SA110310332B1 - مركبات ميثانون (3 استبدال -ازيتيدين -1-يل )(5- فينيل -1، 3، 4- أوكساديازول -2-يل ) - Google Patents
مركبات ميثانون (3 استبدال -ازيتيدين -1-يل )(5- فينيل -1، 3، 4- أوكساديازول -2-يل ) Download PDFInfo
- Publication number
- SA110310332B1 SA110310332B1 SA110310332A SA110310332A SA110310332B1 SA 110310332 B1 SA110310332 B1 SA 110310332B1 SA 110310332 A SA110310332 A SA 110310332A SA 110310332 A SA110310332 A SA 110310332A SA 110310332 B1 SA110310332 B1 SA 110310332B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- azetidin
- fluoro
- oxadiazol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
- C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4245—Oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
يتعلق الاختراع بمركبات لها الصيغة Iحيث تكون فيها R1، R2، R3، R4، R5، A، X، Y كما تم ذكرها في المواصفة ، واستخدامها في تركيبات صيدلانية و في طرق للعلاج أو الوقاية من مرض أو حالة مرضية تتعلق بهرمون مركِز للميلانين melanin-concentrating hormone .
Description
Y _— _— مركبات ميثانون )¥ مستبدل -ازيتيدين -١-يل )(*- فينيل = ؛ 4- أوكساديازول (Jr Y= Substituted-azetidin-1 -yD(5-phenyl-1,3,4-0xadiazol-2-yl)methanone compounds 3( الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمركبات معينة من : (3-(4-(1- or 2-oxa-6-azaspiro[3 .3]heptan-6-ylmethyl)phenoxy or phenylthio)azetidin-1- yl)(5-phenyl-1,3,4-0xadiazol-2-yl)methanone oo المركبات التي لها الصيغة ]؛ وبعملية لتحضير تلك المركبات و بمركبات وسيطة تستخدم في تلك العمليات؛ وباستخدامها في علاج مرض أو حالة مرضية متعلقة بالهرمون المركز للميلانين melanin-concentrating hormone ¢ مثل السمنة obesity ؛ والحالات المرضية المتعلقة بالسمنة obesity ¢ والقلق anxiety و الاكتئاب depression . كما يتعلق الاختراع بتركيبات صيدلانية تشتمل على تلك المركبات. anxiety يُعتقد أن تأثيرات الهرمون الذي المركز للميلانين(11011) قد تم تضمينه في القلق ٠ والاضطرابات المرتبطة بالسمنة. قد تم اكتشاف أن obesity والسمنة depression والاكتشاب عبارة عن منظم رئيسي للتأثير في سلوك الأكل واستتباب الطاقة وتكون بمثابة مركب MOH
SLC- ويطلق عليه (GPCR) G منفرد مقترن ببروتين YOY ترابطي طبيعي لمستقبل حمض أميني بأنه 68824). يكون 5810-1 متجانس على نحو متتابع بالنسبة لمستقبلات Lad (ومعروف 1 somatostatin © ويطلق عليه بشكل متكرر أنه " مستقبل هرمون به تركيز ميلانين melanin-
ا concentrating hormone " (نوع المستقبل MCH )¢ مستقبل 140111 أو 1401181). في الفئران التي تفتقر لمستقبل 110141 « لا يكون فيها زيادة في استجابة الإطعام الخاصة MCHa وتمت رؤية النمط الظاهري الفقير؛ الذي به نمط ظاهري «yuh مما يؤدي إلى اقتراح أن المستقبل المذكور مسئولاً عن التوسط في التأثير الخاص بالتغذية ل MOH تم أيضاً توضيح أن مضادات المستقبل MCH © تعمل على منع تأثيرات التغذية الخاصة ب MCH ؛ لكي يتم تقليل وزن الجسم والسمنة في الفئران السمية التي تم حث السمنة عندها بالنظام الغذائي. تقترح عملية المحافظة على التوزيع ومتواليات مستقبل 00111 دوراً مشابهاً لهذا المستقبل في البشر وفي أنواع القوارض. وبالتالي فإن مضادات مستقبل 140111 قد تم عرضها على أنها معالجة خاصة بالسمنة obesity والاضطرابات الأخرى التي تتميز بزيادة الأكل وزيادة وزن الجسم. ٠ تقترح البراهين الظاهرة أيضاً أن 1401181 يلعب دوراً في تنظيم المزاج والضغط. وبداخل الجهاز العصبي المركزي؛ تم توزيع بروتين mRNA 001181 في العديد من أنواع النوايات الوطائية؛ على سبيل المثال» النواة المجاورة للبطين paraventricular nucleus (PVN) وغلاف أكيومبين نووي؛ وهياكل طرفية بما في ذلك؛ على سبيل المثال؛ الحصين؛ الخلايا السنخية واللوزة والموضع الأزرق والنواة ونواة الرفاء الظهري ويعتقد أن كل منها قد تم تضمينها في تنظيم العواطف والضغط.
٠5 .تتم تسجيل إدخال 14011 في المنطقة المتقدمة الضوئية بأنه يعمل على حث القلق anxiety على الرغم من تأثيرات العكسية الشبيهة بإزالة القلق الخاص من خلال حقن 10011. عندما يتم حقن MCH بداخل غلاف النواة؛ التي يكون فيها MCHR كبيراً؛ يتم تقليل القدرة على الحركة في اختبار العوم الإجباري في الجرذان مما يؤدي إلى اقتراح التأثير الخاص بالكبت. وقد تم أيضاً تسجيل أن مضادات 1001181 تعرض مضاد للاكتئاب وتأثيرات مشابهة للقلق في اختبارات
٠ القوارض مما يؤدي إلى اقتراح دور 10111 Led يتعلق بالاكتئاب depression والقلب.
EP anxiety أنها توفر فوائد عديدة ولها أهمية في تخفيف القلق MCH وبالتالي يتم اعتبار مضادات . والاكتئاب ومفيدة أيضاً في معالجة السمنة والحالات المرتبطة بالسمنة. فائدة حالية في تطوير أدوية جديدة. يكون مستقبل 113 عبارة عن 113 histamine يكون لمستقبل مستقبل ذاتي سابق للمشبك موجود في كل من الجهاز المركزي والجهاز الطرفي العصبي وفي الجلد وفي الأعضاء مثل؛ على سبيل المثال» الرئة والأمعاء الدقيقة وعلى نحو محتمل الطحال والقناة © المعدية المعوية. تقترح الدراسات الحديثة أن مستقبل 113 له نشاطاً جوهرياً أو نشاطاً أساسياً المعمل وأيضاً في الكائن الحي (أي؛ أنه نشط في غياب المساعد). يمكن للمركبات التي تعمل كمساعدات histamine ينظم إطلاق 113 histamine عكسية أن تثبط النشاط المذكور. تم توضيح أن مستقبل وأسيتوكولين. يمكن أن تزيد serotonin النواقل العصبية الأخرى. مثل؛ على سبيل المثال» La,
H3 ض histamine مستقبل alas على سبيل المثال» «(Jie ¢ histamine 3 المركبات الترابطية من ٠ أو المساعد العكسي من إطلاق النواقل العصبية في المخ» حيث تكون المركبات الترابطية من مثبطة للتخليق 113 histamine على سبيل المثال» مضاد مستقبل «Jie الأخرى 113 ؛ histamine وأيضاً مثبطة لإطلاق النواقل العصبية. ويقترح ذلك؛ أن مساعدات مستقبل histamine الحيوي والمساعدات العكسية والمضادات يمكنها أن تسبب النشاط العصبي. ونتيجة لذلك histamine 3 من المعتقد أن .113 histamine .تم بذل الجهود الكثيرة لتطوير علاجات جديدة تستهدف مستقبل ٠5 مفيدة في معالجة النقص المعرفي؛ وفي histamine 113 المركبات التي تعمل على تعديل مستقبل والسمنة narcolepsy narcolepsy ومرض نوبات النعاس schizophrenia انقصام الشخصية
Attention deficit hyperactivity disorder واضطراب نقص الانتباه نتيجة فرط الحركة obesity ٠ Alzheimer’s والألم والزهايمر الوصف العام للاختراع ٠
jig الاختراع الحالي مركبات تكون عبارة عن أجسام مضادة لمستقبل 840111 و تكون مفيدة بشكل محتمل في علاج القلق ٠ anxiety الاكتئاب depression ¢ السمنة obesity و الحالات المرضية المتعلقة بالسمنة. تكون المركبات أيضاً عبارة عن منظمات مستقبل histamine 113 و يمكن أن تكون مفيدة في علاج نقص المعرفة في مرض انفصام الشخصية schizophrenia ¢ نوبات النعاس ٠ narcolepsy | © اضطراب نقص الانتباه الناتج عن فرط النشاط Attention deficit hyperactivity disorder ء الألم و مرض الزهايمر Alzheimer’s . يمكن أيضاً أن تكون المركبات بصفة خاصة مفيدة في علاج الاضطرابات عندما يكون من المطلوب وجود تأثير مزدوج على مستقبلات MCH و 13 على سبيل المثال عندما يتم علاج السمنة obesity و الحالات المرضية المتعلقة بالسمنة. يوفر الاختراع الحالي مركب له الصيغة I 8 x R 2 \ N N—N 7 On A \ R’ 0 1 R 0 ٠١ أو ملح مقبول صيدلانياً منها حيث فيها اج Jig نل cyano « bromo « chloro « fluoro » مجموعة.0 alkyl بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من fluoro ¢ أو مجموعة ,© alkoxy بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من fluoro ؛ الم تمثل Ss JO 71.13
R? و RY تمثل بصورة مستقلة بل bromo « chloro » fluoro « مجموعة ,© alkyl بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من fluoro + أو مجموعة alkoxy Cog بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من fluoro ؛ بشرط أن 82 و RY لا تكون موضوعة فوق بعضها البعض؛ R? و R? تمثل بصورة مستقلة H أو مجموعة .0 alkyl ؛و ١7 3X تمثل بصورة مستقلة 0 أو CH, © بشرط أن 3X 7 تكون مختلفة. في سمة أخرى يوفر الاختراع الحالي مركب له الصيغة IA 0 R? طلا N N—N NaC N / ١ 1 0 3ج R 0 : IA أو ملح مقبول صيدلانياً منها حيث فيها اج تمثل يل Ley alkyl C=; de gene ٠» cyano « bromo « chloro « fluoro استبدال اختياري Vo بواحدة أو أكثر من fluoro .؛ مجموعة alkoxy Cm بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من fluoro ¢ A تمثل 0 أو 58 وى R? و م تمثل بصورة مستقلة بل bromo + chloro « fluoro ؛ مجموعة Ci- alkyl 4 بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من fluoro + أو مجموعة alkoxy Ci-4 بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من fluoro ¢ بشرط أن 82 و 8 لا تكون موضوعة فوق بعضها Yo البعض. في سمة أخرى يوفر الاختراع الحالي مركب له الصيغة IB
po Y _ thn 2 N N—N ya N / ١ 1 0 R 0 iB أو ملح مقبول صيدلانياً منها حيث فيها اج تمثل 11 chloro أو مجموعة ,© Le alkoxy استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من fluoro © م تمثل JO 448 م تمثل chloro S/H . في سمة أخرى يوفر الاختراع Mall مركب له الصيغة IC th 8 N N—N Say N / ١ 1 0 R 0 IC أو ملح مقبول صيدلانياً منها حيث فيها R! تمثل 11 chloro أو مجموعة 05 alkoxy بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من fluoro «Ve A تمثل 0 أو 56S 83 تمثل H أو chloro . فى سمة أخرى يوفر الاختراع الحالي مركب له الصيغة ID | فض
A —_ _ RS R® 3ج N N—N 0 ١ / > 1 0 R 0 ID أو ملح مقبول صيدلانياً منها حيث فيها R° و R® تمثل بصورة مستقلة H أو مجموعة 01-4 alkyl ¢ اج isi لل chloro أو مجموعة 0 alkoxy بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من fluoro o ¢ A تمثل 0 أو 5؛ و R® تمثل H أى chloro . يتم oY) إعطاء القيم الخاصة لمجموعات الاستبدال (R? طق (R® (RZ «R' كل تعل <A أل 7 سوف يكون من المفهوم أنه يمكن استخد أم تلك القيم حيث تكون متائمة مع أي من التعريفات ‘ عناصر الحماية أو النماذج المحددة في هذه الوثيقة olla على سبيل المثال في أي صيغة من ٠ الصيغ <A «I 18 10 أو ID متى كان مناسباً. بصفة خاصة R? تمثل 11 أو methyl . بصفة خاصة R® تمثل H أو methyl . بصفة خاصة R! تمثل كل chloro ب methoxy « fluoro أو ٠ difluoromethoxy بصفة خاصة 82 تمثل H أو chloro .
بصفة خاصة 3 تمثل H أو chloro . بصفة خاصة “م H Jia بصفة خاصة R® تمثل H . ٍ بصفة خاصة A تمثل .0 © بصفة dala م تمثل 5. ٍ بصفة خاصة X تمثل 0 ٍ بصفة خاصة 7 تمثل CH; تشير التعبيرات "alkyl 0 1 a إلى شق ألكان All مستقيمة أو متفرعة تتضمن من ١ إلى £ ذرات كربون . تشتمل المجموعات النموذجية على isopropyl ¢ propyl ¢ ethyl ¢ methyl ¢ )= ٠ الاطاعده t-butyl « n-butyl ¢ propyl ؛ و -isobutyl يشير التعبير :© alkoxy ” إلى مجموعات لها الصيغة العامة OR? حيث R® Lead تكون مختارة من ,© alkyl . تحتوي مركبات lkoxy! النموذجية؛ ولكن ليس على سبيل الحصر : methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, t-butoxy or isobutoxy في باقي ذلك الطلب يشير التعبير "الصيغة ]" إلى مركب له الصيغة oJ أو له الصيغة dA أو له الصيغة (IB أو له Vo الصيغة IC أو له الصيغة 10 إلا إذا تمت الإشارة لغير ذلك. في سمة أخرى يوفر الاختراع الحالي واحدة أو أكثر من المركبات التالية : YYYSQ
~ Ve ~ (3-(4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3 Jheptan-6-ylmethyl)-3 -chlorophenoxy)azetidin-1-y1)(5- phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methanone; (3-(4-(2-oxa-6-azaspiro[ 3.3 ]heptan-6-ylm ethyl)phenoxy)azetidin-1-yl)(5-(4- chlorophenyl)-1,3 ,/4-oxadiazol-2-yl)methanone; (3-(4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3 Jheptan-6-ylmethyl)phenoxy)azetidin- | -yl)(5-phenyl-1,3,4- © oxadiazol-2-yl)methanone; (3-(4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3 Jheptan-6-ylmethyl)phenoxy)azetidin-1 -yD)(5-(4- methoxyphenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methanone; (3-(4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3 Jheptan-6-ylmethyl)phenylthio)azetidin-1 -yl)(5-phenyl- 1,3,4-oxadiazol-2-yl)methanone; ٠١ (3-(4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3 Jheptan-6-ylmethyl)phenoxy)azetidin-1 -yD)(5-(4- fluorophenyl)-1,3 ,4-oxadiazol-2-yl)methanone; (3-(4-(2-oxa-6-azaspiro|[3. 3]heptan-6-ylmethyl)phenoxy)azetidin- 1 -yl)(5-(4- (difluoromethoxy)phenyl)-1,3 ;4-oxadiazol-2-yl)methanone; (3-(4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3 lheptan-6-ylmethyl)-2-chlorophenoxy)azetidin- 1-yl)(5- Vo phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methanone; (3-(4-((3,3-dimethyl- 1-oxa-6-azaspiro[3.3 Jheptan-6-yl)methyl)phenoxy)azetidin- 1 -yl)(5- (4-methoxyphenyl)-1,3 ,4-oxadiazol-2-yl)methanone; and
_— \ \ _ (3-(2-chloro-4-((3,3-dimethyl-1 -0xa-6-azaspiro[3.3 Jheptan-6- yDmethyl)phenoxy)azetidin-1-yl)(5 -phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methanone; أو ملح مقبول صيدلانياً منها. سوف يكون من المفهوم لأولئك المهرة في الفن أن الاختراع الحالي يمكن أن يتضمن أي عدد من oe المركبات السابقة بين ١ و ٠١ داخله. سيكون من المفهوم أيضاً لأولئك المهرة في الفن أن الاختراع الحالي يشمل مركب له الصيغة ولكن مع استبعاد واحدة أو أكثر من المركبات المدرجة أعلاه. يتم في هذه الوثيقة أيضاً وصف تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب له الصيغة !؛ أو ملح مقبول da لانياً منها 6و مادة حاملة carrier و أو مادة مخففة diluent مقبولة La لانياً . يتم أيضاً في هذه الوثيقه وصف طريقة لعلاج أو الوقاية من مرض أو حالة مرضية حيث فيها ٠ يكون تنظيم مستقبل 10111 مفيداً تشتمل على إعطاء حيوان من ذوات الدم الحار في حاجة لتلك المعالجة أو الوقاية كمية فعالة بشكل علاجي من مركب له الصيغة of أو ملح مقبول صيدلانياً منها. يتم أيضاً في هذه الوثيقة وصف استخدام مركب وفقاً للصيغة of أو ملح مقبول صيدلانياً منهاء أو خليط منها لعلاج أو الوقاية من مرض أو حالة مرضية حيث فيها يكون تنظيم مستقبل 140111 Vo مفيداً. يتم أيضاً في هذه الوثيقة وصف استخدام مركب وفقاً للصيغة !؛ أو أملاح مقبولة صيدلانياً منهاء أو خليط منها في تصنيع دواء لعلاج أو الوقاية من مرض أو حالة مرضية حيث فيها يكون تنظيم مستقبل 140111 مفيداً.
Y —_ \ _ يتم أيضاً في هذه الوثيقة وصف استخد أم مركب له الصيغة JJ أو ملح مقبول صيد لانياً منهاء كدواء. يشير المصطلح MCHR' " إلى بروتين مستقبل هرمون مركز للميلانين melanin-concentrating (MCHRI) ١ hormone ما لم يذكر خلاف ذلك. © تشير المصطلحات 'يعالج"؛ 'معالجة' إلى تعديل المرض و/أو الأعراض الظاهرة منه. يشير المصطلح 'يمنع"؛ 'مانع" ٠ و'منع" إلى القضاء على المرض و/أو الأعراض الموجودة الخاصة به. يشير المصطلح 'يعدل" أو 'تعديل" أو "anil كما هو مذكور في هذه الوثيقة إلى؛ على سبيل (JU تنشيط (على سبيل المثال» نشاط المساعد) أو التثبيط (على سبيل المثال نشاط المساعد) ٠ الخاص ب10118 . يشير المصطلح 'مقبول صيدلانيا”؛ كما تم استخدامه في هذه الوثيقة إلى Alla شيء يتم تحديده بأنه 'مقبول صيدلانياً" وبالتالي يكون مناسباً من الناحية الفسيولوجية Lad يتعلق بالمريض/الخاضع للعلاج. على سبيل المثال؛ يشير المصطلح 'ملح(أملاح) مقبولة صيدلانيا” إلى ملح (أملاح) مقبولة من الناحية الفسيولوجية. Vo يشير المصطلح "ES كما تم استخدامه في هذه الوثيقة إلى (i) منع تطور المرض و/أو الحالة؛ و/أو (if) الوقاية في مضادة تحول الحالة إلى الأسوأ في الحالة التي يتم فيها تطور المرض و/أو الحالة. LS, تم استخدامه في هذه الوثيقة يشير مصطلح oad أو dla يتوسطها MCHR ” إلى حالة أو مرض قابلة للعلاج أو للتعديل من خلال عامل نشط ل110118 .
اج يشير مصطل 'كمية فعالة علاجياً " إلى كمية من المركب الكافية لتعديل عرض واحد أو أكثر من الأعراض الخاصة بالحالة أو المرض المراد معالجته. يتعلق نموذج إضافي بمركبات تم وصفها في هذه الوثيقة حيث أن واحدة أو أكثر من الذرات تكون مناظرة من الناحية الإشعاعية من نفس العنصر؛ على سبيل المثال PC deuterium أو 6"'. في © نموذج معين؛ يتم ترقيم المركب بداخل tritium يتم تخليق مثل تلك المركبات إما عن طريق تضمين مواد بدء مرقمة بالإشعاع أو في حالة tritium ؛ يتم تغيير hydrogen إلى tritium باستخدام طرق معروفة. تشتمل الطرق المعروفة على )١( المعالجة بالهالوجين الآلف للإليكترونات electrophilic halogenation « ويلي ذلك تقليل الهالوجين في وجود مصدر tritium على سبيل (JL عن طريق المعالجة بالهالوجين باستخدام غاز tritium وجود محفز palladium أو ٠ ) ") تبادل hydrogen بال070000 في وجود tritium le ومحفز فلزي عضوي مناسب (على سبيل المثال palladium ). يمكن أن يكون المركب الذي تم ترقيمه بال Tada tritium في تحديد المركبات الطبية الجديدة القادرة على ربط نشاط التعديل عن طريق المضادة أو المضادة الجزئية أو المضادة الكلية لمستقبل 1. يمكن استخدام المركبات المرقمة في الاختبارات التي تقيس إزاحة تلك المركبات لكي يتم ٠ اختبار الارتباط في المركبات الترابطية التي ترتبط بمستقبلات 140111. وفي نموذج إضافي أيضاً؛ يمكن أن تشتمل المركبات التي تم الكشف عنها في هذه الوثيقة بشكل إضافي على واحدة أو أكثر من الذرات المناظرة إشعاعياً. في صورة معينة من النموذج المذكور؛ يشتمل المركب على 53 هالوجين مناظرة إشعاعياً واحدة أو أكثر. يتم Galas المركبات المرقمة بشكل إشعاعي بعد تضمين مواد بدء مرقمة بشكل إشعاعي من خلال طرق معروفة. وفي نموذج
- ١0 أو +8 أو Br أو Br أو BY أو 2١ محدد؛ يتم اختيار النظير الإشعاعي من عا أو[ أو نماذج محدد؛ يكون النظير الإشعاعي عبارة عن م*'. Ay. ©: سوف يكون من المفهوم أنه عندما تشتمل مركبات الاختراع الحالي على واحد أو أكثر من المراكز يمكن أن توجد مركبات الاختراع الحالي أو يتم عزلها في شكل صور » chiral centers الكيرالية ٠. racemic mixture أو في شكل خليط راسيمي diastereomers تشاكلية أو مزدوجات تجاسم © أو مزدوجات التجاسم enantiomers يشتمل الاختراع الحالي على أي من المتشاكلات أو الخلائط الراسيمية أو أي أشكال منها من المركبات التي لها الصيغة 1. يمكن diastereomers أن يتم تحضير الصور النشطة بشكل ضوئي الخاصة بمركب الاختراع؛ على سبيل المثال» عن طريق الفصل الكروماتوجرافي الكيرالي من الصور الراسيمية أو عن طريق التخليق من مواد البدء النشطة بشكل ضوئي أو عن طريق التخليق غير المتجانس بالاعتماد على الإجراءات التي تم ٠ وصفها في هذه الوثيقة. يمكن أن تتم تنقية المركبات الخاصة بالاختراع الحالي طبقاً للمعرفة العامة للماهر في المجال. يمكن أن يتم اختيار تلك التقنياتء على سبيل المثال» من خلال التبلور أو التحويل إلى ملاط أو من خلال الفصل الكروماتوجرافي. يمكن اختيار طرق الفصل الكروماتوجرافي من تلك الطرق المستخدمة على سبيل المثال في الطور العكسي أو تقنيات الطور الطبيعي. يمكن اختيار المذيب Ve الخاص بالتصفية التتابعية أو خلائط المذيب من تلك الأنواع المناسبة لكل تقنية. .١ سوف يكون من المفهوم أن الاختراع الحالي يضم متشاكلات من المركبات التي لها الصيغة سوف يكون من المفهوم أن مركبات معينة من الاختراع يمكن أن توجد في شكل ذوابة؛ على سبيل وأيضاً في صور غير ذائبة. سوف يكون من المفهوم أيضاً أن hydrated المثال؛ تتم معالجتها .1 الاختراع الحالي يضم كل تلك الصور الذائبة من المركبات التي لها الصيغة ٠
- م١ - يمكن أن JS مركبات الصيغة 1 Lad بعض الأملاح. ونتيجة لذلك؛ عندما تتم الإشارة إلى مركب الصيغة 1 في هذه الوثيقة؛ فإن هذه الإشارة تشتمل علىء ما لم يتم ذكر خلاف ذلك؛ الأملاح من تلك الصيغة. في أحد النماذج؛ فإن مركبات الصيغة ١ تعمل على تشكيل أملاح مقبولة صيدلانياً. وفي أحد النماذج؛ تشكل أملاح الصيغة 1 ؛ أملاحاً مقبولة صيدلانياً. في نموذج al تُشكل © مركبات الصيغة 1 الأملاح؛ التي يمكن أن يتم استخدامها لعزل و/أو لتنقية المركبات التي لها الصيغة 1 وبصفة عامة؛ يمكن الحصول على الأملاح المقبولة صيدلانياً طبقاً للصيغة 1 عن طريق استخدام إجراءات قياسية معروفة في المجال. تشتمل الإجراءات القياسية؛ على سبيل المثال لا الحصر على تفاعل مركب قاعدي (Jie cals على سبيل المثال» alkyl أمين» مع حمض مناسب مثلء على Vo سبيل المشال» HCI أو acid 86806 لكي يتم الحصول على anion مناسب من الناحية الفسيولوجية. في أحد النماذج؛ يمكن أن يتم تحويل المركب طبقاً لالصيغة ! إلى ملح مقبول أو ذوابة منه وعلى نحو محدد »إلى ملح إضافة Jia ‘asa ‘ على سبيل المثال حمض : hydrochloride, hydrobromide, phosphate, acetate, fumarate, maleate, tartrate, citrate, methanesulphonate, and p-toluenesulphonate.
Vo وبصفة عامة؛ يمكن أن يتم تحضير المركبات التي لها الصيغة ١ طبقاً للمخططات لتالية وطبقاً للمعرفة العامة للشخص الماهر في المجال و/أو طبقاً للطرق التي تم توضيحها في الأمثلة التالية. يمكن أن يتم بسهولة اختيار درجات الحرارة والضغط وظروف التفاعل الأخرى عن طريق ذوي المهارة العادية في المجال: تكون مواد البدء المتاحة تجارياً سهلة التحضير من خلال الماهر في
مجموعات وسطية مناسبة لتلك التقنيات. يشير مصطلح de pend’ حماية أمينو" إلى أجزاء يتم التعرف عليها في المجال تكون HI على ربط amino Ae sane بحيث aly منع مجموعة amino من الخروج من التفاعلات التي تحدث عندما py © تضمين مجموعة جزيء أمينو . تشتمل مجموعات حماية amino المقبولة؛ ولكنها لا تقتصر على ذلك؛ على مجموعات الحماية من 800100 التي تم وصفها في " Protective Groups in "Organic Synthesis”, 2nd edition, John Wiley & Sons, 1991 يمكن أن تكون مجموعة الحماية من 800100 على سبيل (JUL مجموعة حماية من نوع urethane (والتي يشار إليها أيضاً بأنها مجموعة حماية من (carbamate والتي تشتمل على سبيل المثال لا الحصر ¢ ٠ مجموعات (J fia arylalkyloxycarbonyl على سبيل المثال؛» benzyloxycarbonyl ؛ و مجموعات ٠» alkoxycarbonyl مقلء على Juv المثالء methoxycarbonyl و tert- .butoxycarbonyl وعلى نحو نمطي؛ تكون مجموعة الحماية من الأمين عبارة عن tert- butoxycarbonyl - VO يمكن تحضير المركبات التي لها الصيغة 1 عن طريق أ) تفاعل مركب له الصيغة I Rt A T° 2 \ Y R N ym R® Il ¥Yya
حيث فيها (A إن 7 RY (RP GR? و RT كما تم وصفها سابقاً مع مركب له الصيغة HE N—N L, / ١ 1 0 R 0 1 حيث فيها 1 هي كما تم تعريفها سابقاً و Ly تمثل مجموعة تاركة على سبيل المثال alkoxy Cig ‘Ae gan اخيتارياً في وجود cule على سبيل المثال ethanol « و عند درجة حرارة في المدى من © صفر إلى ٠15١ م بصفة خاصة في المدى من 5٠ إلى Se IT ب تفاعل مركب له الصيغة IV Ri R® R \ N مقف 3ج ل" حيث فيها <A ل 7 2ع لعل “8 و R® كما تم وصفها سابقاً مع مركب له الصيغة V N—N L—ON / ١ 1 0 R 0 لا ٠ حيث فيها R هي كما تم تعريفها سابقاً و 12 تمثل مجموعة تاركة؛ على سبيل المثال mesyloxy or tosyloxy » في وجود قاعدة؛ على سبيل المثال Cs:CO; اخيتارياً في وجود مذيب؛ على سبيل المثال DMF أو بشكل مفضل (DMA و عند درجة حرارة في المدى من صفر إلى Vor م بصفة خاصة في المدى من 9٠ إلى Ie م؛ أو (z تفاعل مركب له الصيغة VI
R? hs
X
\
Y
NH
الا VII ثم وصفها سابقاً مع مركب له الصيغة WSR? ات تج و «X حيث فيها 2 ry
A N
L; 3 > ب R J 0 اج VII تمثل مجموعة تاركة على سبيل المثال Ly تم وصفها سابقاً و LS وم 83 82 R! حيث فيها و «DMF ؛ اخيتارياً في وجود مذيب»؛ على سبيل المثال bromo أو chloro هالو بصفة خاصة © : اخيتارياً في وجود قاعدة على سبيل المثال أمين على سبيل المثال م Yo. عند درجة حرارة في المدى من صفر إلى N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine
Sea 00 بصفة خاصة في المدى من © إلى
RY
R® a \
Y
NH
VI Y
XI تم وصفها سابقاً مع مركب له الصيغة LE RY 7ء *8 و eX حيث فيها
N—N etm ~(. 0 3 R 1 R 0 Xl حيث فيها GR! 82 87 وم LS تم وصفها سابقاً في وجود عامل اختزال؛ على سبيل المثال sodium triacetoxyborohydride « في مذيب مناسب؛ على سبيل المثال dichloromethane + و اخيتارياً في وجود قاعدة على سبيل المثال أمين على سبيل المثال؛ N-ethyl-N-isopropylpropan- 2-amine © .
إذا كان المركب الذي له الصيغة 1 عبارة عن إسترء يمكن الحصول على مركب له الصيغة آ بواسطة تفاعل مركب له الصيغة !1 و إستر له الصيغة !!1 THA في وجود مذيب؛ على سبيل المثال ethanol » و اخيتارياً في وجود محفز sodium cyanide Jie » و عند درجة حرارة في المدى
من صفر إلى ٠١5١ م بصفة خاصة في المدى من ٠٠ إلى ١١ م. إذا تم استخدام محفز Jie
٠ علنممن sodium فإن درجة الحرارة تكون بشكل مفضل حوالي درجة الحرارة المحيطة على سبيل
المثال من ٠١ إلى 70 م. يمكن تحضير مركبات لها الصيغة [1و IV كما هو موضح في المخطط ١ التالي و بواسطة طرق مشابهة لتلك الموصوفة في الأمتلة.
- ١. - ١ المخطط 4 Rr? Rr R RS « R® sept X rR Step 2 \ + OHC AH اا 1 + هه
Y NH R’® AH 3 vi Vill Iv 4
Ri 5 PG R R® H
R / N
X 2 N 7 R? \ Po Step 3 7 7 _— N
N. / 1 A ~ ( 3 A rR’ R®
IX 1 ١ الخطوة و RY Led حيث VI بواسطة تفاعل مركب له الصيغة IV يمكن الحصول على مركب وفقاً للصيغة
WSR’ و 182 (A له الصيغة 17111 حيث فيها benzaldehyde ث8 كما تم وصفها سابقاً مع مشتق © في مذيب ¢ sodium triacetoxyborohydride على سبيل المثال (Jia) تم وصفها سابقاً و عامل ٠ dichloromethane مناسب؛ على سبيل المثال الخطوة ؟ مع مركب IV بواسطة تفاعل مركب له الصيغة 1X للصيغة iy يمكن الحصول على مركب
X له الصيغة azetidine | ٠ — N—PG
X
حيث فيها PG تمثل مجموعة أمين dials على سبيل tert-butoxycarbonyl Jia) و Ly تمثل مجموعة تاركة» على سبيل المثال mesyloxy or tosyloxy في وجود قاعدة؛ على سبيل المثال؛ مودو في وجود مذيب مناسب»؛ على سبيل المثال DMF الخطوة ؟ © يمكن الحصول على مركب وفقاً للصيغة ١! عن طريق معالجة مركب له الصيغة IX مع عامل نزع Alaa على سبيل المثال HCl أو TFA في مذيب مناسب؛ على سبيل المثال ٠ dichloromethane يمكن تحضير المركبات التي لها الصيغة !!1 وفقاً للإجراءات المعروفة das على سبيل المثال لتلك موصوفة في )1985( 109-116 ,327 Journal fuer Praktische Chemie, باستخدام مركبات بنزو هيدرازيد وفقاً للصيغة XT 0 يلار أ" H Xl Va حيث فيها 18 هي كما تم تعريفها سابقاً. يمكن تحضير المركبات التي لها الصيغة ١ كما هو موضح في المخطط Y التالي و بواسطة طرق مشابهة لتلك الموصوفة في الأمثلة.
المخطط ١ N—N HO L / ١ N—N ا Tl ال ° يب R' 0 0 8 0 ١لا لز Step 2 N—N ١ / ريا 1 0 8 0 Vv الخطوة ١ يمكن الحصول على مركب وفقاً للصيغة 1711 بواسطة تفاعل مركب له الصيغة !!1 حيث R' Leh هي كما تم تعريفها سابقاً مع 3-hydroxyazetidine أو ملح Lei في وجود acl على سبيل المثال 116112071026 اخيتارياً في وجود محفزء على سبيل المثال sodium cyanide ؛ في مذيب مناسب على سبيل المثال ٠ methanol الخطوة ١ يمكن الحصول على مركب وفقاً الصيغة ١7 عن طريق معالجة مركب له الصيغة VII باستخدام ٠ عامل تنشيط كحولي على سبيل المثال chloride 71601806501001 في وجود قاعدة؛ على سبيل المتال triethylamine ¢ في cule مناسب مثل dichloromethane . يمكن تحضير المركبات التي لها الصيغة VI وفقاً للإجراءات المعروفة cham على سبيل المثال تلك الموصوفة في .2008/131103 Angew.
Chem.
Int.
Ed., 47, 4512-4515 (2008) and WO
Yr — 7 — المركبات التي لها الصيغة 1 X و XT تكون إما متاحة تجارياً أو يمكن تحضيرها بسهولة وفقاً للإجراءات المعروفة جيداً لأولئك المهرة في الفن. يمكن تحضير المركبات التي لها الصيغة XI عن طريق تفاعل مركب له الصيغة ١7 حيث فيها '» و مآ كما تم وصفها سابقاً مع مركب له الصيغة !1711 حيث فيها 82 83 و A كما تم وصفها سابقاً في وجود قاعدة على سبيل JE «Cs,CO; © اخيتارياً في وجود مذيب؛ على سبيل المثال DMF و عند درجة حرارة في المدى من صفر إلى ٠5١ م بصفة خاصة في المدى من ٠٠ إلى ١7١ م. يكون من المعتقد أن تكون مركبات الصيغة 17 V و 611 جديدة وتم حمايتها في هذه الوثيقة كسمة أخرى للاختراع الحالي. يتم توجيه نموذج آخر أيضاً لطريقة لعلاج أو الوقاية من مرض أو حالة مرضية حيث فيها يكون ٠ تتظيم مستقبل 100111 مفيداً تشتمل على إعطاء حيوان من ذوات الدم الحار في حاجة لتلك المعالجة أو الوقاية كمية مؤثرة علاجياً من مركب له الصيغة ! أو ملح مقبول صيدلانياً منها. يتعلق نموذج آخر خاص بطريقة لعلاج أو الوقاية من مرض أو حالة مرضية حيث فيها يكون تنظيم مستقبل MCHI مفيداً تشتمل على إعطاء حيوان من ذوات الدم الحار في حاجة لتلك المعالجة أو الوقاية كمية مؤثرة علاجياً من مركب له الصيغة .! Vo يتم توجيه نموذج آخر أيضاً لاستخدام مركب وفقاً للصيغة !؛ أو أملاح مقبولة صيدلانياً منهاء أو خليط منها لعلاج أو الوقاية من مرض أو حالة مرضية حيث فيها يكون تنظيم مستقبل 140111
Y $ — م يتعلق نموذج آخر خاص لاستخدام أجسام مضادة من المركبات التي لها الصيغة !» أو أملاح مقبولة صيدلانياً منهاء أو خليط منها لعلاج أو الوقاية من مرض أو Alls مرضية حيث Led يكون تنظيم مستقبل 140111 مفيداً. يتم توجيه Al z J gal أيضاً aay ستخدام مركب وفقاً 3 للصبغة | أو أملاح مقبولة صيد لانياً منها ‘ أو © خليط منها في تصنيع دواء لعلاج أو الوقاية من مرض أو حالة مرضية حيث فيها يكون تنظيم مستقبل 40111 مفيداً. يتم توجيه نموذج آخر أيضاً لاستخدام مركب وفقاً للصيغة fo أملاح مقبولة صيدلانياً منهاء أو خليط منها كدواء. يتم توجيه نموذ al z بتركيبة صيدلانية تشتمل على مركب وفقاً للصيغة JI أو أملاح مقبولة ٠١ صيدلانياً منهاء أو خليط منهاء و مادة حاملة carrier و/ أو مادة مخففة diluent مقبولة صيدلانياً. يتعلق نموذج آخر بتركيبة صيدلانية مفيدة لعلاج أو الوقاية من مرض أو حالة مرضية مشار إليها في هذه الوثيقة Lan من الاختلال الوظيفي لمستقبلات 100111 في حيوان من ذوي الدم الدافئ تشتمل على كمية فعالة بشكل علاجي من مركب له الصيغة of أو ملح مقبول صيدلانياً منهاء أو خليط منها ise لعلاج أو الوقاية من ذلك المرض أو الحالة المرضية؛ و مادة حاملة carrier و/ Vo أو مادة مخففة diluent مقبولة صيدلانياً. في أحد النماذج؛ يكون الحيوان ذو الدم الدافئ هو من فصيلة الثدييات حيث يتضمن؛ ليس على سبيل الحصر 6 على سبيل المثال؛ البشر و الحيوانات المنزلية؛ مثلء على سبيل (JUL) الكلاب» cali) و الخيول. في نموذج آخرء يكون الحيوان من ذوات الدم الحار هو الإنسان. امخض
- vo للصيغة 1 لعلاجها Thy في أحد النماذج؛ المرض و/ أو الحالة المرضية حيث يمكن استخدام مركب في ذلك؛ ولكن ليس على سبيل الحصر؛ على سبيل المثال. الاضطرابات Ley أو الوقاية منها eating »و اضطرابات الأكل anxiety disorders اضطرابات القلق » mood disorders المزاجية .disorders تشتمل اضطرابات المزاج التوضيحية؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ على الاضطراب © اضطراب (اضطرابات) (Jud مثل؛ على سبيل ٠ depression (الاضطرابات) الخاصة بالاكتئاب bipolar depression الاكتئاب الكبير واضطراب الاكتئاب المتوسط المقاوم؛ الاكتئاب ثنائي القطب على سبيل المثال؛ العته من النوع الأول بما في (Jia bipolar mania و/أو العته ثنائي القطب ذلك؛ ليس على سبيل الحصرء العته أو مجموعات الاكتئاب المختلطة وثنائي القطب من النوع الناتجة عن الاكتئاب والاكتثئاب المصحوب بالقلب mood disorders الثاني والاضطرابات المزاجية Ye واضطرابات المزاج نتيجةالحالة الطبية العامة. ء على سبيل المثال لا الحصر على سبيل anxiety تشتمل أمثلة اضطراب (اضطرابات) القلق panic disorder(s) without agoraphobia على اضطرابات الجنون بدون الرهاب (JU والرهاب بدون تاريخ panic disorder(s) with agoraphobia واضطرابات الجنون المرتبطة بالرهاب وأنوا ع رهاب معينة cagoraphobia without history of panic disorder(s) مرضي مرتبط بالجنون obsessive- واضطراب جبري استحواذي social phobia والرهاب الاجتماعي specific phobia
Jiastress related disorder(s) والاضطرابات المرتبطة بالضغط compulsive disorder(s) الاضطراب (الاضطرابات) التالية للرضح والاضطراب (الاضطرابات) الحادة الخاصة بالضغط واضطراب القلق العام الناتج عن الحالة الطبية. general anxiety disorder واضطراب القلق العام . obesity على سبيل المثال لا الحصر على؛ السمنة ceating disorder تشتمل اضطراب الأكل ٠٠ ¥YyQ
تم تحديد العديد من الحالات والاضطرابات السابقة في American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision, Washington, DC, American Psychiatric Association, 2000 © يتم توجيه نموذج آخر لطريقة لعلاج أو الوقاية من الاضطراب المزاجي mood disorders « اضطراب القلق anxiety + أو اضطراب الأكل eating disorder تشتمل على إعطاء حيوان من ذوات الدم الحار في حاجة لتلك المعالجة أو الوقاية كمية مؤثرة علاجياً من مركب وفقاً الصيغة ff أو أملاح مقبولة dua لانياً ‘ أو خليط منها . يتم توجيه نموذج آخر أيضاً لطريقة لعلاج أو الوقاية من الاضطراب المزاجي mood disorders ٠ تشتمل على إعطاء حيوان من ذوات الدم الحار في حاجة لتلك المعالجة أو الوقاية كمية مؤترة علاجياً من مركب وفقاً للصيغة JJ أو أملاح مقبولة صيد wy ‘ أو خليط منها. يتم توجيه نموذج آخر أيضاً لطريقة لعلاج أو الوقاية من اضطراب القلق anxiety تشتمل على إعطاء حيوان من ذوات الدم الحار في حاجة لتلك المعالجة أو الوقاية كمية مؤثرة علاجياً من مركب وفقاً للصيغة !» أو أملاح مقبولة صيدلانياً؛ أو خليط منها. V0 يتم توجيه نموذج آخر أيضاً لطريقة لعلاج أو الوقاية من اضطراب الأكل eating disorder تشتمل على إعطاء حيوان من ذوات الدم الحار في حاجة لتلك المعالجة أو الوقاية كمية مؤثرة علاجياً من مركب وفقاً للصيغة Jd أو أملاح مقبولة Lay dua ‘ أو خليط منها. يوفر نموذج آخر طريقة لعلاج أو الوقاية من مرض أو حالة مرضية مختارة من القلق anxiety ؛ الاكتئاب depression و السمنة obesity في حيوان من ذوات الدم الحار ؛ تشتمل على إعطاء
Y 7 _ _ الحيوان المذكور الذي يكون في حاجة لتلك المعالجة أو الوقاية كمية مؤثرة علاجياً من مركب وفقاً للصيغة .1 يوفر نموذج آخر أيضاً طريقة لعلاج أو الوقاية من القلق anxiety في حيوان من ذوات الدم الحار ٠ تشتمل على إعطاء الحيوان المذكور الذي يكون في حاجة لتلك المعالجة أو الوقاية كمية مؤثرة © علاجياً من مركب وفقاً للصيغة 1. يوفر نموذج آخر طريقة لعلاج أو الوقاية من اضطراب القلق العام في حيوان من ذوات الدم الحار ٠ تشتمل على إعطاء الحيوان المذكور الذي يكون في حاجة لتلك المعالجة أو الوقاية كمية مؤثرة علاجياً من مركب وفقاً للصيغة 1 . يوفر نموذج a أيضاً طريقة لعلاج أو الوقاية من الاكتئاب depression في حيوان من ذوات الدم ٠ الحار ؛ تشتمل على إعطاء الحيوان المذكور الذي يكون في حاجة لتلك المعالجة أو الوقاية كمية مؤثرة علاجياً من مركب وفقاً للصيغة 1 . يوفر نموذج آخر أيضاً طريقة لعلاج أو الوقاية من السمنة obesity في حيوان من ذوات الدم الحار تشتمل على إعطاء الحيوان المذكور الذي يكون في حاجة لتلك المعالجة أو الوقاية كمية مؤثرة علاجياً من مركب وفقاً للصيغة ! . يتعلق نموذج آخر خاص بطريقة لعلاج أو الوقاية من مرض أو حالة مرضية حيث فيها يكون تنظيم مستقبل 110111 مفيداً تشتمل على إعطاء حيوان من ذوات الدم الحار في dala لتلك المعالجة أو الوقاية كمية مؤثرة Ladle من مركب مضاد له الصيغة 1 . يتم توجيه نموذج آخر لطريقة لعلاج أو الوقاية من مرض أو حالة مرضية مختارة من القلق anxiety ؛ الاكتئاب depression و السمنة obesity في حيوان من ذوات الدم الحار ¢ تشتمل
Y A —_ اسم على إعطاء الحيوان المذكور الذي يكون في حاجة لتلك dalled) أو الوقاية كمية مؤثرة Ladle من مركب له الصيغة 1 أو ملح مقبول صيدلانياً منها. يتم توجيه نموذج آخر لطريقة لعلاج أو الوقاية من القلق في حيوان من ذوات الدم الحار ؛ تشتمل على إعطاء الحيوان المذكور الذي يكون في حاجة لتلك المعالجة أو الوقاية كمية مؤثرة علاجياً من © مركب له الصيغة 1 أو ملح مقبول صيدلانياً منها. يتم توجيه نموذج آخر Lad لطريقة لعلاج أو الوقاية من اضطراب القلق العام في حيوان من ذوات الدم الحار ؛ تشتمل على إعطاء الحيوان المذكور الذي يكون في حاجة لتلك المعالجة أو الوقاية كمية مؤثرة علاجياً من مركب له الصيغة ! أو ملح مقبول صيدلانياً منها. يتم توجيه نموذج آخر لطريقة لعلاج أو الوقاية من الاكتئاب في حيوان من ذوات الدم الحار ؛ ٠ تشتمل على إعطاء الحيوان المذكور الذي يكون في حاجة لتلك المعالجة أو الوقاية كمية مؤثرة Ladle من مركب له الصيغة ! أو ملح مقبول صيدلانياً منها. يتم توجيه نموذج آخر لطريقة لعلاج أو الوقاية من السمنة obesity في حيوان من ذوات الدم الحار ؛ تشتمل على إعطاء الحيوان المذكور الذي يكون في حاجة لتلك المعالجة أو الوقاية كمية مؤثرة علاجياً من مركب له الصيغة ! أو ملح مقبول صيدلانياً منها. يتم توجيه نموذج ad أيضاً لاستخدام مركب له الصيغة dl أو ملح مقبول صيدلانياً منهاء لعلاج أو الوقاية من مرض أو حالة مرضية حيث فيها يكون تنظيم مستقبل 140111 مفيداً. يتعلق نموذج آخر خاص لاستخدام أجسام مضادة من المركبات التي لها الصيغة !؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منهاء لعلاج أو الوقاية من مرض أو حالة مرضية حيث فيها يكون تنظيم مستقبل MCHI مفيداً.
يثم توجيه نموذ z آخر لاستخد ام مركب له الصيغة J أو ملح مقبول صيد لانياً منها لعلاج أو الوقاية من مرض أو حالة مرضية مختارة من الاضطراب المزاجي mood disorders » اضطراب القلق anxiety ٠و اضطراب الأكل .eating disorder يتم توجيه نموذج آخر أيضاً لاستخدام مركب له الصيغة of أو ملح مقبول صيدلانياً منهاء لعلاج أو © الوقاية من الاضطراب المزاجي. يتم توجيه نموذج آخر Lad لاستخدام مركب له الصيغة of أو ملح مقبول صيدلانياً منها لعلاج أو الوقاية من اضطراب القلق. يتم توجيه نموذج آخر أيضاً لاستخدام مركب له الصيغة of أو ملح مقبول صيدلانياً clei لعلاج أو الوقاية من اضطراب الأكل eating disorder Ve يتم توجيه نموذج Al أيضاً لاستخدام مركب له الصيغة fof ملح مقبول صيدلانياً منهاء لعلاج أو الوقاية من مرض أو حالة مرضية مختارة من القلق anxiety ؛ الاكتئاب depression و السمنة obesity . a توجيه نموذج آخر أيضاً لاست ستخدام مركب له الصيغة Jd أو ملح مقبول صيدلانياً منهاء لعلاج أو الوقاية من القلق anxiety . Yo يتم توجيه نموذ Al z أيضاً لاستخدام مركب له الصيغة J أو ملح مقبول صيد لانياً منهاء لعلاج أو الوقاية من اضطراب القلق العام ٠ general anxiety disorder يتم توجيه نموذج آخر أيضاً لاستخدام مركب له الصيغة of أو ملح مقبول صيدلانياً منهاء أو خليط منها لعلاج أو الوقاية من الاكتئاب ٠ depression
١. أو ملح مقبول صيدلانياً منهاء لعلاج أو oJ يتم توجيه نموذج آخر أيضاً لاستخدام مركب له الصيغة . obesity الوقاية من السمنة أو ملح مقبول صيدلانياً منهاء في of يتم توجيه نموذج آخر أيضاً لاستخدام مركب له الصيغة 140111 تصنيع دواء لعلاج أو الوقاية من مرض أو حالة مرضية حيث فيها يكون تنظيم مستقبل
Jase © أو ملح مقبول صيد لانياً منهاء في تصنيع Jd لاستخدام مركب له الصيغة al z J gal توجيه a mood disorders دواء لعلاج أو الوقاية من مرض أو حالة مرضية مختارة من الاضطراب المزاجي -eating disorder اضطراب الأكل و٠» anxiety اضطراب القلق « أو ملح مقبول صيد لانياً منها ‘ في J آخر أيضاً لاستخدام مركب له الصيغة z يثم توجيه نموذ - mood disorders تصنيع دواء لعلاج أو الوقاية من الاضطراب المزاجي ٠ أو ملح مقبول صيدلانياً منهاء في of يتم توجيه نموذج آخر أيضاً لاستخدام مركب له الصيغة ٠ anxiety تصنيع دواء لعلاج أو الوقاية من اضطراب القلق أو ملح مقبول صيدلانياً منهاء في of يتم توجيه نموذج آخر أيضاً لاستخدام مركب له الصيغة eating disorder تصنيع دواء لعلاج أو الوقاية من اضطراب الأكل أو ملح مقبول صيدلانياً منهاء في of يتم توجيه نموذج آخر أيضاً لاستخدام مركب له الصيغة Vo الاكتاب « anxiety تصنيع دوا ءِ لعلاج أو الوقاية من مرض أو حالة مرضية مختارة من القلق . obesity و السمنة 0 أو ملح مقبول صيدلانياً منهاء في of يتم توجيه نموذج آخر أيضاً لاستخدام مركب له الصيغة ٠ anxiety تصنيع دواء لعلاج أو الوقاية من القلق امخض
يتم توجيه نموذ z آخر أيضاً لاستخدام مركب له الصيغة Jd أو ملح مقبول صيد لانياً منهاء في تصنيع دواء لعلاج أو الوقاية من اضطراب القلق العام ٠ general anxiety disorder al توجيه نموذ 2 آخر أيضاً لاستخد ام مركب له الصيغة J أو ملح مقبول صيد Ly منهاء في تصنيع دواء لعلاج أو الوقاية من الاكتئاب depression . © يتم توجيه نموذ z آخر لاستخدام مركب له الصيغة oJ أو ملح مقبول صيد لانياً منها ؛ في تصنيع دواء لعلاج أو الوقاية من السمنة obesity . يتم توجيه نموذج آخر لاستخدام مركب له الصيغة oJ أو ملح مقبول صيد Ly منهاء لعلاج أو الوقاية مقاومة SE «insulin دهني كبدي hepatic steatosis (تتضمن ) الدهنية الكبدية fatty liver « أو انقطا ع النفس أثناء النوم sleep apnea . | ْ ٠ يتم توجيه نموذج آخر أيضاً لاستخدام مركب له الصيغة of أو ملح مقبول صيدلانياً منهاء كدواء. يتم أيضاً في هذه الوتيقة وصف استخدام المركبات التي لها الصيغة ol أو مزدوجات التجاسم diastereomers أو المتشاكلات enantiomers منهاء أو أملاح مقبولة صيدلانياً له الصيغة 1 أو مزدوجات التجاسم sl diastereomers المتشاكلات «leis enantiomers أو خليط منها في تصنيع دواء لعلاج اضطراب مختار من نقص المعرفة في مرض انفصام الشخصية schizophrenia « Vo نوبات النعاس ٠ narcolepsy السمنة » اضطراب نقص الانتباه الناتج عن فرط النشاط Attention a) « deficit hyperactivity disorder و مرض الزهايمر Alzheimer’s . يتم أيضاً في هذه الوثيقة وصف استخدام المركبات التي لها الصيغة dle أو مزدوجات التجاسم diastereomers أو المتشاكلات Leia enantiomers أو أملاح مقبولة صيدلانياً له الصيغة »1 أو مزدوجات التجاسم diastereomers أو المتشاكلات enantiomers منهاء أو خليط منها في تصنيع 1.74
ام دواء لعلاج اضطراب مختار من نقص المعرفة في مرض انفصام الشخصية schizophrenia « نوبات النعاس ٠ narcolepsy السمنة obesity » اضطراب نقص الانتباه الناتج عن فرط النشاط FN « Attention deficit hyperactivity disorder و مرض الزهايمر Alzheimer’s . يتم أيضاً وصف تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب وفقاً للصيغة 1 أو ©ا» أو مزدوجات التجاسم diastereomers © أو المتشاكلات enantiomers منهاء أو أملاح مقبولة صيدلانياً له الصيغة 1 أو © أو مزدوجات التجاسم diastereomers أو المتشاكلات enantiomers منهاء أو خليط منها و مادة حاملة carrier و/ أو مادة مخففة diluent مقبولة صيدلانياً. يتم أيضاً في هذه الوثيقة وصف طريقة لعلاج اضطراب مختار من ali المعرفة في مرض انفصام الشخصية schizophrenia ¢ نوبات النعاس narcolepsy ¢ السمنة obesity ؛ اضطراب
٠ نقص الانتباه الناتج عن فرط النشاط Attention deficit hyperactivity disorder « الألى و مرض الزهايمر Alzheimer’s في حيوان من ذوات الدم الحار ¢ تشتمل على إعطاء الحيوان المذكور الذي يكون في حاجة لتلك المعالجة كمية مؤثرة علاجياً من مركب وفقاً للصيغة ! أو 16 أو مزدوجات التجاسم؛ المتشاكلات enantiomers ؛ أو خليط منهاء أو أملاح مقبولة صيدلانياً له الصيغة 1 أو de أو مزدوجات التجاسم؛ المتشاكلات enantiomers ¢ أو خليط منها.
٠ يتم أيضاً وصف طريقة لعلاج اضطراب حيث فيها يكون تنظيم مستقبل histamine 113 مفيداً تشتمل على إعطاء حيوان من ذوات الدم الحار في حاجة لتلك المعالجة كمية مؤثرة علاجياً من مركب وفقاً للصيغة 1 أو ce أو مزدوجات التجاسم؛ المتشاكلات enantiomers ¢ أو خليط منهاء أو أملاح مقبولة صيدلانياً له الصيغة ١ أو ع1 أو مزدوجات التجاسم؛ المتشاكلات enantiomers « أو
اأفض
م يتم توجيه نموذج آخر بتركيبة صيدلانية تشتمل على مركب له الصيغة of أو ملح مقبول صيدلانياً منهاء و مادة حاملة carrier و/ أو sale مخففة diluent مقبولة صيدلانياً. يتعلق نموذج آخر بتركيبة صيدلانية مفيدة لعلاج أو الوقاية من مرض أو حالة مرضية مشار إليها في هذه الوثيقة Lis من الاختلال الوظيفي لمستقبلات 140111 في حيوان من ذوي الدم الدافئ 8 تشتمل على كمية فعالة ِ بشكل علاجي من مركب لها = لصيغة ol أو ملح مقبول dia لانياً منها ‘ فعالة لعلاج أو الوقاية من ذلك المرض أو الحالة المرضية؛ و مادة حاملة carrier و/ أو مادة مخففة diluent مقبولة صيدلانياً . في أحد النماذج؛ يكون الحيوان ذو الدم الدافئ هو من فصيلة الثدييات حيث يتضمن؛ ليس على سبيل الحصرء على سبيل المثال؛ البشر و الحيوانات المنزلية؛ مثتل؛ على سبيل المثال؛ الكلاب؛ ٠ القطط؛ و الخيول. في نموذج آخرء يكون الحيوان من ذوات الدم الحار هو الإنسان. يوفر نموذج آخر أيضاً عملية لتحضير مركب له الصيغة 1. في نموذج آخر أيضاً يشتمل مركب له الصيغة 1 أو ملح مقبول صيدلانياً منه و/أو تركيبة مقبولة صيدلانياً أو صيغة على مركب له الصيغة 1 أو ملح مقبول صيدلانياً يتم إعطاؤه بشكل متزامن ١ أو بشكل متكرر أو على نحو متتالي أو منفصل عن مركب فعال صيدلاني آخر يتم اختيار مما يلي : o مضادات الاكتئاب depression والتي تشتمل على سبيل المثال لا الحصر على ؛ :
_ _ agomelatine, amitriptyline, amoxapine, bupropion, citalopram, clomipramine, desipramine, doxepin duloxetine, elzasonan, escitalopram, fluvoxamine, fluoxetine, gepirone, imipramine, ipsapirone, maprotiline, nortriptyline, nefazodone, paroxetine, phenelzine, protriptyline, ramelteon, reboxetine, robalzotan, sertraline, sibutramine, thionisoxetine, tranylcypromaine, trazodone, trimipramine, venlafaxine, and 8 equivalents and pharmaceutically active isomer(s) فعالة صيدلانياً منها ونواتج أيض منها؛ quetiapine المضادات النفسية غير النمطية والتي تشتمل؛ على سبيل المثال لا الحصر على 0 والأيزمرات الفعالة صيدلانياً منها وناتج (نواتج الأيض منه؛ : المضادات النفسية التي تشتمل على سبيل المثال لا الحصر على؛ (i) | ٠ amisulpride, aripiprazole, asenapine, benzisoxidil, bifeprunox, carbamazepine, clozapine, chlorpromazine, debenzapine, divalproex, duloxetine, eszopiclone, haloperidol, iloperidone, lamotrigine, loxapine, mesoridazine, olanzapine, paliperidone, perlapine, perphenazine, phenothiazine, phenylbutylpiperidine, pimozide, prochlorperazine, risperidone, sertindole, sulpiride, suproclone, suriclone, ٠١ thioridazine, trifluoperazine, trimetozine, valproate, valproic acid, zopiclone, zotepine, ziprasidone, and equivalents and pharmaceutically فعالة صيدلانياً وناتج (نواتج ( أيض منها؛ : على سبيل المثال لا الحصر؛ «anxiolytics مضادات القلق (iv)
— Yo — alnespirone, azapirones,benzodiazepines, barbiturates such as adinazolam, alprazolam, balezepam, bentazepam, bromazepam, brotizolam, buspirone, clonazepam, clorazepate, chlordiazepoxide, cyprazepam, diazepam, diphenhydramine, estazolam, fenobam, flunitrazepam, flurazepam, fosazepam, lorazepam, lormetazepam, meprobamate, midazolam, nitrazepam, oxazepam, prazepam, quazepam, reclazepam, tracazolate, 8 trepipam, temazepam, triazolam, uldazepam, zolazepam, and equivalents and pharmaceutically isomer(s) فعالة صيدلانياً وناتج (نواتج ) أيض منها؛ : مضادات 201000070158018 » على سبيل المثال؛ لا الحصر على (v) carbamazepine, valproate, lamotrogine, gabapentin, and equivalents and Yo pharmaceutically isomer(s) فعالة صيدلانياً وناتج (نواتج ) أيض منها؛ de علاجات مضادة للزهايمر على سبيل المثال لا الحصر (vi) نشطة donepezil, memantine, tacrine, and equivalents and pharmaceutically isomer(s) صيدلانياً وناتج (نواتج) أيض منها. ٠ : علاجات لمرض 8110050078 التي تشتمل على سبيل المثال لا الحصر على مثبطات (vii) deprenyl, L-dopa, Requip, Mirapex, MAOB inhibitors such as selegeline and rasagiline, comP inhibitors such as Tasmar, A-2 inhibitors, dopamine reuptake inhibitors, NMDA
_ Ai — antagonists, Nicotine agonists, Dopamine agonists, inhibitors of neuronal nitric oxide synthase, and equivalents and pharmaceutically isomer(s) نشطة صيدلانياً وناتج (نواتج) أيض منها. : تشتمل على سبيل المثال لا الحصر على؛ lly migraine علاجات الصداع النصفي (viii) almotriptan, amantadine, bromocriptine, butalbital, cabergoline, dichloralphenazone, 2 eletriptan, frovatriptan, lisuride, naratriptan, pergolide, pramipexole, rizatriptan, ropinirole, sumatriptan, zolmitriptan, zomitriptan, and equivalents and pharmaceutically isomer(s) نشطة صيدلانياً وناتج (نواتج) أيض منها. : وعلاجات السكتة التي تشتمل على سبيل المثال لا الحصر على (ix) 0٠ abciximab, activase, NXY-059, citicoline, crobenetine, desmoteplase, repinotan, traxoprodil, and equivalents and pharmaceutically isomer(s) نشطة صيدلانياً وناتج (نواتج) أيض منها. : علاجات سلسل البول التي تشتمل على سبيل المثال لا الحصر على (x) darafenacin, falvoxate, oxybutynin, propiverine, robalzotan, solifenacin, tolterodine, and Vo equivalents and pharmaceutically isomer(s) نشطة صيدلانياً وناتج (نواتج) أيض منها؛
: علاجات الألم العصبي التي تشتمل على سبيل المثال لا الحصر على (xi) gabapentin, lidoderm, pregablin, and equivalents and pharmaceutically isomer(s) نشطة صيدلانياً وناتج (نواتج) أيض منها؛
Pele العلاجات العاكسة للألم والتي تشتمل على سبيل المثال لا الحصر (xii) celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, rofecoxib, valdecoxib, diclofenac, loxoprofen, © naproxen, paracetamol, and equivalents and pharmaceutically isomer(s) نشطة صيدلانياً وناتج (نواتج) أيض منها؛ : علاجات الأرق التي تشتمل على سبيل المثال لا الحصر على (xiii) agomelatine, allobarbital, alonimid, amobarbital, benzoctamine, butabarbital, capuride, chloral, cloperidone, clorethate, dexclamol, ethchlorvynol, etomidate, glutethimide, ٠١ halazepam, hydroxyzine, mecloqualone, melatonin, mephobarbital, methaqualone, midaflur, nisobamate, pentobarbital, phenobarbital, propofol, ramelteon, roletamide, triclofos,secobarbital, zaleplon, zolpidem, and equivalents and pharmaceutically isomer(s) نشطة صيدلانياً وناتج (نواتج) أيض منها؛ Vo : مواد تعمل على استقرار المزاج؛ تشتمل على سبيل المثال لا الحصر على؛ (xiv)
YYYQ
_ YA — carbamazepine, divalproex, gabapentin, lamotrigine, lithium, olanzapine, quetiapine, valproate, valproic acid, verapamil, and equivalents and pharmaceutically active isomer(s) نشطة صيدلانياً وناتج (نواتج) أيض منها. لإنسولين J لإنسولين ونظائر J (xv) © على 50101007107888 (على سبيل المثال؛ Jai i مدرات إفراز الإنسولين التي (xvi) مركبات (JE (على سبيل prandial glucose مواد منظمة من ¢(glibenclamide, glipizide ¢(repaglinide and nateglinide على سبيل المتال « meglitindes saxagliptin, = sitagliptin, «JU (على سبيل dipeptidyl peptidase 17 متبطات (xvii) ¢(aloglitptin or vildagliptin ٠
JL (على سبيل PPAR والتي تشتمل على مساعدات insulin عوامل حساسة (xviii) ألفا مدمجة ونشاط جاما؛ PPAR وعوامل بها (pioglitazone and rosiglitazone على سبيل biguanides عوامل لتعديل توازن الجلوكوز الكبدي (على سبيل المثال» مركبات (xix) مثبطات: JEL biguanides e.g.metformin, fructose 1, 6 bisphosphatase, glycogen phopsphorylase, Yo glycogen synthase kinase
YYYAQ
(JU) عوامل تم تصميمها لتقليل امتصاص الجلوكوز من الأمعاء الدقيقة (على سبيل (xx) ¢(acarbose مثل «alpha glucosidase مثبطات عوامل تمنع إعادة الامتصاص الخاصة بالجلوكوز عن طريق الكلية (على سبيل المثال )( ¢(dapagliflozin Jis ¢ SGLT-2 متبطات aldose عوامل تحدد معالجة التعقيدات الخاصة بفرط سكر الدم (على سبيل المثال مثبطات (xxii) © ¢(reductase
GB )sibutramine أى (EP 129 748)orlistat مركب مضاد للسمنة؛ على سبيل المثال» (xxiii) (US 4,929,629 52,184,122 (على HMG-CoA reductase مثتبطات Jia عوامل مضادة لاختلال الدهون في الدم (xxiv) على « fibrates ؛ (مركبات PPAR0 مساعدات ¢(rosuvastatin statins مركبات (JUN سبيل ٠ ومركبات 56006903018 من الحمض ¢(fenofibrate, clofibrate and gemfibrozil سبيل المثال ؛ مثبطات امتصاص الكوليستيرول (مركبات ستانول النباتية؛ (cholestyramine) الصفراوي nicotinic acid ومتبطات تخليقية)؛ ومثبطات امتصاص الحمض الصفراوي ((1887) ونظائر ذات إطلاق بطيء)؛ gua niacin ) مثبطات ¢(atenolol, inderal عوامل خافضة للضغط مثل معيقات بيتا (على سبيل المثال (xxv) Ve (nifedipine (على سبيل المثال» Calcium مضادات ¢(lisinopril ؛ (على سبيل المثال» ACE (على سبيل المثال؛ Angiotensin receptor antagonists | مضادات مستقبل أنجيوستاتين ¢(furosemide, benzthiazide مضادات ألفا وعوامل 0107606 (على سبيل المثال» «(candesartan
اوم - (xxvi) معدلات دموية مقل مضادات التجلط ومنشطات انحلا الفيبرين fibrinolysis ؛ و مضادات thrombin « ومثبطات عامل Xa ؛ ومثبطات عامل 7118 ؛ وعوامل مضادة لتكتل الصفائح (على سبيل المثال ¢(aspirin, clopidogrel ومضادات للتخثر (على سبيل المثال hirudin ؛ ونظائر ذات وزن جزيئي منخفض و warfarin ¢(hirudin ¢ (xxvii) © عوامل تضاد تأثير الجلوكاجون؛ (xxvii) العوامل المضادة للالتهاب مثل العقاقير غير السترويدية المضادة للالتهاب (مثل (aspirin والعوامل السترويدية المضادة للالتهاب ¢(cortisone Jie) (xxix) مركب خافض للضغط؛ على سبيل المثال مثبط إنزيم تحويل أنجيوتينسين (ACE) مضاد مستقبل 11 angiotensin ومعيق أدرينالي 3 ومعيق أدرينالي Lali ‘ ومعيق أدرينالي بيتا ‘ ومعيق ٠ ألفا/ييتا مختلط» ومادة حث أدرينالية؛ ومعيق لقناة الكالسيوم» ومعيق مستقبل 81-1 و saluretic, a diuretic or a vasodilator ¢ PDK his (xxx) ¢ (xxxi) مركب ¢phytosterol (xxxii) متبط 11B HSD-1 ¢ (xxxiii) ٠ مثبط UCP-1 « "أو ¢F (xxxiv) معدل مستقبل CBI على سبيل JEAN مساعد مضاد أو مضادء على سبيل المثال؛ rimonabant or taranabant ¢ عفص
أو مضاد NPY2 أو مساعد NPY مساعد (JE ؛ على سبيل NPY معدل مستقبل (xxxv) ؛ NPY5 على سبيل المثال مساعد +1104 ؛ « MC4r معدل (xxxvi) ‘MC3r سبيل المثال مساعد Jo MC3r معدل (xxxvii) sorexin معدل مستقبل (xxxviii) © م ERRo¢ GR¢ RXR¢ FXRe¢ LXR معدلات مستقبلات نووية؛ على سبيل المثال (xxxix) ¢ROR وى ألفا Bc PPARa ؛ DGATI مثبط (x1) ؛ DGAT2 مثبط (xli) ¢DGAT2 مضاد لاتجاه النسخ oligonucleotide (xlii) ٠ حمض دهني synthase adie (xliii) ¢ (cholesteryl ester transfer protein) CETP مثبط (xliv) مضاد امتصاص كوليستيرول؛ (xv) ¢(microsomal transfer protein) MTP متبط (x1vi) بروبيوكول؛ و (xlvii) ٠
GLP-1 مساعد (xlviii)
+
أو ملح مقبول صيدلانياً منها أو ذوابة أو ذوابة من الملح المذكور أو عقار أولي منه؛ وبشكل
اختياري؛ تكون تلك المركبات مع مادة مخففة diluent مقبولة صيدلانياً أو مادة حاملة carrier
لحيوان من ذوي الدم الحار Jie الإنسان في حاجة للمعالجة المذكورة.
يمكن استخدام المركب النشط علاجياً السابق؛ عندما يتم استخدامه مع توليفة من المركبات التي لها © الصيغة 1 أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ أو خلائط clio على سبيل المثال في الكميات التي تم
توضيحها في Physicians’ Desk Reference (PDR) أو تلك التي تيم تحديدها عن طريق الشخص
الماهر في Jad
وبالنسبة للاستخدامات والطرق والأدوية والتركيبات التي تم ذكرها في هذه الوثيقة وكمية مركب له
الصيغة ! أو أملاح مقبولة صيدلانياً منها أو خلائط منها يتم استخدامها في إعطاء الجرعة ويمكن ٠ أن تختلف في مركب الصيغة 1 أو الأملاح المقبولة Wana أو خلائط منها يتم استخدامها؛
و/أو الطريقة المطلوبة الخاصة بالإعطاء و/أو المعالجة. وبالرغم من ذلك؛ وبصفة عامة؛ يتم
الحصول على النتائج المطلوبة عندما يكون المركب طبقاً للصيغة 1 أو الأملاح المقبولة صيدلانياً
منها أو خلائط منها قد تم إعطاؤها في جرعة يومية من حوالي 0.0٠ مجم إلى حوالي ٠١
مجم/كجم من وزن الجسم للحيوان. يمكن إعطاء تلك الجرعات في شكل جرعات مقسمة من ١ إلى VO 4 مرات في اليوم أو في صورة إطلاق مستمر. وبالنسبة للشخص»ء يمكن أن تكون الجرعة اليومية
(AK على سبيل المثال؛ في مدى من حوالي © مجم إلى حوالي 600 مجم؛ og نحو محدد
من حوالي ٠ مجم إلى حوالي ٠٠١ مجم. تشتمل أشكال جرعة الوحدة المناسبة للإعطاء عن
طريق الفم بشكل عام؛ على حوالي ١ مجم/ إلى حوالي ١406 من المركب طبقاً للصيغة ١ أو
أملاح مقبولة صيدلانياً منها أو خلائط منها يتم خلطها مع مادة حاملة carrier صلبة و/أو مادة Yo حاملة carrier صيدلانية سائلة؛ sale مزلقة و/أو مادة مخففة diluent .
اع يمكن أن يختلف مستوي الجرعة المحدد فيما يتعلق بمريض معين؛ وعلى الرغم من ذلك يمكن أن يختلف بشكل عام بالاعتماد على عدة عناصر؛ Ly في ذلك؛ ليس على سبيل الحصرء الاتاحة الحيوية لمركبات خاصة بالصيغة 1 أو أملاح مقبولة صيدلانياً منها أو خلائط منها في صورة إعطاء؛ ويختلف أيضاً بالاعتماد على استقرار الأيض وطول التأثير وصيغة المركب الخاصة © بالصيغة 1 أو أملاح مقبولة صيدلانياً منها أو خلائط منها؛ وبالاعتماد على النوع؛ ووزن الجسم والصحة العامة؛ والنظام الغذائي الخاص بالمريض وطريقة وزمن الإعطاء ومعدل الإفراز وتوليفة العقار وشدة Ala معينة. يمكن إعطاء مركب (مركبات) لها الصيغة 1 أو أملاح مقبولة صيدلانياً منها أو خلائط منها عن طريق متوسط مناسب فيما يتعلق بحالة يمكن معالجة وكمية خاصة بالصيغة 1 ؛ أو أملاح مقبولة صيدلانياً منها أو خلائط منها يتم إعطاؤها.
٠ يمكن إعطاء مركب (مركبات) لها الصيغة 1 أو أملاح مقبولة Liana منها أو خلائط منها في صورة تركيبة صيدلانية عن طريق أي مسار إعطاء بما في ذلك؛ ليس على سبيل الحصرء عن طريق الفم أو بداخل العضلات أو تحت الجلد أو بشكل موضعي أو بداخل الأنف أو فوق الجافية أو بداخل الغشاء البريتونى أو بداخل الحلق أو داخل الأوردة أو بداخل الجافية أو بداخل بطين المخ أو من خلال الحقن بداخل المفاصل.
Vo في احد النماذج؛ يكون مسار الإعطاء عن طريق الفم أو عن طريق الوريد أو بداخل العضل. يمكن استخدام مركب له الصيغة 1 ؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه أو خلائط منها في صورتها الأصلية أو في صورة مستحضرات طبية ملائمة لكي يتم الإعطاء بشكل داخلي أو الإعطاء عن غير طريقة القناة الهضمية. تشتمل التركيبات الصيدلانية الصلبة المناسبة؛ على سبيل (JE لا الحصر على المساحيق
٠ والأقراص والحبيبات القابلة للتشتت والكبسولات البرشامات والتحاميل.
~— 1 $ — في التركيبة الصيدلانية الصلبة؛ تشتمل المواد المقبولة الصيدلانية؛» على سبيل المثال لا الحصر le خليط صلب أو سائل أو خلائط منه. يمكن أن تكون المادة الحاملة الصلبة عبارة عن مادة مخففة diluent أو عامل إعطاء نكهة أو عامل قابل للإسالة أو sale مزلقة أو عامل خاص بالتعليق؛ أو sale رابطة أو مادة كبسلة؛ و/أو عامل تشتت. تشتمل المواد الحاملة المناسبة على © سبيل المثال ل الحصرء على : magnesium carbonate; magnesium stearate; talc; lactose; sugar; pectin; dextrin; starch; tragacanth; methyl cellulose; sodium carboxymethyl cellulose وشمع ذي درجة انصهار منخفضة؛ وزبدة كاكاو وخلائط منها. يمكن تحضير المسحوق؛ على سبيل (JUN عن طريق خلط المواد الصلبة المقسمة بشكل جيد مع ٠ مركب مقسم بشكل دقيق له الصيغة 1 ؛ أو أملاح مقبولة صيدلانياً أو خلائط منها. يمكن أن يتم تحضير قرص؛ على سبيل JB عن طريق خلط مركب طبقاً للصيغة ! ؛ أو أملاح مقبولة صيدلانياً منها أو خلائط منها في نسب مقبولة مع مادة حاملة carrier مقبولة صيدلانياً لها خصائص الارتباط الضرورية ويتم دمجها بداخل الشكل والحجم المناسب. يمكن أن يتم تحضير التحميلة؛» على سبيل المثال من خلال خلط مركب له الصيغة 1 أملاح مقبولة صيدلانياً أو خلائط منها مع سواغ غير مثير مناسب والذي يكون سائل عند درجة حرارة المستقيم ail, صلب عند درجة حرارة أقل من درجة حرارة المستقيم ؛ حيث يتم انصهار السواغ غير المثير والصيغة 1 من المركب الذي تم تشتيته فيها. يتم بعد ذلك صب الخليط المتجانس بداخل قوالب حجمية مناسبة ويتم السماح له لكي يبرد ويتصلب. تشتمل نتائج السواغات التي لم يتم ia على سبيل JE لا الحصر على + زبدة الكاكاو والجيلاتين الذي تمت معالجته بالجليسرين عض
— $0 — والزيوت النباتية التي تمت معالجتها ب hydrogen ¢ وخلائط من مركبات polyethylene glycols لها أوزان جزيئية مختلفة. واسترات aa دهني polyethylene glycol تشتمل التركيبات الصيدلانية السائلة المقبولة على سبيل المثال لا الحصر على محاليل ومعلقات ومستحلبات. تشتمل التركيبات الصيدلانية السائلة التوضيحية المناسبة الخاصة بالإعطاء عن غير القناة © الهضمية على سبيل المثال لا الحصر على ماء معقم أو محاليل propylene glycol مائية من المركبات طبقاً للصيغة 1 أو الأملاح_المقبولة صيدلانياً منهاء أو خلائط منها ومحاليل polyethylene glycols مائية من المركبات Wh للصيغة 1 ؛ أو أملاح مقبولة صيد لانياً منها أو خلائط منها. يمكن تحضير المحاليل المائية الخاصة بالإعطاء عن طريق الفم عن طريق إذابة المركب الذي له ٠ الصيغة 1١ أو الأملاح الصيدلانية المقبولة أو خلائط منها في clo وإضافة مواد ملونة مناسبة؛ وعوامل إعطاء نكهة ومواد مثبتة و/أو مواد خاصة بالتصلب كما هو مرغوب. يمكن أن يتم تحضير المعلقات المائية الخاصة بالإعطاء عن طريق الفم عن طريق التشتيت في مركب دقيق له الصيغة 1 أو أملاح مقبولة صيدلانياً أو خلائط منها في ماء مع مادة لزجة (Jie على سبيل المثال ¢ صمغ تخليقي طبيعي : -a natural synthetic gum, resin, methyl cellulose, and sodium carboxymethyl cellulose Yo في أحد النماذج؛ تشتمل التركيبة الصيدلانية على من حوالي 70.05 إلى حوالي 49 7 (نسبة مئوية للوزن) من مركب طبقاً للصيغة ١ أو أملاح مقبولة صيدلانياً أو خلائط منها. تكون كل النسب المثوية الوزنية معتمدة على التركيبة الكلية. فض
— 4 4 — في نموذج آخرء تشتمل التركيبة الصيدلانية على من حوالي ٠ 7 إلى حوالي Low بالوزن(نسبة مئوية وزنية) من مركب طبقاً للصيغة 1 أو أملاح مقبولة صيدلانياً منها أو خلائط Leia تكون كل النسب المئوية معتمدة على التركيبة الكلية. تم أيضاً توفير dle لتحضير تركيبة صيدلانية تشتمل على خلط أو وضع المكونات في مركبات © معاً أو تشكيلها في مكونات مختلطة بداخل أقرارص أو تحاميل ويتم تغليفها في كبسولات أو تتم إذابة المكونات لكي يتم تشكيل محاليل قابلة للحقن. طرق الاختبار : اختبار ارتباط MCH : يمكن أن يتم قياس Sal papell bli) للميلانين(64011) باستخدام المركب الترابطي ٠ الإشعاعي واختبار الارتباط المستخدم في 130011”"] والأغشية التي تعبر عن مستقبل ١ من هرمون بشري مركز للميلانين ( 601). يمكن أن يتم تحديد المركبات الترابطية التي ترتبط ب MCHRI عن طريق قدرتها على التنافس مع ارتباط [PIIMCH . يمكن شراء [PIMCH من Perkin Elmer (NEK373050UC 25 UCI) يمكن أن يتم تحضير الأغشية ( ٠٠,7مجم/مل) من خلايا Al CHOKI تعبر عن مستقبل 14011 ١ البشري مثل تلك Yo التي يمكن الحصول عليها من MgCL6H,O 5 + EuroScreen.
Trizma, BSA, NaCl, التي يمكن أن يتم شراؤها من -Sigma يمكن شراء MCH البشري من Bachem (0.5 mg, cat # H- (1482. يمكن إجراء اختبارات الارتباط الخاصة بالتشبع في *٠ مل مولار من تريس عند رقم هيدوجيني PH Jv, ¢ والتي تشتمل على "مل مولار من °s MgCl را من 35. ولكي يتم إجراء
PV
من اثنين من الطيات من المركبات الإشعاعية J ميكرو ٠٠١ تخفيف ay LEY) ]التي تمت إضافتها لكل عين من الطبق ذي ال 96 عيناً الضحلة. ويلي ذلك إضافة ميكرو لتر من المحلول المنظم للاختبار الذي يشتمل على أغشية عند تركيزات بروتين نهائية ٠ ميكرو جرام/مل . تمت حضانة الخليط عند درجة حرارة الاغرفة لمدة ساعة قبل أن ٠١ تصل إلى باستخدام PEL الذي تمت معالجته باستخدام 7001 من Wallac A- يتم الترشيح من خلال مرشح ©
Foo الأغشية التي تم تجميعها ثلاث مرات باستخدام Jue تم 4 (Skatron) وسيلة جمع الخلايا ميكرو لتر/العين من المحلول المنظم الخاص بالغسل )00 مل مولار من تريس عند رقم هيدوجيني ويتم تجفيفها بعد ذلك؛ في الهواء طوال الليل (NaCl مولار من de® تشتمل على ills ,ا 4 pH عن طريق الحساب الومضي. PT م. يتم قياس ٠١ عند ٠ تم إجراء [PIMCH في اختبارات الارتباط في وجود مركبات الاختبار إما عند تركيزات ثابتة أو مجموعة من التركيزات التي يمكن أن يتم استخدامها في اختبار التنافس للمركب الترابطي أو اختبار الربط. وبالنسبة للاختبارات الخاصة بالجرعة-الاستجابة؛ يمكن أن يتم التخفيف لثلاثة أضعاف من المركبات في طبق اختبار لكي يتم إنتاج مدى من التركيزات. وفيما يتعلق باختبارات النقطة المنفردة» يمكن أن يتم الخلط Gawd) لأغشية [PIMCH وبعد ذلك يمكن als إلى أطباق Ve اختبار Lad يتعلق ببروتين الأغشية النهائية وتركيزات المركب الترابطي من ٠١ ميكرو جرام/مل و04 نانو مولار. dually لتحليل البيانات من ارتباط التشبع؛ يتم تحويل pm إلى dpm ويتم حساب تركيز المركب الترابطي الإشعاعي بالنانو مولار؛ من خلال النشاط الإشعاعي الذي تم توفيره عن طريق البائع. يمكن تحليل بيانات ارتباط التشبع باستخدام المعادلة :)١(
A — $ — Bmax [['*1IMCH] B= )1( ساد [['*1]MCH] + مكا حيث تكون B عبارة عن تركيز للمركب الترابطي وتكون .م8 عبارة عن تركيز عند الحد العليو من المركب الترابطي وتكون Ky عبارة عن ثابت انفصال خاص بالمركب الترابطي. يمكن أن يتم حساب النسبة المئوية للتثبيط (Inh7) باستخدام المعادلة رقم (3): o (countssample - countsnegative ) Inh=100 / (1 - comer) (2) (countspositive - countsnegative ) يمكن حساب قيم ICs عن طريق الطرق التقليدية باستخدام تحليل غير طولي وغير مربع. اختبار تنشيط المستقبل 1101181 يكون المستقبل ١ للهرمون المركز للميلانين(1401181) قد تم إقرانه مع مستقبل بروتين © الذي يتفاعل مع بروتينات © الدايمرية غير المتجانسة التي تشتمل على الوحدة الفرعية Gayo ترتبط Ye نتائج MCH hls) ب401181 .في تبادل Lud GDP يتعلق GTP; على بروتينات Gayo المرتبطة بمستقبل تم تتشيطه. يمكن أن يتم الحساب الكمي للتنشيط المذكور عن طريق قياس كمية نظير «GTP 0617575 المرتبط بالمستقبل المرتبط بالغشاء. لا تتم المعالجة المائية ل من خلال نشاط GTPase الأساسي من بروتين © ولكن Ya من ذلك؛ يتم تشكيل معقد ثابت. وبالتالي يمكن الحساب الكمي لمستقبل MCHI من خلال قياس كمية 6777775 المرتبطة ١ بالغشاء من الخلايا التي تعبر عن تلك المستقبلات. يمكن أن يتم عزل تلك الأغشية عن طريق الترشيح أو يمكن أن يتم ربطها على خرزات ٠. (Amersham) SPA يمكن أن يتم الحساب الكمي ل 0707355 المرتبط لكي يتم تحديد النسبة المئوية لكمية 2S
q —_ $ _ وبالتالي؛ يمكن اختبار تثبيط اختبار MCH عن طريق المركب الترابطي التنافسي من خلال تقليل كمية 0177355 المرتبطة بالأغشية الموجودة في الاختراع الحالي من المركب الترابطي الخاص بالتنافس المذكور. SPA histamine يلا مع مساعد المركب الترابطي الإشعاعي histamine methyl= [’H]-N-0- 8 تم استخدام اختبار ارتباط 143 لكي يتم تقييم قدرة المركب الخاص بالتفاعل في تثبيط ارتباط histamine methyl- [PH]-N-o- بأغشية 0110-61 التي تعبر عن مستقبلات H3 histamine البشرية H3) كامل الطول؛ الشكل النظير من المخ السائد £80( يمكن حضانة ٠٠١0 ميكرو لتر من شكل Gib به 96 be من SPA + وأغشية 113 بشرية ١,5( ميكرو جرام من البروتين/العين) و 4 ثانو مولار histamine methyl= [’H]-N-o- مع مركب من الاختراع ٠ الحالي لمدة ساعة ونصف لكي يتم تحديد النسبة المئوية للتأثير فيما يتعلق بالنسبة الكلية ( 71 من (DMSO في الارتباط غير المحدد ) ٠ ميكرو مولار من imetitd) ). يكون sale) إجراء الاختبار بحيث يمكن تخليق منحنيات م109 . في شكل فردي يمكن إجراؤه في شكل ثلاثيات. تكون الأغشية التي تم تحضيرها من خلايا 0110-11 تعبر بشكل ثابت عن مستقبل histamine 3 والتي (Sa أن يتم الحصول عليها من 805. Vo يمكن أن يتم توفير الصيغ التي تمت صياغتها1 » 1A و/أو18 في شكل عينات قابلة للذوبان في Say .DMSO إجراء التخفيفات التتابعية في -DMSO يمكن أن تكون الأطباق من نوع )6005177 Unifilter GF/B (Perkin Elmer, به 97 عيناً. يمكن قراءة الأطباق على Perkin Elmer TopCount . يمكن استخدام بيانات CPM لكي يتم تحليل بيانات DPM التي تم تخليقها من خلال منحنيات إخماد مطلوبة.
العمل التحضيري -١ يمكن إضافة ١مجم/مل لتر من BSA إلى المحلول المنظم للاختبار (AB) في يوم الاختبار. (Say -" حساب الكميات المطلوبة في مجموعة من الخرزات/الأغشية في 88 : "0 " تحتاج إلى ١7,١ مل /طبق الاختبار+١٠ مل من الزيادة في .PlateMate يمكن أن يتم تشتتي حجم المحلول © المنظم بين الخرزات والأغشية لكي يتم السماح بالتمزق المتعدد للأغشية قبل إضافة الخرزات. أ-خرزات :PVT-WGA SPA يمكن إعادة تعليق خرزات 4,FA X P) مجم/مل) Lad يتعلق ١7٠١ ميكرو جرام/العين عند النهاية. يمكن الانتظار إلى حوالي ١١5 دقيقة قبل إضافة لأغشية (انظر فيما يلي). ب- أغشية (أغشية hH3 من CHO WIA التي تشتمل على مستقبلات 113 ناتجة عودة الارتباط ١١,7 ٠ مجم/مل): يمكن A) الأغشية عند algo Av السماح لها بالذوبان في حمام مائي عند درجة حرارة الغرفة. يمكن sale) تعليق VY) 0+ مجم/مل (PX مجم من الأغشية في الحجم المتبقي والذي لم يتم استخدامه مع الخرزات السابقة لمدة ١7,5 ميكرو جرام/العين في تركيز نهائي ويتم تجانسها بشكل مختصر عند سرعة بوليترون LO, يتم Bale) تجميع خليط الغشاء المتجانس باستخدام الخرزات ويتم تركه لمدة تصل إلى Ye دقيقة على الأقل قبل أن يتم تشتته في الطبق. Yo #- يمكن تشتيت الصيغ 1 و 18 و/أو 18 والمركبات: وفيما يتعلق Poke المنفردة ؛ تم تشتت ١ ميكرو لتر من ١ مل مولار من المركب الخاص بالصيغة 1 و ها و/أو IB في Optiplates (أطباق مزدوجة) خاصة بالتركيز النهائي ل ٠١ ميكرو مولار CMA) ؛ تمت تشتته في 7,7 ميكرو لتر من ١,104 مل مولار)._ بالنسبة ICs0) ؛ يمكن وضح ١ ميكرو لتر من المركب طبقاً للصيغة ١ وها و/أو IB في DMSO في العمود ١ من طبق به 16 عيناً و 500 ميكرو لتر من
— ١ه - polypropylene في طبق له قعر على شكل حرف لا للوصول إلى التركيز النهائي من ٠١ ميكرو مولار. ويمكن استخدام 101604 (انظر Led يلي) كعينة مقارنة. imetit—¢ (فيما يتعلق ب1485 ٠٠١ :)ةنراقم dues ميكرو مولار من المحلول في DMSO ؛ يمكن تحضيره في تركيز اختبار نهائي يصل إلى ١ ميكرو مولار ٠٠١ (NSB) نانو مولار (ICs) © -٠ يمكن تحضير histamine methyl~ ]311[- N-ot- (141411-[11])): محلول في AB عند 4 نانو مولار 7 ٠١ من التركيز النهائي الذي يصل إلى ٠,4 نانو مولار. يمكن حساب عينات * ميكرو لتر في وحدات رباعية على وسيلة عد 8 . إذا كان التركيز من SUEY مولار» لا يكون من المطلوب إجراء أي تعديل. (بالنسبة ICs) .والاستخدام في التركيز النهائي على جزء ٠ الحساب من الصورة الأساسية ل (-ABase الاختبار ١-فيما يتعلق ب يو10: يمكن تخفيف مركب له الصيغة 1 © 18 و/أو .138 بنسبة من ٠١ :١ في DMSO _وتتم إضافته عن طريق (PlateMate ويتم التخفيف بمقدار من To) 7 :١ ميكرو T+ Jl ميكرو لتر)_وبالتالي يمكن تحضيره في DMSO في تخفيف نهائي علوي يصل على ٠٠٠١ ك١ Yo من التركيز الكلي. "7- يمكن خلط 7 ميكرو لتر من مركبات الصيغ 1 ¢ 18 و/أو IB _ويتم خلطها ونقلها بعد ذلك بداخل أطبقا اختبار. تم بعد ذلك إزالة DMSO و7 ميكرو لتر من ٠٠١ ميكرو مولار من imetit إلى العيون. »- يمكن تشتت ١78 ميكرو لتر من خليط الخرزات/الأغشية بداخل طبق الاختبار.
— oY — ؛- تمت إضافة ٠١ ميكرو لتر من PHINAMH مع طبق سريع. يمكن alla) غلق طبق الاختبار وحضانته لمدة 0,) ساعة عند درجة حرارة الغرفة في سرعة تصل إلى 6,9. يمكن بعد ذلك تعريض طبق J لاختبار للطرد المركزي عند ٠٠٠١ لفة في الدقيقة لمدة ٠١ دقائق. يمكن إجراء الحساب باستخدام 100800001 الذي يستخدم أحد برامج 3H SPA H3 Quench © يمكن تحليل DPM عندما تكون 1515 أقل من أو مرتبطة ب 7970 بالوزن من المقياس الكلي على منحنى إخماد (SIS) <775). وبخلاف ذلك؛ تم استخدام بيانات 0014. كانت النافذة النمطية هي (+3+=+,Y+ Z’) 00111158 7١-56 الكلي CPM من ٠١ ١- يمكن أن يتم تحليل البيانات عن طريق حساب النسبة المئوية للتأثير (متوسط [1-(1188 ؛ في ٠ الطبق المنفرد]/الطبق الكلي ٠٠١“ [NSB ا عا ء Ki _باستخدام معادلة Cheng-Prusoff التالية و الصورة الأصلية ActivityBase أو XLfit
Ki= 1050 1+([ligand]/Kd) حيث تكون Kd عبارة عن قيمة المركب الترابيط +,TV) PH] نانو مولار) وفي هذا الاختبار» يمكن أن يتم ضبط المركب الترابطي عند ٠4 نانو مولار؛ حيث أن حوالي ؟ VO من متوسط TV) Kd نانو مولار). يمكن أن يتم تحديد nH ICs عن طريق تهيئة البيانات على القالب 75٠0 في + XLfitty =A .((B-A)/(1+(C/x)"D)) اختبار ارتباط جوانوسين "0-5 =)¥ -[9”"إنيو) تراي فوسفات [GTPyS]
YYYS
اسن يمكن استخدام اختبار ربط 67778 لكي يتم فحص الخصائص المضادة للمركبات في خلايا CHO (مبيض هامستر صيني) التي يتم نقل العدوى لها من خلال مستقبل H3 histamine (hH3R) ؛ يتم تخفيف الأغشية من CHO WIA التي تعبر عن 01138 ٠١( ميكرو جرام/العين) في المحلول المنظم للاختبار 067078 ٠١( مل مولار من Hepes ؛ ٠١ مل مولار من MgCl ٠١١ مل مولار من NaCl عند رقم هيدوجيني pH 7,4) وتتم حضانتها بشكل مسبق باستخدام صابونين )¥ ميكرو جرام/مل) ٠ ( GDP ميكرو مولار) وخرزات VY2) PVT-WGA SPA ميكرو جرام/العين) (Amersham) لمدة 7١ دقيقة. لكي يتم تحديد نشاط المضادء فإن -0-(8) "٠ ) histamine methyl نانو مولار) تتم إضافته إلى الطبق الذي به 17 le من SPA مع ١7( 0 نانو مولار) وتركيز متنوع من مضادات 1138. يتم بدء اختبار الارتباط ٠ 079/8 مع إضافة خليط من الغشاء/الصابونين/ GDP وتتم حضانته لمدة 0 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. يتم تحديد كمية [PS]GTPYS عن طريق استخدام وسيلة عد MicroBeta Trilux (PerkinElmer) . تكون النسبة المئوية ل [PSIGTPYS المرتبط بكل عينة قد تم حسابها كنسبة مئوية خاصة بعينة مقارنة مرتبطة تمت حضانتها في le مضاد 113. تم الحصول على التحديدات المزدوجة لكل Ve تركيز وتم تحليل البيانات باستخدام ExcelFitd لكي يتم الحصول على ICs ICsp a تم توضيح قيم ICs) الخاصة بالمركبات التوضيحية في الجدول رقم ١ التالي.
وه - يكون لمركب واحد على الأقل في الاختراع الحالي قيمة 100 أقل من حوالي ٠٠١ ميكرو مولار. في نموذج إضافي؛ يكون لمركب واحد من الاختراع الحالي اختباراً مرجعياً واحداً على الأقل به IC تتراوح بين حوالي ١ نانو متر إلى حوالي ٠٠١ ميكرو مولار. في نماذج إضافية أيضاً هناك مركب واحد على الأقل من الاختراع الحالي يكون له نشاطاً في الاختبارات السابقة ويكون به قيمة © 160 بين حوالي 7 نانو مولار وحوالي ٠٠١ نانو مولار. في نموذج إضافي أيضاً؛ يكون لمركب واحد على الأقل من الاختراع الحالي في الاختبارات المرجعية قيمة 100 تتراوح بين SUT مولار lion مولار. في أحد النماذج؛ يكون لمركب واحد من الاختراع الحالي نشاطاً في الاختبارات المرجعية السابقة من خلال قيمة ICs التي تكون أقل من حوالي ٠٠١ نانو مولار. وفي نموذج AT ¢ يكون مركب واحد على الأقل من الاختراع Mall له نشاط في الاختبارات المرجعية السابقة ٠ مع قيمة ICs التي تكون أقل من حوالي ٠ #نانو مولار. في نموذج آخر أيضاً؛ يكون مركب واحد على الأقل من الاختراع له نشاط في واحد على الأقل من الاختبارات المرجعية السابقة ويكون له ICs, أقل من حوالي 7١ نانو مولار. تم فيما يلي في الجدول رقم ١ توضيح af م10 التي تم إنشاؤها طبقاً لاختبار Hy histamine SPA الذي تم وصفه أعلاه و/أو اختبار ربط 07778 كما تم وصف ذلك بشكل أساسي أعلاه. ١١ الجدول رقم :١
دوه - H3 MCHrl المثال رقم: )ICso ناتو مولار) 1]©0(ميكرو مولازر) التككنا ee le. Le IE EE ee ان لت نانس الأمثلة: YYYQ
اه - يتم تعريف الاختراع في الأمثلة التالية. يجب أن يتم فهم أن الأمثلة قد تم إعطاؤها على سبيل التوضيح فقط. ومن المناقشة السابقة ABN يمكن أن يتأكد الماهر في المجال من خصائص الاختراع وبدون الخروج من فحمى ومجال الاختراع؛ ويمكنه أيضاً عمل العديد من التغييرات في الاختراع وأيضاً العديد من الاستخدامات والحالات. ونتيجة لذلك؛ لا يقتصر الاختراع على ALY) © التي تم توضيحها والمذكورة Lad يلي؛ ولكن يجب أن يتم تحديد مجال الاختراع من خلال عناصر الحماية التالية. وبصفة عامة؛ يمكن أن يتم تحضير المركبات التي لها الصيغة 1 طبقاً للمعرفة العامة للماهر في المجال و/أو باستخدام طرق تم توضيحها في جزء الأمثلة و/أو جزء المركبات الوسيطة التالية. يمكن بسهولة Lad اختيار المذيبات ودرجات الحرارة ودرجة الضغط وعوامل التفاعل الأخرى من Ye خلال ذي المهارة العادية في المجال. تكون مادة البدء متاحة بشكل تجاري و/أو يمكن تحضيرها بسهولة عن طريق الماهر في المجال. يمكن استخدام تقنيات اندماج في تحضير المركبات؛ على سبيل المثال عدما تم معالجة المركبات الوسيطة بتلك التقنيات. تم استخدام المصطلحات التالية في هذه الوثيقة: 80601 : التأين الكيميائي عند الضغط الجوي؛ tag. مائي؛ DMSO: dimethyl sulfoxide; DMF: N,N-dimethylformamide; h: :617120613171106 01111-//,/1/ hour(s); RP HPLC: \ Yo الفصل الكروماتوجرافي السائل عال ol) في الطرو العكسي؛ ,164:00 : كربونات بوتاسيوم؛ LC : الفصل الكروماتوجرافي السائل؛ magnesium sulfate : MgSO; ¢ «ل«:دقائق؛ “ida : MS كتلة؛ Sodium :Na;SO4 ¢ sodium bicarbonate ‘NaHCO; ¢ Sodium chloride : NaC] ammonia : NH; ¢ caesium carbonate : Cs,CO; ¢ sulfate ؛ NMR : الرنين المغناطيسي
الام النووي؛ ل : وحدات مزدوجة؛ dd : وحدة ثنائية مزدوجة؛ it وحدة ثلاثية؛1112 :ميج هيرتز؛ 582 : - trifluoroacetic acid : TFA مشبع؟؛
Waters Acquity UPLC Column Acquity UPLC BEH C18, عمود : LC/MS HPLC طريقة die في محلول منظم من كربونات أمونيوم acetonitrile 7550-٠ بتدريج :1.7 um, 2.1x100mm دقيقة 0A مل مولار من و,11:00) في 1,04 NH; مل مولار من £1) ٠١ pH رقم هيدوجيني © عند Te م. ويكون التدفق ٠,8 مل/الدقيقة. تم عمل الأسماء الكيميائية IUPAC عن طريق_ البرنامج الذي تم توفيره عن طريق -.CambridgeSoft Corporation, Cambridge, MA 02140, USA ١ المثال رقم (3-(4-(2-Oxa-6-azaspiro[ 3.3 |heptan-6-ylmethyl)-3-chlorophenoxy)azetidin-1-y1)(5- Yo phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methanone cl 0
FLO
0 0 لا { 4-(2-Oxa-6-azaspiro[ 3.3 ]heptan-6-ylmethyl)-3-chlorophenol .A cl لالم > 0 OH ١ إلى محلول من 2-chloro-4-hydroxy-benzaldehyde ).+0 جم؛ ١9.7 ملي مول ) في —2-0xa-6-azaspiro[3.3]heptane hemioxalate مل) تمت إضافة Yo) dichloromethane ¥YY4
oA — - للتحضيرء أنظر على سبيل المثال» )2008( 4512-4515 ,47 Angew.
Chem.
Int.
Ed., - )80.4 جم 87.7 ملي مول ). بعد التقليب لمدة 7٠ دقيقة؛ تمت إضافة: ١١ ) sodium triacetoxyborohydride جم 79.4 ملي مول ) و تقليب خليط التفاعل طوال الليل. تم تخفيف الخليط باستخدام dichloromethane و Jail إلى قمع فصل. تمت إضافة ماء © وفصل الأطوار العضوية. تم تشبيع الطوار المائي باستخدام و6:00 ثم الاستخلاص ثلاث مرات باستخدام dichloromethane . تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة ( فاصل أطوار ) والتركيز في وسط مفرغ. تم الحصول على .15.0 جم A2) 7 ) من (BAY صورة مادة صلبة. 'H NMR (500 MHz, CDCls): 8 3.51 (s, 4H), 3.62 (s, 2H), 4.74 (s, 4H), 6.55 (d, 1H), (d, 1H), 7.09 (d, 1H), MS (APCI+) m/z 240 [M+H]". 6.71 (3-Hydroxyazetidin-1-y1)(5-phenyl-1,3 ,4-oxadiazol-2-yl)methanone .B) Yo 0 0م 7 wo - إلى محلول رائق من ethyl S-phenyl-1 ,3,4-oxadiazole-2-carboxylate (4000 جم؛ 47.١ ملي مول ) في methanol جاف )© (Je تمت إضافة cane YA) sodium cyanide 7.0 ملي مول ). تمت إضافة محلول من 3-hydroxyazetidine hydrochloride )£0.4 جم ALY ملي مول ) ٠6 و triethylamine ) 56 مل ALY ملي مول ) في (Jw ©) methanol عند درجة الحرارة المحيطة. بعد التقليب لمدة 7١ دقيقة تمت إضافة ماء Y+) مل) و «(J=Y+) dichloromethane تم فصل الطبقات و استخلاص الطور المائي مرتين باستخدام ٠١( dichloromethane مل). تم تبخير الطبقات العضوية المجمعة. ثم تمت معالجة المنتج الخام باستخدام toluene )© مل)؛ 71.73
— 09 - والترشيح؛ والغسل باستخدام toluene )© مل) والتجفيف في وسط ode ثم الحصول على 50.60 جم (90 7 ) من 3١ في صورة مادة صلبة. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d): 6 3.84 (dd, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.56 (m, 1H), 4.79 (dd, IH), 5.87 (d, 1H), 7.64 (m, 3H), 8.05 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 246 [M+H]". 1-(5-Phenyl-1,3,4-oxadiazole-2-carbonyl)azetidin-3 -yl methanesulfonate .C) 8 0 0 0 0م 28 تم تبريد معلق من ١1.8 can «YB ١ ملي مول ) في ٠٠١( dichloromethane مل) في حمام تلج: تمت إضافة 0A) triethylamine مل؛ ١١.؛ ملي مول ) يلي ذلك methanesulfonyl chloride ( 4 مل ١١١ ملي مول ). بعد الإضافة؛ تمت إزالة حمام Ye التبريد. تم تقليب المحلول طوال الليل ثم التقل إلى قمع فصل. تم غسل الخليط باستخدام ماء ثم باستخدام NaHCO; مائي. تم تجفيف المحلول العضوي ( فاصل أطوار ) والتبخير. تم الحصول على 58.7 جم (98 7 ) من ACY صورة مادة صلبة. 'H NMR (500 MHz, CDCl): 8 3.13 (s, 3H), 4.43 (dd, 1H), 4.64 (dd, 1H), 4.87 (dd, 1H), (dd, 1H), 5.40 (m, 1H), 7.54 (t, 2H), 7.59 ) 1H), 8.15 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 5.12 [M+H]". Vo 324 (3-(4-(2-Oxa-6-azaspiro[3.3heptan-6-ylmethyl)-3 -chlorophenoxy)azetidin-1-y1)(5-1. ١ phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methanone YYYQ
= .1 - تمت إضافة د( ٠٠ جم YO ملي مول ) تمت إذابة في DMF جاف CY 5 (de ٠١( ٠ ) جم 88.1 ملي مول ) يلي ذلك AY. )Cs,CO5 جمء 50١7 ملي مول ). تم تقليب خليط التفاعل عند 0 .م YE sad ساعة. تم ترشيح الخليط وتبخير حوالي نصف حجم المذيب. تمت تنقية المنتج بواسطة RP HPLC تحضيري (تدرج: 5-551 7 ٠١ PA acetonitrile دقيقة؛ ٠.٠١ © 7 محلول ammonia منظم ). تم تجميع الجزيئات النقية والتركيز. تمت إضافة dichloromethane و تجفيف المحلول ( فاصل أطوار ) والتركيز في وسط مفرخ. تم الحصول على 771.0 جم (5.44 # ) من ١ في صورة مادة صلبة. "HNMR (500 MHz, CDCl3): 83.57 (s, 4H), 3.73 (s, 2H), 4.33 (d, 1H), 4.65 (dd, 1H), (m, 1H), 4.77 (s, 4H), 5.06 (m, 1H), 5.14 (dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.37 4.73 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 8.16 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 467 [M+H]". LC ٠١ 96 اتام تم تنفيذ تجربة الملاط باستخدام 5.5 مجم من المثال رقم ١ و ٠٠١( ethanol ميكرو لتر). تم وضع الملاط في دورق. تم هز الملاط لمدة 7 أيام ثم تجميع البلورات باستخدام معلقة صغيرة. تم تجفيف البلورات في غطاء لمدة ساعة واحدة ثم التحليل باستخدام ferential scanning ) DSCDI -(calorimetry Vo تم تسخين العينة من a Pp إلى ما مم باستخدام تدرج من 5 a / دقيقة و التنظيم باستخدام مدى من JS Tek £0 ثانية؛ نقطة الإنصهار 041١3 م. المثال رقم ١ (3-(4-(2-Oxa-6-azaspiro[ 3.3 ]heptan-6-ylmethyl)phenoxy)azetidin-1-yl)(5-(4- chlorophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methanone YYYAQ
—- 3 4 _ 0 FOLIO 4-(2-Oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-ylmethyl)phenol LAY ايا ان OH 0 ثم خلط —2-Oxa-6-azaspiro[3.3]heptane hemioxalate للتحضير»؛ أنظر على سبيل المثال؛ 5.١7 can ١" - (Angew.
Chem.
Int.
Ed., 47, 4512-4515 (2008 © ملي مول )و -4 VY ) hydroxybenzaldehyde جمء 9.17 ملي مول ) مع باستخدام dichloromethane . تم تقليب المعلق عند درجة حرارة الغرفة لمدة Ve دقيقة ثم إضافة A.¥)sodium triacetoxyborohydride جم أ ملي مول ( على دفعات صغيرة. ثم تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة YA ساعة؛ ثم التخفيف باستخدام dichloromethane و النقل إلى قمع فصل. تم استخلاص الخليط ٠ باستخدام ماء واضافة K,CO; على دفعات صغيرة إلى الطور cdl حتى التشبع. تم استخلاص المحلول sae مرات باستخدام dichloromethane . تم تجفيف المحاليل العضوية المجمعة فوق Na,SO, ثم إزالة المذيب بالتبخير . ثم الحصول على yy جم VY) 7 ( من AY في صورة زيث. 'H NMR (500 MHz, CDCl3): § 3.41 (s, 4H), 3.48 (s, 2H), 4.72 (s, 4H), 6.64 (d, 2H), (d, 2H), MS (APCI+) m/z 206 [M+H]". 7.04 (5-(4-Chlorophenyl)-1,3 ,4-oxadiazol-2-yl)(3-hydroxyazetidin-1 -yD)methanone .BY Vo 0 Or Ho Ni! YYYSQ
- Ny إلى معلق من ethyl 5-(4-chlorophenyl)-1,3,4-oxadiazole-2-carboxylate للتحضير» أنظر على سبيل المثال» 05131 /297 = (07.0 ٠١١7 can ملي مول ) في methanol جاف ٠١( مل) تمت إضافة ٠١( sodium cyanide مجم؛ ٠.؛ ملي مول ). تمت إضافة محلول من -3 YA.+) hydroxyazetidine hydrochloride جم YAY ملي مول ) و V4.4) triethylamine © ملء YAY ملي مول ) في (Je ٠١( methanol عند درجة الحرارة المحيطة. تم تقليب المحلول لمدة 0,¥ ساعة. تمت إضافة ماء Ve) مل) و استخلاص الخليط باستخدام dichloromethane + تم تجميع الطبقات العضوية والتبخير إلى مادة صلبة بيضاء؛ حيث تمت المعالجة باستخدام toluene )° مل) ثم الترشيح. تم غسل المنتج باستخدام toluene )° مل) ثم التجفيف في وسط مفرغ. تم الحصول على 57.0 جم )90 7 ) من 87 في صورة مادة صلبة. 'H NMR (400 MHz, CD;0D): 5 4.00 (dd, 1H), 4.46 (dd, 2H), 4.70 (m, 1H), 4.93 (dd, Yo
IH), 7.62 (d, 2H), 8.11 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 280 [M+H]’". 1-(5-(4-Chlorophenyl)-1,3,4-oxadiazole-2-carbonyl)azetidin-3-yl methanesulfonate .CY 0 0 2 17 Bi Cr cl تم تبريد معلق من ؟- 3 الذي يحتوي تقريباً على 5٠ 7 من :
EV.Y (an YAY). كملوثات methyl 5-(4-chlorophenyl)-1,3,4-oxadiazole-2-carboxylate Yo ©).+) triethylamine ثلج. تمت إضافة ales في (Je 0+) dichloromethane ملي مول ) في .) ملي مول 45.7 «Ja 77.0( methanesulfonyl chloride ملي مول ) يلي ذلك ٠١7 (Je ساعات. تم نقل خليط التفاعل إلى ١ بعد الإضافة؛ تمت إزالة حمام التبريد. تم تقليب المحلول لمدة ) مائي. تم تجفيف المحلول العضوي NaHCO; قمع فصل وغسله باستخدام ماء يلي ذلك
فاصل أطوار ) والتبخير . تمت إضافة dichloromethane )+© مل) و ٠٠١( diethyl ether (Ja و تجميع المنتج الصلب بالترشيح. تم غسل المادة الصلبة مرتين باستخدام diethyl ether ثم التجفيف في وسط مفرغ . تمت تنقية المنتج باستخدام عمود كروماتوجراف ومضي بالتصفية التتابعية أولاً باستخدام dichloromethane ثم باستخدام للحصول على dichloromethane و methanol © تتضمن ؟ مولار من 10113 .)٠:٠١( تم الحصول على 136.0 جم VO) 7 ) من ACY صورة مادة صلبة. '"H NMR (500 MHz, CDCl3): 83.13 (s, 3H), 4.43 (dd, 1H), 4.65 (dd, 1H), 4.87 (dd, 1H), (dd, 1H), 5.41 (m, 1H), 7.53 (d, 2H), 8.10 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 358 [M+H]". 5.12
: : (3-(4-(2-Oxa-6-azaspiro[3 .3]heptan-6-ylmethyl)phenoxy)azetidin- 1-y1)(5-(4- Yo chlorophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methanone تم تحضير المركب المذكور في العنوان باستخدام نفس البروتوكول كما هو موصوف في المثال رقم ١ باستخدام AY و CY كمواد بادئة. ثم الحصول على Ye مجم ) YY 7 ( من في صورة
زيت. تم تجميد الزيت تدريجياً أثناء الاستقرار في درجة حرارة الغرفة. 'H NMR (500 MHz, CDCly): 6 3.41 (s, 4H), 3.53 (s, 2H), 4.34 (d, 1H), 4.65 (m, 1H), Yo (s, 5H), 5.09 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 6.73 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 8.10 4.74 J(d, 2H), MS (APC) m/z 467 [M+H]", LC purity: 92 تم تنفيذ تجربة الملاط باستخدام 5.٠١ مجم من المثال رقم Y و VTA) ethanol ميكرو لتر). تم وضع الملاط في دورق. تم هز الملاط لمدة 7 أيام ثم تجميع البلورات باستخدام معلقة صغيرة. تم
_ " _ تجفيف البلورات في غطاء لمدة ساعة واحدة ثم التحليل باستخدام fferential scanning ) DSCDI (calorimetry تم تسخين العينة من 4 م إلى Yau م باستخدام تدرج من 5 م / دقيقة و التنظيم باستخدام مدى من Tk م كل £0 ثانية؛ نقاط الإنصهار ORIYA م و SETA م. المثال رقم ؟ (3-(4-(2-Oxa-6-azaspiro[ 3.3 Jheptan-6-ylmethyl)phenoxy)azetidin-1 -y)(5-phenyl-1,3,4- © oxadiazol-2-yl)methanone 0 d 0 Nd TAY “tert-Butyl 3-(4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3 |heptan-6-ylmethyl)phenoxy)azetidine-1- carboxylate ٠١ 0 ضور ص 0 0 تمت إذابة can VV. ( AY 5.7 ملي مول ) في DMF جاف (Je Y+) و (ax ££.Y) Cs,CO5 7 ملي مول ) . تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ٠١ دقائق ثم إضافة: «ax AAV) tert-butyl 3-(methylsulfonyloxy)azetidine-1-carboxylate 7 ملي مول ). ثم ثم تقليب خليط التفاعل بعد ذلك عند 10 م لمدة YE ساعة. تم ترشيح الخليط وتبخير المذيب. تمت إذابة المادة المتبقية في 018450( (Jo والتنقية بواسطة RP HPLC تحضيري (تدرج: 5-١ ٠١ (DLA acetonitrile 5 دقيقة 0+٠ 7 محلول ammonia منظم ( . تم تجميع الجزيئات 1.3
Yo ~ - النقية والتركيز. تمت إضافة dichloromethane و تجفيف المحلول ) فاصل أطوار ) والتركيز. تم الحصول على \ .6 YZ: ) ax ( من AY في صورة dua Cu) تم تجميد ه أثنا ء الاستقرار عند درجة حرارة الغرفة. MHz, CDCl;): 6 1.45 (s, 9H), 3.34 (s, 4H), 3.46 (s, 2H), 3.99 (dd, 2H), 500( ير (dd, 2H), 4.73 (s, 4H), 4.84 (m, 1H), 6.68 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), MS (APCI+) m/z © 4.28 [M+H]". 361 6-(4-(Azetidin-3-yloxy)benzyl)-2-oxa-6-azaspiro[3.3 heptane .BY ثريا “لان 0 0 تمت إذابة Y م( aa 11.١ 4 ملي مول ) في Y+) dichloromethane مل) و إضافة TFA 9١ ) ٠١ ملء 77 ملي مول ( ٠ ثم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تمت إضافة PEN 2)K,CO; على دفعات و تقليب المحلول لمدة ٠١ دقيقة. تمت إضافة محلول مشبع من «0©يكا(مائي) و نقل الخليط إلى قمع فصل. تم فصل الطبقات واستخلاص الطبقة المائية مرة أخرى عدة مرات باستخدام dichloromethane . تم تجفيف المحاليل العضوية المجمعة ( فاصل أطوار ) والتبخير. تم الحصول على ١١8 مجم )128( من ؟8 في صورة زيت. 'H NMR (500 MHz, CDCl): 63.34 (s, 4H), 3.45 (s, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), Ye (s, 4H), 4.98 (m, 1H), 6.69 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 261 [M+H]". 4.72
hy 1 —_ _ (3-(4-(2-Oxa-6-azaspiro[3.3 |heptan-6-ylmethyl)phenoxy)azetidin- 1-yl)(5 -phenyl-1,3 4- oxadiazol-2-yl)methanone تم خلط ( 6 جم ١٠9.١ ملي مول ( باستخدام ethyl ~~ 5-phenyl-1,3,4-oxadiazole-2- YAY aa Yo) carboxylate ملي مول ) في دورق ميكروويف وغلقع بإحكام. تم صهر الخليط © الصلب في حمام زيت سابق التسخين والتقليب عند + VY م لمدة ؛ ساعات. تمت إضافة DMSO (Je Y ) و ترشيح الخليط» ثم التنقية بواسطة RP HPLC تحضيري (تدرج: 5-551 / acetonitrile خلال Yo دقيقة؛ 7.٠ 7 محلول ammonia منظم ( تم تجميع الجزيئات النقية ثم التبخير. تمت إضافة dichloromethane و تجفيف المحلول ( فاصل أطوار ) والتركيز في وسط مفرغ. تم الحصول على ١ جم ) 7 ( من ؟ في صورة زيت عديم اللون ad. تجميد الزيت تدريجياً ٠ أثناء الاستقرار في درجة حرارة الغرفة. 'H NMR (500 MHz, CDCl): 63.38 (s, 4H), 3.49 (s, 2H), 4.31 (d, 1H), 4.65 (m, 1H), (s, 5H), 5.06 (m, 1H), 5.11 (m, 1H), 6.72 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.47-7.63 (m, 3H), 4.73 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 433 [M+H]", LC purity: 97 78.14 المثال رقم ¢ (3-(4-(2-Oxa-6-azaspiro[3.3 Jheptan-6-ylmethyl)phenoxy)azetidin- 1-y1)(5-(4- Vo methoxyphenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methanone 0 ح بخ لل 0 م ل 0 0 PLAS
(3-Hydroxyazetidin-1-yl)(5-(4-methoxyphenyl)-1,3,4-oxad iazol-2-yl)methanone 0 0
AO
إلى معلق من ethyl S-(4-methoxyphenyl)-1,3,4-oxadiazole-2-carboxylate أنظر على سبيل المثال» 1985( 109-116 ,327 ١٠١١ can 50.0( = (Journal fuer Praktische Chemie, ملي © مول ) في ٠١( Gls methanol مل) تمت إضافة ٠١( sodium cyanide مجم؛ 50-6 ملي مول ). محلول من €Y.Y can 11.١( 3-hydroxyazetidine hydrochloride ملي مول ) في (JY) methanol ثم تمت إضافة EY. (Ja 4.0( triethylamine ملي مول ) عند درجة الحرارة المحيطة. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة طوال الليل. تمت إضافة ماء (١7مل) و dichloromethane )+'¥ مل). تم فصل بعض من المنتج المطلوب المرتسب ٠ بالترشيح. تم فصل الطبقتين بعد الترشيح و استخلاص الطور المائي مرتين باستخدام Y'+) dichloromethane مل). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق 148507 و تبخير المحلول. إجمالاً؛ تم الحصول على £70 جم VY) 7 ) من 8.4 في صورة مادة صلبة. (dd, 1H), 3.84 (s, 3H), 4.30 (m, 2H), 4.55 (mn, 3.82 3 :(و01450-4 'H NMR (400 MHz, TH), 4.77 (dd, 1H), 5.85 (d, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 276 [M+H]". yo : .B¢
TA —_ _ 1-(5-(4-Methoxyphenyl)-1,3 ,4-oxadiazole-2-carbonyl)azetidin-3-yl methanesulfonate 0 of LO \ ب A تم تبريد معلق من 4 £0.0)A جم؛ AV ملي مول ( في V+ +) dichloromethane مل) في حمام ثلج. تمت إضافة triethylamine (4.؛ 7.7١ «Ja ملي مول ) يلي ذلك methanesulfonyl (Ja TY ( chloride © 1.9 ملي مول ). بعد الإضافة؛ تمت إزالة حمام التبريد. تم تقليب المحلول لمدة ١ ساعات. تم نقل الخليط إلى قمع فصل وغسله باستخدام ماء يلي ذلك NaHCO; مائي (مشبع). تم تجفيف المحلول العضوي ( فاصل أطوار ( والتبخير . dichloromethane ) ٠*مل)و إضافة (Je Yoo) diethyl ether وترشيح المنتج الصلب. تم غسل المنتج مرتين باستخدام diethyl ether ثم التجفيف في وسط مفرغ. تم الحصول على 0.5 جم VY) 7 ) من 84 في Ye صورة مادة صلبة. NMR (500 MHz, CDCl3): 8 3.13 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.42 (dd, 1H), 4.64 (dd, 1H), بز (dd, 1H), 5.11 (dd, 1H), 5.40 (m, 1H), 7.02 (d, 2H), 8.09 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 4.86 [M+H]". 354 tL. 8 (3-(4-(2-Oxa-6-azaspiro| 3 -3]heptan-6-ylmethyl)phenoxy)azetidin-1 -yD(5-(4- Vo methoxyphenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methanone تمت إذابة EV) AY جم؛ 7 ملي مول ) في DMF جاف (Jo ٠١( وإضافة 4 17.0(8 جم؛ 7 ملي مول ) يلي ذلك و8100 ) can 0١ ؛<٠ ملي مول ). تم تقليب خليط التفاعل عند اإؤأخصض
٠م لمدة YE ساعة. تم تبخير الخليط إلى درجة الجفاف تقريباً وإضافة داي methyl سلفوكسيد ٠١( مل). تم ترشيح الخليط والتنقية بواسطة RP HPLC تحضيري (تدرج: )5-55 7 acetonitrile خلال Ye دقيقة ٠8 7 محلول ammonia متظم . تم تجميع الجزيئات النقية والتركيز. تمت إضافة dichloromethane و تجفيف المحلول ( فاصل أطوار ) والتركيز في وسط مفرغ للحصول © على Yl جم من مادة صلبة ذات لون أصفر باهت. تمت تنقية المنتج مرة أخرى باستخدام كروماتوجراف ومضي 20 من EtOAC ثم تصفية المنتج تتابعياً باستخدام [dichloromethane methanol تتضمن ؟ مولار من .)٠:١(10113 تم الحصول على 5000 جم ( 77١ ) من المنتج المطلوب في صورة مادة صلبة. "HNMR (500 MHz, CDCly): § 3.35 (5, 4H), 3.47 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.30 (d, 1H), (dd, 1H), 4.72 (s, 5H), 5.04 (m, 1H), 5.09 (dd, 1H), 6.71 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 7.17 Yo 4.62 2H), 8.07 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 463 [M+H]", LC purity: 95 ,)ا ثم تنفيذ تجربة الملاط باستخدام Yo مجم من JE رقم ¢ و ١٠8 ) ethanol ميكرو (A . ثم وضع الملاط في دورق. تم هز الملاط لمدة 7 أيام ثم تجميع البلورات باستخدام معلقة صغيرة. تم تجفيف البلورات في غطاء لمدة ساعة واحدة ثم التحليل باستخدام scanning ( DSCDI ل178:60112 ٠ | (0ع(0810:0). تم تسخين العينة من 3 م إلى Ye. م باستخدام تدرج من © م / دقيقة و التنظيم باستخدام مدى من pT كل £0 ثانية؛ نقطة الإنصهار 5157 م. المثال رقم © (3-(4-(2-Oxa-6-azaspiro[3.3 Jheptan-6-yimethyl)phenylthio)azetidin-1 -yl)(5-phenyl- 1,3,4-oxadiazol-2-yl)methanone ¥YYQ
ساو — 0 FOLIO 7 8 5 0 مخ : (3-(4-(Hydroxymethyl)phenylthio)azetidin-1-yl)(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2- yl)methanone 0 OO ب : تم خلط YAY) (4-Mercaptophenyl)methanol جم ١.١١7 ملي مول )و (a> 0.5( © ١ 0.V0 ملي مول ) في ©80(01 مل). تمت إضافة ,65:00 )40.1 جم 51.18 ملي مول ). تم تقليب المحلول عند 910 م طوال الليل ثم التبريد عند درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة ethyl Yo. ) acetate مل) و غسل الخليط باستخدام ما ع ) On مل) . تم استخلاص الطبقة المائية ٠ باستخدام V+ +) ethyl acetate مل). تم تجميع الأطوار العضوية؛ وتجفيفها (MgS0,) والتبخير إلى درجة الجفاف. تمت تنقية المادة المتبقية بعمود كروماتوجراف والتصفية التتابعية باستخدام 1١:66 ه٠ ) heptane [ethyl acetate ثم £0010( تم الحصول على .5 جم )70( من AC في صورة مادة صلبة. 'H NMR (500 MHz, CDCl5): 6 4.19 (m, 2H), 4.64 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 5.10 (m, 1 H), (m, 4H), 7.53 (t, 2H), 7.59 (t, 1H), 8.15 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 368 [M-H]". Vo 7.34 Be : (3-(4-(Chloromethyl)phenylthio)azetidin-1-yI)(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2- yl)methanone IRAN
١ - - 0 ممم TOL s N= تمت إذابة © 8.7(/8؛ can 7.9؛ ملي مول ) في (Je ١5١( dichloromethane و تبريد الخليط في حمام ثلج. أثناء التقليب؛ تمت إضافة thionyl chloride (1.0 مل 5.٠١ ملي مول ) بالتقطير. تمت إزالة حمام التبريد بعد Te دقيقة. تم تقليب المحلول لمدة 7,5 ساعة ثم التبخير إلى © درجة الجفاف. تمت تنقية المادة المتبقية بعمود كروماتوجراف والتصفية التتابعية باستخدام dichloromethane . ثم الحصول على AVY جم (80 7 ) من ABO صورة مادة صلبة. 'H NMR (500 MHz, CDCl): 6 4.22 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.65 (m, 2H), 5.14 (m, 1H), (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.53 (t, 2H), 7.59 (t, 1H), 8.16 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 386 7.29 [M+H]". Ye © : (3-(4-(2-Oxa-6-azaspiro[3.3 Iheptan-6-ylmethyl)phenylthio)azetidin- 1 -y)(5-phenyl- 1,3,4-oxadiazol-2-yl)methanone تم —2-Oxa-6-azaspiro[3.3]heptane hemioxalate Jala للتحضير»ء أنظر على سبيل JUD YEN can ٠ ) = (Angew.
Chem.
Int.
Ed., 47, 4512-4515 (2008 ملي مول )و Bo ٠ ) ١٠ جم 17.١ ملي مول ) في DMF (5 مل). تمت إضافة N-ethyl-N-isopropylpropan- (Ja YL ( 2-amine .#0 » ملي مول ). تم تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة ٠,8 ساعة ثم إضافة methanol )© مل). تم تقليب المحلول لمدة ؟ أيام عند درجة حرارة الغرفة ثم التبخير إلى درجة الجفاف. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة RP HPLC تحضيري باستخدام تدرج من acetonitrile 0-95Y في acetonitrile cela » محلول ammonia منظم )90[ )٠٠١ /o YYYAQ
VY — - خلال Yo دقيقة. تمت تنقية المنتج مرة أخرى بعمود كروماتوجراف والتصفية التتابعية باستخدام ammonia في Y) methanol مولار)/ dichloromethane (5-20. 7 ). تم الحصول على 59 مجم YY) 7 ) من المنتج المطلوب في صورة مادة صلبة. '"H NMR (500 MHz, CDCls): 8 3.36 (s, 4H), 3.50 (s, 2H), 4.17 (m, 2H), 4.61 (m, 2H), (s, 4H), 5.08 (m, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.50 (t, 2H), 7.57 (t, 1H), 8.13 (d, 5 4.72 MS (APCI+) m/z 449 [M+H]" , LC purity: 93 ,(7211. المثال رقم 1 (3-(4-(2-Oxa-6-azaspiro[ 3.3 Jheptan-6-ylmethyl)phenoxy)azetidin-1-yl)(5-(4- fluorophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methanone 0 N CL Pui Ar SC) 8 0 ب 0 رم إلى محلول من ethyl 5-(4-fluorophenyl)-1,3,4-oxadiazole-2-carboxylate )00 مجم 7١٠.٠١ ملي مول ) في TIMOH مل) تمت إضافة محلول من © )90 مجم؛ 1٠٠١ ملي مول ) في ¥)MeOH مل). تمت إضافة sodium cyanide )£ مجم) و تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعات. تم Jas الخليط إلى قمع فصل والتخفيف باستخدام 50(0014 مل). تم غسل الطبقة العضوية باستخدام محلول مائي من ,92:00 وتجفيفها ( فاصل أطوار ) ثم التبخير. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة عمود كروماتوجراف ومضيء أولاً والتصفية التتابعية باستخدام a3 ethyl acetate التصفية التتابعية باستخدام للحصول DCM le و (MeOH حيث تتضمن V مولار من (V:Y NHS .5 الحصول على VO مجم VA) 7 ) من ١ في صورة مادة صلبة. Yyvy4
vy — _ 'H NMR (500 MHz, CDCls): 63.37 (s, 4H), 3.48 (s, 2H), 4.32 (dd, 1H), 4.64 (dd, 1 H), (s, 5H), 5.06 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 6.72 (d, 2H), 7.22 (m, 4H), 8.17 (m, 2H), MS 4.75 J(APCI+) m/z 451 [M+H]". LC purity: 92 ثم تنفيذ تجربة الملاط باستخدام 7" مجم من المثال رقم 1 و ethanol 9 ¢ ميكرو لتر) . تم © وضع الملاط في دورق. تم هز الملاط لمدة 7 أيام ثم تجميع البلورات باستخدام معلقة صغيرة. تم تجفيف البلورات في غطاء لمدة ساعة واحدة ثم التحليل باستخدام ferential scanning ( DSCDI (calorimetry تم تسخين العينة من ٠ م إلى 70٠ م باستخدام تدرج من © م / دقيقة و التنظيم باستخدام مدى من Tt م كل £0 ثانية؛ نقطة الإنصهار 0117 م. ٠١ المثال رقم 7 (3-(4-(2-Oxa-6-azaspiro[3.3 Jheptan-6-ylmethyl)phenoxy)azetidin-1 -yD(5-(4- (difluoromethoxy)phenyl)-1,3 ,4-oxadiazol-2-yl)methanone 0 من م حلم لان yf ا 0 4 F tL AY Veo Ethyl 5-(4-(difluoromethoxy)phenyl)-1,3 ,4-oxadiazole-2-carboxylate
vi - - 7 0 م 0 لح تم خلط +.Y) 4-Difluoromethoxy benzoic acid hydrazide جم 3.9 ملي مول ) مع DCM (Je ٠ ) و 00١ ) triethylamine جم AVY ملي مول ) . تم تبريد الخليط باستخدام ales تلج ثم تمت إضافةا:0» أوكساليل كلوريد (7.1؛ can £00 ملي مول ) خلال مدة ٠١ دقائق. تم © تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين ثم الغسل باستخدام ,1401100 مشبع مائي. تم تجفيف المحلول العضوي ( فاصل أطوار ) ثم التركيز. تمت إذابة المادة المتبقية في toluene )£4 مل) ثم إضافة بيريدين ( '٠ جم؛ ١١١ ملي مول ). تمت إضافة thionyl 7.7١ can 1.7( chloride ملي مول ) بالتقطير خلال مدة 0 دقائق. تم غليان الخليط تحت الإرجاع لمدة 7,5 ساعة. تمت إزالة المذيب بالتبخير و إذابة المادة المتبقية في 10(0©014 مل). ٠ تم غسل المحلول مرتين باستخدام NaHCO; مائي ثم باستخدام ماء. تم تجفيف الطور العضوي فوق MgSO, و إزالة المذيب بالتبخير. تم الحصول على 50.7 جم (LVF) من لاله في صورة مادة صلبة. 'H NMR (500 MHz, CDCl5): 6 1.48 (t, 3H), 4.56 (m, 2H), 6.64 (t, 1H), 7.28 (d, 2H), (d, 2H). 8.19 Yo كا : اعفض
— Yo — (3-(4-(2-Oxa-6-azaspiro[ 3.3 ]heptan-6-ylmethyl)phenoxy)azetidin- 1 -yl)(5-(4- (difluoromethoxy)phenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methanone مجم؛ TAY باستخدام نفس البروتوكول كما هو موصوف في المثال رقم 7 ولكن باستخدام ملي مول ( كمواد بادنة ثم الحصول على 10 مجم ٠٠+ مجم Oa ) BY ملي مول ( و ٠٠ صورة مادة صلبة. AY من (LTA) © "HNMR (500 MHz, ة :(يا06 3.0-4.2 (m, 6H), 4.34 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.76 (m, 5H), 5.10 (m, 2H), 6.62 (t, 1H), 6.76 (m, 2H), 7.27 (m, 4H), 8.18 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 499 [M+H]", LC purity: 96 : A المثال رقم 4-(2-Oxa-6-azaspiro[ 3.3 ]heptan-6-ylmethyl)-2-chlorophenol Yo 0 cl نام “XC pi oO) 0 0 N— 4 4-(2-Oxa-6-azaspiro[3.3 Jheptan-6-ylmethyl)-2-chlorophenol .AA
Cl را نان 0 OH : ولكن باستخدام AY باستخدام نفس البروتوكول كما هو موصوف في المثال رقم ملي مول ) و 79.0 cane YOu) 2-0xa-6-azaspiro[3.3]heptane hemi-oxalate ٠
ملي مول ) كمواد بادئة تم الحصول 7.١ مجم 11+) 3-chloro-4-hydroxybenzaldehyde في صورة زيت. AA من ( 1 Ag ) مجم YT. على 'H NMR (500 MHz, CD;OD): 6 3.43 (s, 4H), 3.48 (s, 2H), 4.72 )5, 4H), 6.86 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.22 (s, 1H). 1-(5-Phenyl-1,3,4-oxadiazole-2-carbonyl)azetidin-3 -yl 4-methylbenzenesulfonate .BA © 0 وخ - حرا
OA
مجم؛ Yo. )B ١ ولكن باستخدام CY باستخد أم نفس البروتوكول كما هو موصوف في المثال رقم ملي مول) 7٠١١ cana You) 4-01611060206-1 -sulfonyl chloride ملي مول )و 7.١ من 84 في صورة مادة صلبة. ) 7 ٠ ) كمواد بادئة تم الحصول على 715 مجم تر NMR (500 MHz, CDCl;): 62.49 (s, 3H), 4.24 (dd, 1H), 4.47 (dd, 1H), 4.72 (dd, 1H), Ve 4.98 (dd, 1H), 5.22 (m, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.53 (t, 2H), 7.59 (t, 1H), 7.82 (d, 2H), 8.14 (d, 2H). : (3-(4-(2-Oxa-6-azaspiro[3.3 |heptan-6-ylmethyl)-2-ch lorophenoxy)azetidin-1-yl)(5- phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methanone Yo
YYYSQ
‘ada ١١٠ م A al ولكن باستخد ١ باستخدام نفس البروتوكول كما هو موصوف في المثال رقم مجم YY. مجم 55.06 ملي مول ( كمواد بادئة ثم الحصول على YY. )B A ملي مول ( و 294 في صورة مادة صمغية. A من ( J o) ) 'H NMR (500 MHz, CD;0OD): 3.38 (s, 4H), 3.48 (s, 2H), 4.25 (dd, 1H), 4.6-4.8 (m, 6H), 5.15 (m, 2H), 6.78 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.56 (t, 2H), 7.61 (t, 1H), 8 .7 8.09 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 467 [M+H]", LC purity: 91 9 المثال رقم (3-(4-((3,3-Dimethyl-1-oxa-6-azaspiro[ 3.3 ]heptan-6-yl)methyl)phenoxy)azetidin-1- yD(5-(4-methoxyphenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methanone 0 نه يا sl 0 0 0 0 / Ya tA A 4-(1-(5-(4-methoxyphenyl)-1,3,4-oxadiazole-2-carbonyl)azetidin-3-yloxy)benzaldehyde 0 0
N
OTE
0 َ 0
ثم خلط | ١7.9 can ٠١ ) 4-Hydroxybenzaldehyde ملي مول ) caesium carbonate can £47) 0.10 ملي مول ) و aa 0.7( BE 14.7 ملي مول ) مع 40(0147 مل). تم تقليب المحلول عند ٠١١ م لمدة VA ساعة ثم التبريد إلى درجة حرارة الغرفة. تم فصل المواد الصلبة بالترشيح وتبخير ناتج الترشيح. تمت معالجة المادة المتبقية باستخدام methanol و تجميع © المادة الصلبة المتكونة بالترشيح. تم التجفيف تحت التفريغ للحصول على AY جم (17 0 من A 5 في صورة مادة صلبة بيج. 'H NMR (500 MHz, DMSO-dq): ١١3.85 (s, 3H), 4.13 (dd, 1H), 4.57 (dd, | H), 4.65 (dd, TH), 5.12 (dd, 1H), 5.29 (m, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), (s, 1H), MS (APCI+) m/z 380 [M+H]". 9.90 .)$4 (3-(4-((3,3-Dimethyl- 1-oxa-6-azaspiro[3.3 Jheptan-6-yl)methyl)phenoxy)azetidin-1- y)(5-(4-methoxyphenyl)-1,3 ,4-oxadiazol-2-yl)methanone إلى محلول من ١ V) Ad مجم؛ ov.» ملي مول ( في (Je ٠٠ )DCM ثمت لإضافة : 3,3-dimethyl-1-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan 2,2,2-trifluoroacetate ) 4 مجم + VE ملي ٠ مول ) و ٠ ) triethylamine مل )££ ملي مول ). تمت إضافة: 11.٠ cane ٠١( sodium triacetoxyborohydride ملي مول ) و تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ¥ أيام. تم غسل الخليط باستخدام محلول NaHCO; مشبع مائي. تم ترشيح الطبقة العضوية خلال فاصل أطوار ثم التبخير. تمت تتقية المنتج بواسطة كروماتوجراف تحضيري على عمود Kromasil C8 للحصول على acetonitrile و محلول le من (ZY. ) acetic acid
- VY q _ بالتبخير. تم acetonitrile في صورة الطور المتحرك. تم تجميع جزيئات المنتج وازالة معظم من 5 في صورة ( J 04 ) مجم V0 تجفيف المادة المائية المتبقية بالتجميد. تم الحصول على مادة صلبة. 'H NMR (500 MHz, CDCl): 6 1.24 (s, 6H), 3.15 (d, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.69 (d, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.17 (s, 2H), 4.33 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 5.06-5.12 (m, 2H), © 6.73 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 8.10 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 491 [M+H]". LC purity: 95 ٠١ المثال رقم (3-(2-Chloro-4-((3,3-dimethyl- 1 -oxa-6-azaspiro[ 3.3 heptan-6- yl)methyl)phenoxy)azetidin-1-yl)(5-phenyl-1,3 ,4-oxadiazol-2-yl)methanone Yo 0
HOLT
0 0 ©
Cl
DANY
3-Chloro-4-(1-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazole-2-carbonyl)azetidin-3 -yloxy)benzaldehyde 0 0 “CL 7 0 04 عفص
- .م ملي مول ) كمواد T+.) cana YO) 3-chloro-4-hydroxybenzaldehyde ملي مول ) و 05.١ . في صورة مادة صلبة AV من ( / Ye ) مجم ٠١١ بادئة ثم الحصول على 'H NMR (500 MHz, CD;OD): 6 4.33 (m, 1H), 4.6-4.9 (m, 2H), 5.23 (m, 1H), 5.36 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.5-7.7 (m, 3H), 7.8-9.0 (m, 4H), 9.86 (s, 1 H). ©
Ye (3-(2-Chloro-4-((3,3-dimethyl- 1-oxa-6-azaspiro[3.3 Jheptan-6- yl)methyl)phenoxy)azetidin-1-yl)(5-phenyl-1,3 .4-oxadiazol-2-yl)methanone : باستخدام نفس البروتوكول كما هو موصوف في المثال رقم 9 ولكن باستخدام مجم؛ 57.0 ملي VY0)3,3-dimethyl-1 -oxa-6-azaspiro[3.3]heptan 2,2,2-trifluoroacetate Yo ( Ve ) ملي مول ) كمواد بأدنة تم الحصول على 40 مجم Ye ٠ مجم ٠٠١ ٠١ مول ) و في صورة مادة صلبة. ٠١ من "HNMR (500 MHz, :لوط § 1.24 (s, 6H), 3.11 (d, 2H), 1 (s, 2H), 3.62 (d, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.41 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 5.1-5.2 (m, 2H), 6.60 (d, 1H), 7.13(d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.4-7.7 (m, 3H), 8.15 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 495 [M+H]", Vo
JLC purity: 97
Claims (1)
- AY - - عناصر الحماية -١ ١ مركب له الصيغة 1 RY R? \ Y N N—N Orn \ ١ 0 ohn 7 Sf 7 ملح مقبول صيدلانياً منها حيث فيها + ١م تمخل با cyano « bromo « chloro « fluoro ؛ مجموعة 01-3 alkyl بها استبدال اختياري © بواحدة أو أكثر من fluoro + أو مجموعة lg alkoxy C=; استبدال اختياري بواحدة أو ST من fluoro 1 ¢".لم تمثل 0 أو 5؛ A “يج و JWR بصورة مستقلة bromo » 010:0 » fluoro «H » مجموعة 6-4 alkyl بها استبدال 4 اختياري بواحدة أو أكثر من fluoro + أو مجموعة ب-,© alkoxy بها استبدال اختياري بواحدة أو ٠ أكثر من fluoro ؛ بشرط أن 82 و ث8 لا تكون موضوعة فوق بعضها البعض؛ RY ١١ و "8ج Ji بصورة مستقلة 11 أو مجموعة alkyl Cl-d ؛ و و 7 تمثل بصورة مستقلة 0 أو CH, VY بشرط أن 3X 7 تكون مختلفة. ١ *- مركب By لعنصر الحماية ١ له الصيغة PIAجنا i. \ 8 ~~ NaC N أب 0 \ 3 J oO, IA7 أو ملح مقبول صيدلانياً منها حيث فيها1 اع تمثل تل bromo + chloro « fluoro ؛ alkyl 6,3 cyanoie seas بها استبدال اختياري © بواحدة أو أكثر من fluoro ؛ أو مجموعة alkoxy Crop بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من fluoro ١ ¢V الم تمثل © أو 5؛ و#4 و ث8 تمشثل بصورة مستقلة آل bromo » chloro » fluoro ؛ مجموعة 01-4 alkyl بها 1 استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من fluoro ؛ أو مجموعة 01-4 alkoxy بها استبدال اختياري ٠ بواحدة أو أكثر من fluoro ؛ بشرط أن 82 و ث8 لا تكون موضوعة فوق بعضها البعض.IB له الصيغة ١ مركب وفقاً لعنصر الحماية =F)R2 مل Yn ١ ١ TCL : IBم أو ملح مقبول صيدلانياً منها حيث فيهاchloro «H ici R! ¢ أو مجموعة alkoxy C=; بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من fluoro foo> ا« تمثل 0 أو 8؛وA 7 _ _- 7 ثثج تمثل chloro sf H . ١ +- مركب وفقاً لعنصر الحماية ١ له الصيغة IC th 3 Y N N—N N / ١ هيات 1 0 0 IC " أو ملح مقبول صيدلانياً منها حيث فيها ؟ اج تمثل !ل chloro أو مجموعة ,© alkoxy بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من fluoro هت ‘ JA 1 © أو 8؛و ل R® تمثل H أى chloro . ١ #- مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية ١٠ 7 أو ؛ حيث فيها .م تمثل 0. ١ +- مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية YO) © أو ؛ حيث SAGA led ١ #- واحداً أو أكثر من المركبات التالية: (3-(4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3 |heptan-6-ylmethyl)-3 -chlorophenoxy)azetidin-1-yl)(5- y phenyl-1, 3, 4-oxadiazol-2-yl)methanone:; v (3-(4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3 Jheptan-6-ylmethyl)phenoxy)azetidin- 1 -yD(5-(4- ¢ YYysمم -chlorophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methanone; ° (3-(4-(2-oxa-6-azaspiro| 3.3 Jheptan-6-ylmethyl)phenoxy)azetidin- 1-yl)(5-phenyl-1, 3, 4- 1 oxadiazol-2-yl)methanone; v (3-(4-(2-oxa-6-azaspiro[ 3.3 ]heptan-6-ylmethyl)phenoxy)azetidin- 1 -yD)(5-(4- A methoxyphenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methanone; 1 (3-(4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3 ]heptan-6-ylmethyl)phenylthio)azetidin-1 -yD(5-phenyl-1, 3, ٠١ 4-oxadiazol-2-yl)methanone; ١١ (3-(4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-ylmethyl)phenoxy)azetidin- 1 -yl)(5-(4- VY fluorophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methanone; ل (3-(4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3 |heptan-6-ylmethyl)phenoxy)azetidin-1-y1)(5-(4- Ve (difluoromethoxy)phenyl)- 1,3,4-oxadiazol-2-yl)methanone; Vo (3-(4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-ylm ethyl)-2-chlorophenoxy)azetidin-1-yl)(5- ١ phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methanone; vv (3-(4-((3,3-dimethyl-1-oxa-6-azaspiro[3.3 Jheptan-6-yl)methyl)phenoxy)azetidin-1-y1)(5- YA (4-methoxyphenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methanone; and V4(3-(2-chloro-4-((3,3-dimethyl-1-oxa-6-azaspiro[ 3.3 heptan-6- Y yDmethyl)phenoxy)azetidin-1-yl)(5-phenyl-1,3 ,4-oxadiazol-2-yl)methanone; 7YY أو ملح مقبول صيدلانياً منها.١ +- تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب Ty لأي من عناصر الحماية من ١ إلى 7 و مادة حاملة carrier Y 5[ أو مادة مخففة diluent مقبولة صيدلانياً.— مم -١ 4- استخدام كمية فعالة بشكل علاجي من مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية من ١ إلى ١ في " صناعة دواء لعلاج أو الوقاية من مرض أو Ala مرضية حيث فيها يكون تنظيم مستقبل 100111 ¥ مفيداً.-٠١ ١ الاستخدام وفقاً لعنصر الحماية od حيث فيها يتم اختيار المرض أو الحالة المرضية المذكورة " من القلق anxiety ¢ السمنة obesity » و الاكتئاب depression .-١١ ١ الاستخدام وفقاً لعنصر الحماية ٠١ حيث فيها يكون المرض أو الحالة المرضية المذكورة هي ¥ السمنة obesity .١ ؟١- استخدام مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية من ١إلى 7 لعلاج أو الوقاية من مرض أو Y حالة مرضية Cum فيها يكون تنظيم مستقبل 113 مفيداً.-١“ ١ استخدام مركب وفقاً لعنصر الحماية ١١ حيث فيها يتم اختيار المرض أو الحالة المرضية oY نقص المعرفة في مرض اتفصام الشخصية schizophrenia ¢ نوبات النعاس narcolepsy ¢ " السمنة obesity ¢ اضطراب نقص الانتباه الناتج عن فرط النشاط | Attention deficit ؛ hyperactivity disorder ¢ الألم و مرض الزهايمر Alzheimer’s .A — — -١4 ١ عملية لتحضير مركب وفقاً لعنصر الحماية ١ تشتمل على : " أ) تفاعل مركب له الصيغة !1 R? R® X N Y 3ج I € حيث فيها (A أن R® (RZ (Y تجترئع كما تم وصفها سابقاً مع مركب له الصيغة 111 N—N ١ / با o 0 أ" 0 mn حيث فيها aR كما تم تعريفها سابقاً و .ا تمثل مجموعة تاركة اخيتارياً في وجود مذيب عند ١ درجة حرارة في المدى من صفر إلى REY م؛ أو A ب) تفاعل مركب له الصيغة IV RY R® R 7N. / | \ AH 3ج لا ٠ حيث (A led إل لي شل RY (R® و RS كما تم وصفها سابقاً مع مركب له الصيغة V N—N L—ON J 1 1 0 R 0 لاAY _ _ ١ حيث فيها !© هي كما تم تعريفها سابقاً و Ly تمثتل مجموعة تاركة في وجود قاعدة واخيتارياً في OY وجود مذيب عند درجة حرارة في المدى من صفر إلى Ven م؛ أو 4 ج) تفاعل مركب له الصيغة VI RY R® a yo \ Y NH الا ١ حيث فيها أن ¢Y ئع و R® كما ثم وصفها سابقاً مع مركب له الصيغة VII 2 R N—N A—ON / ١ Ls RS 0 VY 3 0 VII VA حيث فيها R' 82 83 و A كما تم وصفها سابقاً و Ly تمثل مجموعة تاركة اختيارياً في وجود 4 مذيب و اختيارياً في وجود قاعدة عند درجة حرارة في المدى من صفر إلى Sta ١5١ ٠٠ د) تفاعل مركب له الصيغة VI رج 5ج X \ “ 3 NH الا YY حيث led إن R* ¢Y و تج كما ثم وصفها سابقاً مع مركب له الصيغة XII R® N—N ١ vy / زم OHC R’ 0 1 R 0 اللامم - YE حيث led 8 82؛ LEA RY تم وصفها سابقاً في وجود عامل اختزال في مذيب مناسب. -١# ١ مركب وسيط له الصيغة !1 كما هو موصوف Ey لعنصر الحماية NE -١١ ١ مركب وسيط له الصيغة IV كما هو موصوف By لعنصر الحماية .١6 -١7 ١ مركب وسيط له الصيغة V كما هو موصوف ly لعنصر الحماية NE =VA ١ مركب وسيط له الصيغة VII كما هو موصوف By لعنصر الحماية NE -١١ ١ مركب وسيط له الصيغة 7211 كما هو موصوف By لعنصر الحماية Nf امخض
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US17463009P | 2009-05-01 | 2009-05-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA110310332B1 true SA110310332B1 (ar) | 2013-12-10 |
Family
ID=42290768
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA110310332A SA110310332B1 (ar) | 2009-05-01 | 2010-04-28 | مركبات ميثانون (3 استبدال -ازيتيدين -1-يل )(5- فينيل -1، 3، 4- أوكساديازول -2-يل ) |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8110566B2 (ar) |
| EP (1) | EP2424870B1 (ar) |
| JP (1) | JP5763052B2 (ar) |
| KR (1) | KR20120023044A (ar) |
| CN (2) | CN103936751A (ar) |
| AR (1) | AR076516A1 (ar) |
| AU (1) | AU2010243341B2 (ar) |
| BR (1) | BRPI1014387A2 (ar) |
| CA (1) | CA2759230A1 (ar) |
| DK (1) | DK2424870T3 (ar) |
| ES (1) | ES2562831T3 (ar) |
| HR (1) | HRP20160128T1 (ar) |
| HU (1) | HUE026856T2 (ar) |
| MX (1) | MX2011011618A (ar) |
| PL (1) | PL2424870T3 (ar) |
| PT (1) | PT2424870E (ar) |
| RU (1) | RU2526055C2 (ar) |
| SA (1) | SA110310332B1 (ar) |
| SI (1) | SI2424870T1 (ar) |
| SM (1) | SMT201600041B (ar) |
| TW (1) | TW201100433A (ar) |
| UY (1) | UY32593A (ar) |
| WO (1) | WO2010125390A1 (ar) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2007310897A1 (en) * | 2006-10-25 | 2008-05-02 | Neurosearch A/S | Oxadiazole and thiadiazole compounds and their use as nicotinic acetylcholine receptor modulators |
| CN103209979B (zh) * | 2010-07-06 | 2016-02-10 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 治疗剂976 |
| UY34194A (es) * | 2011-07-15 | 2013-02-28 | Astrazeneca Ab | ?(3-(4-(espiroheterocíclico)metil)fenoxi)azetidin-1-il)(5-(fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metanona en el tratamiento de la obesidad? |
| HU230880B1 (hu) | 2015-04-15 | 2018-11-29 | Richter Gedeon Nyrt | Indol származékok |
| CN113811300B (zh) | 2019-03-15 | 2024-10-29 | 总医院公司 | Tead转录因子的新型小分子抑制剂 |
| US20230084144A1 (en) * | 2020-01-10 | 2023-03-16 | Consynance Therapeutics, Inc. | Therapeutic combinations of drugs and methods of using them |
| HUP2200222A1 (hu) | 2022-06-17 | 2023-12-28 | Richter Gedeon Nyrt | MCHR1 antagonisták a Prader-Willi szindróma kezelésére |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MXPA04007416A (es) * | 2002-02-01 | 2004-10-11 | Novo Nordisk As | Amidas de azetidinas, pirrolidinas, piperidinas y azepanos sustituidos como aminoalquilo. |
| SE0202134D0 (sv) | 2002-07-08 | 2002-07-08 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| AU2003252715B2 (en) | 2002-07-30 | 2009-06-04 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Antagonist of melanin-concentrating hormone receptor comprising benzimidazole derivative as active ingredient |
| US7601868B2 (en) | 2003-02-12 | 2009-10-13 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Amine derivative |
| US20060293298A1 (en) * | 2003-04-10 | 2006-12-28 | Bamford Mark J | Compounds |
| GB0400193D0 (en) | 2004-01-07 | 2004-02-11 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| JP2007517868A (ja) | 2004-01-07 | 2007-07-05 | アストラゼネカ アクチボラグ | 治療薬ｉ |
| US7241787B2 (en) | 2004-01-25 | 2007-07-10 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted N-cycloexylimidazolinones, process for their preparation and their use as medicaments |
| TW200538098A (en) | 2004-03-22 | 2005-12-01 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| ES2325865T3 (es) | 2004-07-26 | 2009-09-22 | Eli Lilly And Company | Derivados de oxazol como agentes receptores de histamina h3, preparacion y usos terapeuticos. |
| DE602005011988D1 (de) | 2004-10-18 | 2009-02-05 | Lilly Co Eli | Histamin-h3-rezeptor inhibitoren, ihre herstellung und therapeutische anwendungen |
| AU2005316313B2 (en) | 2004-12-17 | 2011-09-29 | Eli Lilly And Company | Novel MCH receptor antagonists |
| EP1831194A4 (en) | 2004-12-21 | 2009-12-02 | Astrazeneca Ab | HETEROCYCLIC ANTAGONISTS OF MCHr1 AND THERAPEUTIC APPLICATIONS THEREOF |
| JP2006176443A (ja) | 2004-12-22 | 2006-07-06 | Shionogi & Co Ltd | メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト |
| CA2610671A1 (en) | 2005-05-31 | 2006-12-07 | Astrazeneca Ab | Novel mchr1 antagonists and their use for the treatment of mchr1 mediated conditions and disorders |
| JP2009501217A (ja) | 2005-07-15 | 2009-01-15 | アストラゼネカ アクチボラグ | 治療薬 |
| CN101400677A (zh) | 2006-01-06 | 2009-04-01 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 化合物 |
| WO2008011453A2 (en) | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Amgen Inc. | SUBSTITUTED AZOLE AROMATIC HETEROCYCLES AS INHIBITORS OF LLβ-HSD-1 |
| WO2008020799A1 (en) | 2006-08-18 | 2008-02-21 | Astrazeneca Ab | Thienopyrimidin-4-one and thienopyridazin-7-one derivatives as mch rl antagonists |
| CA2664112C (en) | 2006-12-05 | 2015-02-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel substituted diaza-spiro-pyridinone derivatives for use in mch-1 mediated diseases |
| BRPI0721086A2 (pt) | 2006-12-14 | 2014-02-25 | Lilly Co Eli | Derivados de 5-[4-(azetidin-3-ilóxi)-fenil]-2-fenil-5h-tiazolo[5,4-c]piri din-4-ona e seu emprego como antago-nistas de receptor de mch |
| WO2008131103A2 (en) | 2007-04-17 | 2008-10-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Drug discovery methods for aurora kinase inhibitors |
| ATE519738T1 (de) | 2007-08-22 | 2011-08-15 | Hoffmann La Roche | Pyrrolidinarylether als nk3-rezeptorantagonisten |
| PT2212283E (pt) | 2007-10-17 | 2011-11-03 | Sanofi Sa | Carboxamidas de n-fenil-bipirrolidina substituídas e sua utilização terapêutica |
| CA2727914A1 (en) * | 2008-06-19 | 2009-12-23 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Spirodiamine-diaryl ketoxime derivative technical field |
-
2010
- 2010-04-28 SA SA110310332A patent/SA110310332B1/ar unknown
- 2010-04-29 HR HRP20160128TT patent/HRP20160128T1/hr unknown
- 2010-04-29 KR KR1020117028655A patent/KR20120023044A/ko not_active Ceased
- 2010-04-29 BR BRPI1014387A patent/BRPI1014387A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-04-29 ES ES10718670.2T patent/ES2562831T3/es active Active
- 2010-04-29 MX MX2011011618A patent/MX2011011618A/es active IP Right Grant
- 2010-04-29 TW TW099113722A patent/TW201100433A/zh unknown
- 2010-04-29 PT PT107186702T patent/PT2424870E/pt unknown
- 2010-04-29 RU RU2011147751/04A patent/RU2526055C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-04-29 CN CN201410183568.1A patent/CN103936751A/zh active Pending
- 2010-04-29 AU AU2010243341A patent/AU2010243341B2/en not_active Ceased
- 2010-04-29 SI SI201031124T patent/SI2424870T1/sl unknown
- 2010-04-29 HU HUE10718670A patent/HUE026856T2/en unknown
- 2010-04-29 CA CA2759230A patent/CA2759230A1/en not_active Abandoned
- 2010-04-29 PL PL10718670T patent/PL2424870T3/pl unknown
- 2010-04-29 EP EP10718670.2A patent/EP2424870B1/en not_active Not-in-force
- 2010-04-29 JP JP2012507821A patent/JP5763052B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-04-29 WO PCT/GB2010/050698 patent/WO2010125390A1/en not_active Ceased
- 2010-04-29 DK DK10718670.2T patent/DK2424870T3/en active
- 2010-04-29 CN CN201080031068.6A patent/CN102459279B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-04-30 US US12/771,594 patent/US8110566B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-04-30 AR ARP100101476A patent/AR076516A1/es not_active Application Discontinuation
- 2010-04-30 UY UY0001032593A patent/UY32593A/es not_active Application Discontinuation
-
2016
- 2016-02-11 SM SM201600041T patent/SMT201600041B/it unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP5763052B2 (ja) | 2015-08-12 |
| WO2010125390A1 (en) | 2010-11-04 |
| AR076516A1 (es) | 2011-06-15 |
| UY32593A (es) | 2010-11-30 |
| EP2424870B1 (en) | 2015-12-16 |
| PL2424870T3 (pl) | 2016-05-31 |
| US8110566B2 (en) | 2012-02-07 |
| TW201100433A (en) | 2011-01-01 |
| PT2424870E (pt) | 2016-03-17 |
| BRPI1014387A2 (pt) | 2017-06-06 |
| SMT201600041B (it) | 2016-02-25 |
| CN103936751A (zh) | 2014-07-23 |
| JP2012525365A (ja) | 2012-10-22 |
| US20100280000A1 (en) | 2010-11-04 |
| CN102459279B (zh) | 2014-06-25 |
| RU2526055C2 (ru) | 2014-08-20 |
| SI2424870T1 (sl) | 2016-03-31 |
| HUE026856T2 (en) | 2016-07-28 |
| EP2424870A1 (en) | 2012-03-07 |
| KR20120023044A (ko) | 2012-03-12 |
| CN102459279A (zh) | 2012-05-16 |
| HRP20160128T1 (hr) | 2016-02-26 |
| ES2562831T3 (es) | 2016-03-08 |
| CA2759230A1 (en) | 2010-11-04 |
| AU2010243341B2 (en) | 2014-02-13 |
| MX2011011618A (es) | 2011-11-18 |
| DK2424870T3 (en) | 2016-02-15 |
| AU2010243341A1 (en) | 2011-11-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA110310332B1 (ar) | مركبات ميثانون (3 استبدال -ازيتيدين -1-يل )(5- فينيل -1، 3، 4- أوكساديازول -2-يل ) | |
| TW200909429A (en) | Gamma secretase modulators | |
| SA109300358B1 (ar) | مقويات مستقبل جلوتامات ذي انتحاء أيضي من أيزو إندولون | |
| SA07280549B1 (ar) | N ( هيدروكسي إيثيل)-n- ميثيل -4-( كينولين -8 - يل (1-( ثيازول -4 - يل ميثيل) ببريدين -4 - يليدين) ميثيل) بنزاميد | |
| AU2011275547B2 (en) | Therapeutic agents 976 | |
| US8685958B2 (en) | Therapeutic agents | |
| US20160122317A1 (en) | 1-sulfonyl piperidine derivatives as modulators of prokineticin receptors | |
| HK1182712B (en) | Therapeutic agents 976 |