CN101646464A

CN101646464A - 低聚物-阿片样激动剂偶联物

Info

Publication number: CN101646464A
Application number: CN200880007968A
Authority: CN
Inventors: J·里吉斯-索希尔; B-L·邓; T·A·赖利
Original assignee: Nektar Therapeutics
Current assignee: Nektar Therapeutics; Nektar Therapeutics AL Corp
Priority date: 2007-03-12
Filing date: 2008-03-12
Publication date: 2010-02-10
Anticipated expiration: 2028-03-12
Also published as: EP2620163B1; EP3222293A1; JP2010521466A; JP2013151563A; AU2008226822A1; IL200845A0; WO2008112288A3; KR101568428B1; DK2134371T3; PL2134371T3; CA2679479A1; MX2009009851A; EP2620163A1; ME02176B; ES2534741T3; CN101646464B; EP3222293B1; KR20090118952A; CY1117368T1; HRP20150315T1

Abstract

本发明提供由水溶性低聚物的共价连接来化学修饰的化合物。本发明的化合物当通过许多施用途径中的任一种来施用时，显示出不同于没有连接到水溶性低聚物的化合物的那些特征的特征。

Description

低聚物-阿片样激动剂偶联物

相关申请的交叉引用

本申请根据35.U.S.C.§119(e)要求2007年3月12日提交的序列号为60/906,387的美国临时申请的优先权的权益，该美国临时申请通过引用并入本文。

发明领域

本发明提供了(除其他方面以外)化学修饰的阿片样激动剂(opioid agonist)，其拥有超过缺少该化学修饰的阿片样激动剂的某些优势。本文描述的化学修饰的阿片样激动剂涉及和/或应用于(除其他以外)药物开发、药物疗法、生理学、有机化学和高分子化学领域。

发明背景

阿片样激动剂如吗啡，已长期用于治疗患有疼痛的病人。阿片样激动剂通过与阿片样受体(opioid receptor)的相互作用发挥它们的止痛和其他药理学作用，阿片样受体中，有三种主要类别：mu(μ)受体、kappa(κ)受体和delta(δ)受体。大多数临床使用的阿片样激动剂对mu受体来说是相对选择性的，但阿片样激动剂通常在其他阿片样受体上具有激动剂活性(尤其是在增加的浓度下)。

阿片样物质通过选择性地抑制神经递质的释放而发挥它们的作用，神经递质例如乙酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺、血清素和物质P。

药理学上，阿片样激动剂代表了用于处理疼痛的试剂的一个重要类别。不幸的是，阿片样激动剂的使用与滥用的可能性有关。另外，口服施用阿片样激动剂往往造成显著的首过代谢。此外，阿片样激动剂的施用造成显著的中枢神经系统(CNS)介导的影响，如呼吸减慢，它可以导致死亡。因此，减少这些或其他特征中的任一种将提高它们作为治疗药物的可取性。

本发明设法通过提供(除其他方面以外)水溶性非肽低聚物与阿片样激动剂的偶联物来解决本领域的这些和其他需要。

发明概述

在本发明的一个或多个实施方案中，提供了一种化合物，所述化合物包含(优选地经由稳定的键合)共价连接于水溶性非肽低聚物的阿片样激动剂的残基。

在本发明的一个或多个实施方案中，提供了一种化合物，所述化合物包含(优选地经由稳定的键合)共价连接于水溶性非肽低聚物的kappa阿片样激动剂的残基[其中，应理解，kappa阿片样激动剂(i)在相同的哺乳动物物种中择优地选择kappa阿片样受体，而非mu阿片样受体和delta阿片样受体，且(ii)将对kappa受体具有激动剂活性]。

在本发明的一个或多个实施方案中，提供了一种化合物，所述化合物包含(优选地经由稳定的键合)共价连接于水溶性非肽低聚物的mu阿片样激动剂的残基[其中，应理解，kappa阿片样激动剂(i)在相同的哺乳动物物种中择优地选择mu阿片样受体，而非kappa阿片样受体和delta阿片样受体，且(ii)将对mu受体具有激动剂活性]。

在本发明的一个或多个实施方案中，提供了一种化合物，所述化合物包含经由稳定的键合共价连接于水溶性非肽低聚物的阿片样激动剂的残基，其中所述阿片样激动剂具有下式所包含的结构：

(式I)

其中：

R¹是H或有机基[如甲基、乙基和-C(O)CH₃]；

R²是H或OH；

R³是H或有机基；

R⁴是H或有机基；

虚线(“---”)表示可选的双键；

Y¹是O(氧)或S；并且

R⁵选自由

和(不考虑立体化学)组成的组，其中R⁶是有机基[包括C(O)CH₃]。

在本发明的一个或多个实施方案中，提供了一种化合物，所述化合物包含经由稳定的或可降解的键合共价连接于水溶性非肽低聚物的阿片样激动剂的残基，其中所述阿片样激动剂选自由阿西马朵林(asimadoline)、布马佐辛、依那朵林(enadoline)、乙基氯代环唑星(ethylketocyclazocine)、GR89，696、ICI204448、ICI197067、PD117，302、纳布啡、喷他佐辛、夸达佐辛(quadazocine)(WIN44，441-3)、salvinorin A、螺朵林(spiradoline)、TRK-820、U50488和U69593组成的组。

在本发明的一个或多个实施方案中，提供了一种组合物，所述组合物包括：

(i)化合物，其包含经由稳定的键合共价连接于水溶性非肽低聚物的阿片样激动剂的残基；以及

(ii)可选择地，药学上可接受的赋形剂。

在本发明的一个或多个实施方案中，提供了一种剂型，所述剂型包括包含经由稳定的键合共价连接于水溶性非肽低聚物的阿片样激动剂的残基的化合物。

在本发明的一个或多个实施方案中，提供了一种方法，所述方法包括把水溶性非肽低聚物共价连接于阿片样激动剂。

在本发明的一个或多个实施方案中，提供了一种方法，所述方法包括施用包含经由稳定的键合共价连接于水溶性非肽低聚物的阿片样激动剂的残基的化合物。

在本发明的一个或多个实施方案中，提供了一种方法，所述方法包括结合(例如，选择性地结合)mu阿片样受体，其中所述结合通过施用包含共价连接于水溶性非肽低聚物的阿片样激动剂的残基的化合物来实现。在本发明的一个或多个实施方案中，提供了一种方法，所述方法包括结合(例如，选择性地结合)mu阿片样受体，其中所述结合通过向哺乳动物患者施用有效量的包含共价连接于水溶性非肽低聚物的阿片样激动剂的残基的化合物来实现。

在本发明的一个或多个实施方案中，提供了一种方法，所述方法包括结合(例如，选择性地结合)kappa阿片样受体，其中所述结合通过施用包含共价连接于水溶性非肽低聚物的阿片样激动剂的残基的化合物来实现。在本发明的一个或多个实施方案中，提供了一种方法，所述方法包括结合(例如，选择性地结合)kappa阿片样受体，其中所述结合通过向哺乳动物患者施用有效量的包含共价连接于水溶性非肽低聚物的阿片样激动剂的残基的化合物来实现。

当连同以下详细描述一起阅读时，本发明的这些和其他目的、方面、实施方案和特征将变得更加完全地明显。

发明详述

本说明书中所使用的单数形式“一(a)”、“一(an)”和“所述(the)”包括多个所指对象，除非上下文中明确地另外指出。

在描述和要求保护本发明时，将根据以下描述的定义来使用以下的术语。

“水溶性非肽低聚物”指室温下在水中是至少35％(按重量计)可溶的、优选超过70％(按重量计)并更优选超过95％(按重量计)可溶的低聚物。通常，未过滤的“水溶性”低聚物的含水制剂透射相同溶液过滤后所透射的光量的至少75％、更优选至少95％。然而，非常优选的是，水溶性低聚物在水中至少95％(按重量计)可溶或完全可溶。关于是“非肽的”，当低聚物具有小于35％(按重量计)的氨基酸残基时，该低聚物是非肽的。

术语“单体”、“单体亚单元”和“单体单元”本文中可互换使用，并且指聚合物或低聚物的基本结构单元中的一个。在同低聚物的情况中，单一重复的结构单元形成低聚物。在共低聚物的情况中，两个或更多种结构单元以一方式或随机地重复以形成低聚物。本发明使用的优选的低聚物是同低聚物。水溶性非肽低聚物通常包含一种或多种单体，它们按顺序连接以形成单体链。低聚物可由单一单体类型(即为同低聚物)或由两个或三个单体类型(即为共低聚物)形成。

“低聚物”是具有从约2个至约50个单体、优选从约2个至约30个单体的分子。低聚物的结构可变。本发明中使用的具体低聚物包括那些具有诸如直链、支链或叉状的多种几何形状的低聚物，其在下文中更加详细地描述。

如本文所用，“PEG”或“聚乙二醇”意在包含任何水溶性聚(环氧乙烷)。除非另外指出，“PEG低聚物”(也称为低聚乙二醇)是其中基本所有(且更优选所有)单体亚单元是环氧乙烷亚单元的低聚物。然而，低聚物可含有不同的封端部分或官能团，例如用于偶联。通常，本发明中使用的PEG低聚物将包含以下两个结构之一：“-(CH₂CH₂O)_n-”或“-(CH₂CH₂O)_n-1CH₂CH₂-”，这是根据例如在合成转化期间末端氧是否已经被置换。对于PEG低聚物，“n”从约2到50、优选从约2到约30变化，并且整个PEG的末端基团和构造可变。当PEG进一步包含用于连接到例如小分子药物的官能团A时，该官能团共价地连接于PEG低聚物时不会导致形成(i)氧-氧键(-O-O-，过氧化物键合)或(ii)氮-氧键(N-O，O-N)。

“封端基团”通常是连接于PEG低聚物的末端氧的无反应性含碳基团。示例性封端基团包括C_1-5烷基(诸如甲基、乙基和苄基)，以及芳基、杂芳基、环、杂环以及类似基团。就本发明而言，优选的封端基团具有相对低的分子量，诸如甲基或乙基。封端基团还可包含可检测的标记物。这种标记物包括但不限于荧光剂、化学发光剂、酶标记中使用的部分、比色标记物(例如染料)、金属离子和放射性部分。

涉及低聚物的几何形状或总体结构时，“支链”指具有代表不同的“臂”的两个或更多个聚合物的低聚物，所述“臂”从一个支化点延伸。

涉及低聚物的几何形状或总体结构时，“叉状”指具有从一个支化点延伸的两个或更多个官能团(通常通过一个或多个原子)的低聚物。

“支化点”指包含一个或多个原子的分支点，此处低聚物由直链结构分支或分叉成一个或多个额外的臂。

术语“反应性的”或“活化的”指在有机合成的常规条件下容易地或以实际速率反应的官能团。这不同于不反应或需要强催化剂或不实际的反应条件以便反应的那些基团(即“无反应性”或“惰性”基团)。

涉及存在于反应混合物中的分子上的官能团时，“不容易反应”指在反应混合物中有效产生所需的反应的条件下，基团在很大程度上仍然是完整的。

“保护基”是防止或阻断分子中的特定化学反应官能团在某些反应条件下的反应的部分。保护基将根据所保护的化学反应基的类型以及所使用的反应条件和分子中额外的反应基或保护基的存在而变化。作为实例，可被保护的官能团包括羧酸基团、氨基、羟基、硫醇基、羰基以及类似官能团。羧酸的代表性保护基包括酯(诸如对甲氧苄酯)、酰胺和酰肼；氨基的代表性保护基包括氨基甲酸酯(诸如叔丁氧羰基)和酰胺；羟基的代表性保护基包括醚和酯；硫醇基团的代表性保护基包括硫醚和硫酯；羰基的代表性保护基包括缩醛和缩酮；以及类似的保护基。这种保护基对本领域技术人员来说是公知的，并且描述于例如T.W.Greene和G.M.Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)，第三版，Wiley，New York，1999及其中所引用的参考文献。

“保护形式”的官能团指具有保护基的官能团。如本文所用，术语“官能团”或其任何同义词包含其保护形式。

“生理学上可裂解的”或“可水解的”或“可降解的”键是相对不稳定的键，其在普通生理条件下与水反应(即水解)。在普通生理条件下，键在水中水解的趋势将不仅依赖于连接两个中心原子的键合的一般类型，还依赖于连接于这些中心原子的取代基。本领域普通技术人员一般可识别这些键。合适的水解不稳定的或弱的键合包括但不限于羧酸酯、磷酸酯、酸酐、缩醛、缩酮、酰氧基烷基醚、亚胺、原酸酯、肽、寡核苷酸、硫酯和碳酸酯。

“可酶降解的键合”指在普通生理条件下经受一种或多种酶降解的键合。

“稳定的”键合或键指化学部分或键，通常指共价键，其在水中是基本稳定的，即在普通生理条件下，在持续的一段时间内，不经受任何可感知程度的水解。水解稳定键合的实例包括但不限于以下：碳-碳键(例如在脂族链中)、醚、酰胺、尿烷、胺以及类似的键合。一般来说，稳定的键合是表现出在普通生理条件下水解速率小于约每天1％-2％的键合。代表性的化学键的水解速率可见于大多数标准化学教科书。

在描述给定组合物中的低聚物的一致性的上下文中，“基本上”或“大体上”指几乎全部地或完全地，例如某一给定量的95％或更多、更优选97％或更多、又更优选98％或更多、甚至更优选99％或更高、又再更优选99.9％或更多、且最优选99.99％或更多。

“单分散”指这样的一种低聚物组合物：其中如色谱法或质谱法所确定，该组合物中基本上所有的低聚物具有明确的单一分子量和确定数量的单体。单分散低聚物组合物在某种意义上是纯的，即基本包括具有单一和可确定数量的单体而不是几种不同数量的单体(即具有三个或更多个不同低聚物大小的低聚物组合物)的分子。单分散低聚物组合物具有1.0005或更小的MW/Mn值、且更优选1.0000的MW/Mn值。通过扩展，由单分散偶联物组成的组合物指，组合物中基本上所有偶联物的所有低聚物具有单一和可确定数量(作为总数)的单体而没有分布，且如果低聚物没有连接于阿片样激动剂的残基则将拥有1.0005的MW/Mn值、且更优选1.0000的MW/Mn值。然而，由单分散偶联物组成的组合物可包含一种或多种非偶联物质，诸如溶剂、试剂、赋形剂等等。

涉及低聚物组合物时，“双峰”指这样一种低聚物组合物：其中组合物中基本上所有的低聚物具有两个可确定的且不同数量(作为总数)的单体之一而没有分布，并且它们的分子量分布当被绘图为数量部分(number fraction)与分子量的关系曲线时表现为两个分离可辨的峰。优选地，对于本文描述的双峰低聚物组合物，每个峰通常是关于其平均值对称，尽管两个峰的大小可能不同。理论上，双峰分布中每个峰的多分散性指数Mw/Mn是1.01或更小、更优选1.001或更小、且甚至更优选1.0005或更小，并且是最优选1.0000的MW/Mn值。通过扩展，由双峰偶联物组成的组合物指，组合物中基本上所有偶联物的所有低聚物具有两个可确定的且不同数量(作为总数)的单体之一而没有大分布，且如果低聚物没有连接于阿片样激动剂的残基则将具有1.01或更小、更优选1.001或更小、且甚至更优选1.0005或更小的MW/Mn值，并且具有最优选1.0000的MW/Mn值。然而，由双峰偶联物组成的组合物可包含一种或多种非偶联物质，诸如溶剂、试剂、赋形剂等等。

本文中广泛使用“阿片样激动剂”来提及通常具有小于约1000道尔顿(且通常小于500道尔顿)的分子量且具有一定程度的作为mu和/或kappa激动剂的活性的有机化合物、无机化合物或有机金属化合物。阿片样激动剂包含具有小于约1000的分子量的寡肽和其他生物分子。

“生物膜”是通常由专门的细胞或组织制成的任何膜，其作为针对至少一些外源实体或其他不希望的材料的屏障。如本文所用，“生物膜”包括与生理保护性屏障和黏膜屏障相关的那些膜，所述生理保护性屏障包括例如：血-脑屏障(BBB)；血-脑脊液屏障；血-胎盘屏障；血-乳屏障；血-睾丸屏障；所述黏膜屏障包括阴道黏膜、尿道黏膜、肛门黏膜、颊黏膜、舌下黏膜、直肠黏膜等等。除非上下文明确地另外指出，否则术语“生物膜”不包含与中部胃肠道(例如胃和小肠)相关的那些膜。

如本文所用，“生物膜透过率”提供了化合物透过生物膜(诸如与血-脑屏障相关的膜)的能力的度量。多种方法可用于评价分子跨越任何给定的生物膜的转运。评价与任何给定的生物屏障(例如血-脑脊液屏障、血-胎盘屏障、血-乳屏障、肠屏障等等)相关的生物膜透过率的方法在本领域中是已知的，在本文和/或在相关文献中描述，和/或可由本领域普通技术人员确定。

涉及本发明时，“降低的代谢速率”指与没有连接水溶性低聚物的小分子药物(即小分子药物自身)或参照标准材料的代谢速率对比，水溶性低聚物-小分子药物偶联物的代谢速率的可测量的降低。在“降低的代谢首过率”的具体情况中，需要相同的“降低的代谢速率”，除非小分子药物(或参照标准材料)和对应的偶联物是口服施用。口服施用的药物从胃肠道被吸收到门脉循环中，且在到达体循环前必须通过肝。因为肝是药物代谢或生物转化的主要部位，大量的药物在任何时候到达体循环之前可以被代谢。首过代谢以及由此的其任何的降低的程度可通过许多不同的方法测量。例如，动物血液样本可以定时的间隔收集，并通过液相色谱/质谱法分析血浆或血清的代谢水平。测量与首过代谢和其他代谢过程相关的“降低的代谢速率”的其他技术在本领域中是已知的，在本文和/或在相关文献中描述，和/或可由本领域普通技术人员确定。优选地，本发明的偶联物可提供满足以下值中的至少一个的降低的代谢速率降低：至少约30％；至少约40％；至少约50％；至少约60％；至少约70％；至少约80％；以及至少约90％。“口服生物可利用的”化合物(诸如小分子药物或其偶联物)是当口服施用时优选具有超过25％、优选超过70％的生物利用度的化合物，其中化合物的生物利用度是以未代谢形式到达体循环的所施用的药物的部分。

“烷基”指通常长度范围为从约1个至20个原子的烃链。这种烃链优选地而非必须地是饱和的，且可以是支链或直链，尽管通常优选直链。示例性烷基包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、3-甲基戊基以及类似的基团。如本文所用，当涉及三个或更多的碳原子时，“烷基”包括环烷基。“烯基”是具有至少一个碳-碳双键的2个至20个碳原子的烷基。

术语“取代的烷基”或“取代的C_q-r烷基”，其中q和r是标识烷基中含有的碳原子的范围的整数，该术语指由一、二或三个以下基团取代的以上烷基：卤(例如F、Cl、Br、I)、三氟甲基、羟基、C_1-7烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、叔丁基等等)、C_1-7烷氧基、C_1-7酰氧基、C_3-7杂环、氨基、苯氧基、硝基、羧基、羧基、酰基、氰基。被取代的烷基可以是用相同或用不同的取代基取代一次、两次或三次。

“低级烷基”指含有1个至6个碳原子的烷基，且可以是直链或支链，如由甲基、乙基、正丁基、异丁基、叔丁基所示例。“低级烯基”指具有至少一个碳-碳双键的2个至6个碳原子的低级烷基。

“无干扰取代基”指当存在于分子中时通常不与该分子中含有的其它官能团反应的那些基团。

“烷氧基”指-O-R基团，其中R是烷基或取代的烷基，优选C₁-C₂₀烷基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、苄基等等)，优选C₁-C₇。

“药学上可接受的赋形剂”或“药学上可接受的载体”指可包含于本发明的组合物中以提供具有超过缺少这种组分的组合物的优势(例如更加适合于施用至患者)的组合物并且被认为不会对患者引起显著的不良毒理学影响的组分。

术语“芳基”指具有多达14个碳原子的芳香基。芳基包括苯基、萘基、联苯基、菲基、萘并萘基(naphthacenyl)以及类似的基团。“取代的苯基”和“取代的芳基”分别指用选自卤(F、Cl、Br、I)、羟基、羟基、氰基、硝基、烷基(例如C_1-6烷基)、烷氧基(例如C_1-6烷氧基)、苄氧基、羧基、芳基等等的一、二、三、四或五个(例如1-2、1-3或1-4个)取代基取代的苯基和芳基。

“含有芳烃的部分”是含有至少一个芳基和任选地一个或多个原子的原子集合。合适的含有芳烃的部分在本文中描述。

为简单起见，化学部分通篇主要定义为或称为单价化学部分(例如，烷基、芳基等等)。然而，在本领域技术人员清楚的适当结构环境下，这些术语还用于表达对应的多价部分。例如，尽管“烷基”部分通常指单价基团(例如CH₃-CH₂-)，但在某些情况下，二价连接部分可以是“烷基”，在此情况下，本领域技术人员将理解烷基为二价基团(例如-CH₂-CH₂-)，其等同于术语“亚烷基”。(相似地，在其中需要二价部分并将其陈述为“芳基”的情况下，本领域技术人员应理解，术语“芳基”指对应的二价部分，亚芳基)。应理解，所有的原子具有用于它们键形成的化合价的正常数(即碳为4，N为3，O为2，且S根据S的氧化态，为2、4或6)。

“药理学上有效量”、“生理学上有效量”和“治疗有效量”本文中可互换使用，指在血流或靶组织中提供活性剂和/或偶联物的阀值水平所需的，存在于组合物中的水溶性低聚物-小分子药物偶联物的量。精确的量将取决于许多因素，例如特定的活性剂、组合物的组分和物理特征、预期的患者群体、患者考量(patient consideration)以及类似的因素，并且可由本领域技术人员根据本文提供的以及相关文献中可用的信息容易地确定。

“双官能”低聚物是具有包含于其中，通常在其末端处的两个官能团的低聚物。当官能团相同时，低聚物被称为是同双官能的(homodifunctional)。当官能团不同时，低聚物被称为是异双官能的(heterobifunctional)。

本文描述的碱性反应物或酸性反应物包括中性的、带电的及其任何相应的盐形式。

术语“患者”指患有或易患可通过施用本文描述的偶联物预防或治疗的疾患的活体，并且包括人和哺乳动物，所述偶联物通常，但不必须是以水溶性低聚物-小分子药物偶联物的形式。

“任选的”或“任选地”指随后描述的情况可能但不需要必须发生，所以该描述包括其中该情况发生的实例和其中该情况不发生的实例。

如上文所述，本发明涉及(除其他方面以外)包含经由稳定的或可降解的键合共价连接于水溶性非肽低聚物的阿片样激动剂的残基的化合物。

在本发明的一个或多个实施方案中，提供了一种化合物，所述化合物包含经由稳定的或可降解的键合共价连接于水溶性非肽低聚物的阿片样激动剂的残基，其中所述阿片样激动剂具有下式所包含的结构：

(式I)

其中：

R¹是H或有机基[如甲基、乙基和-C(O)CH₃]；

R²是H或OH；

R³是H或有机基；

R⁴是H或有机基；

虚线(“---”)表示可选的双键；

Y¹是O或S；并且

R⁵选自由

和

(不考虑立体化学)组成的组，其中R⁶是有机基[包括C(O)CH₃]。

具体的阿片样激动剂的实例包括选自由以下组成的组：乙酰氧戊甲吗啡(acetorphine)、醋氢可待因、乙酰二氢可待因酮(acetyldihydrocodeinone)、乙酰吗啉(acetylmorphinone)、阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄吗啡、苯腈米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、二氢去氧吗啡(desomorphine)、右旋吗酰胺、地佐辛、地恩丙胺、diamorphone、二氢可待因、二氢吗啡、地美沙多、地美庚醇(dimepheptanol)、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛(eptazocine)、依索庚嗪、乙甲噻丁烯(ethylmethylthiambutene)、乙基吗啡、依托尼秦、埃托啡、二氢埃托啡、芬太尼及衍生物、海洛因、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左啡诺、左芬啡烷、洛芬太尼、度冷丁、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、罂粟碱、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、纳洛芬、纳布啡、去甲吗啡、诺匹哌酮、鸦片、羟考酮、氧吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、非那多松、非诺吗烷、非那佐辛、苯哌利定、去痛定、哌腈米特、propheptazine、二甲哌替啶、异丙哌替啶(properidine)、丙氧芬、舒芬太尼、痛立定和曲马多。在某些实施方案中，阿片样激动剂选自由氢可酮、吗啡、氢吗啡酮、羟考酮、可待因、左啡诺、度冷丁、美沙酮、氧吗啡酮、丁丙诺啡、芬太尼、地匹哌酮、海洛因、曲马多、纳布啡、埃托啡、二氢埃托啡、布托啡诺和左啡诺组成的组。

认为本发明的化合物的一个优势是它们保留了一些程度的阿片样激动剂活性而且还表现出代谢的降低和/或使得与相应的未偶联形式的阿片样激动剂有关的CNS介导的影响的降低的能力。尽管不希望受理论束缚，但认为本文描述的含有低聚物的偶联物——相对于未偶联的“原始的”阿片样激动剂——并不同样容易地被代谢，因为低聚物起到降低化合物与可代谢阿片样激动剂的基质的总亲和力的作用。此外(且再次不希望受理论束缚)，由低聚物引入的额外的尺寸——相对于未偶联的“原始的”阿片样激动剂——降低了化合物穿过血脑屏障的能力。

使用低聚物(例如，从低聚物的单分散性的或双峰的组合物，不同于相对不纯的组合物)形成本发明的偶联物可以有利地改变与相应的小分子药物相关的某些特性。例如，本发明的偶联物，当通过许多合适的施用途径中的任一种(如胃肠外的、口服的、透皮的、口腔的、肺部的或鼻的)施用时，展现出穿过血脑屏障的减弱的渗透。如欲口服给药，优选的是，偶联物展现放慢的、极少的或实际上没有穿过血脑屏障，同时仍然穿过胃肠道(GI)壁并进入体循环。此外，相比于不含所有低聚物的化合物的生物活性和生物利用度(bioavailablity)，本发明的偶联物以其偶联形式保持一定程度的生物活性以及生物利用度。

关于血脑屏障(“BBB”)，这一屏障限制了药物从血液到大脑的传送。这一屏障由通过紧密连接结合的独特的内皮细胞的连续层组成。脑毛细血管，构成大于95％的BBB的总表面积，代表着多数溶质和药物进入中枢神经系统的主要途径。

对于不容易知道其穿过血脑屏障能力的程度的化合物，这种能力可以使用合适的动物模型来确定，如本文所描述的原位大鼠脑灌注(“RBP”)模型。简单地说，RBP技术包括颈动脉套管插入术，之后在受控条件下用化合物溶液灌注，随后是冲洗阶段，以去除残留在血管空间内的化合物。(这种分析可以由例如合同研究组织(contractresearch organization)如Absorption Systems，Exton，PA进行)。更具体地说，在RBP模型中，将套管放置在左侧颈动脉，而侧枝被结扎。在一个单向灌注实验中，将含有分析物的生理缓冲剂(通常但不一定在5微摩尔的浓度水平)以约10毫升/分钟的流速灌注。30秒之后，停止灌注，并且使用不含化合物的缓冲剂冲洗脑血管内容物额外的30秒。然后，脑组织被取出并通过液相色谱仪串联质谱检测(LC/MS/MS)分析化合物的浓度。可选择地，血脑屏障通透性可根据化合物的分子极性表面积(“PSA”)的计算来估计，分子极性表面积被定义为分子中极性原子(通常是氧、氮和相连的氢)的表面贡献(surfacecontribution)的总和。已经表明PSA与化合物的运输特性如血脑屏障运输相关。用于确定化合物的PSA的方法可以，例如在Ertl，P.等人，J.Med.Chem.2000年，43，3714-3717以及Kelder，J.等人，Pharm.Res.，1999，16，1514-1519中找到。

关于血脑屏障，水溶性非肽低聚物-小分子药物偶联物与未连接于水溶性非肽低聚物的小分子药物的穿过率相比，表现出降低的血脑屏障穿过率。当与未连接于水溶性低聚物的小分子药物的血脑屏障穿过率相比时，本文所述的化合物的血脑屏障穿过率的优选的示例性的降低包括降低了：至少约30％，至少约40％，至少约50％，至少约60％，至少约70％，至少约80％或至少约90％。偶联物的血脑屏障穿过率的优选的降低为至少约20％。

如上文所指，本发明的化合物包括阿片样激动剂的残基。用于确定给定化合物(不论化合物是否是以偶联形式)是否可作为mu受体或kappa受体的激动剂的测定在下文中描述。

在某些情况下，阿片样激动剂可从商业来源获得。此外，阿片样激动剂可通过化学合成获得。制备阿片样激动剂的合成方法在文献以及在例如美国专利第2,628,962、2,654,756、2,649,454和2,806,033号中描述。

这些(和其他)阿片样激动剂中的每一个可(直接地或通过一个或多个原子)共价连接于水溶性非肽低聚物。

本发明中有用的小分子药物一般具有小于1000Da的分子量。小分子药物的示例性的分子量包括以下分子量：小于约950；小于约900；小于约850；小于约800；小于约750；小于约700；小于约650；小于约600；小于约550；小于约500；小于约450；小于约400；小于约350；以及小于约300。

如果本发明中使用的小分子药物是手性的，那么该小分子药物可以是以外消旋混合物，或旋光形式，例如单一旋光对映体，或对映体的任何组合或比例(即非外消旋混合物(scalemic mixture))。此外，该小分子药物可具有一个或多个几何异构体。就几何异构体而言，组合物可包括单一几何异构体，或两个或更多个几何异构体的混合物。用于本发明的小分子药物可以是以其通常的活性形式，或可具有某种程度的修饰。例如，在低聚物的共价连接之前或之后，小分子药物可具有连接于其的靶向剂(targeting agent)、标记物或运载体(transporter)。可选地，小分子药物可具有连接于其的亲油部分，诸如磷脂(例如二硬酯酰磷脂酰乙醇胺或“DSPE”、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺或“DPPE”等等)或小的脂肪酸。然而，在一些实例中，优选的是，小分子药物部分不包括至亲油部分的连接。

用于偶联于水溶性非肽低聚物的阿片样激动剂具有适合于共价连接于低聚物的游离羟基、羧基、硫代、氨基或类似的基团(即“柄(handle)”)。此外，可通过引入反应基，优选地通过将其现存的官能团之一转化为适合于在低聚物和药物之间形成稳定的共价键合的官能团，来修饰阿片样激动剂。

因此，每种低聚物主要由至多三种不同的单体类型组成，所述单体类型选自由以下单体类型组成的组：环氧烷，诸如环氧乙烷或环氧丙烷；烯醇，诸如乙烯醇、1-丙烯醇或2-丙烯醇；乙烯基吡咯烷酮；羟烷基甲基丙烯酰胺或羟烷基甲基丙烯酸酯，其中烷基优选是甲基；α-羟酸，诸如乳酸或乙醇酸；磷腈、噁唑啉、氨基酸、糖类诸如单糖、糖类或甘露醇；以及N-丙烯酰吗啉。优选的单体类型包括环氧烷、烯醇、羟烷基甲基丙烯酰胺或羟烷基甲基丙烯酸酯、N-丙烯酰吗啉和α-羟酸。优选地，每种低聚物独立地是选自该组的两种单体类型的共低聚物，或更优选地，是选自该组的一种单体类型的同低聚物。

共低聚物中的两种单体类型可以是相同的单体类型，例如两种环氧烷，诸如环氧乙烷和环氧丙烷。优选地，低聚物是环氧乙烷的同低聚物。尽管不是必须的，但通常封住低聚物的没有共价连接于小分子的一个末端(或多个末端)以使其不起反应。可选地，末端可包含反应基。当末端是反应基时，选择反应基使得其在形成最终低聚物的条件下或在低聚物共价连接于小分子药物期间不起反应，或必要时将其保护。一种常见的末端官能团是羟基或-OH，尤其是对于低聚环氧乙烷(oligoethylene oxide)来说。

水溶性非肽低聚物(例如在本文提供的各种结构中的“POLY”)可具有许多不同几何形状中的任何一个。例如它可以是直链的、支链的或叉状的。最常见地，水溶性非肽低聚物是直链的或是支链的，例如具有一个支化点。尽管本文讨论的许多聚焦于作为示例性低聚物的聚(环氧乙烷)，但本文中提供的讨论和结构可被容易地延伸以包含以上描述的水溶性非肽低聚物中的任何一个。

不包括连接体(linker)部分的水溶性非肽低聚物的分子量，通常是相对较低的。水溶性聚合物的分子量的示例性值包括：低于约1500；低于约1450；低于约1400；低于约1350；低于约1300；低于约1250；低于约1200；低于约1150；低于约1100；低于约1050；低于约1000；低于约950；低于约900；低于约850；低于约800；低于约750；低于约700；低于约650；低于约600；低于约550；低于约500；低于约450；低于约400；低于约350；低于约300；低于约250；低于约200；和低于约100道尔顿。

水溶性非肽低聚物(不包括连接体)的分子量的示例性范围包括：从约100至约1400道尔顿；从约100至约1200道尔顿；从约100至约800道尔顿；从约100至约500道尔顿；从约100至约400道尔顿；从约200至约500道尔顿；从约200至约400道尔顿；从约75至1000道尔顿；以及从约75至约750道尔顿。

优选地，水溶性非肽低聚物中的单体数量落在以下范围中的一个或多个中：在约1和约30之间(含)；在约1和约25之间；在约1和约20之间；在约1和约15之间；在约1和约12之间；在约1和约10之间。在某些实例中，低聚物(及其对应的偶联物)中连续的单体的数量是1、2、3、4、5、6、7或8中的一个。在其他的实施方案中，低聚物(及其对应的偶联物)包含9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个单体。在又进一步的实施方案中，低聚物(及其对应的偶联物)具有21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个连续的单体。因此，例如，当水溶性非肽低聚物包括CH₃-(OCH₂CH₂)_n-时，则“n”是整数，该整数可以是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30，且可落在以下范围中的一个或多个中：在约1和约25之间；在约1和约20之间；在约1和约15之间；在约1和约12之间；在约1和约10之间。

当水溶性非肽低聚物具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个单体时，这些值分别对应具有约75、119、163、207、251、295、339、383、427和471道尔顿的分子量的甲氧基封端的低聚(环氧乙烷)。当低聚物具有11、12、13、14或15个单体时，这些值分别对应具有相当于约515、559、603、647和691道尔顿的分子量的甲氧基封端的低聚(环氧乙烷)。

当水溶性非肽低聚物连接于阿片样激动剂(与逐步加入一种或多种单体以使低聚物有效地“生长”到阿片样激动剂上不同)时，优选的是，含有活化形式的水溶性非肽低聚物的组合物是单分散的。然而，在其中使用双峰组合物的那些实例中，组合物将具有以单体的以上数量中的任何两个为中心的双峰分布。理论上，双峰分布中的每个峰的多分散性指数Mw/Mn是1.01或更小，并更优选为1.001或更小，并更优选为1.0005或更小。最优选，每个峰具有1.0000的Mw/Mn值。例如，双峰低聚物可具有单体亚单元的以下示例性组合中的任何一个：1-2、1-3、1-4、1-5、1-6、1-7、1-8、1-9、1-10等等；2-3、2-4、2-5、2-6、2-7、2-8、2-9、2-10等等；3-4、3-5、3-6、3-7、3-8、3-9、3-10等等；4-5、4-6、4-7、4-8、4-9、4-10等等；5-6、5-7、5-8、5-9、5-10等等；6-7、6-8、6-9、6-10等等；7-8、7-9、7-10等等；以及8-9、8-10等等。

在一些实例中，含有活化形式的水溶性非肽低聚物的组合物将是三峰的(trimodal)或甚至是四峰的(tetramodal)，其具有如先前描述的一系列单体单元。具有非常明确的低聚物的混合物的低聚物组合物(即为双峰、三峰、四峰等等)可通过混合纯化的单分散低聚物来制备，以获得所需特征的低聚物(仅单体数量不同的两种低聚物的混合物是双峰的；仅单体数量不同的三种低聚物的混合物是三峰的；仅单体数量不同的四种低聚物的混合物是四峰的；)，或可选地，可通过回收“中间馏分(center cut)”从多分散低聚物的柱色谱法获得，以获得所需的和确定的分子量范围的低聚物的混合物。

优选的是，从优选地是单分子或单分散的组合物获得水溶性非肽低聚物。即组合物中的低聚物具有相同的不连续的分子量值，而不是分子量的分布。一些单分散低聚物可从商业来源购买，诸如可获自Sigma-Aldrich的那些，或可选地，可直接从商业上可获得的起始物料(诸如Sigma-Aldrich)制备。可如Chen Y.，Baker，G.L.，J.Org.Chem.，6870-6873(1999)、WO 02/098949和美国专利申请公布2005/0136031中所描述的来制备水溶性非肽低聚物。

当存在时，间隔部分(水溶性非肽聚合物通过它们连接于阿片样激动剂)可以是单键、单个原子诸如氧原子或硫原子、两个原子或多个原子。间隔部分的性质通常但不必须是直链的。间隔部分“X”优选地是水解稳定的，并优选还是酶促稳定的。优选地，间隔部分“X”是具有小于约12个原子，且优选小于约10个原子，且甚至更优选小于约8个原子，且甚至更优选小于约5个原子的链长的键合，由此长度指单链中不计算取代基的原子的数量。例如，脲键合诸如这个R_低聚 _物-NH-(C＝O)-NH-R′_药物，被认为是具有3个原子(-NH-C(O)-NH-)的链长。在选择的实施方案中，间隔部分键合不包括另外的间隔基团(spacer group)。

在一些实例中，间隔部分“X”包括醚、酰胺、尿烷、胺、硫醚、脲或碳-碳键。诸如下文中讨论的和实施例中示例的那些官能团，通常用于形成键合。间隔部分还可较不优选地包括(或邻接于或侧面连接于)间隔基团，如下文进一步描述的。

更加具体地，在选择的实施方案中，间隔部分X可以是以下中的任何一个：“-”(即在小分子阿片样激动剂的残基和水溶性非肽低聚物之间的可以是稳定的或可降解的共价键)、-O-、-NH-、-S-、-C(O)-、C(O)-NH、NH-C(O)-NH、O-C(O)-NH、-C(S)-、-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、-O-CH₂-、-CH₂-O-、-O-CH₂-CH₂-、-CH₂-O-CH₂-、-CH₂-CH₂-O-、-O-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-O-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-O-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-O-、-O-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-O-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-O-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-O-、-C(O)-NH-CH₂-、-C(O)-NH-CH₂-CH₂-、-CH₂-C(O)-NH-CH₂-、-CH₂-CH₂-C(O)-NH-、-C(O)-NH-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-C(O)-NH-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-C(O)-NH-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-C(O)-NH-、-C(O)-NH-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-C(O)-NH-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-C(O)-NH-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-C(O)-NH-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-C(O)-NH-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-C(O)-NH-、-NH-C(O)-CH₂-、-CH₂-NH-C(O)-CH₂-、-CH₂-CH₂-NH-C(O)-CH₂-、-NH-C(O)-CH₂-CH₂-、-CH₂-NH-C(O)-CH₂-CH₂、-CH₂-CH₂-NH-C(O)-CH₂-CH₂、-C(O)-NH-CH₂-、-C(O)-NH-CH₂-CH₂-、-O-C(O)-NH-CH₂-、-O-C(O)-NH-CH₂-CH₂-、-NH-CH₂-、-NH-CH₂-CH₂-、-CH₂-NH-CH₂-、-CH₂-CH₂-NH-CH₂-、-C(O)-CH₂-、-C(O)-CH₂-CH₂-、-CH₂-C(O)-CH₂-、-CH₂-CH₂-C(O)-CH₂-、-CH₂-CH₂-C(O)-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-C(O)-、-CH₂-CH₂-CH₂-C(O)-NH-CH₂-CH₂-NH-、-CH₂-CH₂-CH₂-C(O)-NH-CH₂-CH₂-NH-C(O)-、-CH₂-CH₂-CH₂-C(O)-NH-CH₂-CH₂-NH-C(O)-CH₂-、二价环烷基、-N(R⁶)-，R⁶是H或选自由以下基团组成的组的有机基：烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基和取代的芳基。

然而，对于本发明来说，当一组原子直接邻接于低聚物部分，且该组原子与低聚物的单体相同，以致该组将表示低聚物链的纯粹的延伸时，该组原子并不被认为是间隔部分。

水溶性非肽低聚物和小分子之间的键合“X”通常通过低聚物(或当需要使低聚物“生长”到阿片样激动剂时的一个或多个单体)的末端上的官能团和阿片样激动剂中的对应官能团的反应来形成。示例性反应在下文中简要描述。例如，低聚物上的氨基可与小分子上的羧酸或活化的羧酸衍生物反应以形成酰胺键合，或反之亦然。可选地，低聚物上的胺与药物上活化的碳酸酯(例如琥珀酰亚胺碳酸酯或苯并三唑基碳酸酯)反应形成氨基甲酸酯键合，或反之亦然。低聚物上的胺与药物上的异氰酸酯(R-N＝C＝O)反应形成脲键合(R-NH-(C＝O)-NH-R′)，或反之亦然。此外，低聚物上的醇(醇盐)基团与药物中的卤代烷或卤化物基团反应形成醚键合，或反之亦然。在又一个偶联方法中，具有醛官能的小分子通过还原性胺化偶联于低聚物的氨基，导致在低聚物和小分子之间形成仲胺键合。

一种特别优选的水溶性非肽低聚物是含有醛官能团的低聚物。在这一点上，低聚物将具有以下结构：CH₃O-(CH₂-CH₂-O)_n-(CH₂)_p-C(O)H，其中(n)是1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的一个，且(p)是1、2、3、4、5、6和7中的一个。优选的(n)值包括3、5和7，且优选的(p)值包括2、3和4。此外，-C(O)H部分α位的碳原子可任选地用烷基取代。

通常，包封不含有官能团的水溶性非肽低聚物的末端以使其不起反应。当低聚物在末端处的确包含除了预期用于形成偶联物的官能团之外的另外的官能团时，选择该基团以使其在形成键合“X”的条件下不起反应，或在形成键合“X”期间保护该基团。

如上所述，偶联前，水溶性非肽低聚物包括至少一个官能团。根据小分子中含有的反应基或引入到小分子中的反应基，该官能团通常包括用于共价连接于小分子的亲电子基团或亲核基团。可存在于低聚物或小分子中的亲核基团的实例包括羟基、胺、肼(-NHNH₂)、酰肼(-C(O)NHNH₂)和硫醇。优选的亲核体包括胺、肼、酰肼和硫醇，特别是胺。用于共价连接于低聚物的大多数小分子药物将具有游离的羟基、氨基、硫代、醛基、酮基或羧基。

可存在于低聚物或小分子中的亲电子官能团的实例包括羧酸、羧酸酯特别是酰亚胺酯、原酸酯、碳酸酯、异氰酸酯、异硫氰酸酯、醛、酮、硫酮、烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、砜、马来酰亚胺、二硫化物、碘代、环氧、磺酸酯、硫代磺酸酯、硅烷、烷氧基硅烷和卤代硅烷。这些基团的更加具体的实例包括琥珀酰亚胺基酯或琥珀酰亚胺基碳酸酯、咪唑基(imidazoyl)酯或咪唑基碳酸酯、苯并三唑酯或苯并三唑碳酸酯、乙烯基砜、氯乙基砜、乙烯基吡啶、吡啶基二硫化物(pyridyl disulfide)、碘乙酰胺、乙二醛、二酮、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯和三氟乙基磺酸酯(tresylate)(2，2，2-三氟乙烷磺酸酯)。

还包括这些基团中的几种的硫类似物诸如硫酮、硫酮水合物、酮缩硫醇、2-噻唑烷硫酮等等，以及以上部分中的任何一个的水合物或被保护的衍生物(例如，醛水合物、半缩醛、缩醛、酮水合物、半缩酮、缩酮、酮缩硫醇、硫缩醛)。

羧酸的“活化衍生物”指容易地与亲核体反应的羧酸衍生物，其通常远比未衍生化的羧酸更加容易地反应。例如，活化的羧酸包括酰基卤(诸如酰基氯)、酸酐、碳酸酯和酯。这种酯包括通式-(CO)O-N[(CO)-]₂的亚胺酯；例如，N-羟基琥珀酰亚胺基(NHS)酯或N-羟基邻苯二甲酰亚胺基酯。还优选的是咪唑基酯和苯并三唑酯。特别优选的是活化的丙酸酯或丁酸酯，如在共有的美国专利第5,672,662号中所描述的。这些包括式-(CH₂)_2-3C(＝O)O-Q的基团，其中Q优选地选自N-琥珀酰亚胺、N-磺基琥珀酰亚胺、N-邻苯二甲酰亚胺、N-戊二酰亚胺、N-四氢邻苯二甲酰亚胺、N-降冰片烯-2，3-二甲酰亚胺、苯并三唑、7-氮杂苯并三唑和咪唑。

其他优选的亲电子基团包括琥珀酰亚胺基碳酸酯、马来酰亚胺、苯并三唑碳酸酯、缩水甘油醚、咪唑基碳酸酯、对硝基苯基碳酸酯、丙烯酸酯、三氟乙基磺酸酯、醛和邻吡啶基二硫化物。

这些亲电子基团经受与亲核体例如羟基、硫代或氨基的反应以产生不同的键类型。本发明优选的是有利于形成水解稳定的键合的反应。例如，羧酸及其活化的衍生物，包括原酸酯、琥珀酰亚胺基酯、咪唑基酯和苯并三唑酯，分别与以上类型的亲核体反应以形成酯、硫酯和酰胺，其中酰胺是水解上最稳定的。碳酸酯，包括琥珀酰亚胺基碳酸酯、咪唑基碳酸酯和苯并三唑碳酸酯，与氨基反应以形成氨基甲酸酯。异氰酸酯(R-N＝C＝O)分别与羟基或氨基反应以形成氨基甲酸酯(RNH-C(O)-OR′)或脲(RNH-C(O)-NHR′)键合。醛、酮、乙二醛、二酮和它们的水合物或醇加合物(即醛水合物、半缩醛、缩醛、酮水合物、半缩酮和缩酮)优选地与胺反应，随后必要时，还原产生的亚胺以提供胺键合(还原性胺化)。

亲电子官能团中的几种包括亲电子双键，可向该亲电子双键加入亲核基团诸如硫醇以形成，例如硫醚键。这些基团包括马来酰亚胺、乙烯基砜、乙烯基吡啶、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯和丙烯酰胺。其他的基团包括可由亲核体置换的离去基团；这些基团包括氯乙基砜、吡啶基二硫化物(其包括可裂解的S-S键)、碘乙酰胺、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、硫代磺酸酯和三氟乙基磺酸酯。环氧化物通过由亲核体开环反应以形成，例如醚键或胺键。将涉及低聚物和小分子上的互补反应基(诸如以上提到的那些反应基)的反应用于制备本发明的偶联物。

在一些实例中，阿片样激动剂可能不具有适合于偶联的官能团。在这一实例中，可以修饰“原始的”阿片样激动剂，使得其具有所需的官能团。例如，如果阿片样激动剂具有酰胺基，但需要胺基时，可通过Hofmann重排、Curtius重排(在酰胺被转化为叠氮化物时)或Lossen重排(在酰胺被转化为羟酰胺(hydroxamide)，随后用亚苄基(tolyene)-2-磺酰氯/碱处理时)将酰胺基修饰成胺基。

可制备含有羧基的小分子阿片样激动剂的偶联物，其中含有羧基的小分子阿片样激动剂偶联于氨基末端的低聚乙二醇，以提供具有将小分子阿片样激动剂共价连接于低聚物的酰胺基的偶联物。例如，这可通过在偶联试剂(诸如二环己基碳二亚胺或“DCC”)存在下，在无水有机溶剂中，将含有羧基的小分子阿片样激动剂与氨基末端的低聚乙二醇混合来进行。

此外，可制备含有羟基的小分子阿片样激动剂的偶联物，其中含有羟基的小分子阿片样激动剂偶联于低聚乙二醇卤化物，以产生醚(-O-)连接的小分子偶联物。例如，这可通过使用氢化钠将羟基去质子化，随后与卤化物末端的低聚乙二醇反应来进行。

在另一个实例中，通过首先还原酮基以形成对应的羟基，可制备含有酮基的小分子阿片样激动剂的偶联物。此后，现在含有羟基的小分子阿片样激动剂可如本文描述的来偶联。

在又一个实例中，可制备含有胺基的小分子阿片样激动剂的偶联物。在一个方法中，将含有胺基的小分子阿片样激动剂和含有醛的低聚物溶解于合适的缓冲液中，之后加入合适的还原剂(例如NaCNBH₃)。还原后，结果是在含有胺基的小分子阿片样激动剂的胺基和含有醛的低聚物的羰基碳之间形成胺键合。

在用于制备含有胺基的小分子阿片样激动剂的偶联物的另一个方法中，通常在偶联试剂(例如DCC)存在下，将含有羧酸的低聚物与含有胺基的小分子阿片样激动剂混合。结果是在含有胺基的小分子阿片样激动剂的胺基和含有羧酸的低聚物的羰基之间形成酰胺键合。

式I的阿片样激动剂的示例性偶联物包括具有如下结构的那些偶联物：

式I-Ca

其中R²、R³、R⁴、虚线(“---”)、Y¹和R⁵中的每一个都如先前关于式I所定义的，X是间隔部分，且POLY是水溶性非肽低聚物。

式I的阿片样激动剂的另一个示例性偶联物包括具有如下结构的那些偶联物：

式I-Cb

其中R¹、R²、R³、R⁴、虚线(“---”)和Y¹中的每一个都如先前关于式I所定义的，X是间隔部分，且POLY是水溶性非肽低聚物。

式I的阿片样激动剂的进一步另外的示例性偶联物包括具有如下结构的那些偶联物：

式I-Cc

其中R¹、R²、R³、R⁴、Y¹和R⁵中的每一个都如先前关于式I所定义的，X是间隔部分，且POLY是水溶性非肽低聚物。

式I的阿片样激动剂的还进一步示例性偶联物包括具有如下结构的那些偶联物：

式I-Cd

式I-Ce

其中R¹、R³、R⁴、虚线(“---”)、Y¹和R⁵中的每一个都如先前关于式I所定义的，X是间隔部分，且POLY是水溶性非肽低聚物。

另外的示例性偶联物包含在下式中：

其中，当存在时，R¹、R²、R³、R⁴、虚线(“---”)、Y¹和R⁵中的每一个都如先前关于式I所定义的，并且变量“n”是从1到30的整数。

另外的偶联物包括在下面提供的那些偶联物：

(示例性的布马佐辛偶联物)

(示例性的布马佐辛偶联物)

(示例性的乙基氯代环唑星偶联物)

(示例性的GR89，696偶联物)

(示例性的PD117，302偶联物)

(示例性的喷他佐辛偶联物)

(示例性的salvinorin A偶联物)

(示例性的salvinorin A偶联物)

(示例性的螺朵林偶联物)

(示例性的TRK-820偶联物)

(示例性的TRK-820偶联物)

(示例性的U50488偶联物)

(示例性的U50488偶联物)

(示例性的U50488偶联物)

(示例性的U50488偶联物)

(示例性的U69593偶联物)

(示例性的U69593偶联物)

其中，对于上述偶联物中的每一种，X是连接体(例如，共价键“-”或者一个或多个原子)，且POLY是水溶性非肽低聚物。

另一种偶联物在下面提供：

其中：

R¹是酰基；

R²选自由氢、卤素、未取代的烷基和卤素取代的烷基组成的组；

R³选自由卤素和烷氧基组成的组；

R⁵选自由羟基、酯、烷氧基和烷氧基烷基组成的组；

A₁是亚烃基；

X是连接体；并且

POLY是水溶性非肽低聚物。

本发明的偶联物可展现减少的血脑屏障穿过率。此外，偶联物保持了未修饰的母体小分子药物的生物活性的至少约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％或更高。

尽管认为本文所公开的偶联物的全部范围都已被叙述，但最佳大小的低聚物可按如下所述确定。

首先，将从单分散的或双峰的水溶性低聚物获得的低聚物偶联于小分子药物。优选地，药物是口服可生物利用的，并独立地表现出不可忽视的血脑屏障穿过率。接下来，使用适当的模型确定偶联物穿过血脑屏障的能力，并与未修饰的母体药物的能力比较。如果结果是有利的，也就是说，例如，如果穿过率大大降低，那么偶联物的生物活性就被进一步评估。优选地，根据本发明的化合物相对于母体药物保持很大程度的生物活性，即大于母体药物的生物活性的约30％，或者甚至更优选地，大于母体药物的生物活性的约50％。

使用具有相同单体类型但有不同数量亚单元的低聚物重复进行上述步骤一次或多次，并比较结果。

与非偶联的小分子药物相比，对于穿过血脑屏障的能力降低的每种偶联物，其口服生物利用度接下来被评估。根据这些结果，也就是说，根据比较不同大小的低聚物与给定的小分子在小分子的给定的位置或部位处的偶联物，可以确定最有效地提供具有在穿过生物膜的减少、口服生物利用度和生物活性之间的最佳平衡的偶联物的低聚物的大小。低聚物的小尺寸使这种筛选变得可行，并允许人们有效地定制(tailor)所产生的偶联物的特性。通过在低聚物大小上进行小的、递增的改变，并利用实验设计方法，技术人员可以有效地鉴别具有在生物膜穿过率的减少、生物活性和口服生物利用度之间的良好平衡的偶联物。在某些情况下，如本文所述的低聚物的连接对于实际增加药物的口服生物利用度是有效的。

例如，本领域普通技术人员使用常规实验，通过首先制备具有不同重量和官能团的一系列低聚物，且然后通过将偶联物施用于患者，并进行定期的血液和/或尿采样来获得所需的清除率特征，可确定用于改善口服生物利用度的最合适的分子大小和键合。一旦获得每种测试偶联物的一系列清除率特征，则可鉴别合适的偶联物。

动物模型(啮齿动物和狗)还可以用于研究口服药物转运。此外，非体内方法包括啮齿动物外翻肠离体组织和Caco-2细胞单层组织培养模型。这些模型对于预测口服药物生物利用度是有用的。

为了确定阿片样激动剂或阿片样激动剂与水溶性非肽低聚物的偶联物是否具有作为mu阿片样受体激动剂的活性，可以测试这种化合物。例如，可以使用从Malatynska等人(1995)NeuroReport 6：613-616中所述的方法修改而来的方法来确定K_D(结合亲合力)和B_max(受体数量)。简言之，人类mu受体可被重组表达在中国仓鼠卵巢细胞上。可以使用最终配体浓度为[0.3nM]的放射性配体[³H]-二丙诺啡(30-50Ci/mmol)。纳络酮被用作非特异性的决定子(determinate)[3.0nM]、参照化合物和阳性对照。在25℃下，反应在含有5mM MgCl₂的50mMTRIS-HCl(pH 7.4)中进行150分钟。通过快速真空过滤到玻璃纤维过滤器上来终止反应。测定被捕集到过滤器上的放射性，并与对照值作比较，以便查明被测化合物与克隆的mu结合位点的任何相互作用。

类似的测试可以对kappa阿片样受体激动剂进行。参见例如，Lahti等人(1985)，Eur.Jrnl.Pharmac.109：281-284；Rothman等人(1992)，Peptides 13：977-987；Kinouchi等人(1991)Eur.Jrnl.Pharmac.207：135-141。简言之，人类kappa受体可从豚鼠小脑膜获得。可以使用最终配体浓度为[0.75nM]的放射性配体[³H]-U-69593(40-60Ci/mmol)。U-69593被用作非特异性的决定子[1.0μM]、参照化合物和阳性对照。在30℃下，反应在50mM HEPES(pH 7.4)中进行120分钟。通过快速真空过滤到玻璃纤维过滤器上来终止反应。测定被捕集到过滤器上的放射性，并与对照值作比较，以便查明被测化合物与克隆的kappa结合位点的任何相互作用。

本发明还包括药物制剂，其包括与药物赋形剂组合的如本文提供的偶联物。一般来说，偶联物自身将是固体形式(例如沉淀物)，其可与合适的药物赋形剂组合，该药物赋形剂可以是固体或液体形式。

示例性的赋形剂包括但不限于，选自由糖类、无机盐、抗微生物剂、抗氧化剂、表面活性剂、缓冲剂、酸、碱及其组合组成的组的那些赋形剂。

糖类，诸如糖、衍生的糖诸如糖醇、糖醛酸、酯化的糖和/或糖聚合物，可提供为赋形剂。具体的糖类赋形剂包括，例如：单糖，诸如果糖、麦芽糖、半乳糖、葡萄糖、D-甘露糖、山梨糖以及类似的单糖；二糖，诸如乳糖、蔗糖、海藻糖、纤维二糖以及类似的二糖；多糖，诸如棉子糖、松三糖、麦芽糖糊精、右旋糖酐、淀粉以及类似的多糖；以及糖醇，诸如甘露醇，木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、木糖醇、山梨醇(葡糖醇)、吡喃糖基山梨醇(pyranosyl sorbitol)、肌醇以及类似的糖醇。

赋形剂还可包括无机盐或缓冲剂，诸如柠檬酸、氯化钠、氯化钾、硫酸钠、硝酸钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠及其组合。

制剂还可包括用于防止或阻止微生物生长的抗微生物剂。适合于本发明的抗微生物剂的非限制性实例包括苯扎氯铵、苄索氯铵、苄醇、西吡氯铵、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞、硫柳汞(thimersol)及其组合。

抗氧化剂也可存在于制剂中。抗氧化剂用于防止氧化，从而防止偶联物或制剂的其他组分的变质。用于本发明的合适的抗氧化剂包括，例如抗坏血酸棕榈酸酯、叔丁对甲氧酚、丁基化羟基甲苯、次磷酸、一硫代甘油(monothioglycerol)、没食子酸丙酯、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠及其组合。

表面活性剂可作为赋形剂存在。示例性的表面活性剂包括：聚山梨酯诸如“吐温20”和“吐温80”，以及聚氧丙烯诸如F68和F88(两者都可从BASF，Mount Olive，New Jersey获得)；脱水山梨醇酯；脂质，诸如磷脂，诸如卵磷脂和其他的磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺(尽管优选不以脂质体的形式)、脂肪酸和脂肪酸酯；类固醇，诸如胆固醇；以及螯合剂，诸如EDTA、锌和其他这类合适的阳离子。

在制剂中，药学上可接受的酸或碱可作为赋形剂存在。可使用的酸的非限制性实例包括选自由以下的酸组成的组的那些酸：盐酸、乙酸、磷酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、甲酸、三氯乙酸、硝酸、高氯酸、磷酸、硫酸、富马酸及其组合。合适的碱的实例包括但不限于选自由以下的碱组成的组的碱：氢氧化钠、醋酸钠、氢氧化铵、氢氧化钾、醋酸铵、醋酸钾、磷酸钠、磷酸钾、柠檬酸钠、甲酸钠、硫酸钠、硫酸钾、丁烯二酸钾(potassium fumerate)及其组合。

组合物中偶联物的量将根据许多因素而变化，但当组合物被储存于单位剂量容器中时，将最佳为有效治疗剂量。可通过重复施用递增量的偶联物，以便确定哪个量产生了临床所需终点，来实验确定治疗有效剂量。

组合物中的任何单种赋形剂的量将根据赋形剂的活性和组合物的特定需要而变化。通常，任何单种赋形剂的最佳量将通过常规实验确定，即通过制备含有变化量的赋形剂(范围从低到高)的组合物，检查稳定性和其他参数，且然后确定获得最佳性能且没有显著副作用的范围。

然而，一般来说，赋形剂将以按重量计约1％至约99％，优选地按重量计约5％-98％，更优选地按重量计约15％-95％的赋形剂的量存在于组合物中，且最优选浓度小于按重量计30％。

这些上述的药物赋形剂连同其他的赋形剂和关于药物组合物的一般教导描述于“Remington：The Science & Practice of Pharmacy(雷明顿：药学科学与实践)”，第19版，Williams & Williams，(1995)；“Physician′s Desk Reference(医师案头参考)”，第52版，MedicalEconomics，Montvale，NJ(1998)和Kibbe，A.H.，Handbook ofPharmaceutical Excipients(药物赋形剂手册)，第三版，AmericanPharmaceutical Association，Washington，D.C.，2000。

药物组合物可采用许多形式，且在这一方面本发明不受限制。示例性的制剂最优选以适合于口服施用的形式，诸如片剂、囊片(caplet)、胶囊、凝胶胶囊(gel cap)、锭剂、分散体、悬浮液、溶液、酏剂、糖浆、糖锭、透皮贴片、喷雾剂、栓剂和粉末。

对于口服活性的那些偶联物，口服剂型是优选的，且包括片剂、囊片、胶囊、凝胶胶囊、悬浮液、溶液、酏剂和糖浆，且还可包括被任选地包封的多种颗粒、小珠、粉末或小丸。这种剂型使用药物配制领域的技术人员所知的常规方法来制备，并且描述于相关的教科书中。

例如，可使用标准片剂加工过程和设备来制备片剂和囊片。当制备含有本文描述的偶联物的片剂或囊片时，优选直接压制和制粒技术。除了偶联物之外，片剂和囊片一般将含有无活性的药学上可接受的载体材料，诸如粘合剂、润滑剂、崩解剂、填充剂、稳定剂、表面活性剂、着色剂以及类似物。粘合剂用于向片剂提供粘聚性(cohesivequality)，并因此确保片剂保持完整。合适的粘合剂材料包括但不限于淀粉(包括玉米淀粉和预胶凝淀粉)、明胶、糖(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖和乳糖)、聚乙二醇、蜡以及天然的和合成的树胶例如阿拉伯树胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素聚合物(包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素以及类似的纤维素)和硅酸镁铝。润滑剂用于促进片剂制备，提供粉末流动，并且防止当释放压力时颗粒顶裂(即颗粒破裂)。有用的润滑剂是硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸。崩解剂用于促进片剂的崩解，且通常是淀粉、粘土、纤维素、褐藻胶、树胶或交联聚合物。填充剂包括例如，诸如二氧化硅、二氧化钛、氧化铝、滑石、高岭土、粉状纤维素和微晶纤维素的物质以及诸如甘露醇、脲、蔗糖、乳糖、右旋糖、氯化钠和山梨醇的可溶物质。如本领域所公知的，稳定剂用于抑制或延迟药物分解反应，药物分解反应包括，作为实例，氧化反应。

胶囊还是优选的口服剂型，在这种情况下，可以包封液体或凝胶(例如在凝胶胶囊的情况下)或固体(包括诸如颗粒、小珠、粉末或小丸的微粒)形式的含有偶联物的组合物。合适的胶囊包括硬胶囊和软胶囊，并通常由明胶、淀粉或纤维素材料制成。两件式(two-piece)硬明胶胶囊优选地，诸如用明胶带或类似物密封。

包括基本干燥形式的胃肠外制剂(通常为冻干物或沉淀物，其可以是粉末或饼的形式)，以及制备用于注射的制剂，该制剂通常是液体，并需要重新构建干燥形式的胃肠外制剂的步骤。用于注射前重新构建固体组合物的合适稀释剂的实例包括用于注射的抑菌水，5％右旋糖水溶液、磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液、盐水、无菌水、去离子水及其组合。

在一些情况下，预期用于胃肠外施用的组合物可采用非水溶液、悬浮液或乳剂的形式，每个通常都是无菌的。非水溶剂或媒介物的实例是丙二醇、聚乙二醇、诸如橄榄油和玉米油的植物油、明胶和可注射有机酯诸如油酸乙酯。

本文描述的胃肠外制剂还可包含佐剂，诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。通过加入杀菌剂、通过除菌滤器的过滤、辐射或加热，使制剂无菌。

还可使用常规透皮贴片或其他透皮传递系统，通过皮肤施用偶联物，其中偶联物被包含在作为药物传递设备的、将固定于皮肤的层状结构中。在这样一种结构中，偶联物被包含在上部支持层(backinglayer)下面的层或“储库(reservoir)”中。层状结构可含有单个储库，或其可含有多个储库。

偶联物还可被配制成用于直肠施用的栓剂。关于栓剂，偶联物与栓剂基质材料混合，所述基质材料是(例如，在室温下仍为固体但在体温下软化、熔化或溶解的赋形剂)诸如可可脂(coca butter)(可可油)、聚乙二醇、甘油明胶、脂肪酸及其组合。栓剂可通过例如进行以下步骤来制备(不必按照所提供的顺序)：熔化栓剂基质材料以形成熔体；加入偶联物(在熔化栓剂基质材料之前或之后)；将熔体倾入模具中；冷却熔体(例如将含有熔体的模具放置于室温环境中)以由此形成栓剂；并将栓剂从模具中移出。

本发明还提供用于将本文提供的偶联物施用于患有对用该偶联物治疗有响应的疾患的患者的方法。该方法包括一般口服施用治疗有效量的偶联物(优选地提供为药物制剂的一部分)。还包括其他的施用模式，诸如肺部、鼻、口腔、直肠、舌下、透皮和胃肠外。如本文所用，术语“胃肠外”包括皮下、静脉阿、动脉内、腹膜内、心脏内、鞘内和肌内注射以及输注注射。

在使用胃肠外施用的实例中，可能需要使用比先前描述的低聚物稍大的低聚物，该低聚物具有范围为从约500至30K道尔顿的分子量(例如具有约500、1000、2000、2500、3000、5000、7500、10000、15000、20000、25000、30000或更大的分子量)。

施用方法可用于治疗可通过施用特定的偶联物治疗或预防的任何疾患。本领域普通技术人员了解具体的偶联物可有效治疗何种疾患。所施用的实际剂量将根据以下因素而变化：受治疗者的年龄、体重和一般状况以及所治疗的疾患的严重性、保健专家的判断和所施用的偶联物。治疗有效量为本领域技术人员所知，和/或描述于相关的参考文本和文献中。一般来说，治疗有效量的范围将为从约0.001mg至1000mg，优选地以从0.01mg/天至750mg/天的剂量，且更优选地以从0.10mg/天至500mg/天的剂量。

任何给定的偶联物(再次优选提供为药物制剂的一部分)的单位剂量可以根据临床医师的判断、患者的需要等等来以不同的给药方案施用。具体的给药方案将为本领域普通技术人员所知，或可使用常规方法实验确定。示例性的剂量方案包括但不限于一天五次、一天四次、一天三次、一天两次、一天一次、一周三次、一周两次、一周一次、每月两次、每月一次及其任何组合的施用。一旦已经实现临床终点，就停止组合物的给药。

施用本发明的偶联物的一个优势是相对于母体药物，可实现首过代谢的降低。这一结果对基本上通过穿过消化道代谢的许多口服施用的药物来说是有利的。这样，可通过选择低聚物的分子大小、键合和提供所需清除率特性的共价连接的位置，来调节偶联物的清除率。本领域普通技术人员可根据本文的教导确定低聚物的理想分子大小。与对应的未偶联的小药物分子对比，偶联物的首过代谢的优选的降低包括：至少约10％；至少约20％；至少约30；至少约40；至少约50％；至少约60％；至少约70％；至少约80％和至少约90％。

因此，本发明提供了用于降低活性剂代谢的方法。该方法包括以下步骤：提供单分散或双峰偶联物，每个偶联物包含衍生于小分子药物的部分，小分子药物通过稳定的键合共价连接于水溶性低聚物，其中所述偶联物表现出与没有连接到水溶性低聚物的小分子药物的代谢速率相比，降低的代谢速率；以及将偶联物施用于患者。通常，施用经选自由以下组成的组的一种施用类型来进行：口服施用、透皮施用、口腔施用、透黏膜施用、阴道施用、直肠施用、胃肠外施用和肺部施用。

尽管偶联物降低许多类型的代谢(包括I期和II期代谢)的用途可能被削弱，但当小分子药物由肝酶(例如细胞色素P450同工型的一种或多种)和/或一种或多种肠酶代谢时，偶联物是特别有用的。

本文引用的所有文章、书籍、专利、专利公布和其他出版物通过引用以其整体并入。在本说明书中的教导与通过引用并入的技术之间不一致的情况下，应以本说明书中的教导的含义为准。

实验

应理解，尽管已经描述了本发明连同某些优选的和具体的实施方案，但以上的描述以及随后的实施例意在示例，且并不限制本发明的范围。在本发明的范围内的其他方面、优势和改良对本发明所属领域的技术人员来说将是明显的。

在附加的实施例中涉及的所有化学试剂是商业上可获得的，除非另外指出。PEG-mer的制备描述于例如美国专利申请公布第2005/0136031号中。

所有的¹H NMR(核磁共振)数据均由Bruker制造的NMR光谱仪(兆赫≥300)产生。在下面提供某些化合物的清单以及化合物的来源。

实施例1

低聚物-纳布啡偶联物的制备——“方法A”

使用第一种方法制备PEG-纳布啡。根据这个实施例的方法用示意图显示在下面。

纳布啡盐酸二水合物(Nalbuphine Hydrochloride Dihydrate)的脱盐：

将纳布啡盐酸二水合物(600mg，来自Sigma)溶解在水(100mL)中。加入饱和的K₂CO₃水溶液，且然后用1N HCl溶液将pH调到9.3，用氯化钠饱和。用二氯甲烷(5×25mL)萃取溶液。将合并的有机溶液用盐水(100mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，浓缩至干并且在高真空下干燥以产生纳布啡(483.4mg，97％的回收率)。用¹H-NMR在CDCl₃中确认产物。

3-O-mPEG₃-纳布啡(2)(n＝3)的合成：

将纳布啡(28.5mg，0.08mmol)溶解在丙酮(2mL)和甲苯(1.5mL)的混合物中。加入碳酸钾(21mg，0.15mmol)，之后在室温下加入mPEG₃-Br(44.5mg，0.20mmol)。将产生的混合物在室温下搅拌27.5小时。加入更多碳酸钾(24mg，0.17mmol)。将混合物用CEM微波加热，以实现在60℃维持20分钟，且然后以实现在100℃维持30分钟。加入DMF(0.2mL)。将混合物用微波加热到60℃维持20分钟，到100℃维持30分钟。将反应浓缩以除去有机溶剂，将残留物与水(10mL)混合，用二氯甲烷(4×15mL)萃取。将合并的有机溶液用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，浓缩。用HPLC和LC-MS检测粗产物。将残留物再次与水(10mL)混合，用1N HCl将pH调节至2.3，用二氯甲烷(2×15mL)洗涤。水溶液用0.2N NaOH调节至pH 10.4，用二氯甲烷(4×15mL)萃取。将合并的有机溶液用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，浓缩。通过使用二氯甲烷中的0-10％ MeOH的Biotage快速柱色谱法纯化残留物，得到81％收率的期望的产物3-O-mPEG₃-纳布啡(2)(n＝3)(32.7mg)。用¹H-NMR和LC-MS确认产物。

3-O-mPEG₄-纳布啡(2)(n＝4)的合成：

在碳酸钾(113mg，0.82mmol)的存在下，将纳布啡(96mg，0.27mmol)和mPEG₄-OMs(131mg，0.46mmol)在丙酮(8mL)中的混合物加热到回流16个小时，冷却到室温，过滤，并用丙酮和DCM洗涤固体。收集溶液并浓缩至干。通过使用二氯甲烷中的0-10％MeOH的Biotage自动快速柱色谱法纯化残留物，以得到74％收率的产物3-O-mPEG₄-纳布啡2(n＝4)(109mg)。用¹H-NMR、LC-MS确认产物。

3-O-mPEG₅-纳布啡(2)(n＝5)的合成：

在碳酸钾(93mg，0.67mmol)的存在下，将纳布啡(78.3mg，0.22mmol)和mPEG₅-OMs(118mg，0.36mmol)在丙酮(8mL)中的混合物加热到回流16个小时，冷却到室温，过滤，并用丙酮和DCM洗涤固体。收集溶液并浓缩至干。通过使用二氯甲烷中的0-10％MeOH的Biotage自动快速柱色谱法纯化残留物，以得到76％收率的产物3-O-mPEG₅-纳布啡(2)(n＝5)(101mg)。用¹H-NMR、LC-MS确认产物。

3-O-mPEG₆-纳布啡(2)(n＝6)的合成：

在碳酸钾(98mg，0.71mmol)的存在下，将纳布啡(89.6mg，0.25mmol)和mPEG₆-OMs(164mg，0.44mmol)在丙酮(8mL)中的混合物加热到回流18个小时，冷却到室温，过滤，并用丙酮和DCM洗涤固体。收集溶液并浓缩至干。通过使用二氯甲烷中的0-10％MeOH的Biotage自动快速柱色谱法纯化残留物，以得到91％收率的产物3-O-mPEG₆-纳布啡(2)(n＝6)(144mg)。用¹H-NMR、LC-MS确认产物。

3-O-mPEG₇-纳布啡(2)(n＝7)的合成：

在碳酸钾(67mg，0.49mmol)的存在下，将纳布啡(67mg，0.19mmol)和mPEG₇-Br(131mg，0.33mmol)在丙酮(10mL)中的混合物加热到回流6个小时，冷却到室温，过滤，并用二氯甲烷洗涤固体。将溶液浓缩至干。通过使用二氯甲烷中的2-10％MeOH的Biotage自动快速柱色谱法纯化残留物，以得到产物3-O-mPEG₇-纳布啡(2)(n＝7)(40.6mg)。用¹H-NMR、LC-MS确认产物。

3-O-mPEG₈-纳布啡(2)(n＝8)的合成：

在碳酸钾(40.8mg，0.30mmol)的存在下，将纳布啡(60mg，0.17mmol)和mPEG₈-Br(105.7mg，0.24mmol)在甲苯/DMF(3mL/0.3mL)中的混合物用CEM微波加热以实现在100℃维持30分钟。然后加入丙酮(1mL)。在混合物用CEM微波加热以实现在100℃维持90分钟之后，加入更多K₂CO₃(31mg，0.22mmol)和mPEG₈-Br(100mg，0.22mmol)。将混合物用CEM微波加热以实现在100℃维持60分钟。再次加入mPEG₈-Br(95mg，0.21mmol)。将混合物再次用CEM微波加热以实现在100℃维持30分钟。在减压下浓缩反应混合物。将残留物与水(2mL)和盐水(10mL)混合。用1N HCl将溶液的pH调节至1.56，用二氯甲烷(3×20mL)萃取。将合并的有机溶液用Na₂SO₄干燥，浓缩以产生残留物I(期望的产物与前体原料的混合物)。水溶液用0.2N NaOH改变为pH 10.13，用二氯甲烷(4×15mL)萃取。用盐水洗涤有机溶液，用Na₂SO₄干燥，浓缩以产生残留物II(19.4mg)，其包含产物和起始物料纳布啡。通过使用二氯甲烷中的2-10％MeOH的Biotage自动快速柱色谱法纯化残留物I，以得到产物3-O-mPEG₈-纳布啡(2)(n＝8)(44.6mg)。用¹H-NMR、LC-MS确认产物。

实施例2

低聚物-纳布啡偶联物的制备——“方法B”

使用第二种方法制备PEG-纳布啡。根据这个实施例的方法用示意图显示在下面。

3-O-MEM-纳布啡(3)的合成：

将纳布啡(321.9mg，0.9mmol)溶解在丙酮/甲苯(19mL/8mL)中。然后加入碳酸钾(338mg，2.45mmol)，随后加入MEMCl(160μL，1.41mmol)。将产生的混合物在室温下搅拌21小时，加入MeOH(0.3mL)终止反应。在减压下将反应混合物浓缩至干。将残留物与水(5mL)和盐水(15mL)混合，用二氯甲烷(3×15mL)萃取。将合并的有机溶液用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，浓缩。通过使用二氯甲烷中的2-10％MeOH的Biotage自动快速柱色谱法分离残留物，以得到产物3-O-MEM-纳布啡(3)(341mg)和起始物料纳布啡(19.3mg)。用¹H-NMR、LC-MS确认产物。

6-O-mPEG₃-3-O-MEM-纳布啡(4)(n＝3)的合成：

在20mL小瓶中加入3-O-MEM-纳布啡(3)(85mg，0.19mmol)和甲苯(15mL)。将混合物浓缩以除去7mL的甲苯。加入无水DMF(0.2mL)。将小瓶用氮气迅速通过(flash)。加入NaH(矿物油中的60％分散体，21mg，0.53mmol)，随后加入mPEG₃-OMs(94mg，0.39mmol)。在将所得混合物在45℃加热22.5小时后，加入更多NaH(22mg，0.55mmol)。将混合物在45℃加热额外的六小时，加入NaH(24mg)，并将混合物在45℃加热额外的19小时。当混合物冷却到室温时，加入饱和NaCl水溶液(1mL)以终止反应。将混合物用水(10mL)稀释，用EtOAc(4×15mL)萃取。将合并的有机溶液用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，浓缩。通过使用二氯甲烷中的0-10％MeOH的Biotage自动快速柱色谱法分离残留物，以得到71％收率的产物6-O-mPEG₃-3-O-MEM-纳布啡(4)(n＝3)(79.4mg)。用¹H-NMR、LC-MS确认产物。

6-O-mPEG₃-纳布啡(5)(n＝3)的合成：

将6-O-mPEG₃-3-O-MEM-纳布啡(4)(79.4mg)在甲醇中的2MHCl中于室温下搅拌六小时。将混合物用水(5mL)稀释，并浓缩以除去甲醇。将水溶液用二氯甲烷(5mL)洗涤，并用0.2N NaOH和固体NaHCO₃将溶液的pH调节至9.35，用二氯甲烷(4×30mL)萃取。将合并的有机溶液用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，浓缩，以得到93％收率的产物6-O-mPEG₃-纳布啡(5)(n＝3)(62.5mg)。用¹H-NMR、LC-MS确认产物。

6-O-mPEG₄-3-O-MEM-纳布啡(4)(n＝4)的合成：

在50mL圆底烧瓶中加入3-O-MEM-纳布啡(3)(133.8mg，0.3mmol)和mPEG₄-OMs(145mg，0.51mmol)以及甲苯(20mL)。将混合物浓缩以除去约12mL的甲苯。加入无水DMF(0.2mL)。加入NaH(矿物油中的60％分散体，61mg，1.52mmol)。在将所得混合物在45℃加热21.5小时后，加入更多NaH(30mg，0.75mmol)。将混合物在45℃加热额外的五小时。当混合物冷却到室温时，加入饱和NaCl水溶液(1mL)以终止反应。将混合物用水(15mL)稀释，并用EtOAc(4×15mL)萃取。将合并的有机溶液用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，浓缩。通过使用二氯甲烷中的0-10％MeOH的Biotage自动硅胶快速柱色谱法分离残留物，以得到产物6-O-mPEG₄-3-O-MEM-纳布啡(4)(n＝4)(214.4mg)。¹H-NMR显示产物中有一些mPEG₄-OMs。没有尝试进一步的纯化。用¹H-NMR、LC-MS确认产物。

6-O-mPEG₄-纳布啡(5)(n＝4)的合成：

将6-O-mPEG₄-3-O-MEM-纳布啡(4)(214.4mg)在甲醇(30mL)中的2M HCl中于室温下搅拌6小时。将混合物用水(5mL)稀释，并浓缩以除去甲醇。将水溶液用1N NaOH调节到9.17，用二氯甲烷(4×25mL)萃取。将合并的有机溶液用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，并浓缩。通过使用3-8％MeOH/DCM的硅胶快速柱色谱法(Biotage)纯化残留物，以得到纯的产物6-O-mPEG₄-纳布啡(5)(n＝4)(90.7mg)，以及一些不纯的产物。用¹H-NMR、LC-MS确认产物。将不纯的部分溶解在DCM(～1.5mL)中。加入醚(20mL)中的1N HCl，离心。收集残留物并将其重新溶解在DCM(25mL)中。将DCM溶液用5％NaHCO₃水溶液(20mL)、盐水(2×30mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，浓缩以得到另一部分纯的产物(24.8mg)。

6-O-mPEG₅-3-O-MEM-纳布啡(4)(n＝5)的合成：

在50mL圆底烧瓶中加入3-O-MEM-纳布啡(3)(103.9mg，0.23mmol)、mPEG₅-OMs(151mg，0.46mmol)和甲苯(38mL)。将混合物浓缩以除去约20mL的甲苯。加入无水DMF(0.5mL)。加入NaH(矿物油中的60％分散体，102mg，2.55mmol)。在将所得混合物在45℃加热18小时后，加入更多NaH(105mg)。将混合物在45℃加热额外的5.5小时。加入NaH(87mg)，并将混合物在45℃加热额外的17.5小时。当混合物冷却到室温时，加入饱和NaCl水溶液(3mL)以终止反应。将混合物用水(10mL)稀释，用EtOAc(4×20mL)萃取。将合并的有机溶液用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，浓缩。通过使用二氯甲烷中的3-8％MeOH的Biotage自动硅胶快速柱色谱法分离残留物，以得到产物6-O-mPEG₅-3-O-MEM-纳布啡(4)(n＝5)。

6-O-mPEG₅-纳布啡(5)(n＝5)的合成：

将上述6-O-mPEG₅-3-O-MEM-纳布啡(4)在甲醇(30mL)中的2M HCl中于室温下搅拌2.5小时。将混合物用水(5mL)稀释，浓缩以除去甲醇。将水溶液用1N NaOH调节到9.19，用二氯甲烷(4×15mL)萃取。将合并的有机溶液用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，浓缩。在使用硅胶快速柱色谱法纯化后，用¹H-NMR检查mPEG₅-OMs。将残留物溶解在DCM(～1mL)中。加入醚(18mL)中的1N HCl，离心。收集残留物并将其重新溶解在DCM(25mL)中。将DCM溶液用5％NaHCO₃水溶液(2×20mL)、盐水(2×30mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，浓缩。通过使用二氯甲烷中的4-8％MeOH的Biotage自动硅胶快速柱色谱法分离残留物，以得到产物6-O-mPEG₅-纳布啡(5)(n＝5)(55mg)。

6-O-mPEG₆-3-O-MEM-纳布啡(4)(n＝6)的合成：

将3-O-MEM-纳布啡(3)(77.6mg，0.17mmol)和mPEG₆-OMs(199mg，0.53mmol)溶解于甲苯(20mL)中。将混合物浓缩以除去约12mL的甲苯。加入无水DMF(0.2mL)，随后加入NaH(矿物油中的60％分散体，41mg，1.03mmol)。在将所得混合物在45℃加热23小时后，加入更多NaH(46mg)。将混合物在45℃加热额外的24小时。当混合物冷却到室温时，加入饱和NaCl水溶液(5mL)以终止反应。将混合物用水(10mL)稀释，用EtOAc(4×15mL)萃取。将合并的有机溶液用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，浓缩。残留物直接用于下一步。

6-O-mPEG₆-纳布啡(5)(n＝6)的合成：

将上述6-O-mPEG₆-3-O-MEM-纳布啡(4)在甲醇(30mL)中的2M HCl中于室温下搅拌20小时。将混合物用水(5mL)稀释，浓缩以除去甲醇。将水溶液用1N NaOH调节至9.30，用二氯甲烷(5×20mL)萃取。将合并的有机溶液用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，浓缩。将残留物溶解在DCM(～1mL)中。加入醚(20mL)中的1N HCl，离心。收集残留物并将其重新溶解在DCM(40mL)中。将DCM溶液用5％NaHCO₃水溶液(2×20mL)、水(30mL)、盐水(2×30mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，浓缩，以得到产物6-O-mPEG₆-纳布啡(5)(n＝6)(68mg)。

6-O-mPEG₇-3-O-MEM-纳布啡(4，n＝7)的合成：

在50mL圆底烧瓶中加入3-O-MEM-纳布啡(3)(82.8mg，0.186mmol)、mPEG₇-Br(151mg，0.46mmol)和甲苯(15mL)。将混合物浓缩以除去约9mL的甲苯。加入无水DMF(0.2mL)。加入NaH(矿物油中的60％分散体，50mg，1.25mmol)。在将所得混合物在45℃加热22.5小时后，加入更多NaH(38mg，0.94mmol)。将混合物在45℃加热额外的5小时。当混合物冷却到室温时，加入饱和NaCl水溶液(5mL)以终止反应。将混合物用水(10mL)稀释，并用EtOAc(4×10mL)萃取。将合并的有机溶液用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，浓缩。残留物直接用于下一步。

6-O-mPEG₇-纳布啡(5)(n＝7)的合成：

将上述6-O-mPEG₇-3-O-MEM-纳布啡(4)在甲醇(20mL)中的2M HCl中于室温下搅拌20小时。将混合物用水稀释，并浓缩以除去甲醇。将水溶液用NaHCO₃和0.2N NaOH调节到9.30，用二氯甲烷(4×20mL)萃取。将合并的有机溶液用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，浓缩。使用硅胶快速柱色谱法纯化残留物，并用酸性条件的DCM洗涤，将pH调节到9.35，用DCM萃取。产物中仍掺杂有少量PEG。将残留物溶解在DCM(～2mL)中。加入醚(10mL)中的1N HCl，离心。收集残留物并将其重新溶解在DCM(10mL)中。将DCM溶液用5％NaHCO₃水溶液、盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，浓缩以得到产物6-O-mPEG₇-纳布啡(5)(n＝7)(49mg)。

6-O-mPEG₈-3-O-MEM-纳布啡(4)(n＝8)的合成：

在50mL圆底烧瓶中加入3-O-MEM-纳布啡(3)(80.5mg，0.181mmol)、mPEG₈-Br(250mg，0.56mmol)和甲苯(15mL)。将混合物浓缩以除去约6mL的甲苯。加入无水DMF(0.2mL)。加入NaH(矿物油中的60％分散体，49mg，1.23mmol)。将所得混合物在45℃加热23小时，将混合物冷却到室温，加入饱和NaCl水溶液(5mL)和水(10mL)以终止反应。用EtOAc(4×20mL)萃取混合物。将合并的有机溶液用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，浓缩。残留物直接用于下一步。

6-O-mPEG₈-纳布啡(5)(n＝8)的合成：

将上述6-O-mPEG₈-3-O-MEM-纳布啡(4)在甲醇(20mL)中的2M HCl中于室温下搅拌17小时。将混合物用水稀释，浓缩以除去甲醇。将水溶液用NaHCO₃和0.2N NaOH调节到9.32，用二氯甲烷(4×20mL)萃取。将合并的有机溶液用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，浓缩。将残留物溶解在DCM(～1mL)中。加入醚(20mL)中的1N HCl，离心。收集残留物并将其重新溶解在DCM(30mL)中。将DCM溶液用5％NaHCO₃水溶液(60mL)、水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，浓缩。通过使用二氯甲烷中的0-10％甲醇的硅胶快速柱色谱法纯化残留物，以得到产物6-O-mPEG₈-纳布啡(5)(n＝8)(78.4mg)。

6-O-mPEG₉-3-O-MEM-纳布啡(4)(n＝9)的合成：

在50mL圆底烧瓶中加入3-O-MEM-纳布啡(3)(120mg，0.27mmol)、mPEG₉-OMs(245mg，0.48mmol)和甲苯(20mL)。将混合物浓缩以除去约10mL的甲苯。加入NaH(矿物油中的60％分散体，63mg，1.57mmol)，随后加入无水DMF(0.5mL)。将所得混合物在45℃加热17小时。根据HPLC结果，加入更多NaH(矿物油中的60％分散体，60mg)，且然后将混合物在45℃加热额外的5.5小时。将混合物冷却到室温，加入饱和NaCl水溶液(2mL)和水(15mL)以终止反应。用EtOAc(4×20mL)萃取混合物。将合并的有机溶液用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，浓缩。通过使用二氯甲烷中的3-8％甲醇的硅胶快速柱色谱法(Biotage)纯化残留物，以得到90％收率的产物6-O-mPEG₉-3-MEM-O-纳布啡(207mg)。

6-O-mPEG₉-纳布啡(5)(n＝9)的合成：

将上述6-O-mPEG₉-3-O-MEM-纳布啡(4)(207mg，0.24mmol)在甲醇(33mL)中的2M HCl中于室温下搅拌17小时。将混合物用水稀释，并浓缩以除去甲醇。将水溶液用1N NaOH调节到9.16，并用二氯甲烷(4×25mL)萃取。将合并的有机溶液用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，浓缩。通过使用二氯甲烷中的3-8％甲醇的硅胶快速柱色谱法纯化残留物，以得到70％收率的产物6-O-mPEG₉-纳布啡(4)(n＝9)(129.3mg)。

实施例3

低聚物-纳布啡偶联物的制备——“方法C”

使用第三种方法制备PEG-纳布啡。根据这个实施例的方法用示意图显示在下面。

TrO-PEG₅-OH(7)(n＝5)的合成：

将PEG₅-二-OH(6)(n＝5)(5.88g，24.19mmol)溶解于甲苯(30mL)中，并在减压下浓缩以除去甲苯。残留物在高真空下被干燥。加入无水DMF(40mL)，随后加入DMAP(0.91g，7.29mmol)和TrCl(三苯甲基氯)(1.66g，5.84mmol)。将所得混合物在50℃加热22小时。将反应浓缩以除去溶剂(高真空，50℃)。将残留物与水混合，并用EtOAc(3×25mL)萃取。将合并的有机溶液用盐水洗涤，用Na₂CO₃干燥，浓缩。使用硅胶快速柱色谱法纯化残留物，以得到46％收率的1.29g产物。用¹H-NMR在CDCl₃中确认产物。

TrO-PEGn-OH(7)(n＝各种(various))的合成：

按照制备TrO-PEG₅-OH的类似过程，其他TrO-PEG_n-OH从相应的PEG_n-二-OH合成。

TrO-PEG₅-OMs(8)(n＝5)的合成：

将甲磺酰氯(0.35mL，4.48mmol)在0℃下逐滴地加入搅拌的二氯甲烷(15mL)中的TrO-PEG₅-OH(8)(n＝5)(1.29g，2.68mmol)和三乙胺(0.9mL，6.46mmol)的溶液中。加入后，将所得溶液在室温下搅拌16.5小时。加入水以终止反应。将有机相分离，并用二氯甲烷(10mL)萃取水溶液。将合并的有机溶液用盐水(3×30mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩，以得到78％收率的油状产物(1.16g)。用¹H-NMR在CDCl₃中确认产物(8)(n＝5)。

TrO-PEG_n-OH(8)(n＝各种)的合成：

按照制备TrO-PEG₅-OMs的类似过程，其他TrO-PEG_n-OMs从相应的TrO-PEG_n-OH合成。

3-O-MEM-6-O-TrO-PEG₄-纳布啡(9)(n＝4)的合成：

在圆底烧瓶中加入3-O-MEM-纳布啡(3)(120mg，0.27mmol)[事先按照实施例2中提供的化合物(3)的合成制备]、TrO-PEG₄-OMs(8)(n＝4)(143.4mg，0.28mmol)和甲苯(40mL)。将混合物浓缩以除去约30mL的甲苯。加入NaH(矿物油中的60％分散体，150mg，3.75mmol)，随后加入无水DMF(0.2mL)。将所得混合物在45℃加热4.5小时。加入更多NaH(矿物油中的60％分散体，146mg)，然后将混合物在45℃搅拌额外的18小时。将混合物冷却到室温，用NaCl水溶液(2mL)使之饱和，并加入水(15mL)以终止反应。用EtOAc(4×20mL)萃取混合物。将合并的有机溶液用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，并浓缩。通过使用二氯甲烷中的0-10％甲醇的硅胶快速柱色谱法(Biotage)纯化残留物，以得到产物3-O-MEM-6-O-TrO-PEG₄-纳布啡(9)(n＝4)(～150mg)。

6-O-HO-PEG₄-纳布啡(10)(n＝4)的合成：

将上述6-O-TrO-PEG₄-3-O-MEM-纳布啡(9)(n＝4)(150mg)在甲醇(12mL)中的2M HCl中于室温下搅拌一天。将混合物用水稀释，并浓缩以除去甲醇。将水溶液用NaOH调节到PH 9.08，并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机溶液用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，并浓缩。使用硅胶快速柱色谱法纯化残留物，以得到产物6-O-OH-PEG₄-纳布啡(10)(n＝4)(26.9mg)。用¹H-NMR、LC-MS、HPLC分析产物。

3-O-MEM-6-O-TrO-PEG₅-纳布啡(9)(n＝5)的合成：

在圆底烧瓶中加入3-O-MEM-纳布啡(3)(318mg，0.71mmol)[事先按照实施例2中提供的化合物(3)的合成制备]、TrO-PEG₅-OMs(8)(n＝5)(518.5mg，0.93mmol)和甲苯(100mL)。将混合物浓缩以除去约75mL的甲苯。加入NaH(矿物油中的60％分散体，313mg，7.8mmol)，随后加入无水DMF(1.0mL)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，然后在60℃搅拌19.5小时。将混合物冷却到室温，用NaCl水溶液(5mL)使之饱和，并加入水(5mL)以终止反应。将有机相分离，并用EtOAc萃取水溶液。将合并的有机溶液用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，浓缩。通过使用二氯甲烷中的0-10％甲醇的硅胶快速柱色谱法(Biotage)纯化残留物，以提供产物3-O-MEM-6-O-TrO-PEG₅-纳布啡(718mg)。产物(9)(n＝5)不纯，不经进一步纯化就用于下一步。

6-O-HO-PEG₅-纳布啡(10)(n＝5)的合成：

将上述6-O-TrO-PEG₅-3-O-MEM-纳布啡(9)(n＝5)(718mg)在甲醇(30mL)中的2M HCl中于室温下搅拌19小时。将混合物用水稀释，并浓缩以除去甲醇。将水溶液用NaOH调节到PH 9.16，用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机溶液用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，并浓缩。使用硅胶快速柱色谱法纯化残留物两次，以得到非常纯的产物6-O-HO-PEG₅-纳布啡10(n＝5)(139mg)和纯度较低的产物(48mg)。用¹H-NMR、LC-MS、HPLC分析产物。

实施例4

结合活性数据

利用常规的结合亲和力技术，测定了几种分子以确定对阿片样受体的kappa、mu和delta阿片样亚型的结合活性。结果提供在表1中。

表1

结合活性

分子	对KAPPA受体的Ki(nM)	对KAPPA的相对于纳布啡的倍数	对MU受体的Ki(nM)	对MU的相对于纳布啡的倍数	对DELTA受体的Ki(nM)	对DELTA的相对于纳布啡的倍数
分子	对KAPPA受体的Ki(nM)	对KAPPA的相对于纳布啡的倍数	对MU受体的Ki(nM)	对MU的相对于纳布啡的倍数	对DELTA受体的Ki(nM)	对DELTA的相对于纳布啡的倍数	纳布啡	37.54；14.36	1	6.74；16.92；23.89；9.67	1	187.10；323.8；619.3；145.20	1
3-O-mPEG_n-纳布啡＊	-	-	-	-	-	-	纳布啡	37.54；14.36	1	6.74；16.92；23.89；9.67	1	187.10；323.8；619.3；145.20	1
3-O-mPEG_n-纳布啡＊	-	-	-	-	-	-	6-O-mPEG₃-纳布啡	218.1	5.8	27.4	4.1	163.30	0.9
6-O-mPEG₄-纳布啡			17.54	0.7	148.90	0.5	6-O-mPEG₃-纳布啡	218.1	5.8	27.4	4.1	163.30	0.9
6-O-mPEG₄-纳布啡			17.54	0.7	148.90	0.5	6-O-mPEG₅-纳布啡	35.56	2.5	35.09	5.2	147.70	0.5
6-O-mPEG₆-纳布啡	246.9	6.6	44.28	1.9	130.00	0.9	6-O-mPEG₅-纳布啡	35.56	2.5	35.09	5.2	147.70	0.5
6-O-mPEG₆-纳布啡	246.9	6.6	44.28	1.9	130.00	0.9	6-O-mPEG₇-纳布啡	346.1	9.2	77.94	4.6	313.80	0.5
6-O-mPEG₈-纳布啡	282.2	7.5	79.55	8.2	167.50	1.2	6-O-mPEG₇-纳布啡	346.1	9.2	77.94	4.6	313.80	0.5
6-O-mPEG₈-纳布啡	282.2	7.5	79.55	8.2	167.50	1.2	6-O-mPEG₉-纳布啡	186.1	13.0	122.30	7.2	157.70	1.1

＊在实施例1中制备的“3-O-mPEG_n-纳布啡”系列分子没有显示可检测的结合活性；其中水溶性非肽低聚物在3-O位置共价结合的分子，当例如共价键合是可降解形式的键合时，被认为是有价值的。

实施例5

低聚物-U50488偶联物的制备

按照用示意图显示在下面的方法，可制备PEG-U50488。使用常规的有机合成技术来进行此方法。

实施例6

低聚物-U69593偶联物的制备

按照用示意图显示在下面的方法，可制备PEG-U69593。使用常规的有机合成技术来进行此方法。

实施例7

包含除纳布啡、U50488和U69593之外的偶联物的制备可以制备除纳布啡、U50488和U69593之外的阿片样激动剂的偶联物，其中除了用式I的阿片样激动剂替换纳布啡、U50488和U69593之外，可以遵循实施例1中提出的一般合成方案和程序。

Claims

1.一种化合物，其包含共价连接于水溶性非肽低聚物的阿片样激动剂的残基。

2.如权利要求1所述的化合物，其中所述阿片样激动剂是kappa阿片样激动剂。

3.如权利要求1所述的化合物，其中所述阿片样激动剂是mu阿片样激动剂。

4.如权利要求1所述的化合物，其具有如下结构：

(式I-Ca)

其中：

R²是H或OH；

R³是H或有机基；

R⁴是H或有机基；

虚线(“---”)表示可选的双键；

Y¹是O或S；

R⁵选自由

组成的组，其中R⁶是有机基；

X是间隔部分；

POLY是水溶性非肽低聚物。

5.如权利要求1所述的化合物，其具有如下结构：

(式I-Cb)

其中：

R¹是H或有机基；

R²是H或OH；

R³是H或有机基；

R⁴是H或有机基；

虚线(“---”)表示可选的双键；

Y¹是O或S；

X是间隔部分；并且

POLY是水溶性非肽低聚物。

6.如权利要求1所述的化合物，其具有如下结构：

(式I-Cc)

其中：

R¹是H或有机基；

R²是H或OH；

R³是H或有机基；

R⁴是H或有机基；

Y¹是O或S；并且

R⁵选自由组成的组，其中R⁶是有机基；

X是间隔部分；并且

POLY是水溶性非肽低聚物。

7.如权利要求1所述的化合物，其具有如下结构：

(式I-Cd)

其中：

R¹是H或有机基；

R²是H或OH；

R³是H或有机基；

R⁴是H或有机基；

虚线(“---”)表示可选的双键；

Y¹是O或S；

R⁵选自由

组成的组，其中R⁶是有机基；

X是间隔部分；并且

POLY是水溶性非肽低聚物。

8.如权利要求1所述的化合物，其具有如下结构：

(式I-Ce)

其中：

R¹是H或有机基；

R³是H或有机基；

R⁴是H或有机基；

虚线(“---”)表示可选的双键；

Y¹是O或S；并且

R⁵选自由组成的组，其中R⁶是有机基；

X是间隔部分；并且

POLY是水溶性非肽低聚物。

9.如权利要求1所述的化合物，其中所述阿片样激动剂选自由阿西马朵林、布马佐辛、依那朵林、乙基氯代环唑星、GR89,696、ICI204448、ICI197067、PD117,302、纳布啡、喷他佐辛、夸达佐辛(WIN 44，441-3)、salvinorin A、螺朵林、TRK-820、U50488和U69593组成的组。

10.如权利要求5、6、7和9中任一项所述的化合物，其中R¹是H。

11.如权利要求4、5、6、7、8和9中任一项所述的化合物，其中Y是O。

12.如权利要求4、5、6和7中任一项所述的化合物，其中R²是OH。

13.如权利要求4、5、6和7中任一项所述的化合物，其中R²是H。

14.如权利要求4、5、6、7和8中任一项所述的化合物，其中R³选自由H、未取代的烷基、环烷基取代的烷基和烯丙基组成的组。

15.如权利要求4、5、6、7和8中任一项所述的化合物，其中R⁴是H。

16.如权利要求4、6、7和8中任一项所述的化合物，其中R⁵选自由

组成的组。

17.如权利要求4、5和8中任一项所述的化合物，其中所述可选的双键是存在的。

18.如权利要求4、5和8中任一项所述的化合物，其中所述可选的双键是不存在的。

19.如权利要求1、2、3、4、5、6、7和8中任一项所述的化合物，其中所述水溶性非肽低聚物是聚(环氧烷)。

20.如权利要求19所述的化合物，其中所述聚(环氧烷)是聚(环氧乙烷)。

21.如权利要求1、2、3、4、5、6、7和8中任一项所述的化合物，其中所述水溶性非肽低聚物由1个和30个之间的单体组成。

22.如权利要求21所述的化合物，其中所述水溶性非肽低聚物由1个和10个之间的单体组成。

23.如权利要求19所述的化合物，其中所述聚(环氧烷)包括烷氧基或羟基封端部分。

24.如权利要求1、2、3、4、5、6、7和8中任一项所述的化合物，其中单一水溶性非肽低聚物连接于所述阿片样激动剂的残基。

25.如权利要求1、2、3、4、5、6、7和8中任一项所述的化合物，其中所述阿片样激动剂的残基经由稳定的键合共价地连接。

26.如权利要求1、2、3、4、5、6、7和8中任一项所述的化合物，其中所述阿片样激动剂的残基经由可降解的键合共价地连接。

27.如权利要求1所述的化合物，其中键合是醚键合。

28.一种组合物，其包括包含经由稳定的或可降解的键合共价连接于水溶性非肽低聚物的阿片样激动剂的残基的化合物以及可选地药学上可接受的赋形剂。

29.一种物质组合物，其包括包含经由稳定的或可降解的键合共价连接于水溶性非肽低聚物的阿片样激动剂的残基的化合物，其中所述化合物以一种剂型存在。

30.一种方法，其包括把水溶性非肽低聚物共价连接于阿片样激动剂。

31.一种方法，其包括施用包含经由稳定的或可降解的键合共价连接于水溶性非肽低聚物的阿片样激动剂的残基的化合物。

32.一种方法，其包括结合mu阿片样受体，其中所述结合通过施用包含共价连接于水溶性非肽低聚物的阿片样激动剂的残基的化合物来实现。

33.一种方法，其包括结合kappa阿片样受体，其中所述结合通过施用包含共价连接于水溶性非肽低聚物的阿片样激动剂的残基的化合物来实现。