HU230880B1 - Indol származékok - Google Patents

Description

A jelen találmány tárgyát az (l) általános képiéin új, diazepino-indol helyettesített vegyületek. valamint azok gyógyászatilag alkalmazható sói. az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények, azok új intermedier vegyülete, valamim azok alkalmazása képezi melanin-koncentráló hormon receptor I működéssel összefüggő betegségek kezelésében és megelőzésében.

A TALÁLMÁNY HÁTTERE

A melaniti-konceniráió hormon (MCH) egy 19 aminosavból álló gyűrűs neuropeptld. melyei először a lazac hipofízisében írtak le és annak váladékából különítettek el (Kawauchi el al., Nature 305: 321-323 (1983)). Később az MCH-t az emlősök szervezetében is azonosították gyűrűs nonadeca-peptidként.

Az első MCH receptor (amit utóbb MCHR1 -aek neveztek el) egy G-fehérjéhez csatok receptor (GPCR), amit ..reverz farmakológíai” megközelítéssel azonosítottak, azaz, kimutatták, hogy emlősökben az MCH az orphan GPCR íSLCl) természetes liganduma. Ezt követően egy második MCH receptort (MCHR2) is azonosítottak. Az emberben mindkét receptor szubtipus megtalálható, míg rágcsálókban csak az MCHR1.

A melanm-koncentráló hormon receptor 1 (MCHR1) fontos szerepet játszik az energia homeosztázis. a táplálékfelvétel, a táplálkozással összefüggő jutalomérzet és viselkedés szabályozásában. Az MCH szerepét az emlősök energia homeosztazisában. táplálék felvételében régóta tanulmányozzák (Qu el al.. Nature 380: 243-247 (!OQ6\ Ro^t Cl al. Fndocrmomgy 08 .tól \tó (I9tó;. hbtmada et al, Nature ?% 6“tó 6'U (ItóS.rt

A melanin-koncentráló hormont (MCH) termelő neuronok a tuberális hypothalamus területén találhatók., ami az energia homeosztázis neuro-humoralis szabályozás és a stressz által kiváltott válaszreakciók integráló régiója. MCHRí számos agyi területen előfordul és főként a táplálkozás, az energia egyensúly, az érzetem és a stressz szabályozásában közreműködő agyi területeken oszlik el. (Hervieu et al., Fut J Neurosci 12: i 194-ló (2000), Saito et rd . I Comp Neurol 4.tó .tó-tó (20011. Botwsky et a! . Nat Med 8 825-30 C(tó2j) Az MCH elsősorban a Literali.-> htpolalamuszbari és a szubthalamíkus zóna incertában expresszálódík.

Az MCH rágcsálókban egyidejűleg serkenti a táplálék felvételt és szabályozza az energia egyensúlyt (Písslos and Maratos-Füer, Trends Endocrinol Métából 14: 243-48 (2003): Ptssios et at., Peptides 30: 2040-44 (2009)). Az MCH expresszió növekszik éheztetett állatokban és lepiin-deficiens oK'ob egerekben. Az MCH akut icv adagolásával erotelje.-en megnövekszik a tapNlekfeN elei és vsoktón a katabobkus akttv tías et il Nutute 'St? 2 1»- Γ \ !->%)> Az MCH krónikus icv adagolása a felvett kalória mennyiség és igy a testtömeg jelentős növekedéséhez vezet. Ráadásul az MCH-val kezelt állatok az emberi anyagcsere tünetcsoportra hasonlító fokozott glükóz, inzulin és leptin szinteket mutatlak (Gomori et ah. Am J Physiol Endocrinol. Metab 284: E583-88 (21)03)).

Ezzel párhuzamosan az MCH gén kiütése (KO) az egereket az étrend által kiváltott kóros elhízással (DIÓ -diet-induced tóe.wv) szemben rezisztenssé teszi. Az MCH gént tölexpresszáló transzgén egerek 10 %-al több kalóriát fogyasztottak, mint a magas zsírtartalmú étrenden tartott kontroll állatok, ezen felül testtömegük 12 %-al megemelkedett. A cukorbetegséget megelőző állapottól konzisztensen emelkedett vércukor szánt és inzulin rezisztencia is megjelent (Ludwig és munkatársai, J. Clin. Invest. 107, 379-386 (2001)). A genetikailag módosított állatok, amelyek szervezetéből hiányzik az MCH receptort kódoló gén, mérsékelten falánkak, azonban elhízással szemben ellenállnak és metabolíztnusuk fokozott sebességű tShimada és munkatársai: Nature 396: 670-674 1199$)).

Az MCH pepiiddel vagy kis molekulás MCHR1 amagonislával kezelt rágcsálók csökkentett táplálék felvételt és javított anyagcsere állapotot mutatnak, különösen magas zsírtartalmú étrendén tartva azokat. (Pissms ct al., Peptides ró 2040-44 (2009 s, Ito et al. I urJ PÍ:.rm.Kvl ·” 83 ..Ottóo.

Az MCHRl anlagonistáknak nemcsak a testtömeg szabályozásban, hanem a szorongás és a depresszió kezelésében is szerepük lehet (Smith el al„ Neuropsychopharmacol 31; l135-45 12006): David eí at, J Pharmacol Exp Ther 321: 237-48 (2007); Gehlert et al., J Pharmacol Exp Ther 329:429-38 (2009)}.

Az MCHRl részi vesz a kísérleti ólon kiváltott colitis patogenezisében is, amelyet az embert gyulladásos bélbetegség (Crohn betegség) releváns betegségmodelíjének tekintenek, MCHR1 amik-.i vagy k-s molekulás MCHRl antagonista szisztémás adagolása rágcsálókban csökkentette a kísérletileg kiváltott heveny vastagbélgyulladás súlyosságát és javította az abból történő felépülést (Kokkotou et al.. Proc Natl Acad Sci USA 105: i 0613 - i 8 (2008); Fitzpairík e! al„ AGA Abstracts, Gastroenterology 136 (5 supl í)A-403 (2009); Ziogas et al.. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 304: G876-84 (2013)),

Az MCHRl szerepet játszik a heveny bélhurul kialakulásában, ahogyan az bizonyítást nyert egerekben a C. difficile A toxin által közvetített bélhurut esetében (Kokkotou et ah, Gut 58: 34-3012009)).

Az MCHRl kis molekulájú anyagokkal való antagonizálását jelenleg ígéretes stratégiának tekinttk az. elhízás, depresszió, szorongás, gyulladásos bélbetegségek kezelésében. MCH receptor antagonistákkal foglalkoznak például a következő bejelentések: Tempest és munkatársai: WÖ2005 019240; Washburn és munkatársai WCGOök 1.34-180; Sah és munkatársat: W02008/M0239; Stein és munkatársai W02009Z009501: Johansson és munkatársai WO2010/125390; Christensen és munkatársat W02010 141539; Lin és munkatársai WO2(H l l27643; Qost és munkatársai WO2013.-Ί3 i935; Qin és munkatársai WO20AT49362; Ahmad es munkatársai WG2014. 039-111.

Az MCH receptorok felfedezése óta számos antagonista hatású vegyülelet írtak le.

A klinikai vizsgálatok ellenére azonban eddig egyetlen vegyület sem jutott el a gyógyászati felhasználásig, Fázis: 1 klinikai vizsgálatot is mindössze 6 vegyülettel végeztek. Az első vizsgálatokat 2004-ben a Glaxo Group és az Amgen végezte a GW856464 illetve az AMG-076 07] jelű vegyületekkel obezitás indikációban, A Bristol-Meyers Squibb Fázis lb „proof of confidence'' vizsgálata során (20 tó j a BMS-830216 hatástalannak bizonyult. Az utolsó Fázis 1 vizsgálatot az Astra-Zeneca 2014. márciusában indította és októberben terminálra is azt. A MCH receptor antagonists vegyületek gyógyszerré válását leggyakrabban a nem kielégítő farmakokinetikal jellemzők és a CYP indukció gátolták.

Változatlanul fennáll az igény olyan mélánin-koncentráló hormon antagonista kifejlesztésére, amely alkalmas obezitás, obezitással összefüggő kóros állapotok és szövődmények, diabetes, anyagcsere rendellenességek, súlynövekedéssel járó pszichiátriai megbetegedések, gyulladásos bélbetegségek, atfektfv zavarok, szorongásos .V.Í zavarok, az alvás-ébrenlét; ciklus zavarai, kóros szerhasználattal kapcsolatos ás addiktív zavarok kezelésére és/vagy megelőzésére.

A TALÁLMÁNY ÖSSZEFOGLALÁSA

Célul tűztük ki üj szerkezetű, szelektív és gyógyszerszeru MCHRl antagontsták szintézisét.

Meglepő módon sikerült olyan új, korábban le netn irt diazepino-indol származékokat előállítanunk, melyek MCHRI antagonists aktivitási profilt mutatnak.

A jelen találmány tárgyát az (l) általános képlett'} vegyületek, valamint ezek sói, sztereoizotnerjei, geometriai izotnerjei, diasztereomerjet, hídraijaí. szolvátjai, valamint polimorf módosulatai képezik

R²

V

(!) általános képlet ahol

A jelentése CH vagy nitrogénatom;

R..jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy í-6 szénatomos egyenes vagy elágazó: láncú alki lesöpört;

Rl jelentése hidrogén- vagy halogénatotn vagy

1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilesöpört,

1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport vagy egyszeresen vagy többszörösen halogénezett l-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú haloalkii-csoport;

R2 jelentése hidrogén- vagy haíogénaiom vagy

1-6 szénatomos .egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,

1-6 szérratomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport vagy egyszeresen vagy többszörösen halogénezett 1-4 szénaiomos egyenes vagy elágazó láncú baloalkibcsoport;

R3 jelentése hidrogénatom vagy

1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport. mely opcionálisan 3-6 szénaiomos cikloalkilcsoporttai helyetícsiteit.

egyszeresen vagy többszörösen halogénezett 1-6 szénaiomos egyenes vagy elágazó|láncú haloalkii-csoport,

W _$.;S 3-6 szénaiomos cikloalk ti-csoport vagy.

tó tó 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkanoil-csoport.

í-.' tói

A találmány· tárgyát képezik továbbá az (B aítalános képle· ü vegy illetet tanaimazó gyógy ászai; keszrtrnények is

Egy további megoldás értelmében jelen találmány szerinti (I) általános képlete vegyöletek vagy az. azokat tartalmazó gyógyászati készítmények alkalmazhatók obeziiás, obezitással összeföggö kóros állapotok és szövődmények, diabetes, anyagcsere rendellenességek, súlynövekedéssel járó pszichiátriai megbetegedések, gyulladásos bélbetegségek, afisktív zavarok, szorongásos zavarok, az alvás-ébreolétí ciklus zavarai, kóros szerhasználattal kapcsolatos és addiktív zavarok kezelésére és/vagy megelőzésére.

Jelen találmány tárgyát képezi továbbá az (1) általános képlete vegyúldek alkalmazása gyógyászait keszumensek etoallaasara. méhek obez-tas. obe/ttawal m.'.zct'jgpö koros alkrpotek és s/ovKlmenyek. diabetes anyagcsere rendellenességek, súlynövekedéssel járó pszichiátriai megbetegedések, gyulladásos bélbetegségek, affektiv zavarok, szorongásos zavarok, az alvás-ébren lét i ciklus zavarai, kóros szerhasználatíal kapcsolatos és addikliv zavarok kezelésére és/vagy megelőzésére szolgálnak.

A TALÁLMÁNY RÉSZLETES ISMERTETÉSE

A jelen találmány tárgyát az (!) általános képletü vegyüietek, valamint ezek sói, sziereoizomerjet, geometriai izometjei, diasztereometjei, hidrátjai, szolvátjat. valamint polimorf módosulatai képezik

0.! általános képlet ahol

A jelentése Cí í vagy nitrogénatom;

R jelentése hídrogén-vagy haíogénatom vagy I-6 széúatórnos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporl;

RÍ jelentése hidrogén- vagy haíogénatom vagy

1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilesöpört,

L6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxícsoport vagy egyszeresen vagy többszörösen halogénezett I -ó szénatomos egyenes vagy elágazó láncú haloalkil-csoport:

R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy

1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,

I-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxícsopórt vagy egyszeresen vagy többszörösen halogénezett M szénatomos egyenes vagy elágazó láncú haloalkil-csoport;

RJ jelentése hidrogénatom vagy

1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, mely opcionálisan 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesitett, •Sd egyszeresen vagy többszörösen halogénezett 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó|láncö haloalkil-csoport.

3-6 szénatomos cikloalkil-csöport vagy

1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkanotl-csoport.

Megjegyezzük, hogy az „altóicsoport” megjelölésen 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú adócsoportokat értünk.

Az „aikoxi megieiöicsen -O-aJkil-csoportokat értünk, ahol az adócsoportot a fentiek szerint értelmezzük.

.A „halogénatotn” megjelölésen például íltior-, klór-, üröm- vagy jódatomot, előnyösen fluor-, klór- vagy brómatomot, tnég előnyösebben fluor- vagy klóratomot értünk.

A „cikloalkír vagy ,,3--6 szénatomos cikloadir megjelölésen 3-6, előnyösen 3-5 szénatomot tartalmazó, egy vegyértékű karbociklusos csoportokat értünk. A meghatározásra példaként a ciklopropó, ciklobutil, ciklopentil és etklohexii csoportot soroljuk fel · különösen előnyösek a cik lobutó és ciklopropil csoportok.

A „halóidtól vagy „5 -6 szénatotnos haloalkil-csoport megjelölésen a lenti meghatározásnak megfelelően olyan adócsoportokat értünk, amelyek egy vagy több halogén-szubszíituenst, előnyösen fluor-szubsztituenst hordoznak. A halogén-· rövid széníáncú alkib-esoportok közül példaként a -CF3, -CHF2, -CH2CL -CH2CH2F. -CH2CF3, · CFKCF3)2, -CF2-CF3 csoportot és a példákban specifikusan bemutatott csoportokat említjük meg.

Az. „alkanotl” megjelölésen alkó-C(O)- csoportokat értünk, ahol az „áltól megjelölés a korábban definiáltaknak megfelelő es az. „áltól” csoport egyszeres kötéssel kapcsolódik a -C(O)- karbonó csoport szénatomjához.

Az i 1) általános képletü vegyületek előnyös csoportját képezik azok a vegyületek, ahol R.3 jelentése:

- hidrogénatom vagy acetó csoport,

- I -4 szénatotnos egyenes vagy elágazó láncú adócsoport, mely opcionálisan 3-6 szénatomos cíkloalkó-csoporttat helyettesített,

- .3-6 szénatomos cdloalkíl-csoport vagy

- I -4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú haloalkil-csoport.

Az (1) általános képletü vegyületek további előnyős csoportját képezik azok a vegyületek, ahol R3 jelentése: hidrogénatom,

1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú: adócsoport, mely opcionálisan 3-4 szénatomos cikloalkílcsoporttal vagy fluoratommal helyetlesitett vagy

3-4 szénatotnos cíkloalkil-esoport.

Az fi) általános képletü vegyülitek még előnyösebb csoportját képezik azok a vegyületek, ahol R3 jelenlése metis, etil, izopropil, cikíopropii-metd, ciklobatil vagy fluoroctil csoport, különösen előnyösen izopropó vagy ciklopropil·· metis csoport.

jsy a?

Az Cl) általános képletü vegyüietek előnyős csoportját képezik azok a vegyüietek, ahol R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy trifluormetíl vagy l -3 szénatomos alkilcsoport, még előnyösebben hidrogén-, fluor- vagy klóratom vagy metil csoport, különösen előnyösen hidrogénatom.

Az (Is általános képletü vegyüietek további előnyős csoportját képezik azok a vegyüietek, ahol RÍ jelentése: hidrogén- vagy halogénalom,

1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú.alkilcsoport, mely opcionálisan egyszeresen vagy többszörösen halogénezett vagy

-3 szénatomos alkoxicsoport.

Az (I) általános képletü vegyüietek további előnyös csoportját képezik azok a vegyüietek, ahol RÍ jelentése hidrogén, fluor- vagy kióraion· vagy metoxi vagy tritluormetil csoport, még előnyösebben hidrogén,-., fluor- vagy klóratom.

Az (11 általános képletü vccymetck egy másik előnyős csoportját képezik azok a vegyüietek, ahol R jelentése előnyösen hidrogénatom.

Az ti) általános képletü vegyüietek előnyös csoportját képezik azok a vegyüietek. ahol R jelentése hidrogénatom és R l jelentése klóratom.

Az (I) általános képletü vegyüietek további előnyös csoportjait képezik azok a vegyüietek, ahol az R3, R2, Rl, R szubsztituensek fent ismertetett előnyős kivitelt alakjait egymással tetszőlegesen kombináljuk. Az előnyös találmányi csoportokban az A szubsztituens CH csoportot vagy nitrogénatomot egyaránt jelenthet. Az R3, R2. Rl, R szubsztituensek a fentiekben előnyösebbként vagy különösen előnyösként definiált kivitet· alakjainak tetszőleges kombinációi ugyancsak az (1) általános képletü vegyüietek előnyösebb és különösen előnyös csoportjait képezik.

A találmány szerimi (!) általános képk-tű vegyüietek előnyös csoportját képezik például a következő vegyüietek és gyógyászatilag alkalmazható sóik:

4-[(5-klór-piridm-2-il)metoxi]-l-{ 1 H,2H,3H,4H,5H-[l,4]d!&zepmoU,7-ajmdol-9-ilj'l,2dthidropindín-2-oo

4-[(5-klór-pitidin-2íDmeioxij-]-{3-melil-lH.2H,3l{,4}-1.5»-| l.-l]diazepino[l,'7-aiii’.dol-^<Ail]-l/,!-.ühidropiridin-2-on

4->(5-klór-pirídin-2-il)metoxi]-l -{3-etil-1 H,2H,3H,4H,5H-[ 1,4]diazepino[ 1,7-a]mdol-9-ii}-1,2-dihidropiridin-2-on

4-[(5-fluor-pjridm-2-il)metoxi]-l-[3-(propan-2-íl)-lH,2H,3H,4H,5H-[l,4Jdiazepmo[l,7-aJmdol-9-i;]-L2dihidropiridin-2-on

4-fbenziloxi)-1 -í3-ípropam2-ii)-lH.2H,3M,4H,áH-[ 1,4]diazepino[l ,7-a]indol-9-il]-l,2-díhidropiridin-2-on

4-[(5-klór-piridin-2-íl)metoxij-l-[3-(p!Opan-2-il)-lM,2Il3H,4H,5ll-[l_!41diazepíno[l,7-íilíndol-9-l1]-l_!2dihídropiridin-2-on

4-[í4-ntJor-feml)metox}]-1 -[3-(propan-2-ib-1 H,2H,3H,4H,5H-[ 1,4]dutzepinol 1,7-a |indol~9-if·-1.2-oihuiropirtd'm-2Víi: °ⁿ ·?>·-· ·' o

^•>j:

4-[('4-k:lór-fenU}metoxj]* I -(3-(propan-2-il)-lH,2H..3H,4H_<5H-[l <4}diazepino[t ,7-a]mdol-9-iH-1.2.-dihklrop}ridin-2bn

4-((2-fluor-feml)metoxi]-l -(3-(propan-2-il)-1 H,2H,3H.4H,5H-[l,4]diazepmo[ I -7-a]ii)d»i-9-il]-! ,2-<h'bidropirÉdin-2Ott

1- (1 i-klór-3-(propan-2-il)-ni,2H,3H,4II,5H-[l,4]diazepino[l,7-a]mdol“9-d]-4-[(5-klór-piridin-2-il)metoxi]-l,2díhídropiridin-2-on

4-(benziloxi )-1-(11 -klór-3-(propan-2-il)-1 H,2H,3 H,4H,5H-[1 ₍4]diazepino[ 1,7-a lindol-9-il|-I,2-dihidropiridw-2-on

4-((5-kl0r-piridin-2-i1)metoxi]-l43*(ciklopropilmetil)-l Η,2Η.3Η,4Η,5Η·[ I,4]diazepino[ 1,7-a]indol-9-il]-l ,2dihidröpiridin-2-on

4-[(5-klórpírídín-2-ii)metoxn-l-{3-ciklopropil-lH.2H,3H,4H.5J-I-[M]dta2epíno(l,7-ajmdol'9-iH-!,2dibidropiridin-2-on

-1-(( 5-klór-piridin-2-il)meioxil-1 -13-ciklobut.il-1H,2H,3H,4I1.5 H-f 1,4jdiazepino[ I ,7-a]indol-9-i! J · 1,2-di h idropir Idin-

2- <>n

4-[(S-k.lór-pirídín-2-il)metoxil-1 -(1 l-metil-3-(propan-2-il)-lH,2H,3H,4H,5H-[l,4]díazepíno[l,7-a]tndol-9ül]-l,2dihidropiridin-2-οη

Λ „gyógyászatilag alkalmazható só” megjelölésen olyan szokásos savaddlcíós és bázisaddíciós sókat értünk, amelyek megőrzik az (ij általános képletű vegyületek biológiai hatékonyságát és sajátságait, valamint amelyek alkalmas nem-toxikus szerves vagy szervetlen savakkal, illetve szerves vagy szervetlen bázisokkal képezhetők. A savaddlcíós sók példái a szervetlen savakból, például sósavból, hidrogén-bromídból, hidrogén-jodídból, kénsavból, szultaminsavból, fosztbrsavból, salétromsavból és perklórsavból levezethető sók, továbbá különféle szerves savakból, például ecetsavból, propíonsavból, benzoesavból, ghkolsavból, fenilecetsavból. szalicilsavból.. malonsavból, matemsavból, oleínsavból, pamoesavból. palmitinsavbók benzolsztdfonsavból, íoluolsznlfonsavból, metánszulfottsavból, oxálsavból, borkősavból, borostyánkösavból, citromsavból, almasavból, tejsavból, glutaminsavböl, fumársavbói és hasonlókból levezethető sók. A bázisaddlcíós sók példái az ammómum·, kálium-, nátrium- és Icvaterner ammóníum-hidroxidokbóL így például tetratneiil-ammónium-hídroxídból levezethető sók.

A találmány tárgyát képező I általános képlettel jellemzett vegytlleteket az alábbi 1. ábrán bemutatott reaktiovazlai szerint állíthatjuk elő.

1. ábra

Amennyiben külön nem definiáljuk a szubsztituensek jelentése az (I) általános képletnél megadottak szerint értendő. A (2) képlettel jellemzett intermediert az (1) képlettel jellemzett vegyületböl [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13 (2003) 2369-2372: 13-as számú vegyület] o>:idálószerrel, előnyösen 5,6-diciano-2.3-diklór-i,4benzokinonnal történő reakcióban állítottuk elő inert oldószerben, előnyösen tetrahídroíuránban, szobahőmérsékleten vagy hűtött reakciókörülmények között, előnyösen 0^aC-on.

Az (I) altahmos képletté: te'demzeh vesyületeku abban az esetben amikor R· 11. R íere-butoxikarbonik úgy abilottuk elő. bogs a (2; képletté! iellemzet· vcgyúletet rcigaltairuk a (3) altalános képlettel le'demzctt vegyü letekkel, egy katalizátorral, előnyösen réz(I)-jodíddaL egy bázissal, előnyösen kálium-karbonáttal vagy céziumkarbonáttal, egy ligandummal, előnyösen ?ram'z-N,N'-dimetilciklohexán-l.2-diaminnal öltött reakciókörülmények között, előnyösen 110^üC-on, inert oldószerben, előnyösen tokióiban, zkbban az esetben, amikor RH1 es R-’-rtercbutoxikarbonil, a védöcsoportot eitávolitva jutottunk azokhoz az (í) általános kbpletiel jellemzett vegyületekhez, amelyekben az R^:'~H. Abban az esetben, amikor R^2:::H és R'^;:H. reduktív alkiíezéssel vagy alkilezéssel, Illetve haloalkilezésseí jutottunk azokhoz az (1) általános képlettel jellemzett vegyületekhez, amelyekben az R³-alkil illetve haloalkíl. Abban az esetben, amikor és RM1. acilezéssel jutottunk azokhoz az (l · általános képlettel jellemzett vegyületekhez. amelyekben az R³-acil. Abban az esetben, amikor R²~H és R^!--alkil. illetve haloalkíl halogénezéssel jutottunk azokhoz az. (I'j általános képlettel jellemzett vegyületekhez. amelyekben R^?:: haiogén. Abban az esetben, amikor R³~jód és R ^l:;;alkil Pd katalizál·; keresztkapcsolással jutottunk azokhoz az (!) általános képlettel jellemzett vegyületekhez, melyekben R²-alkil.

A találmány tárgyát képező (!) általános képlettel jellemzett vegyületek előállításához szükséges (3) általános képlettel jellemzett vegyületek előállítása a 2. ábrán bemutatott reakcióvázlat szerinti módon történt.

W rtrt o

W:

CM ért

2. ábra

A (4) képlettel jellemzett vegyületet reagáltatok az (5) általános képlettel jellemzett vegyietekkel fázistranszfer körülmények között, fázisttanszfer katalizátor. előnyösen benztl-lrielil-ammónium-kforid valamint egy bázis, előnyösen nátrium-hidroxid alkalmazásával, víz és egy ínért oldószer, előnyösen diklónnetán keverékében, körülbelül szobahőmérséklettől reflux hőmérsékletig terjedő hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten és így kaptuk a (6) általános képlettel jellemzett intermedier vegyieteket, A (3) általános képlettel jellemzett intermedier vegyieteket agy állítottuk do. hogy a tt>) általános képlettel jellemzett intermedier segy illetéket reagáltatok eceísuv-anhtdriddel reflux hőmérsékleten, majd ezt követően metanollal és etibacetáttal körülbelül szobahőmérséklettől reflux hőmérsékletig terjedő hőmérsékleten, előnyösen reflux hőmérsékleten.

A fenti reakciókhoz szükséges reagensek és részletes eljárási lépések a kiviteli pékiákban találhatók.

A jelen találmány egy aspektusát képezi az (1) általános képletü vegyület előállítására szolgáló eljárásban szintetizált (2) képlettel jellemzett új intermedier vegyiét, a terc-butil 9-bróm-1H,2H,3H,4H.5H-[l,4ldiazepino[l,7·· a'l indoí-3-kafboxílát.

A jelen találmány tárgyát képezik azok a mélán tn-koncentráló hormon receptor I antagonists hatású gyógyszerkészítmények is, amelyek hatóanyag összetevőként az (l) általános képletü vegyületet vagy annak gyógyászatiig alkalmazható sóját tartalmazzák terápiásán hatásos mennyiségben, egy vagy több gyógyaszatiiag alkalmazható hordozóanyaggal és, vagy oldószerrel együtt,

A gyógyszerkészítmények előfordulhatnak dózis egységenként előre meghatározott hatóanyag menny iséget tartalmazó egységnyi dózis kiszerelési formában. Ez az. egység tartalmazhatja az (I) általános képletü vegyület vagy annak sója terápiásait hatásos dózisát vagy a terápiásán hatásos dózis adott hányadát úgy, hogy ezek a többszöri beadásra szolgáló egységnyi dózisfonnák adott időtartam alatt adhatók be a kívánt terápiásán hatásos dózis elérése érdekében. Előnyös egységnyi dózis kiszerelési fonnák azok, amelyek napi dózist vagy akiózist foglalnak magukban vagy - ahogyan azt a fentiekben említjük - a hatóanyag összetevőnek a megfelelő hányadát tartalmazzák. Továbbá ezek a gyógyszerkészítmények dőállhhatók bármely gyógyszerészeiben jól ismert eljárással.

Λ ’'terápiásán hatásos mennyiség fogalom azt a hatóanyag mennyiségei jelenti - összehasonlítva azzal a megfelelő alannyal, aki nem kapott ilyen menny iséget - anti a betegségnek vagy kóros állapotnak vagy mellékhatásnak a javított kezelését, gyógyítását, megelőzését vagy jobbulását eredményezi, illetve csökkenti a betegség vagy kóros állapot etorenaiaűá'aiijk mértekét A fogalom kertbe a ont mai fírmfogí u működés fokozatban buttes mennyisetek is beletartoznak. A terápiában történő felhasználáskor az .fi) általános képletü vegyület éppúgy, mint annak sói terápiásán hatásos mennyiségben beadhatók nyers, kemikáliaként. Ezen felül a hatóanyag összetevő rendelkezésre bocsátható gyógyszerkészítményként.

A találmány szerinti vegyület vagy annak sója pontos terápiásán hatásos mennyisége számos tényezőtől függ, ideértve - bár nem kizárólagosan - a kezelt alany (beteg) korát és testtömegéi, a kezelést igény lő pontos betegségtípust és annak komolyságát, a gyógyszerformula''gyógyszerkészítraétty természetét és az adagolási módot.

Ezen túlmenően a jelen találmány tárgyát képezi a metain-koncentráló hormon receptor I működésével Π összefüggő betegség, vagy állapot kezelésére és-vagy megelőzésére szolgáló eljárás, amelynek során a kezelésre és/vagy megelőzésre szoruló egyeditek, előnyösen emiősuek, még előnyösebben embernek hatóanyag összetevőként grt az (I) általános képlett! vegyület vagy annak gyógyászalilag elfogadható sója terápiásán hatásos mennyiségét adjuk tó tó <·^:'Λ be önmagában vagy legalább egy gyógyászatiig elfogadható hordozóval és/vagy oldószerre! együtt gyógyszerkészítmény formájában. Az említett .kezelési és/vagy megelőzési eljárások előnyösen olyan melaninkoncentráió hormon receptor 1 működéssel összefüggő betegség vagy állapot kezelésére és/vagy megelőzésére szolgáinak, mint, az obezitás. obezitással összefüggő kóros állapotok és szövődmények, diabetes, anyagcsere rendellenességek, súlynövekedéssel járó pszichiátriai megbetegedések, gyulladásos béíbetegségek, affektív zavarok, szorongásos zavarok, az aívás-ébrenléti ciklus 'zavarai,, kóros szerhasználattal kapcsolatos és addiktív zavarok.

A jelen esetben általunk használt “kezelés fogalom magában foglalja a megelőzést és vonatkozik a specifikus kóros állapot enyhítésére, az. állapot egy vagy több tönetegyüitesének a megszüntetésére vágycsökkentésére, a kóros állapot progressziójának lassítására vagy megszüntetésére és egy már előzőleg a kórban szenvedeti vagy azzal diagnosztizált beteg vagy alany esetében a kóros állapot újra jelentkezésének a megelőzésére vagy késleltetésére. A profilaxis (vagy megelőzés, vagy a betegség fellépésének késleltetése) jellemzően a gyógyszer ugyanolyan vagy hasonló módon végzett beadásával történik, mintha valaki azt a már kialakult betegségben vagy·· állapotban szenvedő betegnek adná be.

A jelen találmány tárgyai képezi az obezitásban, obezitással összefüggő kóros állapotokban és szövődményekben, diabetesben. anyagcsere rendellenességben, súlynövekedéssel járó pszichiátriai megbetegedésekben, gyulladásos béíbetegségekben, affektív zavarokban, szorongásos zavarokban, az alvás-ébren léli ciklus zavaraiban, valamint a kóros szerhasználattal kapcsolatos és addiktív zavarokban, illetve ezeknek a betegségeknek a kombinációjában szenvedő egyed, különösen az emlős, előnyösebben az ember kezelésére szolgáló eljárás. Ez a kezelés az (l) általános képletü vegyület vagy annak sója terápiásán hatásos mennyisége beadásából áll az. ilyen kezelésre szoruló egyednek, különösen emlősnek, előnyösebben embernek. A kezelés magában foglalhatja az (I) általános képletü vegyületet vagy annak sóját tartalmazó gyógyszerkészítmény terápiásán hatásos mennyiségének beadási lépését az ilyen kezelésre szoruló egyednek, különösen emlősnek, előnyösebben embernek.

A jelen leírtban áltálunk hasznait „hatásos mennyiség' fogatom azt '.dent·, hogy a gyógy sze’· vagy gyógyszer hatóanyag ks fogja váltani a szövet,.-a szervezet, az állat vagy az ember esetében azt a biológiai vagy gyógyászati választ, amit a kutató vagy a klinikus keres,

A találmány szerinti vegyületek különböző óton adhatók be, így például orálisan, rektálisan, transzdermálisan, szubkután úton, helyi úton, Intravénásán, iniramuszkuiárisan vagy intranazális úton.

A készítmény számos módon formulálható, így kialakítható például tabletta, kapszula, por, szoszpenzió, emulzió, oldat, szirup, aeroszol (szilárd vagy folyékony közeggel), lágy- vagy szilárd zselatinkapszula, kúp, irtjekció célra alkalmas steril -formájában.

Alkalmas gyógyszerészeti eveipiensek lehetnek például a kővetkezők: keményítő, cellulóz, talkum. glükóz. lakióz, zselatin, maláta, rizsliszt, kréta, szilikagél, magnéziumsziearat. nátrium-sztearal. glicerm-monoszteará·. nátrium-klorid, szárított lefölözött tej, glicerin, propilénglikol, víz, etanol és hasonlók. A készítményekhez szokásos gyógyszerészeti adalék anyagokat, például konzerválószereket, stabilizálószereket, nedvesítő- vagy emnlgeálószereket, az ozmózisnyomás beáll írására szolgáló: sókat, puffereket és hasonlókat is adhatunk.

foy-y ......._z f; A szakember számára ismertek az alkalmas segéd- és vivöanyagok. valamint a készítmények előállításának

P módszerei, illetve azok a szakiroda lomból megismerhetők.

p

PÉLDÁK

A találmányt közelebbről az alábbi ki vitelt példákkal szemléltetjük anélkül, begy találmányunk oltalmi körét azokra korlátoznánk.

A fenti leíró részből és a példákból szakember megbizonyosodhat a találmány alapvető jellemzőiről és anélkül, hogy eltérne annak lényegétől és terjedelmétől, elvégezhet bizonyos változtatásokat es módositásokar annak érdekében, hogy hozzáigazítsa a találmányt különféle alkalmazásokhoz és kömltnényekhez Ennek eredményeként a találmány nem korlátozódik az alábbiakban ismertetésre kerülő szemléltető példákra, hartern inkább a mellékek szabadalmi igénypontok által meghatározott oltalmi körre.

Általánosságban az (I) általános képletü vegyítelek előállíthatok szakember általános tudása szerint és/vagy a példában és/vagy az abból következő köztes részekben ismertetett módszerek alkalmazásával. Oldószerek, hőmérsékletek, nyomások és egyéb reakciókörülmények szakember által rövid úton kiválaszthatók. A kiindulási anyagok kereskedelmi forgalomban beszerezhetők és/vagy szakember által rövsd úton elkészíthetők. A vegyületek előállításakor kombinatóríkus technikák alkalmazhatók, példán! ott ahol a birtokolt köztítermék csoportok alkalmasak ezeknek-a módszereknek az a lkalmazására.

Apéldavegyületek tömegspektrumánakés ^SH NMRadatait mindenesetben lélfünU'Uük.

1, Referencia példa (a) n-re-lmitl UUH.3H,4H,5H,l 1H,1 laH-[L4]diaz<^^

3,4g (l8mmoH 1H.2H,3H.4H,5H,1 IH,1 laH-R,4|diazepino[l.7-a|tndoi [WOO 172752 Example 1., step 6.} 17í)tnl diklónnetánnal készült oldatához hozzáadtunk 3.8ml trietil-amint (27,69mmoí), majd 0°C-on beesepegtetttik 4,73g (2l,67mtnol) di-toc-buiil-dikarbonát 25tni diklormetánnal készült oldatát. A reakcíóelegyet szobahőmérsékleten kevertettük 3,5 órán át, majd hozzáadtunk ISOml telüett NaHCOs vizes oldatot, a fázisokat elválasztottuk és a vizes fázist mostak 2\50ml dikíórmetánnak Az egyesített szerves fázisokat mostuk 50ntl telített sóoldattal. vízmentes Na^SOron szárítottuk, szűrtök és vákuumban bepárokuk. A nyersterméket flash oszlopkromatográftáva! tisztítottuk, Kteseigel 60 (0,040-0.063mm) adszorbenst (Merek) és hexán:etil-acetát~4:1 eluenst használtunk. így 4.88g (941-3) n?e-butií IH,2H,3H.4H.5H,1 lH,llaH-[l,4]diazeptno(l,7-a]mdol-3-karboxilátot kaptunk. MS (El) 289,2 íl?M^v_rbmil±bróm-l^

4,S?g (I6,9mmol) fw-butil ΙΗ,3Η,3Η,4Η,5Η,! IH.l laH-fUjdiazepinolU-ajindol-j-karboxilát [l. Példa (a)} lóOml acetonitrillel készült oldatába O’C-on becsepegtettük 3g (16,9mmol) .V-bróm-szukcinimid 45ml acetonitrillel készült oldatát. A reakcíóelegyet szobahőmérsékleten kevertettük 2,5 órán ál, majd hozzáadtunk Inti acetont és szobahőmérsékleten tovább kevertettük 5 percei, majd vákuumban bepárokuk. A maradékot oszlopkromatográfiávaí tisztítottuk, Kieselgel 60 (0.040Ό.063mm) adszorbenst (Merek) és ctklohexán:aceton-95:5 eluenst használtunk. Így 4.96g (81)-¾) írtc-bmil 9-bróm-1H,2Il,3H,4H,5H.11ll.1 laH-[l.4]diazepino[1.7-a]índol-3-katboxilátot kaptunk, MS (El) 367.1 [MrH|·, (c) rere-b»til9-brön>lfUH.3H.4H.5H?L!.,41^^ /43 a (11 Smmol) mrc-butil 9-brótn-lH.2H.3H.4H.5H.l 1H.1 laH-|l,4|dlazepino[l,7-a]indol-3-karboxilát [l. Példa ,¾ (b)j 120ml tetrahidrofhránnal készült oldatához 0 °C-on kis részletekben hozzáadtunk 3,37g (14,8mmol) 5.6-diciano·»

2,.3-diklór-l.4-benzoktnont maid a reakcióelegyet (PC-on kevertettük 45 percen át. A reakcióeiegyhez hozzáadtunk 320ml 2 M-os vizes nátnumhidroxid oldatot, a fázisokat elválasztottuk, maid a vizes fázni mostuk 3xl20ml ctiíacetáttal. Az egyesített szerves fázisokat mostuk 2x60mí vízzel, 1 >; í 20ml ieliieti sóoldattal, maid vízmentes Na.'SOr on szárító-tok, szűrtük és vákuumban bepároltuk, A nyersterméket 25ml etanoiban forrón oldottak, majd a szobahőmérsékleten kivált szilárd anyagot szűrtök, mostuk etanoílal valamint hexánnal és szárítottuk. így 4,05g (82%) cím szerinti terméket kaptunk. MS (EL) 387>0 [Μ··Ν;ι]'.

2. Referencia példa

4-|(2-fíuor-benzil)oxilpirídín-2í1H)-on (a) 4-[(2-fiuor-benzil)oxilpiridin l-oxld .előállítása

7.74g (6l,4mmol) 2-fluor-benzil alkohol és 8.6g (6l,4mmol) 4-nitro-pirídin-A-oxid l40mi diklónnetánnal készült oldatához 0 °C-on hozzáadtunk 0.392g (l,72mmoí) benzil-trietibammónium-kloridot és 8Imi 9N-os NaOH vizes oldatot. A reakcióé tegye- szobahőmérsékleten kevertettük másnapig. Diklórtnetán és víz hozzáadását követően a fázisokat elválasztottuk, a vizes fázis! kétszer mostuk diklónnetátmaí. majd az egyesített szerves fázisokat vízmentes NajSth-on szárítottuk, szűrtök és vákuumban bepároltuk, A nyersterméket 350ml etihacetátban forrón oldottuk, majd a szobahőmérsékleten kivált szilárd anyagot szűrtük, mostuk hideg etil-acetáttal és szárítottuk így 7,85g (58%) 4-((2Huor-benzihoxtjptridin l-oxidot kaptunk. MS; (El) 220,1 [M-H-l]'.

(b) 4-h 2-ntiot-benzsi]oxtjpjridm_:2i j H ^mielóáliítása

7,85g ( ?>5,8mmol) 4-[(2-fluor-benzii)oxi]piridiη 1 -oxid [2. Referencia példa (all és 125m! (1,33 mól) eceisav-anhidrid keverékét reOuxhömérsékleten kevertettük 4 órán át, majd vákuumban bepároituk. A maradékhoz hozzáadtunk I42m1 etil-acetáioi és 28ml metanolt és a keveréket refluxhömérsékleten kevertettük 1 órán át, majd vákuumban bepároltuk, A maradékhoz hozzáadtunk 63ml eíil-acetátot és a szuszpenziót szobahőmérsékleten kevertettük másnapig, a szilárd anyagot szűrtük, mostuk hideg etil-acetáttal és szárítottuk, A nyersterméket hash oszlopkromalográfíával tisztítottuk, Kieselgel 60 (0,040-0,063mm) adszorbenst (Merek) és DKM:MeOH~10: 1 eluenst használtunk így 2.95g (37%) cím szerinti terméket kaptunk, MS {ED 220,1 [M t-Hl’.

(a) 44(4-metoxibenzis)oxilmrijjiB.l-p\id.gkiallitfeta

7,87g (56,96mmol) 4-metoxi-benzil alkohol és 7.98g (56.96mmo1) 4-nitro-piridm-A-oxid !30m1 diklónnetánnal készült oldatához 0 °C-on hozzáadtunk 0,363g (l.59mmol) benzií-tríetil-ammónium-kloridot és 75ml 9N-o$ NaOH vizes oldatot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertettük másnapig. Diklörmctán és víz hozzáadását követően a fázisokat elválasztottuk, a vizes fázist kétszer mostuk diklónnetánnal, majd az egyesített szerves fázisokat vízmentes Na_;SO.r-on szárítottuk, szűrtük és vákuumban bepároltuk. A nyersterméket 350ml etil-acetáttal felforraltuk, majd szobahőmérsékleten a szilárd anyagot szűrtük, mostuk hideg etil-acetáttal és szárítottuk. így i O.Oóg (58%) cím szerinti termeket kaptunk.. M.S (Éli 232,1 [Μ·¹·!·!j‘.

üa.4zíífoaigÍs»OLnzi.O.Q.x.ilD

Ö ÍO.Oóg (43,5mmol) 4-[(4-meíoxlbenzil)oxi]plridirt l-oxid [3. Referencia példa (a)l és 152ml (1,6) mól) eeetsavanhidrid keverékét refluxhömérsékleten kevertettük 4 órán ál majd másnap további > órán át. majd vákuumban tó fű

B yű bepárokuk. A maradékhoz hozzáadtunk 173ml etil-acetátot é-> 35ml metanol! és a keveréket refluxhőmérsék létén ke vettettük 1 órán át, majd vákuumban bepároltuk. A maradékhoz hozzáadtunk 77ml etil-acetátot és a szuszpenziót szobahőmérsékleten kevertettük másnapig, a szilárd anyagot szűrtük, mostuk hideg etil-acetáttal és szárítottuk. A nyersterméket flash oszlopkromatográfíával tisztítottuk, Kíeselgel 60 (0,040-0,063mm) adszorbenst (Merek) és DKMtMeOHHO: l eluenst használtunk így 2,089g (20%) ctm szerinti termékei kaptunk. MS (El) 232,1 (M+HJ*,

4. Referencia példa terc-butil 9-_> ^t4-f{5-fluBr-pir>dÍB-2-il)fBetoxt]-2-oxo~l_t2-dihidropiridín~í-H}-lH_<2H,3H,4II,5H1I,4ldiazepin«n.7-aii»i?dol-3-karboxíiát

0,5-g (l,4mmol) ím-butil 9-bróm-lH,2H,3H.4H,5H-[l,4jdiazepmo[l,7-almdol-3-karboxilát [1 Referencia példa (ctl, 0,31g (l,4mmoi) 4-[(5-tluor~pirídín-2-íl)metoxi]plridín-2(lH)-on [EPí916239], 0,27g (l,4tnmol) rez(li-jodid, 0.64s tj,96mmoh Cs>CO., O,22ml (!.4mmolt twvN.N'-dimeulcjklohexán-l,2-diamm vs 30ml toluol ekgjet szobahőmérsékleten kevertetek egy órán át, miközben nitrogént buborékoltattunk át rajta. Ezt követően a szeptummal lezárt lombikot 110 ^GC hőmérsékletű olaj fürdőbe merítettük és az elegyet másnapig kevertettük. A reakcióelegyet vákuumban bepároltuk, a maradékhoz, hi ml telített ammómum-klorid vizes oldatot adtunk és a szuszpenziót szobahőmérsékleten kevertettük 2 órán át. A szilárd anyagot szűrtök, mostuk telített ammónium-kloríd vizes oldattal és vízzel, majd vízmentes NajSCh-on szárítottuk. A nyersterméket flash o&zlopkromaíográftával tisztítottuk, Kieselgel 60 (O,O4O-0,063mm) adszorbenst (Merek) és DKM maid DKM:MeOI-I-98:2 ehtenst használtunk. így 0,48g (68%) cím szerinti termeket kaptunk. MS (El) 505,2 [M -H] .

5JRgferendaj)élda terc-butil 9-f4-|(4-n>etos.l-feBÜ)roet<txi]-2-nxo-i,2-dihidrBpíridtn-l-il}-lH,2H_<3H,4H,5lI-|l,41di«zeplnu!tx7a|ittd«i-3-karbox.üát

A cím szerinti terméket rent-btiitl 9-bróm-1 II,2H.311,411,5)1-1 i,4]diazepítio[l,7-ajindol-3-karbo’<ílátból 11. Referencia példa (c)] és 4-i(4-metoxi-benzil)oxílpírídin-2ílH)-onból [3. Referencia példa (b)l a 4. Referencia példában leírt módszer szerint állítottuk elő. MS (El) 516,3 [M-H-i]'.

6. Referenda példa feFc-hutíl 9-[4-(benziIoxi)-2-oxu-i,2-dihidropiridin-I-il]~tfi,2H,3H,4H,5H-il,4|diazeplnnL1,7-a|mdpl.3fcarbosilát .A cím szerinti termékei ferc-bulil 9-bróm-ifi,211,3H,4H.5H-[l.4]diazepino|’L7-a]indol-3-karboxilátbót [1. Referencia példa (c)] és 4-(benzikrwpiridin-2( lllj-on-ból a 4. Referencia példában leirt módszer szerint állítottuk elő. MS (El) 486,24 ΙΜΜΙΓ.

7. Referencia példa (ere-lmtil 9-{4-|{5-kloropiridin-2-il)metoxil-2-oxo-l_t2-dihidropiridm-f-4n-lHJ|M^'4H,5BII,41dia?.epinnm-aItndol-3-karhoxtlát

0,92g (2.52mmol) rerv-bulil 9-bróm- 1H.2í{,3H,4H.5H4londíazepínoll,7-a|índol-3-karboxílát [l. Referencia példa (c)], 0,64g (2,7mmol) 4-[(5-klór-piridin-2-il}meioxi]ptr!din-2(lH)-on-böI [EP19Í6239], 0,51g (2,7mmol) réz(l)·· jodid, 1,14 (3.5mmol) Cs?CO?. 0,43rttl (2,7mmol) ?mmz-N,N'-dimetilcik}ohexán-l,2-dí&min és 50ml toluol elegyét szobahőmérsékleten kevertettük egy órán át. miközben nitrogént buborékoltattank át rajta. Ezt követően a szeptummal lezárt lombikot 110 ”C hőmérsékletű olajfiírdöbe merítettük és az eíegyet másnapig kevertettük. A reakcióeíegyet l65mí DKMcMeOHxcNEUOH elegyére öntöttük, a fázisokat elválasztottuk A szerves fázist addig mostak telített sóoldat adagokkal (mindegyik 30ml), amíg az elválasztott vizes fázis színtelen nem maradt, majd vízmentes Na?SO,·. ott szárítottuk, szűrtük és vákuumban bepároltuk. A nyersterméket dash oszlopkromatográííával tisztítottak. Kieselgel 60 (0,040-0,063mm) adszorbenst (Merek) és DKM majd DKM:MeOH^::98;2 eluenst használtunk, így 0.86g (66%) cím szennti terméket kaptunk, MS (El) 521,2 [ΜΑΗ]'.

8, Referencia példa allndol-3-karboxílát

A cím szerinti terméket terobutíl 9-bróm-lH,2H.3H.4H,5H-[1,4|diazepino[l.7-aJsndo!-3-karboxilátból [1. Referencia példa (c)] és 4-[(4-fluor-benzil)oxí]pirídín-2(lH)~on~ból [EP1916239] a 4. Referencia példában leirt módszer sze· int álutottuk ek> MS (FI) *04,3 ί Μ *Iij ^,,EgÍ££l-ll£ÍíLl?f‘!dn ferc-batil 9-{4-|(4-klór-feniI)metoxÍi-2-oxo-l,2-dihidroptrídin-l~>l}-lH,2H3H_t4H,5H-n_<4|diazepinoÍ 1,7a I indol-3-kar boxilát

Λ cím szerinti terméket rerc-bulil 9-bróm-1 H.2H, 3H,411-1.51-1-( l,4]diazepino.[1.7-a]Índol-3-karboxiíátból íl. Referencia példa (c)] és 4-[74-któr-benztl)oxi]piridin-2(lH)-on-ból [EP19Í6239] a 4. Referencia példában leírt mvls/ei szetím állítottuk elu MS (El) *20.2 IM -Ili

10. Referencia példa

A cím szerinti terméket íerobutil 9-bróm-lH_f2H,3H,4H,5H-[l,4]dtazepmo[l,7-a]mdol-3-karboxüátból [l Referencia példa íc)J és 4-[(2-fíüor-benzíl)oxi]pirídín-2( 1 H)-on-bóí [2. Referencia példa t'b)l a 4. Referencia példában leirt módszer szerint állítottuk eló. MS (El) 504,2 [M-H]’.

11. Referencia példa fere-butii 9-f2-oxo-4-H44trinttormettI.lfetiil1metox.t)-1.2-dihidropirtdin-bil)-lH_<2R_y3H.4H_<5HH,4|diazepinoH,7-aiindol-3-karbnxUát

0.34g (0.93mmol) mrc-butil 9-bróm-lH.2H.3H,4H.5H-[l_t4]diazepino[l,7-a]indol-3-karboxi)át [l. Referencia példa (c)]. 0,25g (0,93mrool) 4-{[4-(mOuor-melíl)bcnzil]oxi}piridÍB-2(1H)-0n [WO2009894S2J, 0,18g (0,95tntno1) réz(I)jodid, ö,42 (l,3mmoi) CszCO.·:, 0,1 Sml (0,95mmol) rmn,s^-N,N'’dimetilciklohexán-1,2-diamin és ISml toluol elegyét szobahőmérsékleten kevertettük egy órán át, miközben nitrogént buborékoltattunk át rajta. Ezt követően a szeptummal lezárt lombikot 110 ''C hőmérsékletű olaj fürdőbe merítettük és az elegyet másnapig kevertettük. A reakcióelsgyet vákuumban bepároltuk, a maradékhoz I4ml telített ammónlum-klorid oldatot adtunk és a szuszpenziót szobahőmérsékleten kevertettük i órán át. A szilárd anyagot szűrtük, mostuk telített ammónium-lílorid oldattal és vízzel, majd vízmentes Na_;SO._;-<m szárítottuk. A nyersterméket flash oszlopkrmnaK’grafíaxal tisztítottuk. Kseselgel 6ó 10,040-0.063mm) adszorbensí (Merek) és DKM majd DKMtMeOHxcNH(011-98:2:0,) elusnsl használtunk. A kapón anyagot újra kromatografáltuk DKM:MeOH==98:2 eluens alkalmazásával. így O.27g (52%) cím szerimi terméket kaptunk. MS (El) 554,3 [M-t-Hf.

l. Példa

1-{ΠΚ2Η3Η.4Η.5Η-Π,4)άί»ζχρίηοΠ J-almdol^-itl-^liS-fitiorptridiB-Z-ibnwtBxii-kZ-dihidropindm-Z-on

(.a). Szaba^ázásejöí^íjá^

0.48g (0,95mmo!) íerc-butil 9-{4-[(5- fluor-pin'din-2-il)metoxí]-2-oxo-l ,2-dihidropindin-l-!l ;· - IH.2H.3H.4fl.5H”

[1.4] diazepínofl,7-a]indol-3-karboxilát [4. Referencia példa], 17ml etíl-acctát és 8,2ml 20%-os sósavas etil-acetát oldat keverékét szobahőmérsékleten keverteitük másnapig, A szilárd anyagot szűrtük, mostuk etil-acetáttal és diet!l· éterrel, majd szárítottuk.

A nyerstermékei Hash oszlopkromalográfiával tisztítottuk, Kieseigel 60 i 0,040-0.063 mm) adszorbenst (Merek) és DKM majd DKM:MeOH:ccNH.₍OHA5:5:i eluenst használtunk, ig} 0.29g {%%) 1-{Η·1.2Η,3Η.4Η.5Ηn,4]diazepinoU,7-a]indol-9-ill-4-[(5-nuotpiridin‘2-il)metoxi]-l,2-dihidropiridm-2-pa szabad bázist kaptunk. MS (El) 405,2 [M-t-Hj·.

í.b.Í.H.idrok.lprÚLS

0,12g (O,28mmol) I-11H,2H.3H,4H,5H-[ 1,4]diazepino[ (,7.a;indol-9-il)M-i(5-Ruorpíridiii-2-il)metoxil·1,2dihidfopiridin-2-ont fi. Példa (a)] oldottuk 5ml metanol és 2ml 20%-os sósavas etil-acetái elegyében. majd a reakcióelegyct bepároltuk. A szilárd maradékot eldörzsöltök dietibéterrei, szűrtök. mostuk dleiii-éterrel és szárítottuk, így 0,089g (65%) cím szerinti terméket kaptunk. MS (El) 405.2 fM-t-H^!H NMR (400 MHz, dmso) §; 9.70-9.85 tbr m, 2H). 8.63 (d, >=2.9 Hz. IH), 7.83 (id. 3-=-8.7.2.9 Hz, IH), 7.66 (dd. 3--8.7.4.4 Hz. 1H). 7.58 (d, .1-7.6 Hz. IH). 7.54 (d, J----9.0 Hz, IH). 7.42 (d, 3=2.2 Hz, ! H), 7.05 (dd, >8.6, 2.2 Hz. )H). 6.42 (s. IH). 6.13 (dd,.) ==7,6. 2.8 Hz, Hl), S 98 (d. .1-2.8 Hz, 1H), 5.22 (s. 2H), 4.62-4.70 (br m, 2H), 3.31-3.39 (brm. 4H), 5.22-3.3; íbrm, 2H).

AEÁld» bldn»kl«dáJ2 ía)llidn)klondsó^állM?a

0,44g (O.85mmoí) terc-butil 9-{44(4-meioxi-fenil)meEoxi]-2-oKO>).2-dihidropiridm-l-il}-lH_<2H,3H.4H.5H-

[1.4] diazepmoll.7-a]indol-3-karboxi1át fS Referencia példa], 13ml etil-acetát, l,95ml 20%-os sósavas etil-acetát és 20m! metánéi UvuCkvi s/otnhomérsAleten kcveiietluk ⁵ urán át. majd hozzáadtunk 29ml metanolt es tvwbb kevertettük szobahőmérsékleten 3 napon át. A szilárd anyagot szűrtük, mostuk dietíl-étenel és szárítottuk. így O.O78g (20%) cím szerinti termékei kaptunk MS (El) 416,2 1H NMR (400 MHz, dmso.) 9.39-9.53 (br m, 2H), 7.50-7.56 (ra. 2H), 7.38-7.43 (m. 3H), 7.04 (dd, J--8.7, 2.) Hz. IH), 6.95-7.00 (ru, 2H). 642 (s. IH). 6.04 (dd, 3==-7.6. 2 i Hz, IHl. * 95 >d, > 2 7 Hz, Hl). 5 05 is 2H), -l 58-4 6ö <m. 2((). 3 (x Hb. 3 33-3,4) <br m 2H1, 3 24-3 33 (> m, 4H). A szűrte! bepárlásával további 0,26g (67%) cím szerinti termékhez jutottunk.

0,32g (0,7ímmoí) 1-{1Η,2Η,3Η.4Η,5Η-[1,4]ώ3Ζ6ρπιο[1.7-3]ίηίίθί-9-ΐ!)-4-Κ4-πι^οχίιβηίΙ)πιβίοχί]-1.2dibidropiridm-2-on hidrokloríd [2. Példa (a)], 40ml DKM:2-propanol-==9:l elegy és 5%-os NaHCO.- vizes oldat keverékét (pH--· 8-9) szobahőmérsékleten kevertettük 10 percen át, majd a fázisokat elválasztottuk. A vizes tazist mostuk 30ml diklórmetán:2-propanol=-9:l eleggyel. Az egyesített szerves fázisokat mostuk 3QmI telített sóoldattal.

O

W majd vízmentes Na jSCtóoti szárítottuk, szűrtük és vákuumban bepároltuk, A nyersterméket etanollal krisiályosíioituk, a szilárd anyagot szűrtük és etanollal mostuk így 0.0^u7g (33° o) 1 - {1 H,2H.3H.4H,5H-[ l Idsazcpmoi l tó-ajindul-Q'•Π -+-[{4-mctoxiíbnOmetoYiJ-i.2-dihidropír!din-2-on szab.-,d bázist kantunk (FI) 4I6.2 [Μ - H] .Az anyalüg bepáríásával további 0,08g (27%) szabad bázishoz jutottunk.

3. Példa

4-(benztloxi)-l-nH,2H,3H,4H,5H-H,4|diazepmon»7-a|i«dol-9-iH-l.2-<lil>idrt>pÍH(íin-2-OB maleinsav só ía).HidroMd^eJ^llLlása

0,65« (l,34mmol) turtt-butil 9-ί4-(όοι^ΙοχΙ)-2-οχο-1,2-01Η10Γορίη0ίη-Ι-ΙΙ]-ΙΗ,2Η,3Η,4Η,5Η·[1,4]όίηζορίηοΠ,7ajindof3-karboxílát |6. Referencia példa), 20ml etil-acelát és 6ml 20%-os sósavas etibacetát keverékét szobahőmérsékleten kevertettük két órán át, majd hozzáadtunk bml 20%-os sósavas etil-scetátot és szobahőmérsékleten kevertettük másnapig. A szilárd anyagot szűrtük, mostuk etil-aceiáltal és dietsl-éterrel, majd szárítottuk. így 0,62« (100%) 4-Cbenzíioxí)-l-f 1 H,2H,3H,4H,5H-[1,4]díazepino[ 1,7~a]indol--9-11) 1,2-dlhtdrapiridin-

2-on hidrokíorid sót kaptunk. MS (El) 386,2 itó.tótóadbázis.előáilitesa

0,58g (l,37mmol) 4-(benziloxt)-l-{lH.2H,3H.4H,5H-[i,4jdiazepino[1,7-a]índol-9-il}-l,2-dihtdropiridín-2-on bidrok lóridhoz [3. Példa (alj hozzáadtunk I4ml 586-os Nal-lCO; vizes oldatot és 40ntl diklónnetán:2-propanoi^:::9: i elegyet. A fázisokat elválasztottuk, majd a vizes fázist mostok 2x12ml diklórmetán:2-propanol^í;:9:1 eleggyel. Az egyesített szerves fázisokat mostuk 15ml telített sóoldattal, majd vízmentes NatóOon szárítóitok, -szűrtük és vákuumban bepároltuk. így 0,44g (83%) 4--(benzilox.i)-l-’ 1H,2H,3H,4H,5H-i l,4jdiazepmo[l,’-aIitidoi-9-ilj-',.2dihtdropiridin-2-on szabad bázist kaptunk, MS (El) 386,2 |M-+H]‘.

Í.cj..Maleiii«retóelőállifea

0,21g (0,54tnmol) 4-{benziloxí )-I- {1 H.2H.3H,4H,5H-[1,4]diazepino( 1,7-a]indol-9-i 1} -1,2-dihidroptridin-2-on [3. Példa (b)j DKMMeOH-iO 1 eleggyei készült oldatához hozzáadtunk 0.078g (0₍67mmol) maleinsavat, majd a reakcióelegyet bepároltuk. A szilárd maradékot eldörzsöltük etanollal, a szilárd anyagot szűrtök, mostuk etanollal és dietil-éterrel, majd szárítottuk. így 0.2-18g (80%) dm szerinti terméket kaptunk MS tói> 386,2 + ^!H NMR (400 MHz, dtnso) δ: 8.80-9.15 Cbr m. 1,6H), 7.51-7.56 (tn. 2.H), 7.34-7.49 (m. 6H), 7,05 (dd, .1-8.7,2.1 Hz, lH), 6.43 (s, lH), 6.08 (dd, >7.6.2.7 Hz, 1H), 6.04 is, 2.2H), 5.95 (d, >2,7 Hz. IH), 5.14 (s, 2H). 4.50-4.62 (br m, 2H). 3.203.45 (m. 6H).

4, Példa

4-l(5-Mőr-pírífel:ül^^ lO^klundsó

Lí?J.PÍbÁdroKl<»2á sóenö l,32g (2.,Mmmnil <'<?r-butil »-{4-[t5-k1ornptrtdm-2-illtnei.vxii-2-nxo-1,2-dihidropindin-1-il-)H,2H,3H.4H.5Hí 1,4]diazepittof l,7-a]indol-3-karboxilát p. Referencia példa], I5ml metanol, l.25M-os sósavas metanol és 30ml 20%os sósavas etil-acélát oldatát szobahőmérsékleten kevertettük másnapig. A szilárd anyagot szűrtük, mostuk díetiiéterrel és szárítottuk. így l,26g (100%) cím szerinti terméket kaptunk. MS (El) 421,1 [M+Hp. ^!H NMR í40() MHz. dtnso) ő: 9.72-9,82 (brm. 2H). 8.68 (d, >2.5 Hz, 1H), 8.03 (dd. .1-8.2.2.5 Hz. 1H). 7.51-7.64 tm. 3H»< 7.42 (d. .1-2.0 tó:

tó

-v o

P só és·]

5% w ért

Hz. I Η), 7.05 (del J-8.8,2.2 Hz. I Η ί. 6.42 (s, I Η). 6.00-6.40 (br m. a Η2Ο jelbe olvadt HC1 jele l H), 6,13 (dd, 2<>Ha Hl), 5O6(d J 2Hz l H), 5 23 (>, ?H'> 4 62-4 ⁷0 tm, 2Ht, 3 22-3 4ü (m, oH>

Ífol«*íid.bázis.e!öáhííása

4,44g (8,52mmol) íen>buttl 9-f4-[(5-kloropiridín~2-il)mett!xi]-2-oxo~l ,2-dihidropiridtn-i-is}-1 H.2H.3H,4H,5H[1,4]diazep‘mo[l,7-aiindol-3-karboxilát [7. Referencia példa], 130ml etll-aeeiát és 20m1 20%-os sósavas etil-acetái szuszpenzíóját szobahőmérsékleten kevertetek két órán át. A szilárd anyagot szűrtük, mostuk eianolial és dietllélertel, majd szárítottuk. A nyerstermékhez hozzáadtunk 85tni 5%-os NaIlCOr v;zes oldatot és 250ml díklórmetán:2propanol'-'-'9: l elegyet, a fázisokat elválasztottuk, majd a vizes fázist mostuk 2x80ml diklórmetán:2-propano1-~9:1 cieggyel. Az. egyesített szerves fázisokat mostuk 80mI telített sóoldattal, majd vízmentes Na?SO-t-on szárítottuk, szűrtük és vákuumban bepároltuk. A maradék anyaghoz hozzáadtunk 50mi dietíl-é-ett és a szuszpenziót szobahőmérsékleten kevertetek másnapig, a szilárd anyagot szűrtük, mostuk dietíl-éterrel és szárítottuk. így 3.39g (95%) 4-f(5-klór-ptridin-2-i!)metoxi)*l -{i H,2H.3H,4H,5H-[1,4]diazepino[ 1,7-a]indol-9-íl}-1,2-díhidropiridin-2-on szabad bázishoz jutottunk. MS (El) 421,2 [M*H]'.

5» Példa l-Π H.2 H.3H.4H.SH-11,4 j diazepíno j 1,7-a] indnl-9-ί 1)-4-1(4-0 uor-fesil) metoxí I-1,2-dih tdronirídin-2-οπ

Mík*>li-h>d<Lkú.

ÍAlSzabad bázis előállítása:

o,28g (0.55mmol t íerc-buti I 9- 14-1(4 -fluoro- fenti )mctox>] -2-oxo- í ,2-dihídropirtdm-l-il j -111.2H.311,411,511[l,4]diazepino|l,7-a]indol-3-karboxilát [8. Referencia példa], 10ml etii-acetát és 1,2Sml 20%-os sósavas eiil-acetát keverékéi szobahőmérsékleten kevertettük másnapig, majd hozzáadtunk l,25ml 20%-os sósavas etil-acélától, és a keveréke- szobahőmérsékleten kevertettük 2 órán át. Ezt kővetően a reakcióeíegyhez adtunk 5üml metanolt és tovább kevertettúk szobahőmérsékleten másnapig, majd bepároltuk. A maradékhoz hozzáadtunk 40ml DKM.2 -propanol~9: l elegyet és 5%-os NallCO? vizes oldatot (vizes fázis pH8-9), szobahőmérsékleten heve rí ettük 10 percen át, majd a fázisokat elválasztottuk. A vizes fázist mostuk 30ml diklórmetán^-propanoME.I eleggyel. Az egyesített szerves fázisokat mostuk 30ml telített sóoldattal, majd vízmentes NajSOi-on szárítottuk, szűrtük és vákuumban bepároltuk. A nyersterméket eldörzsöltük etanollal. a szilárd anyagot szűrtük és etanollal mostuk. így 0,l04g (46%) l{I H.2H,3H.4H,5H-[1,4]diazepino[ 1,7-a]índo1-9-il) -4-[(4-fluor-fenibmetox! ]-1,2«dihidroptridín-2-on szabad bázishoz jutottunk. MS (Eli 404,2 [M+H]⁺,

0,035g (O.OStnmol) l -{l H<2H,3H,4H,5H-[1,4)diazepmol l ,7-a]indol-9-il} -4-[(4-lluor-feníl)metoxi|-L2dihidroptridin-2-ont [5. Példa (a)] oldottunk 2ml etanol és 25,5%-os sósavas etanol elegyében (pH-2), majd a ’-e.tl'Cióelegyei bepárohuk. A szilárd maradékot eldörzsöltük dietíl-éterrel, szűrtük, mostuk díetíl-életrel és szárítottuk, le.·'· 0 02 tg íóO%) cím s/ennít Érméket kaptunk MS ti Γ) -104,2 |M *11] Ή X'MRptoO MHz. dmsot 5 0 22-9 Π (bt m, 2H), 7.49-7.56 (m, 4H), 7.42 (d, >2.1 Hz, l H). 7.22-7.30 (m, 2H). 7.05 (dd, J-8.6,2.1 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.Ö6 (dd l o 2 7 u_z IH\ 5 9o M j 2 ⁷ IL, Hl), 12 (s. .Ή) 4 ^7-1 64 (m, 2H) ⁷ 34-4 -t2 íbr n , 2H\ < 2<>- < <' (m.

4H).

ft. Példa

4-|(4τΜόΓ'-ίθΒΪΙ)η}<?Κ>χΙΜ-{1ΙΕ2Η3:Η,4Η,5Η·ίΙ_<4|άί«ζ»ρΙηοΗ,7-8|»>{ΙοΙ-9-ίΗ-14-(1ΐΗίάΓθρίΓί{Ιΐπ-2»θΒ hidrofelorirf só

Eij.Hklrí)kk)ri<! .só cióáHilasa

O.óg (1,15mmol) rerc-butil 9-{4-[(4-klór-feníl)metoxi]-2-oxo-L2-dihidropindm’l-in-lH,2H_>3H,4H,5H-

[1.4] diazepino[l,7~a]indol-3-karboxilát [9. Referencia példa], 20m! etil-aeetát és 5ml 20%-os sósavas etíi-acetát keverékét szobahőmérsékleten keverteítük két órán át, majd hozzáadtunk. 5ml 20%-os sósavas etiLacetátot és szobahőmérsékleten kevertertük 95 percet. A reakcióelegyhez hozzáadtunk 5ml diklórmetánt és tovább keverted ük szobahőmérsékleten másnapig. A szilárd anyagot szűrtük, mostuk eul-aceráttal és díelil-éterrel, majd szárítottuk. így 0,6g (IC» ctm szcnnn terméket kaptunk MS (ED 120,1 [M-Hj Ή NMR (490 MHz, dtnxo) ΰ 9 4 3-9 n2 Chr m, 2Hf 7.51-7.57 (m, 2H), 7.50 is. 4H), 7.42 (d, >2.0 Hz, IH). 7.04 (dd. >8.7, 2.1 Hz, IHj. 6.42 (_s. IH>, 6.08 (dd,

3-7.6, 2.7 Hz, IH). 5.95 (d, >2,7 Hz, IH), 5.15 (s. 2H). 4.59-4,67 (m, 2H), 3.24-3.41 (ni. 6H).

(hlHázisjelőállítása

0.56g íl,2mmol) 4-[(4-klór-fenil)metoxij-I-{lH.2H,3H,4H,5H-[l,4jdiazepmo[L7-a]índol-9-il}-!,2-dihidropindin2-cm hídrokloridhoz [6. Példa (all hozzáadtunk 15ml 5%-os NaHC'O? vizes oldatot és 40mi diklórmetán:2propanol--9:1 elegye!. A fázisokat elválasztottuk, majd a vizes fázist mostuk 1x40ml, 2x20ml és 3x40ml dtkiormetan 2-propanol ó l ekggyel Az egyesített szene,, fázisokat mostuk 50ml telnett svoláattaJ, majd vízmentes NazSOs-on szárítottuk, szűrtök és vákuumban bepároltuk, így 0,44g (87%) 4-[(4-klör-fenil)metoxi]-l([H,2H,3H,4H,5H-jL4]diazeptno[L7-a]indoL9-ii}-l,2~dihidropiridm-2-on szabad bázist kaptunk. MS (El) 420,1 [M:H1 .

7. Példa hidrokktrid só (a) Htdrokiorkl só előállítása

0.44g (0.87mmol) ,'<??r-butil 9-[4-[(2-fluor-fenil)metoxi]’2-oxo-1,2-dihidropiridm-1 -it} -1 H,2H.3H.4H,5H-

[1.4] díazepíno[l,7-a]indol-3’karboxílát [10. Referencia Példa], 15ml etil-aeetát és 8ml 20%-os sósavas etil-acetái keverékét szobahőmérsékleten keverteítük másnapig. A szilárd anyagot szűrtük, mostuk étil-acetátíal és dietil-éterrei. majd szárítottuk. így O.37g (96%) cím szerinti terméket kaptunk. MS (El) 404.1 IM Hlj' Ή NMR (400 MHz. dmso) S; 9,50-9.65 (br m, 2H). 7.40-7.63 (m. 5H). 7.2.4-7.34 (m, 2H), 7.05 (dd, J-8.8. 2.2 Hz, IH), 6.42 (s, lH), 6.06 (dd. ,í 7.6 ?.X Hz, IH), 6 02 (d. J 2.8 Hz. Hl). 5 Í7 ts. 2Hi, 4 60-4 68 (m, 2H). 3 2-3.42 (m. 6H).

i b) Szabad bazts eloa^! 1 í- asa

O,33g (Ü.75mmol) l-{lH.2H,3H.4H.5H-[l.4]díazepino[L7-aJtndoí-9-il}-4-((2-nuor-fenir)mmoxij’l,2dihidropiridin’2-on hidrokloridboz [7. Példa (aíl hozzáadtunk 15ml 5%-os vizes NaHCO? oldatot és 20ml diklórmetán:2-propanol~9:i elegyet. A fázisokat elválasztottuk, majd a vizes fázist mostuk 2x20mi diklótmetám2propanol-9:l eleggyel. Az egyesített szerves fázisokat mostuk 25mi telített sóoldatt&l, majd vízmentes NazSOí-on szárítottuk, szűrtük és vákuumban bepároltuk. így 0,237g 17R%) l-{lH,2H.3H,4H.5H-[1.4]diazepinot l,7-a:it:dol-9n}-4-::(2-'ilnor-feniI)metoxi]-i,2“dihidi-opiridin-2-on szabad bázist kaptunk. MS (El) 404,2

8. példa J-{lH_<2H3.H_<4fi^H-ll«4|dia»epiaoi.l_<7-a|índol-9-ill-4-{|4-(trifluor-mfetH)fet»I|met<>xi}-L2-díhidropirídin-2otÜydH’kllÓisó

ÜHiítól^ílsá^Ui^

0.27g (0.46mmol) ten-butil 9-(2-oxo-4-{[4-(trifluorrtietil)fentl]metoxi}-L2-dihidroptridin-l-5l)-lH_>2H,3H,4H.5H’ n,4]diazepino[l,7-a]indol-3-katrboxilát [11. Referencia példái, Í5m1 etii-acetát. 1,1 ml 20%-os sósavai etil-acetát és 30ml metanol keverékét szobahőmérsékleten kevertettük 4 órán ál, majd hozzáadtunk 25ml metanolt és tovább kevertettük szobahőmérsékleten másnapig. A reakcióelegyhez hozzáadtunk további 1,1 ml 20%-os sósavas etil-acetát és szobahőmérsékleten kevertettük 4 órán át, majd bepároltuk, zk maradékot eldörzsöltük etil-acetáttai, a szilárd anyagot szűrtük, mostuk etil-acetártal, majd szárítottuk. így 0,l38g (61%) cím szerinti terméket kaptunk. MS (El) 434,1 [Μ-ΗΓ. Ή NMR (400 MHz, dmso) 8: 9.30-9.41 (brm, 2H). 7.78-7.84 (tn, 2H). 7.66-7.73 (m, 2H). 7.51-7.38 (m.2H\42rd.J 2 2 Hz. IHVíkUdJj 8 7, 2 1 Hz. IH), 6 42 Ilis, u 1 i tdd, i ?o 2 ' Hz, IH5 tó (,l.2 -? ’ Hz. IH). 5.28 (s, 2H), 4.37-4.66 (br m.2H), 3.33-3.41 (br m, 2H), 3.26-3.33 (m. 4H).

(bl.Szabari bázis előállítása.

0,21 g (0,43mmol) 1 -{l H,2H,3H,4H,5 H-(l ,4jdiazepino[ l ,7-a]mdol-9-ilj-4-{ [4~(írííluor-metil)fenil]metox i}-1,2dihidropiridin-2-on hidrokioridhoz [8. Példa (a)] hozzáadtunk 6ml 5%-os NaHCOj vizes oldatot és 15ml diklórmetán:2-propanol“9; 1 eiegyet. A fázisokat elválasztottuk, majd a vizes fázist mostuk 2x15ml dikiórmetán:2propanol-9:l eleggyel. Az egyesített szerves fázisokat mostuk 20ml telített sóoldatta!, majd vízmentes NajSOi-on szárítottuk, szűrtük és vákuumban bepároltuk. így 0,l48g i.76%) l-{ lH,2H,3H,4H,5H-[l,4]diazeptno[í,7-a]indoi-9tl}-4-![4-(irilluor-meti!)feniijmetoxi}-i.2-dihidropíridin-2-on szabad bázist kaptunk. MS (El) 454,1 [M-Hif.

9, Példa díhidropiridin-2-on maleinsav só (a) Szabad bázis előállítása

0,05« (0,I24mmol) l -{l H.2H,3H,4H.5H-[ 1,4|diazepirío[ l ,7-ajindol-9-H i -4-p 5-flu<srpiridin-2-il ttnetox i |·l ,2dihídr<'pír:dtn-2-en [l Példa ta?], ?,5mi metanol, 0.093ml s 1,2tónmol) >'?%<...·: formaldehid stzes oldat es 0J05g (l ,67mmol) nátrium cianoborohtdrid keverékét lezárt reakcióedényben 70 ^GC-tm rázattuk 1 órán át. A reakcióelegyhez hozzáadtunk 7ml telített NaHCO, vizes oldatot és I5ml diklórmelám, a fázisokat elválasztottuk és a vizes fázist mosttik 13ml diklórmetannal. Az egyesitett, szerves fázisokat vízmentes Na^SCtóon szárítottuk, szűrtük és vákuumban bepároituk. A nyersterméket flash osztepkromatográfiával tisztítottuk, Kieselgel 60 (0,040-0,063mm) adszorbenst (Merek) és DK.M:MeOH:ccNH_:OH^;r:98:2:l majd 93:5:1 eluenst használtunk. így ö.039g (76%) 4-{(5-flaor-pitidin-2íi)metoxlj-l-{3-n'ietil-lH,2H,3H,4H,5H-[l,4|diazepmo[l,7-a]indöl-9-il}-l,2-dihidropiridirt-2-on szabad bázist

Pr tó B :‘P kaptunk. MS (El) 419.2 [MH-ty.

(b) Maleinsavsó előállítása ő,039g (ö,093mmol) 4-[(5-nuo'r-piridin-2-il)metoxi]-1 {3-metil- í H,2H,3H.4H,5H-[ 1,4jdiazepino[ 1,7-alindol-9-il)l,2-dihidropiridin-2-on szabad bázist [9, Példa (a)] oldottak lOml OK.M:EíOÍ4^:~9: i elegyben, hozzáadtunk 0,01 lg íO.noS) malemsavat, majd a dtklormuunl vákuumban lepareltuk A maradékhoz dtettketerr adtunk, a szilárd anyagot szűrtük, mostuk dietíi-éterrd és szárítottuk.. így 0,030g (60%) cím szerinti terméket kaptunk. MS (El) 419,2 (M-t-Hf. Ή NMR (400 MHz, dmso} »· 9.50-10.50 (br m, 0.6H). 8.62 (d. 3-2.9 Hz. 1H). 7.83 (td, J-8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, )-----8.7, 4.4 Hz, Hl). 7.52-7.60 (m, 2H), 7.43 (d, J-2.2 Hz, IH), 7.05 (dd, J---8.7, 2.1 Hz, IH), 6.42 is, IH). 6.11 (dd. >7.5. 2.7 Hz, 1H). 6.04 (s, 2H), 5.96 (d, >2.7 Hz. 1H), 5.21 (s, 2H),4.20-5.0(1 (brm, 2H), 3.00-3.70 (br m.6H). 2.88 (br s. 3H).

Hl. Példa

4-(benzíloxÍ)-l-l3-nictil-IH_<2lL3H.4H.5H-|L4IdÍ3zcpinon_<7-a)indoí-9-il}-l,2-dihidrop>ridin-2-on hídrolilorid ső (a) Szabad bázis előállítása

0,07g (0,1 Smmol) 4-fbenziloxít- l-l IH,2H.3H.4H,5H-[l,4]diazepino(l,7-a]mdol-9-íl}-i,2-dihidropiridin-2-on szabad bázis [3. Példa (b)j, 5ml métánál, 0,132ml (L82mmol) 37%-os formaldehid vizes oldat és 0,153g (2,43mmol) nátrium cianoborohidrid keverékét lezárt lombikban 70 ^í;C-on kevertettük 90 percen át, majd szobahőmérsékleten másnapig, .A reakcióelegyet bepároltuk, a maradékhoz hozzáadtunk Sinl telített NaHCO? vizes oldatot és 15ml diklórmetánt, a fázisokat elválasztottuk és a vizes fázist mostuk 2x15ml diklórmetánnal. Az egyesitett szerves fázisokat mostuk 25ml telített sóoldattal, vízmentes Na?.SO.,-oit szárítottuk, szűrtük és vákuumban bepároltuk. A nyersterméket flash oszlopkromatográHavai tiszt ittsttuk, Kíescígel 60 (0.040-0,063mm) adszorbensi (Merek) és DKM:MeOI4:tcNlLOH^::95:2:1 eluenst használtunk, majd az így kapott anyagot újra ösztönöztük és DKM:MeOH:ccNH._!OH^:::98:2:1 eluens használatával. így 0,046g (63%) 4-(benz.iloxi)· l -{3-met 11-1 H,2H,3H.4H.5H-

[l,4]diazepino[l,7-a]indol-9-il}-l,2-dihidropiridin-2-on szabad bázist kaptunk. MS (El) 400,2. [M-t-H]*.

Lb).Hjclrokk\rid.sö„elí>áHítósa

0,046g (0,11 5mmol) 4-(benziioxi)-1 -{3-melil-1 H.2H.3H,4H,5H-I i ,4]díazepino[ 1,7-ajindo!-0-ill -1,2-dihidropindín2-on szabad bázist [10. Példa (a)] oldottuk lOml diklórmetánban, hozzáadtunk 2ml 20%>oa sósavas etil-acetát, majd a reakcióelegyet bepároltuk. A maradékot dietiLéterrel eldörzsöllük. a szilárd anyagot szűrtük, mostuk dietil-éterreí és szárítottuk. így 0,039g (77%) cím szerinti terméket kaptunk. MS (El) 4()0,2 [M- Hi'. *H NMR (400 MHz. dmso) δ: 1 1,08-11.24 (br m, IH), 7.58 (d. >8.8 Hz, IH). 7.54 (d, >7.6 Hz, IH), 7.34-7.50 (m, 6H), 7.05 (dd, >8.8, 2.2 Hz. 1H), 6.42 (s, 1H), 6.07 (dd, >7.4, 2.7 Hz, 1H), 3.95 (d, >2.7 Hz, IH), 5.14 (s, 2H), 4.83-4.94 (br m, IH), 4.43-4.54 (br m. IH), 3.65-3.81 (br m, 2H), 3.04-3.46 (br m, 4H), 2 89 (bt d, >4.2 Hz. 3H).

11. Példa

4-|(5-ΜόΓ-ρίπ0ίη-21Ι^€ίοχ·ίΙ-Η,Τ·πΗ·ίΙΙ-1Ι1.2ΙΙ,3Ι'ϊ.41Ι,5Η-11^

2~on (a) Szabad bázis előállítása

0,3g (0,71 tnmo.1) 4-[(5-klór-piridín-2-iDmetoxi ]-1 -{l H,2H,3H,4H,5H-[l,4 jdiazepinoj l ,7-a]tndol-9-il 1-1,2dihidropiridm-2-on szabad bázis [4. Példa (b)j 50ml acelonitrillel és 25ml diklónnelánnal készült oldatához CAC-on hozzáadtunk 0,7ml («4mmol) 37%-os formaldehid vizes oldatot és 0,34g (Lémmel) nátrium triacetoxi-borohídridet.. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertettük másnapig, hozzáadtunk 0,17g (0,8mmolí nátrium triacetoxiborohidridet és tovább kevertettük szobahőmérsékleten 2,5 órán ál. A reakcióelegyhez hozzáadtunk 50ml diklórmetánt és 40ml 5%-os NaHCO« vizes oldatot, a fázisokat elválasztottuk és a szerves fázist mostuk 2x40tni vízzel i, 4\n te t,”t sooduttai A szerva kustt vízmentes \aAO-or szamotm- -mink váktmm'xm .tpaiobuk miközben a diklórmeiáut etanolra cseréltük. Az etanolban kivált szilárd anyagot szűrtük, mostuk etanollal és szárítottuk. így 0.067g (21 %) cím szerinti terméket kaptunk. MS (FI) 435.I Az elanolos anyalúgból további U,Uo5g (21%) ctm szerinti termeket nyertünk ki.

{b}Maleinsíty.sóefoáll.itá_;sa

0,0S7g (0,2mmol) 4-[(5-któr-pirídin-2il)metoxi]-l-{3-mettl-lH,2H,3l ,41diazepino[ 1,7-a]indol-9-il} l .2dihidr<>pirídín-2-0B [H. Példa író], 5ml diklórmelánnal és 2ml acetonnal készült oldatához hozzáadtunk 0,024g (0,206m.moD tnaleinsavat. A reakcióelegyet vákuumban bepótoltuk, miközben az oldószer acetonra cseréltük (végtérfogat 0.5ml). Az acetonból kivált szilárd anyagot szűrtük, mostuk acetonnal és szárítottuk. Így 0,083g (75%) 4-[(5 -klór-pírid-in-Sibmetoxi)-1 -{3-metíl-n-I.2H,3H,4H,SH~n ,4’jdiazepinori ,7-a]índ<>l-9-ií}-l ,2-dihidropindin-2-on maleinsav sót kaptunk. MS (Eh 435,1 |ΜΗΪ|'. Ή N.MR (400 MHz, dmso) d: 9.50-10.50 (br m. 0.6H), 8.67 (dd, 1-2.5. 0.6 Hz, IH). 8.03 (dd, >-8.4. 2.5 Hz, IH). 7.53-7.63 (m, 3H). 7.43 td, J-2 3 Hz, IH), 7.05 tdd. .1--8.7. 2.1 Hz, lH).o42<s. Hh 6l2idd I 7 \ 2 Hz. Hl), 6 04 (s, 2H\< (d. ? 2-10. Hl). 5 22 (s 21b. 4 20-5 00 (br m

2H), 3.10-3.65 (br m. 6H), 2.89 Cbr s, 3.H).

12. Példa 4~|{4~kfór-feail)meto«bl-{3-meiil-1H,2H,3.H,4H,5lb|1,4ldiazepÍBO»,7_:&{indol-9-HEI_s2_rdihl.dropirÍdía~2rj>« .makmssysó íülSzabífobfous előállítása

0,05g (0,11 űmmol) 4~((4-klór-íeníi)trietoxi]-1 - {1 H,2H,3H,4H,5 H-[ 1,4jdiazeptno[ 1,7-a]indol-9-íl} -1,2dibtdropiridin-2-oti [6. Példa (b)], 2,5ml metanol, 0,089ml (l,19mmob 37%-os formaldehid vizes oldat, 0,(H4ml (0,24mmo!) eeetsav és O.lüg (l,59mmol) nátrium ctanoboroftidrid keverékét lezárt, rcakdóedényben '?0 ^:C-on rázattuk 1 órán ál. A reakcióelegyhez hozzáadtunk 7ntl ielítetí NaHCO;i vizes oldatot és 15ml diklórmetánt, a fázisokat elválasztottuk és a vizes fázist mostuk !5ml dikiórnietánnal. Az egyesilett szerves fázisokat viz.mentes Na?SOi-oa szárítottuk, szűrtük és vákuumban bepároltuk. A nyersterméket Hash oszlopkromatográ fiával lisztifottuk, Kteselgei 60 (0,040-0,063mm) adszorbenst (Merek) és DKM:MeOH:ccNH.:OH^j-’98:2:1 eluenst használtunk. így 0,042g (82%) 4-ft 4-k tót-fenil)tneiöx i]~ 1 -{3-metil-l H,2H,3H,4H,5H-i l,4]diazepmo[l ,7-a] tndol-9-ί 11-1.2>dihidroptridm-2-on szabad btteist kaptunk. M-S (El) 434,2 [M⁺H].

Í.hJ.ólaÍeÍ3say..SÓ. előállítása

0,042.g (0,097mmoí) 4-: (4-klór-fenii)metoxi]”l-í3-rttetil”'!H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepinö(l,7-a)indoi-9-il} -1,2.dihiííf<spiridin-2-on szabad bázist [12. Példa (a)] oldottuk !(>mi i.)KM:ElOH~9:ΐ elegyben. hozzáadtunk 0.01 lg (0,095mmol) maleinsavat, majd a diklórmetánt vákuumban leporoltuk, A maradékhoz dietíl-étert adtunk, a szilárd anyagot szűrtük, mostuk dietii-eterrel és szárítottuk. így 0,039g (743() cím szerinti terntéket kaptunk. MS (El) 434.1 [MH-iy. ^:H NMR (400 MHz, dmso) δ: 7.57 (d, >8.8 Hz, IH). 7.53 (d, >7.6 Hz, IH), 7.50 (s, 4H), 7.43 (d, 1-2.0 Hz. IH t, 7 05 (dd, j 87,2 1 Hz. IH), 6.41 Hl), o Og (dd..’ 7 5,2 7 Hz, IH), 0 04 (s. 2H·, 5 94 (d, .1 2 7 Hz, IH), 5.15 (s, 2H), 4.25-4.90 (br m. 2H), 3.00-3 75 (br m, 6H), 2,88 (br s, 3H).

13. Példa 4-|{2-nuor-feiiíl)metoxíl-t-{3-metil-lK,2H.3H,4H,5H-|!,4ldiazwíno[1.7~a|fodol-9-ifbI_<2-djhidrj>piridm->gn !ÜálMsl«ridxó (4.1Szabaífbázis.et(íálHtása és

Oi

4-((2- fluor- íéníl)tnetoxi 1-1-{3-metil-1 H,2H,3H,4H,5H-[1,4|diazepino[ l ,7-alindol-9-il} -1,2-dih?droptrtdtn-2-on szabad bázist l-{lH,2H,3H,4H,5H-(l,4]diazepino[i_!7-a]indol-9-il}-4-[(2-fluor-feml)metoxil-l,2-dihidropirtdtn-2önből [7, Példa (b)| a 12 (a) Példában leírt módszer szerint állítottuk elő. MS (El) 418,2 ΙΜ-Η]'. tblHídroklQn<Lsód^

0,042g (0, lOmmol) 4-((2-flnor-fenil)metoxi]-l-(3-metil-lH_>2H,3H,4H.5H-[l,4]dtazepíno(l,7-a]índol-9-il}-l,2dihidropirídin-2-on szabad bázist [ 13. Példa (a)l oldottuk 10ml DKM:EtOH^::9:i elegybeu, hozzáadtunk Imi 20%-cs sósavas edl-acetátol. tnajci a reakcióelegyel bepároltuk. A maradékot dietil-éterrel eídőrzsöltük, a szilárd anyagot szűrtük, mostuk dietil-éterrel és szárítottuk. így·· ü,030g(66%) cim szerinti terméket kaptunk. MS (El) 418,2 [MH-lj'. 'Ή NMR (4<30 MHz, dmso) δ: 10.98- i 1.16 (br m. ÍH), 7.51-7.63 (m, 3H). 7.42-7.5; (m, 21-1), 7.25-7.33 (m, 2H), 7.06 idd. .1 -=8.7,2.1 Hz, 1H). 0.42 (s. i H), 6.06 (dd. J- -7.5, 2.7 Hz, 1H), 6.02 (d, J 2,7 Hz. 1H í, 5 l 7 (s. 2H). 4.80-1.99 (br m. IHr 4 38-1 6l! (hr m. IH s, 3 60-3 83 (b- m, .211 >, 3 00-3 46 íhr m, 4H\ 2.89 (br s, 3Hk

IfLPélda

0.17 7g (0.22mmol) 1 -(1 H.2H ,3H.4H,SH-| 1,4]diaz.epíno( 1,7-a] indol-9-il} -4-((4. metoxifeni1)metoxi’j-l,2dihídropiridin-2-on [2. Példa (b)j 20ml diklórmetánnal készült oldatához hozzáadtunk 0,03ml (0,S3mmt>H acetaldehidet, majd 0’C-on hozzáadtunk 0,1 lg (0,52tnmol) nátrium triacetoxi-borohtdridet és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertettük másnapig. A reakcióelegyhez hozzáadtunk 30mi dikíórmetánt és 25ml telített NaHCO: vizes oklatot, a fázisokat elválasztottuk, a szerves fázist mostuk 2x40ml vízzel, vízmentes NaxSOí-on szárítottuk, szűrtük és vákuumban bepároltuk. A nyersterméket oszlopkromstográRávaJ tisztítottuk, Kieselgel 60 (0,04 0-0,063 mm) adszorbenst (Merek) és DKM:MeOH“95:5 eluenst használtunk. A kapott anyagot eídőrzsöltük dietil-éterrel. szűrtük, mostuk dietil-éterrel és szárítottuk. így 0,024g (25%) cím szerinti terméket kaptunk. MS (El) 444,3 [M-H-lj·.

Iád»

4-h5-klór-pÍridfa-2-»)metoxil-l-í3-etil-1IUH3H^Bx5Hd.L^ au (a) .Szabhlbá?Ís előállítása

0.3g (0.71 mmoí) 4-((5-klór-piridín-2-il)rnetox i]-1 - {1 H.2H,3H,4H,5H-( 1,4]diazepmo[ 1,7-aJindol-9-II} -1.2dihídropiridin-2-on [4. Példa (b.)| 50ml diklórmetánnal készüli: oldatához ő°C-on hozzáadtunk 0.08mí (1,4mmol) acetaldehídct és a reakcióé legyet azonos hőmérsékleten kevertettük 10 percen át. Ezt kővetően 0'C-on hozzáadtunk 0,33g (l,56mmol) nátrium tríacetoxi-borohidrídet és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertettük másnapig. A reakcióelegvhez hozzáadtunk 40ml 5%-os NaHCOj vizes oldatot, a fázisokat elválasztottuk, a szerves fázist mostuk 2x40ml vízzel, vízmentes Na^SO^-on szárítottuk, szűrtök és vákuumban bepároltuk. A nyersterméket oszlopkromaiogxáfiával tisztítottuk, Kieseigeí 60 (0,040-0,063mm? adszorbenst (Merek) és DKM:MeQH--9:l eluenst használtunk. A kapott szilárd anyagot etanolban, pár csepp dietil-étérhozzáadásával kristályosttottuk, a kivált anyagot szűrtük, mostuk dietil-éterrel és szárítottuk. így 0.144g(45%) cím szerinti terméket kaptunk, M5 (El) 449,2 [M*H]k (b) Maleinsav só előállítása

0,Wg 4-|t5-kíór-pirid-n-2-ii)tnetoxi|-l-|3-eíiJ-lH,2H,3H,4íi,5H-(l,4Jdiazepino[i J-a]ÍBdoi-9-íll-1.2-dihidropiri<hu··

2-on (0,23mmol) 1:5. Példa (a)] 5tnl diklórmetánnal és 2ml acetonnal készüli oldatához hozzáadtunk 0,02?g íil (Ö,233mmol) maleinsavat A reakcióelegyei vákuumban bepároltuk. miközben az oldószer acetonra cseréltük (végtérfogat Ö,5ml). Az acetonból kivált szilárd anyagot szűrtük, mostuk acetonnal és szárítottuk. így 0,1 lóg (89%) 4-[(5-klór-psridin-2-il)metoxij-l-{3-etil-1 H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepíno{ 1,7-a]tndo'--9-ii l 1,2-díh?dropiridin-2-on maleinsav sót kaptunk. MS (El) 449,15 [Μ-ί-Η]’. ^lH NMR (400 MHz. dmso) <>: 9.30-10.00 (br m, Ö.7H), 8.67 (dd, P-2.5, 0.7 Hz. 1H), 8.03 (dd, 3-8.4, 2.5 Hz, 1 H). 7.53-7.63 (ni. 3H). 7.43 (d, .1-2.2 Hz, IH), 7.05 (dd, H-8.7, 2.1 Hz, UH. 6.43 fs, ills, u 12 idd. I 7 5. 2 7 Hz, Hl). 6 04 2H1. 5 94 M, J 2 7 Hz. 1 iD. $ 22 (s. 211}, ? iy-| 2p (bt m,

2H), 2.90-4.00 (brm. 8H), 1.26 (t, I~7.1 Hz, 3H).

16. Példa l-{3-etil-lH,2H,3H,4H_<5H-il,4|diazeuino|l,7-alindol-9-81}-4-i(4-fluor-fenil)methoxi|-l,2-dihidropiridin~2-on 0.097g (0.24ramol) l-{lH,2H,3H,4H,5H41,4]diazepino[l,7-ájtifool-9-ii)-44(4-0uor-feml)metoxi]-l,2díhidropiridín-2-on Í5. Példa (a)] 2<)tnl diklónnetánnal készüli oldatához G^:iC-on hozzáadtunk 0,03ml (O.53mmol) acetaldebideí és a reakcióelegyet azonos hőmérsékleten kevertettük 10 percen át. Ezt követően 0'C-on hozzáadtunk 0,1 lg (0.52imnol) nátrium triacetoxi-borohidridet és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetiük másnapig, A reakcióelegyhez hozzáadtunk 20ml diklórtneláut és 40ml tO’?<»-os NaHCO? vizes oldatot, a fázisokai elválasztottuk, a szerve» fázist mostuk 2x30ml vízzel, vízmentes N<t?SO;-on szárítottuk, szűrtük és vákuumban bepároltuk. A nyersterméket oszíopkromatográfíával tisztítottuk, Kíeselgel 60 (0.040-0,063mm) adszorbenst (Merek) és DKM:MeOH-95:5 eluenst használtunk. A kapott anyagot eldörzsöltük diet?l-éterrel, szűrtük, mostuk dietil-éterre? és szárítottuk. így (l,022g (21%) cárt szerinti termékei kaptunk. ,MS (El) 432,29 [M+Hp

17, Példa l-j3-acetiMH_<2H_y3H.4H,5H-|l,41diazegiuoll_Í7-alindol-9-8l}-4-|(5-kior-pir8düi-2-il)metoxíM,2·· dihídnmindin-2-οη

0.3g (0.7ímmol) 4-|(5-klór--piridiri-2-íl)meioxi]-l-; lH,2H.3H,4H,5H-|1.4|diazepino[ I,7-a]üKlol-9-il|-l,2dihtdropiridin-2-on 14. Példa ib)l 50mi diklórmetánnal készült oldatához hozzáadtunk 0,2ml 11,4mmoi) triet-l-arníni, majd l(HC alatt 0,08ml (l,12mmoi) ecetsavanhidridet. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevenettük másnapig, hozzáadtunk 25m? diklörmetánt és moslak 3x40nil vízzel. A szerves tazisl vízmentes Na;SO:-oa szárítottuk, szűrtük és vákuumban bepároltuk. A maradékot eldörzsöítíik etanollak szűrtük, mostuk elatiollaí és dtetd-éterrei. majd szárítottuk. így 0.2 lg (63%) dm szerinti terméket kaptunk. MS (El) 463,2 [M+Hf.

ÍK Példa

4q(5-fluor-piridiO-il)nLeio:űldrl^^^ dihidiropiridm-2-on maleinsav só (a) Szabad bázis előállítása

0,11 g i0,27mmd í l { IH.2H.3H.-1I L5H-[ l .4]diazepmo[l ,7 -ajmdol-O-i 1 j-14(5-iluotpjridin-2-i * ímeioxi |· I díhidropiridin-2-on [1. Példa, (a)], 10ml metanol, 0,73ml (9,94mmol) acetou, 0,028ml (0,45mmol) eeeisav és 0.2lg (3.34mmol) nátrium cianoborohidnd. keverékét lezárt lombikban Ke vertettük ‘/(PL-on 6,25 órán ál, majd a reakcióelegyhez hozzáadtunk 20ml telített NalICOs vizes oldatot és a szuszpenzíol szobahömersékteten kevertettuk másnapig. A reakcióelegyet mostuk 3x20mi diklórmetánnal, az egyesített szerves láz-sokat vízmentes NaaSLL-on szárítottuk, szűrtük és vákuumban bepárokuk. A maradékot flash oszlopkromatográfíával tisztítottuk. Kíeselgel 60 (0.040-0.063mm) adszorbenst (Merek) és DKM:MeOH:ccNH<<OH^::-98:2:1 eiuenst használtunk. így 0,068g (56%) 4· [(5-fluor-ptridin-2-il)metox0-l.-(3--(prppan~2-il)-l H,2H,3H,4H,5H-[l,4)díaz«píno[l,7-a]indol-9-il]-l,2dibidtx»pirídin-2-on szabad bázist: kaptunk. MS (El) 447,2 ΓΜ*Η]\

Ü?).Malg»)sav^óeláá11^ss ö,037g (0,084mmoí) 4-[(:5-fluor-piridm-2-ií'ímeioxij-l-[3-(propan-2-il)-lH,2H,3H,4H,5H-[ l ,4]diazepino[), 7a]indol-9-il]-l,2-dihidropiridin-2-on szabad bázis (18. Példa (a)] E)KM:eíatio>9:1 eleggyel készük oldatához hozzáadtunk 0.01 g (0,084mmol) maleinsavat, majd a reakcióelegyet bepároltuk. A maradékot eldörzsöhük dietiléténél, a szilárd anyagot szűrtük, mostuk dietil-éterrel és szárítottuk. így 0,043g (90%) cím szermii terméket kaptunk. MS (El) 447.2 [M-rtí]'. Ή NMR. (400 MHz, dmso) ő: 9.20-10,10 (br m. 0.76), 8.62 (hr d. J”2.9 Hz. 66, 7.83 (td. J---8.7, 3.0 Hz. 1H). 7.65 (dd, >8.7. 4.4 Hz, 1Hí. 7.51-7.58 (m, 26 >. 7.44 (d. 3===2.0 Hz. 1H), 7.06 idd. ,1--8.8, 2 2 Hz, 1H). 6.44 (s, W 6.11 (dd, >7.6. 2.7 Hz. IH), 0.05 (s, 26), 5.95 (d, >-2 9 Hz, IH). 5.21 (s, 26). 4.20-5.10 (br m. 2H). 2.90-3.90 (br m. 7H), l .26 (br d. >6.6 Hz, 611).

HUtéMa

4-10£ηζίΙοχΐ}-Μ3·-ίρπ)^4η:^ΐ.^ (alSgabadbágis előállítása

0,07g (0,18mmol) 4-fbenzíloxi)-1 -{I H,2H.3H.4H,5H-[l,4]diazepino[ 1,7-ajindol-9-il)-1.2-dibidropindm-2~on [3. Példa (b)J, 5ml metanol. 0.53ml (7,2mmol) aceton, 0,01 lm! (O.I9mmol) ecetsav és 0,153g (2,43mmol) nátrium cianoborohidríd keverékét lezárt lombikban kevertetek 75^!-C-on 4,25 órán át, majd szobahőmérsékleten másnapig. Hozzáadtunk 0,039g (0,62mmol) nátrium cianoborohidridet és tovább kevertettük 75°C-on 24 órán át. A teukeiúck’pyhcx hozzáadtunk lOtnl telített NaHí'O. sizes oldatot és mostuk > 15ml d'.kíórmetamiül Az egyesített szerve? í’ázisokat mostuk vízzel, telített sóoldattal, vízmentes NajSOn-on szárítottuk, szűrtük és vákuumnál) hepároltuk ígs 0,(T3g (95⁰¾) 4-(Kmzdoxi)-l-[3-(propan-2~íl)-IH,2H,3H.46 SH-i l.-Hdiazepme-l i A-ilindol-9-ill- l,2-dil)idropindin-2-on szabad bázist kaptunk. MS (El) 428,2 [Μ·=·Η]’.

(.Vú.MdgÍ«say^óelOiSS.a

O,O32őg (0,076mmoi) 4-tbenziloxi i-1 -(3-(propan-2-íl)-1H,2Il,3H.4H,5lí-( 1,4 ghazepmoj 1,7-a]indoi-‘^}-tij-1,2dihidropiridin-2-on szabad bázist [19. Példa (a)] oldottunk 2ml DKM:etano>9:l elegyben. az oldathoz hozzáadtunk 0.0089g (0,076nunol) maleinsavat és a diklórmetánt vákuumban ^pároltuk. A maradékhoz dieiil-étert adtunk, a szilárd anyagot szűrtük, mostuk díetil-éterrel és szárítottuk. így 0,039g (94%) 4-(benziloxt)-l-[3-(propan-2-il)lH,2H,3H.4H,3H-[l.4]diazepino[l,7-a]mdol->il]-l,2~dihidropiridm-2-on maleinsav sót kaptunk. MS tEl.i 428,2 [M*H]‘, ^!H NMR (400 MHz, dmso)5: 9 20-9.90 (br m, 0.6H), 7.50-7.58 (tn, 26), 7,34-7.50 (m, 6H), 7 05 (dd, 3===8 8, 2 2 Hz, Hl), 6.43 (s, 1H). 6.08 (dd. ,6- 7.5, 2 6 Hz. 1H), 6.04 (s. 2H). 5 95 (d, >2.6 Hz, 16), 5.14 (s, 26), 4 20-5.00 (br m, 2H), 2.90-3.90 (br m. 76), 1.25 (br d, >5.9 Hz, 6H).

^IfS-klór-piridin-Z-iDmetoxil-l-ia-íprepan-Z-ilblHxZHtllMlhgH-lLíldto^mtlLIxaliggtol^dlIJl·^ dihidro^ ím.S«ihadJ>á£Í§^l^Uitása

W :í»á

0,57g (l.jőmmol) 4-[(5->klór-píridin-2-il)metoxi]-l-(iH,2H.3H,4H,5H-[1.4]diazepino[l,7-a]mdol-9-il}-l,2dihidropiridin-2-on [4, Példa (b)|. 60ml acetonitril, 0,3 8g (2,72mmo!) K2CO3 és 1,36ml (I3,6mmol) 2-jód-propán keverékét refluxhőtnérsékleten .kevertettük 45 órán át. A reakcióelegyet bepároltuk, a maradékot eldörzsöltük 20ml vízzel, a szilárd anyagot szűrtök és mostuk vízzel. A nyersterméket oszlopkromatográfiával tisztítottuk, Kieselgel 60 (0,040-0.063mm) adszorbenst (Merek) és l3KM:MeOH:ccNH.iOH-'^:95:5:0,! eluenst használtunk. így 0,4g (643¾) 4[(5-klór-piridin-2-iI)metoxf|-l-p-(propan-2-il)-1 H,2H,3H.4H,5H-[ l ,4]díazepino[ l ,7-a]lndol-9-ilj-l ,2dthidropiridin-2-ott szabad bázist kaptunk.'MS (El) 463,2 [M-H-lp.

i b) Maieinsav só előállítása

0.47g (1,015mmo1) 4-[(5-klór-piridin-2-il)meíoxi]-l-[3-(propan-2-tl)-ÍH,2H,3H.4H,5H-[l,4]diazepino[l,7-3]mdol9-iH-l.2-dihidropiridin-2-on szabad bázist [20. Példa (a)] DKM:MeöH-10:l elegyben oldottuk, hozzáadtunk 0,l3g (l.H7mmol) malemsavat és az oldatot bepároltuk. A maradékot etanollal eldörzsöltük, majd 1 óra kevertetést követően a sziláid anyagot szűrtük, mostuk etanollal és szántottuk. így 0,57g (96%) dm szerinti terméket kaptunk. MS (El) 463.2 [M-H]. Ή NMR (500 MHz. dmso? 5: 9.00-10.00 (br m. 0.5H). 8.67 (brd. J-2.4 Hz. 1H), 8.03 (dd, T---S.4. 2.5 Hz, IH), 7.61 (d. J-8.4 Hz, IH), 7.53-7.58 (m. 2H;·. 7.44 (d, .1-2.0 Hz, 1 H). 7.05 (dd, 1-8 7, 2.0 Hz.. IH). 6.4? ($. Hl), 6.12 (dd. 1'-7.6. 2.8 Hz, IH), 6.05 (s, 2H). 5.03 (d. 3 2.8 Hz, Hl). 5.23 (s. 2H). 4.10-5.H) (bt m, 2H), 2.70-4,00 (br m, 7H). 1.26 (br d. .1-6.7 Hz. 6H).

21. Példa

4-K4-nuor-feBíl)metoxil_r,HM^^^ díhidropiridin-2~on

0_s060g (O.lnmmol) l-’IH.2H.3H,4H,5H-[l,4]diazep'mo[ t,7-a]indob9-i:}-4-[(4-fluor-íénií)meioxi]~l .2dihídropiridm-2-OB [5. Példa (a)], 20mI diklórmetán, 0,2ml (l,43mmol) trietíl-amm és 0,04ml (0,545mmol) aceton oldatához 0°C-on hozzáadtunk 0,lg (0,47πιπιοΙ) nátrium triacetoxi-borohidridet és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertettük másnapig. Hozzáadtunk 0,02ml (0.27mmolj acetont és 0,050g (2,35mmol) nátrium cianoborohídrldet és a reakcióelegyet tovább kevertettük 24 órán át. Ezt követően ismét hozzáadtunk 0,02ml (0,27ramol) acetont és 0,050g (2.36mmoh nátrium triacetoxi-borohidridet. és a reakcióelegyet tovább kevertettük 24 oran ai A reakcióelegyhez hozzáadtunk 40ml diklórmetán’ és ÍOml telített NaHCO; sizes oldatot, maid 10 pere keveri elést kővetően a fázisokat elválasztottuk, a szerves fázist mostuk 2x30ml vízzel, vízmentes NaiSOz-on szárítottuk, szűrtük és vákuumban bepároituk. A nyersterméket ciszlopkromatográfiával tisztítottuk, Kieselgel 60 (0,040-0,063mm; adszorbenst (Merek) és DKM:MeOH-9:l eluenst. használtunk. A kapott anyagot etanollal kristályosítottuk, a kivált szilárd anyagot szűrtük, mostuk dietil-étenel és szárítottuk, A termek és az anyákig bepárlási maradékát együtt (O.O-íóg) oszlopkromatográfiával tisztítottuk, Kieselgel 60 (0,Ö40-0.063mm) adszorbenst (Merek) és DKM:MeOH-95:5 eluenst használtunk. így 0,02 lg (31%) cím szerinti terméket kaptunk. MS (El) 446,25

22. Példa

Ő^KőrrfenaitagtoriL^ díhidropíri<líiv2-oa maleiusav só

1¾). S.zabtttLbáziseföáHttás;)

0,070g (0,167mmol) 4-[(4-klór-fenií)tnetoxiJ-1-: I H,2H,3H.4H,5H-[ J,4]diazepinofl.7-a]indol-9-il| -1,2dihidropiridin-2-on szabad bázis [6. Példa (b)l, 6ml metanol, 0,49ml (6₍67mmol) aceton és 0,l42g (2,26mmol) nátrium cianoborohidrid keverékét lezárt lombikban kevertettük 70°C-on másnapig. A reakcióeiegyhez hozzáadtunk 6ml metanolt és 15mi telített NaHCO? vizes oldatot és a szuszpenziói szobahőmérsékleten kevertettük 3 órán át. A reakcióé legs ei mostuk 3x20tnl díkksrtnelátmai. az egyesített szerves fázisokat vízmentes Na_;SÜ:-on szántottuk, szűrtük és vákuumban bepároituk. .A maradékéi flash oszlopkromatográftával tisztítottuk. Kiese Igei 60 (0,040O,ü63mm) adszorbensl (Merek) és DK.M:MeOH:ccNH.iOH---95:5:1 eluenst használtunk. így 0,065g(84%)4-|'(4-kfórfémí)metoxil-l-|3<pr<^an-2-ilMH.2H,3H,4H,5H-[},4jdiazepino[ í ,7-;jlindol-9-ii'j-1,2-dihí.dropiridm-2-on szabad bázist kaptunk. MS (ED 462,2 ΙΜ+ΗΪ2 ίΐλλ Malmtrsay tó emállítása

0.065g (0,14mmol ,i 4-((4-klór-femIJmeioxi]-1 3-(propan-2-il)- i ll,2H.3H,4 H,5H-( ϊ ,4’jdiazepinof l,7-a(indol-9-?l |-

1.2- dihidropiridin-2on szabad bázist [22. Példa (a)] oldottunk lOmi DKM:etanol^:::9:l elegyben. az oldalhoz hozzáadtunk 0,0164g (0,14mmoi) maleinsavat és a diklórmetáni vákuumban lepároltuk. A maradékhoz dietil-étert adtunk, a szilárd anyagot szűrtük, mostuk dieíil-éterrel és szárítottuk. így 0,066g (81 %i cím szerinti terméket kaptunk. MS (El) 462,2 [M-H]’. ⁵H NMR(400 MHz. dmso) 6: 9.0O-10.O0 (br m. 0.7H). 7.48-7.58 tm. 6H), 7 43 (d. ,1- i .9 Hz, IH), 7.05 (dd, .1-=8.7, 2.0 Hz, IH), 6.44 (s, 1H), 6.03-6.11 (m, 3.3.H), 5.94 (d, >-2.7 Hz, IH), 5.15 (s, 2H), 4.20-5.05 (br m. 2H). 2.90-3.90 (br m. 7H). 1.18-1.34 ibr d. .1 -6.4 Hz, 6H).

4-|(2-íhmr-feníl)met.oxU-l-JH^^^^

O.OttOg ({\ 174_fn_m<.J j 1 - {1 H.2H,3H.4H,5H-l l ,4]diazepino[ 1 .7-a]í«dol-9-i i}-44(2-fluor-fénií)metoxi’j-1,2dihidropindin-2-on [7. Példa lb)j. 5ml metanol. 0,5Imi (6.95mmol) acélon, 0,02ml (O,35mmol) ecetsav és 0,21g (?, 34mtnol) nátrium cianoborohidrid keverékéi lezárt lombikban kevertettük 70“C-on 6,25 ótan at,, majd a reakcióeleuyhez hozzáadtunk 15mí telített NaHCO?. vizes oldatot é* a szuszpcnzíót szobahőmérsékleten kevertettük másnapig. Λ reakcióelegyet mostuk 3x15ml diklórmetánnal, az egyesített szerves fázisokat vízmentes Na^SO^-on Szárítottuk, szűrtük és vákuumban bepároituk. A maradékot flash oszlopkromatográfíával tisztítottuk, Kieselgel 60 (0,040-0,063mm) adszorbenst (Merek) és DKM:MeOH:ccN>DOH=’98;2tl eluenst használtunk, így 0,030g (38%) 4[(2-fluor-feml)metoxíj-1-[3-(propan-2-il)-1 H,2H.3H,4H,5H-[ i ,4]díazepino[ 1,7-a]indol-9-ilj-1,2-díhídropíridin-2-on szabad bázist kaptunk. MS (El) 446,2 |M H]’.

fb).Hi<Bkl<ir!<i.s<;.elöállitása

0,030g (0,067mmol) 4-[(2-íluor-fenil)metoxi]-1 -[3-(propan-2-il)-1 H,2H,3H,4H,5H-[ l,4]dlazepino[ 1,7-a]indol-9-ilj-

1.2- dihidropirídín-2-on [23. Példa (a)] 8ml diklórmetánnal készült oldatához hozzáadtunk Imi 2036-os sósavas elilacélát oldatot, majd a reakcióelegyet bepároituk. A maradékot eldörzsöltük dletii-éierrei, a szilárd anyagot szűrtük, mostuk dietíl-élertel és szárítottuk, így 0,025g (77%) cím szerinti terméket kaptunk. MS (El) 446,2 [M-H-l]'. Ή NMR (400 MHz, dmso) δ: 10.69-10.84 (brm. IH), 7.42-7.62 (m, 5H), 7.24-7.33 (m, 2H), 7.06 (dd, 1=8 7,2 l Hz. IH), 6.44 (s, 1 H). 6.06 {dd, ,1-7.5.2.7 Hz, 1H). 6.01 (d. J“2.7 Hz, l H), 5.17 (s. 2H). 4.85-4.95 (hr m. IH). 4.56-4.67 (br m, 1H), 3.67-3.80 (brm, 3H), 3.50-3.61 (brm, IH). 3.20-3 49 (brm. 2H), 2.99-3.10 (brm, ÍH\ 1 26-1 34 (m, 6H), tói •tó íR

....

24, Példa

Ül^bMbázise]öáitftása

0,20g (0,43tntnol) 4-[(5-klór-piridm-3-il)metoxi]-l-[3-(propan-24l)-1H.2H,3H,4H.5H-[l,4]díazepjno[l,7-a]indol-9· il|-l,2-d;hídropíridin-2-on [20. Példa (a)| 2nd diklórmetánna.i készük oldatához hozzáadtunk 0,ö64g (0.48mmol) Λ^;klór-szukcinimidet és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertettük 45 percen át. A reakcióelegyet bepároltuk és a maradékot flash oszlopkromatográfiával tisztítottuk, Kieselgel 60 (0,040-0,063mm) adszorbenst (.Merek) és lépcsős gradiens eiúciót (eluens: DKM:MeOH:ccNH.!OH--98:2, 97:3 majd 95:5) alkalmaztunk. így 0,l46g (67%) 1·[1 l-klór3-(propan-2-il)-lH,2H,3H.4H,5H-[l,4]diazepino[1,7-a]indol-9”il]-4-[(5-klór”piridin-2-tl)metOKÍ]-l_t2-dihidropmdin2’On szabad bázishoz jutottunk, MS (El) 49’M [M*Hf.

ibi.Mj5.leyisav.só.eloállitá5a öjg (0,2mmol) l~[l 1-kIór-3-(propan-2-il)-1H,2H.3H,4H.5H-[l,4jdiazeptno[l,7-aJíndoI-94n-4-((5-klór-pírjdin-2iljmetoxi]-1.2-díhjdropiridin-2-ou szabad bázist [24, Példa (a)| oldottunk 3mi DKM:etano>9:1 eiegyben, az oldathoz hozzáadtunk <3.023 3g (0,2mraoi) malemsavat és a díklórmetánt vákuumban lepároltak. A maradékhoz dietil-étert adtunk, a szilárd anyagot szűrtük, mostuk díetíl-étcirel es szántottuk. lg) 0,10<tg(g4%! ctm szerint! termeket kaptunk. ^!H NMR (400 MHz, dtnso) Ő: 9.00-Í0.20 (br m. 0.7H) 8.68 (dd, J--2.5, 0.6 Hz, IH). 8.03 (dd. .1-8.4, 2.5 Hz. 1H), 7.67 (d, .1---8.9 Hz, IH), 7.56-7.64 (m, 2H). 7 39 (d. )--2.0 Hz. IH). 7.18 (dd. J-8.7, 2.1 Hz, IH), 6.14 (dd, .1-7.6. 2.7 Hz, l H). 6.04 is, í .86H), 5.95 (d. J-2.7 Hz. ΠI). 5.23 (s. 2H), 5.10-4.20 (br m, 211 >, 2.85-4 00 (br m. 7H), 1.12-1.32 (br d.MH.

25. Példa .1.··.!..Π.··.6.Γ0.ηνΜΡ.π>Ρ.«λν^.1.Ε l,2-dihű}ropíri(lín-2-oti rnateinsav só íálSzabad^á^selőállítása

C>,20g (<3.43mmoi) 4-}(5-klór-pirtdín-2-il)nietoxi]-i[.Mpropan-2-fl)”HÍ,2H,3H,4H,5H-[l.4]díazepíno[!,7-a]indoJ~9·ill-1.2-dihidropírídin-2-on [20. Példa (;s)j 4ml díklórmetánnal készült oldatához hozzáadtunk 0,089a (0,5mmon Λbróm-szukcinitnideí és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertettük 75 percen át. A reakcióelegyhez hozzáadtunk 40ml diklórmetánt és 10ml IN-os NaOH vizes oldatot. A keverékei szobahőmérsékleten kevertettük l órán át majd a íblyadékfázisokat elválasztottuk. A szerves fázist mostuk 2xlöml IN-os NaOH vizes oldattal, vízzel és telheti sóoldattal, maid vízmentes Na?SO<-on szárítottuk, szűrtük és vákuumban bepároltuk. A maradékot flash oszlopkromatográfiával tisztítottuk. Kieselgel 6<3 (0,040-0,063mrn) adszorbenst (Merek) és DKM:MeOH^::98:2 eluenst használtunk. Az így kapott szilárd anyagot dietil-éterrel eidőrzsöltük, szűrtük, mostuk dietil-éterrel és szárítottuk. így 0,056g (24%) l -} 11 -bróin-3-(propan-2-il)-1 H.2IL3H,4H,5H-[ 1,4]díazepíno[ 1,7-a]ίη(ί<·ί-9-ίΙ]-4-[(5kíór-pyTidín-2-íl)metoxt]-l,2-dibídropiridin-2-on szabad bázishoz jutottunk. MS (El) 543,1 [M-t-H]’.

(bl.MílkÍIíHlv.sódöái[iíása

0,03 7g (0,068mmol) t-p Hbróm-3-(propaB-2-ilplH,2H,3H.4H.5H-[1.4]diazepmo[ l.7~a]indol-9-ílj-4-[{5-kiórpyridÍB~24l)rnetoxi]-1.2-dihjdropirídin-2-OBt [25. Példa (a)l oldottunk 2ml DKM:etanol”9: l elegyben, az oldathoz < 7 hozzáadtunk 0.0079s (0,068mmol) maleiusavat és a diklórmetánt vákuumban lepároltuk. A maradékhoz dietíl-étert ® adtunk, a szilárd anyagot szűrtük, mostuk dietil-éterrei és szárítottuk. így O,O38g (83%) cím szerinti terméket kaptunk.

r* w

yy

MS (El) 543J [Μ- H|‘ ^!H NMR (400 MHz. dtnsoi Ó: 9.10-10.00 <br tn. 0.6H), 8.68 (dd. .1--2.5.0.6 Hz. IH). 8.03 (dd, 3=-8.3, 2.4 Hz, IH), 7.67 (d, 3-8.8 Hz. IH). 7.56-7.64 (m. 2U). 7,.% (d. .1=2.0 Hz, IH). 7.17 (dd, 3--8.7, 2.1 Hz. IH), 6.14 (dd, J-=7.6. 2.7 Hz. IH), 6.04 (s. 1.8H), 5.95 (d, 3==2.7 Hz, IH). 5.23 (s. 2H), 4.18-5 10 (br m. 2H), 2.80-4.00 (br m, 7H). 1.15-1 30(brd.6IB.

26, Példa

4-i(S-kl0r~piridin~2-ihmetoxiM-HS-i0d-3-(nrnpsin-2-ij)-lH,2H,3H.4H,5ii-|l,4jdiazepiBoil,7-a]indi>i'-9-ill-l,2dihidrt>piritlta~2-t)tt malemsav só íal'S-zabad bázis .gloaUitasa

0.2üg (0,43mmoí i 4-[(5-klór-piridín-2-il)metoxij-l-[3~(propan-2-il;i-lH.2H.3H.4H,5H-[ l,4jdiazepino[l,7-ajÍndoi-9· ίΠ-1,2-d-hidropiridin-2-on [20. Példa (a)] 4ml diklórmetánnal készük oldatához hozzáadniuk 0,1I3g (l),5nimal) Λjód-szukcinimidet és a reakcióé legyei szobahőmérsékleten kevertettük 1 órán át. A reakcióeíegyhez hozzáadtunk 40ml diklórmetánt és lOrnl IN-os NaOH vizes oldatot. A keveréket szobahőmérsékleten kevertelek 1 órái és a folyadékfázisokat elválasztottuk. A szerves fázist mostuk 2xl0ml IN-os NaOH vizes oldattal, vízzel és telített sóoldattal. majd vízmentes Na^SO^on szárítottuk, szűrtök és vákuumban bepároltuk. A maradékot flash os/lopkromatoviátlava! tisztítottuk, Kicselgei 60 (0,040 0.0o3mm) adszorbenst (Merek) cs BKM Me<tH 65 5 eluenst használtunk. így 0,1? 1 g (6753) 4-í(S-klór-piridm-2-íl)metoxi|-í-[l l-jód~3-(pri>pan-2-il)-lH,2H.3H,41l,5H[l,4]diazepino[ l ,7-a]indol-9-il |-1,2-dihidropirídm-2-on szabad bázishoz jutottunk. MS (El) 589,1 [M+H]’.

(h) Maíeinsav só előállítása

Ö.040g (0.068mmoB 4-[(5-klór-piridin-2-ilimetoxi]· 1 -[ 11 jód-3-(propan-2-il)-1 H,2H,3H,4H,5H-| 1,4]diazepino[ l .7a]indol-9-ii]-1.2-díhídropíridin-2-ont [26. Példa (a)J oldottunk 1.2ml DKM:etanol=9: l eíegyben. az oldathoz hozzáadtunk 0,0079g (0,068mmol) maleinsavat és reakeióelegyet vákuumban bepároltuk. A maradékot dietíl-éterrel ekfezaollak. a szilárd anyagot szűrtük. mostuk dicíil-i.terrei es szántottuk így 0,0?6g i6»1 ctm szertnt> terméket kaptunk. MS (El) 8589,1 ÍM=H]\ Ή NMR (400 MHz, dmso) ő: 9.20-10.00 (hr ín, 0.8H). 8.68 (dd, J- 2.5, 0.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, 3=8.2,2.5 Hz. HB, 7.56-7.64 tin. ⁷H). 7 10-7 19 (m. 2H), 6.14 (dd. 3==7.6, 2.7 Hz. IH). 6.03 (s. 1.34H), 5.95 (d, 3==2.7 Hz íH). 8.24 (s. 2Hi, 4.25-5.H (br m. 2IB. 2.70-4.00 (m, 7H). 0.9(1-1,40 (bt d, 6H).

27. Példa

4-(benziloM)-1 -I H -klór-3-(propant2rtl P j.H,2 Η,3Η,4Η₃5Η-L^ldiazepiuol .IJ-altodpí^Rld^cílihtolkiÉífc

2-oit htdroklo.rid só ia) Szabad bázis előállítása

O.Ü73g (0,17mmol) 4-(betiziloxi)-l-[3-(propan~2-il)-lH,2H.3H,4H,5H-[l,4]diazepino[l.7-s]indol-9-il]-l,2dihidropiridm-2-on [19. Példa (a)] 2ml diklőrmetánnal készült oldatához hozzáadtunk 0,024g (0,l8mmol) őAklórszukcínitnidet és a reakcióeíegyet szobahőmérsékleten kevertertök 70 percen át. A reakcióeíegyhez hozzáadtunk 20tnl diklőrmetánt és 5ml IN-os NaOH vizes oldatot. A keveréket szobahőmérsékleten kevertettük I órát majd a folyadék fázisokat elválasztottuk. A szerves fázist mostuk 2x5ml IN-os NaOH vizes oldattal, vízzel és ieliieti sóoldattal, majd vízmentes Nav.SOvon szárítottuk, szűrtük és vákuumban bepároiruk. A maradékai flash •nszk'pkroinatoaráfiával tiszilíaituk. Kieselgeí 60 (0,040-0,063mm) adszorbenst (Merek 1 és í)KM:MeOH==98:Z eluenst használtunk, így·· 0.038g (48%) 4-(benziloxn-1-|1 l-klór-3-(propan-2-il)-IH,2H,3H,4H,5H[ l,4]diazepino[ 1,7-a]indol-9~ill-l,2-dihidrapiridin-2-oii szabad bázishoz jutottunk. MS (El) 462,2 (M+H]⁺.

i.bLlitd’.^^^

0,025g (0,054mmol) 4-(benziloxi)- i -[ 1 l-klór-3-(propan-2-ü)-iH,2H.3H.4H,5H-[1.4]diazepino[l,7-ajmdo1-9-il]-1,2* dihidropiridin-2-on szabad bázis [27. Példa (a)] 5ml díklórmetánnal készült oldatához hozzáadtunk Imi 2036-os sósavas etd-acetái oldatot, tnajd a reakcíóelegyet bepároltuk. A maradékot eldörzsöltük dietil-éterrei, a szilárd anyagot szűrtük, mostuk dietil-éterrei és szárítottuk. így 0,025g (77%) cm3 szerinti terméket kaptunk. MS (El) 462,2 [Μ·;·1·1]'. Ή NMR (400 MHz, dmso) ö: 10.74-10.88 (br m, 1H). 7.68 (br d. .1-8.7 Hz. 1H). 7.58 (d. >7.6 Hz. IH). 7.34-7.50 (m, 614), 7.18 íbrd, >8.8 Hz, IH). 6.10 (dd, >7.6, 2.7 Hz, 1H), 5.97 (d, >2,7 Hz, IH), 5.15 (s, 2H), 4.905.02 (br m, III), 4.58-4.71 (br m. Hl), 3.68*3.82 (hr m. 3H). 3.25-3.60 (br m, 3Ϊ-1). 3.06-3.21 (hr m. Hl). 1.21-L36 (br rn, 6H).

28. Példa dihidropiridin-2-<in nraleinsay só (a.) Szabad bázi s előállítása

0,060g (0,14tnmol) 4*[(5-klór-piridín-2-il)metoxí|-1 -{l H,2H,3H,4H,5H-[ 1,4Jdtazepino[ l,7-a]mdol-9-íi| -1,2dihidropiridin-2-ön [4. Példa (b)], 4ml metanol, 0,017ml (0,3mrno!) ecetsav, 0,;12ml (l,49mmol) ciklopropánkarbaldebid és 0,127g (2,02mmol) nátrium cianoborohidrid keverékét lezárt lombikban 70°C-ön kevertettük 70 perceit át. Λ reakcióeiegyhez hozzáadtunk 6mi telített NaHCCb vizes oldatot és mostuk 2?< 15mi díklórmetánnal, az egyesített szerves fázisokat vízmentes Na?.,SOron szárttotttjk, szűrtük és vákuumban bepároltuk. A maradékot flash oszlopkromatográfíával tisztítottuk, Kieselgel 60 (0,040-0,063mm) adszorbenst (Merek) és l>KM:MeOH:c<:NH.iOH-~98:2:l eluenst használtunk, így 0,061g (91%) 4-|i5-kiór-pirtdin-2-iÍ)meioxi]-l-í3(cik.lopropilntetil)*lH.2H,3H,4H_<5H-[1,4]diazeptno[l,7-a]ind01-9-il]-l,2-dihidropiridin-2-on szabad bázist kaptunk, M5«H)-7\?'M H| (b) Maleinsav só előállítása

0,06.1 g (0,128mmol) 4-[(5-klór-pírídi.n-2- ll)metoxí]-1 -[3-feiklopropilmetil)-l H,2H,3H,4H,5H-[ 1,4]diazeptno[ 1.7a]indol-9-il 1-1,2-díhidropiridín-2-ont [28. Példa (aj] oldottunk lOrnl DKM:etanol-9:l elegyben, az oldathoz hozzáadtunk 0,015g (0J28mmol) maleínsavat és a diklórmetánt vákuumban lepárokuk. A maradékhoz dietil-étert adtunk, a szilárd anyagot szűrtük, mostuk dietil-éterrei és szárítottuk. így 0,059g (77%) cím szerinti terméket kaptunk. MS (El) 475,2 [M+Hf. ^!H NMR (400 MHz, dmso) δ: 9.50-10.40 (br m, 0.6H), 8.67 (br d, J==2 4 Hz, IH), 8.03 (dd, ,i 8 4, 2 5 Hz. Hl). 7 52-7 64 <_Km. 3H), 7 44 (d, 1 2 2 Hz, Hl). 7 05 idd. J-8 , 2 1 Hz. iH), 6 > (s, lll>, o 12 Idd, ,i ^:;7.6, 2.7 Hz, 1H). 6.04 (s. 1,9H), 5.94 (d. >2.7 Hz. 1H). 5.22 (s, 2H), 4.20-5.10 (br m. 2H). 2.95-4.10 (br m. 8H\ 1.05-1.18 (br m, 1H), 0.63-0.72 (br m, 2H), 0.34-0.42 (br m, 2H).

29, Példa

4-{benzíloxí)-l-{3-ciklopropi>-ni,2R.3H,4H3H-|!,4ldiazepínon,7-a|indql-9-íH-1,2-diÍHdropirtdin-2*oa maleinsav só (a) Szabad.bázis előállítása.

öjg (0,26mmol) 4-(benzíloxi)-l-{tH,2H,3H,4H.5H-[l.4]díazepíno[1,7-a]mdok9-il}-l,2-dthtdropirídia-2-on [3.

Példa (b)], 7ml metanol, 0,030ml (O,52mmol) ecetsav, 0.52ml (2,6rnmol) (l-etoxicíklopropoxj)trimetilsziláa és 0,22g (3,5mmol) nátrium cianoborohidrid keverékét lezárt lombikban kevertettük 70-C-on másnapig. A bepartódott reakcióelegyhez hozzáadtunk 7ml metanolt és 10 perc 70 'C-on történő kevertetést követőét; a szobahőmérsékletre hűtött reakcióelegyhez hozzáadtunk I5ml telített NaHCO? vizes oldatot. A szuszpenziöt mostuk 3x20ml diklórmetánnal, az egyesített szerves fázisokat mostuk 1 Önti vízzel és 15ml telített sóoldattal, majd vízmentes NajSO*on szárítottuk, szűrtük és vákuumban bepárohuk. A maradékot eldörzsöltítk 5ntl etanol:dietil-éter'3:leleggyel< a szilárd anyagot szűrtük, mostuk dietil-éterrel és szárítottuk. A nyersterméket flash oszlopkromatográfíával tisztítottuk. Kteseigel 60 (Ö,040-0.063mm) adszorbenst (Merek) és DKM:MeOH:ccNH4OH~-98:2:l eluenst használtunk. Így O.Oózg (55%) 4-(benzikixi)-l-{3’eiklopropil-lH,2H₎3H₍4H.5H-[1.4]diazepino[1.7-ajindol-9-ÍP|-l,2-dthidropirÍdin2-on szabad bázist kaptunk. MS (El) 426.2 [M⁺H]⁺.

(bkMaÍei;Uuiysö.elöánttás3

0,062g (O,l45mmol) 4-(benztluxi)-i-{3-uikloproptl-iH,2H.3H,4H,5H [i.4]dtazeptno[l V-almdel-O-ílt-1,2dihtdropiridm-2-ont |29. Példa tat] oldottunk Wml DKM.eranol~^£1:i elegében. az oldathoz hozzáadtunk 0,017g (0J46mmol) maleinsavat és a diklóiroetánt vákuumba·} lepárokuk. A maradékhoz dietil-étert adtunk, a szilárd anyagot szűrtük, mostuk dietil-éterrel és szárítottuk. így 0.057« (72%) cím szerinti terméket kaptunk. MS (El) 426,2 [M+H]\ Ή NMR (400 MHz, dmso} 5: 7.34-7.56 (m, 8H), 7.02 (dd. >8.7, 2.0 Hz, IH), 6.36 (s, HD, 6.15 (s. 2H). 6 07 _bíd. J6. 2 7 Hz, Hl). 5 95 (d, i 2 Hz, Hl). 5 14 (s, 2111 4 35-4 <5 th m, 2U). ? 90-' 80 (br m, * ΙΠ 2 2o2.% <br m, IH), 0 »2-0 82 (br m, 4H1

Idü^kláisiiiiáí^^ (a) Szabad bázis előállítása

Ö.3g (0,71 mmol) 4-f (5-k iór-pirtdin-2-il jmetoxij-1 - {1 H.2H.3 H,4H.5H-[ l ,4 jdiazepmoj l ,7-a]indol-9-i l} -1.2dihtdrapntdm-2-nn [4 Pukli (b)|. <0m* metanol, 0,-tlml eeetsjs (7,16mmol\ le porított 4 ) m-^eknli\/>ta, 0 u.'nű (0,21 mmol) (l-étoxiciklopropoxi)trimetilszi.lá^:n és ü,12g íl,92mmol! nátrium cianoborohidrid keverékét refluxhömérsékleten kevertettük 4 órán át. A reakcióelegyet szűrtük, a szilárd anyagot mostuk metanollal és a szűrletel bepároltuk. A maradékot oszlopkromatográfíával tisztítottuk, Kteseigel 60 (0,040-0,063mm) adszorbenst (Merek) és DKMtMeOH-⁴*:I eluenst használtunk. A bepárlási maradékot eldörzsöltük eiartollal, szűrtük, mostuk etartollal és szárítottuk. Az így kapott szilárd anyagot oszlopkromatográfíával tovább tisztítottuk, Kteseigel 60 (0,040-0,063mm) adszorbenst (Merek) és DKM:MeOH-95:5 eluenst használtunk, majd újra oszlopoztuk és DKM:MeOít^::98:2 eluenst használtunk. A bepáriásí maradékot eldörzsöltük dietil-éterrel, majd az dietíl-étert lepároltuk. így 0,041 (12,5%) 4[(5-klór-píridin-2-il)metoxi]-l-{3-ciklopropíí-H-í,2H,3H,4H,5H-[l,4]díazepino[l,7-ajindol-9-iP₍-l,2-dthtdropiridin2-on szabad bázist kaptunk. MS (El) 461,2 ÍM+Hj'.

íblMaldnsaysó előállítása

0,0Í8g (ö,039mmol) 4-[(5-klór-piridin-2-il)meioxiJ-l-{3-cikiopropíl-lH_>2H,3H,4H,5H4U4]diazepiao[l,7-a]ind<il· 9-11}-! ,2-dihidropiridin-2-on szabad bázist [30. Példa (a)] oldottunk 3ml diklórmetán és Imi aceton elegyében, majd hozzáadtunk 0,0046« (0.040mmol) maleinsavat. A reakcióé legyei vákuumban bepároltuk, miközben az oldószert aeetonra cseréltük (végtérfogat l ml). Az acetonból k ivált szilárd anyagot szűrtük, mostuk acetonnal és szárítottuk. így O.OOSg (35%) cím szerimi terméket kaptunk. Az anyalúg bepárlásával további 0,005g(21 %) cím szerinti termékhez jutottunk. A két mintát egyesítettük. MS (El) 461,2 [Μ·’·ΗΓ. *H NMR. (400 MHz, dmso) S: 8.67 (dd, J-----2.5. 0.7 Hz.

4A 1H). 8.03 (dd. J---8.4. 2.5 Hz, l H), 7.50-7,63 (m, 3H), 7.40 (d, J-1.9 Hz, lH), 7.02 (br d, J-9.0 Hz, 1 H í, 6.37 (br s.

?

IH), 6.l7(s, 2 8Hk6 M idd. J 7 5, 2.7 Hz. lH}.5.«M(d,J 2.Hz. 1H1 5 22 (_S, 2H14,28-4 62 (bi m, 2Hl 2.40-3.80 (brm, 7 H), L2Ö-133 (brm, IH), 0.62-0,8:3 (brm. 3H).

31. Példa dihidn>{»ridin-2-oi)i maleinsav só tólSzabad-bárJseldál^

0.3g (0,7{ mmöl) 4-[(5-k lór-piridin-2-il)metox i]-1-{ lH.2H.3H,4H,5H-[ í .41diazepino[ 1.7-a]indol-9-íl 1-1,2dihidíOpiri<nn-2-on [4. Példa (b'i], SOml diklórmetán. 0,2ml (l,43mmo0 trietil-amin és 0.07ml (0,93mmol) ciklobutanon keverékéhez 1>C alatt részletekben hozzáadtunk 0,23g (l,09mmol) nátrium triacetoxi-borohidrídet és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertettük másnapig. A reakciódegyhez hozzáadtunk 0,2ml (l ,43mmol) trietílamint és 0,12g (0,57mmol) nátrium triacetoxí-borohidridet. majd tovább kevertettük 24 órát. A reakcióelegyet mostuk 40ml 5%-os NaHCO; vizes oklattal és 2x40mí vízzel, a szerves fázist vízmentes Na?SO_s-on szárítottuk, szűrtük és vákuumban bepótoltuk. A maradékot eldörzsöltük etanollal, a szilárd anyagot szűrtük, mostuk etanollal és szárítottuk. A nyersterméket oszlopkromatográiíával tisztítottuk, Kieseted 60 (0,040-0,063mm) adszorbenst (Merek) és DK.M:MeOH-9:1 eluenst használtunk. A bepárlási maradékot el dörzsöl tűk etanollal, a szilárd anyagot, szűrtük, mostuk etanollal valamint díetil-éterrel, és szárítottuk így 0.10g (30%) 4-[t5-klór-piridin-2-il)met<sxiJ-l-(.3ciklobunl-l H,2H,3H.4H,5H-[ i ,4]diazepino[! ,7-a]indol-9-i;; · l ,2-dihidropiridin-2-on szabad bázist kaptunk. MS (El) 475,2 l'M HiIS (b) Maleinsav só előállítása

0,060g (O.l26mmol) 4-[(5-klór-piridin-2-iJ)meloxi]-I-{3-cjklobutil-1H,2H₎3H,4H,5H-[l,4]diazepmo[l.7-a]indol-9il}-I,2-dihidropirídm-2-on szabad bázist 131. Példa (a)] oldottunk 8ml dikiörmetán és 2ml aceton elegyében, majd hozzáadtunk 0,015g (0.13mmol) maleinsava·. A reakcióelegyet vákuumban bepároltuk, miközben az oldószert acetonra cseréhük (végtérfogat 0,5ml). Az acetonból kivált szilárd anyagot szűrtük, mostuk acetonnal és szárítottuk, így 0.05Sg (74%) cím szerinti terméket kaprunk. MS (Fii) 475.2 Ή NMR (400 MHz. dmso) & 9,40-10.40 (br m, 0.7H), 8.67 (d, >2.5 Hz. 1H), 8.03 (dd, >8.4, 2.5 Hz, IH), 7.50-7,63 (m, 3H), 7.43 (d, >2,0 Hz, IH), 7.05 idd. >8.7. 2.1 Hz, IH), 6.43 (s. 1 Hl 6,12 (dd, >7.6. 2.7 Hz, IH), 6.06 (s, 2H), 5.94 (d. >2.7 Hz. 1H), 5.22 (s, 2H), 4.15-5.00 (br m, 2H), 2 70-3.90 (br m, H). 2.12-2.31 t br m, 4H), l .61-1.83 (br m, 2H).

32. Példa

4-i(5-klór-p»-idin-2-iI)metoxi|-l-13-(2-fl«or-etín-ÍH_t2H.3H_<4H_t5H-n,4|dtazepÍBon,7-8nndoí-9-in-l.2diiiídroplridin-Z-OB maleinsav só (íllSzabad bázis előállítása

0,060g (O.l43mtnol) 4-[(.S-k!ór-piridin-?.-il)meioxi]-!-( 1H,2H.3H,4H,SH-11.4]díazepíno[ 1 A-ajindol-O-ill-l ,2dihidropiridin-2-on [4. Példa (b)j, 6ml acetonitril, 0,041g (0,3mrnol) kálium-karbonát, ö,25g (i ,5mmol) kálmm-jodid és 0,112ml (l,5mmol) I-bróm-2-fiuor-etán keverékét lezárt lombikban melegítettük 65°C-on másnapig. 50^cC-on 72 órán át, majd 70C-on 48 órán át. A reakcióelegyhez hozzáadtunk 1 Om! telített NaHCO;· vizes oldatot, mostuk 3x 15ml diklórmetánnal, az egyesített szerves fázisokat mostuk vízzel, telített sóoldattal, vízmentes NajSOron szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. így 0,0S9g (83%) 4-!(5~klór-piridin~2-il)meloxi]~l-i3-(2-fluor-etil)lH,2H,3H.4H.5H·· [l,4]diazepino[l,7-3]indol-9-in-l,2-dihidropíridin-2-on szabad bázist kaptunk. MS (El) 467,1 [M+Hj’.

í. bl.MíH.ein§av.s<>.eJi5álíi1íis.a

0,056» (O.l2mmol) 4-[(5-klór-piridin-2-il)metoxi]-1-[3-Q-fluor-el.il.i-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-ajmdd9-il μ: ,2-dihidropiridm-2-on szabad bázist [ 32 Példa t a)] feloldottunk 2,5ml DKM :etanol 9' l elegy ben Az oldalhoz hozzáadtunk 0,014g (0,l2mmol) maleinsavat és 0,7ml etanoil. A diklórtnetánt vákuumban lepároltuk, a szilárd anyagot szűrtük, mostuk elanollal és dsetil-éterrel, majd szárítottuk, így O,O52g (74%s cint szerinti terméket kaptunk. MS (El)467,2 [M*H]‘. ^!H NMR (400 MHz, dmso.! o: 8.67 (d. ,1-2.4, 0.5 Hz, IH), 8.03 (dd, >8.3, 2.4 Hz. ÍH.s, 7.517.043 ím. 7H\ 7.40 td, I 2 2 Hz, Hl). ’'.n,? tdd. J 8 , 2 l Hz., IH), 6.37 _tbr s. ill), o 13 (s, 2Hs 6 11 (dd, ,1 . 2 8 Hz, tlH, 5.94 td, J-2.7 Hz. HU. 5.22 ts, 2H). 4.7^ {br d, J-47.0 Hz. 21H, 4.30-4.62 (bt m. 2H>, 2.80-3.0» (br m. 8Ht. iL’hkkgHind^ (a). Sr<lbsld.bíiz.is.elöá]Utósa

0,060g (0,l28mmol) 4-[(5-klór-pírídin-2-íl)ffietoxi|-l-[3~(2-tlüür’eiil)-lH,2H,3H,4H,5H-(L4]díazepmo[l,7-a]indol9-iE-1,2-dihidropíridi.n-2-on [32. Példa (a)J 2ml diklównetánnal készült oldatához hozzáadtunk 0,018g (0,138mmol) .V-klór-szukeinimídet és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertettük 65 percen át, A reakcióelegyhez hozzáadtunk 20ml diklórmetánt és 5ml IN-os NaOH vizes oldatot. A keveréket szobahőmérsékleten kevertettük I órán át, majd a folyadékfázisokat elválasztottuk. A szerves fázist mostuk 2x5ml IN-os NaOH vizes oldattal, vízzel és telített sóoldattal, majd vízmentes Na?SO,;-on szárítottuk, szűrtük és vákuumban bepároltuk. A maradékot Hash osziopkromatngráftával tisztítottuk, Kteselgel 60 (0.040-0,063mm) adszofbenst (Merek), és DKM:MeOH~98:2 eluenst használtunk. így 0,022g (34%) l-[l l-klór-3-(2-fluor-etil)-lH,2H,3H,4H,5H-[í,4Jdiazeplno[l,7-a|indol-9-íl]4-[(5-k1ór-pirid.in-2-i1)metoxil-l,2-dihidropiridin-2-on szabad bázishoz jutottunk. MS (El) 501,1 [M+H]\ íhBdihidtókloridsó elöálbtása

0,022g(0,044mmol) l-[l l-klór-3«(2-fluor-etil)-lH.2H.3H,4H,SH-[h4]dtazepmo[l,?-a]indol-9-il]-4-[(5’klór-pirtdin’

2-il)metoxi]-l,2-dihidropiridín-2-on [33. Példa (a)j 5ml dikiórmelátmal készüli oldatához hozzáadtunk Imi 20%-os sósavas etil-acetát oldatot, majd a reakcióelegyet bepároltuk. A maradékot eldörzsöltük dietil-életTel, a szilárd anyagot szűrtük, mostuk dietil-éterrel és szárítottuk. így 0,022g (88%) cím szerint! terméket kaptunk. MS (El) 50hl ÍM-H]-. Ή NMR (400 MHz, dmso) S: l1.48-11.64 (br m. 1H). 8.68 tdd. J--2.5. 0.6 Hz, 1H), 8.03 idd. .1-8.4, 2.5 Hz, lH), 7.70 (d, .1-9.0 Hz, IH), 7.58-7.64 (m, 2H). 7.40 (d, 3-2.2 Hz, IH), 7.19 (dd, J-8.7,2.1 Hz, IH), 6.14 (dd, >7 5, 2.8 Hz, 1H), 5.96 (d, ,1-2.7 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.86-5.05 (br m, 3H), 4.55-4.69 (hr m, l H), 3 75-4.05 (br m, 3H, a PHO jelbe olvadt HCI jelével együtt), 3.58-3.74 (br tn. 2H). 3.22-3.52 (br m, 4H).

34. Példa 4-[(5-klór-pÍridin-2-íl)meto:dM-[n-metil-3-(propau-2-ilMH,2ti.3H.4H,5tH.L4|diazepmo|1..7-al»tdol-9-iHM-dihidropirldin-2-<m tnateíngav só (a) Szabad bázis előállítása

1.26g (2,13tnmol) 4-[(5-klór-piridin-2-il)metoxij- í-[ 11 -jód-3-(propan-2’ll)-lH,2H,3H,4H,5H-[ l,4]diazepino[ 1,7alindol-9-il]· l ,2-dthidropiridin-2-on [26. Példa (a)j, 44ml tetrahidrofurán. 0,162g (0,14mmol) tetrakisz.(trifenih foszfin}palládium(0) és 8ml (lőmmol) 2M-os toluolos trimesil-alumtnium oldat keverékét reflux hőmérsékleten tó kevertettük 170 percen át, A reakcióelegyhez szobahőmérsékleten hozzáadtunk 150ml elil-acetáiot, 50ml telített vizes en ammónium-kiorid oldatot és 25 ml telített sóoldatot. A fázisokat elválasztottuk és a vizes fázist mostuk 2x50ml eiilo tó acetáttal. Az egyesített szerves fázisokat mostuk 2x50ml telített sóoidattal, vízmentes Na.'SOron szárítottuk, szűrtük és vákuumban bepároliuk. A maradékot eldőrzsölttik dietíl-éterrel, a szilárd anyagot szűrtük, mostuk éténél és szárítottuk. így 0.87g nyerstermékhez jutottunk. 0.568g nyerstermék 25 mi diklórmeiármal készült oldatához O^eC-on hozzáadtunk 0.054g (0.24 mmol) A-jód-szukcmimidet és az oldatot 0°C-on kevertettük 30 percen át. majd szobahőmérsékleten 30 percen át. .A reakcióelegyhez hozzáadtunk 0,()27g (0.12mmol) A^r-jód-szukcimmidet majd 50 perc szobahőmérsékleten történő kevertetést követően további 0,027g (0,12mmol) A’-jód-szukcinimídet adtunk hozzá és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertettük 2 órán át, majd S’-’C-on állni hagytuk 3 napon át. A reakcióelegyhez hozzáadtunk 100ml diklórmeíánt, mostuk 2x45ml IM-os nátrium-hídroxid vizes oldattak Ix45ml telített sóotdattat. majd vízmentes Na?.SOron szárítottuk. szűrtük és vákuumban bepárokuk. A maradékot flash oszlopkromaiográfíávaí tisztítottuk, Kíeselgel 60 (0,040-0,063 mm) adszorbenst (Merek) és DKM:MeOH^:--=95:5 eluenst használtunk. A bepárlási maradékot (0,159g) oldottuk l,5ml etanolban. majd a szobahőmérsékleten kivált szilárd anyagot szűrtük, mostuk etanollak díetil-éter:hexán-2: l eleggyel és szárítottuk. így 0,126g (18%) 4-f(5-klóroprndin-2-il)metoxi]-H1 l-metil-3-(propán-2-il)-m.2H,3U,4H.5H-[ i.4]diazepino[l,7-a]mdol-9-il]-l,2dihidropíridm-2-on szabad bázishoz jutottunk. MS (ED 477,2 [M-í-Hp.

O.lOSg <0,23 mmol) 4-[(5-klóro-piridin-2-il)metoxii-1 -[I i-meiil-3-(propán-2-il)-lH,2H,3H,4H.5H[l,4jdiazepmo[1,7-a]indol-9-il]-l,2-ddüdropiridin-2-on [34. Példa (a)J szabad bázist feloldottunk 10 ml DKMtaceton -9 l elegyben. Az oldathoz hozzáadtunk 27,1 mg (0,23 mmol) maleinsavat és vákuumban bepároltuk, miközben az oldószert etanolra cseréhük (végtérfogat 0,5 mi). A maradékhoz hozzáadtunk éteri, majd a keveréket vákuumban szárazra pároltuk. A maradékot eldörzsöltttk éterrel, a szilárd anyagot szűrtük, mostuk éterrel és szárítottuk. így 0.119g (87%) cím szerinti terméket kaptunk. MS (El) 477,2 ΙΜ-ι-ΗΓ. Ή NMR (400 MHz, dmso) 8; 9.10-9.90 (m, 0.6H), 8.68 (dd, J-C.5, 0.6 Hz, I H). 8.03 (dd. J-8.4, 2.5 Hz, lH), 7.48-7.64 (m, 3H), 7.40 (d. J-2.0 Hz, Hl), 7 04 (dd. .1 8 7, 2 I Hz, IH), ö 12 (dd. 3 7 6, 2 Hz. 1H'> o 03 % I 9H'>. 5 9^ td, J 2 Hz. Hí). * 23 (s. 2Hi, 4.15-5.05 (br m. 2H), 2.80-3.95 (brm. 7H), 2.21 (s, 3H), 1.24 (brd, J--5.7 Hz, 6H).

MCHRl ANTAGONIZMUS FUNKCIONÁLIS VIZSGÁLATA;

A találmány szerinti vegyületek egyes képviselőinek in viíro körülmények között meghatározott aktivitási adatait - melyet az 1, táblázatban tüntettünk fel - az alábbi módszerrel határoztuk meg.

Felhasznált anyagok:

Sejtek: human MUD φΐ CI) AeguoScreen® Cell Line (Perkin Elmer ES-37O-A. lot Ka: M4W-A2)

F12 médium (Gibco 21765)

FBS (Gibco 10500)

Antibiotic Antimycotic Solution (Sigma' A5.955)

G418 (Gibco i 1811-023)

Zeocln (Lite Technologies R25O-0Í) %

yj 96-lvukú seitíenvésztö lemez (Costar 3595)

V % ΓΕΙΡΕ Calcium 5 (no-wash) kit (Molecular Devices R8186)

Probenecid (Sigma P8761)

MC.H (Baehem Η-1482)

Az MCH-t MilliQ vízben oldottuk fel (I mM). a törzsoldatból aliquot mennyiségeket mértünk ki, és azokat -20 °C-os hőmérsékleten tároltuk. Egyetlen aiiquotot csak egyszer használtunk fel.

HEPES - puffereit sóoldat (HBSSj 140 mM NaCI. 5 mM KC1, 10 mM HEPES, 2 mM t.'aCE, 2 mM ,MgCP. 20 mM glükóz, pH-7,4. 305-315 mO$m

Méröpuffer: HBSS + 2 mM probenecid. pH-~7,4

Cikipl^maiikus ka!cfunmm_;kEíl«!ittitg:ióJiC£j_i.j.r!}érése:

A humán MCHI receptort, Aequorint és G«u.-ot expresszáló sejteket (human MCHl (SECI) AequoScreen® Cell Line, Perkm Elmet ES-370-A, lol Xu: M4W-A2) 10% FBS-t iGibco 10500). lx Antibiotic Antimycotic Soiutton-t (Sigma Α5955), 400 pg/ml G418 (Gibco 11811-023) és 250 ug/ml zeoctnt (Life Technologies R2%-(··) tartalmazó F12 médiumban (Gibco 2 i765) tenyésztettük.

A ICa² I, meres előtti napon a sejteket % kuku sejttenyeszto k mezre i% well plate. Costar s/elesztetiilk a fem részletezeti összetételű, de G418-at és zeocínt nem tartalmazó sejtíenyésztö médiumban. 30000 sejt-lyuk mennyiségben. A mérés napján a médiumot leöntöttük a sej lekről és kalcium érzékeny festéket tf LiPR Calcium 5 kit. Molecular Devices R8186) a gyártó által ajánlott koncentráció 4x-esére hígítva,. 100 μΙ/lyuk térfogatban a sejtekre adagoltuk, majd 10 percig 37 °C-on inkubáliuk. A vizsgálni kívánt anyagokból DMSO-s törzsoldatokat készítettünk, amit méröpefferben (HEPES -puíferelt sóoldat {HBSS): 140 mM NaCI, 5 mM KCI, 10 mM HEPES, 2 mM CaCL>. 2 mM MgQ>, 20 mM glükóz, pH-7.4, 305-3i5mOsm -i- 2mM probenecid (Sigma P8761)) hígítóitok tovább (végleges DMSO tartatom 1%). A vívőanyagot (DMSO, kontroll kezelés), illetve vizsgálandó vegyületeket tartalmazó puffért 50 pl. lyuk térfogatban a sejtekre adagoltuk, majd további 60 percig 37 T-on inkubáliuk a sejteket.

A ÍCa ' li mérést FlexSlanon II (Molecular Devices) plate reader fluoriméterrei végeztük (gerjesztés 485 nm, emisszió 525 nm) Agonistaként MCH-t használtunk (Bachem H-1482). amelyből desztillált vízben 1 mM-os törzsokiatot készítettünk, ezt aliquotokra osztottuk, melyeket a felhasználásig -20 “C-on tároltunk. Minden aiiquotot egyszer használtunk. A fluoreszcenciát az MCH adagolása előtt 20. az adagolása után pedig 40 s-íg detektáltok. Az antagonists hatás szempont iából vizsgálni kívánt anyagokat ECs·:· MCH koncentrációval szemben teszteltük, amelyet minden egyes plaie-en/kísérletben egyedileg határoztunk meg. Ehhez a piaié egy részén teljes MCH koncentráció-hatás görbéi vettünk fel, a kísérleti adatokra nemiítieáris regresszió révén 4 paraméteres szigmoid görbét fekteitiink, az illeszieti görbéből az MCH ECsn értékét meghatároztuk. A nyers fluoreszcencia-adatokat AF/F értékekké számítottuk át (az MCH adagolása utáni maximális fluoreszcencia-értéket az. alapszintű fluoreszcenciára normalizátuk: AF/F-- (F_tna>.Falap)/F₃₁._k). A tesztelendő anyagok által kifejtett gátló hatást Te-ban adtuk meg a következő képlet alapján:

gátlás % ~ l00x(l -( AF/Fvegjfüi^- AF/Fpmko-s ^^XAF/Tmch k«»ír»n- AF,<'Fömso^ urffe))·

A vizsgált vegvüietek IC50 értékéit a %-os gáilási adatokra történt 4 paraméteres szigmoid görbeillesztéssel határoztuk :% meg. Az adatok feldolgozását, beleértve a nemlineáris regresszió révén történt görbeillesztéseket a SoftMaxPro nevű ^ÍK<'^; szoftver segítségével végeztük.

é'S

A példa vegyületekbez tartozó IC?» értékeket az alábbi l, táblázatban adjuk meg. A jelen találmány majdnem minden példavegyölete 50 nM alatti ICjo értékkel rendelkezik. A fentiekben ismertetett módszerrel á vizsgáit vegyületek körülbelül harmada· 10 nM alatti lCs<· értékkel jellemzett hatást mutat, ugyancsak a vizsgál· vegyületek körülbelül harmada rendelkezik 10 nM es körülbelül 20 nM közötti ICA, értékké! jellemzett hatással..

Az alábbi l. táblázatban adjuk meg azokat az lC«o értékeket, amelyeket az MCHRÍ LÜL\.'Jj..méréssei. a fentiekben ismertetett módon generáltunk.

I. táblázat

Példaszám	MCHRÍ IGo(nM)	Példaszám	MCHRl ICsc(nM)
1	i 7,6	19	8,2-
·>	32.9	20	6,2
3	17,7	21	8
4	9,8	T?	7,2
5	12	23	15,7
6	11,9	24	183
7	27,7	25	30,7
8	123.3	26	30
9	14.9	27	29,9
10	9.2	28	6.2
n	9,6	29	12,9
12	9	30	17,2
14	7,9	31	12,3
15	6,5	32	10
16	7,2	33	15,5
17	18,9	34	14,3

15,2

Hangsúlyozzuk. hogy találmányunk nem korlátozódik a fentiekben ismertetett spéciéi is kiviteli alakokra. Az egyes ki vitelt alakok külön teleképpen váhoztathatóak úgy. hogy még mindig az igénypontok oltalmi körébe esnek.

Claims (3)

Szabadalmi igénypontok

1 -Η 1 -klór-3-(propan-2-il)-1 H,2H,3H,4H,5H-[ l ,4jdiazepino[ l,7-a]indol-9-iij-4-[( 5-kíör-piridm-2-i1)meíoxi]-l .2dihidropiridin-2-on

4-(lxtnzilox! )-1-(1 l-klór-3-(propan-2-il)-lH,2H.3H,4H,5H-[l,4]diazepino[l_>7-a]indo!-9-iíl-l,2-dihidropiridtn-2-on

4-f(5-klór-piridm-2-il)metoxi]-l-[3-(cikfopropilmetil)-lH,2H,3H,4 6,56-fl,4]diazepíno[ 1 ,7-a]indol-9-ilj- 1,2:dihidropiridin-2-on

4-[(5-klór-pírid i n-2-il imetoxi j-1 -{3-ciklopropil-l H,2H,3H,4H,5H-[ í ,4 [diazepinoj 1. 7-a J indol-9-il}-1,2dihidroptridin-2-on

44(5-klór-piridin-2-il)metoxi]-l-í3-ciklobuul-lH,2H,3H,4H.5H-[l,41diazepino[l,7-apndol-9-íl}-l,2-dihidropirtdin2-on

4-l(5-klór-píridin-2-ll smetoxij-l -[1 l-meiil-3-(pr0pan-2-il)-1H.2H,3H,4H,5H-[l,4}dwzepino(l,7-a]indol-9-ilj-l,2dihidropiridin-2-on.

17. Az 1-16. igénypontok bármelyike szerinti vegyibe! melattki-koncertíráló hormon receptor í működésével összefüggő betegség vagy állapot kezelésében és/vagy megelőzésében történő alkalmazásra.

18. Az 1-16. igénypontok bármelyike szerinti vegyidet obezitás, obezitással összefüggő kóros állapotok és szövődmények, diabetes, anyagcsere rendellenességek, súlynövekedéssel járó pszichiátriai megbetegedések, gyulladásos bélbetegségek, affektfv zavarok, szorongásos zavarok, az aivás-ébrenléti ciklus zavarai, kóros szerhasználattal kapcsolatos és addtktfv zavarok kezelésében és/vagy megelőzésében történő alkalmazásra.

19. Az 1-16. igénypontok bármelyike szerinti vegyidet „alkalmazása gyógyászati készítmény előállítására.

20. Gyógyászati készítmény, amely az 1-16. igénypontok bármelyike szerimi vegyületet tartalmaz gyógyászati készítmények előállításánál szokásosan használt segéd- és vlvöanyagokkal együtt.

21. A 20, igénypont szerinti gyógyászati készítmény melanin-koncentráló hormon receptor l működésével összefüggő betegség vagy állapot kezelésében és/vagy megelőzésében tönétső alkalmazásra.

22. A 21. igénypont szerinti gyógyászati készítmény obezitás, obezitással összefüggő kóros állapotok és szövődmények, diabetes, anyagcsere rendellenességek, suiynosekedessd jutó psz>chtótnai •negbetvgedesvk, gyulladásos bélbetegségek, affektív zavarok, szorongásos zavarok, az alvás-ébrenletí ciklus zavarai, kóros szerhasználattal kapcsolatos és addíktív zavarok kezelésében és/vagy megelőzésében történő alkalmazásra.

1-3 szénaiomos alkoxícsöpört.

10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerint; ti) általános képleté vegyületek azzal jellemezve, hogy R^! jelentése hidrogénfluor- vagv klóratom vagy metoxí vagy trifluortüetil csoport, tó tó tó tó tói

11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti (1) általános képletű vegyületek azzal jellemezve. hogy R' jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom.

12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti (Ί) általános képleté vegyületek azzal jellemezve, hogy R jelentése hidrogénatom.

13. .Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti (T) általános képletü vegyületek azzal jellemezve, hogy R jelentése hidrogénatom es Rl jelentése klóratom.

14. Az 1-13 igénypontok bármelyike szerinti ti) áh,dános kepletu vegyidnek azzal jeileme/vi, hogy Λ tdcntése nitrogénatom.

15. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletíí vegyületek azzal jellemezve, hogy A jelentése CH.

16. Az 1. igénypont szerinti vegyületek következő képviselői és gyógyászatit ag alkalmazható sóik:

4-[í3-klót-piridin-2il)metoxi]~l-{ IH,2H..3H,4H,5H-[1.4]diazepinofl,7-a)indol-9-il}-l,2-dihidropiridín-2-on

4-[f^<;:-k!or-pindm-2]l)metoxipi-{3-menl-JH,2H.3H.4H,5ll-[1.4idia7epmv(L7-a|mdol-9-i!M,2-d!h'.dropiridm-2-on

4-[(5-klór-piridin-2-illmei<.)xij-l-{3-etil-l H,2H,31l.4H.?H[l,4jdiazcpino( l .7-alindoi-9-ilL2-dihidropindin-2-on

4-[(5-fluor-piridin-2~il)metoxi]-1 -13 -(propan-2-il)-1 H,2H,3H,4H,5H-[ 1,4)diazepino[ l ,7-almdol-9-ílj-l .2dihidropirídín-2-on

4-(benz.iloxi)-l-[3-(propan-2-il)-l 11,21-1,3 H ,41-1,511-11,4]díazepíno| 1,7-ajindol-9-:1}· 1,2-dthidropiridin-2-on

4-|X5-k lór-piridin-2-il)meíoxij-1-p-(propan-2-il)-lH,2H,3 H,4H,51-1-11,4 jdiazepino|i,7-a]indol-9-il )-4,2-dihidropiridin-2-oit

4..f(4-flnor-feml)metoxil-1-[3-(propati-2-ii)-lH,2H,3H,4H,5H-[l ,4jdiazepino[í,7-aj!ndoi-9-iH-L2-dihidropiridin-2on

4-[(4-klár-fenil)metoxi]-l -|3-(propan-2-il)-1 II,2H,3H,4H,5H-[ l ,4jdiazepino[ l .7--a]índol-9-ill l ,2-dihidroptridin-2on

4-[(2-flnor-femI)metoxi]-l-[3-(propan-2-il)-lH,2H,3H,4H_s5H-[l.4]diazepino[l,7-ajindol-9-i1]-l,2-dihidropiridin-2on

1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, mely opcionálisan egyszeresen vagy többszörösen halogénezett vagy

1-4 szenatomos cuyunes vagy elaaazó láncú alkocsoport, mely opeienábsw 3 4 szénatomo- ctsloallol csoporttal vagy ílaoratominal helyettesített vagy

3-1 szénatomos cíkloalkil-csopon,

4. .Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képiért! vegyületek azzal jellemezve, hogy R- jelentése metil, etil, izopropil, ciklopropil-metíi, ciklobutil vagy fluoroetil csoport.

5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képlett; vegyületek azzal jellemezve, hogy R^? jelentése izopropil vagy ciklopropil-metil csoport.

6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti (B általános képleté vegyületek azzal jellemezve, hogy R⁷· jelentése hidrogén- vagy halogénstom, tríftéormetil vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.

7. Az 1-n igénypontok bármelyike szerrnh (1) általános képletü vegyületek azzal jellemezve, hogy R'^: jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom vagy metil csoport.

8. Az. 1-7. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletü vegyölcíek azzal jellemezve, hogy R⁴ jelentése hidrogénatom.

9 Az 1-8 igénypontok bármely ike szét int; <l) általános képleté vegyületek azzal jellemezve, hogy’ R^! jelentése hidrogén- vagy haíogénatom,

1-4 szénaiomos egyenes vagy elágazó láncú.haloalkíl-csoport vagy acetil csoport.

3 Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) általános képleté vegyi; letek azzal jellemezve, hogy R³ jelentése hidrogénatom,

1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú .alkanoil-Csopört és/vagy ezek gyógyászatilag alkalmazható sói és/vagy geometriai izomerjei és/vagy sztereoizomerjei és/vagy diasztereomerjei és/vagy' hidrátjai és/vagy polimorf módosulatai.

1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxlesöpört, egyszeresen vagy többszörösen halogénezett 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú haloalkil-csoport;

R³ jelentése hidrogénatom, l-ó szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport. mely opcionálisan 3-6 szénatomos cikioalktícsoporttal heiye.ltesített, egyszeresen vagy többszörösen halogénezett 1 -6 szénatomos egyenes vagy elágazó|láncú haloalkil-csoport.

3-6 szénatomos cikíoalkil-csopórt,

1 -6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,

1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsöport, egyszeresen vagy többszörösen halogénezett 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú haioalkií-csoport;

R² jelentése hidrogén- vagy halogénátotn,

1-6 szénatotnos egyenes vagy elágazó .láncú alkílcsoport,

1, /\z (1) általános képlettel jellemzett vegyületek

ahol

A jelentése CH vagy nilrogénatom;

R jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú aíkücsoporí;

R¹ jelentése hidrogén- vagy halogénalom,

2. Az 1. igénypont szerinti (l) általános képletü vegyületek azzal jellemezve, hogy R³ jelentése hidrogénatom.

SZTNH-100125329

M szénaiomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, mely opcionálisan 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített,

3-6 szénatomos cikloalkil-csoport,

?3 A (2s áltálam··' képlettel jellemzett vegyidéi, a reu’-butd «-brom-1 íl,?lI 16,41 í,SH.[I aldta/epmol :.~-ajmdul-3karbuxiláí