JP2010521466A - オリゴマー−オピオイドアゴニスト複合体 - Google Patents

Abstract

本発明は、水溶性オリゴマーの共有結合によって化学的に修飾された化合物を提供する。本発明の化合物は、数多くの投与経路のうちのいずれかによって投与した時に、水溶性オリゴマーに結合されていない化合物とは異なる特性を呈する。本発明の１つ以上の実施形態において、化合物が提供され、該化合物は、（好ましくは、安定した結合を介して）水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合した、オピオイドアゴニストの残基を含む。本発明の１つ以上の実施形態において、化合物が提供され、該化合物は、（好ましくは、安定した結合を介して）水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合した、カッパオピオイドアゴニストの残基を含む。

Description

関連出願の説明
本出願は、合衆国法典３５巻第１１９（ｅ）の下で、２００７年３月１２日に出願された米国仮出願番号第６０／９０６，３８７号の利益を主張するものであり、参照することにより本願明細書に組み込まれる。

技術分野
本発明は、（とりわけ）化学修飾を欠くオピオイドアゴニストと比較して、ある利点を有する、化学的に修飾されたオピオイドアゴニストを提供する。本願明細書に記載されている化学的に修飾されたオピオイドアゴニストは、（とりわけ）創薬、薬物療法、生理学、有機化学、および高分子化学の分野における適用に関連する、および／または適用を有する。

モルヒネ等のオピオイドアゴニストは、疼痛に苦しんでいる患者を治療するために長年使用されている。オピオイドアゴニストは、オピオイド受容体との相互作用を通じて鎮痛効果および他の薬理効果を発揮し、そのオピオイド受容体の中には、３つの主要な種類：ミュー（μ）受容体、カッパ（κ）受容体、およびデルタ（δ）受容体がある。オピオイドアゴニストは、典型的に、他のオピオイド受容体で（特に、増加した濃度で）アゴニスト活性を有するが、臨床上用いられるオピオイドアゴニストのほとんどは、ミュー受容体に対して比較的選択的である。

オピオイドは、アセチルコリン、ノルエピネフィリン、ドーパミン、セロトニン、およびサブスタンスＰ等の神経伝達物質の放出を選択的に抑制することによってそれらの効果を発揮する。

薬理学的に、オピオイドアゴニストは、疼痛管理に用いられる重要な薬剤類を成す。残念ながら、オピオイドアゴニストの使用は、乱用の可能性を伴う。加えて、オピオイドアゴニストの経口投与は、しばしば、著しい初回通過代謝をもたらす。さらに、オピオイドアゴニストの投与は、呼吸抑制等の著しい中枢神経系媒介効果をもたらし、それは、死に至る可能性がある。したがって、これら、または別の特性のうちのいずれか１つの削減は、治療薬剤としての、それらの望ましさを強化するであろう。
本発明は、（とりわけ）水溶性非ペプチドオリゴマーとオピオイドアゴニストの複合体を提供することによって、従来技術におけるこれら、および別の必要性に対処しようとするものである。

本発明の１つ以上の実施形態において、化合物が提供され、該化合物は、（好ましくは、安定した結合を介して）水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合した、オピオイドアゴニストの残基を含む。

本発明の１つ以上の実施形態において、化合物が提供され、該化合物は、（好ましくは、安定した結合を介して）水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合した、カッパオピオイドアゴニストの残基を含む［ここで、カッパオピオイドアゴニストが、（ｉ）同一の哺乳類種内でミューオピオイド受容体およびデルタオピオイド受容体の両方以上に、カッパオピオイド受容体に対して優先的に選択でき、（ｉｉ）カッパ受容体でアゴニスト活性を有する、ことを理解されたい］。

本発明の１つ以上の実施形態において、化合物が提供され、該化合物は、（好ましくは、安定した結合を介して）水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合した、ミューオピオイドアゴニストの残基を含む［カッパオピオイドアゴニストが、（ｉ）同一の哺乳類種内でカッパオピオイド受容体およびデルタオピオイド受容体の両方以上に、ミューオピオイド受容体に対して優先的に選択でき、（ｉｉ）ミュー受容体でアゴニスト活性を有する、ことを理解されたい］。

本発明の１つ以上の実施形態において、化合物が提供され、該化合物は、安定した結合を介して、水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合した、オピオイドアゴニストの残基を含み、該オピオイドアゴニストは、以下の化学式に包含される構造を有し、

式中、
Ｒ^１は、Ｈまたは［メチル、エチル、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３等の］有機基部であり、
Ｒ^２は、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ３は、Ｈまたは有機基部であり、
Ｒ^４は、Ｈまたは有機基部であり、
点線（「−−−」）は、任意の二重結合を示し、
Ｙ^１は、Ｏ（酸素）またはＳであり、
Ｒ^５は、（立体化学に関係なく）

から成る群より選択され、Ｒ^６は、有機基部［Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３を含む］である。
本発明の１つ以上の実施形態において、化合物が提供され、該化合物は、安定したまたは分解性結合を介して水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合したオピオイドアゴニストの残基を含む化合物を含み、該オピオイドアゴニストは、アシマドリン、ブレマゾシン、エナドリン、エチルケトシクラゾシン、ＧＲ８９，６９６、ＩＣＩ２０４４４８、ＩＣＩ１９７０６７、ＰＤ１１７，３０２、ナルブフィン、ペンタゾシン、クァダゾシン（ＷＩＮ ４４，４４１−３）、サルビノリンＡ、スピラドリン、ＴＲＫ−８２０、Ｕ５０４８８、およびＵ６９５９３から成る群より選択される。

本発明の１つ以上の実施形態において、組成物が提供され、該組成物は、
（ｉ）安定した結合を介して、水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合した、オピオイドアゴニストの残基を含む化合物と、
（ｉｉ）任意選択で、薬剤として許容される賦形剤と、を含む。
本発明の１つ以上の実施形態において、投薬形態が提供され、該投薬形態は、安定した結合を介して、水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合した、オピオイドアゴニストの残基を含む化合物を含む。

本発明の１つ以上の実施形態において、方法が提供され、該方法は、水溶性非ペプチドオリゴマーを、オピオイドアゴニストに共有結合させるステップを含む。

本発明の１つ以上の実施形態において、方法が提供され、該方法は、安定した結合を介して、水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合した、オピオイドアゴニストの残基を含む化合物を投与するステップを含む。

本発明の１つ以上の実施形態において、方法が提供され、該方法は、ミューオピオイド受容体を結合させる（例えば、選択的に結合させる）ステップを含み、該結合させるステップは、水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合した、オピオイドアゴニストの残基を含む化合物を投与することによって達成される。本発明の１つ以上の実施形態において、方法が提供され、該方法は、ミューオピオイド受容体を結合させる（例えば、選択的に結合させる）ステップを含み、該結合させるステップは、有効量の水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合した、オピオイドアゴニストの残基を含む化合物を哺乳類患者に投与することによって達成される。

本発明の１つ以上の実施形態において、方法が提供され、該方法は、カッパオピオイド受容体を結合させる（例えば、選択的に結合させる）ステップを含み、該結合させるステップは、水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合した、オピオイドアゴニストの残基を含む化合物を投与することによって達成される。本発明の１つ以上の実施形態において、方法が提供され、該方法は、カッパオピオイド受容体を結合させる（例えば、選択的に結合させる）ステップを含み、該結合させるステップは、水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合した、有効量のオピオイドアゴニストの残基を含む化合物を哺乳類患者に投与することによって達成される。

本発明の、これら、および他の目的、態様、実施形態、および特徴は、以下の発明を実施するための形態とともに読み取ることでさらに明らかになるであろう。

本明細書で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が別途明確に指示していない限り、複数の指示物を含む。

本発明の記載および請求においては、以下に記載されている定義に従って、以下の用語を使用する。

「水溶性非ペプチドオリゴマー」は、室温の水において、少なくとも３５重量％、好ましくは７０重量％を超える、より好ましくは９５重量％を超える、可溶性を有するオリゴマーを示す。一般的に、「水溶性」オリゴマーの未濾過の水溶液調製物は、濾過した後の同じ溶液によって透過される光の量の、少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも９５％を透過する。しかしながら、水溶性オリゴマーは、少なくとも９５重量％水に溶ける、または完全に水に溶けることが最も好ましい。「非ペプチド」に関しては、オリゴマーが３５重量％未満のアミノ酸残基を有する際に非ペプチドとなる。

「モノマー」、「モノマー副単位」、および「モノマー単位」という用語は、本願明細書で代替可能に使用され、ポリマーまたはオリゴマーの基本的な構造単位のうちの１つを指す。ホモオリゴマーの場合、単一の繰り返し構造単位がオリゴマーを形成する。コオリゴマーの場合、２つ以上の構造単位が（あるパターンで、またはランダムに）繰り返されて、オリゴマーを形成する。本発明に関連して使用される好適なオリゴマーは、ホモオリゴマーである。水溶性非ペプチドオリゴマーは、一般的に、モノマー鎖を形成するように連続的に結合した１つ以上のモノマーを含む。オリゴマーは、単一のモノマー型（すなわち、ホモオリゴマー）または２つまたは３つのモノマー型（すなわち、コオリゴマーである）から形成することができる。

「オリゴマー」は、約２個〜約５０個のモノマー、好ましくは約２個〜約３０個のモノマーを有する分子である。オリゴマーの構成は、変化し得る。本発明に使用する特定のオリゴマーは、以下に詳述する、直線、分岐、または叉状等の、種々の形状を有するものを含む。

「ＰＥＧ」または「ポリエチレングリコール」は、本願明細書で使用する場合、あらゆる水溶性ポリ（エチレンオキシド）を包含するように意図される。別途明記しない限り、「ＰＥＧオリゴマー」（オリゴエチレングリコールとも呼ばれる）は、実質的に全ての（およびより好ましくは、全ての）モノマー副単位がエチレンオキシド副単位であるものである。しかしながら、オリゴマーは、例えば複合化のための、はっきりした末端封止または官能基を含み得る。一般的に、本発明に使用するＰＥＧオリゴマーは、例えば合成変換中に末端酸素が置き換えられたかどうかに基づいて、「−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ−」または「−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ−１ＣＨ_２ＣＨ_２−」の２つの構造のうちの１つを含む。ＰＥＧオリゴマーについて、「ｎ」は、約２から５０まで、好ましくは約２から３０まで変化し、末端基およびＰＥＧ全体の構成は変化し得る。ＰＥＧが、例えば小分子薬物にリンクするための官能基Ａをさらに備える時には、その官能基は、ＰＥＧオリゴマーに結合する際、（ｉ）酸素−酸素結合（−Ｏ−Ｏ−、過酸化物結合）、または（ｉｉ）窒素−酸素結合（Ｎ−Ｏ、Ｏ−Ｎ）の形成をもたらさない。

「末端封止基」は、概して、ＰＥＧオリゴマーの末端酸素に結合される非反応性炭素を含有する基である。例示的な末端封止基には、メチル、エチル、およびベンジル等のＣ_１−５アルキル基、およびアリール、ヘテロアリール、シクロ、ヘテロシクロ等が挙げられる。本発明のために、好適な封止基は、メチルまたはエチルのような比較的低い分子量を有する。末端封止基はまた、検出可能な標識を含むこともできる。このような標識には、発光物質、化学発光物質、酵素標識化に使用される部分、比色標識（例えば、染料）、金属イオン、および放射性部分が挙げられるが、これらに限定されない。

「分岐」とは、オリゴマーの形状または全体的な構造に関して、分岐点から伸びる、はっきりと区別できる「腕」を表す２つ以上のポリマーを有するオリゴマーを指す。

「叉状」とは、オリゴマーの形状または全体的な構造に関して、（一般的に１つ以上の原子を通じて）分岐点から伸びる２つ以上のポリマーを有するオリゴマーを指す。

「分岐点」とは、オリゴマーが直線構造から１つ以上のさらなる腕に分岐する、または叉状になる１つ以上の原子を含む分岐点を指す。

「反応性」または「活性」という用語は、有機合成の慣習的な条件下で、容易に、または実用的な速度で反応する官能基を指す。これは、反応しないか、または反応するために強力な触媒または非実用的な条件を必要とする基（すなわち、「非反応性」または「不活性」基）とは対照的である。

「容易に反応しない」とは、反応混合物中の分子上に存在する官能基に関して、基が、反応混合物中の所望の反応を生成するのに有効である条件下で、大部分がそのままの状態であることを示す。

「保護基」は、ある反応条件下で、分子中の特定の化学反応性官能基の反応を妨げる、または阻止する部分である。保護基は、保護される化学反応基の型、および用いられる反応条件、ならびに分子中におけるさらなる反応基または保護基の存在によって異なる。保護され得る官能基には、一例として、カルボン酸基、アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、カルボニル基等が挙げられる。カルボン酸に対する代表的な保護基には、エステル（ｐ−メトキシベンジルエステル等）、アミド、およびヒドラジド、アミノ基に対しては、カルバメート（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）およびアミド、ヒドロキシル基に対しては、エーテルおよびエステル、チオール基に対しては、チオエーテルおよびチオエステル、カルボニル基に対しては、アセタールおよびケタール、等が挙げられる。このような保護基は当業者に知られており、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９に記載されており、参照することにより本願明細書に組み込まれる。

「保護形態」にある官能基とは、保護基を担持する官能基を指す。本願明細書で使用する場合、「官能基」またはそのあらゆる同義語は、その保護形態を包含する。

「生理学的に開裂可能な」、「加水分解性」、または「分解性」結合は、通常の生理学的条件下で水と反応する（すなわち、加水分解される）、比較的不安定な結合である。通常の生理学的条件下で、水中で加水分解するように結合する傾向は、２つの中央の原子を接続する結合の一般的な型だけでなく、これらの中央の原子に結合される置換基に依存する。このような結合は、概して、当業者によって認識可能である。適切な加水分解的に不安定な、または弱い結合には、カルボン酸エステル、リン酸エステル、無水物、アセタール、ケタール、アシルオキシアルキルエーテル、イミン、オルトエステル、ペプチド、オリゴヌクレオチド、チオエステル、および炭酸塩が挙げられるが、こられに限定されない。

「酵素分解性結合」は、通常の生理学的な条件下で、１つ以上の酵素によって分解を受ける結合を意味する。

「安定した」結合または結合とは、実質的に水中で安定している、すなわち長期間にわたっていかなる検知できる程度まで、通常の生理学的条件下で、加水分解を受けることがない、化学的部分または結合、典型的には共有結合を指す。加水分解的に安定した結合の例には、（例えば、脂肪族鎖における）炭素−炭素結合、エーテル、アミド、ウレタン、アミン等が挙げられるが、これらに限定されない。概して、安定した結合は、通常の生理学的条件下で、１日あたり約１〜２％未満の加水分解速度を呈するものである。代表的な化学結合の加水分解速度は、大部分の標準的な化学書に見出すことができる。

所与の組成物におけるオリゴマーのコンシステンシの記述に関して、「実質的に」または「基本的に」とは、ほぼ完全に、または完全にという意味であり、例えば、所与の分量のうちの９５％以上、より好ましくは９７％以上、さらに好ましくは９８％以上、さらに好ましくは９９％以上、さらに好ましくは９９．９％以上、最も好ましくは９９．９９％以上を意味する。

「単分散」とは、組成物中における実質的に全てのオリゴマーが、明確な単一の分子量、およびクロマトグラフィーまたは質量分析によって定められる規定数のモノマーを有する、オリゴマー組成物を指す。単分散オリゴマー組成物は、ある意味においては純粋である。すなわち、いくつかの異なる数のモノマー（すなわち、３つ以上の異なるオリゴマーサイズを有するオリゴマー組成物）ではなく、実質的に単一で定義可能な数のモノマーを有する分子を含む。単分散オリゴマー組成物は、１．０００５以下のＭＷ／Ｍｎ値、より好ましくは、１．００００のＭＷ／Ｍｎ値を有する。ひいては、単分散複合体から成る組成物は、組成物中の全ての複合体の実質的に全てのオリゴマーが、分布ではなく、単一で（整数として）定義可能な数のモノマーを有し、オリゴマーがオピオイドアゴニストの残基に結合されなかった場合に、１．０００５のＭＷ／Ｍｎ値、より好ましくは、１．００００のＭＷ／Ｍｎ値を有することを意味する。しかしながら、単分散複合体から成る組成物は、溶媒、試薬、賦形剤等の１つ以上の非複合体物質を含むことができる。

「二峰性」とは、オリゴマー組成物に関連して、組成物中の実質的に全てのオリゴマーが、分布ではなく、２つのうち１つの定義可能で（整数として）異なる数のモノマーを有し、その分子量の分布が、数分率対分子量でプロットした時に、２つの別個の識別可能なピークとして現れる、オリゴマー組成物を指す。本願明細書に記載された二峰性オリゴマー組成物について、２つのピークが異なる場合があるが、各ピークは、概して、その平均に関して対称であることが好ましい。理想的には、二峰性分布内の各ピークの多分散性指数Ｍｗ／Ｍｎは、１．０１以下、より好ましくは１．００１以下、さらに好ましくは１．０００５以下、最も好ましくは１．００００のＭＷ／Ｍｎ値である。ひいては、二峰性複合体から成る組成物は、組成物中の全ての複合体の実質的に全てのオリゴマーが、大きい分布ではなく、２つのうち１つの（整数として）定義可能な異なる数のモノマーを有し、オリゴマーがオピオイドアゴニストの残基に結合されなかった場合に、１．０１以下、より好ましくは、１．００１以下、さらに好ましくは１．０００５以下のＭＷ／Ｍｎ値、最も好ましくは１．００００のＭＷ／Ｍｎ値を有することを意味する。しかしながら、二峰性複合体から成る組成物は、溶媒、試薬、賦形剤等の１つ以上の非複合体物質を含むことができる。

「オピオイドアゴニスト」は、本願明細書において、典型的に約１０００ダルトン未満（および典型的に５００ダルトン未満）の分子量を有し、ミューおよび／またはカッパアゴニストとしてある程度の活性を有する、有機、無機、または有機金属化合物を指すように、広義で使用される。オピオイドアゴニストは、オリゴペプチド、および約１０００未満の分子量を有する他の生体分子を包含する。

「生物学的膜」は、典型的に、特殊な細胞または組織から作られるあらゆる膜であり、少なくともいくつかの外来物または他の望ましくない材料に対する関門として機能する。本願明細書で使用する場合、「生物学的膜」は、生理学的な保護関門に関連する膜を含み、例えば、血液脳関門（ＢＢＢ）、血液脳脊髄液関門、血液胎盤関門、血液乳関門、血液精巣関門、および膣粘膜、尿道粘膜、肛門粘膜、頬粘膜、舌下粘膜、直腸粘膜等を含む粘膜関門を含む。文脈が明らかに異なるように述べていない限り、「生物学的膜」という用語は、中間の胃腸管（例えば、胃および小腸）に関連する膜を含まない。

「生物学的膜の横断速度」は、本願明細書で使用する場合、生物学的膜（血液脳関門に関連する膜）を横断する化合物の能力の尺度を提供する。種々の方法を使用して、あらゆる所与の生物学的膜を横断する分子の移送を評価することができる。あらゆる所与の生物学的関門（例えば、血液脳脊髄液関門、血液胎盤関門、血液乳関門、腸関門等）に関連する生物学的膜の横断速度を評価する方法は、当技術分野において知られており、本願明細書および／または関連する文献に記載されており、および／または当業者によって決定することができる。

「減少した代謝速度」とは、本発明に関して、水溶性オリゴマーに結合していない小分子薬物（すなわち、小分子薬物自体）、または参照標準材料の代謝の速度と比較して、水溶性オリゴマー小分子薬物複合体の代謝速度の測定可能な減少を指す。「代謝の初回通過速度の減少」の特殊な場合においては、同じく、小分子薬物（または参照標準材料）および対応する複合体が経口投与されることを除いては、「代謝速度の減少」が必要である。経口投与薬物は、胃腸管から門脈循環へ吸収され、体循環に到達する前に、肝臓を通過しなければならない。肝臓は、薬物代謝または生体内変化の主たる部位であるので、相当量の薬物が、体循環に到達する前に代謝することができる。初回通過代謝の程度、したがって、そのいかなる減少も、多くの異なる手法で測定することができる。例えば、動物の血液試料は、代謝物レベルに対して、定められた間隔で、液体クロマトグラフィー／質量分析によって分析される血漿または血清で収集することができる。初回通過代謝および他の代謝性プロセスに関連する「代謝速度の減少」は当技術分野において知られており、本願明細書および／または関連する文献に記載されており、および／または当業者によって決定することができる。本発明の複合体は、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、および少なくとも約９０％の値のうちの少なくとも１つを満たす、代謝速度の減少を提供できることが好ましい。「経口的に生物学的に利用可能な」化合物（小分子薬物またはその複合体等）は、好ましくは、経口投与される際、２５％を超える、好ましくは７０％を超える生物学的利用能を有するものであり、化合物の生物学的利用能は、非代謝形態で体循環に到達する投与薬物の画分である。

「アルキル」とは、典型的に長さが約１〜２０個の原子の範囲である炭化水素鎖を指す。このような炭化水素鎖は、必ずしもそうではないが、飽和されることが好ましく、また、分岐鎖または直鎖であってもよいが、一般的に直鎖が好ましい。例示的なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、３−メチルペンチル等が挙げられる。本願明細書で使用する場合、「アルキル」は、３つ以上の炭素原子が言及される時には、シクロアルキルを含む。「アルケニル」基は、少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合を有する２〜２０個の炭素原子のアルキルである。

「置換アルキル」またはｑおよびｒがアルキル基に含まれる炭素原子の範囲を表す整数である「置換Ｃ_ｑ−ｒアルキル」は、１つ、２つ、または３つのハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_１−７アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル等）、Ｃ_１−７アルコキシ、Ｃ_１−７アシルオキシ、Ｃ_３−７複素環、アミノ、フェノキシ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシ、アシル、シアノによって置換された、上述のアルキル基を意味する。置換アルキル基は、同じまたは異なる置換基で、１回、２回、または３回置換され得る。

「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含むアルキル基を指し、メチル、エチル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルによって例示されるように、直鎖または分岐であってもよい。「低級アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、２〜６個の炭素原子の低級アルキル基を指す。

「非干渉置換基」は、分子中に存在する場合、一般的に、分子内に含まれる別の官能基と非反応性である基である。

「アルコキシ」とは、−Ｏ−Ｒ基を指し、Ｒは、アルキルまたは置換アルキルであって、好ましくはＣ_１−Ｃ_２０アルキル（例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、 ベンジル等）、好ましくはＣ_１−Ｃ_７である。

「薬剤として許容される賦形剤」または「薬剤として許容される担体」とは、本発明の組成物内に含めることができる成分を指し、それは、その成分を欠く組成物と比較して、利点（例えば、患者への投与にさらに適する）を有し、また、患者に対して著しく有害な毒物学的影響を生じさせないものと認識される組成物を提供することを目的とする。

「アリール」という用語は、最高で１４個の炭素原子を有する芳香族基を意味する。アリール基には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニル等が挙げられる。「置換フェニル」および「置換アリール」はそれぞれ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）ヒドロキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル（例えば、Ｃ_１−６アルキル）、アルコキシ（例えば、Ｃ_１−６アルコキシ）、ベンジルオキシ、カルボキシ、アリール等より選択された、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つ（例えば１〜２、１〜３、または１〜４個の置換基）によって置換された、フェニル基およびアリール基を意味する。

「芳香族含有部分」は、少なくともアリールおよび任意選択で１つ以上の原子を含む、一群の原子である。好適な芳香族含有部分は、本願明細書に記載されている。
簡潔にするため、化学的部分は、本書全体を通じて、主に一価の化学的部分（例えば、アルキル、アリール等）として定義され、それを指す。しかしながら、このような用語は、当業者には明らかである適切な構造的環境下で、対応する多価部分を伝えることにも使用される。例えば、「アルキル」部分は、概して、一価の基部（例えば、ＣＨ_３−ＣＨ_２−）を指すが、ある種の環境においては、二価リンク部分を「アルキル」とすることができ、その場合、当業者は、アルキルが、二価の基部（例えば、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）となり、「アルキレン」という用語と同等物であると理解するであろう。（同様に、二価部分が必要であり、「アリール」と述べられる環境においては、当業者は、「アリール」という用語が、対応する二価部分、アリーレンを指すと理解するであろう）。全ての原子は、結合形成のための正常数の原子価（すなわち、炭素の場合は４、窒素の場合は３、酸素の場合は２、および硫黄の場合は、硫黄の酸化状態に基づいて２、４、または６）を有するものと理解されたい。

「薬理学的有効量」、「生理学的有効量」、および「治療上有効量」は、血流中または標的組織内において、活性剤および／または複合体の閾値レベルを提供するのに必要な、組成物中に存在する、水溶性オリゴマー小分子薬物複合体の量を意味するように、本願明細書に代替可能に使用される。正確な量は、例えば、特定の活性剤、組成物の成分および物理特性、対象とする患者集団、患者上の問題等の数多くの要因に依存し、本願明細書に提供された情報および関連する文書中の利用可能な情報に基づいて、当業者によって容易に決定することができる。

「二官能性」オリゴマーは、典型的にその末端において、２つの官能基がその中に含まれるオリゴマーである。官能基が同じものである時には、該オリゴマーは、ホモ二官能性であると言われる。官能基が異なる時には、該オリゴマーは、ヘテロ二官能性であると言われる。

本願明細書に記述されている塩基性反応物質または酸性反応物質は、中性で荷電したもの、およびあらゆる対応するその塩形態を含む。

「患者」という用語は、一般的に、必ずしもそうではないが、水溶性オリゴマー小分子薬物複合体の形態で、本願明細書に記載されている複合体の投与によって予防または治療することができる状態にある、またはその傾向がある、生きた組織を指し、人および動物の両者を含む。

「任意選択」または、「任意選択で」とは、その後に記述される状況が、必ずしも生じるわけではなく、その説明は、その状況が生じる場合、および生じない場合を含むことを意味する。

上述のように、本発明は、（とりわけ）安定したまたは分解性結合を介して、水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合した、オピオイドアゴニストの残基を含む化合物を目的とする。

本発明の１つ以上の実施形態において、化合物が提供され、該化合物は、安定したまたは分解性結合を介して、水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合した、オピオイドアゴニストの残基を含み、該オピオイドアゴニストは、以下の化学式：

に包含される構造を有し、
式中、
Ｒ^１は、Ｈまたは［メチル、エチル、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３等の］有機基部であり、
Ｒ^２は、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ３は、Ｈまたは有機基部であり、
Ｒ^４は、Ｈまたは有機基部であり、
点線（「−−−」）は、任意の二重結合を示し、
Ｙ^１は、ＯまたはＳであり、
Ｒ^５は、（立体化学に関係なく）

から成る群より選択され、Ｒ^６は、有機基部［Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３を含む］である。
特定のオピオイドアゴニストの例としては、アセトルフィン、アセチルジヒドロコデイン、アセチルジヒドロコデイノン、アセチルモルフィノン、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルフィン、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフィン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニルおよび誘導体、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメサドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルフィン、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメサドン、ナロルフィン、ナルブフィン、ノルモルフィン、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、およびトラマドールが挙げられる。ある実施形態において、該オピオイドアゴニストは、ヒドロコドン、モルフィン、ヒドロモルホン、オキシコドン、コデイン、レボルファノール、メペリジン、メサドン、オキシモルホン、ブプレノルフィン、フェンタニル、ジピパノン、ヘロイン、トラマドール、ナルブフィン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、ブトルファノール、レボルファノールから成る群より選択される。

本発明の化合物の利点は、代謝を減少させる、および／または、非複合形態において、対応するオピオイドアゴニストに関連した中枢神経系媒介効果の減少をもたらしつつ、ある程度のオピオイドアゴニスト活性を保持するそれらの能力であると考えられる。理論に縛られることは望まないが、本願明細書に記載されているオリゴマー含有複合体は、オリゴマーが、オピオイドアゴニストを代謝することができる基質に対して、化合物の全体的な親和性を減少させる役目を果たすので、（複合化されていない「元々の」オピオイドアゴニストとは対照的に）容易には代謝されないと考えられる。加えて（および、再度、理論に縛られることは望まないが）、オリゴマーによって導入される超過サイズは、（複合化されていない「元々の」オピオイドアゴニストとは対照的に）血液脳関門を横断する化合物の能力を減少させる。

本発明の複合体を形成するためのオリゴマーの使用（例えば、比較的不純な組成物とは対照的に、オリゴマーの単分散またはニ峰性組成物から）により、対応する小分子薬物に関連する特定の性質を、有利に変更することができる。例えば、本発明の複合体は、非経口、経口、経皮、口腔内、経肺、または経鼻等の、多くの好適な投与経路のうちのいずれかにより投与されると、血液脳関門浸透性に低下を呈する。複合体は、減速した、最小限の血液脳関門の通過を呈するか、または事実上それを通過しないが、それでもなお、経口送達が意図される場合、胃腸（ＧＩ）壁を通過して体循環に入ることが好ましい。さらに、本発明の複合体は、全てのオリゴマーを含まない化合物の生物活性および生物学的利用能と比較して、それらの複合形態において、ある程度の生物活性ならびに生物学的利用能を維持する。

血液脳関門（「ＢＢＢ」）について、この関門は、薬物の血液から脳への移送を制限する。この関門は、密着接合により連結される、独特の内皮細胞の連続層から成る。ＢＢＢの全表面積の９５％超を占める脳毛細血管は、ほとんどの溶質および薬物の中枢神経系への主要な侵入経路である。

血液脳関門横断能力の程度が容易に分からない化合物について、そのような能力は、本願明細書に記載されている原位置ラット脳灌流（「ＲＢＰ」）モデル等の、好適な動物モデルを使用して、判定することができる。手短に述べると、ＲＢＰ法は、頚動脈のカニューレ挿入、その後の管理された条件下での、化合物溶液での灌流、次いで、脈管性間隙に残存する化合物を除去するための洗い流し段階を含む。（そのような分析は、例えば、Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｅｘｔｏｎ，ＰＡ等の委託研究機関により行われ得る）。より具体的には、ＲＢＰモデルにおいて、左頚動脈にカニューレを配置し、側枝を縛る。分析物を含有する生理緩衝液（必ずしもというわけではないが、典型的には、５ミクロモルの濃度レベルの）を、単回通過灌流実験で、約１０ｍＬ／分の流速で灌流させる。３０秒後、灌流を停止し、さらに３０秒間、化合物を含まない緩衝液で脳血管内容物を洗い流す。その後、脳組織を除去し、タンデム質量分析検出（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）を用いて、液体クロマトグラフにより化合物濃度を分析する。代替的に、血液脳関門透過性は、分子における極性原子（通常、酸素、窒素、および結合水素）の表面の寄与の合計として定義される、化合物の分子極性表面積（「ＰＳＡ」）の計算に基づき、推定され得る。ＰＳＡは、血液脳関門輸送等の化合物輸送特性と相関することが示されている。化合物のＰＳＡを決定するための方法は、例えば、Ｅｒｔｌ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，３７１４−３７１７、およびＫｅｌｄｅｒ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１９９９，１６，１５１４−１５１９において見出すことができる。

血液脳関門について、水溶性非ペプチドオリゴマー−小分子薬物複合体は、水溶性非ペプチドオリゴマーに結合されない小分子薬物の横断速度と比較して、低下した血液脳関門横断速度を呈する。本願明細書に記載される化合物の、好ましい例示的な血液脳関門横断速度における低下としては、水溶性オリゴマーに結合されない小分子薬物の血液脳関門横断速度と比較した場合、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％の低下が挙げられる。複合体にとって好ましい血液脳関門横断速度における低下は、少なくとも約２０％である。

上述のように、本発明の化合物は、オピオイドアゴニストの残基を含む。所与の化合物が（化合物が、複合形態であるかどうかに関わらず）ミュー受容体またはカッパ受容体におけるアゴニストとして機能し得るかどうかを判定するための検定法を下述する。

場合によっては、オピオイドアゴニストは、商業的供給源から得られ得る。加えて、オピオイドアゴニストは、化学合成を通じて得られ得る。オピオイドアゴニストを調製するための合成手法は、文献、および、例えば米国特許第２，６２８，９６２号、第２，６５４，７５６号、第２，６４９，４５４号、および第２，８０６，０３３号に記載されている。

これらの（および他の）オピオイドアゴニストのそれぞれは、（直接または１つ以上の原子を通じて）水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合させることができる。

本発明に有用な小分子薬物は、概して１０００Ｄａ未満の分子量を有する。小分子薬物の例示的な分子量には、約９５０未満、約９００未満、約８５０未満、約８００未満、約７５０未満、約７００未満、約６５０未満、約６００未満、約５５０未満、約５００未満、約４５０未満、約４００未満、約３５０未満、および約３００未満の分子量が挙げられる。

キラルの場合、本発明に使用される小分子薬物は、ラセミ混合物、または単一の光学活性エナンチオマー等の光学活性形態、あるいはエナンチオマーのあらゆる組み合わせまたは比率（すなわち、スケールミック混合物）であり得る。加えて、小分子薬物は、１つ以上の幾何異性体を有得る。幾何異性体に関して、組成物は、単一の幾何異性体、または２つ以上の幾何異性体の混合物を含むことができる。本発明に使用する小分子薬物は、その慣習的な活性形態とすることができ、またはある程度の修飾があってもよい。例えば、小分子薬物は、オリゴマーの共有結合の前または後に、標的薬剤、タグ、またはそれに結合させた輸送体を有し得る。代替的に、小分子薬物は、リン脂質（例えば、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン、すなわち「ＤＳＰＥ」、またはジパルミトイルジホスファチジルエタノールアミン、すなわち「ＤＰＰＥ」等）、または小脂肪酸等の、それに結合させた親油性部分を有し得る。しかしながら、場合によっては、小分子薬物部分は、親油性部分への結合を含まないことが好ましい。

水溶性非ペプチドオリゴマーに結合させるためのオピオイドアゴニストは、オリゴマーへの共有結合に好適な、遊離ヒドロキシル、カルボキシル、チオ、アミノ基等（すなわち、「ハンドル」）を有する。加えて、オピオイドアゴニストは、反応基の導入によって、好ましくはその既存の官能基のうちの１つから、オリゴマーと薬物との間に安定した共有結合を形成するのに好適な官能基への変換によって、修飾することができる。

したがって、各オリゴマーは、エチレンオキシドまたは酸化プロピレン等のアルキレンオキシド、ビニルアルコール、１−プロペノールまたは２−プロペノール等のオレフィンアルコール、ビニルピロリドン、好ましくはアルキルがメチルであるヒドロキシアルキルメタクリルアミドまたはメタクリル酸ヒドロキシアルキル、乳酸またはグリコール酸等のα−ヒドロキシ酸、ホスファゼン、オキサゾリン、アミノ酸、単糖類、糖類、またはマンニトール等の炭水化物、およびＮ−アクリロイルモルホリンから成る群より選択される、最高で３つの異なるモノマー型で構成される。好適なモノマー型には、アルキレンオキシド、オレフィンアルコール、ヒドロキシアルキルメタクリルアミドまたはメタクリレート、Ｎ−アクリロイルモルホリン、およびα−ヒドロキシ酸が挙げられる。各オリゴマーは、独立して、この群から選択される２つのモノマー型のコオリゴマーであることが好ましく、または、この群から選択される１つのモノマー型のホモオリゴマーであることがより好ましい。

コオリゴマーにおける２つのモノマー型は、同じモノマー型であり得、例えば、エチレンオキシドおよび酸化プロピレン等の２つのアルキレンオキシドであり得る。オリゴマーは、エチレンオキシドのホモオリゴマーであることが好ましい。通常、必ずではないが、小分子に共有結合されていないオリゴマーの末端（または複数の末端）は、それを不活性にするように封止される。代替的に、末端は、反応基を含み得る。末端が反応基である時、反応基は、最終的なオリゴマーの形成条件下で、またはオリゴマーの小分子薬物への共有結合中に不活性となるように、または必要に応じて保護されるように選択される。１つのよく使用される末端官能基は、特にオリゴエチレン酸化物に対して、ヒドロキシルまたは−ＯＨである。

水溶性非ペプチドオリゴマー（例えば、本願明細書に提供される様々な構造における「ＰＯＬＹ」）は、多くの異なる形状のうちのいずれをも有することができる。例えば、それは直線、分岐、または叉状であり得る。最も典型的には、水溶性非ペプチドオリゴマーは、直線または、例えば１つの分岐点を有する分岐である。本願明細書における考察の多くが、例示的なオリゴマーとしてポリ（エチレンオキシド）に注目しているが、本願明細書に示される考察および構造は、上述した水溶性非ペプチドオリゴマーのうちのいずれをも包含するように、容易に拡張することができる。

リンカー部分を除く水溶性非ペプチドオリゴマーの分子量は、概して、比較的低い。水溶性高分子の分子量の例示的な値には、約１５００ダルトン未満、約１４５０ダルトン未満、約１４００ダルトン未満、約１３５０ダルトン未満、約１３００ダルトン未満、約１２５０ダルトン未満、約１２００ダルトン未満、約１１５０ダルトン未満、約１１００ダルトン未満、約１０５０ダルトン未満、約１０００ダルトン未満、約９５０ダルトン未満、約９００ダルトン未満、約８５０ダルトン未満、約８００ダルトン未満、約７５０ダルトン未満、約７００ダルトン未満、約６５０ダルトン未満、約６００ダルトン未満、約５５０ダルトン未満、約５００ダルトン未満、約４５０ダルトン未満、約４００ダルトン未満、約３５０ダルトン未満、約３００ダルトン未満、約２５０ダルトン未満、約２００ダルトン未満、および約１００ダルトン未満が挙げられる。

水溶性非ペプチドオリゴマー（リンカー以外）の分子量の例示的な範囲には、約１００〜約１４００ダルトン、約１００〜約１２００ダルトン、約１００〜約８００ダルトン、約１００〜約５００ダルトン、約１００〜約４００ダルトン、約２００〜約５００ダルトン、約２００〜約４００ダルトン、約７５〜１０００ダルトン、および約７５〜約７５０ダルトンが挙げられる。

水溶性非ペプチドオリゴマー中のモノマーの数は、約１〜約３０（１および３０を含む）の間、約１〜約２５の間、約１〜約２０の間、約１〜約１５の間、約１〜約１２の間、約１〜約１０の間のうちの１つ以上の範囲内にあることが好ましい。ある場合には、オリゴマー（および対応する複合体）中の連続するモノマーの数は、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、または８個のうちの１つである。追加的な実施形態において、オリゴマー（および対応する複合体）は、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、または２０個のモノマーを含む。さらなる実施形態において、オリゴマー（および対応する複合体）は、連続する２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、または３０個のモノマーを有する。したがって、例えば、水溶性非ペプチドオリゴマーが、ＣＨ_３−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ−を含む時には、「ｎ」を、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０とすることができ、また、約１〜約２５の間、約１〜約２０の間、約１〜約１５の間、約１〜約１２の間、約１〜約１０の間のうちの１つ以上の範囲内とすることができる整数である。

水溶性非ペプチドオリゴマーが１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、または１０個のモノマーを有する時には、これらの値は、それぞれ、約７５、１１９、１６３、２０７、２５１、２９５、３３９、３８３、４２７、および４７１ダルトンの分子量を有する、メトキシで末端封止されたオリゴ（エチレンオキシド）に対応する。オリゴマーが１１個、１２個、１３個、１４個、または１５個のモノマーを有する時には、これらの値は、それぞれ、約５１５、５５９、６０３、６４７、および６９１ダルトンに対応する分子量を有する、メトキシで末端封止されたオリゴ（エチレンオキシド）に対応する。

水溶性非ペプチドオリゴマーが、（オピオイドアゴニスト上へ有効にオリゴマーを「成長させる」ように、１つ以上のモノマーをステップ的に付加するのとは対照的に）オピオイドアゴニストに結合される時には、水溶性非ペプチドオリゴマーの活性形態を含む組成物が単分散であることが好ましい。しかしながら、それらの場合においては、二峰性の組成物を用いた場合に、該組成物は、上述した数のモノマーのうちのいずれか２つを中心とする二峰性分布を有することになる。理想的には、二峰性分布内の各ピークの多分散指数、Ｍｗ／Ｍｎは、１．０１以下であり、より好ましくは１．００１以下であり、より好ましくは１．０００５以下である。各ピークが、１．００００のＭＷ／Ｍｎ値を有することが最も好ましい。例えば、二峰性オリゴマーは、１−２、１−３、１−４、１−５、１−６、１−７、１−８、１−９、１−１０等、２−３、２−４、２−５、２−６、２−７、２−８、２−９、２−１０等、３−４、３−５、３−６、３−７、３−８、３−９、３−１０等、４−５、４−６、４−７、４−８、４−９、４−１０等、５−６、５−７、５−８、５−９、５−１０等、６−７、６−８、６−９、６−１０等、７−８、７−９、７−１０等、および８−９、８−１０等の、モノマー副単位の例示的な組み合わせのうちのいずれをも有得る。

場合によっては、水溶性非ペプチドオリゴマーの活性形態を含む組成物は、三峰性、あるいは四峰性でもあり、上述のようなモノマー単位の範囲を有する。オリゴマーの明確な混合物を有するオリゴマー組成物は（すなわち、二峰性、三峰性、四峰性等）は、所望のプロファイルのオリゴマー（モノマーの数だけが異なる２つのオリゴマーの混合物は、二峰性であり、モノマーの数だけが異なる３つのオリゴマーの混合物は、三峰性であり、モノマーの数だけが異なる４つのオリゴマーの混合物は、四峰性である）を得るように、精製された単分散オリゴマーを混合することによって得ることができ、または代替的に、所望の定義された分子量範囲にあるオリゴマーの混合物を得るように、「センターカット」を復元することによって、多分散オリゴマーのカラムクロマトグラフィーから得ることができる。

水溶性非ペプチドオリゴマーは、好ましくは単分子または単分散である組成物から得られることが好ましい。すなわち、組成物中のオリゴマーは、分子量の分布ではなく、同じ個別の分子量値を有する。いくつかの単分散オリゴマーは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社から入手できるもの等の商業的供給源から購入することができ、または、代替的に、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社等の市販の出発材料から直接調製することができる。水溶性非ペプチドオリゴマーは、Ｃｈｅｎ Ｙ．，Ｂａｋｅｒ，Ｇ．Ｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６８７０−６８７３（１９９９）、国際特許第ＷＯ ０２／０９８９４９号、および米国特許出願公報第２００５／０１３６０３１号に記載されているように調製することができる。

存在する場合、スペーサ部分（水溶性非ペプチドポリマーが通ってオピオイドアゴニストに結合される）は、酸素原子もしくは硫黄原子等の、単結合、単一原子、２個の原子、または多数の原子であり得る。スペーサ部分は、必ずではないが、典型的には、直線である。スペーサ部分「Ｘ」は、加水分解的に安定していることが好ましく、酵素的にも安定していることが好ましい。好ましくは、スペーサ部分「Ｘ」は、約１２個未満の原子鎖長、好ましくは約１０個未満の原子鎖長、より好ましくは約８個未満の原子鎖長、さらに好ましくは約５個未満の原子鎖長を有するものであり、ここで、長さは、置換基を数に入れない、単一の鎖内の原子数を意味する。例えば、このＲ_{ｏｌｉｇｏｍｅｒ}−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ′_ｄｒｕｇ等の尿素結合は、３つの原子（−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）の鎖長を有すると見なされる。選択された実施形態において、スペーサ部分結合は、さらなるスペーサ基を含まない。

場合によっては、スペーサ部分「Ｘ」は、エーテル、アミド、ウレタン、アミン、チオエーテル、尿素、または炭素−炭素結合を含む。以下に論じられ、実施例に示されている官能基が、典型的に、結合の形成に使用される。スペーサ部分はまた、以下にさらに記載するように、それほど好ましくはないが、スペーサ基を含む（または、隣接する、あるいは側面に位置する）場合がある。

より具体的には、選択された実施形態において、スペーサ部分、Ｘは、「−」（すなわち、安定したまたは分解性であり得る、小分子オピオイドアゴニストと、水溶性非ペプチドオリゴマーの残基との間の共有結合）、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、−Ｃ（Ｓ）−、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ_２−、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＣＨ_２、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＣＨ_２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ_２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＮＨ−ＣＨ_２−、−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ_２−、二価シクロアルキル基、Ｒ^６が、Ｈ、またはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、および置換アリールからなる群より選択される有機基部であるＮ（Ｒ^６）、のうちのいずれか１つであり得る。

しかしながら、本発明の目的のために、一群の原子は、オリゴマーセグメントに直接隣接している時には、スペーサとみなされず、また、その一群の原子は、その群が単にオリゴマー鎖の拡張を表すように、オリゴマーのモノマーと同じとされる。

水溶性非ペプチドオリゴマーと小分子との間の結合「Ｘ」は、典型的に、オリゴマーの末端上の官能基（または、オピオイドアゴニスト上へオリゴマーを「成長させる」ことが望まれる時には、１つ以上のモノマー）と、オピオイドアゴニストの対応する官能基との反応によって形成される。以下、例示的な反応を簡潔に説明する。例えば、オリゴマー上のアミノ基は、アミド結合を生成するように、小分子上のカルボン酸または活性カルボン酸誘導体と反応させる、またはその逆に反応させてもよい。代替的に、オリゴマー上のアミンと、薬物上の活性炭酸塩（例えば、スクシンイミジルまたは炭酸ベンゾトリアジル）、またはその逆の反応は、カルバメート結合を形成する。オリゴマー上のアミンと、薬物上のイソシアネート（Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）、またはその逆の反応は、尿素結合（Ｒ−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ′）を形成する。さらに、オリゴマー上のアルコール（アルコキシド）基と、薬物内のハロゲン化アルキル、またはハロゲン化基、またはその逆の反応は、エーテル結合を形成する。さらに別の結合手法においては、アルデヒド機能を有する小分子は、還元的アミノ化によってオリゴマーアミノ基に結合し、オリゴマーと小分子との間の第２級アミン結合の形成をもたらす。

特に好適な水溶性非ペプチドオリゴマーは、アルデヒド官能基を担持するオリゴマーである。この点に関して、オリゴマーは、以下の構造を有す。ＣＨ_３Ｏ−（ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_ｎ−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、式中、（ｎ）は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０のうちの１つであり、（ｐ）は、１、２、３、４、５、６、および７のうちの１つである。好適な（ｎ）の値は、３、５、および７を含み、好適な（ｐ）の値は、２、３、および４である。加えて、−Ｃ（Ｏ）Ｈ部分に対する炭素原子αは、任意選択でアルキルによって置換することができる。

典型的に、官能基を担持していない水溶性非ペプチドオリゴマーの末端は、それを不活性にするように封止される。オリゴマーが、複合体の形成を目的とする場合以外に、末端にさらなる官能基を含む時には、その基は、結合「Ｘ」の形成条件下で不活性であるか、または結合「Ｘ」の形成中に保護されるように選択される。

上述のように、水溶性非ペプチドオリゴマーは、複合化の前に少なくとも１つの官能基を含む。官能基は、一般的に、小分子内に含有する、または小分子内へ導入される反応基に基づいて、小分子への共有結合のための求電子または求核基を含む。オリゴマーまたは小分子内に存在し得る求核基の例には、ヒドロキシル、アミン、ヒドラジン（−ＮＨＮＨ_２）、ヒドラジド（−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ_２）、およびチオールが挙げられる。好適な求核剤には、アミン、ヒドラジン、ヒドラジド、およびチオール、特にアミンが挙げられる。オリゴマーへの共有結合のための大部分の小分子薬物は、遊離ヒドロキシル、アミノ、チオ、アルデヒド、ケトン、またはカルボキシル基を有する。

オリゴマーまたは小分子内に存在し得る求電子官能基の例には、カルボン酸、カルボン酸エステル、特にイミドエステル、オルトエステル、炭酸塩、イソシアネート、イソチオシアネート、アルデヒド、ケトン、チオン、アルケニル、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミド、スルホン、マレイミド、ジスルフィド、ヨード、エポキシ、スルホネート、チオスルホネート、シラン、アルコキシシラン、およびハロシランが挙げられる。これらの基のより具体的な例には、スクシンイミジルエステルまたは炭酸塩、イミダゾイルエステルまたは炭酸塩、ベンゾトリアゾールエステルまたは炭酸塩、ビニルスルホン、クロロエチルスルホン、ビニルピリジン、ピリジルジスルフィド、ヨードアセトアミド、グリオキサール、ジオン、メシラート、トシラート、およびトレシレート（２，２，２−トリフルオロエタンスルホネート）が挙げられる。

また、チオン、チオン水和物、チオケタール、２−チアゾリジンチオン等、ならびに上述の部分のうちのいずれかの水和物または保護誘導体（例えば、アルデヒド水和物、ヘミアセタール、アセタール、ケトン水和物、ヘミケタール、ケタール、チオケタール、チオアセタール）も挙げられる。

カルボン酸の「活性誘導体」とは、概して、非誘導体化カルボン酸よりも極めて容易に、求核原子と容易に反応するカルボン酸誘導体を指す。活性カルボン酸には、例えば、酸性ハロゲン化物（酸塩化物等）、無水物、炭酸塩、およびエステルが挙げられる。このようなエステルには、一般的な形態が−（ＣＯ）Ｏ−Ｎ［（ＣＯ）−］_２であるイミドエステル、例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジル（ＮＨＳ）エステルまたはＮ−ヒドロキシフタルイミジルエステルが挙げられる。また、イミダゾリルエステルおよびベンゾトリアゾールエステルも好ましい。共同所有の米国特許第５，６７２，６６２号に記載されている、活性プロピオン酸またはブタン酸エステルが特に好まれる。これらは、−（ＣＨ_２）_２−３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｑの形態の基を含み、Ｑは、Ｎ−スクシンイミド、Ｎ−スルホスクシンイミド、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−グルタルイミド、Ｎ−テトラヒドロフタルイミド、Ｎ−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド、ベンゾトリアゾール、７−アザベンゾトリアゾール、およびイミダゾールから選択されることが好ましい。

他の好適な求電子基には、スクシンイミジル炭酸塩、マレイミド、ベンゾトリアゾール炭酸塩、グリシジルエーテル、イミダゾイル炭酸塩、ｐ−ニトロフェニル炭酸塩、アクリレート、トレシレート、アルデヒド、およびオルトピリジルジスルフィドが挙げられる。

これらの求電子基は、例えばヒドロキシ、チオ、アミノ基等の求核原子との反応を受けて、種々の結合型を生成する。本発明には、加水分解的に安定した結合を形成し易い反応が好ましい。例えば、オルトエステル、スクシンイミジルエステル、イミダゾリルエステル、およびベンゾトリアゾールエステルを含むカルボン酸およびその活性誘導体は、上述した型の求核原子と反応して、それぞれエステル、チオエステル、およびアミドを形成し、そのうちのアミドが最も加水分解的に安定している。スクシンイミジル、イミダゾリル、およびベンゾトリアゾール炭酸塩を含む炭酸塩は、アミノ基と反応してカルバメートを形成する。イソシアネート（Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）は、ヒドロキシルまたはアミノ基と反応して、それぞれ、カルバメート（ＲＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ′）または尿素（ＲＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ′）結合を形成する。アルデヒド、ケトン、グリオキサール、ジオン、およびそれらの水和物またはアルコール付加物（すなわち、アルデヒド水和物、ヘミアセタール、アセタール、ケトン水和物、ヘミケタール、およびケタール）は、アミンと反応することが好ましく、その後に、結果として生じるイミンの還元を行い、必要に応じて、アミン結合（還元的アミノ化）を提供する。

求電子官能基のうちのいくつかは、例えばチオエーテル結合を形成するように、チオール等の求核基を添加することができる求電子二重結合を含む。これらの基には、マレイミド、ビニルスルホン、ビニルピリジン、アクリレート、メタクリレート、およびアクリルアミドが挙げられる。他の基は、求核原子によって置き換えることができる離脱基を含み、これらには、クロロエチルスルホン、ピリジルジスルフィド（開裂可能なＳ−Ｓ結合を含む）、ヨードアセトアミド、メシラート、トシラート、チオスルホネート、およびトレシレートが挙げられる。エポキシドは、求核原子による開環によって反応して、例えばエーテルまたはアミン結合を形成する。オリゴマーおよび小分子上に上述したような相補的な反応基を伴う反応を利用して、本発明の複合体を調製する。

場合によっては、オピオイドアゴニストは、複合化に適した官能基を持たなくてもよいことがある。この場合、所望の官能基を有するように、「元々の」オピオイドアゴニストを修飾することが可能である。例えば、オピオイドアゴニストがアミド基を有するが、アミン基が望まれる場合は、Ｈｏｆｍａｎｎ転位、Ｃｕｒｔｉｕｓ転位（アミドが１回アジドに変換される）、またはＬｏｓｓｅｎ転位（アミドが１度ヒドロキシアミドに変換され、その後に、トルエン−２−スルホニルクロリド／塩基による処理が続く）を経て、アミド基をアミン基に修飾することが可能である。

小分子オピオイドアゴニストをオリゴマーに共有結合させるアミド基を有する複合体を提供するように、カルボキシル基を担持する小分子オピオイドアゴニストが、アミノ末端オリゴマエチレングリコールに結合されるカルボキシル基を担持する、小分子オピオイドアゴニストの複合体を調製することが可能である。これは、例えば、無水の有機溶剤中で、結合試薬（ジシクロヘキシルカルボジイミド、すなわち「ＤＣＣ」）の存在下で、カルボキシル基を担持する小分子オピオイドアゴニストを、アミノ末端オリゴマエチレングリコールと結合させることによって行うことができる。

さらに、エーテル（−Ｏ−）結合の小分子複合体をもたらすように、ヒドロキシル基を担持する小分子オピオイドアゴニストが、オリゴマエチレングリコールに結合されるヒドロキシル基を担持する、小分子オピオイドアゴニストの複合体を調製することが可能である。これは、例えば、水素化ナトリウムを使用してヒドロキシル基を脱プロトン化し、その後に、ハロゲン化末端のオリゴマエチレングリコールと反応させることによって行うことができる。

他の実施例においては、対応するヒドロキシル基を形成するように、最初にケトン基を減少させることによって、ケトン基を担持する小分子オピオイドアゴニストの複合体を調製することが可能である。その後、その段階でヒドロキシル基を担持するようになった小分子オピオイドアゴニストを、本願明細書に記載されているように結合することができる。

さらに他の事例においては、アミン基を担持する小分子オピオイドアゴニストの複合体を調製することが可能である。一手法においては、アミン基を担持する小分子オピオイドアゴニスト、およびアルデヒドを担持するオリゴマーを、好適な緩衝液中に溶解し、その後に、好適な還元剤（例えば、ＮａＣＮＢＨ_３）を添加する。還元に続いて、結果として、アミン基含有小分子オピオイドアゴニストのアミン基と、アルデヒドを担持するオリゴマーのカルボニル炭素との間にアミン結合が形成される。

アミン基を担持する小分子オピオイドアゴニストの複合体を調製するための他の手法においては、カルボン酸を担持するオリゴマーと、アミン基を担持する小分子オピオイドアゴニストとを、典型的には結合試薬（例えば、ＤＣＣ）の存在下で、結合させる。その結果、アミン基含有小分子オピオイドアゴニストのアミン基と、カルボン酸を担持するオリゴマーのカルボニルとの間にアミド結合が形成される。

化学式Ｉのオピオイドアゴニストの例示的な複合体は、以下の構造を有するものを含み、

式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、点線（「−−−」）、Ｙ^１、およびＲ^５のそれぞれは、化学式Ｉに関して定義された通りであり、Ｘは、スペーサ部分であり、ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。

化学式Ｉのオピオイドアゴニストの追加の例示的な複合体は、以下の構造を有するものを含み、

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、点線（「−−−」）、およびＹ^１のそれぞれは、化学式Ｉに関して定義された通りであり、Ｘは、スペーサ部分であり、ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。

化学式Ｉのオピオイドアゴニストの、更なる追加の例示的な複合体は、以下の構造を有するものを含み、

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｙ^１、およびＲ^５のそれぞれは、化学式Ｉに関して定義された通りであり、Ｘは、スペーサ部分であり、ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。

化学式Ｉのオピオイドアゴニストの更なる例示的な複合体は、以下の構造を有するものを含み、

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｙ^１、およびＲ^５のそれぞれは、化学式Ｉに関して定義された通りであり、Ｘは、スペーサ部分であり、ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。

化学式Ｉのオピオイドアゴニストの追加の例示的な複合体は、以下の構造を有するものを含み、

式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、点線（「−−−」）、Ｙ^１、およびＲ^５のそれぞれは、化学式Ｉに関して定義された通りであり、Ｘは、スペーサ部分であり、ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。

さらなる例示的な複合体は、以下の化学式を有するものを含み、

式中、存在する場合、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、点線（「−−−」）、Ｙ^１、およびＲ^５のそれぞれは、化学式Ｉに関して定義された通りであり、変数「ｎ」は、１〜３０の整数である。

さらなる複合体は、以下に提供されるものを含み、

式中、上記複合体のそれぞれに対して、Ｘは、リンカー（例えば、共有結合「−」または１つ以上の原子）であり、ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。

さらなる複合体は、以下に提供されるものを含み、

式中、
Ｒ^１は、アシルであり、
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、非置換アルキルおよびハロゲンによって置換されたアルキルから成る群より選択され、
Ｒ^３は、ハロゲンおよびアルコキシから成る群より選択され、
Ｒ^５は、ヒドロキシル、エステル、アルコキシ、およびアルコキシアルキルから成る群より選択され、
Ａ_１は、アルキレンであり、
Ｘは、リンカーであり、
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。

本発明の複合体は、低下した血液脳関門横断速度を呈し得る。さらに、複合体は、無修飾の親小分子薬物の生物活性の少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％以上を維持する。

本明細書で開示される複合体の全ての範囲が記載されたと考えられるが、最適な大きさのオリゴマーは、以下の通り決定され得る。

まず、単分散または二峰性の水溶性オリゴマーから得られたオリゴマーが、小分子薬物に複合化される。該薬物は、好ましくは、経口で生物学的に利用可能であり、それ自体では、無視できない血液脳関門横断速度を呈する。次に、複合体の血液脳関門を横断する能力は、適切なモデルを使用し、無修飾の親薬物のものと比較して、判定される。結果が好ましければ、つまり、例えば横断速度が有意に低下した場合、複合体の生物活性をさらに評価する。本発明による化合物は、親薬物に対して有意な程度の生物活性、すなわち、親薬物の生物活性の約３０％を上回ることが好ましく、さらに好ましくは親薬物の生物活性の約５０％を超えて維持する。

上記のステップを、同一モノマー型であるが、異なる数の副単位を有するオリゴマーを使用して、１回以上繰り返し、その結果を比較する。

血液脳関門を横断する能力が、非複合化小分子薬物と比較して低下する個々の複合体に関して、その経口生物学的利用能を評価する。これらの結果に基づき、つまり、異なる大きさのオリゴマーの複合体の、小分子内の所与の位置または場所における所与の小分子との比較に基づき、生物学的膜横断の低下、経口生物学的利用能、および生物活性の間の最適な均衡を有する複合体の提供において最も有効なオリゴマーの大きさを決定することができる。オリゴマーが小さいので、そのようなスクリーニングが可能になり、結果として生じた複合体の特性を有効に調製することが可能になる。オリゴマーの大きさを少しずつ、斬新的に変化させ、実験計画法を利用し、生物学的膜横断速度の低下、生物活性、および経口生物学的利用能の間の好ましい均衡を有する複合体を、効果的に識別することができる。場合によっては、本明細書に記載されるオリゴマーの結合が、薬物の生物学的利用能を実際に高めるために有効である。

例えば、日常的に実験を使用する当業者は、最初に、異なる重量および官能基を有する一連のオリゴマーを調製し、次いで、患者に複合体を投与し、定期的な血液および／または尿の試料採取を行うことによって必要なクリアランスプロファイルを得て、経口生物学的利用能の改善に最適な分子の大きさおよび結合を決定することができる。試験を行った複合体ごとに、一連のクリアランスプロファイルが得られると、好適な複合体を識別することができる。

また、動物モデル（齧歯類およびイヌ）を使用して、経口薬輸送を研究することができる。加えて、非体内方法には、齧歯類反転腸切除組織、およびＣａｃｏ−２細胞単層組織培養モデルが挙げられる。これらのモデルは、経口薬の生物学的利用能の予測において有用である。

オピオイドアンタゴニスト、またはオピオイドアンタゴニストと水溶性非ペプチドポリマーとの複合体が、ミューオピオイド受容体アンタゴニストとして活性を有するかどうかを判定するために、そのような化合物を試験することが可能である。例えば、Ｋ_Ｄ（結合親和性）およびＢ_ｍａｘ（受容体数）は、Ｍａｌａｔｙｎｓｋａ ｅｔ ａｌ．（１９９５）ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ ６：６１３−６１６に記載されているものから修正された手法を使用して判定することができる。手短に述べると、チャイニーズハムスター卵巣細胞に、組換え技術によってヒトミュー受容体を発現することができる。［０．３ｎＭ］の最終リガンド濃度を有する放射性リガンド［^３Ｈ］−ジプレノルフィン（３０〜５０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を使用することができる。非特異的確定［３．０ｎＭ］、参照化合物、および陽性対照として、ナロキソンが使用される。２５℃で１５０分間、５ｍＭのＭｇＣｌ_２を含有する５０ｍＭのＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）において、反応を実行する。ガラス繊維フィルタ上への急速真空濾過で、反応を終了する。フィルタ上に閉じ込められた放射能を測定し、クローンのミュー結合部位との試験化合物の相互作用を確かめるために、対照値と比較する。

カッパオピロイド受容体アゴニストに対して、類似した試験を実施することができる。例えば、Ｌａｈｔｉ ｅｔ ａｌ．（１９８５）Ｅｕｒ．Ｊｒｎｌ．Ｐｈａｒｍａｃ．１０９：２８１−２８４、Ｒｏｔｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｐｅｐｔｉｄｅｓ１３：９７７−９８７、Ｋｉｎｏｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ． （１９９１）Ｅｕｒ．Ｊｒｎｌ．Ｐｈａｒｍａｃ．２０７：１３５−１４１を参照されたい。手短に言えば、ヒトカッパ受容体は、モルモット小脳膜から得ることができる。［０．７５ｎＭ］の最終リガンド濃度を有する放射性リガンド［^３Ｈ］−Ｕ−６９５９３（４０〜６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を使用することができる。非特異的確定［１．０ｎＭ］、参照化合物および陽性対照として、Ｕ−６９５９３が使用される。反応は、３０℃で１２０分間、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）において実行される。ガラス繊維フィルタ上への急速真空濾過によって、反応を終了す。フィルタ上に閉じ込められた放射能を測定し、クローンのカッパ結合部位との試験化合物の相互作用を確かめるために、対照値と比較する。

本発明はまた、医薬品賦形剤と組み合わせた、本願明細書において提供される複合体を含む医薬品も含む。概して、複合体自体は、固体の形態（例えば、沈殿物）となり、固体または液体のいずれかの形態となり得る好適な医薬品賦形剤と結合させることができる。

例示的な賦形剤には、炭水化物、無機塩、抗菌剤、酸化防止剤、界面活性剤、緩衝液、酸、塩基およびそれらの組み合わせから成る群より選択されるものが挙げられるが、これらに限定されない。

糖、アルジトール等の誘導体化糖、アルドン酸、エステル化糖、および／または糖ポリマー等の炭水化物が、賦形剤として存在し得る。具体的な炭水化物賦形剤には、例えば、フルクトース、マルトース、ガラクトース、ブドウ糖、Ｄ−マンノース、ソルボース等の単糖類、乳糖、ショ糖、トレハロース、セロビオース等の二糖類、ラフィノース、メレチトース、マルトデキストリン、デキストラン、デンプン等の多糖類、およびマンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトール、ソルビトール（グルシトール）ピラノシルソルビトール、ミオイノシトール等のアルジトールが挙げられる。

賦形剤には、クエン酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硝酸カリウム、塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、およびそれらの組み合わせ等の、無機塩または緩衝液も挙げられる。

調製物は、微生物成長を妨げる、または阻止するための抗菌剤を含んでもよい。本発明に好適な抗菌剤の非限定的な例には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、チメロサール、およびそれらの組み合わせが挙げられる。

酸化防止剤は、調製時に存在させることもできる。酸化防止剤は、酸化の防止に使用され、それによって、複合体または製剤の別の成分の劣化を防止する。本発明に使用する好適な酸化防止剤には、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、プロピルガレート、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、およびそれらの組み合わせが挙げられる。

界面活性剤が、賦形剤として存在し得る。例示的な界面活性剤には、「Ｔｗｅｅｎ２０」および「Ｔｗｅｅｎ８０」等のポリソルベート、およびＦ６８およびＦ８８（どちらも、ＢＡＳＦ，Ｍｏｕｎｔ Ｏｌｉｖｅ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙから入手することができる）等のプルロニック、ソルビタンエステル、レシチンおよび別のホスファチジルコリン等のリン脂質、ホスファチジルエタノールアミン（しかし、好ましくは、リポソーム形態ではない）、脂肪酸、および脂肪酸エステル等の脂質、コレステロール等のステロイド、およびＥＤＴＡ、亜鉛、および他のこのような好適なカチオン等のキレート薬が挙げられる。

薬剤として許容される酸または塩基が、製剤中に賦形剤として存在し得る。使用できる酸の非限定的な例には、塩酸、酢酸、リン酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、ギ酸、トリクロロ酢酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、硫酸、フマル酸、およびそれらの組み合わせから成る群より選択されるものが挙げられる。好適な塩基の例には、水酸化ナトリウム、ナトリウム酢酸塩、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、フマル酸カリウム、およびそれらの組み合わせからなる基から選択される塩基が挙げられるが、これらに限定されない。

組成物中の複合体の量は、多数の要因に応じて変化するが、組成物が単位用量容器内に貯蔵される際に治療上有効用量であることが最適である。治療上有効用量は、どの量が臨床的に所望の終了点を実現するのかを決定するために、複合体の量を増加させて繰り返し投与することによって実験的に決定することができる。

組成物中のあらゆる個々の賦形剤の量は、賦形剤の活性および組成物の特定の必要性に応じて変化する。一般的に、あらゆる個々の賦形剤の最適な量は、日常的実験を通じて、すなわち、種々の量の賦形剤（少量から多量まで）を含有する組成物を準備し、安定性および別のパラメータを検査し、次いで、いかなる重大な悪影響も生じずに最適な性能が得られる範囲を決定することによって決定される。

しかしながら、概して、賦形剤は、約１〜約９９重量％、好ましくは約５〜９８重量％、より好ましくは約１５〜９５重量％の量、最も好ましくは３０重量％未満の濃度の賦形剤として、組成物中に存在する。

他の賦形剤とともに、これらの上述の医薬品賦形剤、および医薬組成物に関する一般的な教示は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」，１９^ｔｈ ｅｄ．，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｌｉａｍｓ（１９９５）、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」，５２^ｎｄ ｅｄ．，Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ、ＮＪ（１９９８）、およびＫｉｂｂｅ，Ａ．Ｈ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，３^ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．，２０００に記載されている。

医薬組成物は複数の形態を取ることができ、本発明は、この点に関しては制限されない。例示的な製剤は、錠剤、カプレット、カプセル、ゲルキャップ、トローチ、分散体、懸濁液、溶液、エリキシル、シロップ、菓子錠剤（ｌｏｚｅｎｇｅ）、経皮的パッチ、スプレー、坐剤、および粉末等の、経口投与に好適な形態であることが最も好ましい。

経口投与形態は、経口で有効な複合体に好適であり、錠剤、カプレット、カプセル、ゲルキャップ、懸濁液、溶液、エリキシル、およびシロップが挙げられ、また、任意選択でカプセル化された、複数の顆粒、ビーズ、粉末、またはペレットを含むこともできる。このような投薬形態は、医薬製剤の分野で知られている、および関連する文書に記載されている従来の方法を使用して調製される。

錠剤およびカプレットは、例えば、標準的な錠剤処理手順および装置を使用して製造することができる。本願明細書に記載される複合体を含む錠剤またはカプレットを調製する時には、直接圧縮および粒状化技術が好ましい。複合体に加えて、錠剤およびカプレットは、概して、結合剤、潤滑液、崩壊剤、充填剤、安定剤、界面活性剤、着色剤等の、不活性の薬剤として許容される担体材料を含有する。結合剤は、粘着性を錠剤に与え、したがって、錠剤がそのままの状態を保つように使用される。好適な結合剤材料には、デンプン（トウモロコシデンプンおよびアルファ化デンプンを含む）、ゼラチン、糖（蔗糖、ブドウ糖、ブドウ糖、および乳糖を含む）、ポリエチレングリコール、ワックス、および天然および合成ガム、例えば、アカシアアルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、セルロースポリマー（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等を含む）、およびＶｅｅｇｕｍが挙げられるが、これらに限定されない。滑剤は、錠剤製造を容易にし、粉末の流れを促進して、圧力が減じられた時の粒子の冠着を防止するのに使用される。有用な滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、カルシウムステアリン酸塩、およびステアリン酸である。崩壊剤は、錠剤の崩壊を容易にするために使用され、概して、デンプン、クレイ、セルロース、アルギン、ガムまたは架橋ポリマーである。充填剤には、例えば、二酸化シリコン、二酸化チタン、アルミナ、タルク、カオリン、粉末セルロース、および微結晶性セルロース等の材料、ならびにマンニトール、尿素、蔗糖、乳糖、ブドウ糖、塩化ナトリウム、およびソルビトール等の可溶性材料が挙げられる。安定剤は、当技術分野において既知あるように、一例として、酸化的反応を含む薬物分解反応を抑制または妨害するのに使用される。

カプセルは、好適な経口投与形態でもあり、その場合、複合体含有組成物は、液体またはゲル（例えば、ゲルキャップの場合）、または固体（顆粒、ビーズ、粉末、またはペレット等の粒状物を含む）の形態にカプセル化することができる。好適なカプセルには、硬質および軟質カプセルが挙げられ、概して、ゼラチン、デンプン、またはセルロース材料で作製される。ツーピースの硬質ゼラチンカプセルは、ゼラチン帯等で封止されることが好ましい。

実質的に乾燥形態の非経口製剤（一般的に、粉末またはケーキの形態とすることができる、凍結乾燥物または沈殿物として）、および一般的に、液体であり、乾燥形態の非経口製剤を再構成するステップを必要とする、注射用に調製された製剤が挙げられる。注射の前に固体組成物を再構成するための好適な希釈剤の例には、注射用静菌水、５％ブドウ糖水、リン酸緩衝食塩水、リンガー溶液、生理食塩水、無菌水、脱イオン水、およびそれらの組み合わせが挙げられる。

ある場合では、非経口投与を対象とする組成物は、一般的にそれぞれ無菌である、非水溶液、懸濁液、または乳濁液の形態を取ることができる。非水性溶媒または媒体の例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油またはコーン油等の植物油、ゼラチン、およびオレイン酸エチル等の、注射可能な有機エステルが挙げられる。

本願明細書に記載されている非経口製剤はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤等の補助剤を含有することもできる。製剤は、滅菌剤、バクテリアを保持したフィルタによる濾過、照射、または熱の導入によって無菌化される。

複合体はまた、従来の経皮的パッチまたは別の経皮的送達系を使用して、皮膚を通じて投与することもでき、複合体は、皮膚に固定される薬物送達装置として機能する積層構造内に含有される。このような構造においては、複合体は、上部支持体層の下側にある層、すなわち「貯蔵器」内に収容される。積層構造は、単一の貯蔵器を収容することができ、または複数の貯蔵器を収容することができる。

複合体はまた、直腸投与用の坐剤に処方することもできる。坐剤に関して、複合体は、コカバター（カカオ脂）、ポリエチレングリコール、グリセリン処理したゼラチン、脂肪酸、およびそれらの組み合わせ等の（例えば、室温では固体であるが、体温で軟化、融解、または溶解する賦形剤）坐剤基剤材料と混合される。坐剤は、例えば、坐剤基剤材料を融解させて融解物を形成するステップと、複合体を（坐剤基剤材料の融解前または後に）導入するステップと、溶解物を金型に注入するステップと、融解物を冷却し（例えば、融解物含有金型を室温環境中に置く）、それによって坐剤を形成するステップと、金型から坐剤を取り出すステップと、を行うことによって調製することができる（必ずしも示された順序ではない）。

本発明はまた、本願明細書において提供される複合体を、複合体による治療に応答する状態にある患者に投与するための方法も提供する。本方法は、概して、経口的に、治療上有効量の複合体（医薬品の一部として提供されることが好ましい）を投与するステップを含む。また、肺、鼻腔、口腔、直腸、舌下、経皮、非経口等の、別の投与様式も意図される。本願明細書で使用する場合、「非経口」という用語は、皮下、静脈内、動脈内、腹膜内、心臓内、髄腔内、および筋肉内注射、ならびに注入注射を含む。

非経口投与が利用される事例においては、上述したものよりも幾分大きい、分子量が約５００〜３０Ｋダルトンの（例えば、分子量が、約５００、１０００、２０００、２５００、３０００、５０００、７５００、１００００、１５０００、２００００、２５０００、３００００、またはそれ以上である）オリゴマーを用いることが必要となり得る。

本投与方法を使用して、特定の複合体の投与によって治す、または防止することができるあらゆる状態を治療し得る。当業者は、どの状態を特定の複合体が効果的に治療することができるのかを認識している。実際の用量は、対象の年齢、体重、および全般の状態、ならびに治療されている疾患の深刻さ、医療関係者の判断、および投与されている複合体に基づいて変化する。治療上有効量は、当業者に知られており、および／または関連する参考文書および文献に記載されている。概して、治療上有効量は、約０．００１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０１ｍｇ／日〜７５０ｍｇ／日の用量、より好ましくは０．１０ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日の用量の範囲である。

あらゆる所与の複合体（同じく、医薬品の一部として提供されることが好ましい）の単位投与量は、臨床医の判断、患者の要求等に応じて、種々の投薬スケジュールで投与することができる。特定の投薬スケジュールは、当業者に知られており、または日常的方法を使用して実験的に決定することができる。例示的な投薬スケジュールには、１日５回、１日４回、１日３回、１日２回、１日１回、週３回、週２回、週１回、月２回、月１回、およびあらゆるそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。臨床的な終了点が達成されると、組成物の投薬は停止される。

本発明の複合体を投与する１つの利点は、親薬物と比較して、初回通過代謝時の減少が、達成され得ることである。このような結果は、腸を通過することによって大幅に代謝される、多数の経口投与薬物に好都合である。このようにして、複合体のクリアランスは、所望のクリアランス特性を提供するオリゴマー分子の大きさ、結合、および共有結合の位置を選択することによって調節することができる。当業者は、本願明細書の教示に基づいて、オリゴマーの理想的な分子の大きさを決定することができる。対応する非複合小薬物分子と比較した、複合体の初回通過代謝の好適な減少には、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％および少なくとも約９０％、が挙げられる。

したがって、本発明は、活性剤の代謝を減少させるための方法を提供する。該方法は、単分散または二峰性複合体を提供するステップであって、各複合体は、安定した結合によって水溶性オリゴマーに共有結合された小分子薬物由来の部分を含み、該複合体は、水溶性オリゴマーに結合されていない小分子薬物の代謝速度と比較して、代謝速度の減少を呈する、ステップと、複合体を患者に投与するステップと、を含む。一般的に、投与は、経口投与、経皮投与、口腔投与、経粘膜投与、膣内投与、直腸投与、非経口投与、および肺投与から成る群より選択される１つの投与形式を介して行われる。

多くの種類の代謝（第１相代謝および第２相代謝の両者を含む）を減少させることができることは有用であるが、本複合体は、小分子薬物が、肝酵素（例えば、シトクロムＰ４５０アイソフォームのうちの１つ以上）によって、および／または１つ以上の腸酵素によって代謝されるときに特に有用である。

本願明細書に引用される全ての記事、本、特許、特許公報、および他の刊行物は、参照することによりその全体が組み込まれる。本明細書の教示と参照することにより組み込まれた教示との間に矛盾が生じた場合には、本明細書の教示の意味を優先する。

実験
本発明は、ある種の好適な特定の実施形態に関して記載されているが、上述の説明およびそれに続く実施例は、例示することを意図したものであり、本発明の範囲を制限するものではないと理解されたい。本発明の範囲内の他の態様、利点、および変更は、本発明に関係する当業者に明らかである。

別途明記しない限り、添付の実施例内に引用される全ての化学試薬は、市販のものである。ＰＥＧ−ｍｅｒの調製は、例えば、米国特許出願広報第２００５／０１３６０３１号に記載されている。

全ての^１Ｈ ＮＭＲ（核磁気共鳴）データは、Ｂｒｕｋｅｒにより製造されたＮＭＲスペクトロメータにより作成された（ＭＨｚ≧３００）。特定の化合物、ならびに化合物源の一覧を、以下に提供する。

（実施例１）
オリゴマー−ナルブフィン複合体の調製−「手法Ａ」
ＰＥＧ−ナルブフィンを、第１の手法を使用して調製した。概略的に、本実施例に適用される手法を以下に示す。

ナルブフィン塩酸塩二水和物（Ｎａｌｂｕｐｈｉｎｅ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ Ｄｉｈｙｄｒａｔｅ）の脱塩
ナルブフィン塩酸塩二水和物（６００ｍｇ、Ｓｉｇｍａ社より）を水（１００ｍＬ）中に溶解した。飽和水性Ｋ_２ＣＯ_３を添加し、その後、塩化ナトリウムで飽和した１ＮのＨＣｌ溶液によって、ｐＨを９．３に調整した。溶液を、ジクロロメタン（５×２５ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機溶液を、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮乾固し、高真空下で乾燥させ、ナルブフィン（４８３．４ｍｇ、９７％回復）を産出した。生成物を、ＣＤＣｌ_３中で^１Ｈ−ＮＭＲによって確認した。

３−Ｏ−ｍＰＥＧ_３−ナルブフィン（２）の合成（ｎ＝３）

ナルブフィン（２８．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、アセトン（２ｍＬ）とトルエン（１．５ｍＬ）の混合物中に溶解した。炭酸カリウム（２１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、その後に、室温でｍＰＥＧ_３−Ｂｒ（４４．５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を、室温で２７．５時間撹拌した。さらに炭酸カリウム（２４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２０分間で６０℃に達するように、その後、３０分間で１００℃に達するように、ＣＥＭマイクロ波で加熱した。ＤＭＦ（０．２ｍＬ）を添加した。混合物を、６０℃で２０分間、１００℃で３０分間、マイクロ波で加熱した。反応物を濃縮して有機溶媒を除去し、残渣を水（１０ｍＬ）と混合し、ジクロロメタン（４×１５ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機溶液を、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を、ＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳによって確認した。残渣を、水（１０ｍＬ）と再度混合し、１ＮのＨＣｌによって、ｐＨを２．３に調整し、ジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で洗浄した。水溶液を、０．２ＮのＮａＯＨによってｐＨを１０．４に調整し、ジクロロメタン（４×１５ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機溶液を、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中０〜１０％のＭｅＯＨを用いて、Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、収率８１％で、所望の生成物３−Ｏ−ｍＰＥＧ_３−ナルブフィン（２）（ｎ＝３）（３２．７ｍｇ）を得た。生成物を、^１Ｈ−ＮＭＲ、ＬＣ−ＭＳによって確認した。

３−Ｏ−ｍＰＥＧ_４−ナルブフィン（２）の合成（ｎ＝４）

アセトン（８ｍＬ）中のナルブフィン（９６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とｍＰＥＧ_４−ＯＭｓ（１３１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、炭酸カリウム（１１３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の存在下で、１６時間加熱還流し、室温まで冷却し、濾過し、固体をアセトンおよびＤＣＭで洗浄した。溶液を収集し、濃縮乾固した。残渣を、ジクロロメタン中０〜１０％のＭｅＯＨを用いて、Ｂｉｏｔａｇｅ自動フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、収率７４％で、生成物３−Ｏ−ｍＰＥＧ_４−ナルブフィン（２）（ｎ＝４）（１０９ｍｇ）を得た。生成物を、^１Ｈ−ＮＭＲ、ＬＣ−ＭＳによって確認した。

３−Ｏ−ｍＰＥＧ_５−ナルブフィン（２）の合成（ｎ＝５）

アセトン（８ｍＬ）中のナルブフィン（７８．３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とｍＰＥＧ_５−ＯＭｓ（１１８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、炭酸カリウム（９３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の存在下で、１６時間加熱還流し、室温まで冷却し、濾過し、固体をアセトンおよびＤＣＭで洗浄した。溶液を収集し、濃縮乾固した。残渣を、ジクロロメタン中０〜１０％のＭｅＯＨを用いて、Ｂｉｏｔａｇｅ自動フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、収率７６％で、生成物３−Ｏ−ｍＰＥＧ_５−ナルブフィン（２）（ｎ＝５）（１０１ｍｇ）を得た。生成物を、^１Ｈ−ＮＭＲ、ＬＣ−ＭＳによって確認した。

３−Ｏ−ｍＰＥＧ_６−ナルブフィン（２）の合成（ｎ＝６）

アセトン（８ｍＬ）中のナルブフィン（８９．６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とｍＰＥＧ_６−ＯＭｓ（１６４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物を、炭酸カリウム（９８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の存在下で、１８時間加熱還流し、室温まで冷却し、濾過し、固体をアセトンおよびＤＣＭで洗浄した。溶液を収集し、濃縮乾固した。残渣を、ジクロロメタン中０〜１０％のＭｅＯＨを用いて、Ｂｉｏｔａｇｅ自動フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、収率９１％で、生成物３−Ｏ−ｍＰＥＧ_６−ナルブフィン（２）（ｎ＝６）（１４４ｍｇ）を得た。生成物を、^１Ｈ−ＮＭＲ、ＬＣ−ＭＳによって確認した。

３−Ｏ−ｍＰＥＧ_７−ナルブフィン（２）の合成（ｎ＝７）
アセトン（１０ｍＬ）中のナルブフィン（６７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とｍＰＥＧ_７−Ｂｒ（１３１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、炭酸カリウム（６７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の存在下で、６時間加熱還流し、室温まで冷却し、濾過し、固体をアセトンおよびジクロロメタンで洗浄した。溶液を濃縮乾固した。残渣を、ジクロロメタン中２〜１０％のＭｅＯＨを用いて、Ｂｉｏｔａｇｅ自動フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物３−Ｏ−ｍＰＥＧ_７−ナルブフィン（２）（ｎ＝７）（４０．６ｍｇ）を得た。生成物を、^１Ｈ−ＮＭＲ、ＬＣ−ＭＳによって確認した。

３−Ｏ−ｍＰＥＧ_８−ナルブフィン（２）の合成（ｎ＝８）

トルエン／ＤＭＦ（３ｍＬ／０．３ｍＬ）中ナルブフィン（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）とｍＰＥＧ_８−Ｂｒ（１０５．７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、炭酸カリウム（４０．８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の存在下で、３０分間で１００℃に達するように、ＣＥＭマイクロ波で加熱した。その後、アセトン（１ｍＬ）を添加した。混合物を、９０分間で１００℃に達するように、ＣＥＭマイクロ波で加熱した後、さらにＫ_２ＣＯ_３（３１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびｍＰＥＧ_８−Ｂｒ（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、６０分間で１００℃に達するように、ＣＥＭマイクロ波で加熱した。ｍＰＥＧ_８−Ｂｒ（９５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を再度添加した。混合物を、３０分間で１００℃に達するように、ＣＥＭマイクロ波で再度加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、水（２ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）と混合した。溶液のｐＨを、１ＮのＨＣｌによって１．５６に調整し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機溶液を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、残渣Ｉ（所望の生成物と前駆体材料の混合物）を産出した。水溶液を、０．２ＮのＮａＯＨによってｐＨを１０．１３に変え、ジクロロメタン（４×１５ｍＬ）によって抽出した。有機溶液を、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮し、生成物および出発材料ナルブフィンを含んだ、残渣ＩＩ（１９．４ｍｇ）を得た。残渣Ｉを、ジクロロメタン中２〜１０％のＭｅＯＨを用いて、Ｂｉｏｔａｇｅ自動フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物３−Ｏ−ｍＰＥＧ_８−ナルブフィン（２）（ｎ＝８）（４４．６ｍｇ）を得た。生成物を、^１Ｈ−ＮＭＲ、ＬＣ−ＭＳによって確認した。

（実施例２）
オリゴマー−ナルブフィン複合体の調製−「手法Ｂ」
ＰＥＧ−ナルブフィンを、第２の手法を使用して調製した。概略的に、本実施例に適用される手法を以下に示す。

３−Ｏ−ＭＥＭ−ナルブフィン（３）の合成

ナルブフィン（３２１．９ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、アセトン／トルエン（１９ｍＬ／８ｍＬ）中に溶解した。その後、炭酸カリウム（３３８ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を添加した後、ＭＥＭＣｌ（１６０μＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を、室温で２１時間撹拌した。ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）を添加し、反応を停止した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、乾燥させた。残渣を、水（５ｍＬ）および食塩水（１５ｍＬ）と混合し、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機溶液を、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中２〜１０％のＭｅＯＨを用いて、Ｂｉｏｔａｇｅ自動フラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離して、生成物３−Ｏ−ＭＥＭ−ナルブフィン（３）（３４１ｍｇ）および出発材料ナルブフィン（１９．３ｍｇ）を得た。生成物を、^１Ｈ−ＮＭＲ、ＬＣ−ＭＳによって確認した。

６−Ｏ−ｍＰＥＧ_３−３−Ｏ−ＭＥＭ−ナルブフィン（４）の合成（ｎ＝３）

２０ｍＬのバイアルに、３−Ｏ−ＭＥＭ−ナルブフィン（３）（８５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびトルエン（１５ｍＬ）を入れた。混合物を濃縮して、７ｍＬのトルエンを除去した。無水ＤＭＦ（０．２ｍＬ）を添加した。バイアルを窒素で洗浄した。ＮａＨ（鉱油中６０％分散、２１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ｍＰＥＧ_３−ＯＭｓ（９４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を、４５℃で２２．５時間加熱した後、さらにＮａＨ（２２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、４５℃でさらに６時間加熱し、ＮａＨ（２４ｍｇ）を添加し、混合物を４５℃でさらに１９時間加熱した。混合物を、室温まで冷却した時に、飽和ＮａＣｌ水溶液（１ｍＬ）を添加し、反応を停止した。混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×１５ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機溶液を、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中０〜１０％のＭｅＯＨを用いて、Ｂｉｏｔａｇｅ自動フラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離して、収率７１％で、生成物６−Ｏ−ｍＰＥＧ_３−３−Ｏ−ＭＥＭ−ナルブフィン（４）（ｎ＝３）（７９．４ｍｇ）を得た。生成物を、^１Ｈ−ＮＭＲ、ＬＣ−ＭＳによって確認した。

６−Ｏ−ｍＰＥＧ_３−ナルブフィン（５）の合成（ｎ＝３）

６−Ｏ−ｍＰＥＧ_３−３−Ｏ−ＭＥＭ−ナルブフィン（４）（７９．４ｍｇ）を、室温で６時間、メタノールにおける２ＭのＨＣｌ中で撹拌した。混合物を、水（５ｍＬ）で希釈し、濃縮して、メタノールを除去した。水溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）で洗浄し、溶液のｐＨを、０．２ＮのＮａＯＨおよび固体ＮａＨＣＯ_３によって、９．３５に調整し、ジクロロメタン（４×３０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機溶液を、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮し、収率９３％で、生成物６−Ｏ−ｍＰＥＧ_３−ナルブフィン（５）（ｎ＝３）（６２．５ｍｇ）を得た。生成物を、^１Ｈ−ＮＭＲ、ＬＣ−ＭＳによって確認した。

６−Ｏ−ｍＰＥＧ_４−３−Ｏ−ＭＥＭ−ナルブフィン（４）の合成（ｎ＝４）

５０ｍＬの丸底フラスコに、３−Ｏ−ＭＥＭ−ナルブフィン（３）（１３３．８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ｍＰＥＧ_４−ＯＭｓ（１４５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、およびトルエン（２０ｍＬ）を入れた。混合物を濃縮して、約１２ｍＬのトルエンを除去した。無水ＤＭＦ（０．２ｍＬ）を添加した。ＮａＨ（鉱油中６０％分散、６１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を、４５℃で２１．５時間加熱した後、さらにＮａＨ（３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、４５℃でさらに５時間加熱した。混合物を、室温まで冷却した時に、飽和ＮａＣｌ水溶液（１ｍＬ）を添加し、反応を停止した。混合物を、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×１５ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機溶液を、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中０〜１０％のＭｅＯＨを用いて、シリカゲル上のＢｉｏｔａｇｅ自動フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物６−Ｏ−ｍＰＥＧ_４−３−Ｏ−ＭＥＭ−ナルブフィン（４）（ｎ＝４）（２１４．４ｍｇ）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは、生成物において、いくつらかのｍＰＥＧ_４−Ｏｍｓを示した。さらなる精製に対する試みはなされなかった。生成物を、^１Ｈ−ＮＭＲ、ＬＣ−ＭＳによって確認した。

６−Ｏ−ｍＰＥＧ_４−ナルブフィン（５）の合成（ｎ＝４）

６−Ｏ−ｍＰＥＧ_４−３−Ｏ−ＭＥＭ−ナルブフィン（４）（２１４．４ｍｇ）を、室温で６時間、メタノール（３０ｍＬ）における２ＭのＨＣｌ中で撹拌した。混合物を、水（５ｍＬ）で希釈し、濃縮して、メタノールを除去した。水溶液を、１ＮのＮａＯＨによってｐＨを９．１７に調整し、ジクロロメタン（４×２５ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機溶液を、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、３〜８％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｂｉｏｔａｇｅ）を使用して、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、いくらかの不純な生成物とともに、純粋な生成物６−Ｏ−ｍＰＥＧ_４−ナルブフィン（５）（ｎ＝４）（９０．７ｍｇ）を得た。生成物を、^１Ｈ−ＮＭＲ、ＬＣ−ＭＳによって確認した。不純な部分を、ＤＣＭ（約１．５ｍＬ）中で溶解した。エーテル（２０ｍＬ）中の１ＮのＨＣｌを添加し、遠心分離した。残渣を収集し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中に再び溶解した。ＤＣＭ溶液を、５％のＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）、食塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮し、別の純粋な生成物分（２４．８ｍｇ）を得た。

６−Ｏ−ｍＰＥＧ_５−３−Ｏ−ＭＥＭ−ナルブフィン（４）の合成（ｎ＝５）

５０ｍＬの丸底フラスコに、３−Ｏ−ＭＥＭ−ナルブフィン（３）（１０３．９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ｍＰＥＧ_５−ＯＭｓ（１５１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、およびトルエン（３８ｍＬ）を入れた。混合物を濃縮して、約２０ｍＬのトルエンを除去した。無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を添加した。ＮａＨ（鉱油中６０％分散、１０２ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を、４５℃で１８時間加熱した後、さらにＮａＨ（１０５ｍｇ）を添加した。混合物を、４５℃でさらに５．５時間加熱した。ＮａＨ（８７ｍｇ）を添加し、混合物を、４５℃でさらに１７．５時間加熱した。混合物を、室温まで冷却した時に、飽和ＮａＣｌ水溶液（３ｍＬ）を添加し、反応を停止した。混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機溶液を、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中３〜８％のＭｅＯＨを用いて、シリカゲル上のＢｉｏｔａｇｅ自動フラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離して、生成物６−Ｏ−ｍＰＥＧ_５−３−Ｏ−ＭＥＭ−ナルブフィン（４）（ｎ＝５）を得た。

６−Ｏ−ｍＰＥＧ_５−ナルブフィン（５）の合成（ｎ＝５）

上述の６−Ｏ−ｍＰＥＧ_５−３−Ｏ−ＭＥＭ−ナルブフィン（４）を、室温で２．５時間、メタノール（３０ｍＬ）における２ＭのＨＣｌ中で撹拌した。混合物を、水（５ｍＬ）で希釈し、濃縮して、メタノールを除去した。水溶液を、１ＮのＮａＯＨによってｐＨを９．１９に調整し、ジクロロメタン（４×１５ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機溶液を、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した後、ｍＰＥＧ_５−Ｏｍｓが^１Ｈ−ＮＭＲにおいて観察された。残渣を、ＤＣＭ（約１ｍＬ）中に溶解した。エーテル（１８ｍＬ）中の１ＮのＨＣｌを添加し、遠心分離した。残渣を収集し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中に再び溶解した。ＤＣＭ溶液を、５％のＮａＨＣＯ_３水溶液（２×２０ｍＬ）、食塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中４〜８％のＭｅＯＨを用いて、シリカゲル上のＢｉｏｔａｇｅ自動フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物６−Ｏ−ｍＰＥＧ_５−ナルブフィン（５）（ｎ＝５）（５５ｍｇ）を得た。

６−Ｏ−ｍＰＥＧ_６−３−Ｏ−ＭＥＭ−ナルブフィン（４）の合成（ｎ＝６）

３−Ｏ−ＭＥＭ−ナルブフィン（３）（７７．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびｍＰＥＧ_６−ＯＭｓ（１９９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）中に溶解した。混合物を濃縮して、約１２ｍＬのトルエンを除去した。無水ＤＭＦ（０．２ｍＬ）を添加し、その後、ＮａＨ（鉱油中６０％分散、４１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を、４５℃で２３時間加熱した後、さらにＮａＨ（４６ｍｇ）を添加した。混合物を、４５℃でさらに２４時間加熱した。混合物を、室温まで冷却した時に、飽和ＮａＣｌ水溶液（５ｍＬ）を添加し、反応を停止した。混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×１５ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機溶液を、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、次のステップで直接使用した。

６−Ｏ−ｍＰＥＧ_６−ナルブフィン（５）の合成（ｎ＝６）

上述の６−Ｏ−ｍＰＥＧ_６−３−Ｏ−ＭＥＭ−ナルブフィン（４）を、室温で２０時間、メタノール（３０ｍＬ）における２ＭのＨＣｌ中で撹拌した。混合物を、水（５ｍＬ）で希釈し、濃縮して、メタノールを除去した。水溶液を、１ＮのＮａＯＨによってｐＨを９．３０に調整し、ジクロロメタン（５×２０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機溶液を、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ（約１ｍＬ）中に溶解した。エーテル（２０ｍＬ）中の１ＮのＨＣｌを添加し、遠心分離した。残渣を収集し、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中に再び溶解した。ＤＣＭ溶液を、５％のＮａＨＣＯ_３水溶液（２×２０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、食塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮し、生成物６−Ｏ−ｍＰＥＧ_６−ナルブフィン（５）（ｎ＝６）（６８ｍｇ）を得た。

６−Ｏ−ｍＰＥＧ_７−３−Ｏ−ＭＥＭ−ナルブフィンの合成（４、ｎ＝７）

５０ｍＬの丸底フラスコに、３−Ｏ−ＭＥＭ−ナルブフィン（３）（８２．８ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、ｍＰＥＧ_７−Ｂｒ（１５１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、およびトルエン（１５ｍＬ）を入れた。混合物を濃縮して、約９ｍＬのトルエンを除去した。無水ＤＭＦ（０．２ｍＬ）を添加した。ＮａＨ（鉱油中６０％分散、５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を、４５℃で２２．５時間加熱した後、さらにＮａＨ（３８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、４５℃でさらに５時間加熱した。混合物を、室温まで冷却した時に、飽和ＮａＣｌ水溶液（５ｍＬ）を添加し、反応を停止した。混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×１０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機溶液を、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、次のステップで直接使用した。

６−Ｏ−ｍＰＥＧ_７−ナルブフィン（５）の合成（ｎ＝７）

上述の６−Ｏ−ｍＰＥＧ_７−３−Ｏ−ＭＥＭ−ナルブフィン（４）を、室温で２０時間、メタノール（２０ｍＬ）における２ＭのＨＣｌ中で撹拌した。混合物を、水で希釈し、濃縮して、メタノールを除去した。水溶液を、ＮａＨＣＯ_３および０．２ＮのＮａＯＨによってｐＨを９．３０に調整し、ジクロロメタン（４×２０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機溶液を、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、酸性条件で、ＤＣＭで洗浄し、ｐＨを９．３５まで調整し、ＤＣＭによって抽出した。生成物は、まだ低分子ＰＥＧで汚染されていた。残渣を、ＤＣＭ（約２ｍＬ）中に溶解した。エーテル（１０ｍＬ）中の１ＮのＨＣｌを添加し、遠心分離した。残渣を収集し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に再び溶解した。ＤＣＭ溶液を、５％のＮａＨＣＯ_３水溶液、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮し、生成物６−Ｏ−ｍＰＥＧ_７−ナルブフィン（５）（ｎ＝７）（４９ｍｇ）を得た。

６−Ｏ−ｍＰＥＧ_８−３−Ｏ−ＭＥＭ−ナルブフィン（４）の合成（ｎ＝８）

５０ｍＬの丸底フラスコに、３−Ｏ−ＭＥＭ−ナルブフィン（３）（８０．５ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、ｍＰＥＧ_８−Ｂｒ（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、およびトルエン（１５ｍＬ）を入れた。混合物を濃縮して、約６ｍＬのトルエンを除去した。無水ＤＭＦ（０．２ｍＬ）を添加した。ＮａＨ（鉱油中６０％分散、４９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を、４５℃で２３時間加熱し、混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＣｌ水溶液（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を添加し、反応を停止した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機溶液を、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、次のステップで直接使用した。

６−Ｏ−ｍＰＥＧ_８−ナルブフィン（５）の合成（ｎ＝８）

上述の６−Ｏ−ｍＰＥＧ_８−３−Ｏ−ＭＥＭ−ナルブフィン（４）を、室温で１７時間、メタノール（２０ｍＬ）における２ＭのＨＣｌ中で撹拌した。混合物を、水で希釈し、濃縮して、メタノールを除去した。水溶液を、ＮａＨＣＯ_３および０．２ＮのＮａＯＨによってｐＨを９．３２に調整し、ジクロロメタン（４×２０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機溶液を、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ（約１ｍＬ）中に溶解した。エーテル（２０ｍＬ）中の１ＮのＨＣｌを添加し、遠心分離した。残渣を収集し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中に再び溶解した。ＤＣＭ溶液を、５％のＮａＨＣＯ_３水溶液（６０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中０〜１０％のＭｅＯＨを使用して、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物６−Ｏ−ｍＰＥＧ_８−ナルブフィン（５）（ｎ＝８）（７８．４ｍｇ）を得た。

６−Ｏ−ｍＰＥＧ_９−３−Ｏ−ＭＥＭ−ナルブフィン（４）の合成（ｎ＝９）

５０ｍＬの丸底フラスコに、３−Ｏ−ＭＥＭ−ナルブフィン（３）（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ｍＰＥＧ_９−ＯＭｓ（２４５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、およびトルエン（２０ｍＬ）を入れた。混合物を濃縮して、約１０ｍＬのトルエンを除去した。ＮａＨ（鉱油中６０％分散、６３ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を添加した。結果として生じた混合物を、４５℃で１７時間加熱した。さらにＮａＨ（鉱油中６０％分散、６０ｍｇ）を、ＨＰＬＣ結果に基づいて添加し、その後、混合物を、４５℃でさらに５．５時間加熱した。混合物を、室温まで冷却し、飽和ＮａＣｌ水溶液（２ｍＬ）および水（１５ｍＬ）を添加し、反応を停止した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機溶液を、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン（ｂｉｏｔａｇｅ）中３〜８％のメタノールを使用して、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、収率９０％で、生成物６−Ｏ−ｍＰＥＧ_９−ナルブフィン（２０７ｍｇ）を得た。

６−Ｏ−ｍＰＥＧ_９−ナルブフィン（５）の合成（ｎ＝９）

上述の６−Ｏ−ｍＰＥＧ_９−３−Ｏ−ＭＥＭ−ナルブフィン（４）（２０７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、室温で１７時間、メタノール（３３ｍＬ）における２ＭのＨＣｌ中で撹拌した。混合物を、水で希釈し、濃縮して、メタノールを除去した。水溶液を、１ＮのＮａＯＨによってｐＨを９．１６に調整し、ジクロロメタン（４×２５ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機溶液を、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中３〜８％のメタノールを使用して、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、収率７０％で、生成物６−Ｏ−ｍＰＥＧ_９−ナルブフィン（４）（ｎ＝９）（１２９．３ｍｇ）を得た。

（実施例３）
オリゴマー−ナルブフィン複合体の調製−「手法Ｃ」
ＰＥＧ−ナルブフィンを、第３の手法を使用して調製した。概略的に、本実施例に適用される手法を以下に示す。

ＴｒＯ−ＰＥＧ_５−ＯＨ（７）の合成（ｎ＝５）

ＰＥＧ_５−ジ−ＯＨ（６）（ｎ＝５）（５．８８ｇ、２４．１９ｍｍｏｌ）を、トルエン（３０ｍＬ）中に溶解し、減圧下で濃縮して、トルエンを除去した。残渣を高真空下で乾燥させた。無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）を添加し、その後、ＤＭＡＰ（０．９１ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）およびＴｒＣｌ（トリチルクロリド）（１．６６ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を、５０℃で２２時間加熱した。混合物を濃縮して、溶媒を除去した（高真空、５０℃）。残渣を、水と混合し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機溶液を、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＣＯ_３上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、収率４６％で、１．２９ｇの生成物を得た。生成物を、ＣＤＣｌ_３中で^１Ｈ−ＮＭＲによって確認した。

ＴｒＯ−ＰＥＧ_ｎ−ＯＨ（７）の合成（ｎ＝様々な値）
ＴｒＯ−ＰＥＧ_５−ＯＨの調製のための類似した手順に従い、他のＴｒＯ−ＰＥＧ_ｎ−ＯＨを、対応するＰＥＧ_ｎ−ジ−ＯＨから合成した。

ＴｒＯ−ＰＥＧ_５−ＯＭｓ（８）の合成（ｎ＝５）

塩化メタンスルホニル（０．３５ｍＬ、４．４８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のＴｒＯ−ＰＥＧ_５−ＯＨ（８）（ｎ＝５）（１．２９ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．９ｍＬ、６．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で滴下した。添加した後、結果として生じた溶液を、室温で１６．５時間撹拌した。水を添加し、反応を停止した。有機相を分離し、水溶液をジクロロメタン（１０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機溶液を、食塩水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮し、収率７８％で、油として生成物（１．１６ｇ）を得た。生成物（８）（ｎ＝５）を、ＣＤＣｌ_３中で^１Ｈ−ＮＭＲによって確認した。

ＴｒＯ−ＰＥＧ_ｎ−ＯＭｓ（８）の合成（ｎ＝様々な値）
ＴｒＯ−ＰＥＧ_５−ＯＭｓの調製のための類似した手順に従い、他のＴｒＯ−ＰＥＧ_ｎ−ＯＭｓを、対応するＴｒＯ−ＰＥＧ_ｎ−ＯＨから合成した。

３−Ｏ−ＭＥＭ−６−Ｏ−ＴｒＯ−ＰＥＧ_４−ナルブフィン（９）の合成（ｎ＝４）

丸底フラスコに、３−Ｏ−ＭＥＭ−ナルブフィン（３）（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）［実施例２に提供される化合物（３）の合成に従って事前に調製］、ＴｒＯ−ＰＥＧ_４−ＯＭｓ（８）（ｎ＝４）（１４３．４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、およびトルエン（４０ｍＬ）を入れた。混合物を濃縮して、約３０ｍＬのトルエンを除去した。ＮａＨ（鉱油中６０％分散、１５０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、無水ＤＭＦ（０．２ｍＬ）を添加した。結果として生じた混合物を、４５℃で４．５時間加熱した。さらにＮａＨ（鉱油中６０％分散、１４６ｍｇ）を添加し、混合物を、４５℃でさらに１８時間撹拌した。混合物を、室温まで冷却し、ＮａＣｌ水溶液（２ｍＬ）で飽和し、水（１５ｍＬ）を添加し、反応を停止した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機溶液を、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン（Ｂｉｏｔａｇｅ）中０〜１０％のメタノールを使用して、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物３−Ｏ−ＭＥＭ−６−Ｏ−ＴｒＯ−ＰＥＧ_４−ナルブフィン（９）（ｎ＝４）（約１５０ｍｇ）を得た。

６−Ｏ−ＨＯ−ＰＥＧ_４−ナルブフィン（１０）の合成（ｎ＝４）

上述の６−Ｏ−ＴｒＯ−ＰＥＧ_４−３−Ｏ−ＭＥＭ−ナルブフィン（９）（ｎ＝４）（１５０ｍｇ）を、室温で１日間メタノール（１２ｍＬ）における２ＭのＨＣｌ中で撹拌した。混合物を、水で希釈し、濃縮して、メタノールを除去した。水溶液を、ＮａＯＨによってｐＨを９．０８に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機溶液を、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物６−Ｏ−ＯＨ−ＰＥＧ_４−ナルブフィン（１０）（ｎ＝４）（２６．９ｍｇ）を得た。生成物を、^１Ｈ−ＮＭＲ、ＬＣ−Ｍｓ、ＨＰＬＣによって確認した。

３−Ｏ−ＭＥＭ−６−Ｏ−ＴｒＯ−ＰＥＧ_５−ナルブフィン（９）の合成（ｎ＝５）

丸底フラスコに、３−Ｏ−ＭＥＭ−ナルブフィン（３）（３１８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）［実施例２に提供される化合物（３）の合成に従って事前に調製］、ＴｒＯ−ＰＥＧ_５−ＯＭｓ（８）（ｎ＝５）（５１８．５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、およびトルエン（１００ｍＬ）を入れた。混合物を濃縮して、約７５ｍＬのトルエンを除去した。ＮａＨ（鉱油中６０％分散、３１３ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、無水ＤＭＦ（１．０ｍＬ）を添加した。結果として生じた混合物を、室温で３０時間、その後、６０℃で１９．５時間撹拌した。混合物を、室温まで冷却し、ＮａＣｌ水溶液（５ｍＬ）で飽和し、水（５ｍＬ）を添加し、反応を停止した。有機相を分離し、水溶液をＥｔＯＡｃによって抽出した。合わせた有機溶液を、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン（Ｂｉｏｔａｇｅ）中０〜１０％のメタノールを使用して、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物３−Ｏ−ＭＥＭ−６−Ｏ−ＴｒＯ−ＰＥＧ_５−ナルブフィン（７１８ｍｇ）を得た。生成物（９）（ｎ＝５）は、不純であり、さらに精製せずに次のステップで使用した。

６−Ｏ−ＨＯ−ＰＥＧ_５−ナルブフィン（１０）の合成（ｎ＝５）

上述の６−Ｏ−ＴｒＯ−ＰＥＧ_５−３−Ｏ−ＭＥＭ−ナルブフィン（９）（ｎ＝５）（７１８ｍｇ）を、室温で１９時間、メタノール（３０ｍＬ）における２ＭのＨＣｌ中で撹拌した。混合物を、水で希釈し、濃縮して、メタノールを除去した。水溶液を、ＮａＯＨによってｐＨ９．１６に調整し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機溶液を、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって２回精製して、非常に純粋な生成物６−Ｏ−ＯＨ−ＰＥＧ_５−ナルブフィン１０（ｎ＝５）（１３９ｍｇ）およびあまり純粋でない生成物（４８ｍｇ）を得た。生成物を、^１Ｈ−ＮＭＲ、ＬＣ−Ｍｓ、ＨＰＬＣによって分析した。

（実施例４）
結合活性データ
従来の結合親和性法を使用して、いくつかの分子を分析し、オピオイド受容体のカッパ、ミュー、およびデルタオピオイドのサブタイプでの結合活性を測定した。結果を表１に示す。

（実施例５）
オリゴマー−Ｕ５０４８８複合体の調製
ＰＥＧ−Ｕ５０４８８を、概略的に以下に示された手法に従い、調製することができる。従来の有機合成技法を、手法を実行するために使用する。

（実施例６）
オリゴマー−Ｕ６９５９３複合体の調製
ＰＥＧ−Ｕ６９５９３を、概略的に以下に示された手法に従い、調製することができる。従来の有機合成技法を、手法を実行するために使用する。

（実施例７）
ナルブフィン、Ｕ５０４８８、およびＵ６９５９３以外を用いる複合体の調製
ナルブフィン、Ｕ５０４８８、およびＵ６９５９３以外のオピオイドアゴニストの複合体を調整することができ、そこで、化学式Ｉのオピオイドアゴニストを、ナルブフィン、Ｕ５０４８８、およびＵ６９５９３に置き換えることを除いて、実施例１に記載の一般的な合成スキームおよび手順に従うことができる。

Claims (33)

1. 水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合した、オピオイドアゴニストの残基を含む化合物。
2. 前記オピオイドアゴニストは、カッパオピオイドアゴニストである、請求項１に記載の化合物。
3. 前記オピオイドアゴニストは、ミューオピオイドアゴニストである、請求項１に記載の化合物。
4. 以下の構造を有し、
   式中、
   Ｒ^２は、ＨまたはＯＨであり、
   Ｒ^３は、Ｈまたは有機基部であり、
   Ｒ^４は、Ｈまたは有機基部であり、
   点線（「−−−」）は、任意の二重結合を示し、
   Ｙ^１は、ＯまたはＳであり、
   Ｒ^５は、
   から成る群より選択され、式中、Ｒ^６は、有機基部であり、
   Ｘは、スペーサ部分であり、
   ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである、請求項１に記載の化合物。
5. 以下の構造を有し、
   式中、
   Ｒ^１は、Ｈまたは有機基部であり、
   Ｒ^２は、ＨまたはＯＨであり、
   Ｒ^３は、Ｈまたは有機基部であり、
   Ｒ^４は、Ｈまたは有機基部であり、
   点線（「−−−」）は、任意の二重結合を示し、
   Ｙ^１は、ＯまたはＳであり、
   Ｘは、スペーサ部分であり、
   ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである、請求項１に記載の化合物。
6. 以下の構造を有し、
   式中、
   Ｒ^１は、Ｈまたは有機基部であり、
   Ｒ^２は、ＨまたはＯＨであり、
   Ｒ^３は、Ｈまたは有機基部であり、
   Ｒ^４は、Ｈまたは有機基部であり、
   Ｙ^１は、ＯまたはＳであり、
   Ｒ^５は、
   から成る群より選択され、式中、Ｒ^６は、有機基部であり、
   Ｘは、スペーサ部分であり、
   ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである、請求項１に記載の化合物。
7. 以下の構造を有し、
   式中、
   Ｒ^１は、Ｈまたは有機基部であり、
   Ｒ^２は、ＨまたはＯＨであり、
   Ｒ^３は、Ｈまたは有機基部であり、
   Ｒ^４は、Ｈまたは有機基部であり、
   点線（「−−−」）は、任意の二重結合を示し、
   Ｙ^１は、ＯまたはＳであり、
   Ｒ^５は、
   から成る群より選択され、式中、Ｒ^６は、有機基部であり、
   Ｘは、スペーサ部分であり、
   ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである、請求項１に記載の化合物。
8. 以下の構造を有し、
   式中、
   Ｒ^１は、Ｈまたは有機基部であり、
   Ｒ^３は、Ｈまたは有機基部であり、
   Ｒ^４は、Ｈまたは有機基部であり、
   点線（「−−−」）は、任意の二重結合を示し、
   Ｙ^１は、ＯまたはＳであり、
   Ｒ^５は、
   から成る群より選択され、式中、Ｒ^６は、有機基部であり、
   Ｘは、スペーサ部分であり、
   ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである、請求項１に記載の化合物。
9. 前記オピオイドアゴニストは、アシマドリン、ブレマゾシン、エナドリン、エチルケトシクラゾシン、ＧＲ８９，６９６、ＩＣＩ２０４４４８、ＩＣＩ１９７０６７、ＰＤ１１７，３０２、ナルブフィン、ペンタゾシン、クァダゾシン（ＷＩＮ ４４，４４１−３）、サルビノリンＡ、スピラドリン、ＴＲＫ−８２０、Ｕ５０４８８、およびＵ６９５９３から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
10. Ｒ^１は、Ｈである、請求項５、６、７、および９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
11. Ｙは、Ｏである、請求項４、５、６、７、８、および９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
12. Ｒ^２は、ＯＨである、請求項４、５、６、および７のうちのいずれか１項に記載の化合物。
13. Ｒ^２は、Ｈである、請求項４、５、６、および７のうちのいずれか１項に記載の化合物。
14. Ｒ^３は、Ｈ、非置換アルキル、シクロアルキル置換アルキル、アリルから成る群より選択される、請求項４、５、６、７、および８のうちのいずれか１項に記載の化合物。
15. Ｒ^４は、Ｈである、請求項４、５、６、７、および８のうちのいずれか１項に記載の化合物。
16. Ｒ^５は、
    から成る群より選択される、請求項４、６、７、および８のうちのいずれか１項に記載の化合物。
17. 前記任意の二重結合が、存在する、請求項４、５、および８のうちのいずれか１項に記載の化合物。
18. 前記任意の二重結合が、存在しない、請求項４、５、および８のうちのいずれか１項に記載の化合物。
19. 前記水溶性非ペプチドオリゴマーは、ポリ（アルキレンオキシド）である、請求項１、２、３、４、５、６、７、および８のうちのいずれか１項に記載の化合物。
20. 前記ポリ（アルキレンオキシド）は、ポリ（エチレンオキシド）である、請求項１９に記載の化合物。
21. 前記水溶性非ペプチドオリゴマーは、１〜３０個のモノマーで作られる、請求項１、２、３、４、５、６、７、および８のうちのいずれか１項に記載の化合物。
22. 前記水溶性非ペプチドオリゴマーは、１〜１０個のモノマーで作られる、請求項２１に記載の化合物。
23. 前記ポリ（アルキレンオキシド）は、アルコキシまたはヒドロキシの末端封止部分を含む、請求項１９に記載の化合物。
24. 単一の水溶性非ペプチドオリゴマーが、前記オピオイドアゴニストの前記残基に結合される、請求項１、２、３、４、５、６、７、および８のうちのいずれか１項に記載の化合物。
25. 前記オピオイドアゴニストの前記残基は、安定した結合を介して共有結合される、請求項１、２、３、４、５、６、７、および８のうちのいずれか１項に記載の化合物。
26. 前記オピオイドアゴニストの前記残基は、分解性結合を介して共有結合される、請求項１、２、３、４、５、６、７、および８のうちのいずれか１項に記載の化合物。
27. 前記結合は、エーテル結合である、請求項１に記載の化合物。
28. 安定したまたは分解性結合を介して、水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合したオピオイドアゴニストの残基を含む化合物と、任意選択で、薬剤として許容される賦形剤と、を含む、組成物。
29. 安定したまたは分解性結合を介して、水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合したオピオイドアゴニストの残基を含む化合物を含む組成物であって、前記化合物が投薬形態で存在する、組成物。
30. 水溶性非ペプチドオリゴマーを、オピオイドアゴニストに共有結合させるステップを含む、方法。
31. 安定したまたは分解性結合を介して、水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合したオピオイドアゴニストの残基を含む化合物を投与するステップを含む、方法。
32. ミューオピオイド受容体を結合させるステップを含む方法であって、前記結合させるステップは、水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合したオピオイドアゴニストの残基を含む化合物を投与することにより達成される、方法。
33. カッパオピオイド受容体を結合させるステップを含む方法であって、前記結合させるステップは、水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合したオピオイドアゴニストの残基を含む化合物を投与することにより達成される、方法。