由如下化合物构成：
Ra和Rb与其结合的碳原子一起形成5-元环，该环包含氮原子和碳原子，该环是部分饱和或不饱和的，且任选被一个或多个R3取代基取代；
R3表示，当其与碳原子连接时，氢原子或氧代基团；
R3表示，当其与氮原子连接时，氢原子或C1-C6-烷基或C1-C6-烷基-C(O)-。
在本发明主题的通式(I)化合物中，第十五个子群化合物由如下化合物构成：
Ra和Rb与其结合的碳原子一起形成5-元环，该环包含氮原子和碳原子，该环是部分饱和或不饱和的，且任选被一个或多个R3取代基取代；
R3表示，当其与碳原子连接时，氢原子或氧代基团；
R3表示，当其与氮原子连接时，氢原子、甲基或CH3-C(O)-。
在本发明主题的通式(I)化合物中，第十六个子群化合物由如下化合物构成：
基团
Figure BPA00001229490000071
选自：
Figure BPA00001229490000081
这些基团任选被如上文式(I)中所定义的R2和R3取代。
在本发明主题的通式(I)化合物中，第十七个子群化合物由如下化合物构成：
基团
Figure BPA00001229490000082
选自：
Figure BPA00001229490000083
Z1、Z2、Z3和Z4其中之一为氮原子且可以以氧化形式存在；
这些取代基任选被如式(I)中所定义的R2和R3取代；
R2表示氢原子；
R3表示，当其与碳原子连接时，氢原子或氧代基团；
R3表示，当其与氮原子连接时，氢原子或C1-C6-烷基或C1-C6-烷基-C(O)-。
在本发明主题的通式(I)化合物中，第十八个子群化合物由如下化合物构成：
基团
Figure BPA00001229490000091
选自：
Figure BPA00001229490000092
在本发明主题的通式(I)化合物中，第十九个子群化合物由如下化合物构成：
基团
Figure BPA00001229490000093
选自：
Figure BPA00001229490000094
这些基团任选被如式(I)中所定义的R2和R3取代。
在本发明主题的通式(I)化合物中，第二十个子群化合物由如下化合物构成：
基团
选自：
Figure BPA00001229490000101
Z1、Z2、Z3和Z4其中之一为氮原子且可以以氧化形式存在；
这些取代基任选被如式(I)中所定义的R2和R3取代；
R2表示氢原子；
R3表示，当其与碳原子连接时，氢原子或氧代基团；
R3表示，当其与氮原子连接时，氢原子或C1-C6-烷基或C1-C6-烷基-C(O)-。
在本发明主题的通式(I)化合物中，第二十一个子群化合物由如下化合物构成：
基团
Figure BPA00001229490000102
选自：
Figure BPA00001229490000103
在本发明主题的通式(I)化合物中，第二十二个子群化合物由如下化合物构成：如前给出X1、X2、X3和X4、n、Y、W、Z1、Z2、Z3、Z4、Ra和Rb的定义组合。
在本发明主题的通式(I)化合物中，第二十三个子群化合物由如下化合物构成：
X1、X2、X3和X4彼此独立地表示C-R1；或X1、X2、X3和X4中，X3和X4中的一个表示氮原子和其余的彼此独立地表示C-R1；
R1选自氢原子、卤素原子，和C1-C6-氟烷基或-Si-(C1-C6-烷基)3；
n等于1；
Y表示苯基，其任选被一个或多个选自卤素原子和C1-C6-烷基或C1-C6-氟烷基取代；或者，Y表示吡啶基或噻唑基；
W表示氧原子；
基团
选自：
Figure BPA00001229490000112
Z1、Z2、Z3和Z4其中之一为氮原子且可以以氧化形式存在；
这些取代基任选被如式(I)中所定义的R2和R3取代。
R2表示氢原子；
R3表示，当其与碳原子连接时，氢原子或氧代基团；
R3表示，当其与氮原子连接时，氢原子或C1-C6-烷基或C1-C6-烷基-C(O)-。
在本发明主题的通式(I)化合物中，第二十四个子群化合物定义为如下化合物其中
X1、X2、X3和X4彼此独立地表示C-R1；
R1选自氢原子、卤素原子、C1-C6-烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-氟烷氧基、NR4R5、C1-C6-烷硫基、苯基或异
Figure BPA00001229490000113
唑基；所述苯基任选被一个或多个可以相同也可以不同的R9取代基取代；
R4和R5彼此独立地表示氢原子或C1-C6-烷基，
W表示氧原子；
n等于0；
Y表示苯基，其任选被一个或多个可以相同也可以不同的取代基R9取代；或Y表示异
Figure BPA00001229490000121
唑；
R9表示卤素原子或者C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或氰基；
基团
表示基团D
Figure BPA00001229490000123
其中
L表示氢原子、卤素原子或C1-C4烷氧基；
该5-元环是部分饱和或不饱和的；J表示N或C＝O；当J表示N时，则E和G彼此独立地表示C＝O或CH2；当J表示C＝O时，E和G中的一个表示C＝O或CH2，且E和G中另一个表示N-R’；R’表示氢原子或者C1-C4-烷基或芳基-C(O)-，芳基可以任选被一个或多个C1-C6-烷基取代；
被排除。
在本发明主题的通式(I)化合物中，第二十五个子群化合物是由下列化合物构成：
X1、X2、X3和X4彼此独立地表示C-R1；且R1选自氢原子和卤素原子，更优选氟原子。
在本发明主题的通式(I)化合物中，第二十六个子群化合物是由下列化合物构成：
其中n等于1和Y表示芳基，更优选苯基，其任选被一个或多个卤素原子，更优选氟原子取代。
在本发明主题的通式(I)化合物中，第二十七个子群化合物是由其中W表示氧原子的化合物构成。
在本发明主题的通式(I)化合物中，第二十八个子群化合物是由下列化合物构成：
基团
Figure BPA00001229490000131
选自
Figure BPA00001229490000132
这些基团任选被如上文式(I)所定义的R2和R3所取代。
在本发明主题的通式(I)化合物中，第二十九个子群化合物是由下列化合物构成：
X1、X2、X3和X4彼此独立地表示C-R1；且R1选自氢原子和卤素原子，更优选氟原子；
n等于1；
Y表示芳基，优选苯基，其任选被一个或多个卤素原子，更优选氟原子取代；
W表示氧原子；
基团
Figure BPA00001229490000133
选自
Figure BPA00001229490000134
这些基团任选被如上文式(I)所定义的R2和R3所取代。
在本发明主题的通式(I)化合物中，特别提及下列化合物：
1N-(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-氟-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-2-羧酰胺
2N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-氟-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-2羧酰胺
3N-(2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-氟-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-2-羧酰胺
4N-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)-5-氟-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-2-羧酰胺
5N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-6-氟-1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
6N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-6-三甲基硅基-1-[((3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
7N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-三甲基硅基-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
8N-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
9N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-三氟甲基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酰胺
10N-(7-氧化-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
11N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-三氟甲基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
12N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
13N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-三氟甲基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酰胺
14N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
15N-(1甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚2-羧酰胺
16N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
17N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-氟-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
18N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-氟-1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
19N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-三氟甲基-1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
20N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-6-三氟甲基-1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
21N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-三甲基硅基-1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
22N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-三氟甲基-1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酰胺
23N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-6-三甲基硅基-1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
24N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-三氟甲基-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
25N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-6-三氟甲基-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
26N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-三氟甲基-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酰胺
27N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-6-氟-1-[((3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
28N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-氟-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
29N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-氟-1-[(吡啶-3-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
30N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-三氟甲基-1-[(噻唑-2-基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酰胺
31N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-6-三甲基硅基-1-[(噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
32N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-三氟甲基-1-[(噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
33N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-6-三氟甲基-1-[(噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
34N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-三甲基硅基-1-[(噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
35N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-6-氟-1-[(噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
36N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-三氟甲基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-4-羧酰胺
37N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-6-三氟甲基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-4-羧酰胺
38N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-6-三甲基硅基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-4-羧酰胺
39N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-三甲基硅基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
40N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-6-氟-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-4-羧酰胺
41N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-三氟甲基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酰胺
42N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
43N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-三氟甲基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
44N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羧酰胺
45N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羧酰胺
46N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-氟-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
47N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-三氟甲基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
在下文中，术语″离去基团″是指可以容易地通过异裂化学键从分子中除去，并损失一对电子的基团。因此，该基团可以容易地在例如置换反应中被其他基团替换。此类离去基团为(例如)卤素或活化的羟基例如甲磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、乙酸酯等。离去基团的实例和它们的制备可参考“Advances in Organic Chemistry”，J.March，5th Edition，Wiley Interscience，2001。
在下文中，术语″保护基团″是指下列基团：为了在反应期间暂时性地失活分子的某一部分而暂时性引入至化学结构中，并可在随后合成步骤中方便地除去的基团。保护基团的实例和它们的性质可参考T.W.Greene，P.G.M.Wutz，3rd Edition，Wiley Interscience 1999中。
根据本发明，通式(I)化合物可以根据下述通用反应路线制备：
反应路线1
通式(I)化合物可以通过通式(II)化合物(其中X1，X2，X3，X4，n，Y和W如上文式(I)所定义和B为羟基)，与通式(III)的胺(其中Z1，Z2，Z3，Z4，Ra和Rb如上文式(I)所定义和D为氨基)，在偶联试剂例如二烷基碳二亚胺，[(苯并三唑-1-基)氧基][三(吡咯烷基)]膦
Figure BPA00001229490000172
六氟磷酸盐，氰基膦酸二乙酯或任何本领域技术人员所知的其它的偶联试剂，任选地在碱如三乙胺的存在下，在溶剂例如二甲基甲酰胺中反应得到。
其中B表示C1-C6-烷氧基的通式(II)化合物可以通过溶于溶剂例如乙醇中的碱如氢氧化钠或氢氧化钾的作用，转化为其中B表示羟基的通式(II)化合物。其中B表示羟基的通式(II)化合物然后可以通过氯化试剂如亚硫酰氯在溶剂如二氯甲烷中的作用，转化为其中B表示氯原子的通式(II)化合物。
通式(I)化合物可以通过通式(II)化合物(其中X1，X2，X3，X4，n，Y和W如式(I)所定义和B为氯原子)，与通式(III)的胺(其中Z1，Z2，Z3，Z4，Ra和Rb如式(I)所定义和D为氨基)，经过在溶剂如二氯甲烷或甲苯中的溶液中反应而得到。
通式(I)化合物也可以通过通式(II)化合物(其中X1，X2，X3，X4，n，Y和W如式(I)所定义和B为C1-C6-烷氧基)，与由(III)(其中Z1，Z2，Z3，Z4，Ra和Rb如式(I)所定义和D为氨基)和有机金属试剂如三甲基铝存在下反应产生的胺化物进行反应得到。该反应可以在溶剂如甲苯中进行。
由通式(II)化合物(其中B表示NH2，W表示氧原子和X1，X2，X3，X4，n和Y如式(I)中所定义)开始，通式(I)化合物可以通过使用通式(III)化合物(其中Z1，Z2，Z3，Z4，Ra和Rb如式(I)中所定义，且D为上文所定义的离去基团，例如溴原子或三氟甲磺酸酯)获得，例如按照类似于描述在J.Am.Chem.Soc.2001，123(31)，7727中的方法，或按照描述在文献中或为本领域技术人员所知的方法，在催化剂量的铜盐存在下，在催化剂量的铜配体存在下，例如二胺，整个过程在碱例如碳酸钾的存在下，在溶剂例如二
Figure BPA00001229490000181
烷的存在下进行。
在反应路线1中，通式(I)化合物和其他的试剂，如果他们的制备没有记载，则这些试剂是可商购得到的，或描述在文献中或按照文献中描述(D.Knittel Synthesis 1985，2，186；T.M.Williams J.Med.Chem.1993，36(9)，1291；JP2001-151 771A2，WO2006/024776，WO2006/072736，WO2007/010144，WO2007/010 138or WO2007/088277，例如)的方法制备。
通式(III)的化合物，如果他们的制备没有记载，则这些试剂是可商购得到的，或描述在文献中或按照文献中描述(Tetrahedron Lett.1987，1589，Synthesis 2005，15，2503，Synthesis 2008，2，201，WO2006/040520)的方法制备。
通式(II)或(I)的化合物(其中X1、X2、X3和X4为烷基取代的碳原子)，可通过金属例如钯或铁催化的偶联反应，在相应的被卤素(例如氯)原子取代的通式(II)或(I)的化合物上进行，在例如烷基卤化镁或烷基卤化锌存在下，按照在文献中描述的方法进行(A.Furstner等人，J.Am.Chem.Soc.2002，124(46)，13856；G.Queguiner等人，J.Org.Chem.1998，63(9)，2892)例如，或为本领域技术人员所知的方法进行。
通式(II)或(I)的化合物(其中X1、X2、X3和X4为氰基、芳基或杂芳基取代的碳原子)，其可以通过金属例如钯催化的偶联反应，在相应的被取代(例如溴原子)的通式(II)或(I)化合物上进行，在三甲基硅基氰化物、芳基硼酸或杂芳基硼酸的存在下，或通过任何其它描述在文献中的或为本领域技术人员所知的方法获得。
通式(I)或(II)的化合物(其中X1、X2、X3和X4为NR4R5、NR6COR7或NR6SO2R8取代的碳原子)，其可以通过被取代(例如溴原子)的通式(I)或(II)的化合物，通过分别用胺、酰胺或氨磺酰在碱、膦和钯基催化剂的存在下的偶联反应，按照文献中描述或为本领域技术人员所知的方法获得。
被C(O)NR4R5取代的通式(I)或(II)的化合物，可以从相应的氰基取代的通式(I)或(II)化合物，按照描述在文献中或为本领域技术人员所知的方法得到。
被-S(O)-烷基或S(O)2-烷基取代的通式(I)或(II)的化合物，可以通过相应的烷硫基取代的通式化合物(I)或(II)的氧化反应，按照描述在文献中或为本领域技术人员所知的方法得到。
被NR4R5、NR6COR7或NR6SO2R8取代的通式(II)或(I)的化合物，可以从相应的硝基取代的通式化合物(I)或(II)，例如通过还原，接着酰化或磺酰化，按照描述在文献中或为本领域技术人员所知的方法得到。
被SO2NR4R5取代的通式(II)或(I)的化合物，可以通过类似于描述在Pharmazie 1990，45，346或按照在文献中描述的方法或为本领域技术人员所知的方法得到。
通式(I)或(II)的化合物(其中W表示硫原子)，可以(例如)通过相应的其中W表示氧原子的通式(I)或(II)与试剂如Lawesson′s试剂反应获得。
通式(I)化合物(其中R3为氮原子带有的保护基，例如乙酰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基或苄氧羰基)，可以脱保护，根据本领域技术人员所知的化学方法，得到R3是氢原子的通式(I)化合物。
通式(I)化合物(其中Z1、Z2、Z3和Z4中至少一个为N-氧化物)，可以(例如)通过通式(I)化合物(其中Z1、Z2、Z3和Z4中至少一个为氮原子)与试剂如间氯过苯甲酸的反应得到。
反应路线1中的通式(II)化合物(其中X1、X2、X3和X4其中之一表示C-R1，其中R1为-Si-(C1-C6-烷基)3和B表示C1-C6-烷氧基)，可以通过(例如)根据在反应路线2中的描述的方法获得。
反应路线2
Figure BPA00001229490000201
依据该方法，通式(II)化合物(n等于1，2或3)通过相应的通式化合物(VI)与通式(VIII)的试剂(其中LG表示离去基团例如氯，溴或碘，且n等于1，2或3)反应得到。制备通式(II)化合物的反应可以在碱如氢化钠或碳酸钾，在极性溶剂例如二甲基甲酰胺、二甲亚砜或丙酮的存在下进行(n＝1：Kolasa T.，Bioorg.Med.Chem.1997，5(3)507，n＝2：Abramovitch R.，Synth.Commun.，1995，25(1)，1)。
当通式(VIII)化合物定义为n等于1、2或3且LG表示羟基时，通式(II)化合物可以通过通式(VI)化合物与通式(VIII)化合物在膦(例如三苯基膦)和试剂(例如偶氮二羧二乙酸酯)，溶解在溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃的条件下反应获得(O.Mitsonobu，Synthesis，1981，1-28)。
类似地，通式(II)化合物可以通过通式(VI)化合物与通式(VIII)化合物在树脂负载的膦和试剂(例如偶氮二羧二乙酸二异丙基酯)，溶于溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中的条件下得到。
当通式(VIII)化合物定义为n等于0且LG表示离去基团例如氯、溴或碘原子时，制备通式(II)化合物的反应可以通过使用或改进S.L.Buchwald等人(J.Am.Chem.Soc.，2001，123，7727和2002，124，11684)的方法进行，优选在惰性气氛下，在碱性介质中进行，例如在三膦酸钾的存在下，在铜盐例如碘化铜的存在下，任选地在添加剂例如N，N′-二甲基环己烷-1，2-二胺的存在下得到，整个过程在有机溶剂例如甲苯中进行。
通式(VI)化合物由通式(IV)的硅基取代的芳香或杂芳香醛(其中X1、X2、X3和X4如式(I)中所定义，其中之一为硅基)，通过与通式(VII)的叠氮基乙酸烷基酯(其中B表示C1-C6-烷氧基，例如叠氮乙酸乙酯)反应，在碱例如乙醇钠，在溶剂例如乙醇或甲醇的存在下，得到通式(V)的2-叠氮基肉桂酸烷基酯。这些产物然后在回流溶剂(例如二甲苯或甲苯)中转化为吲哚或氮杂吲哚酯，通过按照改进文献中的方法进行(Hemetsberger等人，Monatsh.Chem.，1969，100，1599和1970，101，161；P.Roy等人，Synthesis.，2005，16，2751-2757；R.Guilard等人，J.Heterocyclic.Chem.，1981，18，1365-1377；W.Rees等人，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1 1984，2189-2196；P.Molina等人，J.Org.Chem.，2003，68(2)，489-499；C.Moody等人，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1 1984，2189-2196；J.Sawyer等人，J.Med.Chem.，2005，48，893-896；D.Tanner Synlett 2006，18，3140-3144)。
替代性地，通式(VI)化合物的形成可以如下获得：通过通式(V)的2-叠氮基肉桂酸烷基酯的分解，在二聚铑络合物的存在下，在溶剂例如甲苯中，在25℃和60℃之间的温度下，通过改进根据描述于下列文献中的方法(TomG.Drivers等人，J.Am.Chem.Soc.，2007，129，7500-7501；J.Sawyer等人，J.Med.Chem.，2005，48，893-896)。
通式(IV)的硅基取代的芳香或杂芳香醛，当它们商购不到时，可以从相应(例如)被卤素原子(例如溴或碘)取代的芳香或杂芳香醛(其优选以缩醛的形式保护)得到，在该位置如下引入硅基：
-例如通过用二硅烷(例如六甲基二硅烷)，在催化剂量的金属络合物，优选钯络合物，例如四(三苯基膦)钯的存在下，在没有溶剂或存在溶剂的情况下，优选极性溶剂，例如六甲基磷酰三胺(hexamethylphosphoramide)，在碱例如碳酸钾的存在下，在20℃和该溶剂沸点的温度下(改进描述于下列文献中的方法：J.Babin等人，J.Organometall.Chem.，1993，446(1-2)，135-138；E.Shirakawa等人，Chem.Commun.，2000，1895-1896；L.Goossen等人，Synlett，2000，1801-1803；H.Matsumoto等人，J.Organometall.Chem.，1975，85，C1；FR 2 677 358)中。
-例如通过用二硅烷(例如六甲基二硅烷)，在强碱(例如六甲基磷酰三胺(HMPT))的存在下，在接近于20℃的温度下(改进描述于下列文献中的方法：A.I.Meyers等人，J.Org.Chem.，1977，42(15)，2654-2655；K.Ishimaru等人，Heterocycles.，2001，55(8)，1591-1597)。
通式(IV)的硅基取代的芳香或杂芳香醛，当它们商购不到时，也可以从相应的二卤代芳香或杂芳香衍生物得到，例如二溴衍生物，在该位置上硅基是通过与有机金属试剂(例如n-丁基锂)的交换引入。由此形成的金属芳香或杂芳香衍生物然后与有机卤化硅烷反应或通过描述在文献中的改进方法转化为甲酰基衍生物。该反应优选在-110℃至室温之间的低温下，在溶剂如乙醚或THF中进行(改进描述于下列文献中的方法：Bao-Hui Ye等人，Tetrahedron.，2003，59，3593-3601；P.Pierrat等人，Synlett 2004，13，2319-2322；K.T.Warner等人，Heterocycles 2002，58，383；D.Deffieux等人，J.Organometall.Chem.，1994，13(6)，2415-2422；WO2005/080328；S.G.Davies等人，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1 1991，501；G.Queguiner等人，J.Org.Chem.，1981，46，4494-4497；G.Breton等人，Tetrahedron 2000，56(10)，1349-1360；S.De Montis等人，Tetrahedron 2004，60(17)，3915-3920；L.Buchwald等人，J.Am.Chem.Soc.，1998，120，4960-4976)。
根据另一方面，本发明的主题也是其中Et表示乙基的通式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)和(IIh)的化合物。这些化合物用作合成式(I)化合物的中间体。
Figure BPA00001229490000221
酯(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)和(IIh)根据实施例9、10、14、16、21、38、40和41中描述的方法制备。
下列的实施例描述了本发明的某些化合物的制备。这些实施例并不用于限制本发明，仅为了示例性地说明本发明。示例说明的化合物的标号引用表1中的那些标号。元素微量分析、LC-MS分析(液相色谱质谱联用)和IR或NMR波谱确证获得化合物的结构。
实施例1(化合物1)
N-[1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
1.15-氟-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-2-羧酸
将氢氧化钠水溶液(由1.15克(28.92mmol)的氢氧化钠颗粒溶解在50毫升水中制备)加至7.6克(24.10mmol)的5-氟-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(WO2006/024776)在241毫升乙醇中的溶液中。混合物加热2小时而后减压浓缩。得到的固体溶解在200毫升水中。溶液用100毫升乙醚洗涤两次，通过连续的加入少量的浓盐酸酸化，而后用200毫升乙酸乙酯萃取。有机相最后用100毫升水洗涤两次，用50毫升饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。于50℃减压干燥后，以固体的形式获得6.4克所需产物，其不用进一步纯化而在合成的其余步骤中使用。
1.21-乙酰基-5-氨基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
将0.43克(2.08mmol)的1-乙酰基-2，3-二氢-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(Tetrahedron Lett.1987，1589)和0.044克的10％钯/炭在15毫升乙醇中的悬浮液在室温且在5大气压的氢气中剧烈搅拌6小时。然后，悬浮液用硅藻土过滤，并将滤液减压浓缩，得到0.24克固体形式的所需产物。
m.p.＝193-195℃。
1HNMR(DMSO-D6)，δppm：7.5(s，1H)；6.93(s，1H)；5(s，2H)；3.91(dxd，2H)；2.95(dxd，2H)；2.49(s，3H)。
1.3N-[1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-5-氟-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-2-羧酰胺(化合物1)
向在20℃搅拌的步骤1.1制备的0.28克(0.97mmol)的5-氟-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-2-羧酸，186毫克(0.97mmol)的N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC)和131毫克(0.97mmol)的1-羟基苯并三唑(HOBT)于15毫升DMF中的溶液中，加入206毫克(1.17mmol)的1-乙酰基-5-氨基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(在步骤1.2制备)。反应混合物在20℃搅拌14小时，而后减压浓缩。得到的产物溶解在100毫升水中。将悬浮液用30毫升乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用20毫升水洗涤两次，用硫酸钠干燥，而后减压浓缩。得到的产物用硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱。由此分离到290毫克所需产物。
m.p.＝186-188℃。
1HNMR(DMSO-D6)，δppm：8.4(s，1H)；8.07(s，1H)；7.6(m，1H)；7.56(m，1H)；7.43(s，1H)；7.33(m，1H)；7.19(m，1H)；7.08(m，1H)；6.90(m，2H)；5.9(s，2H)；4.05(dxd，2H)；3.12(dxd，2H)；2.51(s，3H)。
实施例2(化合物2)
N-[1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-5-氟-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-2-羧酰胺
根据描述在实施例1.3的类似方法，由步骤1.1制备的0.4克(1.39mmol)的5-氟-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-2-羧酸和0.22克(1.67mmol)的5-氨基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(Synthesis 2005，15，2503)开始。分离得到0.44克所需产物，为白色固体。
m.p.＝266-267℃。
1HNMR(DMSO-D6)，δppm：11.55(s，1H)；10.37(s，1H)；8.45(s，1H)；8.31(s，1H)；7.6(m，1H)；7.53(m，1H)；7.45(m，2H)；7.3(m，1H)；7.17(m，1H)；7.05(m，1H)；6.92(m，2H)；6.45(s，1H)；5.9(s，2H)。
实施例3(化合物3)
N-[2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-5-氟-1-[(3-氟苄基)-1H-吲哚-2-羧酰胺
将0.62毫升(8.96mmol)的乙酰氯滴加至在0℃搅拌的0.2克(0.45mmol)的化合物1(步骤1.3描述)于4毫升的甲醇溶液中。然后将反应器关闭，混合物在20℃搅拌30分钟，而后在70℃搅拌16小时。此后，混合物减压浓缩，而后溶解在100毫升乙酸乙酯和50毫升饱和碳酸氢钠溶液中。分出有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，而后减压浓缩。得到的产物用硅胶柱层析分离纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱。由此分离得到108毫克所需产物。
m.p.＝230-232℃。
1HNMR(DMSO-D6)δppm：10.19(s，1H)；7.98(s，1H)；7.6(s，1H)；7.55(m，2H)；7.34(m，2H)；7.19(m，1H)；7.09(m，1H)；6.9(m，2H)；6.22(s，1H)；5.9(s，2H)；3.5(dxd，2H)；3.01(dxd，2H)。
实施例4(化合物4)
N-[1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基]-5-氟-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-2-羧酰胺
根据描述在实施例1.3的类似方法，由步骤1.1制备的0.4克(1.39mmol)的5-氟-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-2-羧酸和0.22克(1.67mmol)的6-氨基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(Adesis)开始。分离得到0.22克所需产物，为白色固体。
m.p.＝277-278℃。
1HNMR(DMSO-D6)δppm：11.49(s，1H)；10.58(s，1H)；8.29(m，2H)；7.88(s，1H)；7.6(m，2H)；7.42(s，1H)；7.32(m，1H)；7.1(m，3H)；6.94(m，2H)；5.91(s，2H)。
实施例5(化合物36)
N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-三氟甲基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
5.15-三氟甲基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯
在惰性气氛下和室温，向333毫克(1.29mmol)的5-三氟甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯于5毫升无水甲苯中的溶液中，加入283毫克(2.59mmol)的4-吡啶甲醇和0.92克(3.826mmol)的(氰基亚甲基)三丁基膦((cyanomethylene)tributylphosphorane，CMBP)。反应混合物在110℃搅拌15小时而后干燥浓缩。粗反应产物然后用快速硅胶柱层析纯化，用庚烷和乙酸乙酯的混合物洗脱，得到386毫克的预期5-三氟甲基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯，为白色固体。
1HNMR(DMSO D6)δ(ppm)：8.46(d，2H)；8.22(s，1H)；7.80(d，1H)；7.62(d，1H)；7.58(s，1H)；6.93(d，2H)；5.95(s，2H)；4.28(q，2H)；1.26(t，3H)。
LC-MS：349[M+H]+。
5.2N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-三氟甲基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
在惰性气氛和0℃，向150毫克(0.43mmol)的5-三氟甲基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(根据前述步骤获得)，和69毫克(0.52mmol)的吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基胺在1.5毫升无水甲苯中的溶液中，滴加0.32毫升(0.645mmol)三甲基铝溶液(2M/甲苯)。反应混合物在110℃搅拌15小时，而后减压浓缩。反应粗产物然后用50毫升普通HCl溶液和100毫升乙酸乙酯稀释。分出有机相，用50毫升的饱和氯化钠溶液洗涤，而后用硫酸钠干燥，而后减压浓缩。得到的产物用硅胶柱层析纯化。分离得到147毫克所需产物。
1HNMR(DMSO D6)δ(ppm)：11.62(s，1H)；10.62(s，1H)；8.47(d，2H)；8.42(s，1H)，8.29-8.24(m，2H)；7.76(d，1H)；7.66(s，1H)；7.58(dd，1H)；7.46(t，1H)；7.03(d，2H)；6.45-6.43(m，1H)；6.00(s，2H)。
LC-MS：436[M+H]+。
m.p.＝216-217℃。
实施例6(化合物5)
N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-6-氟-1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
6.15-氟-1-[(3-甲基苯基)甲基)]-1H-吲哚-2-羧酸甲基酯
该化合物根据类似于实施例5.1描述的方法制备，通过475毫克(2.459mmol)的6-氟-1H-吲哚-2-羧酸甲基酯与0.59毫升(4.918mmol)的3-甲基苯甲醇在0.92克(3.826mmol)的(氰基亚甲基)三丁基膦(CMBP)的存在下反应。得到的粗混合物然后用快速硅胶柱层析纯化，用庚烷和乙酸乙酯组合混合物洗脱，得到539毫克所需产物，为无色油状物。
1HNMR(DMSO D6)δ(ppm)：7.76(dd，1H)；7.46(dd，1H)；7.40(s，1H)；7.14(t.1H)；7.06-6.99(m，2H)；6.89(s，1H)；6.75(d，1H)；5.78(s，2H)；3.81(s，3H)；2.21(s，3H)。
LC-MS：298[M+H]+。
6.2N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-氟-1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺(化合物5)。
化合物5是根据类似于步骤5.2的方法，通过200毫克(0.673mmol)的5-氟-1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸甲基酯(根据步骤6.1描述的路线制备)，与107毫克(0.807mmol)的吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基胺在0.5毫升(1.01mmol)的三甲基铝溶液(2M/甲苯)的存在下制备得到。产物通过过滤收集，得到107毫克所需产物。
1HNMR(DMSO D6)δ(ppm)：11.61(s，1H)；10.45(s，1H)；8.44(d，1H)；8.32(d，1H)；7.76(dd，1H)；7.47-7.42(m，3H)；7.14(t，1H)；7.05-6.98(m，3H)；6.86(d，1H)；6.45(m，1H)；5.82(s，2H)；2.20(s，3H)。
m.p.＝310-311℃。
实施例7(化合物30)
N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-三氟甲基-1-[(噻唑-2-基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酰胺
7.15-三氟甲基-1-[(噻唑-2-基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙基酯
该化合物是根据类似于步骤5.1描述的方法制备，通过390毫克(1.51mmol)的5-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙基酯(WO2008/107543)与348毫克(3.02mmol)的噻唑-2-基甲醇在0.92克(3.826mmol)的(氰基亚甲基)三丁基膦(CMBP)的存在下反应。得到的反应混合物然后用快速硅胶柱层析纯化，用庚烷和乙酸乙酯组合混合物洗脱，得到446毫克所需产物，为油状物。
1HNMR(DMSO D6)δ(ppm)：8.84(s，1H)；8.69(s，1H)；7.67(d，1H)，7.60(d，1H)，7.54(s，1H)；6.22(s，2H)；4.32(q，2H)；1.28(t，3H)。
LC-MS：356[M+H]+。
7.2N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-三氟甲基-1-[(噻唑-2-基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酰胺(化合物30)
化合物30根据类似于步骤5.1的方法，通过186毫克(0.523mmol)的5-三氟甲基-1-[(噻唑-2-基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙基酯(根据步骤7.1描述得路线制备)，与84毫克(0.628mmol)的吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基胺在0.39毫升(0.785mmol)的三甲基铝(2M/甲苯)溶液的存在下制备得到。产物通过过滤收集，得到144毫克所需产物。
1HNMR(DMSO D6)δ(ppm)：11.70(s，1H)；10.76(s，1H)；8.81-8.76(m，2H)；8.47(s，1H)；8.35(s，1H)；7.67-7.58(m，3H)；7.50-7.49(m，1H)；6.49-6.47(m，1H)；6.29(s，2H)。
LC-MS：443[M+H]+。
m.p.＝274-275℃。
实施例8(化合物37)
N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-6-三氟甲基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
8.16-三氟甲基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸甲基酯
该化合物根据类似于步骤5.1描述的方法制备，通过500毫克(2.056mmol)的6-三氟甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲基酯与449毫克(4.11mmol)的4-吡啶甲醇在0.92克(3.826mmol)的(氰基亚甲基)三丁基膦(CMBP)的存在下反应。得到的粗产物然后用快速硅胶柱层析纯化，用庚烷和乙酸乙酯混合物洗脱，得到407毫克所需产物，为米黄色固体的形式。
1HNMR(DMSO D6)δ(ppm)：8.46(d，2H)；8.09(s，1H)；7.99(d，1H)；7.54(s，1H)，7.46(d，1H)；6.90(d，2H)；6.00(s，2H)；3.82(s，3H)。
LC-MS：335[M+H]+。
8.2N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-6-三氟甲基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺(化合物37)。
化合物37根据类似于步骤5.2的方法，通过150毫克(0.449mmol)的6-三氟甲基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸甲基酯(根据上述步骤描述的路线制备)，与72毫克(0.538mmol)的吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基胺在0.34毫升(0.674mmol)的三甲基铝(2M/甲苯)溶液的存在下制备得到。产物通过过滤收集，得到99毫克所需产物。
1HNMR(DMSO D6)δ(ppm)：11.71(s，1H)；10.72(s，1H)；8.77(d，2H)；8.45(d，1H)，8.30(d，1H)；8.12(s，1H)；8.06(d，1H)；7.76(s，1H)；7.52-7.47(m，4H)；6.45(m，1H)；6.23(s，2H)。
LC-MS：436[M+H]+。
m.p.＝311-313℃。
实施例9(化合物6)
N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-6-三甲基硅基-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
9.12-叠氮基-3-(4-三甲基硅基苯基)丙烯酸乙基酯
将1.26克(54.96mmol)钠和30毫升无水乙醇在氮气保护下加至100毫升装有磁力搅拌器的圆底烧瓶中。反应混合物在室温搅拌直到得到均相溶液。向冷却到-10℃的溶液中滴加包含16.83毫升(54.96mmol)的叠氮乙酸乙酯(34％的CH2Cl2溶液)和5克(27.48mmol)的4-三甲基硅烷苯甲醛在5毫升乙醇中的溶液。然后将反应混合物在0℃搅拌4小时。反应介质通过强烈搅拌下加入100毫升氯化铵溶液(30％水溶液)进行水解。将产物用50毫升乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用20毫升水洗涤两次，用硫酸钠干燥，而后减压浓缩。得到的油状物用硅胶柱层析纯化，用庚烷和甲醇的混合物洗脱。分离得到4.96克所需产物，为黄色油的形式。
1HNMR(DMSO D6)δ(ppm)：7.6(d，2H)；7.35(d，2H)；6.7(s，1H)；4.1(q，2H)；1.1(t，3H)；0(s，9H)。
9.26-三甲基硅基-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯
在惰性气氛下，向按照前述的步骤获得的1.0克(3.14mmol)的2-叠氮基-3-(4-三甲基硅基苯基)丙烯酸乙基酯在20毫升无水甲苯中的溶液中，加入0.17克(0.16mmol)的二聚七氟丁酸二铑(II)络合物(dirhodium(II)heptafluorobutyrate dimer complex)。反应混合物然后在70℃搅拌12小时。冷却到室温后，反应混合物通过硅胶过滤，用乙酸乙酯洗脱。将滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析纯化，用庚烷和甲醇的混合物洗脱。分离得到0.61克所需产物，为米色粉末。
m.p.＝127-129℃。
1HNMR(DMSO D6)δ(ppm)：11.7(s，1H)；7.41(dd，1H)；7.39(d，1H)；6.97(dd，1H)；6.88(d，1H)；4.1(q，2H)；1.1(t，3H)；0.0(s，9H)。
9.36-三甲基硅基-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(化合物IIb)
该化合物根据类似于步骤5.1描述的方法制备，通过500毫克(1.913mmol)的6-三甲基硅基-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯与0.52毫升(3.826mmol)的3-(三氟甲基)苯甲醇在0.92克(3.826mmol)的(氰基亚甲基)三丁基膦(CMBP)的存在下反应制备。得到的粗产物然后用快速硅胶柱层析纯化，用庚烷和乙酸乙酯的混合物洗脱，得到720毫克所需产物，为油状物。
1HNMR(DMSO D6)δ(ppm)：7.49-7.45(m，2H)；7.36-7.33(m，2H)；7.25(t，1H)；7.12(s，1H)；7.04-7.00(m，2H)；5.73(s，2H)；4.04(q，2H)；1.03(t，3H)；0.00(s，9H)。
LC-MS：420[M+H]+。
9.4N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-6-三甲基硅基-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺(化合物6)。
化合物6根据类似于步骤5.2的方法，通过200毫克(0.477mmol)的6-三甲基硅基-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(根据上述步骤描述得路线制备)，与76毫克(0.572mmol)的吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基胺，在0.36毫升(0.716mmol)的三甲基铝(2M/甲苯)溶液的存在下制备得到。产物用快速硅胶柱层析纯化，用庚烷和乙酸乙酯的混合物洗脱，分离得到163毫克的所需产物。
1HNMR(DMSO D6)δ(ppm)：11.60(s，1H)；10.49(s，1H)；8.45(d，1H)；8.32(d，1H)；7.74-7.68(m，3H)；7.51-7.43(m，5H)；7.28(d，1H)；7.45-7.44(m，1H)；6.01(s，2H)；0.25(s，9H)。
LC-MS：507[M+H]+。
m.p.＝251-252℃。
实施例10(化合物7)
N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-三甲基硅基-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
10.11-溴-3-三甲基硅基苯
在氮气氛下，向冷却到-78℃的10克(42.39mmol)的1，3-二溴苯在80毫升无水Et2O中的溶液中，经30分钟在搅拌下，滴加26.49毫升(42.39mmol)的丁基锂溶液(1.5M/己烷)。在-78℃搅拌30分钟后，将5.96毫升(46.63mmol)的TMSCl滴加到反应混合物。在该温度下搅拌90分钟，然后反应混合物通过加入15毫升水水解。产物用乙酸乙酯(3x50毫升)萃取。合并的有机相用饱和NaCl水溶液(2x25毫升)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤减压蒸干。粗产物通过硅胶柱层析纯化，用庚烷洗脱，得到9.3克所需的1-溴-3-三甲基硅基苯，为无色油状物。
1HNMR(DMSO D6)δ(ppm)：5.75(s，1H)，7.46(m，1H)，7.4(m，1H)，7.22(t，1H)，0.2(s，9H)。
10.23-三甲基硅基苯甲醛
在氮气氛下，向冷却到0℃的5克(21.89mmol)的1-溴-3-三甲基硅基苯(按前述的方法制备)在40毫升无水Et2O中的溶液中，经30分钟在搅拌下，滴加16.36毫升(26.18mmol)丁基锂(1.6M/己烷)。在0℃继续搅拌30分钟，混合物然后在室温放置90分钟。然后将2.69毫升(34.91mmol)的DMF(用17毫升无水Et2O稀释)加至反应混合物中。在室温搅拌3小时，反应混合物在0℃通过连续加入10毫升浓HCl溶液和100毫升水水解。产物用3X50毫升CH2Cl2萃取。合并的有机相用100毫升水洗涤两次，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下蒸发。粗反应产物用快速硅胶柱层析纯化，用10到20％的CH2Cl2的庚烷梯度洗脱，得到1.82克所需3-三甲基硅基苯甲醛，为黄色油状物。
1HNMR(DMSO D6)δ(ppm)：10.01(s，1H)；8.0(s，1H)；7.85(d，1H)；7.8(d，1H)；7.5(dd，1H)0.3(s，9H)。
10.32-叠氮基-3-(3-三甲硅基苯基)丙烯酸乙基酯
在氮气氛下，向冷却到-10℃的2克(87.5mmol)的钠在30毫升无水EtOH中的溶液中，滴加31.4毫升(87.5mmol)的叠氮乙酸乙酯(34％的CH2Cl2溶液)和3.9克(21.87mmol)的3-三甲基硅基苯甲醛(根据前述的方法制备)稀释于3毫升EtOH中的混合物。反应混合物在0℃搅拌4小时。然后在强烈搅拌下，通过加入100毫升NH4Cl水溶液(30％)水解。水相用乙酸乙酯3X 50毫升萃取。合并的有机相用20毫升水洗涤两次，用Na2SO4干燥，而后减压浓缩。粗产物用硅胶柱层析纯化，用庚烷和CH2Cl2(80/20)的混合溶液无梯度洗脱。分离得到1.7克所需2-叠氮基-3-(3-三甲基硅基苯基)丙烯酸乙基酯，为黄色油状物。
1HNMR(DMSO D6)δ(ppm)：7.9(d，1H)；7.8(s，1H)；7.4(d，1H)；7.3(dd，1H)；6.9(s，1H)；4.2(q，2H)；1.2(t，3H)；0.15(s，9H)。
MS：[MH]+＝289。
10.45-三甲基硅基-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯
在惰性气氛下，向按照前述的步骤获得的1.7克(5.90mmol)的2-叠氮基-3-(3-三甲基硅基苯基)丙烯酸乙基酯在25毫升无水甲苯中的溶液中，加入0.62克(0.59mmol)的二聚七氟丁酸二铑(II)络合物。反应混合物在40℃搅拌7小时。将第二份0.62克(0.59mmol)的二聚七氟丁酸二铑(II)络合物加入该反应混合物中，同时保持搅拌并在40℃加热1小时。冷却到室温后，反应混合物通过硅胶过滤，用甲苯洗脱。将滤液减压浓缩。获得的浅绿色的固体在最小量的庚烷中研磨若干次，直到获得白色粉末。将该粉末在减压干燥，得到0.87克所需5-三甲基硅基-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯，为白色粉末。
m.p.＝114-115℃。
1HNMR(DMSO D6)δ(ppm)：7.7(s，1H)；7.35(d，1H)；7.25(d，1H)；7.0(s，1H)；4.2(q，2H)；1.2(t，3H)；0.15(s，9H)。
LC-MS：[MH]-260。
10.55-三甲基硅基-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(化合物IIa)
该化合物根据类似于步骤5.1描述的方法制备，通过0.49克(1.87mmol)的5-三甲基硅基-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯与0.51毫升(3.749mmol)的3-(三氟甲基)苯甲醇在0.9克(3.749mmol)的(氰基亚甲基)三丁基膦(CMBP)的存在下反应。得到的粗产物然后用快速硅胶柱层析纯化，用庚烷和乙酸乙酯的混合物洗脱，得到730毫克所需产物。
1HNMR(DMSO D6)δ(ppm)：7.90(s，1H)；7.62-7.57(m，2H)；7.51-7.43(m，3H)；7.40(s，1H)；7.17(d，1H)；5.92(s，2H)；4.28(q，2H)；1.26(t，3H)；0.27(s，9H)。
LC-MS：420[M+H]+。
10.6N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-三甲基硅基-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺(化合物7)
化合物7根据类似于步骤5.2的方法，通过200毫克(0.477mmol)的5-三甲基硅基-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(根据步骤10.5描述制备)，与76毫克(0.572mmol)的吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基胺，在0.36毫升(0.716mmol)的三甲基铝(2M/甲苯)溶液的存在下制备得到。产物通过过滤收集，得到107毫克所需产物。
1HNMR(DMSO D6)δ(ppm)：11.51(s，1H)；10.38(s，1H)；8.34(d，1H)；8.21(d，1H)；7.80(s，1H)；7.51-7.41(m，3H)；7.38-7.30(m，4H)；7.26-7.23(m，1H)；6.36-6.34(m，1H)；5.87(s，2H)；0.19(s，9H)。
LC-MS：507[M+H]+。
m.p.＝199-200℃。
实施例11(化合物42)
N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
11.15-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰氯
产物通过将10克(34.81mmol)的5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸(在步骤1.1制备)，和25.4毫升(0.348mol)的磺酰氯在174毫升甲苯中的溶液回流3小时而制备。然后，将反应混合物减压浓缩。得到的混合物依次在100毫升甲苯吸收两次，而后减压浓缩。该产物不用进一步纯化而在合成的其余步骤使用。
11.2N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺(化合物42)
将1.3克(4.25mmol)的5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰氯(在前述步骤制备)，2.1毫升(14.9mmol)的三乙胺和1.45(4.68mmol)的5-氨基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶二氢溴化物(US 2005/256125)在42.5毫升二氯甲烷中溶液在室温搅拌24小时。然后混合物倒入200毫升水中。加入100毫升二氯甲烷，并分离出有机相，用50毫升水洗涤两次，然后减压浓缩。得到的产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和二氯甲烷的混合物洗脱。将由此纯化的产物溶解在100毫升热甲醇中，并将得到的悬浮液过滤。滤液减压浓缩，由此分离得到0.4克所需产物。
m.p.＝272-275℃。
1HNMR(DMSO-D6)δppm：10.94(s，1H)；10.49(s，1H)；8.32(s，1H)；7.95(s，1H)；7.6(m，1H)；7.55(m，1H)；7.41(s，1H)；7.31(m，1H)；7.17(m，1H)；7.05(m，1H)；6.9(m，2H)；5.9(s，2H)；3.58(s，2H)。
实施例12(化合物19)
N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-三氟甲基-1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
该化合物根据类似于实施例5描述的方法制备。
m.p.：311-312℃。
1HNMR(DMSO D6)δ(ppm)：11.6(s，1H)；10.6(s，1H)；8.5(s，1H)；8.35(s，1H)；8.2(s，1H)；7.8(d，1H)；7.55(m，2H)；7.5(m，1H)；7.15(t，1H)；7.0(m，2H)；6.9(d，1H)；6.5(d，1H)；5.9(s，2H)；2.2(s，3H)。
实施例13(化合物20)
N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-6-三氟甲基-1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
该化合物根据类似于实施例5描述的方法制备。
m.p.：278-279℃。
1HNMR(DMSO D6)δ(ppm)：11.7(s，1H)；10.6(s，1H)；8.5(s，1H)；8.4(s，1H)；8.05(s，1H)；7.95(d，1H)；7.50(m，2H)；7.45(d，1H)；7.15(t，1H)；7.05(d，1H)；7.0(s，1H)；6.9(d，1H)；6.5(s，1H)；5.95(s，2H)；2.2(s，3H)。
实施例14(化合物21)
N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-三甲基硅基-1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
14.15-三甲基硅基-1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(化合物IIc)
该化合物根据类似于步骤5.1的方法制备，通过5-三甲基硅基-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(根据步骤10.4制备)，与(3-甲基苯基)甲醇，在(氰基亚甲基)三丁基膦(CMBP)的存在下反应。得到的反应粗产物然后用快速硅胶柱层析纯化，得到所需产物。
1HNMR(DMSO D6)δ(ppm)：7.87(s，1H)；7.55(d，1H)；7.43(d，1H)；7.36(s，1H)；7.13(t，1H)；7.01(d，1H)；6.91(s，1H)；6.73(d，1H)；5.80(s，2H)；4.29(q，2H)；2.21(s，3H)；1.29(t，3H)；0.26(s，9H)。
14.2N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-三甲基硅基-1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺(化合物21)。
该化合物根据类似于实施例5描述的方法制备。
m.p.：327-328℃。
1HNMR(DMSO D6)δ(ppm)：11.6(s，1H)；10.4(s，1H)；8.5(s，1H)；8.3(s，1H)；7.9(s，1H)；7.55(d，1H)；7.45(m，1H)；7.4(m，2H)；7.15(t，1H)；7.0(m，2H)；6.9(d，1H)；6.45(d，1H)；5.85(s，2H)；2.2(s，3H)；0.3(s，9H)。
实施例15(化合物22)
N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-三氟甲基-1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酰胺
该化合物根据类似于实施例5描述的方法制备。
m.p.：305-306℃。
1HNMR(DMSO D6)δ(ppm)：11.6(s，1H)；10.6(s，1H)；8.8(s，1H)；8.7(s，1H)；8.4(s，1H)；8.3(s，1H)；7.55(s，1H)；7.5(m，1H)；7.1(t，1H)；7.0(m，2H)；6.9(d，1H)；6.5(d，1H)；6.0(s，2H)；2.2(s，3H)。
实施例16(化合物23)
N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-6-三甲基硅基-1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
16.16-三甲基硅基-1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(化合物IId)
该化合物根据类似于步骤5.1的方法制备，通过6-三甲基硅基-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(根据步骤9.2的方法制备)，与(3-甲基苯基)甲醇，在(氰基亚甲基)三丁基膦(CMBP)的存在下反应。得到的反应粗产物然后用快速硅胶柱层析纯化，得到所需产物。
1HNMR(DMSO D6)δ(ppm)：7.71-7.68(m，2H)；7.33(s，1H)；7.24-7.21(m，1H)；7.14-7.11(m，2H)；7.09-7.0(m，1H)；6.81-6.79(m，1H)；5.85(s，2H)；4.30(q，2H)；2.21(s，3H)；1.17(t，3H)，0.25(s，9H)。
16.2N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-6-三甲基硅基-1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺(化合物23)。
该化合物根据类似于实施例5描述的方法制备。
m.p.：202-203℃。
1HNMR(DMSO D6)δ(ppm)：11.6(s，1H)；10.45(s，1H)；8.5(s，1H)；8.35(s，1H)；7.7(m，2H)；7.5(d，1H)；7.35(m，1H)；7.25(d，1H)；7.15(t，1H)；7.1(s，1H)；7.0(d，1H)；6.95(d，1H)；6.45(s，1H)；5.9(s，2H)；2.2(s，3H)；0.25(s，9H)。
实施例17(化合物24)
N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-三氟甲基-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
该化合物根据类似于实施例5描述的方法制备。
m.p.：247-248℃。
1HNMR(DMSO D6)δ(ppm)：11.65(s，1H)；10.7(s，1H)；8.5(s，1H)；8.35(s，1H)；8.25(s，1H)；7.9(d，1H)；7.7-7.5(m，6H)；7.4(m，1H)；6.5(m，1H)；6.1(s，2H)。
实施例18(化合物25)
N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-6-三氟甲基-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
该化合物根据类似于实施例5描述的方法制备。
m.p.：334-335℃。
1HNMR(DMSO D6)δ(ppm)：11.6(s，1H)；10.6(s，1H)；8.49(s，1H)；8.30(s，1H)；8.1(s，1H)；8.0(d，1H)；7.6-7.4(m，6H)；7.35(m，1H)；6.45(m，1H)；6.1(s，2H)。
实施例19(化合物26)
N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-三氟甲基-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酰胺
该化合物根据类似于实施例5描述的方法制备。
m.p.：273-274℃。
1HNMR(DMSO D6)δ(ppm)：11.65(s，1H)；10.7(s，1H)；8.85(s，1H)；8.75(s，1H)；8.45(s，1H)；8.3(s，1H)；7.65-7.35(m，6H)；6.5(m，1H)；6.1(s，2H)。
实施例20(化合物27)
N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-6-氟-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
该化合物根据类似于实施例5描述的方法制备。
m.p.：288-289℃。
1HNMR(DMSO D6)δ(ppm)：11.6(s，1H)；10.45(s，1H)；8.45(d，1H)；8.25(d，1H)；7.8(m，1H)；7.65-7.45(m，6H)；7.35(m，1H)；7.05(m，1H)；6.45(m，1H)；5.95(s，2H)。
实施例21(化合物31)
N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-6-三甲基硅基-1-[(噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
21.16-三甲基硅基-1-[(噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(化合物IIf)
该化合物根据类似于步骤5.1的方法制备，通过6-三甲基硅基-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(根据步骤9.2方法制备)，与(噻吩基-2-基)甲醇，在(氰基亚甲基)三丁基膦(CMBP)的存在下反应。得到的反应粗产物然后用快速硅胶柱层析纯化，得到所需产物。
1HNMR(DMSO D6)δ(ppm)：7.76(s，1H)；7.65-7.61(m，2H)；7.52(d，1H)；7.28(s，1H)；7.22(s，1H)；6.09(s，2H)；4.23(q，2H)；1.22(t，3H)；0.2(s，9H)。
21.2N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-6-三甲基硅基-1-[(噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺(化合物31)
该化合物根据类似于实施例5描述的方法制备。
m.p.：269-270℃。
1HNMR(DMSO D6)δ(ppm)：11.6(s，1H)；10.45(s，1H)；8.45(d，1H)；8.35(d，1H)；7.85(s，1H)；7.75(m，2H)；7.6(d，1H)；7.45(m，2H)；7.3(d，1H)；6.45(m，1H)；6.2(s，2H)；0.3(s，9H)。
实施例22(化合物41)
N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-三氟甲基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酰胺
该化合物根据类似于实施例5描述的方法制备。
m.p.：296-298℃。
1HNMR(DMSO D6)δ(ppm)：8.8(d，2H)；8.6(d，2H)；8.4(s，1H)；8.30(s，1H)；7.75(s，1H)；7.5(m，1H)；7.35(d，2H)；6.45(m，1H)；6.1(s，2H)。
实施例23(化合物8)
N-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-5-氟-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
该化合物根据类似于实施例5描述的方法制备。
m.p.：203-204℃。
1HNMR(DMSO D6)δ(ppm)：11.5(s，1H)；10.59(s，1H)；8.57(s，1H)；8.25(s，1H)；7.52(m，4H)；7.31(m，1H)；7.15(m，1H)；7.03(m，1H)；6.92(m，2H)；6.5(m，1H)；5.92(s，2H)。
实施例24(化合物9)
N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-三氟甲基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酰胺
该化合物根据类似于实施例1.3的方法制备。
m.p.：319-320℃。
1HNMR(DMSO D6)δ(ppm)：11.65(s，1H)；10.7(s，1H)；8.82(s，1H)；8.73(s，1H)；8.42(s，1H)；8.3(s，1H)；7.6(s，1H)；7.5(s，1H)；7.31(m，1H)；7.09(m，1H)；6.98(m，2H)；6.49(m，1H)；6.01(s，2H)。
实施例25(化合物10)
N-(7-氧化(oxy)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
该化合物通过在20℃将0.5克(1.24摩尔)的化合物2(实施例2)在130毫升二氯甲烷中的0.66克(2.74mmol)间氯过苯甲酸存在下的混合物搅拌30小时。此后，将该混合物倒入到200毫升水和200毫升二氯甲烷中。分出有机相，用100毫升饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，用100毫升水洗涤两次，用硫酸镁干燥，而后减压浓缩。得到的产物通过硅胶柱层析纯化，得到0.13克所需产物
m.p.：260-263℃。
1HNMR(DMSO D6)δ(ppm)：12.41(s，1H)；10.6(s，1H)；8.59(s，1H)；8.03(s，1H)；7.6(m，2H)；7.42(m，2H)；7.31(m，1H)；7.19(m，1H)；7.05(m，1H)；6.93(m，2H)；6.59(s，1H)；5.89(s，2H)。
实施例26(化合物12)
N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
26.15-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
在20℃搅拌下，向2克(6.96mmol)的5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸(步骤1.1制备)在80毫升无水甲苯中的悬浮液中，加入5.08毫升(69.62mmol)亚硫酰氯。反应混合物搅拌回流2小时，而后减压浓缩。得到的产物在10毫升二氯甲烷中吸收，将该溶液滴加至9.12毫升(69.62mmol)的30％氨水中。反应混合物在20℃搅拌14小时。此后，固体通过过滤收集，并在50ml二异丙醚中研磨。过滤后减压干燥，收集0.58克所需产物。
1HNMR(DMSO-D6)δppm：8.11(宽峰，1H)；7.5(m，3H)；7.32(m，1H)；7.25(s，1H)；7.09(m，2H)；6.89(m，2H)；5.91(s，2H)。
26.2N-(1-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺(化合物26)
将按照前述的步骤制备的0.4克(1.4mmol)的酰胺，0.32克(1.54mmol)的5-溴-1-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶(Heterocycles 2003，60(4)865)，0.08克0.42mmol)的碘化铜，0.39克(2.79mmol)的碳酸钾和10毫升无水二
Figure BPA00001229490000401
烷放置于装有磁力搅拌器的压力管中。将悬浮液脱气，将53毫克(0.46mmol)的反式-环己烷-1，2-二胺加入，将试管密封，并在120℃加热搅拌16小时。此后，将50毫升乙酸乙酯和50毫升水加入该介质。分离水相而后用2x30毫升乙酸乙酯萃取。合并有机相，用50毫升水洗涤，用硫酸钠干燥，而后减压浓缩。得到的产物通过硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷和丙酮洗脱，而后通过从异丙醇重结晶。
m.p.：203-204℃。
1HNMR(DMSO D6)δ(ppm)：10.51(s，1H)；8.51(s，1H)；8.36(s，1H)；7.59(m，2H)；7.55(s，1H)；7.46(s，1H)；7.32(m，1H)；7.19(m，1H)；7.08(m，1H)；6.93(m，2H)；6.49(s，1H)；5.9(s，2H)；3.82(s，3H)。
实施例27(化合物11)
N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-三氟甲基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
该化合物根据类似于实施例26的方法制备。
m.p.：249-250℃。
1HNMR(DMSO D6)δ(ppm)：8.5(s，1H)；8.36(s，1H)；8.22(s，1H)；7.81(m，1H)；7.6(m，2H)；7.54(s，1H)；7.32(m，1H)；7.07(m，1H)；6.97(m，2H)；6.49(s，1H)；5.99(s，2H)；3.82(s，3H)。
实施例28(化合物13)
N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-三氟甲基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酰胺
该化合物根据类似于实施例26的方法制备。
m.p.：237-238℃。
1HNMR(DMSO D6)δ(ppm)：10.69(s，1H)；8.82(s，1H)；8.76(s，1H)；8.49(s，1H)；8.33(s，1H)；7.62(s，1H)；7.53(d，1H)；7.32(m，1H)；7.07(m，1H)；6.99(m，2H)；6.5(d，1H)；6.00(s，2H)；3.82(s，3H)。
实施例29(化合物14)
N-[1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
29.15-溴-2，3-二氢-1-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶
在惰性气氛下，向在0℃搅拌的0.48克(12.06mmol)的60％氢化钠在5毫升二甲基甲酰胺中的悬浮液滴加5-溴-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶在10毫升二甲基甲酰胺中的溶液。混合物在0℃搅拌15分钟，然后在20℃搅拌45分钟。然后将0.77毫升(12.06mmol)碘甲烷在5毫升二甲基甲酰胺中的溶液加至在0℃搅拌的悬浮液。混合物然后搅拌48小时。此后，将50毫升水和50毫升乙酸乙酯加入该混合物。分离水相，而后用3X30毫升乙酸乙酯萃取。合并有机相，用2x50毫升水洗涤，而后减压浓缩。得到的产物通过硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱。由此分离得到0.97克所需产物。
LC-MS：213[M+H]+。
1HNMR(DMSO D6)δ(ppm)：7.81(s，1H)；7.39(s，1H)；3.46(t，2H)；2.94(t，2H)；2.82(s，3H)。
29.2N-[1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺(化合物14)
该化合物根据类似于实施例26的方法制备。
m.p.：189-191℃。
1HNMR(DMSO D6)δ(ppm)：10.21(s，1H)；8.06(s，1H)；7.65(s，1H)；7.57(m，2H)；7.35(m，2H)；7.18(m，1H)；7.05(m，1H)；6.91(m，2H)；5.9(s，2H)；3.42(t，2H)；2.95(t，2H)；2.85(s，3H)。
实施例30(化合物15)
N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
该化合物根据类似于实施例26的方法制备。
m.p.：211-212℃。
1HNMR(DMSO D6)δ(ppm)：10.49(s，1H)；8.51(s，1H)；8.35(s，1H)；7.79(d，1H)；7.54(m，6H)；7.39(m，1H)；7.31(m，1H)；7.19(m，1H)；6.47(s，1H)；6.0(s，2H)；3.84(s，3H)。
实施例31(化合物28)
N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-氟-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
该化合物根据类似于实施例26的方法制备。
m.p.：176-177℃。
1HNMR(DMSO D6)δ(ppm)：10.51(s，1H)；8.7-8.4(宽峰+s，3H)；8.35(s，1H)；7.59(m，2H)；7.5(m，2H)；7.2(m，2H)；7.09(宽峰，1H)；6.48(s，1H)；5.91(s，2H)；3.85(s，3H)。
实施例32(化合物29)
N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-氟-1-[(吡啶-3-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
该化合物根据类似于实施例26的方法制备。
m.p.：214-215℃。
1HNMR(DMSO D6)δ(ppm)：10.52(s，1H)；8.51(s，1H)；8.46(s，2H)；8.37(s，1H)；7.69(m，1H)；7.55(m，4H)；7.34(m，1H)；7.19(m，1H)；6.49(s，1H)；5.95(s，2H)；3.82(s，3H)。
实施例33(化合物16)
N-[1-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基]-5-氟-1-[(3-氟苯基)-甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
33.16-溴-1-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶
该化合物根据类似于实施例29.1的方法制备，以市购的6-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶开始。
LC-MS：211[M+H]+。
1HNMR(DMSO D6)δ(ppm)：7.92(d，1H)；7.53(s，1H)；7.28(d，1H)；6.5(s，1H)；3.82(s，3H)。
33.2N-[1-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基]-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺(化合物16)
该化合物是根据类似于实施例26的方法制备，以前述的步骤制备的6-溴-1-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶开始。
m.p.：189-191℃。
1HNMR(DMSO D6)δ(ppm)：10.8(s，1H)；7.99(d，1H)；7.81(d，1H)；7.59(m，2H)；7.53(m，1H)；7.45(s，1H)；7.32(m，1H)；7.18(m，1H)；7.05(m，1H)；6.91(m，2H)；6.49(s，1H)；5.93(s，2H)；3.84(s，3H)。
实施例34(化合物17)
N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-氟-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
该化合物根据类似于实施例26的方法制备。
m.p.：181-182℃。
1HNMR(DMSO D6)δ(ppm)：10.56(s，1H)；8.5(s，1H)；8.32(s，1H)；7.45-7.7(m，7H)；7.38(m，1H)；7.15(m，1H)；6.48(s，1H)；6.0(s，2H)；3.79(s，3H)。
实施例35(化合物18)
N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-氟-1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
该化合物根据类似于实施例26的方法制备。
m.p.：185-186℃。
1HNMR(DMSO D6)δ(ppm)：10.51(s，1H)；8.5(s，1H)；8.37(s，1H)；7.56(m，3H)；7.4(s，1H)；7.16(m，2H)；7.0(m，2H)；6.87(m，1H)；6.48(s，1H)；5.87(s，2H)；3.82(s，3H)；2.2(s，3H)。
实施例36(化合物32)
N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-三氟甲基-1-[(噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
该化合物根据类似于实施例5描述的方法制备。
m.p.：218-219℃。
1HNMR(DMSO D6)δ(ppm)：11.9(s，1H)；10.75(s，1H)；8.6(s，1H)；8.5(s，1H)；8.2(s，1H)；7.95(d，1H)；7.7(d，1H)；7.65(m，3H)；7.5(m，1H)；6.55(m，1H)；6.2(s，2H)。
实施例37(化合物33)
N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-6-三氟甲基-1-[(噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
该化合物根据类似于实施例5描述的方法制备。
m.p.：165-166℃。
1HNMR(DMSO D6)δ(ppm)：11.8(s，1H)；10.7(s，1H)；8.6(s，1H)；8.45(s，1H)；8.2(s，1H)；7.95(d，1H)；7.75(d，1H)；7.6(m，2H)；7.5(m，2H)；6.55(m，1H)；6.3(s，2H)。
实施例38(化合物34)
N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-三甲基硅基-1-[(噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
38.1(5-三甲基硅基-1-[(噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(化合物IIe)
该化合物根据类似于步骤5.1的方法制备，通过5-三甲基硅基-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(根据步骤10.4方法制备)，与(噻吩基-2-基)甲醇，在(氰基亚甲基)三丁基膦(CMBP)的存在下反应。得到的反应粗产物然后用快速硅胶柱层析纯化，得到所需产物。
1HNMR(DMSO D6)δ(ppm)：7.80(s，1H)；7.64(d，1H)；7.61(d，1H)；7.51(d，1H)；7.40(d，1H)；7.30(s，1H)；6.04(s，2H)；4.24(q，2H)；1.23(t，3H)；0.19(s，9H)。
38.2N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-三甲基硅基-1-[(噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺(化合物34)
该化合物根据类似于实施例5描述的方法制备。
m.p.：213-214℃。
1HNMR(DMSO D6)δ(ppm)：11.7(s，1H)；10.45(s，1H)；8.5(d，1H)；8.35(d，1H)；7.9(s，1H)；7.75-7.65(m，2H)；7.6(d，1H)；7.5-7.4(m，3H)；6.5(m，1H)；6.2(s，2H)；0.3(s，9H)。
实施例39(化合物35)
N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-6-氟-1-[(噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
该化合物根据类似于实施例5描述的方法制备。
m.p.：255-256℃。
1HNMR(DMSO D6)δ(ppm)：11.6(s，1H)；10.45(s，1H)；8.45(d，1H)；8.35(d，1H)；7.75(m，2H)；7.65-7.45(m，4H)；7.05(m，1H)；6.45(m，1H)；6.2(s，2H)。
实施例40(化合物38)
N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-6-三甲基硅基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
40.1(6-三甲基硅基-1-[(吡啶-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(化合物IIh)
该化合物根据类似于步骤5.1的方法制备，通过6-三甲基硅基-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(根据步骤9.2方法制备)，与(吡啶-2-基)甲醇，在(氰基亚甲基)三丁基膦(CMBP)的存在下反应。得到的反应粗产物然后用快速硅胶柱层析纯化，得到所需产物。
1HNMR(DMSO D6)δ(ppm)：8.2(d，2H)；7.49(d，1H)；7.42(s，1H)；7.15(s，1H)；7.05(d，1H)；6.70(d，2H)；5.68(s，2H)；4.01(q，2H)；1.01(t，3H)；0.0(s，9H)。
40.2N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-6-三甲基硅基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺(化合物38)。
该化合物根据类似于实施例5描述的方法制备。
m.p.：235-236℃。
1HNMR(DMSO D6)δ(ppm)：8.45(m，3H)；8.30(d，1H)；7.75(d，1H)；7.65(s，1H)；7.5(m，2H)；7.3(d，1H)；7.0(d，2H)；6.45(d，1H)；6.0(s，2H)；0.25(s，9H)。
实施例41(化合物39)
N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-三甲基硅基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
41.1(5-三甲基硅基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(化合物IIg)
该化合物根据类似于步骤5.1的方法制备，通过5-三甲基硅基-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(根据步骤10.4方法制备)，与(吡啶-2-基)甲醇，在(氰基亚甲基)三丁基膦(CMBP)的存在下反应。得到的反应粗产物然后用快速硅胶柱层析纯化，得到所需产物。
1HNMR(DMSO D6)δ(ppm)：8.37(d，2H)，7.83(s，1H)，7.47(d，1H)，7.37(d，1H)，7.34(s，1H)，6.84(d，2H)，5.80(s，2H)，4.18(q，2H)，1.18(t，3H)，0.19(s，9H)。
41.2N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-三甲基硅基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺(化合物39)。
该化合物根据类似于实施例5描述的方法制备。
m.p.：279-281℃。
1HNMR(DMSO D6)δ(ppm)：8.45(m，3H)；8.30(d，1H)；7.9(s，1H)；7.6-7.35(m，4H)；7.0(d，2H)；6.45(m，1H)；5.9(s，2H)；0.3(s，9H)。
实施例42(化合物40)
N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-6-氟-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
该化合物根据类似于实施例5描述的方法制备。
m.p.：284-286℃。
1HNMR(DMSO D6)δ(ppm)：11.6(s，1H)；10.4(s，1H)；8.45(d，2H)；8.4(d，1H)；8.3(s，1H)；7.8(m，1H)；7.55(s，1H)；7.45(m，2H)；7.0(m，3H)；6.45(m，1H)；5.9(s，2H)。
实施例43(化合物43)
N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-三氟甲基-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-2-羧酰胺
该化合物根据类似于实施例1.3描述的方法制备。
m.p.：286-287℃。
1HNMR(DMSO D6)δ(ppm)：11.61(s，1H)；10.62(s，1H)；8.47(s，1H)；8.35(s，1H)；8.21(s，1H)；7.82(d，1H)；7.6(m，2H)；7.5(s，1H)；7.33(m，1H)；7.08(m，1H)；6.98(m，2H)；6.48(s，1H)；5.98(s，2H)。
实施例44(化合物44)
N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羧酰胺
该化合物根据类似于实施例26描述的方法制备。
m.p.：225-227℃。
1HNMR(DMSO D6)δ(ppm)：10.8(s，1H)；9.08(s，1H)；8.49(d，1H)；8.38(d，1H)；8.27(d，1H)；7.72(d，1H)；7.55(d，1H)；7.47(s，1H)；7.32(m，1H)；7.02(m，3H)；6.45(m，1H)；5.95(s，2H)；3.82(s，3H)。
实施例45(化合物45)
N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羧酰胺
该化合物根据类似于实施例26描述的方法制备。
m.p.：270-271℃。
1HNMR(DMSO D6)δ(ppm)：11.62(s，1H)；10.68(s，1H)；9.04(s，1H)；8.49(d，1H)；8.38(d，1H)；8.28(d，1H)；7.73(d，1H)；7.4(m，3H)；7.05(m，3H)；6.49(s，1H)；6.01(s，2H)。
实施例46(化合物46)
N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-氟-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
该化合物根据类似于实施例5描述的方法制备。
m.p.：259-260℃。
1HNMR(DMSO D6)δ(ppm)：11.6(s，1H)；10.5(s，1H)；8.48(m，3H)；8.3(s，1H)；7.55(m，2H)；7.48(m，2H)；7.18(m，1H)；7.02(m，2H)；6.45(s，1H)；5.95(s，2H)。
实施例47(化合物47)
N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-三氟甲基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺
该化合物根据类似于实施例5描述的方法制备。
m.p.：213-214℃。
1HNMR(DMSO D6)δ(ppm)：10.63(s，1H)；8.49(m，3H)；8.35(s，1H)；8.27(s，1H)；7.78(d，1H)；7.7(s，1H)；7.6(d，1H)；7.52(d，1H)；7.04(m，2H)；6.49(s，1H)；6.02(s，2H)；3.82(s，3H)。
下列表1示例性地说明了本发明很多化合物实例的化学结构和物理性质。
在该表中：
-″m.p.(℃)″栏以摄氏温度(℃)表示产物的熔点；
-所有的化合物为游离碱的形式，
-W表示氧原子；
-Z2表示连接到式(I)的酰胺上氮原子的碳原子；
-n是1；
-R表示苯基上的取代基；
-″Me″相当于甲基。
表1
Figure BPA00001229490000491
Figure BPA00001229490000501
Figure BPA00001229490000511
Figure BPA00001229490000521
Figure BPA00001229490000531
下列表2示例性地说明了本发明很多化合物实例的化学结构和物理性质。
在该表中：
-″m.p.(℃)″栏以摄氏温度(℃)表示产物的熔点；
-所有的化合物为游离碱的形式，
-W表示氧原子；
-Z2表示连接到式(I)的酰胺上氮原子的碳原子；
-n等于1。
表2
Figure BPA00001229490000532
Figure BPA00001229490000533
Figure BPA00001229490000541
Figure BPA00001229490000551
本发明的化合物进行的体外和体内药理学实验，证明了它们具有作为治疗活性物质的价值。这些化合物具有对TRPV1(或VR1)受体的拮抗剂或激动剂活性。
在大鼠DRG上用辣椒素诱发电流的抑制测试
-大鼠背根神经节(DRG)细胞的初级培养物：
DRG神经元自然表达TRPV1受体。
新生大鼠DRG的初级培养物利用1-天幼鼠制备。简言之，在解剖后，神经节用胰蛋白酶处理，且细胞通过机械研磨离解。将细胞再悬浮于Eagle基础培养基中，该培养基包含10％胎牛血清、25mM KCl、2mM谷氨酰胺、100μg/毫升庆大霉素和50ng/毫升NGF，然后放到粘连蛋白(0.25x106细胞/载玻片)包被的载玻片上，然后放在Corning12-孔皿中。将细胞在37℃在含有5％CO2和95％空气的潮湿气氛下培养。培养48小时后，加入胞嘧啶β-D-阿糖苷(Cytosine β-D-arabinoside)(1μM)，以防止非神经元细胞的生长。培养7-10天之后，将载玻片转移到实验舱中，进行膜片钳研究。
-电生理学：
将含有细胞制剂的测量舱(体积800μl)放置于反向显微镜(OlympusIMT2)的载物台上，其配有Hoffman光学部件(Modulation Contrast，New York)，使用放大倍数400X进行观察。向该舱利用重力持续地输液(gravity-influxed)(2.5毫升/分钟)，该分配器有8个进口和唯一单个出口，该出口由聚乙烯管(孔径500微米)构成，放置在距离正在研究的细胞不到3mm的位置。采用膜片钳技术的″全细胞″模式。借助于3D压电显微操作器(Burleigh，PC1000)，将硼硅酸盐玻璃吸量管(电阻5-10MOhms)移近该细胞。使用Axopatch 1D放大器(Axon Instruments，Foster City，California)记录总电流(膜电位固定在-60mV)，其连接至运行Pclamp8软件(Axon Instrument)的计算机。电流曲线图记录在纸上，并同时进行数字化处理(取样频率15到25Hz)，并在PC硬盘上获取。
施用300nM辣椒素溶液以在DRG细胞(固定电压-70mV)中诱发输入阳离子电流。为了将受体的脱敏化作用最小化，遵守在两次辣椒素施用之间1分钟最小间隔。在控制期(辣椒素单独响应稳定)后，测试化合物以给定的浓度(10nM或1nM浓度)单独施用4到5分钟，在此过程中进行多次辣椒素+化合物测试(以获得最大抑制)。结果用对照辣椒素响应的百分比来表示。
在VR1拮抗剂化合物的情况下，对于本发明最强活性化合物，在测试浓度为0.1到100nM下，辣椒素响应(1μM)的抑制作用百分比为20％至100％。因此，它们是TRPV1型受体的有效拮抗剂。表3给出了使用本发明化合物获得的抑制百分比的一些实例。
表3
  化合物编号   DRG膜片抑制％
  2   82％(1nM)
  8   67.5％(100nM)
通过向小鼠足底给药辣椒素诱发疼痛
向小鼠足底注射(intraplantar injection)辣椒素快速产生短暂的疼痛行为，这通过给药腿的小鼠舔(licking)、咬(biting)和弯曲(flexing)反映。这些疼痛响应可能与由辣椒素的局部TRPV1受体活化有关。
方法：
(E)-辣椒素开始用DMSO稀释到3毫克/毫升，然后再次用稀释到最终使用的1.5μg/20μl生理盐水。给药溶剂对小鼠的行为没有影响。将辣椒素注射到动物的后腿上部。
测试化合物口服给药120分钟后，注射辣椒素。化合物给药两个小时后，将小鼠放在玻璃杯中。实验者立刻评价动物的疼痛行为，辣椒素-诱发的行为表现持续两分钟后结束(舔和咬、注射腿全部或部分弯曲)。
对于每个化合物，测定一定剂量的测试产物(毫克/千克)口服给药至一定数量(n)的小鼠样本中，对应的抑制辣椒素引起的疼痛响应的平均值。
表4给出了由本发明化合物获得的抑制百分比的实例。
表4
  化合物编号   剂量   n   辣椒素引起的疼痛响应的抑制％
  2   10mg/kg   10   61％(±6％)
因此，本发明的化合物可以用于制备药物，特别是制备用于预防或治疗涉及TRPV1型受体疾病的药物。
本发明的化合物可用于预防或治疗涉及TRPV1型受体的疾病。
因此，本发明的一个目的是药物，其包含至少一种式(I)化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐，或者水合物或溶剂合物。
这些药物有其治疗用途，特别用于预防和/或治疗疼痛和炎症、慢性疼痛、神经性疼痛(外伤性、糖尿病性、代谢性、感染相关的或毒性疼痛、或抗癌或医原性治疗引起的疼痛)、(骨)关节炎疼痛、风湿疼痛、纤维肌痛、背痛、与癌症相关的疼痛、面部神经痛、头痛、偏头痛、牙齿疼痛、烧伤、晒伤、动物咬伤或昆虫咬伤、疱疹后神经痛、肌肉疼痛、获得性神经(中枢和/或外周)、脊柱和/或脑外伤、局部缺血(脊柱和/或脑)、神经变性、出血性中风(脊柱和/或脑的)和中风后疼痛。
本发明的化合物也可以用于预防和/或治疗代谢紊乱(metabolic disorders)，例如糖尿病。
本发明的化合物也可以用来预防和/或治疗泌尿科疾病(urological idsorders)，例如膀胱活动过度、膀胱反射亢进、膀胱不稳定性、失禁、尿急、尿失禁、膀胱炎、肾绞痛、骨盆过敏和骨盆疼痛。
本发明的化合物也可用于预防和/或治疗妇科疾病(gynaecological disorders)，例如外阴痛，与输卵管炎或与痛经有关的疼痛。
这些产物也可以用于预防和/或治疗胃肠道疾病，例如胃食管反流障碍、胃溃疡、十二指肠溃疡、功能性消化不良、结肠炎、IBS、阶段性回肠炎、胰腺炎、食管炎和胆绞痛。
类似的，本发明的产物可以用于预防和/或治疗呼吸疾病(respiratory disorders)，例如哮喘、咳嗽、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管收缩和呼吸系统的炎性疾病。
这些产物也可以用于预防和/或治疗银屑病、瘙痒症、皮肤(dermal)、眼睛或粘膜刺激、疱疹和带状疱疹。
本发明的化合物也可以用于治疗抑郁症。
本发明的化合物也可以用于预防和/或治疗中枢神经系统疾病，例如多发性硬化。
本发明的化合物也可以用于治疗癌症。
根据其他的方面，本发明涉及药物组合物，其包含作为有效成分的至少一种本发明化合物。这些药物组合物包含有效剂量的至少一种本发明化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
所述赋形剂是根据药物剂型和所需的给药方式选自本领域技术人员已知的常见赋形剂。
本发明的药物组合物可以通过口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、外用、局部、气管内、鼻内、经皮或直肠途径给药。这些组合物可以与标准药物赋形剂混合以单位剂型给药。为了预防或治疗如上所述的障碍或疾病向动物和人给药所述药物。
适宜的给药单位剂型包括口服剂型例如片剂、软或硬明胶胶囊、粉末、颗粒剂和口服溶液或悬浮液、舌下、含服、气管内、眼内和鼻内给药剂型、通过吸入给药的剂型、外用、经皮、皮下、肌内火静脉内给药剂型、直肠给药剂型和植入物。外用时，本发明的化合物可以在乳剂、凝胶剂、药膏或洗剂中使用。
通过举例，片剂剂型的本发明化合物的给药单位剂型可包含下列组分：
本发明的化合物      50.0毫克
甘露醇              223.75毫克
交联羧甲纤维素钠    6.0毫克
玉米淀粉            15.0毫克
羟丙基甲基纤维素    2.25毫克
硬脂酸镁            3.0毫克
根据盖伦剂型，所述单位剂型的剂量允许每千克体重每日给药0.001-30毫克的活性成分。
可能有较高或较低的剂量都合适的情况：这样的剂量并没有偏离本发明的范围。根据惯例，每个患者的合适剂量，是医生根据给药方式、所述患者的患者的体重和反应确定的。
本发明的化合物也可以用于制备药物，特别是制备用于预防或治疗涉及TRPV1型受体疾病的药物。
根据另一个方面，本发明还涉及治疗如上所述疾病的方法，其中包括向患者给药有效量的本发明化合物，或其药学上可接受的盐，或水合物或溶剂合物。

Claims (18)

1.通式(I)化合物：
Figure FPA00001229479900011
其中：
X1、X2、X3和X4彼此独立地表示氮原子或基团C-R1；其应当理解为当X1、X2、X3和X4中一个表示氮原子时，则其余的表示基团C-R1；
Z1、Z2、Z3和Z4彼此独立地表示氮原子、碳原子或基团C-R2，Z1、Z2、Z3和Z4中至少一个为氮原子，且Z1、Z2、Z3和Z4中一个为碳原子，其键接到式(I)酰胺或硫代酰胺的氮原子上；
Ra和Rb与其结合的碳原子一起形成5元环，该环包括氮原子和碳原子，该环是部分地饱和或不饱和的且任选被一个或多个取代基R3取代；
W表示氧或硫原子；
n为0、1、2或3；
Y表示芳基或杂芳基，其任选被一个或多个选自下列的基团所取代：卤素原子、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟烷基、羟基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷基氧基、C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基-O-、C1-C6-氟烷氧基、氰基、C(O)NR4R5、硝基、NR4R5、C1-C6-烷硫基、巯基、-S(O)-C1-C6-烷基、-S(O)2-C1-C6-烷基、SO2NR4R5、NR6C(O)R7、NR6SO2R8、C(O)NR4R5、OC(O)NR4R5、-Si-(C1-C6-烷基)3、-SF5、芳基-C1-C5-亚烷基或芳基、杂芳基-C1-C5-亚烷基或杂芳基；所述基团C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷基氧基、C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基-O-任选被羟基、C1-C6-烷氧基或NR4R5取代，所述芳基和杂芳基任选被一个或多个彼此可以相同也可以不同的R9取代基取代；
R1选自氢原子、卤素原子、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳氧基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C3-亚烷基氧基-C1-C6-烷基、杂芳基-C1-C3-亚烷基氧基-C1-C6-烷基、芳硫基-C1-C6-烷基、杂芳硫基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C3-亚烷基-硫基-C1-C6-烷基、杂芳基-C1-C3-亚烷基-硫基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷基氧基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基氧基、C1-C6-氟烷氧基、氰基、C(O)NR4R5、硝基、NR4R5、C1-C6-硫烷基、C3-C7-环烷基硫基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基-硫基、-S(O)-C1-C6-烷基、-S(O)-C3-C7-环烷基、S(O)-C1-C3-亚烷基-C3-C7-环烷基、C1-C6-烷基-S(O)2-、C1-C6-氟烷基-S(O)2-、C3-C7-环烷基-(SO)2-、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基-S(O)2-、SO2NR4R5、-Si-(C1-C6-烷基)3、-SF5、NR6C(O)R7、NR6SO2R8、C(O)NR4R5、OC(O)NR4R5、芳基、杂芳基、芳基-C1-C5-亚烷基、杂芳基-C1-C5-亚烷基、芳氧基、芳硫基、杂芳氧基或杂芳硫基；所述杂芳基或芳基任选被一个或多个彼此可以相同也可以不同的R9取代基取代；
R2表示选自氢原子，卤素原子或基团C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基，C1-C6-氟烷基，C1-C6-烷氧基，C3-C7-环烷基氧基，C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基-O-，羟基，巯基或C1-C6-氟烷氧基；
R3表示，当其连接到碳原子时，氢原子、羟基、巯基、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷基氧基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C3-亚烷基、C3-C7-环烷基氧基-C1-C3-亚烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基氧基-C1-C3-亚烷基、C(O)NR4R5、C(O)O-C1-C6-烷基、CO2H，或氧代基团或硫代基团；所述C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷基氧基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C3-亚烷基、C3-C7-环烷基氧基-C1-C3-亚烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基氧基-C1-C3-亚烷基可被羟基、C1-C6-烷氧基或NR4R5取代；
或
R3表示，当其连接到氮原子时，氢原子或C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟烷基、芳基-C(O)-、C1-C6-烷基-C(O)-、C3-C7环烷基-C(O)-、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基-C(O)-、C1-C6-氟烷基-C(O)-、芳基-S(O)、C1-C6-烷基-S(O)-、C1-C6-氟烷基-S(O)-、芳基-S(O)2-、C1-C6-烷基-S(O)2-、C1-C6-氟烷基-S(O)2-、C3-C7-环烷基-S(O)2-、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基-S(O)2-、C1-C6-烷基-O-C(O)-、芳基-C1-C3-烷基-O-C(O)-、C3-C7-环烷基-O-C(O)-、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基-O-C(O)-、C1-C6氟烷基-O-C(O)-、芳基-O-C(O)-、杂芳基-O-C(O)-、杂芳基或芳基；所述杂芳基和芳基任选被一个或多个R9取代基取代；所述C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6氟烷基可被羟基、C1-C6-烷氧基或NR4R5取代；
R4和R5彼此独立地表示氢原子或C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、芳基-C1-C5-亚烷基或芳基，或R4和R5与其结合的氮原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂、吗啉、硫吗啉、哌嗪或高哌嗪；所述NR4R5任选被C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、芳基-C1-C6-亚烷基、芳基、杂芳基、芳基-S(O)2-、C1-C6-烷基-S(O)2-、C1-C6-氟烷基-S(O)2、C3-C7-环烷基-S(O)2-、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基-S(O)2-、芳基-C(O)-、C1-C6-烷基-C(O)-、C3-C7-环烷基-C(O)-、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基-C(O)-、C1-C6-氟烷基-C(O)-、羟基、C1-C6-烷基氧基、C3-C7-环烷基氧基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基氧基、C1-C6-氟烷基、芳氧基-C1-C6-亚烷基、芳氧基、杂芳氧基-C1-C6-亚烷基或杂芳氧基取代；
R6和R7彼此独立地表示氢原子或C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、芳基-C1-C6-亚烷基或芳基；所述芳基任选被一个或多个选自卤素原子和基团C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷基氧基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基氧基、C1-C6-氟烷氧基、硝基或氰基取代；
或R6和R7一起形成4-至7-元内酰胺，其包含氮原子和与其连接的C(O)基团；
R8表示C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、芳基-C1-C6-亚烷基或芳基；所述芳基任选被一个或多个选自卤素原子、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷基氧基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基氧基、C1-C6-氟烷氧基、硝基或氰基取代；
或R6和R8一起形成4-至7-元磺内酰胺，其包含氮原子和与其连接的S(O)2基团；
R9表示卤素原子、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷基氧基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基氧基、C1-C6-氟烷氧基；这些取代基任选被OH、C1-C6-烷氧基或NR4R5取代；或者R9表示硝基、氰基或NR4R5；
通式(I)化合物的硫可以是氧化形式；
通式(I)化合物的氮可以是氧化形式；
该化合物呈碱形式或酸加成盐的形式，以及呈水合物或溶剂合物的形式。
2.权利要求1的通式(I)化合物，其特征在于X1、X2、X3和X4彼此独立地表示C-R1；R1如权利要求1中通式(I)所定义；
该化合物呈碱形式或酸加成盐的形式，以及呈水合物或溶剂合物的形式。
3.权利要求1的通式(I)化合物，其特征在于X1、X2、X3和X4中，X3和X4之一表示氮原子，且其余的彼此独立地表示C-R1；R1如权利要求1中通式(I)所定义；
该化合物呈碱形式或酸加成盐的形式，以及呈水合物或溶剂合物的形式。
4.权利要求1至3中任一项的通式(I)化合物，其特征在于R1选自氢原子、卤素原子、C1-C6-氟烷基或-Si-(C1-C6-烷基)3；
该化合物呈碱形式或酸加成盐的形式，以及呈水合物或溶剂合物的形式。
5.权利要求1至4中任一项的通式(I)化合物，其特征在于n等于1；
该化合物呈碱形式或酸加成盐的形式，以及呈水合物或溶剂合物的形式。
6.权利要求1至5中任一项的通式(I)化合物，其特征在于Y表示苯基，其任选被一个或多个选自卤素原子和C1-C6-烷基或C1-C6-氟烷基取代；或者Y表示吡啶基或噻唑基；
该化合物呈碱形式或酸加成盐的形式，以及呈水合物或溶剂合物的形式。
7.权利要求1至6中任一项的通式(I)化合物，其特征在于W表示氧原子；
该化合物呈碱形式或酸加成盐的形式，以及呈水合物或溶剂合物的形式。
8.权利要求1至7中任一项的通式(I)化合物，其特征在于
Figure FPA00001229479900051
选自
Figure FPA00001229479900052
Z1、Z2、Z3和Z4之一为氮原子且可以是氧化形式；
这些基团任选被权利要求1式(I)中所定义的R2和R3取代；
R2表示氢原子；
R3表示，当其与碳原子连接时，氢原子或氧代基团；
R3表示，当其与氮原子连接时，氢原子或C1-C6-烷基或C1-C6-烷基-C(O)-；
该化合物呈碱形式或酸加成盐的形式，以及呈水合物或溶剂合物的形式。
9.权利要求1至8中任一项的通式(I)化合物，其特征在于
Figure FPA00001229479900053
选自
Figure FPA00001229479900054
Z1、Z2、Z3和Z4之一为氮原子且可以是氧化形式；
这些取代基任选被式(I)中所定义的R2和R3取代；
R2表示氢原子；
R3表示，当其与碳原子连接时，氢原子或氧代基团；
R3表示，当其与氮原子连接时，氢原子或C1-C6-烷基或C1-C6-烷基-C(O)-；
该化合物呈碱形式或酸加成盐的形式，以及呈水合物或溶剂合物的形式。
10.权利要求1至8任一项的通式(I)化合物，其特征在于X1、X2、X3和X4彼此独立地表示C-R1；或，X1、X2、X3和X4中，X3和X4中一个表示氮原子，且其余的彼此独立地表示C-R1；
R1选自氢原子、卤素原子和C1-C6-氟烷基或-Si-(C1-C6-烷基)3；
n等于1；
Y表示苯基，其任选被一个或多个选自卤素原子，C1-C6-烷基或C1-C6-氟烷基取代；或者Y表示吡啶基或噻唑基；
W表示氧原子；
基团
Figure FPA00001229479900061
选自
Figure FPA00001229479900062
Z1、Z2、Z3和Z4之一为氮原子且可以是氧化形式；
这些取代基任选被权利要求1中通式(I)所定义的R2和R3取代；
R2表示氢原子；
R3表示，当其与碳原子连接时，氢原子或氧代基团；
R3表示，当其与氮原子连接时，氢原子或C1-C6-烷基或C1-C6-烷基-C(O)-；
该化合物呈碱形式或酸加成盐的形式，以及以水合物或者溶剂合物的形式。
11.通式(I)化合物，其选自：
N-(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-氟-1-(3-氟苯基)-1H-吲哚-2-羧酰胺；
N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-氟-1-(3-氟苯基)-1H-吲哚-2-羧酰胺；
N-(2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-氟-1-(3-氟苯基)-1H-吲哚-2-羧酰胺；
N-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)-5-氟-1-(3-氟苯基)-1H-吲哚-2-羧酰胺；
N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-6-氟-1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺；
N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-6-三甲基硅基-1-[((3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺；
N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-三甲基硅基-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺；
N-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺；
N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-三氟甲基-1-[[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酰胺；
N-(7-氧化-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺；
N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-三氟甲基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺；
N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺；
N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-三氟甲基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酰胺；
N-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺；
N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺；
N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺；
N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-氟-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]1H-吲哚-2-羧酰胺；
N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-氟-1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺；
N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-三氟甲基-1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺；
N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-6-三氟甲基-1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺；
N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-三甲基硅基-1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺；
N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-三氟甲基-1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酰胺；
N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-6-三甲基硅基-1-[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺；
N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-三氟甲基-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺；
N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-6-三氟甲基-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺；
N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-三氟甲基-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酰胺；
N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-6-氟-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺；
N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-氟-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺；
N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-氟-1-[(吡啶-3-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺；
N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-三氟甲基-1-[(噻唑-2-基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酰胺；
N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-6-三甲基硅基-1-[(噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺；
N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-三氟甲基-1-[(噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺；
N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-6-三氟甲基-1-[(噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺；
N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-三甲基硅基-1-[(噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺；
N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-6-氟-1-[(噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺；
N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-三氟甲基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺；
N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-6-三氟甲基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺；
N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-6-三甲基硅基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺；
N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-三甲基硅基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺；
N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-6-氟-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺；
N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-三氟甲基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酰胺；
N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺；
N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-三氟甲基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺；
N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羧酰胺；
N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羧酰胺；
N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-氟-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺；
N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-三氟甲基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酰胺。
12.一种制备权利要求1至11中任一项的通式(I)化合物的方法，其特征在于通式(II)化合物
其中X1、X2、X3、X4、n、Y和W如权利要求1中通式(I)所定义，与通式(III)化合物反应，
Figure FPA00001229479900102
其中Z1、Z2、Z3、Z4、Ra和Rb如权利要求1中通式(I)所定义，
-当B表示羟基且D表示氨基时，在溶剂中，在偶联剂的存在下反应；
-当B表示氯原子且D表示氨基时，通过在溶剂的溶液中反应；
-当B表示C1-C6-烷氧基且D表示氨基时，通过式(III)化合物转化成酰胺，然后通过将得到的酰胺与式(II)化合物在有机金属试剂存在下反应；
-当B表示NH2，W表示氧原子且D为离去基团时，在催化剂量铜盐的存在下，催化剂量铜配体，和碱的存在下，在溶剂中反应。
13.一种制备通式(II)化合物的方法
Figure FPA00001229479900103
其中X1、X2、X3、X4、n、Y和W如权利要求1中通式(I)所定义，X1、X2、X3和X4之一为C-R1，其中R1表示如权利要求1中通式(I)所定义的-Si-(C1-C6-烷基)3和B表示C1-C6-烷氧基，其特征在于通式(VI)化合物
其中X1、X2、X3、X4和W如权利要求1中通式(I)所定义，且B表示C1-C6-烷氧基
与通式(VIII)的化合物反应
Figure FPA00001229479900111
其中Y和n如权利要求1中通式(I)所定义，
-当n等于1、2或3时，与通式(VIII)的试剂，其中LG表示离去基团，在极性溶剂中碱的存在下反应；
-当n等于1、2或3时，与通式(VIII)的试剂，其中LG表示羟基，在膦和偶氮二羧酸二乙酯的存在下于溶剂中反应；或者在树脂负载的膦和偶氮二羧酸二异丙酯的存在下于溶剂中的溶液中反应；
-当n等于0时，与通式(VIII)试剂，其中LG表示离去基团，在惰性气氛在碱性介质中，在铜盐存在下于有机溶剂中反应。
14.通式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)或(IIh)的化合物，
Figure FPA00001229479900112
15.药物，其特征在于其包含权利要求1至11中任一项的通式(I)化合物，或所述化合物与药学可接受的酸形成的加成盐，或者式(I)化合物的水合物或溶剂合物。
16.药物组合物，其特征在于其包含权利要求1至11中任一项的通式(I)化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物，以及至少一个药学可接受的赋形剂。
17.权利要求1至11中任一项的通式(I)化合物在制备用于预防或治疗涉及TRPV1型受体的疾病的药物中的用途。
18.权利要求1至11中任一项的通式(I)化合物在制备用于预防或治疗下列疾病的药物中的用途：疼痛，炎症，代谢紊乱，泌尿科疾病，妇科疾病，胃肠道疾病，呼吸疾病，银屑病，瘙痒症，皮肤、眼睛或粘膜刺激，疱疹，带状疱疹，多发性硬化，抑郁症和癌症。
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