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CN101801938A - 非碱性黑色素浓集激素受体-1拮抗剂和方法 - Google Patents

非碱性黑色素浓集激素受体-1拮抗剂和方法 Download PDF

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CN101801938A
CN101801938A CN200880106111A CN200880106111A CN101801938A CN 101801938 A CN101801938 A CN 101801938A CN 200880106111 A CN200880106111 A CN 200880106111A CN 200880106111 A CN200880106111 A CN 200880106111A CN 101801938 A CN101801938 A CN 101801938A
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CN
China
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alkyl
compound
group
inhibitor
medicine
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Application number
CN200880106111A
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Inventor
菲利普·D·斯坦
沙伦·N·比萨哈
萨利姆·阿玛德
吴克扬
威廉·N·沃什伯恩
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
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Publication date
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Abstract

本申请提供了式I化合物，包括其所有立体异构体、溶剂化物、前药和药用形式，其中R1、R2、R3、R8和R9如本申请中所定义。此外，本申请提供了药物组合物，其含有至少一种式I化合物和任选至少一种额外治疗药物。最后，本申请提供了通过给药治疗有效剂量的式I化合物来治疗患有经MCHR-1调节的疾病或病症(如肥胖症、糖尿病、抑郁或焦虑)的患者的方法。

Description

非碱性黑色素浓集激素受体-1拮抗剂和方法
技术领域
本发明涉及非碱性黑色素浓集激素受体-1(MCHR1)拮抗剂、含有MCHR1拮抗剂的药物组合物和使用所述MCHR1拮抗剂来治疗糖尿病、肥胖症和相关疾病的方法。
背景技术
几个系列的药理学证据和遗传学证据支持黑色素浓集激素受体-1(Melanin Concentrating Hormone Receptor-1)(下文称为“MCHR1”)作为食物摄取和体重调节剂的作用。对黑色素浓集激素(MCH)进行中枢给药增加了大鼠和小鼠的食物摄取和体重。对MCH进行长期ICV输注在小鼠中引起了增加的食物摄取和最终的肥胖症，而对MCH肽拮抗剂进行输注在饮食诱导的肥胖小鼠中阻断了MCH诱导的食物摄取并导致了体重减轻和进食减少。
MCH肽和受体的表达都是由营养状况调节的。MCH mRNA在饮食过多的(hyperphagic)肥胖小鼠(ob/ob)和禁食的动物中都被上调。对MCH肽的基因进行靶向断裂导致了饮食过少(hypophagia)和贫弱(leanness)。MCHR1基因的断裂导致了贫弱、改变的代谢和轻度饮食过多所伴随的运动过多(hyperlocomotion)。相反地，MCH肽的过表达导致了饮食过多、肥胖症和糖尿病。在啮齿动物体重和进食模型中已显示小分子的MCHR1拮抗剂在口服给药和腹膜内给药后导致了体重减轻(Eur.J.Pharmacol.，438：129-135(2002)、Nat.Med.，8：825-830(2002)和Eur.J.Pharmacol.，497：41-47(2004))。
已经披露了多种非肽的MCHR1拮抗剂。每种类别的范围都反映了有关识别配体为MCHR1激动剂所需标准的共同认知。有关MCHR1专利披露的最近综述通过以下描述强调了这些结构的共性：“Ubiquitous throughoutthe MCH patent literature are molecules consisting of a central scaffold to whichlinkers to an aryl or heteroaryl group and a basic amino functionality areattached”(T.J.Kowalski and M.D.MacBriar，Expert Opin.Invest.Drugs，13：1113-1122(2004))。这些类别的药效团模型一致地提出了拮抗剂配体的碱性胺中心和受体的天冬氨酸123之间假定的必要静电相互作用，认为所述作用大概模拟了MCH肽激动剂的精氨酸14与MCHR1受体的天冬氨酸123之间的强制性相互作用(T.Ulven，J.Med.Chem.，48：5684-5697(2005))。然而，在MCHR1拮抗剂中引入这种碱性胺基本增加了与非靶标离子通道(off-target ion-channel)和生物胺受体(biogenic amine receptor)结合的可能性。
本发明提供了一系列新颖的高亲和力选择性MCHR1拮抗剂，其结合亲和力不取决于是否包含在大多数所披露的MCHR拮抗剂中常见的碱性胺官能团。因此，碱性中心的缺失大大降低了非靶标相互作用(off-targetinteraction)(例如与其它生物胺受体结合及与离子通道如心脏中的HERG受体结合)的可能性。对HERG受体的亲和力其降低/消除是尤其重要的，这是因为配体占领与引发致死性心律失常(arrhythmias)相关。
发明内容
在本发明一个实施方案中提供了式I化合物或其药用盐，包括其酯、其前药、其溶剂化物和其所有立体异构体，
Figure GPA00001045664600021
其中
Figure GPA00001045664600022
为亚苯基环或杂芳基环，所述杂芳基环为单环或二环，并含有一个或两个氮原子或一个氧原子；
R1为Z-Y-X-，其中
X为O、S、
Y为化学键、3至6元环烷基或烷基链；以及
Z为芳基如苯基和萘基，或Z为杂芳基如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基或其它“杂芳基”；
R2为-E-G-(J)m，其中m为1至3的整数；
E为O、S或化学键；
G为低级烷基、苯基烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基、环烷氧基、烷基环烷氧基或环烷氧基烷基；
J各自独立为氢、羟基、CN、-SO2R7、-SR7、-SOR7、低级烷基、低级烷氧基、CF3、CF3O-、-COOR5(其中R5为H、C1-3烷基或环烷基)或-CO-NR5aR6，其中R5a和R6各自独立选自H、C1-3烷基或环烷基，或R5a和R6可一起为丙二基、丁二基或戊二基，从而与它们所连接的N原子形成4、5或6元环状胺基团如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基，所述环状胺基团任选被就“杂环”列出的取代基取代；
R7为低级烷基；
R3为C1-6烷基、环烷基、C1-6烷氧基、卤素、氢、-S-C1-6烷基、CN、CF3O或CF3；以及
其中R2和R3可一起形成5至7元环，所述5至7元环是饱和的、不饱和的或部分不饱和的，并可包括E杂原子，所述E杂原子为O或0、1或2个N原子，所述环被一个或两个-O-G-(J)m基团取代，其中至少一个J为OH，以及所述环任选被就“烷基”、“芳基”或“杂芳基”列出的其它取代基如烷基和/或OH取代；
其条件是当
Figure GPA00001045664600031
为亚苯基环时，E-G和R3不是相同的未取代的低级烷氧基，以及当G为低级烷基且J为H时，R3不是氢；以及
R8和R9各自独立为氢、卤素或低级烷基。
任何前述Z基团可以是未取代的，或被1、2或3个以下基团取代：氨基、卤素、C1-6烷基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷氧基、C1-3烷基硫基(C1-3thioalkyl)、C1-3三氟烷氧基、三氟甲基、环烷基、环烷氧基或杂芳基如吡啶基，或任何前述Z基团被就“芳基”、“杂芳基”或“烷基”列出的任何取代基取代。
在环状胺形式中，就J基团而言的取代基的实例包括但不限于低级烷基、低级烷氧基、OH、CF3、CF3O或就“烷基”和“杂芳基”列出的其它取代基。
在本发明另一个方面中提供了一种药物组合物，其含有治疗有效量的如上定义的本发明式I化合物以及结合有药用载体或稀释剂。
本发明还提供了在需要治疗糖尿病、肥胖症和涉及MCHR1的其它相关病症的哺乳动物(如人类、狗或猫)中治疗糖尿病、肥胖症和涉及MCHR1的其它相关病症的方法，其包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的如上定义的本发明式I化合物的步骤。
本发明还提供了制备本发明式I化合物的一种或多种方法。在一个实施方案中提供了制备本发明式I化合物的方法，其中使化合物a与Z-Y-X1H(b)(X1＝O或S)(优选为Z-(CH2)n-X1H(n＝0、1、2或3))的碱金属盐反应。
Figure GPA00001045664600041
在本发明另一个实施方案中提供了制备本发明式I化合物的方法，其中使化合物c与Z-Y-X1H(b)(优选为Z-(CH2)n-X1H(n＝0、1、2或3))优选在活化剂存在下反应。
本发明涉及这些重要方面以及下文所述的其它重要方面。
具体实施方式
本申请提供了式I化合物，包括其所有立体异构体、溶剂化物、前药和药用形式。此外，本申请提供了药物组合物，其含有至少一种本发明式I化合物和任选至少一种额外治疗药物。最后，本申请提供了通过给药治疗有效剂量的如上定义的本发明式I化合物来治疗患有经MCHR-1调节的疾病或病症(如肥胖症、糖尿病、抑郁或焦虑)的患者的方法。
定义
除非另有说明，本申请单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语“低级烷基”包括含有1至8个碳的直链和支链烃，以及本申请单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语“烷基”、“烷(alk)”、“烷基链”、“亚烷基”或“亚烷基链”包括在正链中含有1至20个碳优选1至10个碳更优选1至8个碳的直链和支链烃，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、它们的各种支链异构体等以及包括2个自由键由此成为连接基的上述基团即“亚烷基”以及包括1至4个取代基的上述基团，所述取代基如卤素(例如F、Br、Cl或I)或CF3、烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基(芳基)或联芳基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烷基烷基氧基、羟基、羟基烷基、酰基、烷酰基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环烷基、芳基杂芳基、芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、烷基氨基(alkylamido)、烷酰基氨基(alkanoylamino)、芳基羰基氨基、硝基、氰基、巯基、卤代烷基、三卤代烷基和/或烷基硫基。
除非另有说明，本申请单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语“环烷基”或“低级环烷基”包括含有1至3个环的饱和或部分不饱和(含有1或2个双键)的环烃基，所述1至3个环中的任何一个可任选为取代的螺环烷基(spiro substituted cycloalkyl)，所述环烃基包括单环烷基、二环烷基和三环烷基，其含有总共3至20个成环碳原子，优选3至10个成环碳原子，并且所述环烃基可与1或2个就芳基所述的芳族环稠合，所述环烃基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基、环己烯基、
Figure GPA00001045664600051
以及包括2个自由键由此成为连接基的上述基团，所述基团中的任何一个可任选被1至4个取代基取代，所述取代基如卤素、烷基、烷氧基、羟基、芳基、芳基氧基、芳基烷基、环烷基、烷基氨基、烷酰基氨基、氧代、酰基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、巯基和/或烷基硫基和/或就“烷基”列出的任何取代基。
除非另有说明，本申请单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语“环烷氧基”或“低级环烷氧基”表示在环中含有氧的4、5或6元饱和环，并包括
Figure GPA00001045664600052
以及包括2个自由键由此成为连接基的上述基团，所述环烷氧基或低级环烷氧基可任选被1或2个就环烷基列出的任何取代基取代。
本申请使用的术语“杂环并(heterocyclo)”、“杂环(heterocycle)”、“杂环基”、“杂环的”或“杂环烷基”表示未取代的或取代的稳定的4至7元单环环系，其可以是饱和的或不饱和的，优选饱和的或部分不饱和的，并且其由碳原子与1至4个选自氮、氧和硫的杂原子构成，以及其中氮杂原子和硫杂原子可任选被氧化，并且氮杂原子可任选被季铵化，并且所述术语包括杂环与苯环稠合的任何二环基团。杂环可在导致稳定结构产生的任何杂原子或碳原子处被连接。所述杂环基团的实例包括但不限于哌啶基、哌嗪基、氧代哌嗪基、氧代哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代氮杂
Figure GPA00001045664600061
基、氮杂
Figure GPA00001045664600062
基、吡咯基、吡咯烷基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、噻二唑基、四氢吡喃基、硫吗啉基、S-氧代硫吗啉基(thiamorpholinyl sulfoxide)、S，S-二氧代硫吗啉基(thiamorpholinyl sulfone)、噁二唑基、
Figure GPA00001045664600064
和Katritzky，A.R.et al.，eds.，Comprehensive Heterocyclic Chemistry：TheStructure，Reactions，Synthesis and Uses of Heterocyclic Compounds，PergamonPress，New York，NY，publ.(1984)和Katritzky，A.R.et al.，eds.，ComprehensiveHeterocyclic Chemistry II：A Review of the Literature 1982-1995，ElsevierScience，Inc.，Tarrytown，NY，publ.(1996)及其中参考文献中所述的其它杂环基团以及包括2个自由键由此成为连接基的上述基团以及任选被1至3个以下基团取代的上述基团：F、Br、Cl或I或CF3、烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基(芳基)或联芳基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烷基烷基氧基、羟基、羟基烷基、酰基、烷酰基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环烷基、芳基杂芳基、芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、烷基氨基、烷酰基氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、巯基、卤代烷基、三卤代烷基和/或烷基硫基。
本申请单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语“烷酰基”是指与羰基相连的烷基。
本申请单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语“卤素”或“卤代”是指氯、溴、氟和碘，其中优选的是氯或氟。
术语“金属离子”是指碱金属离子(如钠离子、钾离子和锂离子)和碱土金属离子(如镁离子和钙离子)以及锌离子和铝离子。
除非另有说明，本申请单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语“芳基”是指在环部分中含有6至10个碳的单环和二环芳族基团(如苯基或萘基(包括萘-1-基和萘-2-基))，并可任选包括一至三个稠合成碳环或杂环(如芳基环、环烷基环、杂芳基环或杂环烷基环)的额外环，例如
以及所述术语可以是包括2个自由键由此成为连接基的上述基团，并可任选通过可用的碳原子被1、2或3个选自以下的基团取代：氢、卤素、卤代烷基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、炔基、环烷基-烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、芳基烷氧基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳基烯基、氨基羰基芳基、芳基硫基、芳基亚磺酰基、芳基偶氮基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基杂芳基、杂芳基氧基、羟基、硝基、氰基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、芳基硫基烷基(arylthioalkyl)、烷氧基芳基硫基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基氨基和芳基磺酰基氨基羰基和/或本申请就“烷基”列出的任何取代基。
除非另有说明，本申请单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语“杂芳基”是指5或6元芳族环，其包括1、2、3或4个杂原子(如氮、氧或硫)。所述环可与芳基、环烷基、杂芳基或杂环基稠合，并包括可能的N-氧化物，其如以下文献中所述：Katritzky，A.R.et al，eds.，ComprehensiveHeterocyclic Chemistry：The Structure，Reactions，Synthesis and Uses ofHeterocyclic Compounds，Pergamon Press，New York，NY，publ.(1984)和Katritzky，A.R.et al.，eds.，Comprehensive Heterocyclic Chemistry II：A Reviewof the Literature 1982-1995，Elsevier Science，Inc.，Tarrytown，NY，publ.(1996)以及其中的参考文献，以及所述术语可以是包括2个自由键由此成为连接基的上述基团。此外，本申请定义的“杂芳基”可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基为例如以上就“烷基”和/或“芳基”而言所包括的取代基。杂芳基的实例包括以下基团：
Figure GPA00001045664600081
Figure GPA00001045664600082
等。
除非另有说明，本申请单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语“低级烷氧基”、“烷氧基”、“芳基氧基”或“芳烷氧基”包括与氧原子相连的任何上述烷基、芳烷基或芳基。
除非另有说明，本申请单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语“低级烷基硫基”、“烷基硫基”、“芳基硫基”或“芳烷基硫基”包括与硫原子相连的任何上述烷基、芳烷基或芳基。
本申请使用的术语“多卤代烷基”是指如上定义的“烷基”，其包括2至9个优选2至5个卤素取代基，所述卤素取代基如F或Cl，优选为F，所述术语如CF3CH2、CF3或CF3CF2CH2。
本申请使用的术语“多卤代烷基氧基”是指如上定义的“烷氧基”或“烷基氧基”，其包括2至9个优选2至5个卤素取代基，所述卤素取代基如F或Cl，优选为F，所述术语如CF3CH2O、CF3O或CF3CF2CH2O。
除非另有说明，本申请单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语“烯基”包括在正链中含有2至20个碳优选2至12个碳更优选2至8个碳的直链或支链基团，其在正链中包括1至6个双键，所述术语如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基、4-癸烯基、3-十一碳烯基、4-十二碳烯基、4，8，12-十四碳三烯基等。任选地，所述烯基可被一个或多个取代基取代，所述取代基为例如就烷基披露的那些取代基。
除非另有说明，本申请单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语“炔基”包括在正链中含有2至20个碳优选2至12个碳更优选2至8个碳的直链或支链基团，其在正链中包括一个三键，所述术语如2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基、4-癸炔基、3-十一碳炔基、4-十二碳炔基等。任选地，所述炔基可被一个或多个取代基取代，所述取代基为例如就烷基披露的那些取代基。
本申请单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语“环烯基”是指含有3至12个碳优选5至10个碳和1或2个双键的部分不饱和的环状烃基。示例性的环烯基包括环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环己二烯基和环庚二烯基。任选地，所述环烯基可被一个或多个取代基取代，所述取代基为例如就烷基披露的那些取代基。
本申请单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语“二环烷基”包括饱和的二环基团，例如但不限于二环[3.3.0]辛烷基团、二环[4.3.0]壬烷基团、二环[4.4.0]癸烷(萘烷)基团、二环[2.2.2]辛烷基团等。
本申请单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语“多环烷基”包括两个或更多个本申请定义的环烷基环系，其中至少一个碳原子为至少两个分别可辨认的环系的部分。多环烷基可在两个碳原子之间含有桥，例如二环[1.1.0]丁基、二环[3.2.1]辛基、二环[5.2.0]壬基、三环[2.2.1.0.1]庚基、降冰片基和蒎烷基。多环烷基可含有一个或多个稠合环系，例如萘烷基(来自萘烷的基团)和全氢蒽基。多环烷基可含有螺连接，其中单一原子是两个环的唯一共用成员，这样的多环烷基为例如螺[3.4]辛基、螺[3.3]庚基和螺[4.5]癸基。
如本申请所定义，本申请单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语“酰基”是指与羰基
Figure GPA00001045664600101
相连的有机基团；酰基的实例包括与羰基相连的取代基，如烷酰基、烯酰基、芳酰基、芳烷酰基、杂芳酰基、环烷酰基、杂环烷酰基等。
“任选的”或“任选地”表示随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且这种描述包括但不限于所述事件或情况发生的情形和所述事件或情况不发生的情形。例如，任选取代的烷基表示烷基可被在定义取代的烷基时列举的那些基团取代或可不被在定义取代的烷基时列举的那些基团取代。
本申请使用的“取代”，无论是表达出来还是暗示，以及无论是在“任选”前还是不在“任选”前，表示指定原子(C、N等)上的任何一个或多个氢被选自指定组群的基团代替，其条件是不超过指定原子的正常化合价，并且所述取代导致稳定的化合物。例如，当CH2被酮基取代基(＝O)取代时，所述原子上的2个氢被代替。只要取代基和/或变量的组合导致稳定的化合物，所述组合就是允许的。此外，当给定结构中的多于一个位置可被选自指定组群的取代基取代时，在每个位置的取代基可相同或不同。
与环或其它基团相连的标记
Figure GPA00001045664600102
或是指自由键或连接基。
具体实施方式
Figure GPA00001045664600104
基团可以是亚苯基或杂芳基，所述杂芳基为单环或二环且包括诸如以下的环：
Figure GPA00001045664600105
(吡啶基)、(喹啉基)、(苯并咪唑基)、(喹啉-2(1H)-酮)、
Figure GPA00001045664600106
(色满基)或(色烯基)，
其中亚苯基和吡啶基是优选的。
本发明式I化合物可具有以下结构：
Figure GPA00001045664600111
Figure GPA00001045664600121
在本发明式I化合物中期望的是
Figure GPA00001045664600122
为亚苯基或吡啶基；
X为O或S；和/或
Y为化学键或具有1、2或3个原子的亚烷基链；和/或
Z为苯基；或
Z为杂芳基如吡啶基或苯并噻唑基团；和/或
R2为-E-G-J；和/或
E为O或S；和/或
G为低级烷基或烷基环烷基；和/或
J为H、OH、SO2R7、低级烷基、低级烷氧基或CF3，更优选为OH；和/或
R3为C1-6烷基、C1-6烷氧基、H或卤素；和/或
R8和R9独立为H或CH3；和/或
其中R2和R3可一起形成5至7元环，所述5至7元环是饱和的、不饱和的或部分不饱和的，并可包括E杂原子，所述E杂原子为O或0、1或2个N原子，所述环被一个或两个-O-G-(J)m基团取代，其中至少一个J为OH，以及所述环任选被就“烷基”、“芳基”或“杂芳基”列出的其它取代基如烷基和/或OH取代。
上述基团可如本申请所指明的那样被取代。
本发明式I化合物中各种基团的实例如下列出：
Figure GPA00001045664600123
为亚苯基或吡啶基；
Z为
(1)芳基如苯基或萘基，所述芳基各自任选被以下基团取代：
a)卤素如Cl、Br或F，
b)烷基如CH3、C2H5或异丙基，
c)烷氧基如CH3O，
d)多卤代烷基如CF3，
e)多卤代烷氧基如CF3O，
f)氨基、烷基氨基或二烷基氨基如
Figure GPA00001045664600131
g)烷基硫基如CH3S，
h)OH，
i)酯基团如-COOCH3，或
j)芳基如苯基，
(2)单环杂芳基如
a)吡啶基，
b)吡嗪基，或
c)嘧啶基，
a)、b)或c)各自任选被以下基团取代：烷基(如甲基)、多卤代烷基(如三氟甲基)、卤素(如Cl或F)或烷氧基(如CH3O)；
(3)任选被卤素(如F或Cl)或烷氧基(如CH3O)取代的苯并噻唑基团，
(4)任选被卤素如Cl取代苯并噁唑基团，
(5)苯并咪唑基团，
(6)任选被芳基(如苯基)和烷基(如叔丁基)取代的噻唑基团，
(7)茚满基，
(8)任选被CF3取代的喹啉基，或
(9)咪唑烷基；和/或
Y为化学键或亚烷基(如亚甲基或亚乙基或亚丙基)；和/或
X为S、O、SO或SO2；和/或
J为
(1)H，
(2)-CO-NR5aR6，其中R5a和R6与它们所连接的N一起形成吡咯烷基环，
(3)OH，
(4)COOH，
(5)烷基OCO-如COOCH3，
(6)SO2R7如SO2C2H5，或
(7)前药酯基团如甘氨酸酯基团磷酸酯基团PO4(
Figure GPA00001045664600133
及其相应的Na盐)和缬氨酸酯基团
Figure GPA00001045664600141
和/或
m为1或2；和/或
G为CH2、(CH2)2、(CH2)3、
Figure GPA00001045664600142
环烷基(如
Figure GPA00001045664600143
)、环烷氧基(如
Figure GPA00001045664600144
)、或烷基环烷基(如
Figure GPA00001045664600146
)；和/或
E为O；和/或
R3为H、烷氧基(如CH3O)、羟基烷基(如HOCH2CH2-)、烷基(如CH3或C2H5)、卤素(如F或Cl)、CN或羟基烷氧基(如HOCH2CH2O-)；和/或
R2和R3可任选一起形成含有一个或两个N原子的5或6元不饱和环或5或6元芳环，所述环任选被羟基烷基如
Figure GPA00001045664600147
取代且为例如
Figure GPA00001045664600148
或当R2和R3可任选一起形成6元饱和、不饱和或部分不饱和的含O环时，所述环任选被羟基烷基(如
Figure GPA00001045664600149
)、烷基(如CH3)和OH取代且为例如
Figure GPA000010456646001410
和/或
R8为H，卤素如F和Cl，或烷基如甲基；和/或
R9为H。
在本发明式I化合物的另一个实施方案中，X＝O，以及
Figure GPA00001045664600151
为亚苯基或吡啶基。在另一个实施方案中，X＝S，以及
Figure GPA00001045664600152
为亚苯基。
在本发明式I化合物的另一个实施方案中，Y为化学键。在另一个实施方案中，Y为亚甲基、亚乙基或亚丙基。此外，Y中的烷基链或烷基部分可与Z的邻位相连以形成二环部分。在该实施方案中，当Z为苯基时，所述二环部分优选为茚满-1-基或茚满-2-基。
在另一个实施方案中，Z选自苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并噻唑基和苯并噁唑基，优选为苯基和吡啶基。
此外，在R5和R6一起形成4、5或6元环状胺的实施方案中，优选的是该构件选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基。
还优选的是R3为C1-C6烷氧基的实施方案。尤其优选的是R3为C1-C3烷氧基或C1-C3烷基的实施方案。甚至更优选地，R3为甲氧基或甲基。
在本发明一个实施方案中，R1可选自：
Figure GPA00001045664600153
还期望的是在式I中，R2为2-羟基-丙基-O-(-O-2-hydroxy-propane)，R3为甲氧基，以及R1选自：
Figure GPA00001045664600154
在本发明另一个实施方案中，期望的是
Figure GPA00001045664600155
为亚苯基；
R2为
Figure GPA00001045664600161
或
R2和R3可任选一起形成含有一个或两个N原子的5或6元不饱和环或5或6元芳环，所述环任选被羟基烷基如
Figure GPA00001045664600162
取代且为例如
Figure GPA00001045664600163
以及
R3为甲氧基或甲基，以及R1选自：
Figure GPA00001045664600164
Figure GPA00001045664600171
还期望的是下文所述的前药实施方案，其中在式I中，
R2为-E-G-羟基-前药或更优选为
Figure GPA00001045664600172
Figure GPA00001045664600173
R3为甲氧基；以及
R1选自
Figure GPA00001045664600174
还期望的是式I化合物，其中
为亚苯基；
R1为Z-Y-X-，其中
X为S，
Y为具有1至3个碳的烷基链或化学键，
Z为杂芳基或苯基，所述Z各自任选被CF3、CF3O或卤素取代；
R2为-E-G-J，其中
E为O，
G为低级烷基(如
Figure GPA00001045664600176
)或烷基环烷基(如
Figure GPA00001045664600177
)，以及
J为OH；
R3为H，烷氧基如CH3O，或烷基如CH3；
R8和R9独立为H或CH3；以及
R2和R3可任选一起形成含有一个或两个N原子的5或6元不饱和环或5或6元芳环，所述环任选被羟基烷基如
Figure GPA00001045664600178
取代且为例如
Figure GPA00001045664600181
在仍然更优选的式I化合物中，
Figure GPA00001045664600182
为亚苯基；
X为S；
Y为化学键或(CH2)2；
Z为
Figure GPA00001045664600183
-E-G-J为
R3为CH3O或CH3；
R8和R9各自为H；以及
R2和R3可任选一起形成含有一个或两个N原子的5或6元不饱和环或5或6元芳环，所述环任选被羟基烷基如
Figure GPA00001045664600185
取代且为例如
Figure GPA00001045664600186
一些优选的本发明化合物包括以下化合物：
Figure GPA00001045664600187
还期望的是式I化合物，其中
Figure GPA00001045664600192
为
Figure GPA00001045664600193
R1为Z-Y-X-，其中
X为S，
Y为具有1至3个碳的烷基链(如(CH2)2)或化学键，
Z为杂芳基(如吡啶-2-基)或苯基，
所述Z各自任选被CF3、CF3O或卤素(如F)取代；
从而使R1可选自：
Figure GPA00001045664600194
R2为-E-G-J，其中
E为O，
G为低级烷基或烷基环烷基，以及
J为OH，
例如，R2为
Figure GPA00001045664600201
R3为烷氧基(如CH3O)、烷基(如CH3)或卤素(如Cl)；以及
R8和R9独立为H或CH3。
在仍然更期望的式I化合物中，
Figure GPA00001045664600202
为
Figure GPA00001045664600203
X为S；
Y为化学键或(CH2)2；
Z为
Figure GPA00001045664600204
或
Figure GPA00001045664600205
-E-G-J为
Figure GPA00001045664600206
以及
R3为CH3、H或Cl。
制备方法
本申请所述各种实施方案的式I化合物可如以下非限制性反应方案及其描述以及本领域技术人员可使用的相关公开文献操作中所示来制备。
以下方案1描述了合成式I化合物的一般反应顺序。
式I化合物(其中R1为Z-Y-O或Z-Y-S且R2不含有叔醇基团)可如下制备：使式II化合物在溶剂(如THF)中与碱金属盐(如式III化合物的钠盐或钾盐)缩合。式III化合物的碱金属盐预先如下制备：在N2或Ar惰性气氛下将式III化合物加到搅拌的NaH或KH于溶剂(如THF)中的分散液中。式II化合物可如下制备：在溶剂如DMF中用亚硫酰氯处理式IV化合物。式III化合物是市售的或可由本领域技术人员来容易地制备。
可选择地，式I化合物(其中R1为Z-Y-O、Z-Y-S或Z-Y-NR4H)的一般合成包括如下使式IV化合物与式III化合物缩合：将这些组分在溶剂如DMF中搅拌，所述溶剂含有作为活化剂的苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷子基鏻六氟硼酸盐(benzotriazo-1-yl-oxy-trispyrrolidinophosphonium hexafluoroborate，PyBOP)、DMAP和具有位阻的胺(hindered amine)如Et(iPr)2N。本领域技术人员可使用其它活化剂。
式IV化合物可如下制备：在微波中将式V化合物在HOAc/TFA的1∶1.1混合物中加热至120-150℃。式V化合物可如下制备：在溶剂如EtOAc中将式VI化合物与2，2-二甲氧基乙基胺一起搅拌。式VI化合物可如下制备：在EtOAc和水的混合物(含有弱碱如碳酸钾)中用乙氧羰基甲酰氯(ethyloxalyl chloride)处理式VII化合物。式VII化合物是市售的或可如USSN11/586,255中所述来制备。
式I化合物(其中R1为Z-Y-SO或Z-Y-SO2)可如下制备：在溶剂如CH2Cl2中用一当量或二当量氧化剂如间氯过氧苯甲酸处理式I化合物(其中R1为Z-Y-S)。
方案1
可选择地，式I化合物可如方案2中概述的那样如下制备：通过在溶剂如二氧杂环己烷中将式X化合物与具有式XI的芳基卤化物或芳基碘化物一起加热来对式X化合物进行Cu催化的芳基化，所述溶剂含有亚铜盐如碘化亚铜以及磷酸钾(potassium tribasic phosphate)和螯合剂如N-甲基-N’-甲基乙二胺。式X化合物可如下制备：在TFA中加热式IX化合物。式IX化合物可如下制备：通过将式VIII化合物与式III化合物在溶剂如DMF中一起搅拌来使这些组分缩合，所述溶剂含有作为活化剂的苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷子基鏻六氟硼酸盐(PyBOP)、DMAP和具有位阻的胺如Et(iPr)2N。式VIII化合物使用方案1中所述的化学反应由对甲氧基苄基胺来容易地得到。具有式XI的芳基卤化物由本领域技术人员通过对相应的市售卤代苯酚进行烷基化来容易地制备。
方案2
Figure GPA00001045664600221
制备式I化合物的其它方法也在本发明范围内。
前药、盐、酯和立体异构体
本发明化合物还包括“前药”。本申请使用的术语“前药”既包括术语“前药酯，，又包括术语“前药醚”。本申请使用的术语“前药酯”包括如下形成的酯和碳酸酯：使用本领域技术人员已知的操作来使式I化合物中的一个或多个羟基与烷基取代的酰化剂或磷酰化剂、烷氧基取代的酰化剂或磷酰化剂或芳基取代的酰化剂或磷酰化剂反应，从而产生乙酸酯、特戊酸酯、甲氧基甲酸酯(methylcarbonate)、苯甲酸酯、氨基酸酯、磷酸酯、半酸酯(如丙二酸酯、琥珀酸酯或戊二酸酯)等。在某些实施方案中，氨基酸酯可以是尤其优选的。
所述前药酯的实例包括
Figure GPA00001045664600222
Figure GPA00001045664600223
(R＝H或异丙基或其它烷基)(例如)、
Figure GPA00001045664600231
(其中R1为H或碱金属如Na)及
Figure GPA00001045664600232
术语“前药醚”包括磷酸缩醛(phosphate acetal)和葡萄糖-O-苷(O-glucoside)。所述前药醚的代表性实例包括
Figure GPA00001045664600233
式I化合物还可按盐的形式存在，所述盐也在本发明范围内。药学可接受的(即无毒的生理学可接受的)盐(即药用盐)是优选的。若式I化合物具有例如至少一个碱性中心，则它们可形成酸加成盐。这些盐例如用强无机酸如矿酸形成，所述矿酸例如硫酸、磷酸(磷酸酯)或氢卤酸；这些盐例如用有机羧酸形成，所述有机羧酸如含有1至4个碳原子的烷基羧酸(例如乙酸)，其是未取代的或取代的[例如被卤素取代(如氯乙酸)]，所述有机羧酸如饱和的或不饱和的二元羧酸，例如草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、邻苯二甲酸或对苯二甲酸，所述有机羧酸如羟基羧酸，例如抗坏血酸、羟乙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或枸橼酸，所述有机羧酸如氨基酸(例如天冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸、缬氨酸、赖氨酸或精氨酸)，或所述有机羧酸为苯甲酸；或这些盐例如用有机磺酸形成，所述有机磺酸如(C1-C4)烷基磺酸或芳基磺酸，它们是未取代的或取代的(例如被卤素取代)，例如甲磺酸或对甲苯磺酸。当期望时，在具有额外存在的碱性中心的情况下也可形成相应的酸加成盐。具有至少一个酸性基团(例如COOH)的式I化合物也可与碱形成盐。与碱形成的合适盐为例如金属盐，诸如碱金属盐或碱土金属盐，例如钠盐、钾盐或镁盐；或与氨或有机胺形成的盐，所述有机胺如吗啉、硫吗啉、哌啶、吡咯烷、单低级烷基胺、二低级烷基胺、三低级烷基胺(例如乙胺、叔丁胺、二乙胺、二异丙胺、三乙胺、三丁胺或二甲基丙基胺)、单(羟基低级烷基)胺、二(羟基低级烷基)胺或三(羟基低级烷基)胺(例如单乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺)。还可形成相应的内盐。也包括这样的盐，所述盐不适于药用，但可例如在对游离的式I化合物或其药用盐进行分离或纯化中使用。
含有碱性基团的式I化合物的优选盐包括一盐酸盐、硫酸氢盐、甲磺酸盐、磷酸盐、硝酸盐或乙酸盐。
含有酸性基团的式I化合物的优选盐包括钠盐、钾盐和镁盐以及药用有机胺盐。
本发明化合物的所有立体异构体包括在本发明范围内，无论是以混合物的形式或以纯或基本纯的形式存在。本申请化合物可在任何碳原子(包括R取代基上的任何一个碳原子)处具有不对称中心。因此，式I化合物可按对映异构形式或非对映异构形式或它们的混合物形式存在。制备方法可使用外消旋体、对映异构体或非对映异构体作为起始原料。当制备非对映异构产物或对映异构产物时，它们可通过常规方法(例如色谱法或分级结晶)来分离。
用途
可将本申请化合物给药至哺乳动物(优选为人类)来治疗各种疾病和病症，所述疾病和病症包括但不限于代谢性疾病和进食障碍(eating disorder)以及与代谢性疾病相关的病症(例如肥胖症、糖尿病、动脉硬化、高血压、多囊卵巢病(polycystic ovary disease)、心血管疾病、骨关节炎、皮肤病(dermatological disorder)、葡萄糖稳态受损(impaired glucose homeostasis)、胰岛素抵抗、高胆固醇血症(hypercholesterolemia)、高甘油三酯血症(hypertriglyceridemia)、胆结石(choletithiasis)、血脂障碍病症(dislipidemiccondition)、神经性贪食(bulimia nervosa)和强迫性进食障碍(compulsive eatingdisorder))、睡眠障碍以及精神病(如抑郁、焦虑、精神分裂症、精神性药物滥用(substance abuse)、认知增强(cognition-enhancement)和帕金森病)。
本申请描述的化合物可用于增强认知增强药的作用，这些认知增强药如乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如他克林)、毒蕈碱受体-1激动剂(例如米拉美林(milameline))、烟碱性激动剂、谷氨酸受体(AMPA和NMDA)调节剂和亲神经性药物(neurotropic agent)(例如吡拉西坦(piracetam)、左乙拉西坦(levetiracetam))。用于与本申请化合物组合来治疗阿尔兹海默病和认知障碍的合适疗法的实例包括多奈哌齐、他克林、利凡斯的明(revastigraine)、5HT6、γ分泌酶抑制剂、β分泌酶抑制剂、SK通道阻断剂、Maxi-K阻断剂和KCNQ阻断剂。
本申请描述的化合物可用于增强用于治疗帕金森病的药物的作用。用于治疗帕金森病的药物的实例包括含有或不含有COMT抑制剂的左旋多巴、抗谷氨酸能药(antiglutamatergic drug)(金刚烷胺、利鲁唑(riluzole))、α-2肾上腺素能拮抗剂(如咪唑克生(idazoxan))、阿片拮抗剂(如纳曲酮(naltrexone))、其它多巴胺激动剂或运载体调节剂(transporter modulator)(如罗匹尼罗(ropinirole)或普拉克索(pramipexole))或神经营养因子(neurotrophicfactor)(如神经胶质细胞衍生的神经营养因子(glial derived neurotrophicfactor(GDNF)))。
药物联用
本申请在其范围内包括药物组合物，所述药物组合物含有单独的或与药物载体或稀释剂组合的作为活性成分的治疗有效量的至少一种式I化合物。任选地，本申请化合物可单独使用，或与可用于治疗上述病症的其它合适的治疗药物联用，所述其它合适的治疗药物包括抗肥胖症药、抗糖尿病药、食欲抑制剂、胆固醇/脂质降低药、HDL升高药、认知增强药、用于治疗神经变性的药物、用于治疗呼吸系统病症的药物、用于治疗肠病的药物、抗炎药、抗焦虑药、抗抑郁药、抗高血压药、强心苷(cardiac glycoside)和抗肿瘤药。
所述其它一种或多种治疗药物可在给药本申请黑色素浓集激素受体(MCHR)拮抗剂之前、同时或之后给药。
与本申请化合物联用的合适抗肥胖症药的实例包括：黑皮质素受体(MC4R)激动剂，大麻素受体调节剂，生长激素促分泌素受体(GHSR)拮抗剂，甘丙肽受体调节剂，食欲肽拮抗剂，CCK激动剂，GLP-1激动剂以及其它前胰高血糖素原衍生的肽，NPY1或NPY5拮抗剂，NPY2和NPY4调节剂，促肾上腺皮质激素释放因子激动剂，组胺受体-3(H3)调节剂，aP2抑制剂，PPARγ调节剂，PPARδ调节剂，乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂，11-β-HSD-1抑制剂，脂联素受体调节剂，β3肾上腺素能激动剂，如AJ9677(Takeda/Dainippon)、L750355(Merck)或CP331648(Pfizer)或在美国专利5,541,204、5,770,615、5,491,134、5,776,983和5,488,064中披露的其它已知β3激动剂，甲状腺受体β调节剂，如在WO97/21993(U.Cal SF)、WO99/00353(KaroBio)和WO 00/039077(KaroBio)中披露的甲状腺受体配体，脂酶抑制剂，如奥利司他(orlistat)或ATL-962(Alizyme)，5-羟色胺受体激动剂(例如BVT-933(Biovitrum))，单胺再摄取抑制剂或释放剂，如芬氟拉明、右芬氟拉明、氟伏沙明、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、对氯苯丁胺、氯福雷司、氯特胺、匹西雷司、西布曲明、右旋苯丙胺(dexamphetamine)、芬特明、苯丙醇胺或马吲哚，厌食药，如托吡酯(topiramate)(Johnson & Johnson)，CNTF(睫状体神经营养因子(ciliary neurotrophicfactor))/
Figure GPA00001045664600261
(Regeneron)，BDNF(脑源性神经营养因子(brain-derivedneurotrophic factor))，瘦蛋白和瘦蛋白受体调节剂，大麻素-1受体拮抗剂，如SR-141716(Sanofi)或SLV-319(Solvay)。
与本申请化合物联用的合适抗糖尿病药的实例包括促胰岛素分泌剂或胰岛素敏化剂，其可包括双胍类、磺脲类、葡萄糖苷酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、PPARγ激动剂(如噻唑烷二酮类)、PPARα激动剂(如苯乙酸衍生物(fibric acid derivative))、PPARδ拮抗剂或激动剂、PPARα/γ双重激动剂、11-β-HSD-1抑制剂、二肽基肽酶IV(DP4)抑制剂(包括saxagliptin)、SGLT2抑制剂(包括dapagliflozin和serglifozin)、糖原磷酸化酶抑制剂和/或氯茴苯酸类以及胰岛素和/或胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、GLP-1激动剂、肠降血糖素调节剂、AMP激酶活化剂、糖皮质激素拮抗剂、果糖-二-1，6-磷酸酶抑制剂、葡萄糖激酶抑制剂和/或PTP-1B抑制剂(蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂)。
所述抗糖尿病药可以是口服抗高血糖症药物，优选为双胍类如二甲双胍或苯乙双胍或它们的盐，优选为盐酸二甲双胍。当所述抗糖尿病药为双胍类时，所使用的本申请化合物与双胍类的重量比可在约0.001∶1至约10∶1优选约0.01∶1至约5∶1的范围内。
所述抗糖尿病药还可优选为磺脲类如格列本脲(glyburide)(也称为格列本脲(glibenclamide))、格列美脲(披露于美国专利4,379,785中)、格列吡嗪、格列齐特、氯磺丙脲、其它已知的磺脲类或作用于β细胞中ATP依赖性通道的其它抗高血糖药物，其中格列本脲和格列吡嗪是优选的，其可按同一口服剂型或分开口服剂型的形式给药。口服抗糖尿病药也可以是葡萄糖苷酶抑制剂如阿卡波糖(披露于美国专利4,904,769中)或米格列醇(披露于美国专利4,639,436中)，其可按同一口服剂型或分开口服剂型的形式给药。
本申请化合物可与PPARγ激动剂联用，所述PPARγ激动剂如噻唑烷二酮类口服抗糖尿病药或其它胰岛素敏化剂(其在NIDDM患者中具有胰岛素敏感度作用)，如罗格列酮(SKB)、吡格列酮(Takeda)、Mitsubishi的MCC-555(披露于美国专利5,594,016中)、Glaxo-Wellcome的GL-262570、恩格列酮(CP-68722，Pfizer)、达格列酮(CP-86325，Pfizer)、伊格列酮(isaglitazone)(MIT/J&J)、JTT-501(JPNT/P&U)、L-895645(Merck)、R-119702(Sankyo/WL)、NN-2344(Dr.Reddy/NN)或YM-440(Yamanouchi)，优选为罗格列酮和吡格列酮。
本申请化合物可与PPARα/γ双重激动剂联用，所述PPARα/γ双重激动剂如MK-767/KRP-297(Merck/Kyorin)(如在K.Yajima，et al.，Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.，284：E966-E971(2003)中所述)、AZ-242(tesaglitazar；Astra-Zeneca)(如在B.Ljung，et al.，J.Lipid Res.，43：1855-1863(2002)中所述)、莫格他唑(muraglitazar)或美国专利6,414,002中披露的化合物。
本申请化合物可与抗高脂血症药物(anti-hyperlipidemia agent)或用于治疗动脉硬化的药物联用。降血脂药(hypolipidemic agent)的实例可以是HMGCoA还原酶抑制剂，其包括但不限于在美国专利3,983,140中披露的美伐他汀及相关化合物、在美国专利4,231,938中披露的洛伐他汀(美维诺林(mevinolin))及相关化合物、在美国专利4,346,227中披露的普伐他汀及相关化合物以及在美国专利4,448,784和4,450,171中披露的辛伐他汀及相关化合物。本申请可使用的其它HMG CoA还原酶抑制剂包括但不限于在美国专利5,354,772中披露的氟伐他汀、在美国专利5,006,530和5,177,080中披露的西立伐他汀(cerivastatin)、在美国专利4,681,893、5,273,995、5,385,929和5,686,104中披露的阿托伐他汀、在美国专利5,011,930中披露的匹伐他汀(pitavastatin)(Nissan/Sankyo的尼伐他汀(nisvastatin)(NK-104)或伊伐他汀)、在美国专利5,260,440中披露的Shionogi-Astra/Zeneca的罗苏伐他汀(维沙他汀(ZD-4522))以及在美国专利5,753,675中披露的相关他汀类化合物、在美国专利4,613,610中披露的甲羟戊酸内酯衍生物的吡唑类似物、在PCT申请WO 86/03488中披露的甲羟戊酸内酯衍生物的茚类似物、在美国专利4,647,576中披露的6-[2-(取代的吡咯-1-基)-烷基)吡喃-2-酮及其衍生物、Searle的SC-45355(3-取代的戊二酸衍生物)二氯乙酸酯、在PCT申请WO86/07054中披露的甲羟戊酸内酯的咪唑类似物、在法国专利2,596,393中披露的3-羧基-2-羟基-丙烷-膦酸衍生物、在欧洲专利申请0221025中披露的2，3-二取代的吡咯衍生物、2，3-二取代的呋喃衍生物和2，3-二取代的噻吩衍生物、在美国专利4,686,237中披露的甲羟戊酸内酯的萘基类似物、在美国专利4,499,289中披露的八氢萘类、在欧洲专利申请0142146A2中披露的美维诺林(洛伐他汀)的酮基类似物以及在美国专利5,506,219和5,691,322中披露的喹啉衍生物和吡啶衍生物。此外，适用于本申请的可用于抑制HMGCoA还原酶的膦酸化合物披露于GB 2205837中。
适于在本申请中使用的角鲨烯合成酶抑制剂包括但不限于在美国专利5,712,396中披露的α-膦酰基-磺酸酯类、Biller et al.，J.Med.Chem.，31，1869-1871(1998)所披露的物质(包括类异戊二烯(膦基-甲基)膦酸酯)以及其它已知的角鲨烯合成酶抑制剂(例如在美国专利4,871,721和4,924,024以及Biller，S.A.et al.，Current Pharmaceutical Design，2：1-40(1996)中披露的物质)。
此外，适于在本申请中使用的其它角鲨烯合成酶抑制剂包括Ortiz deMontellano，P.et al.，J.Med.Chem.，20：243-249(1977)所披露的萜类焦磷酸酯、Corey et al.，J.Am.Chem.Soc.，98：1291-1293(1976)所披露的法尼基二磷酸酯类似物A和前角鲨烯焦磷酸酯(PSQ-PP)类似物、McClard，R.W.et al.，J.Am.Chem.Soc.，109：5544(1987)所报道的膦基磷酸酯和Capson，T.L.，Ph.D.dissertation，June，1987，Dept.Med.Chem.U of Utah，Abstract，Table ofContents，pp.16，17，40-43，48-51，Summary所报道的环丙烷类。
适于在本申请中使用的其它降血脂药包括但不限于苯乙酸衍生物，如非诺贝特、吉非贝齐、氯贝丁酯、苯扎贝特、环丙贝特、克利贝特等、在美国专利3,674,836中披露的普罗布考及相关化合物(优选为普罗布考和吉非贝齐)、胆汁酸多价螯合剂(例如考来烯胺、考来替泊和DEAE-葡聚糖凝胶(SECHOLEX，POLICEXIDE)和考来胶(Sankyo/Geltex))以及保脂妥(Rhone-Poulenc)、Eisai E-5050(N-取代的乙醇胺衍生物)、伊马昔尔(HOE-402)、四氢抑脂素(tetrahydrolipstatin)(THL)、istigmastanylphos-phorylcholine(SPC，Roche)、氨基环糊精(Tanabe Seiyoku)、Ajinomoto AJ-814(薁衍生物)、甲亚油酰胺(Sumitomo)、Sandoz 58-035、American Cyanamid CL-277,082和CL-283,546(二取代的脲衍生物)、烟酸、阿昔莫司、阿昔呋喃、新霉素、对氨基水杨酸、阿司匹林、在美国专利4,759,923中披露的聚(二烯丙基甲基胺)衍生物、季胺聚(二烯丙基二甲基氯化铵)和在美国专利4,027,009中披露的紫罗烯类以及其它已知的血清胆固醇降低药物。
其它降血脂药可以是如在以下文献中披露的ACAT抑制剂(其也具有抗动脉粥样硬化活性)或TS-962(Taisho Pharmaceutical Co.Ltd)以及F-1394、CS-505、F-12511、HL-004、K-10085和YIC-C8-434：Drugs of the Future，24：9-15(1999)，(Avasimibe(阿伐麦布))；Nicolosi et al.，“The ACAT inhibitor，Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area inhamsters”，Atherosclerosis(Shannon，Irel.)，137(1)：77-85(1998)；Ghiselli，G.，“The pharmacological profile of FCE 27677：a novel ACAT inhibitor with potenthypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretionof ApoB 100-containing lipoprotein”，Cardiovasc.Drug Rev.，
16(1)：16-30(1998)；Smith，C.et al.，“RP 73163：a bioavailablealkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor”，Bioorg.Med.Chem.Lett.，
6(1)：47-50(1996)；Krause，B.R.et al.，Chapter 6：“ACAT Inhibitors：PhysiologicMechanisms for Hypolipidemic and Anti-Atherosclerotic Activities inExperimental Animals”，Inflammation：Mediators and Pathways，CRC Press，Inc.，
publ.，Ruffolo，Jr.，R.R.et al.，eds.，pp.173-198(1995)；Sliskovic et al.，“ACATinhibitors：potential anti-atherosclerotic agents”，Curr.Med.Chem.，
1(3)：204-225(1994)；和Stout et al.，“Inhibitors of acyl-CoA：cholesterol O-acyltransferase(ACAT)as hypocholesterolemic agents.6.The first water-solubleACAT inhibitor with lipid-regulating activity.Inhibitors of acyl-CoA：cholesterolacyltransferase(ACAT).7.Development of a series of substitutedN-phenyl-N’-[(1-phenylcyclopentyl)-methyl]ureas with enhancedhypocholesterolemic activity”，Chemtracts：Org.Chem.，8(6)：359-362(1995)。
降血脂药可以是LDL受体活性的上调剂，例如MD-700(TaishoPharmaceutical Co.Ltd)和LY295427(Eli Lilly)。降血脂药可以是胆固醇吸收抑制剂，优选为Schering-Plough的SCH48461(依泽替米贝(ezetimibe))以及在Atherosclerosis，115：45-63(1995)和J.Med.Chem.，41：973(1998)中披露的物质。
其它脂质药物或脂质调节药物可以是胆固醇基转移蛋白(cholesteryltransfer protein)抑制剂(CETP)，如Pfizer的CP-529,414以及WO/0038722以及EP 818448(Bayer)和EP 992496中披露的物质和Pharmacia的SC-744和SC-795以及CETi-1和JTT-705。
降血脂药可以是回肠Na+/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂，如Drugs oftheFuture，24：425-430(1999)中披露的物质。可与本申请联用的ATP枸橼酸裂解酶(ATP citrate lyase)抑制剂可包括例如美国专利5,447,954中披露的物质。
其它脂质药物还包括植物雌激素化合物，如WO 00/30665中披露的物质，包括经分离的大豆蛋白、浓缩大豆蛋白(soy protein concentrate)或大豆粉(soy flour)，以及异黄酮，如染料木黄酮(genistein)、黄豆苷元(daidzein)、大豆黄素(glycitein)或牛尿酚(equol)，或WO 2000/015201中披露的植物甾醇(phytosterol)、植物甾烷醇(phytostanol)或生育三烯酚(tocotrienol)，如EP675714中披露的β-内酰胺胆固醇吸收抑制剂，HDL上调剂，如LXR激动剂、PPARα激动剂和/或FXR激动剂，如EP 1022272中披露的LDL分解代谢促进剂，如DE 19622222中披露的钠-质子交换抑制剂，如美国专利5,698,527和GB 2304106中披露的LDL受体诱导剂或甾体糖苷(steroidalglycoside)，抗氧化剂，如WO 94/15592中披露的β-胡萝卜素、抗坏血酸、α-生育酚或视黄醇(retinol)，以及维生素C，和抗高半胱氨酸药(antihomocysteineagent)，如叶酸、叶酸盐(酯)、维生素B6、维生素B12和维生素E，WO 97/35576中披露的异烟肼，WO 97/48701中披露的胆固醇吸收抑制剂、HMG-CoA合成酶抑制剂或羊毛甾醇脱甲基酶抑制剂(lanosterol demethylase inhibitor)，用于治疗血脂障碍的PPARδ激动剂，或WO 2000/050574中披露的固醇调节元件结合蛋白-1(sterol regulating element binding protein-1)(SREBP-1)，例如鞘脂，如神经酰胺，或中性鞘磷脂酶(neutral sphingomyelenase，N-SMase)或其碎片。优选的降血脂药是普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀和罗苏伐他汀以及烟酸和/或考来胶。
本发明化合物还可与抗高血压药联用。与本申请化合物联用的合适抗高血压药的实例包括β肾上腺素能阻断剂、钙通道阻断剂(L-型和/或T-型)(例如地尔硫
Figure GPA00001045664600301
维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和mybefradil)、利尿剂(例如氯噻嗪、氢氯噻嗪、氟甲噻嗪、氢氟噻嗪、苄氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯噻嗪、泊利噻嗪、苄噻嗪、依他尼酸、替尼酸、氯噻酮、呋塞米、musolimine、布美他尼、triamtrenene、阿米洛利、螺内酯)、肾素抑制剂、ACE抑制剂(例如卡托普利、佐芬普利、福辛普利、依那普利、ceranopril、西拉普利(cilazopril)、地拉普利、喷托普利、喹那普利、雷米普利、赖诺普利)、AT-1受体拮抗剂(例如氯沙坦、厄贝沙坦和缬沙坦)、ET受体拮抗剂(例如西他生坦(sitaxsentan)、阿曲生坦(atrsentan)和在美国专利5,612,359和6,043,265中披露的化合物)、双重ET/AII拮抗剂(例如在WO 00/01389中披露的化合物)、中性肽链内切酶(NEP)抑制剂、血管肽酶(vasopepsidase)抑制剂(双重NEP-ACE抑制剂)(例如奥马曲拉和gemopatrilat)以及硝酸脂。
MCHR1拮抗剂也可用于治疗与肥胖症相关的其它疾病，包括睡眠障碍。因此，本申请描述的化合物可与治疗睡眠障碍的疗法联用。与本申请化合物联用的用于治疗睡眠障碍的合适疗法的实例包括褪黑激素类似物(melatonin analog)、褪黑激素受体拮抗剂、ML1B激动剂、GABA受体调节剂、NMDA受体调节剂、组胺-3(H3)受体调节剂、多巴胺激动剂和食欲肽受体调节剂。
MCHR1拮抗剂可减少或缓解精神性药物滥用或成瘾性病症(addictivedisorder)。因此，大麻素受体调节剂与用于治疗成瘾性病症的药物的组合可降低剂量需要或改善目前成瘾性病症疗法的功效。用于治疗精神性药物滥用或成瘾性病症的药物的实例为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、美沙酮、丁丙诺啡(buprenorphine)、尼古丁和丁氨苯丙酮(bupropion)。
MCHR1拮抗剂可减少焦虑或抑郁，因此本申请描述的化合物可与抗焦虑药或抗抑郁药联用。与本申请化合物联用的合适抗焦虑药的实例包括苯并二氮杂
Figure GPA00001045664600311
类(benzodiazepine)(例如地西泮、劳拉西泮、奥沙西泮、阿普唑仑、氯氮氯硝西泮、氯氮
Figure GPA00001045664600313
盐(酯)(chlorazepate)、哈拉西泮和普拉西泮)、5HT1A受体激动剂(例如丁螺环酮、氟辛克生(flesinoxan)、吉哌隆和伊沙匹隆)以及促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂。
与本申请化合物联用的合适类别的抗抑郁药的实例包括去甲肾上腺素再摄取抑制剂(叔胺三环和仲胺三环)、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)(氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林)、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)(异卡波肼、苯乙肼、反苯环丙胺、司来吉兰)、单胺氧化酶的可逆性抑制剂(RIMA)(吗氯贝胺(moclobemide))、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)(文拉法辛)、促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)受体拮抗剂、α-肾上腺素受体拮抗剂和非典型抗抑郁药(丁氨苯丙酮、锂剂、奈法唑酮、曲唑酮和维洛沙嗪)。
常规抗精神病药与MCHR1拮抗剂的组合也可在治疗精神病或躁狂症中使症状降低作用得以增强。此外，这样的组合能引起快速的症状降低作用，这减少了对用抗精神病药进行长期治疗的需要。这样的组合也可降低对有效抗精神病剂量的需要，这使发展成通常由长期抗精神病治疗引起的运动功能障碍的可能性得以降低。
与本申请化合物联用的合适抗精神病药的实例包括以下类别的抗精神病药：吩噻嗪类(氯丙嗪、美索达嗪、硫利达嗪、醋奋乃静、氟奋乃静、奋乃静和三氟拉嗪)、硫代黄嘌呤类(thioxanthine)(氯普噻吨、替沃噻吨(thiothixene))、杂环二苯并氮杂
Figure GPA00001045664600321
类(氯氮平、奥氮平和阿立哌唑)、丁酰苯类(氟哌啶醇)、二苯基丁基哌啶类(匹莫齐特)和吲哚酮类(molindolone)。与本申请化合物组合的具有潜在治疗价值的其它抗精神病药包括洛沙平、舒必利和利培酮。
本申请化合物与常规抗精神病药的组合就治疗如以上就躁狂症所述的精神分裂性障碍而言也可提供增强的治疗作用。本申请使用的精神分裂性障碍包括偏执型精神分裂症(paranoid schizophrenia)、错乱型精神分裂症(disorganized schizophrenia)、紧张型精神分裂症(catatonic schizophrenia)、混合型精神分裂症(undifferentiated schizophrenia)、残留型精神分裂症(residualschizophrenia)、精神分裂症样精神障碍(schizophreniform disorder)、情感分裂性精神障碍(schizoaffective disorder)、妄想性精神障碍(delusionaldisorder)、短时精神障碍和未指明的精神障碍(psychotic disorder notspecified)。与本申请化合物组合的合适抗精神病药的实例包括上文提及的抗精神病药以及多巴胺受体拮抗剂、毒草碱性受体激动剂、5HT2A受体拮抗剂和5HT2A/多巴胺受体拮抗剂或部分激动剂(例如奥氮平、阿立哌唑、利培酮、齐拉西酮)。
剂型
本发明化合物可按口服剂型来给药。用于所述药物组合物的剂型包括这样的口服剂型，如颗粒剂、粉末剂、片剂、胶囊剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂等，以及用于所述药物组合物的剂型包括这样的非口服剂型，如注射剂(例如皮下注射剂、静脉内注射剂、肌内注射剂或腹膜内注射剂)、点滴输注剂(drip infusion)、外用形式(例如鼻喷雾制剂、透皮制剂、软膏剂等)以及栓剂(例如直肠栓剂和阴道栓剂)。
这些剂型可通过药学操作中常规使用的本身已知的技术来制备。具体的制备操作如下。
为了制备口服剂型，例如将赋形剂(例如乳糖、蔗糖、淀粉、甘露醇等)、崩解剂(例如碳酸钙、羧甲基纤维素钙等)、粘合剂(例如α-淀粉、阿拉伯胶、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素等)和润滑剂(例如滑石、硬脂酸镁、聚乙二醇6000等)加到一种或多种活性组分中，然后对得到的组合物进行压制。当需要时，通过本身已知的技术对经压制的产物进行包衣，用于掩味或肠溶或持续释放。可使用的包衣材料包括例如乙基纤维素、羟甲基纤维素、聚乙二醇、乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和丙烯酸树脂(Eudragit)(Rohm&Haas，Germany)(甲基丙烯酸(酯)-丙烯酸(酯)共聚物)。
注射剂通常可经由以下操作来制备。将一种或多种活性组分与以下物质一起溶解、混悬或乳化于水性媒介物(例如蒸馏水、生理盐水、林格溶液(Ringer’s solution)等)或油性媒介物(例如植物油(如橄榄油、芝麻油、棉籽油、玉米油等)或丙二醇)中，所述物质为分散剂(例如吐温80(Atlas Powder，U.S.A.)、HCO 60(Nikko Chemicals)、聚乙二醇、羧甲基纤维素、海藻酸钠等)、防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苄醇、三氯叔丁醇、苯酚等)、等渗剂(例如氯化钠、甘油、山梨醇、葡萄糖、转化糖(invertedsugar)等)和其它添加剂。当期望时，也可加入增溶剂(例如水杨酸钠、乙酸钠等)、稳定剂(例如人血清白蛋白)、无痛剂(soothing agent)(例如苯扎氯铵、盐酸普鲁卡因等)和其它添加剂。
用于外用的剂型可如下制备：将一种或多种活性组分加工成固体、半固体或液体组合物。为了制备固体组合物，例如将一种或多种活性组分按原样或与以下物质在一起的混合物的形式加工成粉末剂，所述物质为赋形剂(例如乳糖、甘露醇、淀粉、微晶纤维素、蔗糖等)、增稠剂(例如天然胶、纤维素衍生物、丙烯酸(酯)聚合物等)等。液体组合物可按与上文提及的注射剂基本相同的方式来制备。半固体组合物优选按水性或油性凝胶剂形式或软膏剂形式提供。这些组合物可任选含有pH控制剂(例如碳酸、磷酸、枸橼酸、盐酸、氢氧化钠等)和防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯扎氯铵等)以及其它添加剂。
栓剂可如下制备：将一种或多种活性组分加工成油性或水性组合物，所述组合物为固体、半固体或液体。可使用的油性基质包括例如高级脂肪酸甘油酯[例如可可脂、Witepsols(Dinamit-Nobel)等]、中链脂肪酸[例如Migriols(Dinamit-Nobel)等]、植物油(例如芝麻油、大豆油、棉籽油等)等。水溶性基质包括例如聚乙二醇、丙二醇等。亲水性基质包括例如天然胶、纤维素衍生物、乙烯基聚合物(vinyl polymer)和丙烯酸(酯)聚合物等。
剂量
本发明药物组合物的剂量可参考各活性组分的推荐剂量来适当地确定，并可根据以下因素来适当地选择：接受者、接受者的年龄和体重、目前的临床状态、给药时间、剂型、给药方法和活性组分的组合以及其它因素。例如，本发明式I化合物的成人剂量可选自以下剂量：0.01至30mg/kg体重(优选0.05至10mg/kg体重和更优选0.05至5mg/kg体重)的临床口服剂量范围或0.005至10mg/kg体重(优选0.01至10mg/kg体重和更优选0.01至1mg/kg体重)的临床肠胃外剂量范围或1至1000mg/天。联用的具有不同作用模式的其它一种或多种活性组分也可按通过参考各推荐临床剂量范围而选择的剂量范围来使用。给药通常以单次剂量/天的形式或以分份剂量例如每天2至4次的形式进行。
缩写
本申请使用以下缩写：
Ph＝苯基
Bn＝苄基
t-Bu＝叔丁基
Me＝甲基
Et＝乙基
TMS＝三甲基甲硅烷基
TBS＝叔丁基二甲基甲硅烷基
Et2O＝乙醚
EtOAc＝乙酸乙酯
MeOH＝甲醇
EtOH＝乙醇
i-PrOH＝异丙醇
HOAc或AcOH＝乙酸
i-Pr2NEt＝二异丙基乙基胺
Et3N＝三乙胺
DMAP＝4-二甲基氨基吡啶
NaBH4＝硼氢化钠
n-BuLi＝正丁基锂
Pd/C＝钯/碳
KOH＝叔丁醇钾
NaOH＝氢氧化钠
LiOH＝氢氧化锂
K2CO3＝碳酸钾
NaHCO3＝碳酸氢钠
Ar＝氩气
N2＝氮气
min＝分钟
h或hr＝小时
L＝升
mL＝毫升
μL＝微升
g＝克
mg＝毫克
mol＝摩尔
mmol＝毫摩尔
meq＝毫当量
RT＝室温
sat或sat’d＝饱和的
aq.＝水溶液
TLC＝薄层色谱
HPLC＝高效液相色谱
LC/MS＝高效液相色谱/质谱
MS或Mass Spec＝质谱
NMR＝核磁共振
mp＝熔点
实施例
提供以下实施例以说明本发明各种优选的实施方案，但这些实施例不应该被解释为对本发明范围进行限制。
一般实验信息
在以下实施例中，命名法符合IUPAC或CAS指导原则；名称使用与ChemDraw Ultra
Figure GPA00001045664600361
一起分发的
Figure GPA00001045664600362
模块(2.1版本)来产生(或符合所述模块)；或名称取自供应商文献(vendor literature)。
盐水＝饱和氯化钠水溶液
DIC＝二异丙基碳二亚胺
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺
HOBT＝羟基苯并三唑
PyBOP＝苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷子基鏻六氟硼酸盐
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃基
WSC＝1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
分析型色谱方法
HPLC：
方法1：柱：Phenom-Luna(ODS)S-5，4.6mm×50mm；流速：5.0mL/min.；在220nm检测；溶剂：A＝10％甲醇/水+0.2％磷酸，B＝90％甲醇/水+0.2％磷酸；梯度：线性，历时4分钟从0％B至100％B，以及在100％B保持1分钟。
方法2：柱：YMC Combiscreen S-5，4.6mm×50mm；流速：4.0mL/min.；在220nm检测；溶剂：A＝10％甲醇/水+0.2％磷酸，B＝90％甲醇/水+0.2％磷酸；梯度：线性，历时4分钟从0％B至100％B，以及在100％B保持1分钟。
LC MS：柱：Phen-Luna(S5ODS柱)4.6mm×30mm；在220nm检测；流速：4mL/min；溶剂：A＝10％甲醇/水+0.1％TFA，B＝90％甲醇/水+0.1％TFA；梯度：线性，历时2分钟从0％B至100％B，以及在100％B保持1分钟。
制备性HPLC色谱方法
柱：Phenomenex Luna C18，S5，21×100mm；流速：20mL/min，在220nm检测；溶剂：A＝10％甲醇/水+0.1％TFA，B＝90％甲醇/水+0.1％TFA；梯度：线性，历时20分钟从10％B至90％B。
制备3-(芳基硫基)-1-(芳基)吡嗪-2(1H)-酮的一般实验操作
制备1-芳基吡嗪-2，3(1H，4H)-二酮
A部分
Figure GPA00001045664600371
在0℃将乙氧羰基甲酰氯(7.8g，6.8mL，57mmol)加到3，4-二甲氧基苯胺(4.4g，29mmol)和K2CO3(14g，140mmol)于EtOAc(44mL)和水(12mL)中的混合物中。在0℃搅拌10分钟后，加入水(18mL)；此时将混合物转移到分液漏斗中，然后用EtOAc(2×40mL)萃取。将合并的EtOAc过滤通过Na2SO4，然后蒸发至约30mL。加入2，2-二甲氧基乙基胺(3.8g，3.9mL，36mmol)后，将反应混合物在环境温度搅拌过夜。对得到的白色固体进行过滤，然后用己烷洗，得到N1-(2，2-二甲氧基乙基)-N2-(3，4-二甲氧基苯基)草酰胺，其为淡紫色-灰色固体(6.3g，71％收率)。HPLC：33％在2.47分钟以及63％在2.79分钟。LC MS 1.37分钟(M+1＝281和335)。1H-NMR(CDCl3)9.15(宽单峰，1H)，7.76(宽单峰，1H)，7.41(d，J＝2.4Hz，1H)，7.06(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，6.85(d，J＝8.7Hz，1H)，4.45(t，J＝5.5Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.88(s，3H)，3.52(t，J＝5.5Hz，2H)，3.42(s，6H)。
B部分
Figure GPA00001045664600372
将三氟乙酸(0.12mL，1.7mmol)加到A部分制备的芳基草酰胺(0.50g，1.6mmol)于乙酸(1.0mL)中的混合物中，然后使用微波将得到的溶液加热至125℃并保持20分钟。蒸发溶剂后，残余物用EtOAc研磨，得到1-(3，4-二甲氧基苯基)吡嗪-2，3(1H，4H)-二酮，其为白色固体(1.1g，92％收率)。HPLC1.83分钟。LC MS 1.20分钟(M+1＝249)。1H-NMR(CD3OD)7.06(m，2H)，6.97(m，1H)，6.56(d，J＝5.7Hz，1H)，6.45(d，J＝5.7Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.85(s，3H)。
制备期望的经取代的3-硫基-1-芳基-吡嗪-2(1H)-酮(desired substituted3-thio-1-aryl-pyrazin-2(1H)-one)
方法1
C部分
Figure GPA00001045664600381
在45℃将亚硫酰氯(0.28g，0.17mL，2.4mmol)缓慢加到搅拌的B部分制备的1-芳基吡嗪-2，3(1H，4H)-二酮(0.54g，2.2mmol)于EtOAc(0.88mL)和DMF(0.44mL)中的溶液中。在55至60℃搅拌2h后，将反应混合物转移到分液漏斗中，用EtOAc和2N KHCO3稀释，然后用EtOAc(2×)萃取。合并的有机层用2N KHCO3和水洗涤；此时合并的水层用CH2Cl2萃取。合并所有有机层，然后经MgSO4干燥，得到3-氯-1-(3，4-二甲氧基苯基)吡嗪-2(1H)-酮(0.34g，59％收率)。HPLC 2.33分钟。LC MS 1.00分钟(M+1＝267/269)。所述氯吡嗪酮不经进一步纯化就用于随后的步骤。
D部分
Figure GPA00001045664600382
将4-氯苄基硫醇(71mg，0.059mL，0.45mmol)加到搅拌的氢化钠(浓度为60％的油分散液，18mg，0.45mmol)于THF(1.0mL)中的混悬液中，所述混悬液预先用己烷洗涤3次。将反应混合物在环境温度搅拌20分钟，直到其变为固体物质；此时加入C部分制备的氯吡嗪酮(100mg，0.38mmol)于THF(5mL)中的溶液，这导致气体放出。在环境温度搅拌40分钟后，反应混合物用CH2Cl2/H2O稀释，用CH2Cl2(2×)萃取，经MgSO4干燥，蒸发溶剂后得到220mg粗产物。期望的产物经硅胶(12g)色谱(使用梯度洗脱(历时12分钟的0-100％EtOAc/己烷))纯化，洗脱到期望的3-(4-氯苄基硫基)-1-(3，4-二甲氧基苯基)吡嗪-2(1H)-酮(130mg，89％收率)。
方法2
将B部分制备的1-芳基吡嗪-2，3(1H，4H)-二酮(67mg，0.27mmol)、二异丙基乙基胺(0.15mL，0.81mmol)、PyBOP(0.23g，0.46mmol)和二甲基氨基吡啶(13mg)于DMF(1.2mL)中的溶液在环境温度搅拌15分钟。加入2-吡啶基乙基硫醇(28mg，0.40mmol)后，将反应混合物在环境温度搅拌2.5h，然后通过加入H2O来淬灭，并用EtOAc萃取。EtOAc萃取物用水(2×)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩，得到204mg粗产物。进行硅胶色谱(使用己烷/EtOAc的梯度洗脱)，得到期望的产物1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-(吡嗪-2-基)乙基硫基)吡嗪-2(1H)-酮(17mg，17％收率)。
方法2a
使用与方法2所述相同的操作，不同的是使反应进行18小时。
方法3
如A部分所述那样制备草酰胺后，环合可如下实现：在TFA/HOAc中在78℃历时1天进行延长的加热。在3-甲氧基-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯胺(其含有碱性胺)的情况下，反应混合物用饱和NaHCO3调节至pH为6至7，然后真空蒸发。将残余物吸附在硅胶上，然后经快速色谱(5至15％(2NNH3/MeOH)/CH2Cl2)纯化，得到期望的1-芳基吡嗪-2，3(1H，4H)-二酮(36％收率)。随后按照方法2中所述的操作将该物质转化为终产物。
方法4
若A部分所述的草酰胺含有伯醇基团或仲醇基团，则在TFA/HOAc中在78℃历时1天进行的延长加热不但影响环合，而且将醇基团转化为乙酸酯基团。使用方法1将得到的1-芳基吡嗪-2，3(1H，4H)-二酮转化为期望的3-硫基取代的-1-芳基吡嗪-2-酮。如方法1中所述进行后处理和纯化后，乙酰化产物如下转化为期望的带有游离羟基的3-硫基取代的-1-芳基吡嗪-2-酮(19mg，0.041mmol)：将所述乙酰化产物溶于MeOH(1.0mL)和H2O(0.1mL)中，加入碳酸钾(30mg)，然后在环境温度搅拌1h。然后，反应混合物用CH2Cl2/H2O稀释，接着用CH2Cl2(2×)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，然后浓缩，得到期望的终产物(16mg，93％收率)。
方法5
就弱亲核性硫醇而言，需要更强烈的条件来实现由PyBOP介导的转化，所述转化将1-芳基吡嗪-2，3(1H，4H)-二酮转化为3-硫基取代的-1-芳基吡嗪-2-酮。因此，将含有B部分制备的1-芳基吡嗪-2，3(1H，4H)-二酮(92mg，0.30mmol)、PyBOP(0.27g，0.53mmol)和二异丙基乙基胺(0.16mL，0.9mmol)的DMF溶液(0.4mL)搅拌3h，然后加入如下制备的DMF溶液：在环境温度将5-甲氧基苯并[d]噻唑-2-硫醇(296mg，1.502mmol)与NaH(60.1mg，1.502mmol，用己烷冲洗2次)于DMF(0.2mL)中的溶液搅拌10分钟。在环境温度搅拌7天后，反应混合物用EtOAc稀释，先后用水(2×)和盐水洗涤，然后经MgSO4干燥。蒸发溶剂后，向0.30g粗产物中加入CH2Cl2(10mL)。过滤除去任何残余固体，接着蒸发滤液，得到0.10g粗产物。最终纯化需要在12g硅胶上进行快速色谱(使用梯度洗脱(0至100％EtOAc/CH2Cl2))，接着进行制备性HPLC(YMC S5ODS 20×100mm，20mL/min，历时10分钟的30-100％B/A，溶剂A＝10％MeOH/H2O-0.1％TFA，溶剂B＝90％MeOH/H2O-0.1％TFA)，得到期望的纯产物(6.3mg，4％收率)。
方法6
制备1-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-甲基苯基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基硫基)吡嗪-2(1H)-酮的一般实验操作
Figure GPA00001045664600401
A部分.N1-(2，2-二甲氧基乙基)-N2-(4-甲氧基苄基)草酰胺
Figure GPA00001045664600402
向(4-甲氧基苯基)甲胺(9.90g，72.2mmol)于THF(40mL)中的混合物中缓慢加入2-氯-2-氧代乙酸乙酯(10.84g，79mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟后，加入2，2-二甲氧基乙胺(9.10g，87mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(37.8mL，217mmol)于EtOAc(40.0mL)中的溶液。将反应混合物加热回流18小时；冷却至室温后，加入饱和NaHCO3(50ml)，且混合物用EtOAc(50ml)萃取。EtOAc层经Na2SO4干燥，并浓缩。粗产物经硅胶色谱(使用溶剂梯度(CH2Cl2至5％MeOH/CH2Cl2))纯化，洗脱到N1-(2，2-二甲氧基乙基)-N2-(4-甲氧基苄基)草酰胺(7.50g，25.3mmol，35.1％收率)，其为白色固体。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.07(1H，s)，7.69(1H，t，J＝5.65Hz)，7.59(1H，d，J＝8.78Hz)，6.74(1H，d，J＝8.78Hz)，4.46(1H，t，J＝5.40Hz)，3.79(2H，s)，3.53(2H，t)，3.44(6H，s)，2.23(6H，d，J＝5.27Hz)，1.37(6H，s)。
B部分.3-羟基-1-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2(1H)-酮
Figure GPA00001045664600403
在密封管中将N1-(2，2-二甲氧基乙基)-N2-(4-甲氧基苄基)草酰胺(7.5g，25.3mmol)和TFA(2.340mL，30.4mmol)于AcOH(160mL)中的溶液在135℃搅拌1.5小时。冷却至室温并真空除去挥发物后，加入乙醚(150ml)和饱和NaHCO3水溶液(150ml)。过滤收集得到的沉淀物，用H2O(50ml)和乙醚(50ml)洗涤，然后在高真空下干燥，得到3-羟基-1-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2(1H)-酮(5.30g，21.68mmol，86％收率)，其为棕色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.17(1H，br.s.)，7.18(2H，d)，6.81(2H，d)，6.46(1H，d，J＝5.77Hz)，6.23(1H，br.s.)，4.74(2H，s)，3.24(1H，s)。
C部分.1-(4-甲氧基苄基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基硫基)吡嗪-2(1H)-酮
将3-羟基-1-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2(1H)-酮(2.0g，8.61mmol)、PyBOP(7.84g，15.07mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(4.51mL，25.8mmol)于DMF(40mL)中的混合物在室温和N2下搅拌3小时，此时加入4-(三氟甲氧基)苯硫酚(2.007g，10.33mmol)。再搅拌18小时后，反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(65ml)稀释，然后用EtOAc(60ml)萃取。EtOAc层经Na2SO4干燥，并浓缩。粗产物经硅胶色谱(使用溶剂梯度(己烷至75％EtOAc/己烷))纯化，洗脱到1-(4-甲氧基苄基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基硫基)吡嗪-2(1H)-酮(2.76g，6.42mmol，74.6％收率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.58(2H，d，J＝8.78Hz)，7.21-7.35(4H，m)，7.02(1H，d，J＝4.52Hz)，6.90(2H，d，J＝8.78Hz)，6.85(1H，d，J＝4.27Hz)，5.03(2H，s)，3.81(3H，s)。
D部分.3-(4-(三氟甲氧基)苯基硫基)吡嗪-2(1H)-酮
Figure GPA00001045664600412
将1-(4-甲氧基苄基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基硫基)吡嗪-2(1H)-酮(2.76g，6.76mmol)于TFA(25mL)中的溶液回流搅拌2天。因为LC-MS分析显示剩余28％起始原料，所以将反应混合物搅拌7天。真空除去TFA后，粗产物经硅胶色谱(使用溶剂梯度(己烷至100％EtOAc))纯化，洗脱到3-(4-(三氟甲氧基)苯基硫基)吡嗪-2(1H)-酮(1.60g，5.27mmol，78％收率)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.61(2H，d，J＝9.03Hz)，7.29(2H，d，J＝7.78Hz)，7.24(1H，d，J＝4.02Hz)，7.07(1H，d)。
E部分.1-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-甲基苯基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基硫基)吡嗪-2(1H)-酮
Figure GPA00001045664600421
在密封管中将3-(4-(三氟甲氧基)苯基硫基)吡嗪-2(1H)-酮(100mg，0.347mmol)、1-(4-溴-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙-2-醇(90mg，0.347mmol)、N1，N2-二甲基乙烷-1，2-二胺(92mg，1.041mmol)、碘化亚铜(I)(19.82mg，0.104mmol)和K3PO4(221mg，1.041mmol)于二氧杂环己烷(1.0mL)中的混合物在115℃搅拌2小时。过滤除去沉淀物后，将滤液浓缩。粗产物经硅胶色谱(使用溶剂梯度(己烷至100％EtOAc))纯化，洗脱到1-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-甲基苯基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基硫基)吡嗪-2(1H)-酮(18.65mg，0.040mmol，11.52％收率)，其为灰白色固体。1H NMR(500MHz，甲醇-d3)δppm7.62-7.68(2H，m)，7.37(2H，d，J＝7.97Hz)，7.21-7.28(3H，m)，7.16(1H，d，J＝4.40Hz)，7.02(1H，d，J＝8.25Hz)，3.84(2H，s)，2.31(3H，s)，1.36(6H，s)。
方法7
制备3-(4-氯苯乙氧基)-1-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基)吡嗪-2(1H)-酮的一般实验操作
A部分.2-(4-氯苯乙氧基)-3-甲氧基吡嗪
Figure GPA00001045664600423
向2-(4-氯苯基)乙醇(1.246g，7.96mmol)于THF中的混合物中加入1.0M二(三甲基甲硅烷基)氨基钠于THF(6.92mL，6.92mmol)中的溶液。在室温和氮气下搅拌18小时后，反应混合物用饱和NaHCO3(65ml)溶液稀释，然后用EtOAc(720ml)萃取。乙酸乙酯层经Na2SO4干燥，并浓缩。粗产物经硅胶色谱(使用溶剂梯度(己烷至30％乙酸乙酯))纯化，洗脱到2-(4-氯苯乙氧基)-3-甲氧基吡嗪(1.25g，4.72mmol，68.3％收率)，其为澄清油状物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.61-7.64(1H，m)，7.59-7.61(1H，m)，7.26-7.30(2H，m)，7.20-7.24(2H，m)，7.15(1H，d，J＝8.52Hz)，4.49-4.63(2H，m)，4.02(3H，s)，3.12(2H，t，J＝7.29Hz)。
B部分.3-(4-氯苯乙氧基)吡嗪-2(1H)-酮
Figure GPA00001045664600431
将苯并[d]噻唑-2-硫醇(1.264g，7.56mmol)、2-(4-氯苯乙氧基)-3-甲氧基吡嗪(1.00g，3.78mmol)和NaHCO3(1.587g，18.89mmol)于DMA(10mL)中的混合物在135℃搅拌6小时。冷却至室温后，混合物用饱和NaHCO3溶液(55ml)稀释，然后用EtOAc(60ml)萃取。EtOAc层经Na2SO4干燥，并浓缩。粗产物经硅胶色谱(使用溶剂梯度(己烷至100％EtOAc))纯化，洗脱到3-(4-氯苯乙氧基)吡嗪-2(1H)-酮(477mg，1.808mmol，47.9％收率)，其为灰白色固体。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.27-7.31(2H，m)，7.19-7.25(2H，m)，6.95(1H，d，J＝4.27Hz)，6.89(1H，d，J＝4.52Hz)，4.54(2H，t，J＝7.53Hz)，3.14(2H，t，J＝7.40Hz)。
C部分.3-(4-氯苯乙氧基)-1-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基)吡嗪-2(1H)-酮
Figure GPA00001045664600432
将3-(4-氯苯乙氧基)吡嗪-2(1H)-酮(25mg，0.100mmol)、K3PO4(63.5mg，0.299mmol)、碘化亚铜(I)(18.99mg，0.100mmol)、1-(4-溴苯氧基)-2-甲基丙-2-醇和N，N’-二甲基乙二胺(0.032mL，0.299mmol)于二氧杂环己烷(1.0mL)中的混合物在110℃搅拌60分钟。过滤除去沉淀物后，将滤液浓缩。粗产物经硅胶色谱(使用溶剂梯度(CH2Cl2至10％MeOH/CH2Cl2))纯化，洗脱到3-(4-氯苯乙氧基)-1-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基)吡嗪-2(1H)-酮(31.82mg，0.073mmol，73.1％收率)，其为白色固体。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm7.32(2H，d)，7.23-7.29(4H，m)，7.02(2H，d)，6.84(2H，s)，4.51(2H，t，J＝7.29Hz)，3.83(2H，s)，3.13(2H，t，J＝7.15Hz)，1.36(6H，s)。
Figure GPA00001045664600441
Figure GPA00001045664600451
Figure GPA00001045664600471
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Figure GPA00001045664601071
Figure GPA00001045664601081
前药由经选择的仲醇和叔醇制备以增强溶解度和利用度。用于形成醇的各种氨基酸酯(除叔醇的甘氨酸酯外)的标准条件示例于实施例193中。叔醇的甘氨酸酯的制备示例于实施例202中。磷酸酯前药的制备示例于实施例204中。
实施例193
2-氨基乙酸(1-(2-甲氧基-4-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基硫基)吡嗪-1(2H)-基)苯氧基)-2-甲基丙-2-基)酯
Figure GPA00001045664601091
A部分.2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸(1-(2-甲氧基-4-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基硫基)吡嗪-1(2H)-基)苯氧基)-2-甲基丙-2-基)酯
在42℃历时3.5h向搅拌的实施例36中制备的醇(3.0g，6.4mmol)、4-吡咯烷子基吡啶(0.95g，6.4mmol)和BOC-甘氨酸(经叔丁氧羰基保护的甘氨酸)(3.4g，19mmol)于CH2Cl2(60mL)中的混悬液中加入N，N’-二异丙基碳二亚胺(3.0mL，19mmol)。回流搅拌2.5h后，HPLC分析显示仍剩余25％醇。加入更多的BOC-甘氨酸(3.4g，19mmol)，接着历时3.5h缓慢加入N，N’-二异丙基碳二亚胺(3.0mL，19mmol)；此时HPLC分析显示剩余＜5％醇。使反应混合物冷却至室温，然后加入一水合肼(18mL，370mmol)。搅拌5分钟后，将反应混合物冷却至0℃，并过滤。滤液先后用冷的1M HCl(3×20mL)和冷的2％NaHCO3(3×20mL)洗涤，然后经MgSO4干燥，并真空浓缩，得到5.6g粗产物。对残余物进行色谱纯化(硅胶230-400目，梯度洗脱：历时47分钟的0-60％EtOAc/己烷)，得到期望的酯(3.9g，88％收率)。HPLC 4.42分钟。LCMS(M+1＝624)。1H-NMR(CDCl3)7.72(m，4H)，7.12(d，J＝4.4Hz，1H)，7.02(d，J＝4.4Hz，1H)，7.00(d，J＝8.3Hz，1H)，6.99(d，J＝2.5Hz，1H)，6.90(dd，J＝2.5和8.3Hz，1H)，4.21(s，2H)，3.87(s，3H)，3.78(m，2H)，1.61(s，6H)，1.45(s，9H)。
B部分.2-氨基乙酸(1-(2-甲氧基-4-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基硫基)吡嗪-1(2H)-基)苯氧基)-2-甲基丙-2-基)酯
Figure GPA00001045664601101
A部分中所述的BOC’d甘氨酸酯(经叔丁氧羰基保护的甘氨酸酯)(3.9g，6.2mmol)在室温用1∶2TFA/CH2Cl2(145mL)处理25分钟。真空除去挥发物后，残余的TFA如下除去：与CH2Cl2(3×8mL)共蒸发，然后真空干燥20分钟。溶于CH2Cl2(70mL)中后，溶液用冷的5％NaHCO3(3×30mL)洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩，得到3.3g粗产物。经快速色谱(120g硅胶，历时24分钟的0-5％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到期望的游离胺(2.5g，77％收率)。HPLC 3.72分钟。LC MS 2.18分钟(M+1＝524)。1H-NMR(CDCl3)7.75(d，J＝8.7Hz，2H)，7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，7.14(d，J＝4.4Hz，1H)，7.02(d，J＝4.4Hz，1H)，7.00(d，J＝8.5Hz，1H)，6.99(d，J＝2.4Hz，1H)，6.92(dd，J＝2.4和8.5Hz，1H)，4.24(s，2H)，3.89(s，3H)，3.36(m，2H)，1.63(s，6H)，1.54(宽单峰，2H)。
实施例194至201
实施例194至201以与实施例193相似的方式使用合适的醇和BOC甘氨酸来制备，接着用TFA除去BOC基团。
表4.甘氨酸前药酯
  实施例编号   实施例编号的甘氨酸酯  HPLC(方法1)  LC MS   1H-NMR(CDCl3)
  194   38   3.86   540   7.55(d，J＝9.3Hz，2H)，7.27(d，J＝9.3Hz，2H)，7.18(d，J＝4.4Hz，1H)，7.06(d，J＝4.4Hz，1H)，7.01(d，J＝2.2Hz，1H)，6.99(d，J＝8.2Hz，1H)，6.86(dd，J＝2.2和8.2Hz，1H)，4.15(s，2H)，3.76(s，3H)，3.17(s，2H)，1.50(s，6H)
  195   32   3.59   470   7.47(d，J＝8.7Hz，2H)，7.27(d，J＝8.7Hz，2H)，7.11(d，J＝4.4Hz，1H)，6.98(d，J＝2.3Hz，1H)，6.97(d，J＝8.5Hz，1H)，6.95(d，J＝4.4Hz，1H)，6.88(dd，J＝2.3和8.5Hz，1H)，4.20(s，2H)，3.86(s，3H)，3.33(s，2H)，2.40(s，3H)，1.50(s，6H)
  实施例编号   实施例编号的甘氨酸酯  HPLC(方法1)  LC MS   1H-NMR(CDCl3)
  实施例编号   实施例编号的甘氨酸酯  HPLC(方法1)  LC MS   1H-NMR(CDCl3)
  196   50   3.78   484   7.34(d，J＝8.3Hz，2H)，7.22(d，J＝8.3Hz，2H)，7.05(d，J＝4.4Hz，1H)，6.92(d，J＝2.2Hz，1H)，6.90(d，J＝8.2Hz，1H)，6.87(d，J＝4.4Hz，1H)，6.83(dd，J＝2.2和8.2Hz，1H)，4.14(s，2H)，3.79(s，3H)，3.27(s，2H)，2.63(q，H＝7.7Hz，2H)，1.54(s，6H)，1.19(t，J＝7.7Hz，3H)
  197   65   482   7.25-7.09(m，8H)，6.87(d，J＝4.4Hz，1H)，6.80(d，J＝9.4Hz，1H)，4.09(s，2H)，3.30(2，2H)，3.23(dd，J＝7.2，9.8Hz，2H)，2.94(dd，J＝7.2和8.2Hz，2H)，2.58(q，J＝7.6Hz，2H)，1.55(s，6H)，1.13(t，J＝7.6Hz，3H)
  198   87   524   1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm8.40(2H，br.s.)，7.59(2H，d，J＝8.78Hz)，7.28(2H，d，J＝8.03Hz)，7.09-7.23(3H，m)，6.97(2H，d，J＝4.27Hz)，4.22(2H，br.s.)，3.79(2H，br.s.)，2.27(3H，s)，1.62(6H，s)
  实施例编号   实施例编号的甘氨酸酯  HPLC(方法1)  LC MS   1H-NMR(CDCl3)
  199   88   544   1H NMR(500MHz，甲醇-d3)δppm7.65(2H，d，J＝9.07Hz)，7.61(1H，d，J＝2.47Hz)，7.34-7.43(3H，m)，7.23-7.29(2H，m)，7.16(1H，d，J＝4.40Hz)，4.38(2H，s)，3.75(2H，s)，1.68(6H，s)
  200   123   486   1H NMR(500MHz，甲醇-d3)δppm7.38(1H，d，J＝4.40Hz)，7.29(2H，dd，J＝8.52，5.50Hz)，7.19-7.25(3H，m)，6.98-7.05(3H，m)，4.29(2H，s)，3.74(2H，s)，3.31-3.35(2H，m)，2.98(2H，t，J＝7.56Hz)，2.28(3H，s)，1.67(6H，s)
  201   113   468   1H NMR(500MHz，甲醇-d3)δppm7.39(1H，d，J＝4.40Hz)，7.25-7.31(4H，m)，7.17-7.25(4H，m)，7.03(1H，d，J＝8.25Hz)，4.28(2H，s)，3.74(2H，s)，3.24-3.39(2H，m)，2.91-3.04(2H，m)，2.28(3H，s)，1.67(6H，s)
当期望时，可将氨基酸前药酯转化为相应的HCl盐。例如，实施例197的HCl盐如下制备：将所述化合物(0.655mg，1.36毫摩尔)溶于CH2Cl2(10mL)和MeOH(1mL)中，然后冷却至-30℃。在搅拌下加入1N HCl的乙醚溶液(2.3mL，1.7当量)。真空蒸发，得到期望的盐(0.71g)。LC MS与游离碱相同。1H-NMR(CD3OD)7.30(d，J＝4.4Hz，1H)，7.20(m，4H)，7.13(m，4H)，6.93(d，J＝8.5Hz，1H)，4.19(s，2H)，3.64(s，2H)，3.23(dd，J＝7.4，15.4Hz，2H)，2.90(dd，J＝8.0和15.4Hz，2H)，2.62(q，J＝7.5Hz，2H)，1.59(s，6H)，1.14(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例202
2-氨基-3-甲基丁酸(1-(2-甲氧基-4-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基硫基)吡嗪-1(2H)-基)苯氧基)丙-2-基)酯
Figure GPA00001045664601121
在室温向搅拌的实施例71中所述的醇(0.882g，1.949mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.714g，5.85mmol)和N-(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酸(1.271g，5.85mmol)于18mL CH2Cl2中的混合物中加入WSC(1.121g，5.85mmol)。在环境温度搅拌30分钟后，将反应混合物转移到分液漏斗中，用冷的5％H2SO4(3×)、5％Na2CO3(2×)和水洗涤，然后经MgSO4干燥。蒸发溶剂，得到1.03g粗产物，其为BOC胺(经叔丁氧羰基保护的胺)。将粗产物溶于TFA/CH2Cl2的1∶2混合物(18mL)中。搅拌15分钟后，将溶剂真空蒸发。用CH2Cl2将残余物转移至分液漏斗中，用冷的5％Na2CO3(2×)洗涤，经MgSO4干燥，蒸发溶剂后得到790mg粗产物。产物经快速色谱(80g硅胶，梯度洗脱：历时24分钟的1-8％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到期望的缬氨酸酯，其为游离碱(0.69g，64％收率)。HPLC(方法1)3.84分钟。LC MS 2.26分钟(M+1＝552)。1H-NMR(CDCl3)7.74(d，J＝8.7Hz，2H)，7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，7.13(d，J＝4.4Hz，1H)，7.02(d，J＝4.4Hz，1H)，7.00(d，J＝8.5Hz，1H)，6.99(d，J＝2.4Hz，1H)，6.91(dd，J＝2.4和8.5Hz，1H)，5.34(m，1H)，4.12(m，2H)，3.86(d，3H)，3.30(t，J＝5.2Hz，1H)，2.05(m，1H)，1.40(d，J＝6.4Hz)，0.98(m，3H)，0.92(m，3H)。
实施例176的HCl盐通过将所述化合物溶于CH2Cl2(9mL)中来制备。将溶液冷却至-30℃后，在搅拌下加入1N HCl的乙醚溶液(2.85mL，1.7当量)。收集黄色沉淀物，并干燥，得到HCl盐(0.74g)。LC MS与游离碱相同。1H-NMR(CDCl3)7.74(d，J＝8.7Hz，2H)，7.79(m，4H)，7.33(d，J＝4.4Hz，1H)，7.18(d，J＝8.5Hz，1H)，7.15(d，J＝2.4Hz，1H)，7.02(dd，J＝2.4和8.5Hz，1H)，5.51(m，1H)，4.24(m，2H)，3.86(d，3H)，3.33(s，1H)，2.30(m，1H)，1.41(d，J＝6.4Hz)，1.12(m，6H)。
实施例203
(2S)-2-氨基-3-甲基丁酸(1，1，1-三氟-3-(2-甲氧基-4-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基硫基)吡嗪-1(2H)-基)苯氧基)丙-2-基)酯
Figure GPA00001045664601131
以与实施例202中所述相似的方式来制备实施例74中所述的醇的缬氨酸酯。LC MS：t＝2.35分钟(m+1＝606)，Phenomenex S5C184.6×30mm柱，梯度为历时2分钟的水-MeOH-TFA 90∶10∶0.1至10∶90∶0.1，流速为5mL/min，以及将梯度的结束水平保持1分钟。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 0.97(dd，J＝35.13，6.92Hz，6H)，1.97-2.20(m，1H)，3.42(d，J＝4.78Hz，1H)，3.86(s，4H)，4.26-4.36(m，1H)，4.44(dd，J＝11.08，3.53Hz，1H)，5.73-5.87(m，1H)，6.91(dd，J＝8.56，2.27Hz，1H)，6.97-7.06(m，2H)，7.13(d，J＝4.53Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.66-7.77(m，4H)。
实施例204
磷酸(3，3-二氟-1-((2-甲氧基-4-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)-苯基硫基)吡嗪-1(2H)-基)苯氧基)甲基)环丁基)酯·钠盐(sodium3，3-difluoro-1-((2-methoxy-4-(2-oxo-3-(4-(trifluoromethoxy)-phenylthio)pyrazin-1(2H)-yl)phenoxy)methyl)cyclobutyl phosphate)
A部分.磷酸(3，3-二氟-1-((2-甲氧基-4-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苯基硫基)吡嗪-1(2H)-基)苯氧基)甲基)环丁基)酯·二苄基酯
Figure GPA00001045664601133
将二异丙基氨基亚磷酸二苄基酯
(dibenzyldiisopropylphosphoramidite)(135mg，0.390mmol)、1-(4-((3，3-二氟-1-羟基环丁基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基硫基)吡嗪-2(1H)-酮(实施例75)(69mg，0.130mmol)和1H-1，2，4-三唑(27.0mg，0.390mmol)于DCE(20mL)中的混合物回流搅拌6小时。将混合物冷却至室温。缓慢加入30％过氧化氢的水(10ml)溶液，然后将混合物在室温搅拌30分钟。混合物用10％硫代硫酸钠水溶液(40ml)稀释，然后用DCM(50ml)萃取。DCM层经硫酸钠干燥，并浓缩。粗产物经ISCO硅胶柱(40g)纯化，且产物用历时10分钟的己烷至100％乙酸乙酯洗脱。得到磷酸(3，3-二氟-1-((2-甲氧基-4-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苯基硫基)吡嗪-1(2H)-基)苯氧基)甲基)环丁基)酯·二苄基酯(79mg，0.100mmol，77％收率)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.57-7.66(2H，m)，7.27-7.39(12H，m)，7.13(1H，d，J＝4.53Hz)，6.81-7.00(4H，m)，4.97-5.14(4H，m)，4.29(2H，s)，3.75(3H，s)，2.93-3.20(4H，m)。
B部分.磷酸(3，3-二氟-1-((2-甲氧基-4-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苯基硫基)吡嗪-1(2H)-基)苯氧基)甲基)环丁基)酯·钠盐
Figure GPA00001045664601141
将磷酸(3，3-二氟-1-((2-甲氧基-4-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苯基硫基)吡嗪-1(2H)-基)苯氧基)甲基)环丁基)酯·二苄基酯(79mg，0.100mmol)于TFA(2mL)中的溶液在室温搅拌3.5小时。将混合物浓缩。粗产物经制备性HPLC(Phenomenex，Luna 5微米25×250mm，流速＝30ml/min，梯度＝历时10分钟的20％A至100％B，A＝90％H2O/10％MeOH/0.1％TFA，B＝10％H2O/90％MeOH/0.1％TFA)纯化。收率为46mg即0.075mmol，其为黄色胶状物。向黄色胶状物的ACN(乙腈)(2ml)溶液中加入0.5N碳酸氢钠水溶液(302μl，0.151mmol)，且混合物用水(5ml)稀释。然后，将溶液冻干。得到磷酸(3，3-二氟-1-((2-甲氧基-4-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苯基硫基)吡嗪-1(2H)-基)苯氧基)甲基)环丁基)酯·钠盐(51.08mg，0.078mmol，78％收率)，其为灰白色粉末。MS(M+H＝611)。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 7.54-7.63(2H，m)，7.19-7.33(3H，m)，7.02-7.17(3H，m)，6.91(1H，dd，J＝8.44，2.39Hz)，4.28(2H，s)，3.80(3H，s)，3.13-3.32(2H，m)，2.75-2.90(2H，m)。
实施例205
磷酸(1-(2-甲氧基-4-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苯基硫基)吡嗪-1(2H)-基)苯氧基)-2-甲基丙-2-基)酯·钠盐
Figure GPA00001045664601151
以与实施例204中所述相似的方式来制备实施例38中所述的醇的磷酸酯前药。MS(M-H＝561)。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 7.57(2H，d，J＝8.56Hz)，7.28(2H，d，J＝8.31Hz)，7.20(1H，d，J＝4.28Hz)，6.97-7.12(3H，m)，6.88(1H，dd，J＝8.56，2.27Hz)，4.00(2H，s)，3.78(3H，s)，1.48(6H，s)。
以下实验描述示例性地说明了实施例27、95、110、113和124中列出的具体化合物的制备。
实施例27
1-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基)-3-(2-(吡啶-2-基)-乙基硫基)吡嗪-2(1H)-酮
按照实施例134的A-D部分中所述的操作，将2-甲氧基-4-硝基苯酚转化为1-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基)吡嗪-2，3(1H，4H)-二酮。将B部分中制备的1-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基)吡嗪-2，3(1H，4H)-二酮(2.28g，7.44mmol)、EtN(iPr)2(3.9mL，22.3mmol)和PyBOP(6.78g，13.0mmol)于DMF(35mL)中的溶液在环境温度搅拌1.5h。加入2-吡啶基乙基硫醇(1.24g，8.93mmol)后，将反应混合物在环境温度搅拌。搅拌过夜后，将反应混合物部分减压浓缩，通过加入NaHCO3水溶液来淬灭，然后用EtOAc萃取。EtOAc萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩。进行硅胶色谱纯化(使用梯度洗脱：2.5-10％甲醇/二氯甲烷)，接着进行硅胶色谱纯化(用EtOAc洗脱)，然后用EtOAc/己烷研磨，得到期望的产物1-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基)-3-(2-(吡啶-2-基)乙基硫基)吡嗪-2(1H)-酮(2.15g，68％收率)。
实施例95
Figure GPA00001045664601161
1-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-甲基苯基)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基硫基)吡嗪-2(1H)-酮
A部分.2-甲基-1-(2-甲基-4-硝基苯氧基)丙-2-醇
Figure GPA00001045664601162
在钢弹(steel bomp)中将2-甲基-4-硝基苯酚(5.50g，35.9mmol)、2，2-二甲基环氧乙烷(7.77g，108mmol)、K2CO3(4.96g，35.9mmol)和NaH2PO4(4.31g，35.9mmol)于MeCN(乙腈)(50mL)和H2O(8.82mL)中的混合物在140℃搅拌6小时。冷却至室温后，反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(80ml)稀释，然后用EtOAc(100ml)萃取。EtOAc层经Na2SO4干燥，并浓缩。粗产物经硅胶色谱(使用溶剂梯度(己烷至60％乙酸乙酯))纯化，洗脱到2-甲基-1-(2-甲基-4-硝基苯氧基)丙-2-醇(7.3g，32.4mmol，90％收率)，其为黄色油状物。MS(M+1＝226)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 8.00-8.15(2H，m)，6.86(1H，d，J＝8.80Hz)，3.90(2H，s)，2.33(3H，s)，1.40(6H，s)。
B部分.1-(4-氨基-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙-2-醇
Figure GPA00001045664601163
将2-甲基-1-(2-甲基-4-硝基苯氧基)丙-2-醇(7.30g，32.4mmol)和10％Pd/C(0.345g，3.24mmol)于MeOH(150mL)中的混合物在1大气压H2下氢化18小时。过滤除去Pd/C后，将溶液浓缩，得到1-(4-氨基-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙-2-醇(6.10g，29.7mmol，92％收率)，其为澄清胶状物，所述胶状物不经进一步纯化就直接使用。
C部分.N1-(2，2-二甲氧基乙基)-N2-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-甲基苯基)草酰胺
将2-氯-2-氧代乙酸乙酯(4.69g，34.4mmol)于THF(30ml)中的溶液缓慢加到1-(4-氨基-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙-2-醇(6.10g，31.2mmol)于THF(100mL)中的溶液中，由此当将反应混合物在室温搅拌30分钟时，形成了沉淀物。此时加入Et3N(三乙胺)(13.06mL，94mmol)和2，2-二甲氧基乙胺(3.94g，37.5mmol)于EtOAc(100mL)中的溶液，然后将混合物加热回流25小时。冷却并真空浓缩后，残余物用CH2Cl2稀释，然后用0.5N HCl水溶液(2×150ml)萃取。CH2Cl2层经硫酸钠干燥，并浓缩，得到N1-(2，2-二甲氧基乙基)-N2-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-甲基苯基)-草酰胺(11.40g，30.6mmol，98％收率)，其为白色固体，所述固体不经进一步纯化就直接使用。
D部分.3-羟基-1-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-甲基苯基)吡嗪-2(1H)-酮
Figure GPA00001045664601171
在密封管中将N1-(2，2-二甲氧基乙基)-N2-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-甲基苯基)草酰胺(11.4g，32.2mmol)和TFA(2.97mL，38.6mmol)于AcOH(乙酸)(120mL)中的溶液在135℃搅拌60分钟。冷却并真空浓缩后，加入CH2Cl2(300ml)，由此得到沉淀物，过滤收集所述沉淀物，然后用CH2Cl2(150ml)洗涤，得到3-羟基-1-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-甲基苯基)吡嗪-2(1H)-酮(7.19g，23.53mmol，73.1％收率)，其为棕色固体。MS(M+1＝226)。1H NMR(500MHz，甲醇-d3)δppm 7.13-7.26(2H，m)，6.98(1H，d，J＝8.52Hz)，6.50(1H，d，J＝5.77Hz)，6.41(1H，d，J＝6.05Hz)，3.82(2H，s)，2.29(3H，s)，1.35(6H，s)。
E部分.1-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-甲基苯基)-3-(5-(三氟甲基)-吡啶-2-基硫基)吡嗪-2(1H)-酮
Figure GPA00001045664601172
将3-羟基-1-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-甲基苯基)吡嗪-2(1H)-酮(100mg，0.344mmol)、PyBOP(314mg，0.603mmol)和EtN(iPr)2(二异丙基乙基胺)(0.180mL，1.033mmol)于DMF(6mL)中的混合物在室温搅拌3小时，然后加入5-(三氟甲基)吡啶-2-硫醇(74.1mg，0.413mmol)。搅拌3天后，反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(15ml)稀释，然后用EtOAc(20ml)萃取。EtOAc层经Na2SO4干燥，并浓缩。粗产物经制备性HPLC(Phenomenex，Luna 5微米30×250mm，流速＝30ml/min，梯度＝历时30分钟的20％A至100％B，A＝90％H2O/10％MeOH/0.1％TFA，B＝10％H2O/90％MeOH/0.1％TFA)纯化。浓缩后，EtOAc(30ml)中的残余物通过用饱和NaHCO3水溶液(30ml)洗涤来转化为游离碱。EtOAc层经Na2SO4干燥，并浓缩，得到1-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-甲基苯基)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基硫基)吡嗪-2(1H)-酮(22.76mg，14％)，其为灰白色固体。MS(M+1＝452)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm8.88(1H，s)，7.89-7.99(2H，m)，7.16-7.24(3H，m)，7.07(1H，d，J＝4.40Hz)，6.90(1H，d，J＝8.52Hz)，3.84(2H，s)，2.30(3H，s)，1.39(6H，s)。
实施例110
Figure GPA00001045664601181
1-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-甲基苯基)-3-(2-(吡啶-2-基)乙基硫基)吡嗪-2(1H)-酮
Figure GPA00001045664601182
将3-(2-(吡啶-2-基)乙基硫基)吡嗪-2(1H)-酮(100mg，0.429mmol)(其通过方法7中所述的操作来制备，不同的是用2-(吡啶-2-基)乙基硫醇代替2-(4-氯苯基)乙醇)、1-(4-溴-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙-2-醇(133mg，0.514mmol)、N 1，N2-二甲基乙烷-1，2-二胺(113mg，1.286mmol)、K3PO4(0.106mL，1.286mmol)和碘化亚铜(I)(82mg，0.429mmol)于二氧杂环己烷(1.0mL)中的混合物在115℃搅拌90分钟。冷却至室温后，对反应混合物进行过滤，并将滤液浓缩。粗产物经硅胶色谱(使用溶剂梯度(己烷至100％乙酸乙酯))纯化，得到1-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-甲基苯基)-3-(2-(吡啶-2-基)乙基硫基)吡嗪-2(1H)-酮(140mg，0.340mmol，79％收率)，其为白色固体。MS(M+H 412)。1HNMR(400MHz，MeOD)δppm 8.67(1H，d)，8.48(1H，td，J＝7.91，1.51Hz)，8.02(1H，d，J＝8.28Hz)，7.81-7.95(1H，m)，7.07-7.29(4H，m)，6.93(1H，d，J＝8.78Hz)，3.76(2H，s)，3.35-3.57(4H，m)，2.22(3H，s)，1.27(6H，s)。
实施例113
Figure GPA00001045664601191
1-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-甲基苯基)-3-(苯乙基硫基)吡嗪-2(1H)-酮
Figure GPA00001045664601192
将3-(苯乙基硫基)吡嗪-2(1H)-酮(25mg，0.108mmol)(其通过方法7中所述的操作来制备，不同的是用2-苯基乙基硫醇代替2-(4-氯苯基)乙醇)、1-(4-溴-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙-2-醇(33.5mg，0.129mmol)、碘化亚铜(20.50mg，0.108mmol)、K3PO4(70mg，0.323mmol)和N，N’-二甲基乙二胺(28.5mg，0.323mmol)于二氧杂环己烷(1.0ml)中的混合物在115℃搅拌2小时。冷却至室温后，对反应混合物进行过滤，并将滤液浓缩。粗产物经硅胶色谱(使用溶剂梯度(己烷至100％乙酸乙酯))纯化，洗脱得到1-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-甲基苯基)-3-(苯乙基硫基)-吡嗪-2(1H)-酮(26.74mg，0.062mmol，57.5％收率)，其为灰白色固体。MS(M+1＝411)。1H NMR(500MHz，甲醇-d3)δppm7.38(1H，d，J＝4.40Hz)，7.25-7.32(4H，m)，7.16-7.24(4H，m)，7.00(1H，d，J＝8.25Hz)，3.83(1H，s)，3.24-3.39(2H，m)，2.90-3.05(2H，m)，2.29(3H，s)，1.35(6H，s)。
用于评价MCHR1活性的放射性配体结合测定
测定和生物学评价
最初在体外结合测定中对式I化合物进行表征以确定式I化合物对肽激动剂与人黑色素浓集激素受体(MCHR1)的结合进行拮抗的Ki或能力。
用于评价MCHR1活性的放射性配体结合测定
来自稳定转染的表达突变(E4Q，A5T)hMCHR1受体的HEK-293细胞的膜通过杜恩斯匀浆化(dounce homogenization)和差速离心来制备。结合实验用0.5-1.0μg膜蛋白进行，所述膜蛋白在总体积为0.2ml的25mM HEPES(pH7.4)(其含有10mM MgCl2、2mM EGTA和0.1％BSA)(结合缓冲液)中孵育90分钟。为了进行竞争性结合测定，在0.06-0.1nM[Phe13，[125I]Tyr19]-MCH和浓度增加的未标记的测试分子的存在下进行反应。反应如下终止：用96孔GFC Unifilter板(其用含有1％BSA的0.075ml结合缓冲液预涂覆)进行快速真空过滤，然后用含有0.01％TX-100的0.4ml磷酸缓冲盐水(pH 7.4)洗涤3次。对滤器进行干燥，将0.05ml Microscint 20加到每个孔中，随后通过在TopCountTM微量板闪烁计数器(Packard)上进行闪烁计数来对放射性活性进行定量。抑制常数通过使用四参数逻辑方程(four parameter logistic equation)的非线性最小二乘法分析来确定。
生物学数据
以下有代表性的体外生物学数据是在使用本申请上述实施例化合物的结合测定中测量到的：
  实施例   Ki(nM)
  113   8
  124   9
  65   10
  110   17
  125   17
  131   18
  38   20
  181   21
  67   28
  36   33
  95   41
  155   45
  69   49
  71   62
  27   63
  151   64
  141   78
  172   85
  59   125
  170   132
  实施例   Ki(nM)
  10   141
  46   232
  178   290
  3   576
  169   1294
  39   1580
  157   1730
  49   3043
  19   3127
  28   3153
  40   3218
  50   4664
对前药的评价
所述前药使暴露(生物利用度)提高的相对能力在8小时PK(药物代谢动力学)研究中来评价，所述研究使用经插管的斯普拉-道来大鼠(SpragueDawley rat)(CD，Charles River Breeding Laboratory)。所述化合物(母体化合物和前药酯)以2.0ml/kg或10mg/kg的剂量按在0.5％甲基纤维素/0.1％吐温80/水中的混悬液的形式来口服(p.o.)给药(The compounds(parent and prodrugesters)were administered p.o.at 2.0ml/kg as a suspension in 0.5％methylcellulose，0.1％Tween 80in water at 10mg/kg p.o.)。在1、2、4和8小时采集血液样品。确定母体化合物浓度后，对8小时研究的AUC进行计算。
对体内MCHR1活性的评价
将重约240克的雄性斯普拉-道来大鼠(CD，Charles River BreedingLaboratory)置于单独的带有AlphaDri垫料(bedding)的塑料笼中。将房间维持在72°F和50％湿度，且维持12/12明暗循环(light dark cycle)，其中在1600小时熄灯(light out)。使大鼠调整5天，然后开始具有食物选择的研究。标准口粮(Harlan Teklad，2018)含有18％蛋白质、5％脂肪和73％糖类，且高脂肪高糖饮食(Research Diets(D2327))含有20％蛋白质、40％脂肪和40％糖类，其中所述糖类全部为蔗糖，且所述脂肪为大豆油和椰子油。研究表明大鼠显示出对高脂肪/高蔗糖饮食的高度偏爱(80％偏爱)。每天对体重和两种食物消耗和水摄入进行测量。水在整个研究过程中是随意可得到的。将食物消耗表示为每天的卡路里消耗，其为口粮克数乘以Kcal(千卡)/克(3.5)加上高脂肪高糖饮食克数乘以Kcal/克(4.59)的和。
在研究的第0天，基线体重在药物处置前测量。基线食物消耗为第一次药物处置前3天的平均值。在1500小时，药物每天以2.0ml/kg、3.0mg/kg、10mg/kg和30mg/kg的剂量按在0.5％甲基纤维素/0.1％吐温80/水中的混悬液的形式来口服(p.o.)给药，其中开始于第0天，并继续每天给药至第4天(Drug was administered daily p.o.at 2.0ml/kg at 1500hours beginning on day 0and continuing daily through day 4as a suspension in 0.5％methyl cellulose，0.1％Tween 80in water at 3.0，10and 30mg/kg p.o.)。使用ANOVA和FishersPLSD统计学来对所有数据进行评价。
生物学数据
Figure GPA00001045664601211
Figure GPA00001045664601221
尽管已根据若干实施方案对本发明进行了描述，但除本申请描述的那些实施方案外，本申请的各种变化形式基于前述说明对于本领域技术人员是显而易见的。这些变化形式也在所附权利要求书的范围内。

Claims (31)

1.式I化合物或其药用盐，包括其酯、其前药、其溶剂化物和其所有立体异构体，
Figure FPA00001045664500011
其中
Figure FPA00001045664500012
为亚苯基环或杂芳基环，所述杂芳基环含有一个或两个氮原子或一个氧原子；
R1为Z-Y-X-，其中
X为O、S、
Y为化学键、3至6元环烷基或烷基链；以及
Z为芳基或杂芳基；
R2为-E-G-(J)m，其中m为1至3的整数；
E为O、S或化学键；
G为低级烷基、苯基烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基、环烷氧基、烷基环烷氧基或环烷氧基烷基；以及
J各自独立为氢、羟基、CN、-SO2R7、-SR7、-SOR7、低级烷基、低级烷氧基、CF3、CF3O-、-COOR5或-CO-NR5aR6，其中R5a和R6各自独立选自H、C1-3烷基和环烷基，或R5a和R6可一起为丙二基、丁二基或戊二基，从而与它们所连接的N原子形成任选被取代的4、5或6元环状胺基团；
R5为H、C1-6烷基或环烷基；
R7为低级烷基；以及
R3为C1-6烷基、环烷基、C1-6烷氧基、卤素、氢、-S-C1-6烷基、CN、CF3O-或CF3；
以及其中R2和R3任选一起形成5至7元环，所述5至7元环是饱和的或部分不饱和的，并可任选包括E杂原子，所述E杂原子为O或0、1或2个N原子，所述环被一个或两个-O-G-(J)m基团取代，其中至少一个J为OH，以及所述环可任选被就“烷基”或“杂芳基”列出的其它取代基取代；
其条件是当
Figure FPA00001045664500021
为亚苯基时，E-G和R3不是相同的未取代的低级烷氧基，以及当G为低级烷基且J为H时，R3不是氢；以及
R8和R9各自独立为氢、卤素或低级烷基。
2.权利要求1的化合物，其中
Figure FPA00001045664500022
为亚苯基，或其中
Figure FPA00001045664500023
为单环或二环杂芳基环。
3.权利要求1的化合物，其中
Figure FPA00001045664500024
为
Figure FPA00001045664500025
4.权利要求1的化合物，其中
Figure FPA00001045664500026
为
Figure FPA00001045664500027
5.权利要求1的化合物或其药用盐或所述化合物或药用盐的前药，所述化合物具有以下结构：
Figure FPA00001045664500028
6.权利要求4的化合物，其中
X为O或S；和/或
R1为Z-Y-X-，
其中Y为化学键或具有1至3个原子的亚烷基链；和/或
其中Z为苯基或芳基；
其中Z为杂芳基；和/或
其中R2为-E-G-J；和/或
其中E为O或S；和/或
其中G为亚烷基链或烷基环烷基；和/或
其中J为H、OH、SO2R7、低级烷基、低级烷氧基或CF3；和/或
R3为C1-6烷基、C1-6烷氧基、H或卤素；和/或
R8为H或烷基；和/或
R9为H；和/或
R2和R3可任选一起形成5至7元环，所述5至7元环是饱和的、不饱和的或部分不饱和的，并任选包括O原子或1或2个N原子，所述环被一个或两个-O-G-(J)m基团取代，其中至少一个J为OH，以及所述环可任选被就“烷基”或“杂芳基”列出的其它取代基取代。
7.权利要求1的化合物或其药用盐，所述化合物具有以下结构：
Figure FPA00001045664500041
8.权利要求7的化合物，其中
R1为Z-Y-X-；
X为S；和/或
Y为化学键或亚烷基链；和/或
Z为苯基或吡啶基；和/或
E为O；和/或
G为亚烷基链或烷基环烷基；和/或
J为H或OH；和/或
R3为H、烷氧基、烷基或卤素；和/或
R8为H或CH3；和/或
R9为H；
其中R2和R3任选一起形成5至7元环，所述5至7元环是饱和的、不饱和的或部分不饱和的，并任选包括O原子或1或2个N原子，所述环被1或2个-O-G-(J)m基团取代，其中至少一个J为OH，以及所述环可进一步任选被烷基和/或OH取代。
9.权利要求1的化合物，其中
Z为芳基或杂芳基，其中任何前述Z基团是未取代的，或被1、2或3个以下基团取代：氨基、卤素、C1-6烷基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷氧基、C1-3烷基硫基、C1-3三氟烷氧基、三氟甲基、环烷基、环烷氧基或杂芳基；和/或
J为氢、羟基、CN、-SO2R7、-SR7、-SOR7、低级烷基、低级烷氧基、CF3、CF3O-、-COOR5或-CO-NR5aR6，其中R5a和R6各自独立选自H、C1-3烷基和环烷基，或R5a和R6可一起为丙二基、丁二基或戊二基，从而与它们所连接的N原子形成任选被低级烷基、低级烷氧基、羟基、CF3或CF3O取代的4、5或6元环状胺基团。
10.权利要求1的化合物，其中
Z为
(1)芳基，所述芳基任选被以下基团取代：
a)卤素，
b)烷基，
c)烷氧基，
d)多卤代烷基，
e)多卤代烷氧基，
f)氨基、烷基氨基或二烷基氨基，
g)烷基硫基，
h)OH，
i)酯基团，或
j)芳基，
(2)杂芳基，其为
a)吡啶基，
b)吡嗪基，或
c)嘧啶基，
a)、b)或c)各自任选被以下基团取代：烷基、多卤代烷基、烷氧基或卤素；
(3)任选被卤素或烷氧基取代的苯并噻唑基团，
(4)任选被卤素取代的苯并噁唑基团，
(5)苯并咪唑基团，
(6)任选被芳基或烷基取代的噻唑基团，
(7)茚满基，
(8)任选被CF3取代的喹啉基，或
(9)咪唑烷基；和/或
Y为化学键或亚烷基；和/或
X为S、O、SO或8O2；和/或
J为
(1)H，
(2)-CO-NR5aR6，其中R5a和R6与它们所连接的N一起形成吡咯烷基环，
(3)OH，
(4)COOH，
(5)烷基OCO-，
(6)SO2R7，或
(7)前药酯基团，其选自甘氨酸酯基团
Figure FPA00001045664500061
缬氨酸酯基团和磷酸酯基团
Figure FPA00001045664500063
和/或
m为1或2；和/或
G为化学键、CH2、(CH2)2、(CH2)3、
Figure FPA00001045664500065
环烷基即
Figure FPA00001045664500066
或环烷氧基即
Figure FPA00001045664500067
E为O；和/或
其中R2和R3可任选一起形成含有一个或两个N原子的5或6元不饱和环或5或6元芳环，所述环任选被羟基烷基即
Figure FPA00001045664500068
取代，且所述环为
Figure FPA00001045664500069
以及其中R2和R3可任选一起形成6元饱和或部分不饱和的含O环，所述环任选被羟基烷基、烷基和/或OH取代；和/或
R3为H、烷氧基、羟基烷基、烷基、卤素或羟基烷氧基；和/或
R8为H、卤素或烷基；和/或
R9为H。
11.权利要求7的化合物，其中Z选自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基和苯并噁唑基。
12.权利要求7的化合物，其中R3为C1-C6烷氧基或C1-6烷基。
13.权利要求7的化合物，，其中R1选自：
Figure FPA00001045664500071
14.权利要求7的化合物，其中
Figure FPA00001045664500072
为亚苯基；和/或
R2为
Figure FPA00001045664500073
和/或
R3为甲氧基或甲基；
R1选自：
Figure FPA00001045664500081
Figure FPA00001045664500091
15.权利要求7的化合物，其中
X为S；
Y为化学键或(CH2)2；
Z为
Figure FPA00001045664500092
Figure FPA00001045664500093
-E-G-J为
Figure FPA00001045664500094
R3为CH3O或CH3；
R8为H；以及
R9为H。
16.权利要求1的化合物，其具有下式：
Figure FPA00001045664500095
Figure FPA00001045664500101
17.权利要求1的化合物，其呈前药酯形式，其中R2为
Figure FPA00001045664500102
18.式IB化合物或其药用盐，所述化合物具有下式：
Figure FPA00001045664500103
19.权利要求18的化合物，其中
R1为Z-Y-X-，其中
X为S，
Y为具有1至3个碳的烷基链或化学键，
Z为杂芳基或苯基，
所述Z各自任选被CF3、CF3O或卤素取代；
R2为-E-G-J，其中
E为O，
G为低级烷基或烷基环烷基，以及
J为OH；
R3为烷氧基、烷基或卤素；
R8为H或烷基；以及
R9为H。
20.权利要求18的化合物，其中
X为S；
Y为化学键或(CH2)2；
Z为
Figure FPA00001045664500111
R2为-E-G-J，其为
Figure FPA00001045664500112
R3为H、Cl、CH3或CH3O；以及
R8和R9各自为H。
21.权利要求1的化合物，其中
Figure FPA00001045664500113
为杂芳基环；
R2为
Figure FPA00001045664500114
R3为甲氧基、Cl、H或甲基；以及
R1选自：
Figure FPA00001045664500115
22.药物组合物，其包含单独的或与至少一种额外治疗药物组合的治疗有效量的权利要求1的化合物以及药用载体或稀释剂。
23.药物组合，其包含：
至少一种权利要求1的化合物，以及
至少一种额外治疗药物。
24.权利要求23的组合，其中所述额外治疗药物为乙酰胆碱酯酶抑制剂、毒蕈碱性受体-1激动剂、烟碱性激动剂、谷氨酸受体(AMPA和NMDA)调节剂、亲神经性药物、治疗阿尔兹海默病的药物、治疗帕金森病的药物、抗高脂血症药物、抗肥胖症药、抗糖尿病药、食欲抑制剂、胆固醇/脂质降低药、HDL升高药、认知增强药、用于治疗神经变性的药物、用于治疗呼吸系统病症的药物、用于治疗肠病的药物、抗炎药、抗焦虑药、抗抑郁药、抗高血压药、抗睡眠障碍药、强心苷或抗肿瘤药。
25.权利要求24的组合，其中所述抗肥胖症药为黑皮质素受体(MC4R)激动剂、大麻素受体调节剂、生长激素促分泌素受体(GHSR)拮抗剂、甘丙肽受体调节剂、食欲肽拮抗剂、CCK激动剂、GLP-1激动剂、前胰高血糖素原衍生的肽、NPY1或NPY5拮抗剂、NPY2或NPY4调节剂、促肾上腺皮质激素释放因子激动剂、组胺受体-3(H3)调节剂、aP2抑制剂、PPARγ调节剂、PPARδ调节剂、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂、11-β-HSD-1抑制剂、脂联素受体调节剂、β3肾上腺素能激动剂、甲状腺受体β调节剂、脂酶抑制剂、5-羟色胺受体激动剂、单胺再摄取抑制剂或释放剂、厌食药物、CNTF(睫状体神经营养因子)、BDNF(脑源性神经营养因子)、瘦蛋白和瘦蛋白受体调节剂或大麻素-1受体拮抗剂，以及所述抗糖尿病药为促胰岛素分泌剂或胰岛素敏化剂，其为双胍类、磺脲类、葡萄糖苷酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、PPARγ激动剂、PPARα激动剂、PPARδ拮抗剂或激动剂、PPARα/γ双重激动剂、11-β-HSD-1抑制剂、二肽基肽酶IV(DP4)抑制剂、SGLT2抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、氯茴苯酸类、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、GLP-1激动剂和/或PTP-1B抑制剂(蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂)，以及其中所述额外治疗药物为抗高脂血症药物或用于治疗动脉硬化的药物，其为HMG CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、苯乙酸衍生物、阿司匹林、胆汁酸多价螯合剂、ACAT抑制剂、LDL受体活性的上调剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇基转移蛋白(CETP)抑制剂、回肠Na+/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、植物雌激素、β-内酰胺胆固醇吸收抑制剂、HDL上调剂、PPARα激动剂和/或FXR激动剂；LDL分解代谢促进剂，如钠-质子交换抑制剂、LDL受体诱导剂或甾体糖苷、抗氧化剂或抗高半胱氨酸药、异烟肼、HMG-CoA合成酶抑制剂或羊毛甾醇脱甲基酶抑制剂、PPARδ激动剂或固醇调节元件结合蛋白-I(SREBP-1)，以及抗高血压药，所述抗高血压药为β肾上腺素能阻断剂、钙通道阻断剂(L-型和/或T-型)、利尿剂、肾素抑制剂、ACE抑制剂、AT-1受体拮抗剂、ET受体拮抗剂、双重ET/AII拮抗剂、中性肽链内切酶(NEP)抑制剂、血管肽酶抑制剂(双重NEP-ACE抑制剂)或硝酸酯；治疗睡眠障碍的药物为褪黑激素类似物、褪黑激素受体拮抗剂、ML1B激动剂、GABA受体调节剂、NMDA受体调节剂、组胺-3(H3)受体调节剂、多巴胺激动剂或食欲肽受体调节剂；治疗精神性药物滥用或成瘾性病症的药物，其为大麻素受体调节剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、美沙酮、丁丙诺啡、尼古丁或丁氨苯丙酮；抗焦虑药或抗抑郁药，其为苯并二氮杂类、5HT1A受体激动剂或促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂；或去甲肾上腺素再摄取抑制剂(叔胺三环和仲胺三环)、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、单胺氧化酶的可逆性抑制剂(RIMA)、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)受体拮抗剂、α-肾上腺素受体拮抗剂或非典型抗抑郁药。
26.治疗以下疾病的方法，所述疾病为肥胖症、糖尿病、动脉硬化、高血压、多囊卵巢病、心血管疾病、骨关节炎、皮肤病、葡萄糖稳态受损、胰岛素抵抗、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、胆结石、血脂障碍、神经性贪食和强迫性进食障碍、睡眠障碍以及精神病、抑郁、焦虑、精神分裂症、精神性药物滥用、认知增强或帕金森病，所述方法包括向需要治疗的患者给药权利要求1的化合物。
27.权利要求26的方法，其用于治疗肥胖症或II型糖尿病。
28.治疗II型糖尿病的方法，其包括向需要治疗的患者给药权利要求1的化合物。
29.权利要求1的化合物在制备用于治疗糖尿病的药物中的用途。
30.权利要求1的化合物在制备用于治疗糖尿病的药物中的用途，其中所述治疗包括与另一种治疗药物以任何次序组合以同时或依次使用。
31.权利要求1的化合物和另一种治疗药物的组合，其作为治疗糖尿病药品。
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