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CN101621997A - 医药组合物 - Google Patents

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CN101621997A CN200880002970A CN200880002970A CN101621997A CN 101621997 A CN101621997 A CN 101621997A CN 200880002970 A CN200880002970 A CN 200880002970A CN 200880002970 A CN200880002970 A CN 200880002970A CN 101621997 A CN101621997 A CN 101621997A
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Abstract

本发明提供如下医药组合物：不损害1－(1－羟基甲基－2，3－二羟基丙氧基甲基)－2－硝基咪唑所具有的效果，可以提高保存时的稳定性。所述医药组合物，含有下述通式(1)所表示的1－(1－羟基甲基－2，3－二羟基丙氧基甲基)－2－硝基咪唑及具有螯合能力的化合物。

Description

医药组合物
技术领域
本发明涉及医药组合物，更详细而言，涉及对癌放射线疗法有用的医药组合物。
背景技术
已知2-硝基咪唑衍生物在癌放射线疗法中具有放射线抵抗性，提高低氧状态中的癌细胞的放射线敏感性，是提高放射线疗法效果的有用的药剂。在2-硝基咪唑衍生物中，特别是下述通式(1)所表示的1-(1-羟基甲基-2，3-二羟基丙氧基甲基)-2-硝基咪唑的亲水性高，几乎不存在向神经细胞的移行性，因而是没有中枢毒性的放射线敏化剂(例如参照专利文献1～3)。另外，在所述化合物(1)中，除了对低氧性细胞的放射线敏化效果以外，还存在核酸氢氧化物除去作用(例如参照专利文献4)、凋亡·信号保持作用(例如参照专利文献5)等，可以说在癌治疗方面是有用的药剂。
Figure G2008800029708D00011
一般而言，2-硝基咪唑衍生物的作用机制是由于2位硝基非常强的电子亲合性导致的再氧化作用所致，但2-硝基的电子亲合性也意味着该基团的不稳定性，该基团具有受到分解而容易产生一氧化氮等的性质。另外，已知在酸性条件下发生侧链切断，2-硝基咪唑游离。即，在2-硝基咪唑衍生物中，可以说由于发挥效果的基团即2位硝基而威胁到化合物的稳定性。为此，希望开发出不损害2-硝基咪唑衍生物的效果、且能提高保存时的稳定性的方法。
另一方面，作为具有硝基的化合物的稳定化方法，已知有利用磷脂质的稳定化(例如参照专利文献6)、利用柠檬酸-柠檬酸盐、磷酸-磷酸盐等缓冲剂的稳定化等(例如参照专利文献7)。另外，已知螯合剂对硝基化合物的稳定性有好的帮助(例如参照专利文献6)。但是，对于上述2-硝基咪唑衍生物的稳定化方法尚无所知，特别是完全不知道螯合剂对2-硝基咪唑衍生物的稳定化有多大帮助。
专利文献1：特开平3-223258号公报
专利文献2：WO1994/014778
专利文献3：特开2003-321459号公报
专利文献4：特开2005-27515号公报
专利文献5：特开平09-77667号公报
专利文献6：特表2003-512430号公报
专利文献7：特开平07-126017号公报
发明内容
本发明是在这种状况下完成的，将提供如下医药组合物作为课题：不损害1-(1-羟基甲基-2，3-二羟基丙氧基甲基)-2-硝基咪唑所具有的效果，可以提高保存时的稳定性。
鉴于这样的状况，本发明人等反复精心努力研究，结果发现，如果在1-(1-羟基甲基-2，3-二羟基丙氧基甲基)-2-硝基咪唑中配合具有螯合能力的化合物，则可以维持1-(1-羟基甲基-2，3-二羟基丙氧基甲基)-2-硝基咪唑所具有的效果，且可以防止2-硝基的分解、2-硝基咪唑的游离，从而完成了发明。
即，本发明提供一种医药组合物，含有下述通式(1)所表示的1-(1-羟基甲基-2，3-二羟基丙氧基甲基)-2-硝基咪唑及具有螯合能力的化合物
Figure G2008800029708D00031
另外，本发明提供上述组合物在制造放射线敏化剂中的应用。
另外，本发明提供癌放射线疗法，其特征在于，给与有效量的上述组合物，进行放射线照射。
根据本发明，由于不损害1-(1-羟基甲基-2，3-二羟基丙氧基甲基)-2-硝基咪唑所具有的效果、且能提高保存时的稳定性，因此使有效性高的癌放射线疗法成为可能。
附图说明
图1：显示实施例1的严苛试验的结果的图。
图2：显示实施例2的严苛试验的结果的图。
图3：显示实施例3的严苛试验的结果的图。
图4：显示实施例4的严苛试验的结果的图。
图5：显示实施例5的严苛试验的结果的图。
图6：显示实施例6的严苛试验的结果的图。
图7：显示实施例7的严苛试验的结果的图。
图8：显示实施例8的严苛试验的结果的图。
图9：显示实施例9的严苛试验的结果的图。
图10：显示比较例1的严苛试验的结果的图。
图11：显示各医药组合物的放射线敏化效果的图。
具体实施方式
在本发明中使用的1-(1-羟基甲基-2，3-二羟基丙氧基甲基)-2-硝基咪唑(化合物(1))中，存在RS体、SR体、RR体、SS体四种立体异构体。在本发明中，可以使用这些光学活性体，也可以使用光学活性体混合而成的外消旋体等混合物。从有效性的角度出发特别优选的是，下述通式(2)所表示的立体构造异构体和通式(3)所表示的立体构造异构体的SR体和RS体的外消旋体。
Figure G2008800029708D00041
化合物(1)在临床试验中，从确保稳定性的角度考虑，在5℃的保存成为保存的条件，正是由于要求这样的保存条件，因而其操作有很多困难。化合物(1)可以按照专利文献1或专利文献2中记载的方法进行制造，例如，可以使2-硝基-1-三甲基甲硅烷基咪唑和2-乙酰氧基甲氧基-1，3，4-三乙酰氧基丁烷在路易斯酸的存在下缩合，然后使之与甲醇钠反应，进行脱乙酰化，由此来制造。此时，2-乙酰氧基甲氧基-1，3，4-三乙酰氧基丁烷的立体特性也反映于最终生成物1-(1-羟基甲基-2，3-二羟基丙氧基甲基)-2-硝基咪唑中。
在本发明的医药组合物中，化合物(1)的含量优选为1～10质量％，更优选为2～8质量％。如果化合物(1)的含量过少，则在医药制剂中不能含有充分量的1-(1-羟基甲基-2，3-二羟基丙氧基甲基)-2-硝基咪唑，因而难以发挥化合物(1)的效果，另外，如果过多，则存在媒介物溶解不完全的情况，因而缺乏稳定性。
作为在本发明中使用的具有螯合能力的化合物，只要是可以作为医药品的添加物而使用的物质，就没有特别的限定，例如可以举出葡糖酸、葡庚糖酸等醛糖酸，酒石酸、葡糖二酸等糖二酸，葡糖醛酸等糖醛酸，抗坏血酸等糖酸或它们的盐；依地酸、喷替酸(pentetic acid)等氨基多羧酸或它们的盐；柠檬酸等羟基羧酸或它们的盐；二乙基胺等胺化合物；蓖麻油聚氧乙烯35醚(ポリオキシル35ヒマシ油)等聚氧乙烯蓖麻油类等。其中，优选糖酸或其盐、氨基多羧酸或其盐、胺化合物，特别优选酒石酸或其盐、抗坏血酸或其盐、喷替酸或其盐、二乙基胺。
作为上述盐，可以优选例示例如钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土类金属盐；铵盐、三乙基胺盐、三乙醇胺盐、单乙醇胺盐等有机胺盐；赖氨酸盐、海藻酸盐等碱性氨基酸盐等。具有螯合能力的化合物可以含有一种，也可以组合二种以上地含有。
本发明的医药组合物中，具有螯合能力的化合物含量优选为0.005～5质量％，更优选为0.01～2质量％。如果具有螯合能力的化合物的含量过少，则有不能发挥提高稳定化效果的情况，另外，如果过多则对稳定性的帮助有限，而存在阻碍配方自由度的情况。
具体而言，使用糖酸或其盐时，优选为0.01～2质量％、更优选为0.025～1.1质量％；使用依地酸或其盐、喷替酸、喷替酸钙三钠等氨基多羧酸或其盐时，优选为0.01～2质量％，更优选为0.01～1.0质量％，特别是使用喷替酸五钠时，优选为0.01～0.8质量％，更优选为0.01～0.5质量％；在使用羟基羧酸或其盐时，优选为0.01～2质量％，更优选为0.02～1质量％；在使用胺化合物时，优选为0.01～0.1质量％，更优选为0.01～0.08质量％；在使用聚氧乙烯蓖麻油类时，优选为0.01～0.8质量％，更优选为0.01～0.5质量％。
在医药用、特别是癌治疗用、尤其是利用放射线进行癌治疗中，为了提高低氧性癌细胞对放射线的敏感性而优选使用本发明的医药组合物。作为癌的种类，可以优选例示肺癌、胰腺癌。具体而言，通过给与本发明的组合物，进行放射线照射，就可以进行癌放射线疗法。
医药组合物的给药方式没有特别限定，可以根据治疗目的而适当选择，可以例举例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、涂膜剂、散剂、糖浆剂等经口给药制剂；注射剂、栓剂、吸入剂、透皮吸收剂、滴眼剂、滴鼻剂等非经口给药制剂，特别是从代谢快的角度讲，优选注射制剂。作为注射制剂，也包括点滴给药用的制剂，优选点滴给药制剂。这是因为，作为有效成分的1-(1-羟基甲基-2，3-二羟基丙氧基甲基)-2-硝基咪唑的给药量多，因而必需的制剂量变多，一次给药有可能发生危险的缘故。作为这样的注射制剂，溶液形态也好、冻干形态也好，没有特别限制，但从能得到稳定的溶解性的角度讲，优选溶液形态。在溶液形态中，作为媒介物，可以优选例示纯水、生理盐水、经等渗处理或未经等渗处理的葡萄糖溶液等。
在本发明的医药组合物中，在不损害本发明的效果的范围内可以含有在医药制剂中通常使用的任意制剂成分。作为这样的任意成分，可以例示出例如聚乙二醇那样的多元醇类；氯化钠那样的等渗调节剂；磷酸盐那样的缓冲盐；结晶纤维素、淀粉那样的赋形剂；聚氧乙撑硬化蓖麻油那样的非离子表面活性剂；十二烷基硫酸钠那样的阴离子表面活性剂；阿拉伯胶那样的增粘多糖类；硬脂酸镁那样的润滑剂；着色剂；矫味矫臭剂；羟丙基纤维素那样的粘合剂；“Eudragit”(注册商标)那样的被覆剂等。制成溶液形态的注射制剂时，特别优选的形态为，仅含有化合物(1)和具有螯合能力的化合物、及媒介物，不含有除此之外的成分的形态。
本发明的医药组合物可以通过采用常法处理上述必须成分、任意成分来进行制造。
本发明的医药组合物的给药量可以考虑患者的体重、年龄、性别、症状等来适当选择，通常为成人时，优选每日给药1～10g的1-(1-羟基甲基-2，3-二羟基丙氧基甲基)-2-硝基咪唑。
实施例
以下，举出实施例，更详细地说明本发明，但当然不仅限定于本发明所述的实施例。
实施例1
按照下述所示的配方，制作本发明的医药组合物即点滴给药用的注射液制剂(医药组合物1～6)。即，在容器中称量配方成分，搅拌使其溶解。将各制剂在55℃的严苛条件下保存9天或10天，定期进行1-(1-羟基甲基-2，3-二羟基丙氧基甲基)-2-硝基咪唑的含量的定量。另外，使用化合物(1)的5质量％水溶液作为对照。结果示于图1。
由图1明确可知，对于本发明的医药组合物，1-(1-羟基甲基-2，3-二羟基丙氧基甲基)-2-硝基咪唑即使在严苛条件下也能稳定存在。
表1
Figure G2008800029708D00071
表2
Figure G2008800029708D00081
*″糖酸钙″为药物添加规定中定义的物质
实施例2
与实施例1同样，按照下述的配方，制作本发明的医药组合物即点滴给药用的注射液制剂(医药组合物7～10)。将各制剂在55℃的严苛条件下保存8天，定期进行1-(1-羟基甲基-2，3-二羟基丙氧基甲基)-2-硝基咪唑的含量的定量。另外，使用化合物(1)的5质量％水溶液作为对照。结果示于图2。
由图2明确可知，对于本发明的医药组合物，1-(1-羟基甲基-2，3-二羟基丙氧基甲基)-2-硝基咪唑即使在严苛条件下也能稳定存在。
表3
Figure G2008800029708D00082
表4
Figure G2008800029708D00091
实施例3
与实施例1同样，按照下述的配方，制作本发明的医药组合物即点滴给药用的注射液制剂(医药组合物11～14)。将各制剂在55℃的严苛条件下保存8天，定期进行1-(1-羟基甲基-2，3-二羟基丙氧基甲基)-2-硝基咪唑的含量的定量。另外，使用化合物(1)的5质量％水溶液作为对照。结果示于图3。
由图3明确可知，对于本发明的医药组合物，1-(1-羟基甲基-2，3-二羟基丙氧基甲基)-2-硝基咪唑即使在严苛条件下也能稳定存在。
表5
Figure G2008800029708D00092
表6
Figure G2008800029708D00101
实施例4
与实施例1同样，按照下述的配方，制作本发明的医药组合物即点滴给药用的注射液制剂(医药组合物15～17)。将各制剂在55℃的严苛条件下保存8天，定期进行1-(1-羟基甲基-2，3-二羟基丙氧基甲基)-2-硝基咪唑的含量的定量。另外，使用化合物(1)的5质量％水溶液作为对照。结果示于图4。
由图4明确可知，对于本发明的医药组合物，1-(1-羟基甲基-2，3-二羟基丙氧基甲基)-2-硝基咪唑即使在严苛条件下也能稳定存在。
表7
Figure G2008800029708D00102
表8
Figure G2008800029708D00111
实施例5
与实施例1同样，按照下述的配方，制作本发明的医药组合物即点滴给药用的注射液制剂(医药组合物18～21)。将各制剂在55℃的严苛条件下保存8天，定期进行1-(1-羟基甲基-2，3-二羟基丙氧基甲基)-2-硝基咪唑的含量的定量。另外，使用化合物(1)的5质量％水溶液作为对照。结果示于图5。
由图5明确可知，对于本发明的医药组合物，1-(1-羟基甲基-2，3-二羟基丙氧基甲基)-2-硝基咪唑即使在严苛条件下也能稳定存在。
表9
Figure G2008800029708D00112
表10
Figure G2008800029708D00121
实施例6
与实施例1同样，按照下述的配方，制作本发明的医药组合物即点滴给药用的注射液制剂(医药组合物22～24)。将各制剂在55℃的严苛条件下保存8天，定期进行1-(1-羟基甲基-2，3-二羟基丙氧基甲基)-2-硝基咪唑的含量的定量。另外，使用化合物(1)的5质量％水溶液作为对照。结果示于图6。
由图6明确可知，对于本发明的医药组合物，1-(1-羟基甲基-2，3-二羟基丙氧基甲基)-2-硝基咪唑即使在严苛条件下也能稳定存在。
表11
表12
实施例7
与实施例1同样，按照下述的配方，制作本发明的医药组合物即点滴给药用的注射液制剂(医药组合物25～28)。将各制剂在55℃的严苛条件下保存8天，定期进行1-(1-羟基甲基-2，3-二羟基丙氧基甲基)-2-硝基咪唑的含量的定量。另外，使用化合物(1)的5质量％水溶液作为对照。结果示于图7。
由图7明确可知，对于本发明的医药组合物，1-(1-羟基甲基-2，3-二羟基丙氧基甲基)-2-硝基咪唑即使在严苛条件下也能稳定存在。
表13
Figure G2008800029708D00132
表14
Figure G2008800029708D00133
实施例8
与实施例1同样，按照下述的配方，制作本发明的医药组合物即点滴给药用的注射液制剂(医药组合物29～32)。将各制剂在55℃的严苛条件下保存8天，定期进行1-(1-羟基甲基-2，3-二羟基丙氧基甲基)-2-硝基咪唑的含量的定量。另外，使用化合物(1)的5质量％水溶液作为对照。结果示于图8。
由图8明确可知，对于本发明的医药组合物，1-(1-羟基甲基-2，3-二羟基丙氧基甲基)-2-硝基咪唑即使在严苛条件下也能稳定存在。
表15
Figure G2008800029708D00141
表16
Figure G2008800029708D00142
实施例9
与实施例1同样，按照下述的配方，制作本发明的医药组合物即点滴给药用的注射液制剂(医药组合物33～36)。将各制剂在55℃的严苛条件下保存8天，定期进行1-(1-羟基甲基-2，3-二羟基丙氧基甲基)-2-硝基咪唑的含量的定量。另外，使用化合物(1)的5质量％水溶液作为对照。结果示于图9。
由图9明确可知，对于本发明的医药组合物，1-(1-羟基甲基-2，3-二羟基丙氧基甲基)-2-硝基咪唑即使在严苛条件下也能稳定存在。
表17
Figure G2008800029708D00151
表18
比较例1
代替具有螯合能力的化合物而使用仅具有缓冲作用的磷酸盐，除此以外，与实施例1同样，按照下述的配方，制作点滴给药用的注射液制剂。使用化合物(1)的5质量％水溶液作为对照。将该制剂在55℃、10天的严苛条件下的保存试验结果示于图10。
由图10明确，配合了磷酸盐的组合物在第9天，化合物(1)的含量跌破95质量％，确认了具有螯合能力的化合物的效果。由此可知，本发明的医药组合物的效果不是缓冲盐带来的效果，而是螯合作用带来的效果。
表19
Figure G2008800029708D00161
*1：二水合物
试验例1
使用小鼠扁平上皮癌细胞SCCVII，采用Micronucleus法检测放射线敏化效果。
将小鼠扁平上皮癌细胞SCCVII置于95％N2+5％CO2的通气20分钟，形成低氧状态后，在PBS及如下所示制剂的存在下，照射X射线(0、1、2、3Gy)。制剂为实施例2的医药组合物10、实施例3的医药组合物12、实施例4的医药组合物15、实施例5的医药组合物21、实施例6的医药组合物23、实施例7的医药组合物28、实施例8的医药组合物32、实施例9的医药组合物36，将化合物(1)(外消旋体)的5质量％水溶液作为对照。照射后，洗净细胞，在cytochalasin B存在下培养约24小时，使其形成双核细胞。将其固定、荧光染色，计数双核细胞数及微小核数，求出微小核发生频率。结果示于图11。
图11中，A表示对照，D表示医药组合物15，I表示医药组合物23，M表示医药组合物28，N表示医药组合物12，O表示医药组合物10，T表示医药组合物21，U表示医药组合物32，V表示医药组合物36。对于PBS及任意的制剂，在非照射组中，未发现微小核发生频率的变化，未发现对细胞的直接影响。即，未发现由于加入添加剂而导致的对细胞的直接毒性。另外，在照射组中，任意制剂都确认了低氧放射线敏化效果。特别是对于医药组合物10、医药组合物12、医药组合物15、医药组合物23及医药组合物28而言，可知与未加入具有螯合能力的化合物的对照相比、未给敏化效果带来变化。

Claims (18)

1.一种医药组合物，含有下述通式(1)所表示的1-(1-羟基甲基-2，3-二羟基丙氧基甲基)-2-硝基咪唑及具有螯合能力的化合物
Figure A2008800029700002C1
2.根据权利要求1所述的医药组合物，其中，所述具有螯合能力的化合物是选自糖酸或其盐、氨基多羧酸或其盐、羟基羧酸或其盐、胺化合物及聚氧乙烯蓖麻油类中的1种或2种以上。
3.根据权利要求2所述的医药组合物，其中，所述糖酸的盐是葡糖酸、葡庚糖酸、酒石酸、葡糖醛酸、葡糖二酸或抗坏血酸的碱土类金属盐。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的医药组合物，其中，所述通式(1)所表示的化合物是下述通式(2)所表示的立体构造异构体和通式(3)所表示的立体构造异构体的RS与SR外消旋体
Figure A2008800029700002C2
Figure A2008800029700003C1
5.根据权利要求1～4中任一项所述的医药组合物，是注射剂。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的医药组合物，其中，所述通式(1)表示的化合物的含量为1～10质量％。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的医药组合物，是放射线敏化剂。
8.一种医药组合物在制造放射线敏化剂中的应用，所述医药组合物含有下述通式(1)所表示的1-(1-羟基甲基-2，3-二羟基丙氧基甲基)-2-硝基咪唑及具有螯合能力的化合物
Figure A2008800029700003C2
9.根据权利要求8所述的应用，其中，所述具有螯合能力的化合物是选自糖酸或其盐、氨基多羧酸或其盐、羟基羧酸或其盐、胺化合物及聚氧乙烯蓖麻油类中的1种或2种以上。
10.根据权利要求9所述的应用，其中，所述糖酸的盐是葡糖酸、葡庚糖酸、酒石酸、葡糖醛酸、葡糖二酸或抗坏血酸的碱土类金属盐。
11.根据权利要求8～10中任一项所述的应用，其中，所述通式(1)所表示的化合物是所述通式(2)所表示的立体构造异构体和通式(3)所表示的立体构造异构体的RS与SR外消旋体。
12.根据权利要求8～11中任一项所述的应用，是注射剂。
13.根据权利要求8～12中任一项所述的应用，其中，所述通式(1)表示的化合物的含量为1～10质量％。
14.一种癌放射线治疗方法，其特征在于，给与有效量的医药组合物，进行放射线照射，所述医药组合物含有下述通式(1)所表示的1-(1-羟基甲基-2，3-二羟基丙氧基甲基)-2-硝基咪唑及具有螯合能力的化合物
Figure A2008800029700004C1
15.根据权利要求14所述的方法，其中，所述具有螯合能力的化合物是选自糖酸或其盐、氨基多羧酸或其盐、羟基羧酸或其盐、胺化合物及聚氧乙烯蓖麻油类中的1种或2种以上。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述糖酸的盐是葡糖酸、葡庚糖酸、酒石酸、葡糖醛酸、葡糖二酸或抗坏血酸的碱土类金属盐。
17.根据权利要求14所述的方法，其中，所述通式(1)所表示的化合物是所述通式(2)所表示的立体构造异构体和通式(3)所表示的立体构造异构体的RS与SR外消旋体。
18.根据权利要求14所述的方法，其中，给药方式是注射。
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