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CN101677947A - 包含胰岛素衍生物的药物制剂 - Google Patents

包含胰岛素衍生物的药物制剂 Download PDF

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CN101677947A CN200880019505A CN200880019505A CN101677947A CN 101677947 A CN101677947 A CN 101677947A CN 200880019505 A CN200880019505 A CN 200880019505A CN 200880019505 A CN200880019505 A CN 200880019505A CN 101677947 A CN101677947 A CN 101677947A
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Abstract

本发明涉及包含胰岛素衍生物的可溶性药物制剂，其中所述制剂还包含每6个胰岛素衍生物分子大于4个的锌原子，以及柠檬酸一水合物和/或组氨酸化合物，所述柠檬酸一水合物和/或组氨酸化合物的使用量足以增加胰岛素衍生物自缔合成十二聚体的趋势。本发明还包括用于制备可溶性药物制剂的方法。

Description

包含胰岛素衍生物的药物制剂
技术领域
本发明涉及酰化胰岛素的可溶性药物组合物，其具有延长的作用特征和高锌含量以及柠檬酸一水合物和/或组氨酸化合物。本发明还涉及制备具有延长的作用特征和高锌含量的组合物的方法和用于制备治疗糖尿病的组合物的方法。
背景技术
当前，1型糖尿病和2型糖尿病两种类型糖尿病的治疗依赖于所谓的胰岛素强化治疗的程度都越来越高。根据此方案，用多个日胰岛素注射治疗患者，所述注射包括一个或两个长效胰岛素的日注射以覆盖基础胰岛素要求，并补充以速效胰岛素推注以覆盖关于食物的胰岛素要求。
胰岛素是在胰腺的朗格罕氏岛中产生的51个氨基酸的肽激素。其主要功能是作为单体通过结合并激活跨膜受体来促进葡萄糖分子跨脂肪和肌肉组织细胞膜的运输。
胰岛素的突出性质是其能够缔合成六聚体，该激素以这种形式防止在生物合成和储存期间被化学和物理降解。对胰岛素的X-射线晶体图研究显示六聚体由三个通过3折旋转轴相连的二聚体构成。这些二聚体通过位于3折轴上的芯的两个锌的相互作用而紧密缔合。胰岛素的两个六聚体可以缔合成十二聚体胰岛素复合体，十二聚体胰岛素复合体可以缔合成甚至更大的复合体，例如，两个、3个或4个十二聚体一起形成复合体。
胰岛素制剂中锌的存在增加了胰岛素自缔合的趋势。制剂中所存在的锌越多，则胰岛素根据条件自缔合成六聚体或甚至更大的胰岛素复合体的趋势也更高。由于通过毛细血管壁自注射位点的吸收与组装体大小呈负相关性(单体比二聚体稀收快，二聚体又比六聚体吸收快等)，因此较大胰岛素复合体的形成将把胰岛素的临床性质限制在基础特征(basal profile)。
当以高浓度药物制剂形式将人胰岛素注射到皮下组织时，胰岛素主要自缔合成六聚体，在此处相对较慢地解离成单体。六聚体和二聚体的胰岛素比单体穿透毛细血管壁慢。因此，当注射基础(basal)胰岛素时，希望存在尽可能少的单体。
国际专利申请WO 99/24071公开了一种阻止胰岛素自缔合成二聚体、四聚体和六聚体的方法。自缔合受组氨酸存在的阻止。
公开号为WO 2007/041481的国际专利申请涉及的制剂包含选自中效和长效胰岛素的胰岛素，其具有有效量的螯合剂和酸化剂以增强患者吸收速率或吸收量。螯合剂可以选自很多化合物，例如EDTA或柠檬酸。据信螯合剂将锌拉出胰岛素，从而更有利于单体形式的胰岛素而非六聚体形式。
希望具有其中胰岛素以十二聚体形式存在的可溶性胰岛素制剂。
发明内容
本发明涉及包含胰岛素衍生物的可溶性药物制剂，其中所述制剂还包含：
a)每6个胰岛素衍生物分子大于4个的锌原子；
b)柠檬酸一水合物和/或组氨酸化合物，其使用量足以增加胰岛素衍生物自缔合成十二聚体的趋势。
在本发明的一个方面中，涉及包含胰岛素衍生物的耐储存的(shelf-stable)可溶性药物制剂，其中所述制剂还包含：
a)每6个胰岛素衍生物分子大于4个的锌原子；
b)柠檬酸一水合物和/或组氨酸化合物，其使用量足以增加胰岛素衍生物自缔合成十二聚体的趋势。
在本发明的一个方面中，涉及用作药物的包含胰岛素衍生物的可溶性药物制剂，其中所述制剂还包含：
a)每6个胰岛素衍生物分子大于4个的锌原子；
b)柠檬酸一水合物和/或组氨酸化合物，其使用量足以增加胰岛素衍生物自缔合成十二聚体的趋势。
在本发明的一个方面中，涉及包含胰岛素衍生物的可溶性药物制剂，其中所述制剂还包含：
a)每6个胰岛素衍生物分子大于4个的锌原子；
b)柠檬酸一水合物和/或组氨酸化合物，其使用量足以增加胰岛素衍生物自缔合成十二聚体的趋势，以及
c)具有取代基-W-X-Y-Z的胰岛素衍生物，所述取代基连接在母胰岛素的B链上所存在的Lys残基的ε-氨基上，所述取代基具有通式：
-W-X-Y-Z
其中W为：
·在侧链上具有羧酸基团的α-氨基酸残基，该残基与其羧酸基团之一形成酰胺基团，该酰胺基团连接在母胰岛素的B链上所存在的Lys残基的ε-氨基上；
·由2、3或4个α-氨基酸残基经由酰胺羰基键连接构成的链，该链-经由酰胺键-连接至母胰岛素的B链上所存在的Lys残基的ε-氨基上，W的氨基酸残基选自：具有中性侧链的氨基酸残基和在侧链上具有羧酸基团的氨基酸残基，从而W具有至少一个在侧链上具有羧酸基团的氨基酸残基；或
·X与母胰岛素的B链上所存在的Lys残基的ε-氨基之间的共价键；
X为：
·-CO-；
·-CH(COOH)CO-；
·-CO-N(CH2COOH)CH2 CO-；
·-CO-N(CH2COOH)CH2CON(CH2COOH)CH2 CO-；
·-CO-N(CH2CH2COOH)CH2CH2 CO-；
·-CO-N(CH2CH2COOH)CH2CH2CON(CH2CH2COOH)CH2CH2 CO-；
·-CO-NHCH(COOH)(CH2)4NHCO-；
·-CO-N(CH2CH2COOH)CH2 CO-；或
·-CO-N(CH2COOH)CH2CH2 CO-，
其
a)在W是氨基酸残基或氨基酸残基链时，经由下划线的碳的键与W中的氨基形成酰胺键；或
b)在W为共价键时，经由下划线的羰基碳的键与母胰岛素的B链上所存在的Lys残基的ε-氨基形成酰胺键；
Y为：
·-(CH2)m-，其中m为6至32的整数；
·二价烃链，包含1、2或3个-CH＝CH-基团和足以使该链中碳原子的总数介于10至32之间的多个-CH2-基团；并且
Z为：
·-COOH；
·-CO-Asp；
·-CO-Glu；
·-CO-Gly；
·-CO-Sar；
·-CH(COOH)2；
·-N(CH2COOH)2；
·-SO3H；或
·-PO3H，
前提条件是当W为共价键且X为-CO-时，Z不为-COOH。
在本发明的一个方面，涉及柠檬酸一水合物和/或组氨酸化合物在包含胰岛素衍生物和锌离子的可溶性药物制剂中的用途，其中所述柠檬酸一水合物和/或组氨酸化合物的使用量足以增加所述胰岛素衍生物自缔合成十二聚体的趋势。
在本发明的一个方面，涉及用于制备可溶性药物制剂的方法，该方法包括：
a)提供包含胰岛素衍生物的水相；
b)提供每6个胰岛素衍生物分子大于约4个的锌离子；
c)提供柠檬酸一水合物和/或组氨酸化合物以增加胰岛素衍生物自缔合成十二聚体形式的趋势；
混合水相、锌离子和柠檬酸一水合物和/或组氨酸化合物以形成可溶性药物制剂。
在本发明的一个方面，涉及用于制备耐储存的可溶性药物制剂的方法，该方法包括：
a)提供包含胰岛素衍生物的水相；
b)提供每6个胰岛素衍生物分子大于约4个的锌离子；
c)提供柠檬酸一水合物和/或组氨酸化合物以增加胰岛素衍生物自缔合成十二聚体形式的趋势；
混合水相、锌离子和柠檬酸一水合物和/或组氨酸化合物以形成可溶性药物制剂。
附图说明
所有的图都是基于LysB29Nε-十六烷二酰基(hexadecandioyl)-γ-GludesB30人胰岛素制剂的尺寸排阻色谱的结果而得的。
图1：在5℃和37℃，LysB29Nε-十六烷二酰基-γ-Glu desB30人胰岛素作为HMWA的分数与锌浓度和储存时间的图。
图2：在5℃和37℃，LysB29Nε-十六烷二酰基-γ-Glu desB30人胰岛素作为十二聚体的分数与锌浓度和储存时间的图。
图3：在37℃，LysB29Nε-十六烷二酰基-γ-Glu desB30人胰岛素作为单体的分数与锌浓度和储存时间的图。
图4：在5℃和37℃，LysB29Nε-十六烷二酰基-γ-Glu desB30人胰岛素作为HMWA的分数与组氨酸浓度和储存时间的图。
图5：在5℃和37℃，LysB29Nε-十六烷二酰基-γ-Glu desB30人胰岛素作为十二聚体的分数与组氨酸浓度和储存时间的图。
图6：在37℃，LysB29Nε-十六烷二酰基-γ-Glu desB30人胰岛素作为单体的分数与组氨酸浓度和储存时间的图。
图7：在5℃和37℃，LysB29Nε-十六烷二酰基-γ-Glu desB30人胰岛素作为HMWA的分数与组氨酸浓度和储存时间的图。
图8：在5℃和37℃，LysB29Nε-十六烷二酰基-γ-Glu desB30人胰岛素作为十二聚体的分数与组氨酸浓度和储存时间的图。
图9：在37℃，LysB29Nε-十六烷二酰基-γ-Glu desB30人胰岛素作为单体的分数与组氨酸浓度和储存时间的图。
图10：在5℃和37℃，LysB29Nε-十六烷二酰基-γ-Glu desB30人胰岛素作为HMWA的分数与柠檬酸盐浓度和储存时间的图。
图11：在5℃和37℃，LysB29Nε-十六烷二酰基-γ-Glu desB30人胰岛素作为十二聚体的分数与柠檬酸盐浓度和储存时间的图。
图12：在37℃，LysB29Nε-十六烷二酰基-γ-Glu desB30人胰岛素作为单体的分数与柠檬酸盐浓度和储存时间的图。
定义
术语“二聚体”是指非共价缔合的两个胰岛素分子。
术语“六聚体”的使用是指6个胰岛素分子或3个胰岛素二聚体非共价缔合成的胰岛素复合体。该复合体可以包含离子并被离子稳定，所述离子如锌离子或钙离子。
术语“十二聚体”的使用是指12个胰岛素分子非共价缔合成的复合体。
术语“高分子量缔合物”或“hmwa”是指大于胰岛素十二聚体复合体的复合体，也就是说多于12个胰岛素分子非共价缔合成的复合体。
如本文所用的术语“组氨酸化合物”是指氨基酸L-组氨酸和D-组氨酸、以及L-组氨酸和D-组氨酸的氨基酸类似物。此类类似物包括但不限于含有组氨酸的二肽和三肽，例如但不限于：His-Gly、Gly-His、Ala-His、3甲基-His、1甲基-His、肌肽、His-Ser和His-Ala。
如本文所用的术语“柠檬酸盐化合物”是指羧酸柠檬酸以及它们的盐，此类盐包括但不限于钠盐、钾盐、锌盐、钙盐、镁盐和铵盐。
短语“锌复合体形成化合物”是指柠檬酸盐化合物或组氨酸化合物。
本文所用的“耐储存的(shelf-stable)”是指药物制剂中的大部分胰岛素分子以胰岛素十二聚体存在，小部分的胰岛素分子以胰岛素单体存在。例如，在37℃储存4周的药物制剂以使用苯酚的SEC测量时，在该药物制剂中包含至少约76％、至少约77％、至少约78％、至少约79％、至少约80％或至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％、或至少约99.8％的胰岛素分子以十二聚体存在；在37℃储存4周的药物制剂用不使用苯酚的SEC测量时，包含至多约5％、至多约4.5％、至多约4％、至多约3.5％、至多约3.0％、至多约2.5％、至多约2.0％或至多约1.5％的胰岛素分子以胰岛素单体存在。
短语“使用苯酚的SEC”或“使用苯酚的尺寸排阻色谱”是指使用TSK-GEL Super SW2000柱子，用由下列物质组成的洗脱液在室温下以0.3mL/min进行等度洗脱：10mM三羟甲基氨基甲烷、140mM NaCl和2mM苯酚，pH 7.4。结果表示为基于各物质的相对峰面积的％十二聚体和％HMWA。
短语“不使用苯酚的SEC”或“不使用苯酚的尺寸排阻色谱”是指使用Superdex 200(10/300GL)柱子，用由下列物质组成的洗脱液在室温下以0.5mL/min进行等度洗脱：10mM三羟甲基氨基甲烷、140mM NaCl，pH 7.4。结果表示为基于单体峰的相对峰面积的％单体。
“速效胰岛素”是指在注入皮下组织后能立即起作用的胰岛素。
本文所用的“胰岛素类似物”是指分子结构可在形式上由天然产生的胰岛素结构(如，人胰岛素的结构)通过如下方法衍生的多肽：在天然产生的胰岛素中剔除和/或改变至少一个氨基酸残基和/或添加至少一个氨基酸残基。所添加和/或改变的氨基酸残基可以是可编码的(codable)氨基酸残基或其他天然产生的残基或纯合成的氨基酸残基。
在本发明的方面中，最多修饰17个氨基酸。在本发明的方面中，最多修饰15个氨基酸。在本发明的方面中，最多修饰10个氨基酸。在本发明的方面中，最多修饰8个氨基酸。在本发明的方面中，最多修饰7个氨基酸。在本发明的方面中，最多修饰6个氨基酸。在本发明的方面中，最多修饰5个氨基酸。在本发明的方面中，最多修饰4个氨基酸。在本发明的方面中，最多修饰3个氨基酸。在本发明的方面中，最多修饰2个氨基酸。在本发明的方面中，最多修饰1个氨基酸。
“desB30胰岛素”、“desB30人胰岛素”是指缺乏B30氨基酸残基的天然胰岛素或其类似物。类似地，“desB29desB30胰岛素”或“desB29desB30人胰岛素”是指缺乏B29和B30氨基酸残基的天然胰岛素或其类似物。
“B1”、“A1”等分别是指在胰岛素的B链上位置1(自N末端起计数)上的氨基酸残基和在胰岛素的A链中位置1(自N末端起计数)上的氨基酸残基。在特定位置的氨基酸残基也可以表示为例如PheB1，它是指在位置B1上的氨基酸残基为苯丙氨酸残基。
本文所用的“胰岛素“是指人胰岛素、猪胰岛素或牛胰岛素，其具有CysA7与CysB7以及CysA20与CysB19之间的二硫键、以及CysA6与CysA11之间的内部二硫键。
所谓“母胰岛素”是指天然产生的胰岛素，如人胰岛素或猪胰岛素。或者，母胰岛素可为胰岛素类似物。
如本文所用的术语“不钝化”是指当配制在一个制剂中时，速效胰岛素和酰化胰岛素二者均具有与在单独制剂中给予胰岛素和酰化胰岛素时相同或基本上相同的作用特征。
在说明书和实施例中使用下列简写：
HPLC       高效液相色谱
SEC        尺寸排阻色谱
Tris       三(羟甲基)氨基甲烷
Zn2+/6ins  每6个胰岛素衍生物分子的锌离子
本文所引用的所有参考文献(包括公开物、专利申请、和专利)均全文以引用方式并入本文，其并入程度如同各参考文献单独且特定地显示而以引用方式并入并且在本文中全文列出(法律所允许的最大程度)。
本文所用的所有标题和小标题仅为了方便，不应理解为是以任何方式对本发明的限制。
本文所提供的任何和所有实例或示例性语言(如，“例如”)的使用仅为更好地说明本发明，除非另外声明，否则不引起对本发明范围的限制。认为说明书中的语言不应说明任何未在权利要求中的元素是实施本发明所必须的。
本文引入和并入的专利文件仅为了方便，并不影响这些专利文件的实用性、专利权可获得性、和/或强制性的任何方面。
如适用法律所允许的，本发明包括所附权利要求书中所述主题的所有变化形式和等同物。
发明描述
本发明是基于对下面现象的认识：柠檬酸一水合物和/或组氨酸化合物在含有相对较高量的锌离子的可溶性药物制剂中的存在能增加胰岛素衍生物自缔合成十二聚体的趋势。因此，本发明可溶性药物制剂中的大部分胰岛素衍生物以十二聚体形式存在，这使得制剂具有均匀分散的自缔合的胰岛素衍生物。
本发明涉及包含胰岛素衍生物的可溶性药物制剂，其中所述制剂还包含：
a)每6个胰岛素衍生物分子大于4个的锌原子；
b)柠檬酸一水合物和/或组氨酸化合物，其使用量足以增加胰岛素衍生物自缔合成十二聚体的趋势。
在本发明的一个方面中，涉及包含胰岛素衍生物的耐储存的可溶性药物制剂，其中所述制剂还包含：
a)每6个胰岛素衍生物分子大于4个的锌原子；
b)柠檬酸一水合物和/或组氨酸化合物，其使用量足以增加胰岛素衍生物自缔合成十二聚体的趋势。
在本发明的一个方面，涉及用作药物的包含胰岛素衍生物的可溶性药物制剂，其中所述制剂还包含：
a)每6个胰岛素衍生物分子大于4个的锌原子；
b)柠檬酸一水合物和/或组氨酸化合物，其使用量足以增加胰岛素衍生物自缔合成十二聚体的趋势。
在本发明的一个方面中，涉及包含胰岛素衍生物的可溶性药物制剂，其中所述制剂还包含：
a)每6个胰岛素衍生物分子大于4个的锌原子；
b)柠檬酸一水合物和/或组氨酸化合物，其使用量足以增加胰岛素衍生物自缔合成十二聚体的趋势；以及
c)具有取代基-W-X-Y-Z的胰岛素衍生物，所述取代基连接在母胰岛素的B链上所存在的Lys残基的ε-氨基上，所述取代基具有通式：
-W-X-Y-Z
其中W为：
·在侧链上具有羧酸基团的α-氨基酸残基，该残基与其羧酸基团之一形成酰胺基团，该酰胺基团连接在母胰岛素的B链上所存在的Lys残基的ε-氨基上；
·由2、3或4个α-氨基酸残基经由酰胺羰基键连接构成的链，该链-经由酰胺键-连接至母胰岛素的B链上所存在的Lys残基的ε-氨基上，W的氨基酸残基选自：具有中性侧链的氨基酸残基和在侧链上具有羧酸基团的氨基酸残基，从而W具有至少一个在侧链上具有羧酸基团的氨基酸残基；或
·X与母胰岛素的B链上所存在的Lys残基的ε-氨基之间的共价键；
X为：
·-CO-；
·-CH(COOH)CO-；
·-CO-N(CH2COOH)CH2 CO-；
·-CO-N(CH2COOH)CH2CON(CH2COOH)CH2 CO-；
·-CO-N(CH2CH2COOH)CH2CH2 CO-；
·-CO-N(CH2CH2COOH)CH2CH2CON(CH2CH2COOH)CH2CH2 CO-；
·-CO-NHCH(COOH)(CH2)4NHCO-；
·-CO-N(CH2CH2COOH)CH2 CO-；或
·-CO-N(CH2COOH)CH2CH2 CO-，
其
a)在W是氨基酸残基或氨基酸残基链时，经由下划线的碳的键与W中的氨基形成酰胺键；或
b)在W为共价键时，经由下划线的羰基碳的键与母胰岛素的B链上所存在的Lys残基的ε-氨基形成酰胺键；
Y为：
·-(CH2)m-，其中m为介于6至32之间的整数；
·二价烃链，包含1、2或3个-CH＝CH-基团和足以使该链中碳原子的总数介于10至32之间的多个-CH2-基团；并且
Z为：
·-COOH；
·-CO-Asp；
·-CO-Glu；
·-CO-Gly；
·-CO-Sar；
·-CH(COOH)2；
·-N(CH2COOH)2；
·-SO3H；或
·-PO3H，
前提条件是当W为共价键且X为-CO-时，Z不为-COOH。
在本发明的一个方面，涉及柠檬酸一水合物和/或组氨酸化合物在包含胰岛素衍生物和锌离子的可溶性药物制剂中的用途，其中所述柠檬酸一水合物和/或组氨酸化合物的使用量足以增加所述胰岛素衍生物自缔合成十二聚体的趋势。
在本发明的一个方面，涉及用于制备可溶性药物制剂的方法，该方法包括：
a)提供包含胰岛素衍生物的水相；
b)提供每6个胰岛素衍生物分子大于约4个的锌离子；
c)提供柠檬酸一水合物和/或组氨酸化合物以增加胰岛素衍生物自缔合成十二聚体形式的趋势；
混合水相、锌离子和柠檬酸一水合物或组氨酸化合物以形成可溶性药物制剂。
在本发明的一个方面，涉及用于制备耐储存的可溶性药物制剂的方法，包括：
a)提供包含胰岛素衍生物的水相；
b)提供每6个胰岛素衍生物分子大于约4个的锌离子；
c)提供柠檬酸一水合物和/或组氨酸化合物以增加胰岛素衍生物自缔合成十二聚体形式的趋势；
混合水相、锌离子和柠檬酸一水合物或组氨酸化合物以形成可溶性药物制剂。
本发明总结在下列段落中：
1、一种可溶性药物制剂，包含胰岛素衍生物，其中所述制剂还包含：
a)每6个胰岛素衍生物分子大于4个的锌原子；
b)柠檬酸一水合物和/或组氨酸化合物，其使用量足以增加胰岛素衍生物自缔合成十二聚体的趋势。
2、耐储存的可溶性药物制剂，包含胰岛素衍生物，其中所述制剂还包含：
a)每6个胰岛素衍生物分子大于4个的锌原子；
b)柠檬酸一水合物和/或组氨酸化合物，其使用量足以增加胰岛素衍生物自缔合成十二聚体的趋势。
3、用作药物的可溶性药物制剂，包含胰岛素衍生物，其中所述制剂还包含：
a)每6个胰岛素衍生物分子大于4个的锌原子；
b)柠檬酸一水合物和/或组氨酸化合物，其使用量足以增加胰岛素衍生物自缔合成十二聚体的趋势。
4、根据1、2、3段所述的药物制剂，其中所述制剂包含每6个胰岛素衍生物分子大于4.3个的锌原子、每6个胰岛素衍生物分子大于4.5个的锌原子、每6个胰岛素衍生物分子大于4.7个的锌原子、每6个胰岛素衍生物分子大于4.9个的锌原子、每6个胰岛素衍生物分子大于5个的锌原子、每6个胰岛素衍生物分子大于5.5个的锌原子、每6个胰岛素衍生物分子大于6.5个的锌原子、每6个胰岛素衍生物分子大于7.0个的锌原子或每6个胰岛素衍生物分子大于7.5个的锌原子。
5、根据1至4段所述的药物制剂，其中所述制剂包含每6个胰岛素衍生物分子至多12个的锌离子。
6、根据1至5段所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含每6个胰岛素衍生物分子4.3至12个锌离子、每6个胰岛素衍生物分子4.5至12个锌离子、每6个胰岛素衍生物分子4.7至12个锌离子和每6个胰岛素衍生物分子4.9至12个锌离子、每6个胰岛素衍生物分子5至11.4个锌原子、每6个胰岛素衍生物分子5.5至10个锌原子、每6个胰岛素衍生物分子6至10.5个锌原子、每6个胰岛素衍生物分子6.5至10个锌原子或每6个胰岛素衍生物分子7至9个锌原子。
7、根据1至6段所述的药物制剂，其中所述柠檬酸一水合物和/或所述组氨酸化合物与锌离子之间的摩尔比为0.05至10。
8、根据1至7段所述的药物制剂，其中所述柠檬酸一水合物和/或所述组氨酸化合物与锌离子之间的摩尔比为0.1至2、0.1至1或0.2至1。
9、根据1至8段所述的药物制剂，其中所述柠檬酸一水合物和/或所述组氨酸化合物以至多4mM的量存在。
10、根据1至9段所述的药物制剂，其中所述柠檬酸一水合物和/或所述组氨酸化合物以0.05mM至4mM、0.1mM至2mM或0.1至1.8mM的量存在。
11、根据1至10段所述的药物制剂，其中所述柠檬酸一水合物和/或所述组氨酸化合物以至多1mM的量存在。
12、根据1至11段所述的药物制剂，其中所述柠檬酸一水合物和/或所述组氨酸化合物以0.05mM至0.95mM的量存在。
13、根据1至12段所述的药物制剂，其中所述柠檬酸一水合物和/或所述组氨酸化合物以0.1mM至0.9mM、0.1mM至0.8mM、0.1mM至0.7mM、0.1mM至0.6mM、0.2mM至0.9mM、或0.2mM至0.8mM的量存在。
14、根据1至13段所述的药物制剂，其中在37℃储存4周后，以使用苯酚的SEC测量时，至少76％的胰岛素衍生物分子以十二聚体存在。
15、根据1至14段所述的药物制剂，其中在37℃储存4周后，以使用苯酚的SEC测量时，药物制剂中至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、或至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％、或至少99.8％的胰岛素分子以十二聚体存在。
16、根据1至17段所述的药物制剂，其中在37℃储存4周后，以不用苯酚的SEC测量时，至多5％的胰岛素衍生物分子以单体存在。
17、根据1至16段所述的药物制剂，其中在37℃储存4周后，以不用苯酚的SEC测量时，至多4.5％、至多4％、至多3.5％、至多3.0％、至多2.5％、至多2.0％或至多1.5％的胰岛素衍生物分子以单体存在。
18、根据1至17段所述的药物制剂，其中所述组氨酸化合物为含有组氨酸的二肽或含有组氨酸的三肽。
19、根据18段所述的药物制剂，其中所述组氨酸化合物为L-组氨酸。
20、根据1-19段所述的药物制剂，其中所述胰岛素衍生物选自：人胰岛素的胰岛素衍生物、desB30人胰岛素的胰岛素衍生物、胰岛素类似物的胰岛素衍生物、酰化人胰岛素、酰化desB30人胰岛素、酰化胰岛素类似物、酰化牛胰岛素和酰化猪胰岛素。
21、根据1至20段所述的药物制剂，其中所述胰岛素衍生物具有取代基-W-X-Y-Z，所述取代基连接在母胰岛素的B链上所存在的Lys残基的ε-氨基上，所述取代基具有通式：-W-X-Y-Z，
其中W为：
·在侧链上具有羧酸基团的α-氨基酸残基，该残基与其羧酸基团之一形成酰胺基团，该酰胺基团连接在母胰岛素的B链上所存在的Lys残基的ε-氨基上；
·由2、3或4个α-氨基酸残基经由酰胺羰基键连接构成的链，该链-经由酰胺键-连接至母胰岛素的B链上所存在的Lys残基的ε-氨基上，W的氨基酸残基选自：具有中性侧链的氨基酸残基和在侧链上具有羧酸基团的氨基酸残基，从而W具有至少一个在侧链上具有羧酸基因的氨基酸残基；或
·X与母胰岛素的B链上所存在的Lys残基的ε-氨基之间的共价键；
X为：
·-CO-；
·-CH(COOH)CO-；
·-CO-N(CH2COOH)CH2 CO-；
·-CO-N(CH2COOH)CH2CON(CH2COOH)CH2 CO-；
·-CO-N(CH2CH2COOH)CH2CH2 CO-；
·-CO-N(CH2CH2COOH)CH2CH2CON(CH2CH2COOH)CH2CH2 CO-；
·-CO-NHCH(COOH)(CH2)4NHCO-；
·-CO-N(CH2CH2COOH)CH2 CO-；或
·-CO-N(CH2COOH)CH2CH2 CO-，
其
a)在W是氨基酸残基或氨基酸残基链时，经由下划线的碳的键与W中的氨基形成酰胺键；或
b)在W为共价键时，经由下划线的羰基碳的键与母胰岛素的B链上所存在的Lys残基的ε-氨基形成酰胺键；
Y为：
·-(CH2)m-，其中m为介于6至32之间的整数；
·二价烃链，包含1、2或3个-CH＝CH-基团和足以使该链中碳原子的总数介于10至32之间的多个-CH2-基团；并且
Z为：
·-COOH；
·-CO-Asp；
·-CO-Glu；
·-CO-Gly；
·-CO-Sar；
·-CH(COOH)2；
·-N(CH2COOH)2；
·-SO3H；或
·-PO3H，
前提条件是当W为共价键且X为-CO-时，Z不为-COOH。
22、根据21段所述的药物制剂，其中所述制剂含有选自下列的胰岛素衍生物：
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)14CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)15CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)17CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)18CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-γ-Glu-N-(γ-Glu))des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(Asp-OC(CH2)16CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(Glu-OC(CH2)14CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(Glu-OC(CH2)14CO-)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(Asp-OC(CH2)16CO-)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-α-Glu-N-(β-Asp))des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(Gly-OC(CH2)13CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(Sar-OC(CH2)13CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)13CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)13CO)-β-Asp)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)13CO)-α-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-γ-D-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-十六烷二酰基-γ-Glu desB30人胰岛素；以及
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)14CO)-β-D-Asp)des(B30)人胰岛素。
23、根据1至20段所述的药物制剂，其中所述胰岛素衍生物为NεB29-ω-羧基-十五烷酰基-γ-L-谷氨酰基酰胺desB30人胰岛素或NεB29-ω-羧基-十五烷酰基-γ-氨基-丁酰基desB30人胰岛素。
24、根据1-23段所述的药物制剂，其中所述药物制剂还包含速效胰岛素。
25、根据24段所述的药物制剂，其中所述速效胰岛素为AspB28人胰岛素、LysB3GluB29人胰岛素和/或LysB28ProB29人胰岛素。
26、根据1至25段所述的药物制剂，其中所述药物制剂还包含一种或多种选自下列的赋形剂：防腐剂、缓冲剂、稳定剂、膨胀剂、载体、等渗剂和表面活性剂。
27、根据1至26段所述的药物制剂，其中所述制剂的pH介于6.5至8.5之间。
28、根据1至27段所述的药物制剂，其中所述制剂的pH介于7.0至8.0或7.4至7.6之间。
29、一种可溶性药物制剂，包含胰岛素，其中所述制剂还包含：
a)每6个胰岛素衍生物分子大于4个的锌原子；
b)柠檬酸一水合物和/或组氨酸化合物，其使用量足以增加胰岛素衍生物自缔合成十二聚体的趋势；以及
c)具有取代基-W-X-Y-Z的胰岛素衍生物，所述取代基连接在母胰岛素的B链上所存在的Lys残基的ε-氨基上，所述取代基具有通式：
-W-X-Y-Z
其中W为：
·在侧链上具有羧酸基团的α-氨基酸残基，该残基与其羧酸基团之一形成酰胺基团，该酰胺基团连接在母胰岛素的B链上所存在的Lys残基的ε-氨基上；
·由2、3或4个α-氨基酸残基经由酰胺羰基键连接构成的链，该链-经由酰胺键-连接至母胰岛素的B链上所存在的Lys残基的ε-氨基上，W的氨基酸残基选自：具有中性侧链的氨基酸残基和在侧链上具有羧酸基团的氨基酸残基，从而W具有至少一个在侧链上具有羧酸基团的氨基酸残基；或
·X与母胰岛素的B链上所存在的Lys残基的ε-氨基之间的共价键；
X为：
·-CO-；
·-CH(COOH)CO-；
·-CO-N(CH2COOH)CH2 CO-；
·-CO-N(CH2COOH)CH2CON(CH2COOH)CH2 CO-；
·-CO-N(CH2CH2COOH)CH2CH2 CO-；
·-CO-N(CH2CH2COOH)CH2CH2CON(CH2CH2COOH)CH2CH2 CO-；
·-CO-NHCH(COOH)(CH2)4NHCO-；
·-CO-N(CH2CH2COOH)CH2 CO-；或
·-CO-N(CH2COOH)CH2CH2 CO-，
其
a)在W是氨基酸残基或氨基酸残基链时，经由下划线的碳的键与W中的氨基形成酰胺键；或
b)在W为共价键时，经由下划线的羰基碳的键与母胰岛素的B链上所存在的Lys残基的ε-氨基形成酰胺键；
Y为：
·-(CH2)m-，其中m为介于6至32之间的整数；
·二价烃链，包含1、2或3个-CH＝CH-基团和足以使该链中碳原子的总数介于10至32之间的多个-CH2-基团；并且
Z为：
·-COOH；
·-CO-Asp；
·-CO-Glu；
·-CO-Gly；
·-CO-Sar；
·-CH(COOH)2；
·-N(CH2COOH)2；
·-SO3H；或
·-PO3H，
前提条件是当W为共价键且X为-CO-时，Z不为-COOH。
30、根据29段所述的药物制剂，其中所述制剂包含每6个胰岛素衍生物分子大于4.3个的锌原子、每6个胰岛素衍生物分子大于4.5个的锌原子、每6个胰岛素衍生物分子大于4.7个的锌原子、每6个胰岛素衍生物分子大于4.9个的锌原子、每6个胰岛素衍生物分子大于5个的锌原子、每6个胰岛素衍生物分子大于5.5个的锌原子、每6个胰岛素衍生物分子大于6.5个的锌原子、每6个胰岛素衍生物分子大于7.0个的锌原子、或每6个胰岛素衍生物分子大于7.5个的锌原子。
31、根据29至30段所述的药物制剂，其中所述制剂包含每6个胰岛素衍生物分子至多12个的锌离子。
32、根据29至31段所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含每6个胰岛素衍生物分子4.3至12个锌离子、每6个胰岛素衍生物分子4.5至12个锌离子、每6个胰岛素衍生物分子4.7至12个锌离子和每6个胰岛素衍生物分子4.9至12个锌离子、每6个胰岛素衍生物分子5至11.4个锌原子、每6个胰岛素衍生物分子5.5至10个锌原子、每6个胰岛素衍生物分子6至10.5个锌原子、每6个胰岛素衍生物分子6.5至10个锌原子或每6个胰岛素衍生物分子7至9个锌原子。
33、根据29至32段所述的药物制剂，其中所述柠檬酸一水合物和/或所述组氨酸化合物与锌离子之间的摩尔比为0.05至10。
34、根据29至33段所述的药物制剂，其中所述柠檬酸一水合物和/或所述组氨酸化合物与锌离子之间的摩尔比为0.1至2、0.1至1或0.2至1。
35、根据29至34段所述的药物制剂，其中所述柠檬酸一水合物和/或所述组氨酸化合物以至多4mM的量存在。
36、根据39至35段所述的药物制剂，其中所述柠檬酸一水合物和/或所述组氨酸化合物以0.05mM至4mM、0.1mM至2mM或0.1至1.8mM的量存在。
37、根据29至36段所述的药物制剂，其中柠檬酸一水合物和/或组氨酸化合物以至多1mM的量存在。
38、根据29至37段所述的药物制剂，其中所述柠檬酸一水合物和/或所述组氨酸化合物以0.05mM至0.95mM的量存在。
39、根据29至38段所述的药物制剂，其中所述柠檬酸一水合物和/或所述组氨酸化合物以0.1mM至0.9mM、0.1mM至0.8mM、或0.1mM至0.7mM、或0.1mM至0.6mM、或0.2mM至0.9mM、或0.2mM至0.8mM的量存在。
40、根据29至39段所述的药物制剂，其中在37℃储存4周后，以使用苯酚的SEC测量时，至少76％的胰岛素衍生物分子以十二聚体存在。
41、根据29至40段所述的药物制剂，其中在37℃储存4周后，以使用苯酚的SEC测量时，药物制剂中至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、或至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％、或至少99.8％的胰岛素分子以十二聚体存在。
42、根据29至41段所述的药物制剂，其中在37℃储存4周后，以不用苯酚的SEC测量时，至多5％的胰岛素衍生物分子以单体存在。
43、根据29至42段所述的药物制剂，其中在37℃储存4周后，以不用苯酚的SEC测量时，至多4.5％、至多4％、至多3.5％、至多3.0％、至多2.5％、至多2.0％、或至多1.5％的胰岛素衍生物分子以单体存在。
44、根据29至43段所述的药物制剂，其中所述组氨酸化合物为含有组氨酸的二肽或含有组氨酸的三肽。
45、根据29至44段所述的药物制剂，其中所述组氨酸化合物为L-组氨酸。
46、根据29至45段所述的药物制剂，其中所述制剂包含选自下列的胰岛素衍生物：
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)14CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)15CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)17CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)18CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-γ-Glu-N-(γ-Glu))des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(Asp-OC(CH2)16CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(Glu-OC(CH2)14CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(Glu-OC(CH2)14CO-)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(Asp-OC(CH2)16CO-)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-α-Glu-N-(β-Asp))des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(Gly-OC(CH2)13CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(Sar-OC(CH2)13CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)13CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)13CO)-β-Asp)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)13CO)-α-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-γ-D-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-十六烷二酰基-γ-Glu desB30人胰岛素；以及
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)14CO)-β-D-Asp)des(B30)人胰岛素。
47、根据29至46段所述的药物制剂，其中所述药物制剂还包含速效胰岛素。
48、根据47段所述的药物制剂，其中所述速效胰岛素为AspB28人胰岛素、LysB3GluB29人胰岛素和/或LysB28ProB29人胰岛素。
49、根据29至48段所述的药物制剂，其中所述药物制剂还包含一种或多种选自下列的赋形剂：防腐剂、缓冲剂、稳定剂、膨胀剂、载体、等渗剂和表面活性剂。
50、根据29至49段所述的药物制剂，其中所述制剂的pH介于6.5至8.5之间。
51、根据29至50段所述的药物制剂，其中所述制剂的pH介于7.0至8.0或7.4至7.6之间。
52、柠檬酸一水合物和/或组氨酸化合物在包含胰岛素衍生物和锌离子的可溶性药物制剂中的用途，其中所述柠檬酸一水合物和/或所述组氨酸化合物的使用量足以增加所述胰岛素衍生物自缔合成十二聚体的趋势。
53、根据52段所述的用途，其中所述药物制剂包含每6个胰岛素衍生物分子大于4个的锌离子。
54、根据52至53段所述的用途，其中所述制剂包含每6个胰岛素衍生物分子大于4.3个的锌原子、每6个胰岛素衍生物分子大于4.5个的锌原子、每6个胰岛素衍生物分子大于4.7个的锌原子、每6个胰岛素衍生物分子大于4.9个的锌原子、每6个胰岛素衍生物分子大于5个的锌原子、每6个胰岛素衍生物分子大于5.5个的锌原子、每6个胰岛素衍生物分子大于6.5个的锌原子、每6个胰岛素衍生物分子大于7.0个的锌原子、或每6个胰岛素衍生物分子大于7.5个的锌原子。
55、根据52至54段所述的用途，其中所述制剂包含每6个胰岛素衍生物分子至多12个的锌离子。
56、根据52至55段所述的用途，其中所述药物制剂包含每6个胰岛素衍生物分子4.3至12个锌离子、每6个胰岛素衍生物分子4.5至12个锌离子、每6个胰岛素衍生物分子4.7至12个锌离子和每6个胰岛素衍生物分子4.9至12个锌离子、每6个胰岛素衍生物分子5至11.4个锌原子、每6个胰岛素衍生物分子5.5至10个锌原子、每6个胰岛素衍生物分子6至10.5个锌原子、每6个胰岛素衍生物分子6.5至10个锌原子或每6个胰岛素衍生物分子7至9个锌原子。
57、根据52至56段所述的用途，其中所述柠檬酸一水合物和/或所述组氨酸化合物与锌离子之间的摩尔比为0.05至10。
58、根据52至57段所述的用途，其中所述柠檬酸一水合物和/或所述组氨酸化合物与锌离子之间的摩尔比为0.1至2、0.1至1或0.2至1。
59、根据52至58段所述的用途，其中所述柠檬酸一水合物和/或所述组氨酸化合物以至多4mM的量存在。
60、根据52至59段所述的用途，其中所述柠檬酸一水合物和/或所述组氨酸化合物以0.05mM至4mM、0.1mM至2mM或0.1至1.8mM的量存在。
61、根据52至60段所述的用途，其中所述柠檬酸一水合物和/或所述组氨酸化合物以至多1mM的量存在。
62、根据52至61段所述的用途，其中所述柠檬酸一水合物和/或所述组氨酸化合物以0.05mM至0.95mM的量存在。
63、根据52至62段所述的用途，其中所述柠檬酸一水合物和/或所述组氨酸化合物以0.1mM至0.9mM、0.1mM至0.8mM、0.1mM至0.7mM、或0.1mM至0.6mM、或0.2mM至0.9mM、或0.2mM至0.8mM的量存在。
64、根据52至63段所述的用途，其中在37℃储存4周后，以使用苯酚的SEC测量时，至少76％的胰岛素衍生物分子以十二聚体存在。
65、根据52至64段所述的用途，其中在37℃储存4周后，以使用苯酚的SEC测量时，药物制剂中至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、或至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％、或至少99.8％的胰岛素分子以十二聚体存在。
66、根据52至65段所述的用途，其中在37℃储存4周后，以不用苯酚的SEC测量时，至多5％的胰岛素衍生物分子以单体存在。
67、根据52至66段所述的用途，其中在37℃储存4周后，以不用苯酚的SEC测量时，至多4.5％、至多4％、至多3.5％、至多3.0％、至多2.5％、至多2.0％、或至多1.5％的胰岛素衍生物分子以单体存在。
68、根据52至67段所述的用途，其中所述组氨酸化合物为含有组氨酸的二肽或含有组氨酸的三肽。
69、根据52至68段所述的用途，其中所述组氨酸化合物为L-组氨酸。
70、根据52至69段所述的用途，其中所述胰岛素衍生物具有取代基-W-X-Y-Z，所述取代基连接在母胰岛素的B链上所存在的Lys残基的ε-氨基上，所述取代基具有通式：-W-X-Y-Z，
其中W为：
·在侧链上具有羧酸基团的α-氨基酸残基，该残基与其羧酸基团之一形成酰胺基团，该酰胺基团连接在母胰岛素的B链上所存在的Lys残基的ε-氨基上；
·由2、3或4个α-氨基酸残基经由酰胺羰基键连接构成的链，该链-经由酰胺键-连接至母胰岛素的B链上所存在的Lys残基的ε-氨基上，W的氨基酸残基选自：具有中性侧链的氨基酸残基和在侧链上具有羧酸基团的氨基酸残基，从而W具有至少一个在侧链上具有羧酸基团的氨基酸残基；或
·X与母胰岛素的B链上所存在的Lys残基的ε-氨基之间的共价键；
X为：
·-CO-；
·-CH(COOH)CO-；
·-CO-N(CH2COOH)CH2 CO-；
·-CO-N(CH2COOH)CH2CON(CH2COOH)CH2 CO-；
·-CO-N(CH2CH2COOH)CH2CH2 CO-；
·-CO-N(CH2CH2COOH)CH2CH2CON(CH2CH2COOH)CH2CH2 CO-；
·-CO-NHCH(COOH)(CH2)4NHCO-；
·-CO-N(CH2CH2COOH)CH2 CO-；或
·-CO-N(CH2COOH)CH2CH2 CO-，
其
a)在W是氨基酸残基或氨基酸残基链时，经由下划线的碳的键与W中的氨基形成酰胺键；或
b)在W为共价键时，经由下划线的羰基碳的键与母胰岛素的B链上所存在的Lys残基的ε-氨基形成酰胺键；
Y为：
·-(CH2)m-，其中m为介于6至32之间的整数；
·二价烃链，包含1、2或3个-CH＝CH-基团和足以使该链中碳原子的总数介于10至32之间的多个-CH2-基团；并且
Z为：
·-COOH；
·-CO-Asp；
·-CO-Glu；
·-CO-Gly；
·-CO-Sar；
·-CH(COOH)2；
·-N(CH2COOH)2；
·-SO3H；或
·-PO3H，
前提条件是当W为共价键且X为-CO-时，Z不为-COOH。
71、根据52至70段所述的用途，其中所述胰岛素衍生物选自：
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)14CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)15CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)17CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)18CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-γ-Glu-N-(γ-Glu))des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(Asp-OC(CH2)16CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(Glu-OC(CH2)14CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(Glu-OC(CH2)14CO-)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(Asp-OC(CH2)16CO-)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-α-Glu-N-(β-Asp))des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(Gly-OC(CH2)13CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(Sar-OC(CH2)13CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)13CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)13CO)-β-Asp)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)13CO)-α-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-γ-D-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-十六烷二酰基-γ-Glu desB30人胰岛素；以及
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)14CO)-β-D-Asp)des(B30)人胰岛素。
72、根据52至69段所述的用途，其中所述胰岛素衍生物为NεB29-ω-羧基-十五烷酰基-γ-L-谷氨酰基酰胺desB30人胰岛素或NεB29-ω-羧基-十五烷酰基-γ-氨基-丁酰基desB30人胰岛素。
73、根据52至72段所述的用途，其中所述药物制剂还包含速效胰岛素。
74、根据73所述的用途，其中所述速效胰岛素为AspB28人胰岛素、LysB3GluB29人胰岛素和/或LysB28ProB29人胰岛素。
75、根据52至74段所述的用途，其中所述药物制剂还包含一种或多种选自下列的赋形剂：防腐剂、缓冲剂、稳定剂、膨胀剂、载体、等渗剂和表面活性剂。
76、一种用于制备可溶性药物制剂的方法，包括：
a)提供包含胰岛素衍生物的水相；
b)提供每6个胰岛素衍生物分子大于4个的锌离子；
c)提供柠檬酸一水合物和/或组氨酸化合物以增加胰岛素衍生物自缔合成十二聚体形式的趋势；
混合水相、锌离子和柠檬酸一水合物和/或组氨酸化合物以形成可溶性药物制剂。
77、一种用于制备耐储存的可溶性药物制剂的方法，包括：
a)提供包含胰岛素衍生物的水相；
b)提供每6个胰岛素衍生物分子大于4个的锌离子；
c)提供柠檬酸一水合物和/或组氨酸化合物以增加胰岛素衍生物自缔合成十二聚体形式的趋势；
混合水相、锌离子和柠檬酸一水合物和/或组氨酸化合物以形成可溶性药物制剂。
78、根据76或77段所述的方法，其中所述制剂包含每6个胰岛素衍生物分子大于4.3个的锌原子、每6个胰岛素衍生物分子大于4.5个的锌原子、每6个胰岛素衍生物分子大于4.7个的锌原子、每6个胰岛素衍生物分子大于4.9个的锌原子、每6个胰岛素衍生物分子大于5个的锌原子、每6个胰岛素衍生物分子大于5.5个的锌原子、每6个胰岛素衍生物分子大于6.5个的锌原子、每6个胰岛素衍生物分子大于7.0个的锌原子、或每6个胰岛素衍生物分子大于7.5个的锌原子。
79、根据76至78段所述的方法，其中所述制剂包含每6个胰岛素衍生物分子至多12个的锌离子。
80、根据76至79段所述的方法，其中所述药物制剂包含每6个胰岛素衍生物分子4.3至12个锌离子、每6个胰岛素衍生物分子4.5至12个锌离子、每6个胰岛素衍生物分子4.7至12个锌离子和每6个胰岛素衍生物分子4.9至12个锌离子、每6个胰岛素衍生物分子5至11.4个锌原子、每6个胰岛素衍生物分子5.5至10个锌原子、每6个胰岛素衍生物分子6至10.5个锌原子、每6个胰岛素衍生物分子6.5至10个锌原子或每6个胰岛素衍生物分子7至9个锌原子。
81、根据76至80段所述的方法，其中所述锌原子分两个步骤或多于两个步骤混合在药物制剂中。
82、根据76至80段所述的方法，其中通过将锌原子分3、4、5或6个步骤混合在水相中来提供所述药物制剂。
83、根据76至81段所述的方法，其中通过在混合防腐剂之前将锌原子混合在水相中来提供所述药物制剂。
84、根据76至83段所述的方法，其中通过在混合防腐剂之后将锌原子混合在药物制剂中来提供所述药物制剂。
85、根据76至84段所述的方法，所述药物制剂通过分至少两个步骤混合锌原子来提供，其中至少一个第一步骤包括在混合防腐剂之前将锌原子混合在药物制剂中，至少一个第二步骤包括在混合防腐剂之后混合锌原子。
86、根据76至85段所述的方法，其中所述防腐剂为苯酚和/或间甲酚。
87、根据76至86段所述的方法，其中所述柠檬酸一水合物和/或所述组氨酸化合物与锌离子之间的摩尔比为0.05至10。
88、根据76至87段所述的方法，其中所述柠檬酸一水合物和/或所述组氨酸化合物与锌离子之间的摩尔比为0.1至2、0.1至1或0.2至1。
89、根据76至88段所述的方法，其中所述柠檬酸一水合物和/或所述组氨酸化合物以至多4mM的量存在。
90、根据76至89段所述的方法，其中所述柠檬酸一水合物和/或所述组氨酸化合物以0.05mM至4mM、0.1mM至2mM或0.1至1.8mM的量存在。
91、根据76至90段所述的方法，其中所述柠檬酸一水合物和/或所述组氨酸化合物以至多1mM的量存在。
92、根据76至91段所述的方法，其中所述柠檬酸一水合物和/或所述组氨酸化合物以0.05mM至0.95mM的量存在。
93、根据76至92段所述的方法，其中所述柠檬酸一水合物和/或所述组氨酸化合物以0.1mM至0.9mM、0.1mM至0.8mM、0.1mM至0.7mM、或0.1mM至0.6mM、或0.2mM至0.9mM、或0.2mM至0.8mM的量存在。
94、根据76至93段所述的方法，其中在37℃储存4周后，以使用苯酚的SEC测量时，至少76％的胰岛素衍生物分子以十二聚体存在。
95、根据76至94段所述的方法，其中在37℃储存4周后，以使用苯酚的SEC测量时，药物制剂中至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、或至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％、或至少99.8％的胰岛素分子以十二聚体存在。
96、根据76至95段所述的方法，其中在37℃储存4周后，以不用苯酚的SEC测量时，至多5％的胰岛素衍生物分子以单体存在。
97、根据76至96段所述的方法，其中在37℃储存4周后，以不用苯酚的SEC测量时，至多4.5％、至多4％、至多3.5％、至多3.0％、至多2.5％、至多2.0％、或至多1.5％的胰岛素衍生物分子以单体存在。
98、根据76至97段所述的方法，其中所述组氨酸化合物为含有组氨酸的二肽或含有组氨酸的三肽。
99、根据98段所述的方法，其中所述组氨酸化合物为L-组氨酸。
100、根据76至99段所述的方法，其中所述胰岛素衍生物选自：人胰岛素的胰岛素衍生物、desB30人胰岛素的胰岛素衍生物、胰岛素类似物的胰岛素衍生物、酰化人胰岛素、酰化desB30人胰岛素、酰化胰岛素类似物、酰化牛胰岛素和酰化猪胰岛素。
101、根据76至100段所述的方法，其中所述胰岛素衍生物具有取代基-W-X-Y-Z，所述取代基连接在母胰岛素的B链上所存在的Lys残基的ε-氨基上，所述取代基具有通式：-W-X-Y-Z，
其中W为：
·在侧链上具有羧酸基团的α-氨基酸残基，该残基与其羧酸基团之一形成酰胺基团，该酰胺基团连接在母胰岛素的B链上所存在的Lys残基的ε-氨基上；
·由2、3或4个α-氨基酸残基经由酰胺羰基键连接构成的链，该链-经由酰胺键-连接至母胰岛素的B链上所存在的Lys残基的ε-氨基上，W的氨基酸残基选自：具有中性侧链的氨基酸残基和在侧链上具有羧酸基团的氨基酸残基，从而W具有至少一个在侧链上具有羧酸基团的氨基酸残基；或
·X与母胰岛素的B链上所存在的Lys残基的ε-氨基之间的共价键；
X为：
·-CO-；
·-CH(COOH)CO-；
·-CO-N(CH2COOH)CH2 CO-；
·-CO-N(CH2COOH)CH2CON(CH2COOH)CH2 CO-；
·-CO-N(CH2CH2COOH)CH2CH2 CO-；
·-CO-N(CH2CH2COOH)CH2CH2CON(CH2CH2COOH)CH2CH2 CO-；
·-CO-NHCH(COOH)(CH2)4NHCO-；
·-CO-N(CH2CH2COOH)CH2 CO-；或
·-CO-N(CH2COOH)CH2CH2 CO-，
其
a)在W是氨基酸残基或氨基酸残基链时，经由下划线的碳的键与W中的氨基形成酰胺键；或
b)在W为共价键时，经由下划线的羰基碳的键与母胰岛素的B链上所存在的Lys残基的ε-氨基形成酰胺键；
Y为：
·-(CH2)m-，其中m为介于6至32之间的整数；
·二价烃链，包含1、2或3个-CH＝CH-基团和足以使该链中碳原子的总数介于10至32之间的多个-CH2-基团；并且
Z为：
·-COOH；
·-CO-Asp；
·-CO-Glu；
·-CO-Gly；
·-CO-Sar；
·-CH(COOH)2；
·-N(CH2COOH)2；
·-SO3H；或
·-PO3H，
前提条件是当W为共价键且X为-CO-时，Z不为-COOH。
102、根据76至101段所述的方法，其中所述胰岛素衍生物选自：
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)14CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)15CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)17CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)18CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-γ-Glu-N-(γ-Glu))des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(Asp-OC(CH2)16CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(Glu-OC(CH2)14CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(Glu-OC(CH2)14CO-)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(Asp-OC(CH2)16CO-)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-α-Glu-N-(β-Asp))des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(Gly-OC(CH2)13CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(Sar-OC(CH2)13CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)13CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)13CO)-β-Asp)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)13CO)-α-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-γ-D-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-十六烷二酰基-γ-Glu desB30人胰岛素；以及
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)14CO)-β-D-Asp)des(B30)人胰岛素。
103、根据76至100段所述的方法，其中所述胰岛素衍生物为NεB29-ω-羧基-十五烷酰基-γ-L-谷氨酰基酰胺desB30人胰岛素或NεB29-ω-羧基-十五烷酰基-γ-氨基-丁酰基desB30人胰岛素。
104、根据76至103段所述的方法，其中所述药物制剂还包含速效胰岛素。
105、根据104段所述的方法，其中所述速效胰岛素为AspB28人胰岛素、LysB3GluB29人胰岛素和/或LysB28ProB29人胰岛素。
106、根据76至105段所述的方法，其中所述药物制剂还包含一种或多种选自下列的赋形剂：防腐剂、缓冲剂、稳定剂、膨胀剂、载体、等渗剂和表面活性剂
107、可溶性药物制剂在需要其治疗的患者中治疗1型糖尿病、2型糖尿病和引起高血糖症的其他病状中的用途，所述可溶性药物制剂包含：治疗有效量的胰岛素衍生物和每6个胰岛素衍生物分子大于4个的锌原子。
108、通过使用可溶性药物制剂在需要其治疗的患者中治疗1型、2型糖尿病和引起高血糖症的其他病状的方法，所述可溶性药物制剂包含胰岛素衍生物、每6个胰岛素衍生物分子大于4个的锌原子以及柠檬酸一水合物和/或组氨酸化合物。
109、根据108段所述的方法，其中所述组氨酸化合物为含有组氨酸的二肽或含有组氨酸的三肽。
110、根据108至109的方法，其中所述组氨酸化合物为L-组氨酸。
111、一种如实施例中所述的可溶性药物制剂。
根据本发明的胰岛素衍生物和速效胰岛素类似物可以90/10％、70/30％、50/50％、30/70％或10/90％的比率混合。
在一个方面，本发明涉及包含根据本发明的胰岛素衍生物的药物制剂，所述药物制剂在生理pH值下为可溶的。
在一个方面，本发明涉及包含根据本发明的胰岛素衍生物的药物制剂，所述药物制剂在6.5至8.5的pH区间为可溶的。
在一个方面，本发明涉及药物制剂，所述药物制剂为含有下列物质的溶液：120nmol/ml至2400nmol/ml、400nmol/ml至2400nmol/ml、400nmol/ml至1200nmol/ml、600nmol/ml至2400nmol/ml、或600nmol/ml至1200nmol/ml的胰岛素衍生物或所述胰岛素衍生物与速效胰岛素类似物的混合物。
在制备根据欲用于根据本发明的药物制剂的胰岛素衍生物时，用于取代的起始产品、母胰岛素或胰岛素类似物或它们的前体可以通过任何熟知的肽合成方法或通过熟知的在适宜的转化微生物中的重组体制备方法来制备。因此胰岛素的起始产品可以通过包括下列的方法制备：培养宿主细胞，该宿主细胞含有编码多肽的DNA序列并且能够在允许多肽表达的条件下在适宜的营养培养基中表达多肽，然后将所得多肽从培养物中回收。参考国际专利申请WO 2005/012347。
药物组合物
本发明的药物制剂可以(例如)皮下、胃肠外、经口、经鼻、经口肺(buccalpulmonary)给予。
对于皮下给药来说，药物制剂与已知胰岛素的药物制剂的配制类似。此外，对于皮下给药，制剂化合物给药与已知胰岛素的给药类似，通常，医师很熟悉这种程序。
根据本发明，本发明的药物制剂可以通过吸入递送以达到其快速吸收。通过吸入给药可以引起与胰岛素皮下给药相当的药代动力学特征。本发明的药物制剂的吸入导致循环胰岛素含量迅速上升，随后血糖含量迅速下降。当类似的粒径和类似的肺沉积水平相比较时，不同的吸入装置通常提供类似的药代动力学。
根据本发明，本发明的药物制剂可以通过本领域内已知通过吸入给予治疗剂的多种吸入装置的任何一种来递送。这些装置包括：定量吸入器、雾化器、干粉发生器、喷雾器等。优选地，本发明的酰化胰岛素组合物通过干粉吸入器或喷雾器递送。用于给予本发明的酰化胰岛素组合物的吸入装置有几个理想的特征。例如，通过吸入装置递送有利地是可靠、可重现并且精确。为了能很好地呼吸，吸入装置应递送小粒子，例如小于约10μm，例如约1-5μm。适于实施本发明的市售吸入装置的一些具体实例为TurbohalerTM(Astra)、
Figure G2008800195055D00321
(Glaxo)、
Figure G2008800195055D00322
(Glaxo)、SpirosTM吸入器(Dura)、InhaleTherapeutics所出售的装置、AERxTM(Aradigm)、
Figure G2008800195055D00323
雾化器(Mallinckrodt)、雾化器(Marquest Medical Products)、
Figure G2008800195055D00325
定量吸入器(Glaxo)、
Figure G2008800195055D00326
粉末吸入器(Fisons)、
Figure G2008800195055D00327
(Microdrug)、
Figure G2008800195055D00328
(Microdrug)等。
如本领域的那些技术人员所认识到的，本发明的药物制剂、制剂递送的量、以及单次给药的持续时间取决于所采用的吸入装置类型。对于一些气溶胶递送系统(如雾化器)，给药的频率以及系统激活所需的时间长短主要取决于气溶胶中胰岛素缀合物的浓度。例如，在雾化器溶液中胰岛素缀合物浓度较高时可以使用较短时间的给药。诸如定量吸入器等装置可以产生较高的气溶胶浓度，可以较短时间操作来递送所需量的胰岛素缀合物。诸如粉末吸入器等装置递送活性药剂直到从装置中排出一定的药剂装填物。在这种类型的吸入器中，在一定量的粉末中的本发明胰岛素衍生物的量决定单次给药中所递送的剂量。
本发明的胰岛素衍生物在吸入装置所递送的制剂中的粒径对于胰岛素进入肺，优选进入下呼吸道或肺泡的能力很重要。优选地，本发明的药物制剂配制成至少约10％的所递送胰岛素缀合物沉积在肺中，优选约10至约20％或更多。已知对于用嘴呼吸的人来说肺沉积的最大效力在粒径为约2μm至约3μm时获得。当粒径大于约5μm时，肺沉积显著减少。粒径低于约1μm会引起肺沉积降低，使得很难递送足以达到治疗有效量的粒子。因此，通过吸入递送的粒子的粒径优选小于约10μm，更优选介于约1μm至约5μm。选择胰岛素制剂以得到在所选吸入装置中所需的粒径。
对于干粉给药，有利的是本发明的酰化胰岛素组合物制备成颗粒形式，粒径小于约10μm，优选约1至约5μm。优选的粒径对于递送到患者的肺泡来说是有效的。优选地，干粉主要由为使大部分粒子尺寸在所需范围内而制备的粒子所构成。有利地，至少约50％的干粉由直径小于约10μm的粒子制成。此类制剂可以通过喷雾干燥、研磨或临界点凝聚(condensation)含有胰岛素缀合物和其他所需成分的溶液来递送。同样适于产生可用于本发明的粒子的其他方法是本领域内已知的。
粒子通常从容器中的干粉制剂中分离，然后经由载体气流运输至肺。通常，在当前的干粉吸入器中，破碎固体的力通常仅由患者的吸入提供。在另一类型的吸入器中，患者吸入产生的气流激活叶轮马达，该马达使粒子解聚。
用于从干粉吸入器给予的本发明药物制剂通常包括含有胰岛素的微细干粉，但该粉末还可以包含膨胀剂、载体、赋形剂、其他添加剂等。添加剂可以包含在胰岛素缀合物的干粉制剂中以(例如)接通过颗粒粉末吸入器递送的需要稀释粉末、促进制剂加工、提供制剂的有利粉末性质、促进来自吸入装置的粉末的分散、稳定制剂(例如，抗氧化剂或缓冲剂)、提供制剂的味道等。有利地，添加剂不会不利地影响患者的气道。胰岛素可以在分子水平与添加剂混合，或者固体制剂可以包含与添加剂粒子混合的胰岛素缀合物粒子或涂覆在添加剂粒子上的胰岛素缀合物粒子。通常的添加剂包括单糖、二糖和多糖；糖醇和其他多元醇，例如，乳糖、葡萄糖、棉子糖，松三糖、乳糖醇、麦芽糖醇、海藻糖、蔗糖、甘露醇、淀粉或它们的组合；表面活性剂，如山梨醇、双磷脂酰胆碱、或卵磷脂等。通常的添加剂(如膨胀剂)以有效用于上述目的的量存在，通常为制剂的约50％至约90％重量。本领域中已知的用于诸如胰岛素类似物蛋白等蛋白制剂的其他药剂也可以包含在制剂中。
包含本发明的药物制剂的喷雾可以通过在压力下使胰岛素缀合物溶液通过喷嘴而制备。可以选择喷嘴的尺寸和构型、所施加的压力、以及液体进料速率以达到所需的输出和粒径。可以通过(例如)电场与毛细管或喷嘴进料装置相连来产生电喷雾。有利地，通过喷雾器递送的胰岛素缀合物粒子的粒径小于约10μm，优选介于约1μm至约5μ之间。
适用于喷雾器的本发明药物制剂通常包含在水溶液中的胰岛素衍生物，其浓度为每毫升溶液约1mg至约20mg胰岛素缀合物。制剂可以包含下列物质：例如赋形剂、缓冲剂、等渗剂、防腐剂、表面活性剂并且优选包含锌。制剂还可以包含赋形剂或用于稳定胰岛素的物质，例如缓冲剂、还原剂、本体蛋白、或碳水化合物等。可用于配制胰岛素缀合物的本体蛋白包括白蛋白、精蛋白等。可用于配制胰岛素缀合物的典型的碳水化合物包括蔗糖、甘露醇、乳糖、海藻糖、葡萄糖等。药物制剂还可以包含表面赋形剂，其可以降低或防止在形成气溶胶中溶液雾化而引起的胰岛素缀合物的表面诱导的聚集。可以采用多种常规的表面赋形剂，如聚氧乙烯脂肪酸酯和醇、和聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯。其量通常介于制剂的约0.001至约4％重量之间。
根据本发明的药物组合物可以胃肠外方式给予需要此治疗的患者。胃肠外给药可以通过借助于注射器、任选的笔状注射器或其他方便的给药设备的皮下、肌内或静脉内注射来进行。或者，胃肠外给药可以借助于输液泵进行。
药物制剂的注射组合物可以使用药物工业内涉及溶解和混合适当成分得到所需终产物的常规技术制备。因此，根据一种工艺，胰岛素溶解于一定量的水中，该量略小于要制备的组合物的最终体积。可以根据需要添加等渗剂、防腐剂或防腐剂的混合物、作为乙酸盐或氯化物盐或它们的混合物的锌，可按需要加入缓冲剂，还可以添加表面活性剂，如果需要，根据需要使用酸(如，盐酸)或碱(如，氢氧化钠水溶液)调节溶液的pH值。最后，用水调节溶液的体积以得到所需成分浓度。
缓冲剂可以选自：乙酸钠、碳酸钠、甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠、ADA(N-[2-乙酰胺基]-2-亚胺基二乙酸)、ACES(N-[2-乙酰胺基]-2-胺基乙烷磺酸)、BES(N，N-二[2-羟乙基]-2-胺基乙烷磺酸)、二甘氨酸(N，N-二-[2-羟乙基]甘氨酸)、BIS-TRIS(二[2-羟乙基]亚胺基三[羟甲基]-甲烷)、DIPSO(3[N，N-二(2-羟乙基]胺基]-2-羟基丙烷磺酸)、乙二胺二盐酸盐、甘氨酰甘氨酸、HEPES(N-[2-羟乙基]哌嗪-N’-[2-乙烷磺酸])、HEPPSO(N-[2-羟乙基]哌嗪-N’-[2-羟基丙烷磺酸])、咪唑、MOBS(4-[N-吗啉基]丁烷磺酸)、MOPS(3-[N-吗啉基]丙烷磺酸)、PIPES(哌嗪-N，N’-二[2-乙烷磺酸])、TAPSO(3-[N-三(羟甲基)甲基胺基]-2-羟基丙烷磺酸、THAM(三[羟甲基]-胺基甲烷)、TES(N-三[羟甲基]甲基-2-胺基乙烷磺酸、三甘氨酸(tricine)(N-三[羟甲基]甲基甘氨酸)、己二酸、天冬氨酸、戊二酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、和/或它们的盐和/或它们的混合物。
在本发明的另一个方面，制剂还包含药学上可接受的防腐剂，所述防腐剂选自：苯酚、邻甲酚、间甲酚、对甲酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、2-苯氧基乙醇、对羟基苯甲酸丁酯、2-苯基乙醇、苯甲醇、氯丁醇、和溴硝醇、苯甲酸、咪脲、氯己定、脱氢乙酸钠、氯甲酚、对羟基苯甲酸乙酯、氯苄乙铵、氯苯酐醚(3-(4-氯苯氧基)丙烷-1，2-二醇)或它们的混合物。在本发明的又一方面，防腐剂以0.1mg/ml至20mg/ml的浓度存在。在本发明的又一方面，防腐剂以0.1mg/ml至5mg/ml的浓度存在。在本发明又一方面，防腐剂以5mg/ml至10mg/ml的浓度存在。在本发明又一方面，防腐剂以10mg/ml至20mg/ml的浓度存在。这些具体的防腐剂中的每一种组成了本发明的替代方面。防腐剂在药物组合物中的用途是技术人员所熟知的。为方便起见，参考：Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第19版，1995。
在本发明的又一方面，制剂还包含等渗剂，该等渗剂可选自：盐(如，氯化钠)、糖或糖醇、氨基酸(例如，1-甘氨酸、精氨酸、赖氨酸、异亮氨酸、天冬氨酸、色氨酸、苏氨酸)、1，2-丙二醇(二羟基丙烷)、1，3-丙二醇，1，3-丁二醇、聚乙二醇(例如，PEG400)、或它们的混合物。可以使用任何糖，如单糖、二糖、或多糖、或水溶性葡聚糖，包括：例如，果糖、葡萄糖、甘露糖、山梨糖、木糖、麦芽糖、乳糖、蔗糖、海藻糖、葡聚糖、芽霉菌糖、糊精、环糊精、可溶性淀粉、羟乙基淀粉和羧甲基纤维素-Na。在一个方面，糖添加剂为蔗糖。糖醇定义为具有至少一个-OH基团的C4-C8烃，其包括：例如，甘露醇、山梨醇、纤维醇、半乳糖醇、卫矛醇、木糖醇、和阿拉伯糖醇。在一个方面，糖醇添加剂为甘露醇。上面所提到的糖或糖醇可以单独或组合使用。对于用量没有固定限制，只要糖或糖醇可溶于液体组合物中并不会不利地影响使用本发明的方法所达到的稳定效果即可。在一个方面，糖或糖醇浓度介于约1mg/ml与约150mg/ml之间。在本发明的又一方面，等渗剂以1mg/ml至50mg/ml的浓度存在。在本发明的另一方面，等渗剂以1mg/ml至7mg/ml的浓度存在。在本发明的又一方面，等渗剂以8mg/ml至24mg/ml的浓度存在。在本发明的又一方面，等渗剂以25mg/ml至50mg/ml的浓度存在。这些具体等渗剂的每一种组成了本发明的替代方面。等渗剂在药物组合物中的用途是技术人员所熟知的。为了方便起见，参考Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第19版，1995。
在本发明的又一方面中，制剂包含表面活性剂以防止纤丝化，尤其是在胰岛素衍生物与作为胰岛素类似物的速效胰岛素混合时。可以采用多种常规的表面活性剂，如聚氧乙烯脂肪酸酯和醇、和聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯。其量通常介于制剂的约0.001至约0.1％之间。
在本发明的又一实施方式中，表面活性剂选自：清洁剂；乙氧基化蓖麻油；聚乙二醇化甘油酯；乙酰化甘油一酯；山梨聚糖脂肪酸酯；聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物(例如，泊洛沙姆(poloxamer)，如
Figure G2008800195055D00361
F68；泊洛沙姆188和407、Triton X-100)；聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯；聚氧乙烯和聚乙烯衍生物，如烷基化和烷氧基化衍生物(吐温，如吐温-20、吐温-40、吐温-80和Brij-35)；甘油一酯或其乙氧基化衍生物；甘油二酯或其聚氧乙烯衍生物；醇；甘油；凝集素和磷脂(例如，磷脂酰丝氨酸、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰纤维醇、二磷脂酰甘油和鞘磷脂)；磷脂(例如，二棕榈酰磷脂酸)和溶血磷脂(例如，棕榈酰溶血磷脂酰-L-丝氨酸和乙醇胺、胆碱、丝氨酸或苏氨酸的1-酰基-sn-甘油-3-磷酸酯)的衍生物；和溶血磷脂酰和磷脂酰胆碱的烷基、烷氧基(烷基酯)、烷氧基(烷基醚)衍生物，例如，溶血磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱的月桂基和硬脂基衍生物；极性端基的变型，即，胆碱、乙醇胺、磷脂酸、丝氨酸、苏氨酸、甘油、纤维醇和带正电荷的DODAC、DOTMA、DCP、BISHOP；溶血磷脂酰丝氨酸和溶血磷脂酰苏氨酸；和甘油磷脂(例如，脑磷脂)；甘油糖脂(例如，吡喃半乳糖酐)；神经鞘氨糖脂(例如，神经酰胺、神经节酐脂)；十二烷基磷酸胆碱；鸡蛋溶血卵磷脂、梭链孢酸衍生物(例如，牛磺双氢褐霉素钠等)；长链脂肪酸和其C6-C12(例如，油酸和辛酸)盐；酰基肉毒碱和衍生物；赖氨酸、精氨酸或组氨酸的Nα-乙酰化衍生物；包含赖氨酸、精氨酸或组氨酸和中性或酸性氨基酸的任何组合的二肽的Nα-乙酰化衍生物；包含中性氨基酸和两个带电荷氨基酸的组合的三肽的Nα-乙酰化衍生物；DSS(多库酯钠，CAS登记号[577-11-7]、多库酯钙，CAS登记号[128-49-4])、多库酯钾，CAS登记号[7491-09-0])；SDS(十二烷基硫酸钠或月桂基硫酸钠)；辛酸钠；胆酸或其衍生物；胆汁酸及其盐和甘氨酸或牛磺酸缀合物，熊脱氧胆酸、胆酸钠、脱氧胆酸钠、牛黄胆酸钠、甘氨胆酸钠、N-十六烷基-N，N-二甲基-3-铵-1-丙烷磺酸盐；阴离子(烷基-芳基-磺酸盐)一价表面活性剂；两性离子表面活性剂(例如，N-烷基-N，N-二甲基铵-1-丙烷磺酸盐、3-氯氨基-1-丙基二甲基铵-1-丙烷磺酸盐)；阳离子表面活性剂(季铵碱)(例如，鲸蜡基-三甲基溴化铵、鲸蜡基氯化吡啶)；非离子表面活性剂(例如，十二烷基β-D-吡喃葡萄糖苷)；泊落沙胺(例如，Tetronic’s)，其为源自环氧丙烷和环氧乙烷对乙烯二胺序列加成的四官能化嵌段共聚物；或可选自咪唑啉衍生物的衍生物；或他们的混合物。这些具体表面活性剂的每一个组成了本发明的替代实施方式。
表面活性剂在药物组合物中的用途是技术人员所熟知的。为方便起见，参考Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第19版，1995。
典型的等渗剂为氯化钠、甘露醇、二甲基亚砜、1，2丙二醇、和甘油；典型的防腐剂为苯酚、间甲酚、对羟基苯甲酸甲酯和苄醇。
合适的缓冲剂的实例为乙酸钠、甘氨酰甘氨酸、HEPES(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸)、三-羟甲基-氨基甲烷、乙二胺二盐酸、和磷酸钠。
根据本发明的药物组合物可以用于治疗对胰岛素敏感的病状。因此，它们可以用于治疗1型糖尿病、2型糖尿病和高血糖症，如有时在严重受伤者或进行过大型手术者中所看到的。对于任何患者的最佳剂量水平取决于多种因素，包括具体的酰化胰岛素或酰化胰岛素与所采用的速效胰岛素的混合物的效力、患者的年龄、体重、体力活动和饮食、与其他药物的可能组合以及待治疗病状的严重程度。建议由本领域技术人员以与已知的胰岛素组合物类似的方式来确定本发明胰岛素对于每个个体患者的日剂量。
本发明还由下列实施例来说明，然而它们不构成对保护范围的限制。
下列段落总结了本发明：
1a、药物制剂，包含胰岛素衍生物，其中所述制剂还包含：
c)每6个胰岛素衍生物分子大于4个的锌原子；
d)锌复合体形成化合物，其使用量足以增加胰岛素衍生物自缔合成十二聚体的趋势。
2a、耐储存的药物制剂，包含胰岛素衍生物，其中所述制剂还包含：
c)每6个胰岛素衍生物分子大于4个的锌原子；
d)锌复合体形成化合物，其使用量足以增加胰岛素衍生物自缔合成十二聚体的趋势。
3a、用于在需要此治疗的患者中治疗1型糖尿病、2型糖尿病和引起高血糖的其他病状的药物制剂，包含胰岛素衍生物，其中所述制剂还包含：
c)每6个胰岛素衍生物分子大于4个的锌原子；
d)锌复合体形成化合物，其使用量足以增加胰岛素衍生物自缔合成十二聚体的趋势。
4a、根据1、2或3段的药物制剂，其中所述制剂包含每6个胰岛素衍生物分子大于约4.3个的锌原子、每6个胰岛素衍生物分子大于约4.5个的锌原子、每6个胰岛素衍生物分子大于约4.7个的锌原子、每6个胰岛素衍生物分子大于约4.9个的锌原子、每6个胰岛素衍生物分子大于约5个的锌原子、每6个胰岛素衍生物分子大于约5.5个的锌原子、每6个胰岛素衍生物分子大于约6.5个的锌原子、每6个胰岛素衍生物分子大于约7.0个的锌原子、或每6个胰岛素衍生物分子大于约7.5个的锌原子。
5a、根据1至4段所述的药物制剂，其中所述制剂包含每6个胰岛素衍生物分子至多约12个锌离子。
6a、根据1至5段所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含每6个胰岛素衍生物分子约4.3至约12个锌离子、每6个胰岛素衍生物分子约4.5至约12个锌离子、每6个胰岛素衍生物分子约4.7至约12个锌离子、每6个胰岛素衍生物分子约4.9至约12个锌离子、每6个胰岛素衍生物分子约5至约11.4个锌原子、每6个胰岛素衍生物分子约5.5至约10个锌原子、每6个胰岛素衍生物分子约6至约10.5个锌原子、每6个胰岛素衍生物分子约6.5至约10个锌原子或每6个胰岛素衍生物分子约7至约9个锌原子。
7a、根据1至6段所述的药物制剂，其中所述锌复合体形成化合物与锌离子之间的摩尔比为约0.05至约10。
8a、根据1至7段所述的药物制剂，其中所述锌复合体形成化合物与锌离子之间的摩尔比为约0.1至约2、约0.1至约1或约0.2至约1。
9a、根据1至8段所述的药物制剂，其中所述锌复合体形成化合物以至多约4mM的量存在。
10a、根据1至9段所述的药物制剂，其中所述锌复合体形成化合物以约0.05mM至约4mM、约0.1mM至约2mM或约0.1至约1.8mM的量存在。
11a、根据1至10段所述的药物制剂，其中所述锌复合体形成化合物以至多约1mM的量存在。
12a、根据1至11段所述的药物制剂，其中所述锌复合体形成化合物以约0.05mM至约0.95mM的量存在。
13a.根据1至12段所述的药物制剂，其中所述锌复合体形成化合物以约0.1mM至约0.9mM、约0.1mM至约0.8mM、约0.1mM至约0.7mM、约0.1mM至约0.6mM、约0.2mM至约0.9mM或约0.2mM至约0.8mM的量存在。
14a、根据1至13段所述的药物制剂，其中在37℃储存4周后，以使用苯酚的SEC测量时，至少约76％的胰岛素衍生物分子以十二聚体存在。
15a、根据1至14段所述的药物制剂，其中在37℃储存4周后，以使用苯酚的SEC测量时，药物制剂中至少约77％、至少约78％、至少约79％、至少约80％、或至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％、或至少约99.8％的胰岛素分子以十二聚体存在。
16a、根据1至17段所述的药物制剂，其中在37℃储存4周后，以不用苯酚的SEC测量时，至多约5％的胰岛素衍生物分子以单体存在。
17a、根据1至16段所述的药物制剂，其中在37℃储存4周后，以不用苯酚的SEC测量时，至多约4.5％、至多约4％、至多约3.5％、至多约3.0％、至多约2.5％、至多约2.0％、或至多约1.5％的胰岛素衍生物分子以单体存在。
18a、根据1至17段所述的药物制剂，其中锌复合体形成化合物为柠檬酸盐化合物和/或组氨酸化合物。
19a、根据18段所述的药物制剂，其中所述柠檬酸盐化合物为柠檬酸一水合物。
20a、根据1至19段所述的药物制剂，其中所述组氨酸化合物为含有组氨酸的二肽或含有组氨酸的三肽。
21a、根据20段所述的药物制剂，其中所述锌复合体形成化合物为L-组氨酸。
22a、根据1至21段所述的药物制剂，其中所述胰岛素衍生物选自：人胰岛素的胰岛素衍生物、desB30人胰岛素的胰岛素衍生物、胰岛素类似物的胰岛素衍生物、酰化人胰岛素、酰化desB30人胰岛素、酰化胰岛素类似物、酰化牛胰岛素和酰化猪胰岛素。
23a、根据1至22段所述的药物制剂，其中所述胰岛素衍生物具有取代基-W-X-Y-Z，所述取代基连接在母胰岛素的B链上所存在的Lys残基的ε-氨基上，所述取代基具有通式：-W-X-Y-Z，
其中W为：
·在侧链上具有羧酸基团的α-氨基酸残基，该残基与其羧酸基团之一形成酰胺基团，该酰胺基团连接在母胰岛素的B链上所存在的Lys残基的ε-氨基上；
·由2、3或4个α-氨基酸残基经由酰胺羰基键连接构成的链，该链-经由酰胺键-连接至母胰岛素的B链上所存在的Lys残基的ε-氨基上，W的氨基酸残基选自：具有中性侧链的氨基酸残基和在侧链上具有羧酸基团的氨基酸残基，从而W具有至少一个在侧链上具有羧酸基团的氨基酸残基；或
·X与母胰岛素的B链上所存在的Lys残基的ε-氨基之间的共价键；
X为：
·-CO-；
·-CH(COOH)CO-；
·-CO-N(CH2COOH)CH2 CO-；
·-CO-N(CH2COOH)CH2CON(CH2COOH)CH2 CO-；
·-CO-N(CH2CH2COOH)CH2CH2 CO-；
·-CO-N(CH2CH2COOH)CH2CH2CON(CH2CH2COOH)CH2CH2 CO-；
·-CO-NHCH(COOH)(CH2)4NHCO-；
·-CO-N(CH2CH2COOH)CH2 CO-；或
·-CO-N(CH2COOH)CH2CH2 CO-，
其
a)在W是氨基酸残基或氨基酸残基链时，经由下划线的碳的键与W中的氨基形成酰胺键；或
b)在W为共价键时，经由下划线的羰基碳的键与母胰岛素的B链上所存在的Lys残基的ε-氨基形成酰胺键；
Y为：
·-(CH2)m-，其中m为介于6至32之间的整数；
·二价烃链，包含1、2或3个-CH＝CH-基团和足以使该链中碳原子的总数介于10至32之间的多个-CH2-基团；并且
Z为：
·-COOH；
·-CO-Asp；
·-CO-Glu；
·-CO-Gly；
·-CO-Sar；
·-CH(COOH)2；
·-N(CH2COOH)2；
·-SO3H；或
·-PO3H，
前提条件是当W为共价键且X为-CO-时，Z不为-COOH。
24a、根据23段所述的药物制剂，其中所述制剂包含选自下列的胰岛素衍生物：
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)14CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)15CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)17CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)18CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-γ-Glu-N-(γ-Glu))des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(Asp-OC(CH2)16CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(Glu-OC(CH2)14CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(Glu-OC(CH2)14CO-)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(Asp-OC(CH2)16CO-)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-α-Glu-N-(β-Asp))des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(Gly-OC(CH2)13CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(Sar-OC(CH2)13CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)13CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)13CO)-β-Asp)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)13CO)-α-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-γ-D-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-十六烷二酰基-γ-Glu desB30人胰岛素；以及
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)14CO)-β-D-Asp)des(B30)人胰岛素。
25a、根据1至22段所述的药物制剂，其中所述胰岛素衍生物为NεB29-ω-羧基-十五烷酰基-γ-L-谷氨酰基酰胺desB30人胰岛素或NεB29-ω-羧基-十五烷酰基-γ-氨基-丁酰基desB30人胰岛素。
26a、根据1至25段所述的药物制剂，其中所述药物制剂还包含速效胰岛素。
27a、根据26段所述的药物制剂，其中所述速效胰岛素为AspB28人胰岛素、LysB3GluB29人胰岛素和/或LysB28ProB29人胰岛素。
28a、根据1至27段所述的药物制剂，其中所述药物制剂还包含一种或多种选自下列的赋形剂：防腐剂、缓冲剂、稳定剂、膨胀剂、载体、等渗剂和表面活性剂。
29a、根据1至28段所述的药物制剂，其中所述制剂的pH介于约6.5至8.5之间。
30a、根据1至29段所述的药物制剂，其中所述制剂的pH介于约7.0至约8.0或约7.4至约7.6之间。
31a、药物制剂，包含胰岛素衍生物，其中所述制剂还包含：
d)每6个胰岛素衍生物分子大于4个的锌原子；
e)锌复合体形成化合物，其使用量足以增加胰岛素衍生物自缔合成十二聚体的趋势；以及
f)具有取代基-W-X-Y-Z的胰岛素衍生物，所述取代基连接在母胰岛素的B链上所存在的Lys残基的ε-氨基上，所述取代基具有通式：
-W-X-Y-Z
其中W为：
·在侧链上具有羧酸基团的α-氨基酸残基，该残基与其羧酸基团之一形成酰胺基团，该酰胺基团连接在母胰岛素的B链上所存在的Lys残基的ε-氨基上；
·由2、3或4个α-氨基酸残基经由酰胺羰基键连接构成的链，该链-经由酰胺键-连接至母胰岛素的B链上所存在的Lys残基的ε-氨基上，W的氨基酸残基选自：具有中性侧链的氨基酸残基和在侧链上具有羧酸基团的氨基酸残基，从而W具有至少一个在侧链上具有羧酸基团的氨基酸残基；或
·X与母胰岛素的B链上所存在的Lys残基的ε-氨基之间的共价键；
X为：
·-CO-；
·-CH(COOH)CO-；
·-CO-N(CH2COOH)CH2 CO-；
·-CO-N(CH2COOH)CH2CON(CH2COOH)CH2 CO-；
·-CO-N(CH2CH2COOH)CH2CH2 CO-；
·-CO-N(CH2CH2COOH)CH2CH2CON(CH2CH2COOH)CH2CH2 CO-；
·-CO-NHCH(COOH)(CH2)4NHCO-；
·-CO-N(CH2CH2COOH)CH2 CO-；或
·-CO-N(CH2COOH)CH2CH2 CO-，
其
a)在W是氨基酸残基或氨基酸残基链时，经由下划线的碳的键与W中的氨基形成酰胺键；或
b)在W为共价键时，经由下划线的羰基碳的键与母胰岛素的B链上所存在的Lys残基的ε-氨基形成酰胺键；
Y为：
·-(CH2)m-，其中m为介于6至32之间的整数；
·二价烃链，包含1、2或3个-CH＝CH-基团和足以使该链中碳原子的总数介于10至32之间的多个-CH2-基团；并且
Z为：
·-COOH；
·-CO-Asp；
·-CO-Glu；
·-CO-Gly；
·-CO-Sar；
·-CH(COOH)2；
·-N(CH2COOH)2；
·-SO3H；或
·-PO3H，
前提条件是当W为共价键且X为-CO-时，Z不为-COOH。
32a、根据31段所述的药物制剂，其中所述制剂包含每6个胰岛素衍生物分子大于约4.3个的锌原子、每6个胰岛素衍生物分子大于约4.5个的锌原子、每6个胰岛素衍生物分子大于约4.7个的锌原子、每6个胰岛素衍生物分子大于约4.9个的锌原子、每6个胰岛素衍生物分子大于约5个的锌原子、每6个胰岛素衍生物分子大于约5.5个的锌原子、每6个胰岛素衍生物分子大于约6.5个的锌原子、每6个胰岛素衍生物分子大于约7.0个的锌原子、或每6个胰岛素衍生物分子大于约7.5个的锌原子。
33a、根据31至32段所述的方法，其中所述制剂包含每6个胰岛素衍生物分子至多约12个的锌离子。
34a、根据31至33段所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含每6个胰岛素衍生物分子约4.3至约12个锌离子、每6个胰岛素衍生物分子约4.5至约12个锌离子、每6个胰岛素衍生物分子约4.7至约12个锌离子和每6个胰岛素衍生物分子约4.9至约12个锌离子、每6个胰岛素衍生物分子约5至约11.4个锌原子、每6个胰岛素衍生物分子约5.5至约10个锌原子、每6个胰岛素衍生物分子约6至约10.5个锌原子、每6个胰岛素衍生物分子约6.5至约10个锌原子或每6个胰岛素衍生物分子约7至约9个锌原子。
35a、根据31至34段所述的药物制剂，其中所述锌复合体形成化合物与锌离子之间的摩尔比为约0.05至约10。
36a、根据31至35段所述的药物制剂，其中所述锌复合体形成化合物与锌离子之间的摩尔比为约0.1至约2、约0.1至约1或约0.2至约1。
37a、根据31至36段所述的药物制剂，其中所述锌复合体形成化合物以至多约4mM的量存在。
38a、根据31至37段所述的药物制剂，其中所述锌复合体形成化合物以约0.05mM至约4mM、约0.1mM至约2mM或约0.1至约1.8mM的量存在。
39a、根据31至38段所述的药物制剂，其中所述锌复合体形成化合物以至多约1mM的量存在。
40a、根据31至39段所述的药物制剂，其中所述锌复合体形成化合物以约0.05mM至约0.95mM的量存在。
41a.根据31至40段所述的药物制剂，其中所述锌复合体形成化合物以约0.1mM至约0.9mM、约0.1mM至约0.8mM、或约0.1mM至约0.7mM、或约0.1mM至约0.6mM、或约0.2mM至约0.9mM、或约0.2mM至约0.8mM的量存在。
42a、根据31至41段所述的药物制剂，其中在37℃储存4周后，以使用苯酚的SEC测量时，至少约76％的胰岛素衍生物分子以十二聚体存在。
43a、根据31至42段所述的药物制剂，其中在37℃储存4周后，以使用苯酚的SEC测量时，药物制剂中至少约77％、至少约78％、至少约79％、至少约80％、或至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％、或至少约99.8％的胰岛素分子以十二聚体存在。
44a、根据31至43段所述的药物制剂，其中在37℃储存4周后，以不用苯酚的SEC测量时，至多约5％的胰岛素衍生物分子以单体存在。
45a、根据31至44段所述的药物制剂，其中在37℃储存4周后，以不用苯酚的SEC测量时，至多约4.5％、至多约4％、至多约3.5％、至多约3.0％、至多约2.5％、至多约2.0％、或至多约1.5％的胰岛素衍生物分子以单体存在。
46a、根据31至45段所述的药物制剂，其中锌复合体形成化合物为柠檬酸盐化合物和/或组氨酸化合物。
47a、根据31至46段所述的药物制剂，其中所述柠檬酸盐化合物为柠檬酸一水合物。
48a、根据31至47段所述的药物制剂，其中所述组氨酸化合物为含有组氨酸的二肽或含有组氨酸的三肽。
49a、根据31至48段所述的药物制剂，其中所述锌复合体形成化合物为L-组氨酸。
50a、根据31至49段所述的药物制剂，其中所述制剂包含选自下列的胰岛素衍生物：
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)14CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)15CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)17CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)18CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-γ-Glu-N-(γ-Glu))des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(Asp-OC(CH2)16CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(Glu-OC(CH2)14CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(Glu-OC(CH2)14CO-)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(Asp-OC(CH2)16CO-)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-α-Glu-N-(β-Asp))des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(Gly-OC(CH2)13CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(Sar-OC(CH2)13CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)13CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)13CO)-β-Asp)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)13CO)-α-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-γ-D-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-十六烷二酰基-γ-Glu desB30人胰岛素；以及
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)14CO)-β-D-Asp)des(B30)人胰岛素。
51a、根据31至50段所述的药物制剂，其中所述药物制剂还包含速效胰岛素。
52a、根据51段所述的药物制剂，其中所述速效胰岛素为AspB28人胰岛素、LysB3GluB29人胰岛素和/或LysB28ProB29人胰岛素。
53a、根据31至52段所述的药物制剂，其中所述药物制剂还包含一种或多种选自下列的赋形剂：防腐剂、缓冲剂、稳定剂、膨胀剂、载体、等渗剂和表面活性剂。
54a、根据31至53段所述的药物制剂，其中所述制剂的pH介于约6.5至8.5之间。
55a、根据31至54段所述的药物制剂，其中所述制剂的pH介于约7.0至约8.0或约7.4至约7.6之间。
56a、锌复合体形成化合物用于药物制剂中的用途，所述药物制剂包含胰岛素衍生物和锌离子，其中所述锌复合体形成化合物的使用量足以增加所述胰岛素衍生物自缔合成十二聚体的趋势。
57a、根据56段所述的用途，其中所述药物制剂包含每6个胰岛素衍生物分子大于4个的锌离子。
58a、根据56至57段所述的用途，其中所述制剂包含每6个胰岛素衍生物分子大于约4.3个的锌原子、每6个胰岛素衍生物分子大于约4.5个的锌原子、每6个胰岛素衍生物分子大于约4.7个的锌原子、每6个胰岛素衍生物分子大于约4.9个的锌原子、每6个胰岛素衍生物分子大于约5个的锌原子、每6个胰岛素衍生物分子大于约5.5个的锌原子、每6个胰岛素衍生物分子大于约6.5个的锌原子、每6个胰岛素衍生物分子大于约7.0个的锌原子、或每6个胰岛素衍生物分子大于约7.5个的锌原子。
59a、根据56至58段所述的用途，其中所述制剂包含每6个胰岛素衍生物分子至多约12个的锌离子。
60a、根据56至59段所述的用途，其中所述药物制剂包含每6个胰岛素衍生物分子约4.3至约12个锌离子、每6个胰岛素衍生物分子约4.5至约12个锌离子、每6个胰岛素衍生物分子约4.7至约12个锌离子和每6个胰岛素衍生物分子约4.9至约12个锌离子、每6个胰岛素衍生物分子约5至约11.4个锌原子、每6个胰岛素衍生物分子约5.5至约10个锌原子、每6个胰岛素衍生物分子约6至约10.5个锌原子、每6个胰岛素衍生物分子约6.5至约10个锌原子或每6个胰岛素衍生物分子约7至约9个锌原子。
61a、根据56至60段所述的用途，其中所述锌复合体形成化合物与锌离子之间的摩尔比为约0.05至约10。
62a、根据56至61段所述的用途，其中所述锌复合体形成化合物与锌离子之间的摩尔比为约0.1至约2、约0.1至约1或约0.2至约1。
63a、根据56至62段所述的用途，其中所述锌复合体形成化合物以至多约4mM的量存在。
64a、根据56至63段所述的用途，其中所述锌复合体形成化合物以约0.05mM至约4mM、约0.1mM至约2mM或约0.1至约1.8mM的量存在。
65a、根据56至64段所述的用途，其中所述锌复合体形成化合物以至多约1mM的量存在。
66a、根据56至65段所述的用途，其中所述锌复合体形成化合物以约0.05mM至约0.95mM的量存在。
67a.根据56至66段所述的用途，其中所述锌复合体形成化合物以约0.1mM至约0.9mM、约0.1mM至约0.8mM、或约0.1mM至约0.7mM、或约0.1mM至约0.6mM、或约0.2mM至约0.9mM、或约0.2mM至约0.8mM的量存在。
68a、根据56至67段所述的用途，其中在37℃储存4周后，以使用苯酚的SEC测量时，至少约76％的胰岛素衍生物分子以十二聚体存在。
69a、根据56至68段所述的用途，其中在37℃储存4周后，以使用苯酚的SEC测量时，药物制剂中至少约77％、至少约78％、至少约79％、至少约80％、或至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％、或至少约99.8％的胰岛素分子以十二聚体存在。
70a、根据56至69段所述的用途，其中在37℃储存4周后，以不用苯酚的SEC测量时，至多约5％的胰岛素衍生物分子以单体存在。
71a、根据56至70段所述的用途，其中在37℃储存4周后，以不用苯酚的SEC测量时，至多约4.5％、至多约4％、至多约3.5％、至多约3.0％、至多约2.5％、至多约2.0％、或至多约1.5％的胰岛素衍生物分子以单体存在。
72a、根据56至71段所述的用途，其中锌复合体形成化合物为柠檬酸盐化合物和/或组氨酸化合物。
73a、根据56至72段所述的用途，其中所述柠檬酸盐化合物为柠檬酸一水合物。
74a、根据56至73段所述的用途，其中所述组氨酸化合物为含有组氨酸的二肽或含有组氨酸的三肽。
75a、根据56至73段所述的用途，其中所述锌复合体形成化合物为L-组氨酸。
76a、根据56至75段所述的用途，其中所述胰岛素衍生物具有取代基-W-X-Y-Z，所述取代基连接在母胰岛素的B链上所存在的Lys残基的ε-氨基上，所述取代基具有通式：-W-X-Y-Z，
其中W为：
·在侧链上具有羧酸基团的α-氨基酸残基，该残基与其羧酸基团之一形成酰胺基团，该酰胺基团连接在母胰岛素的B链上所存在的Lys残基的ε-氨基上；
·由2、3或4个α-氨基酸残基经由酰胺羰基键连接构成的链，该链-经由酰胺键-连接至母胰岛素的B链上所存在的Lys残基的ε-氨基上，W的氨基酸残基选自：具有中性侧链的氨基酸残基和在侧链上具有羧酸基团的氨基酸残基，从而W具有至少一个在侧链上具有羧酸基团的氨基酸残基；或
·X与母胰岛素的B链上所存在的Lys残基的ε-氨基之间的共价键；
X为：
·-CO-；
·-CH(COOH)CO-；
·-CO-N(CH2COOH)CH2 CO-；
·-CO-N(CH2COOH)CH2CON(CH2COOH)CH2 CO-；
·-CO-N(CH2CH2COOH)CH2CH2 CO-；
·-CO-N(CH2CH2COOH)CH2CH2CON(CH2CH2COOH)CH2CH2 CO-；
·-CO-NHCH(COOH)(CH2)4NHCO-；
·-CO-N(CH2CH2COOH)CH2 CO-；或
·-CO-N(CH2COOH)CH2CH2 CO-，
其
a)在W是氨基酸残基或氨基酸残基链时，经由下划线的碳的键与W中的氨基形成酰胺键；或
b)在W为共价键时，经由下划线的羰基碳的键与母胰岛素的B链上所存在的Lys残基的ε-氨基形成酰胺键；
Y为：
·-(CH2)m-，其中m为介于6至32之间的整数；
·二价烃链，包含1、2或3个-CH＝CH-基团和足以使该链中碳原子的总数介于10至32之间的多个-CH2-基团；并且
Z为：
·-COOH；
·-CO-Asp；
·-CO-Glu；
·-CO-Gly；
·-CO-Sar；
·-CH(COOH)2；
·-N(CH2COOH)2；
·-SO3H；或
·-PO3H，
前提条件是当W为共价键且X为-CO-时，Z不为-COOH。
77a、根据56至76段所述的用途，其中所述胰岛素衍生物选自：
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)14CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)15CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)17CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)18CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-γ-Glu-N-(γ-Glu))des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(Asp-OC(CH2)16CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(Glu-OC(CH2)14CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(Glu-OC(CH2)14CO-)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(Asp-OC(CH2)16CO-)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-α-Glu-N-(β-Asp))des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(Gly-OC(CH2)13CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(Sar-OC(CH2)13CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)13CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)13CO)-β-Asp)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)13CO)-α-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-γ-D-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-十六烷二酰基-γ-Glu desB30人胰岛素；以及
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)14CO)-β-D-Asp)des(B30)人胰岛素。
78a、根据56至75段所述的用途，其中所述胰岛素衍生物为NεB29-ω-羧基-十五烷酰基-γ-L-谷氨酰基酰胺desB30人胰岛素或NεB29-ω-羧基-十五烷酰基-γ-氨基-丁酰基desB30人胰岛素。
79a、根据56至78段所述的用途，其中所述药物制剂还包含速效胰岛素。
80a、根据79段所述的用途，其中所述速效胰岛素为AspB28人胰岛素、LysB3GluB29人胰岛素和/或LysB28ProB29人胰岛素。
81a、根据56至80段所述的用途，其中所述药物制剂还包含一种或多种选自下列的赋形剂：防腐剂、缓冲剂、稳定剂、膨胀剂、载体、等渗剂和表面活性剂。
82a、一种用于制备药物制剂的方法，包括：
d)提供包含胰岛素衍生物的水相；
e)提供每6个胰岛素衍生物分子大于约4个的锌离子；
f)提供锌复合体形成化合物以增加胰岛素衍生物自缔合成十二聚体形式的趋势；
混合水相、锌离子和锌复合体形成化合物以形成药物制剂。
83a.一种用于制备耐储存的药物制剂的方法，包括：
d)提供包含胰岛素衍生物的水相；
e)提供每6个胰岛素衍生物分子大于约4个的锌离子；
f)提供锌复合体形成化合物以增加胰岛素衍生物自缔合成十二聚体形式的趋势；
混合水相、锌离子和锌复合体形成化合物以形成药物制剂。
84a、根据82或83段所述的方法，其中所述制剂包含每6个胰岛素衍生物分子大于约4.3个的锌原子、每6个胰岛素衍生物分子大于约4.5个的锌原子、每6个胰岛素衍生物分子大于约4.7个的锌原子、每6个胰岛素衍生物分子大于约4.9个的锌原子、每6个胰岛素衍生物分子大于约5个的锌原子、每6个胰岛素衍生物分子大于约5.5个的锌原子、每6个胰岛素衍生物分子大于约6.5个的锌原子、每6个胰岛素衍生物分子大于约7.0个的锌原子、或每6个胰岛素衍生物分子大于约7.5个的锌原子。
85a、根据82至84段所述的方法，其中所述制剂包含每6个胰岛素衍生物分子至多约12个的锌离子。
86a、根据82至85段所述的方法，其中所述药物制剂包含每6个胰岛素衍生物分子约4.3至约12个锌离子、每6个胰岛素衍生物分子约4.5至约12个锌离子、每6个胰岛素衍生物分子约4.7至约12个锌离子和每6个胰岛素衍生物分子约4.9至约12个锌离子、每6个胰岛素衍生物分子约5至约11.4个锌原子、每6个胰岛素衍生物分子约5.5至约10个锌原子、每6个胰岛素衍生物分子约6至约10.5个锌原子、每6个胰岛素衍生物分子约6.5至约10个锌原子或每6个胰岛素衍生物分子约7至约9个锌原子。
87a、根据82至86段所述的方法，其中所述锌原子分两个步骤或多于两个步骤混合在药物制剂中。
88a、根据82至87段所述的方法，其中通过将锌原子分3、4、5或6个步骤混合在水相中来提供所述药物制剂。
89a、根据82至88段所述的方法，其中通过在将锌原子混合在防腐剂中之前混合在水相中来提供所述药物制剂。
90a、根据82至89段所述的方法，其中通过在将锌原子混合在防腐剂中之后混合在药物制剂中来提供所述药物制剂。
91a、根据82至90段所述的方法，所述药物制剂通过分至少两个步骤混合锌原子来提供，其中至少一个第一步骤包括在混合防腐剂之前将锌原子混合在药物制剂中，至少一个第二步骤包括在混合防腐剂之后混合锌原子。
92a、根据82至91段所述的方法，其中所述防腐剂为苯酚和/或间甲酚。
93a、根据82至92段所述的方法，其中所述锌复合体形成化合物与锌离子之间的摩尔比为约0.05至约10。
94a、根据82至93段所述的方法，其中所述锌复合体形成化合物与锌离子之间的摩尔比为约0.1至约2、约0.1至约1或约0.2至约1。
95a、根据82至94段所述的方法，其中所述锌复合体形成化合物以至多约4mM的量存在。
96a、根据82至95段所述的方法，其中所述锌复合体形成化合物以约0.05mM至约4mM、约0.1mM至约2mM或约0.1至约1.8mM的量存在。
97a、根据82至96段所述的方法，其中所述锌复合体形成化合物以至多约1mM的量存在。
98a、根据82至97段所述的方法，其中所述锌复合体形成化合物化合物以约0.05mM至约0.95mM的量存在。
99a、根据82至98段所述的方法，其中所述锌复合体形成化合物以约0.1mM至约0.9mM、约0.1mM至约0.8mM、或约0.1mM至约0.7mM、或约0.1mM至约0.6mM、或约0.2mM至约0.9mM、或约0.2mM至约0.8mM的量存在。
100a、根据82至99段所述的方法，其中在37℃储存4周后，以使用苯酚的SEC测量时，至少约76％的胰岛素衍生物分子以十二聚体存在。
101a、根据82至100段所述的方法，其中在37℃储存4周后，以使用苯酚的SEC测量时，药物制剂中至少约77％、至少约78％、至少约79％、至少约80％、或至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％、或至少约99.8％的胰岛素分子以十二聚体存在。
102a、根据82至101段所述的方法，其中在37℃储存4周后，以不用苯酚的SEC测量时，至多约5％的胰岛素衍生物分子以单体存在。
103a、根据82至102段所述的方法，其中在37℃储存4周后，以不用苯酚的SEC测量时，至多约4.5％、至多约4％、至多约3.5％、至多约3.0％、至多约2.5％、至多约2.0％、或至多约1.5％的胰岛素衍生物分子以单体存在。
104a、根据82至103段所述的方法，其中锌复合体形成化合物为柠檬酸盐化合物和/或组氨酸化合物。
105a、根据82至104段所述的方法，其中所述柠檬酸盐化合物为柠檬酸一水合物。
106a、根据82至105段所述的方法，其中所述组氨酸化合物为含有组氨酸的二肽或含有组氨酸的三肽。
107a、根据104段所述的方法，其中所述锌复合体形成化合物为L-组氨酸。
108a、根据82至107段所述的方法，其中所述胰岛素衍生物选自：人胰岛素的胰岛素衍生物、desB30人胰岛素的胰岛素衍生物、胰岛素类似物的胰岛素衍生物、酰化人胰岛素、酰化desB30人胰岛素、酰化胰岛素类似物、酰化牛胰岛素和酰化猪胰岛素。
109a、根据82至108段所述的方法，其中所述胰岛素衍生物具有取代基-W-X-Y-Z，所述取代基连接在母胰岛素的B链上所存在的Lys残基的ε-氨基上，所述取代基具有通式：-W-X-Y-Z，
其中W为：
·在侧链上具有羧酸基团的α-氨基酸残基，该残基与其羧酸基团之一形成酰胺基团，该酰胺基团连接在母胰岛素的B链上所存在的Lys残基的ε-氨基上；
·由2、3或4个α-氨基酸残基经由酰胺羰基键连接构成的链，该链-经由酰胺键-连接至母胰岛素的B链上所存在的Lys残基的ε-氨基上，W的氨基酸残基选自：具有中性侧链的氨基酸残基和在侧链上具有羧酸基团的氨基酸残基，从而W具有至少一个在侧链上具有羧酸基团的氨基酸残基；或
·X与母胰岛素的B链上所存在的Lys残基的ε-氨基之间的共价键；
X为：
·-CO-；
·-CH(COOH)CO-；
·-CO-N(CH2COOH)CH2 CO-；
·-CO-N(CH2COOH)CH2CON(CH2COOH)CH2 CO-；
·-CO-N(CH2CH2COOH)CH2CH2 CO-；
·-CO-N(CH2CH2COOH)CH2CH2CON(CH2CH2COOH)CH2CH2 CO-；
·-CO-NHCH(COOH)(CH2)4NHCO-；
·-CO-N(CH2CH2COOH)CH2 CO-；或
·-CO-N(CH2COOH)CH2CH2 CO-，
其
a)在W是氨基酸残基或氨基酸残基链时，经由下划线的碳的键与W中的氨基形成酰胺键；或
b)在W为共价键时，经由下划线的羰基碳的键与母胰岛素的B链上所存在的Lys残基的ε-氨基形成酰胺键；
Y为：
·-(CH2)m-，其中m为介于6至32之间的整数；
·二价烃链，包含1、2或3个-CH＝CH-基团和足以使该链中碳原子的总数介于10至32之间的多个-CH2-基团；并且
Z为：
·-COOH；
·-CO-Asp；
·-CO-Glu；
·-CO-Gly；
·-CO-Sar；
·-CH(COOH)2；
·-N(CH2COOH)2；
·-SO3H；或
·-PO3H，
前提条件是当W为共价键且X为-CO-时，Z不为-COOH。
110a、根据82至109段所述的方法，其中所述胰岛素衍生物选自：
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)14CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)15CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)17CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)18CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-γ-Glu-N-(γ-Glu))des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(Asp-OC(CH2)16CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(Glu-OC(CH2)14CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(Glu-OC(CH2)14CO-)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(Asp-OC(CH2)16CO-)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-α-Glu-N-(β-Asp))des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(Gly-OC(CH2)13CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(Sar-OC(CH2)13CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)13CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)13CO)-β-Asp)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)13CO)-α-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-γ-D-Glu)des(B30)人胰岛素；
NεB29-十六烷二酰基-γ-Glu desB30人胰岛素；以及
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)14CO)-β-D-Asp)des(B30)人胰岛素。
111a、根据82至108段所述的方法，其中所述胰岛素衍生物为NεB29-ω-羧基-十五烷酰基-γ-L-谷氨酰基酰胺desB30人胰岛素或NεB29-ω-羧基-十五烷酰基-γ-氨基-丁酰基desB30人胰岛素。
112a、根据82至109段所述的方法，其中所述药物制剂还包含速效胰岛素。
113a、根据112段所述的方法，其中所述速效胰岛素为AspB28人胰岛素、LysB3GluB29人胰岛素和/或LysB28ProB29人胰岛素。
114a、根据82至113段所述的方法，其中所述药物制剂还含有一种或多种选自下列的赋形剂：防腐剂、缓冲剂、稳定剂、膨胀剂、载体、等渗剂和表面活性剂。
116a、药物制剂用于在需要此治疗的患者中治疗1型糖尿病、2型糖尿病和引起高血糖症的其他病状的用途，所述药物制剂包含治疗有效量的制剂，所述制剂包含胰岛素衍生物和每6个胰岛素衍生物分子大于4个的锌原子。
117a、通过使用药物制剂在需要此治疗的患者中治疗1型、2型糖尿病和引起高血糖症的其他病状的方法，所述药物制剂包含胰岛素衍生物、每6个胰岛素衍生物分子大于4个的锌原子以及锌复合体形成化合物。
118a、根据117段所述的方法，其中锌复合体形成化合物为柠檬酸盐化合物和/或组氨酸化合物。
119a、根据117至118段所述的方法，其中所述柠檬酸盐化合物为柠檬酸一水合物。
120a、根据117至119段所述的方法，其中所述组氨酸化合物为含有组氨酸的二肽或含有组氨酸的三肽。
121a、根据117至119段所述的方法，其中所述锌复合体形成化合物为L-组氨酸。
122a、如实施例中所述的药物制剂。
实施例
实施例1
A.具有不同锌浓度但没有柠檬酸盐或组氨酸的药物制剂：LysB29Nε-十六烷二酰基-γ-Glu desB30人胰岛素0.6mM、3-6Zn2+/6ins、甘油174mM、苯酚16mM、间甲酚16mM、NaCl 10mM，pH 7.4：
一起制备苯酚、间甲酚、甘油和NaCl的水溶液(储备溶液I)与LysB29Nε-十六烷二酰基-γ-Glu desB30人胰岛素的水溶液(储备溶液II)。将一部分储备溶液I与一部分储备溶液II混合，将pH调节至约7.5。将不同量的10mM乙酸锌水溶液加入与每个胰岛素分子的锌离子数对应的部分中，用稀HCl/NaOH将pH调节至7.4，通过0.22μm的无菌滤器过滤溶液。
B.具有不同组氨酸浓度的药物制剂：LysB29Nε-十六烷二酰基-γ-GludesB30人胰岛素0.6mM、6Zn2+/6ins、甘油174mM、苯酚16mM、间甲酚16mM、NaCl10mM，pH 7.4、组氨酸0-6mM：
一起制备苯酚、间甲酚、甘油和NaCl的水溶液(储备溶液I)与LysB29Nε-十六烷二酰基-γ-Glu desB30人胰岛素的水溶液(储备溶液II)。制备组氨酸的水溶液(储备溶液III)，用稀HCl/NaOH将pH调节至7.4。将一部分储备溶液I与不同量的储备溶液III混合，添加一部分储备溶液II，将pH调节至约7.5。分6等份加入10mM乙酸锌水溶液，用稀HCl/NaOH将pH调节7.4，通过0.22μm的无菌滤器过滤溶液。
C.具有不同柠檬酸盐浓度的药物制剂：LysB29Nε-十六烷二酰基-γ-GludesB30人胰岛素0.6mM、6Zn2+/6ins、甘油174mM、苯酚16mM、间甲酚16mM、NaCl 10mM，pH 7.4、柠檬酸盐0-0.6mM：
一起制备苯酚、间甲酚、甘油和NaCl的水溶液(储备溶液I)与LysB29Nε-十六烷二酰基-γ-Glu desB30人胰岛素的水溶液(储备溶液II)。制备柠檬酸盐(柠檬酸、一水合物)的水溶液(储备溶液III)，用稀HCl/NaOH将pH调节至7.4。将一部分储备溶液I与不同量的储备溶液III混合，添加一部分储备溶液II，将pH调节至约7.5。分6等份加入10mM乙酸锌水溶液，用稀HCl/NaOH将pH调节7.4，通过0.22μm的无菌滤器过滤溶液。
实施例2
将实施例1的制剂过滤至玻璃瓶中。使用实施例3中所述的尺寸排阻色谱法评价在制剂条件和注射后条件下各缔合物的分布。制备后立即分析样品，并在5℃和37℃储存2周和/或4周之后分析样品。
实施例3
分析方法A：使用苯酚的SEC(制剂条件)
使用下面的尺寸排阻色谱法评估制剂条件下的非共价缔合物的分布，即洗脱液中有苯酚。使用TSK-GEL Super SW2000柱子，使用由下列物质组成的洗脱液在室温下以0.3mL/min进行等度洗脱：10mM三羟甲基氨基甲烷、140mM NaCl和2mM苯酚，pH 7.4。结果表示为以基于各物质的相对峰面积的％十二聚体和％HMWA(高分子量缔合物)。
分析方法B：不使用苯酚的SEC(注射后条件)
使用下面的尺寸排阻色谱法评估注射后条件下的非共价缔合物的分布，即，洗脱液中没有苯酚。使用Superdex 200(10/300GL)柱子，使用由下列物质组成的洗脱液在室温下以0.5mL/min进行等度洗脱：10mM三羟甲基氨基甲烷、140mM NaCl，pH 7.4。结果表示为基于单体峰的相对峰面积的％单体。
实施例4
根据实施例1A制备锌浓度为每6个胰岛素衍生物3、4、5或6个锌离子的制剂，使其经受实施例2中所述的测试条件，根据实施例3A和3B中的分析方法进行分析。在制剂条件下，随着锌浓度的减少观察到HMWA的形成显著降低和几乎同时发生的胰岛素十二聚体数量的增加(分别为图1和2)。另一方面，在锌浓度降低时，观察到在注射后条件下单体胰岛素形成显著增加(图3)。因此，在注射后条件下，通过简单地降低锌浓度不可能降低HMWA形成而不形成单体胰岛素。
实施例5
根据实施例1B制备组氨酸浓度为0.0mM、0.2mM、0.4mM和0.6mM的制剂，使其经受实施例2中所述的测试条件，根据实施例3A和3B中的分析方法进行分析。由图5可以看到0.0mM组氨酸的药物制剂在37℃储存4周后，75％的胰岛素衍生物以十二聚体存在。在制剂条件下，随着组氨酸浓度的增加观察到HMWA形成显著降低和几乎同时发生的胰岛素十二聚体数量的增加(分别为图4和5)。此外，在注射后条件下，随着组氨酸浓度增加检测不到单体胰岛素形成(图6)。因此，在注射后条件下，在至多0.6mM组氨酸存在下，HMWA的形成显著降低，没有单体胰岛素形成。
实施例6
根据实施例1B制备组氨酸浓度为0.0mM、0.6mM、1.2mM、1.8mM、2.0mM、4.0mM和6.0mM的制剂，使其经受实施例2中所述的测试条件，根据实施例3A和3B中的分析方法进行分析。在制剂条件下，随着组氨酸浓度的增加观察到HMWA的形成显著降低和几乎同时发生的胰岛素十二聚体数量的增加(分别为图7和8)。此外，在注射后条件下，随着组氨酸浓度增加仅可以检测到中等程度的单体胰岛素形成(图9)。因此，在注射后条件下，在至多6mM组氨酸存在下，HMWA的形成显著降低，没有大量单体胰岛素形成。
实施例7
根据实施例1C制备柠檬酸盐浓度为0.0mM、0.2mM、0.4mM和0.6mM的制剂，使其经受实施例2中所述的测试条件，根据实施例3A和3B中的分析方法进行分析。在制剂条件下，随着柠檬酸盐浓度的增加观察到HMWA的形成显著降低和几乎同时发生的胰岛素十二聚体数量的增加(分别为图10和11)。此外，在注射后条件下，随着柠檬酸盐浓度的增加仅可以检测到中等程度的单体胰岛素形成(图12)。因此，在注射后条件下，在柠檬酸盐存在下HMWA的形成显著降低，不形成大量的单体胰岛素。

Claims (15)

1、一种可溶性药物制剂，包含胰岛素衍生物，其中所述制剂还包含：
a)每6个胰岛素衍生物分子大于4个的锌原子；
b)柠檬酸一水合物和/或组氨酸化合物，其使用量足以增加胰岛素衍生物自缔合成十二聚体的趋势。
2、一种耐储存的可溶性药物制剂，包含胰岛素衍生物，其中所述制剂还包含：
a)每6个胰岛素衍生物分子大于4个的锌原子；
b)柠檬酸一水合物和/或组氨酸化合物，其使用量足以增加胰岛素衍生物自缔合成十二聚体的趋势。
3、一种包含胰岛素衍生物的可溶性药物制剂，用于在需要此治疗的患者中治疗1型糖尿病、2型糖尿病和引起高血糖症的其他病况，其中所述制剂还包含：
a)每6个胰岛素衍生物分子大于4个的锌原子；
b)柠檬酸一水合物和/或组氨酸化合物，其使用量足以增加胰岛素衍生物自缔合成十二聚体的趋势。
4、根据权利要求1至3所述的药物制剂，其中所述柠檬酸一水合物和/或组氨酸化合物与锌离子之间的摩尔比为约0.05至约10、约0.1至约2、约0.1至约1或约0.2至约1。
5、根据权利要求1至4所述的药物制剂，其中所述柠檬酸一水合物或所述组氨酸化合物以约0.05mM至约4mM、约0.1mM至约2mM、约0.1至约1.8mM、约0.05mM至约0.95mM、约0.1mM至约0.9mM、约0.1mM至约0.8mM、约0.1mM至约0.7mM、约0.1mM至约0.6mM、约0.2mM至约0.9mM、或约0.2mM至约0.8mM的量存在。
6、根据权利要求1至5所述的药物制剂，其中在37℃储存4周后，以使用苯酚的SEC测量时，药物制剂中至少约76％、至少约77％、至少约78％、至少约79％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％、或至少约99.8％的胰岛素衍生物分子以十二聚体存在。
7、根据权利要求1至6中所述的药物制剂，其中在37℃储存4周后，以不用苯酚的SEC测量时，至多约5％、至多约4.5％、至多约4％、至多约3.5％、至多约3.0％、至多约2.5％、至多约2.0％、或至多约1.5％的胰岛素衍生物分子以单体存在。
8、根据权利要求1至7所述的药物制剂，其中所述制剂包含组氨酸化合物。
9、根据权利要求1至8所述的药物制剂，其中所述胰岛素衍生物具有取代基-W-X-Y-Z，所述取代基连接在母胰岛素的B链上所存在的Lys残基的ε-氨基上，所述取代基具有通式：-W-X-Y-Z，
其中W为：
·在侧链上具有羧酸基团的α-氨基酸残基，该残基与其羧酸基团之一形成酰胺基团，该酰胺基团连接在母胰岛素的B链上所存在的Lys残基的ε-氨基上；
·由2、3或4个α-氨基酸残基经由酰胺羰基键连接构成的链，该链-经由酰胺键-连接至母胰岛素的B链上所存在的Lys残基的ε-氨基上，W的氨基酸残基选自：具有中性侧链的氨基酸残基和在侧链上具有羧酸基团的氨基酸残基，从而W具有至少一个在侧链上具有羧酸基团的氨基酸残基；或
·X与母胰岛素的B链上所存在的Lys残基的ε-氨基之间的共价键；
X为：
·-CO-；
·-CH(COOH)CO-；
·-CO-N(CH2COOH)CH2 CO-；
·-CO-N(CH2COOH)CH2CON(CH2COOH)CH2 CO-；
·-CO-N(CH2CH2COOH)CH2CH2 CO-；
·-CO-N(CH2CH2COOH)CH2CH2CON(CH2CH2COOH)CH2CH2 CO-；
·-CO-NHCH(COOH)(CH2)4NHCO-；
·-CO-N(CH2CH2COOH)CH2 CO-；或
·-CO-N(CH2COOH)CH2CH2 CO-，
其
a)在W是氨基酸残基或氨基酸残基链时，经由下划线的碳的键与W中的氨基形成酰胺键；或
b)在W为共价键时，经由下划线的羰基碳的键与母胰岛素的B链上所存在的Lys残基的ε-氨基形成酰胺键；
Y为：
·-(CH2)m-，其中m为介于6至32之间的整数；
·二价烃链，包含1、2或3个-CH＝CH-基团和足以使该链中碳原子的总数介于10至32之间的多个-CH2-基团；并且
Z为：
·-COOH；
·-CO-Asp；
·-CO-Glu；
·-CO-Gly；
·-CO-Sar；
·-CH(COOH)2；
·-N(CH2COOH)2；
·-SO3H；或
·-PO3H，
前提条件是当W为共价键且X为-CO-时，Z不为-COOH。
10、根据权利要求1至11所述的药物制剂，其中所述药物制剂还包含速效胰岛素。
11、柠檬酸一水合物和/或组氨酸化合物用于可溶性药物制剂的用途，所述可溶性药物制剂包含胰岛素衍生物和锌离子，其中柠檬酸一水合物和/或组氨酸化合物的使用量足以增加所述胰岛素衍生物自缔合成十二聚体的趋势。
12、根据权利要求11所述的用途，其中所述柠檬酸一水合物和/或所述组氨酸化合物与锌离子之间的摩尔比为约0.05至约10、约0.1至约2、约0.1至约1、或约0.2至约1。
13、根据权利要求11至12所述的用途，其中所述柠檬酸一水合物和/或所述组氨酸化合物以约0.05mM至约4mM、约0.1mM至约2mM、约0.1至约1.8mM、约0.05mM至约0.95mM、约0.1mM至约0.9mM、约0.1mM至约0.8mM、约0.1mM至约0.7mM、或约0.1mM至约0.6mM、或约0.2mM至约0.9mM、或约0.2mM至约0.8mM的量存在。
14、一种用于制备可溶性药物制剂的方法，包括：
a)提供包含胰岛素衍生物的水相；
b)提供每6个胰岛素衍生物分子大于约4个的锌离子；
c)提供柠檬酸一水合物和/或组氨酸化合物以增加胰岛素衍生物自缔合成十二聚体形式的趋势；
混合所述水相、锌离子和柠檬酸一水合物和/或组氨酸化合物以形成可溶性药物制剂。
15、一种用于制备耐储存的可溶性药物制剂的方法，包括：
a)提供包含胰岛素衍生物的水相；
b)提供每6个胰岛素衍生物分子大于约4个的锌离子；
c)提供柠檬酸一水合物和/或组氨酸化合物以增加胰岛素衍生物自缔合成十二聚体形式的趋势；
混合所述水相、锌离子和柠檬酸一水合物和/或组氨酸化合物以形成可溶性药物制剂。
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