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TWI500421B - Pharmaceutical composition - Google Patents

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TWI500421B
TWI500421B TW097108192A TW97108192A TWI500421B TW I500421 B TWI500421 B TW I500421B TW 097108192 A TW097108192 A TW 097108192A TW 97108192 A TW97108192 A TW 97108192A TW I500421 B TWI500421 B TW I500421B
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TW
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acid
pharmaceutical composition
compound
above formula
mass
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TW097108192A
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TW200938190A (en
Inventor
Yasushi Murakami
Naoko Kobayashi
Azuma Nishio
Nobuo Kubota
Original Assignee
Pola Pharma Inc
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Publication date
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Description

醫藥組合物
本發明係關於一種醫藥組合物，更詳細而言係關於一種用於癌放射線療法之醫藥組合物。
已知，2-硝基咪唑衍生物在用於癌放射線療法時，係具有放射線抵抗性，可提高缺氧狀態之癌細胞之放射線敏感性，而提高放射線療法之效果的藥劑。2-硝基咪唑衍生物中，尤其是由下述通式(1)所示之1-(1-羥甲基-2,3-二羥基丙氧基甲基)-2-硝基咪唑，其親水性較高，幾乎不會轉移至神經細胞中，因此係無中樞毒性之放射線增敏劑(例如，參照專利文獻1~3)。又，該化合物(1)中，除對缺氧性細胞之放射線增敏效果以外，亦存在核酸氫氧化物消去作用(例如，參照專利文獻4)或細胞凋亡訊號保持作用(例如，參照專利文獻5)等，可認為其係於癌症治療方面有效之藥劑。
一般認為，2-硝基咪唑衍生物之作用機理，係取決於由2位硝基之極強的電子親和性所引起之再氧化，但2-硝基 之電子親和性亦表示該基並不穩定，該基具有容易分解而產生一氧化氮等之性質。又，亦已知，於酸性條件下，其側鏈會產生斷裂，而使2-硝基咪唑游離。即，認為2-硝基咪唑衍生物中，實現效果之基即2位硝基，對化合物之穩定性有威脅。因此，較理想的開發出無損2-硝基咪唑衍生物之效果，而提高保存時之穩定性的方法。
另一方面，作為具有硝基之化合物之穩定化方法，已知有利用磷脂質之穩定化(例如，參照專利文獻6)、或利用檸檬酸-檸檬酸鹽、磷酸-磷酸鹽等緩衝劑之穩定化等(例如，參照專利文獻7)。又，亦已知螯合物劑對硝基化合物之穩定性有較好的幫助(例如，參照專利文獻6)。然而，上述2-硝基咪唑衍生物之穩定化方法尚不知曉，尤其是，螯合物劑對2-硝基咪唑衍生物之穩定化有何種幫助完全不為所知。
專利文獻1：日本專利特開平3-223258號公報
專利文獻2：WO1994/014778
專利文獻3：日本專利特開2003-321459號公報
專利文獻4：日本專利特開2005-27515號公報
專利文獻5：日本專利特開平09-77667號公報
專利文獻6：日本專利特表2003-512430號公報
專利文獻7：日本專利特開平07-126017號公報
本發明係鑒於上述狀況開發而成者，其課題在於提供一 種醫藥組合物，該醫藥組合物無損1-(1-羥甲基-2,3-二羥基丙氧基甲基)-2-硝基咪唑所具有之效果，且可提高保存時之穩定性。
鑒於上述狀況，本發明者等人反覆進行潛心研究，結果發現：若於1-(1-羥甲基-2,3-二羥基丙氧基甲基)-2-硝基咪唑中調配具有螯合能力之化合物，則可一面維持1-(1-羥甲基-2,3-二羥基丙氧基甲基)-2-硝基咪唑所具有之效果，一面防止2-硝基之分解或2-硝基咪唑之游離，從而完成發明。
即，本發明係提供一種醫藥組合物，其含有由以下通式(1)
所示之1-(1-羥甲基-2,3-二羥基丙氧基甲基)-2-硝基咪唑及具有螯合能力之化合物。
又，本發明係提供一種上述組合物之用以製造放射線增敏劑的用途。
又，本發明係提供一種癌放射線療法，其特徵在於，投予上述組合物之有效量，再進行放射線照射。
根據本發明，可無損1-(1-羥甲基-2,3-二羥基丙氧基甲基)-2-硝基咪唑所具有之效果，而提高保存時之穩定性，因此，可實現使有效性高之癌放射線療法。
本發明所使用之1-(1-羥甲基-2,3-二羥基丙氧基甲基)-2-硝基咪唑(化合物(1))中，存在RS體、SR體、RR體、SS體之四個立體異構物。本發明中，可使用該等光學活性體，亦可使用將光學活性體混合而成之消旋體等混合物。就有效性方面而言，尤其好的是以下之由通式(2)所示之立體結構之異構物，及由通式(3)所示之立體結構之異構物的SR體與RS體之消旋體。
化合物(1)於臨床試驗中，為了確保穩定性，而將保存條件設為5℃下，由於附帶此種保存條件，故而於操作方面存在諸多不便。化合物(1)可藉由專利文獻1或專利文獻2所記載之方法而製造，例如：可使2-硝基-1-三甲基矽烷基咪唑及2-乙醯氧基甲氧基-1,3,4-三乙醯氧基丁烷於路易斯酸之存在下進行縮合，之後，使其與甲醇鈉等反應而進行脫乙醯基化，藉此製造化合物(1)。此時，2-乙醯氧基甲氧基-1,3,4-三乙醯氧基丁烷之立體特性亦可反映於最終生成物之1-(1-羥甲基-2,3-二羥基丙氧基甲基)-2-硝基咪唑。
本發明之醫藥組合物中，化合物(1)之含量較好的是1~10質量%，更好的是2~8質量%。若化合物(1)之含量過少，則醫藥製劑中無法含有充分量之1-(1-羥甲基-2,3-二羥基丙氧基甲基)-2-硝基咪唑，因此難以發揮化合物(1)之效果；另一方面，若化合物(1)之含量過多，則存在未完全溶解於媒劑中的情況，故而缺乏穩定性。
作為本發明所使用之具有螯合能力之化合物，若為可用作醫藥品之添加物者，則無特別限定，例如可列舉：葡萄糖酸、葡庚糖酸等醛糖酸，酒石酸、葡萄糖二酸等醛糖二酸，葡糖醛酸等糖醛酸，抗壞血酸等糖酸或其等之鹽；依地酸、噴替酸等胺基多羧酸或其等之鹽；檸檬酸等氧羧酸或其等之鹽；二乙基胺等胺化合物；聚環氧乙烷(35)蓖麻油等聚環氧乙烷蓖麻油類等。該等中，較好的是糖酸或其等之鹽、胺基多羧酸或其等之鹽、胺化合物，尤其好的是酒石酸或其鹽、抗壞血酸或其鹽、噴替酸或其鹽、二乙基 胺。
作為上述鹽，例如可較佳例示：鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等鹼土金屬鹽；銨鹽、三乙基胺鹽、三乙醇胺鹽、單乙醇胺鹽等有機胺鹽；離胺酸鹽、海藻酸鹽等鹼性胺基酸鹽等。具有螯合能力之化合物可僅含有一種，亦可組合含有二種以上。
本發明之醫藥組合物中，具有螯合能力之化合物之含量較好的是0.005~5質量%，更好的是0.01~2質量%。若具有螯合能力之化合物之含量過少，則有時無法實現穩定化提高之效果；另一方面，若具有螯合能力之化合物之含量過多，則有時對穩定性之幫助到達極限，且阻礙處方之自由度。
具體而言，使用糖酸或其等之鹽之情形時，其含量較好的是0.01~2質量%，更好的是0.025~1.1質量%；使用依地酸或其鹽、噴替酸、噴替酸鈣三鈉等胺基多羧酸或其等之鹽之情形時，其含量較好的是0.01~2質量%，更好的是0.01~1.0質量%，尤其是使用噴替酸五鈉之情形時，較好的是0.01~0.8質量%，更好的是0.01~0.5質量%；使用氧羧酸或其等之鹽之情形時，其含量較好的是0.01~2質量%，更好的是0.02~1質量%；使用胺化合物之情形時，其含量較好的是0.01~0.1質量%，更好的是0.01~0.08質量%；使用聚環氧乙烷蓖麻油類之情形時，其含量較好的是0.01~0.8質量%，更好的是0.01~0.5質量%。
本發明之醫藥組合物可較佳地用於如下目的：提高於醫 藥用途中，尤其是癌症治療用途、特別是利用放射線治療癌症時之，缺氧性癌細胞對於放射線的敏感性。作為癌症之種類，可較好地例示肺癌或胰腺癌。具體而言，可藉由投予本發明之組合物，再進行放射線照射，而進行癌放射線療法。
醫藥組合物之投予形態並無特別限定，可根據治療目的適當選擇，例如可列舉：錠劑、膠囊劑、顆粒劑、薄膜包衣劑、散劑、糖漿劑等口服投予製劑；注射劑、栓劑、吸入劑、經皮吸收劑、滴眼劑、滴鼻劑等非口服投予製劑，就代謝較快之方面而言，尤其好的是注射製劑。作為注射製劑，亦包括點滴投予用製劑，較好的是點滴投予製劑。其原因在於：由於作為有效成分之1-(1-羥甲基-2,3-二羥基丙氧基甲基)-2-硝基咪唑之投予量較多，故而所需製劑量增加，若將其一次性投予，則會產生危險。作為此種注射製劑，可為溶液形態，亦可為凍乾形態，並無特別限制，就獲得穩定之溶解性方面而言，較好的是溶液形態。作為溶液形態之媒劑，可較佳地例示：純水、生理食鹽水、可經等滲處理之葡萄糖溶液等。
於無損本發明之效果之範圍內，本發明之醫藥組合物中可含有醫藥製劑通常所使用之任意製劑成分。作為此種任意成分，例如可例示：如聚乙二醇之多元醇類；如氯化鈉之等滲劑；如磷酸鹽之緩衝鹽；如結晶纖維素或澱粉之賦形劑；如聚環氧乙烷硬化蓖麻油之非離子界面活性劑；如月桂基硫酸鈉之陰離子界面活性劑；如阿拉伯樹膠之增稠 多糖類；如硬脂酸鎂之潤滑劑；著色劑；調味除臭劑；如羥丙基纖維素之黏合劑；如「Eudragit」(註冊商標)之被覆劑等。於製成溶液形態之注射製劑之情形時，尤其好的形態係僅含有化合物(1)與具有螯合能力之化合物、及媒劑，而不含有其以外之成分的形態。
本發明之醫藥組合物可藉由利用常法對上述必須成分或任意成分進行處理而製造。
本發明之醫藥組合物之投予量可考慮患者之體重、年齡、性別、症狀等而適當選擇，通常對於成人，較好的是每天投予1~10 g之1-(1-羥甲基-2,3-二羥基丙氧基甲基)-2-硝基咪唑。
實施例
以下，列舉實施例，對本發明進行更詳細之說明，當然，本發明並不僅限定於相關實施例。
實施例1
依據如下所示之處方，製作作為本發明之醫藥組合物之點滴投予用注射液劑(醫藥組合物1~6)。即，稱量處方成分並加入容器中，將其攪拌而使其溶解。將各製劑於55℃之嚴格條件下保存9天或10天，定期對1-(1-羥甲基-2,3-二羥基丙氧基甲基)-2-硝基咪唑之含量進行定量。再者，使用化合物(1)之5質量%水溶液作為對照。結果示於圖1。
由圖1明確可知，於本發明之醫藥組合物中，1-(1-羥甲基-2,3-二羥基丙氧基甲基)-2-硝基咪唑於嚴格條件下亦可穩定存在。
實施例2
與實施例1相同，依據下述處方，製作作為本發明之醫藥組合物之點滴投予用注射液劑(醫藥組合物7~10)。將各製劑於55℃之嚴格條件下保存8天，定期對1-(1-羥甲基-2,3-二羥基丙氧基甲基)-2-硝基咪唑之含量進行定量。再者，使用化合物(1)之5質量%水溶液作為對照。結果示於圖2。
由圖2明確可知，於本發明之醫藥組合物中，1-(1-羥甲基-2,3-二羥基丙氧基甲基)-2-硝基咪唑即使於嚴格條件下 亦可穩定存在。
實施例3
與實施例1相同，依據下述處方，製作作為本發明之醫藥組合物之點滴投予用注射液劑(醫藥組合物11~14)。將各製劑於55℃之嚴格條件下保存8天，定期對1-(1-羥甲基-2,3-二羥基丙氧基甲基)-2-硝基咪唑之含量進行定量。再者，使用化合物(1)之5質量%水溶液作為對照。結果示於圖3。
由圖3明確可知，於本發明之醫藥組合物中，1-(1-羥甲基-2,3-二羥基丙氧基甲基)-2-硝基咪唑即使於嚴格條件下亦可穩定存在。
[表5]
實施例4
與實施例1相同，依據下述處方，製作作為本發明之醫藥組合物之點滴投予用注射液劑(醫藥組合物15~17)。將各製劑於55℃之嚴格條件下保存8天，定期對1-(1-羥甲基-2,3-二羥基丙氧基甲基)-2-硝基咪唑之含量進行定量。再者，使用化合物(1)之5質量%水溶液作為對照。結果示於圖4。
由圖4明確可知，於本發明之醫藥組合物中，1-(1-羥甲基-2,3-二羥基丙氧基甲基)-2-硝基咪唑即使於嚴格條件下亦可穩定存在。
實施例5
與實施例1相同，依據下述處方，製作作為本發明之醫藥組合物之點滴投予用注射液劑(醫藥組合物18~21)。將各製劑於55℃之嚴格條件下保存8天，定期對1-(1-羥甲基-2,3-二羥基丙氧基甲基)-2-硝基咪唑之含量進行定量。再者，使用化合物(1)之5質量%水溶液作為對照。結果示於圖5。
由圖5之結果明確可知，於本發明之醫藥組合物中，1-(1-羥甲基-2,3-二羥基丙氧基甲基)-2-硝基咪唑即使於嚴格條件下亦可穩定存在。
實施例6
與實施例1相同，依據下述處方，製作作為本發明之醫藥組合物之點滴投予用注射液劑(醫藥組合物22~24)。將各製劑於55℃之嚴格條件下保存8天，定期對1-(1-羥甲基-2,3-二羥基丙氧基甲基)-2-硝基咪唑之含量進行定量。再者，使用化合物(1)之5質量%水溶液作為對照。結果示於圖6。
由圖6明確可知，本發明之醫藥組合物中，1-(1-羥甲基-2,3-二羥基丙氧基甲基)-2-硝基咪唑即使於嚴格條件下亦可穩定存在。
實施例7
與實施例1相同，依據下述處方，製作作為本發明之醫藥組合物之點滴投予用注射液劑(醫藥組合物25~28)。將各製劑於55℃之嚴格條件下保存8天，定期對1-(1-羥甲基-2,3-二羥基丙氧基甲基)-2-硝基咪唑之含量進行定量。再者，使用化合物(1)之5質量%水溶液作為對照。結果示於圖7。
由圖7明確可知，於本發明之醫藥組合物中，1-(1-羥甲基-2,3-二羥基丙氧基甲基)-2-硝基咪唑即使於嚴格條件下亦可穩定存在。
實施例8
與實施例1相同，依據下述處方，製作作為本發明之醫藥組合物之點滴投予用注射液劑(醫藥組合物29~32)。將各製劑於55℃之嚴格條件下保存8天，定期對1-(1-羥甲基-2,3-二羥基丙氧基甲基)-2-硝基咪唑之含量進行定量。再者，使用化合物(1)之5質量%水溶液作為對照。結果示於圖8。
由圖8明確可知，於本發明之醫藥組合物中，1-(1-羥甲基-2,3-二羥基丙氧基甲基)-2-硝基咪唑即使於嚴格條件下亦可穩定存在。
實施例9
與實施例1相同，依據下述處方，製作作為本發明之醫藥組合物之點滴投予用注射液劑(醫藥組合物33~36)。將各製劑於55℃之嚴格條件下保存8天，定期對1-(1-羥甲基-2,3-二羥基丙氧基甲基)-2-硝基咪唑之含量進行定量。再者，使用化合物(1)之5質量%水溶液作為對照。結果示於圖9。
由圖9明確可知，於本發明之醫藥組合物中，1-(1-羥甲基-2,3-二羥基丙氧基甲基)-2-硝基咪唑即使於嚴格條件下亦可穩定存在。
比較例1
除使用僅具有緩衝作用之磷酸鹽代替具有螯合能力之化合物之外，與實施例1相同，依據下述處方製作點滴投予用注射製劑。使用化合物(1)之5質量%水溶液作為對照。將該製劑於55℃、10天之嚴格條件下保存的試驗結果示於圖10。
由圖10可明確，調配有磷酸鹽之組合物於第9天，其化合物(1)之含量突破95質量%，可確認具有螯合能力之化合物之效果。藉此可知，本發明之醫藥組合物之效果並非緩衝鹽所產生之效果，而是螯合作用所產生之效果。
試驗例1
使用小白鼠扁平上皮癌細胞SCCVⅡ，利用Micronucleus(微核)法對放射線增敏效果進行研究。
對小白鼠扁平上皮癌細胞SCCVⅡ通入95%N2 ＋5%CO2 之氣體20分鐘，使其成為缺氧狀態後，於PBS及以下所示製劑之存在下，照射X射線(0、1、2、3 Gy)。製劑係實施例2之醫藥組合物10、實施例3之醫藥組合物12、實施例4之醫藥組合物15、實施例5之醫藥組合物21、實施例6之醫藥組合物23、實施例7之醫藥組合物28、實施例8之醫藥組合物32、實施例9之醫藥組合物36，將化合物(1)(消旋體)之5質量%水溶液作為對照。照射後，清洗細胞，於細胞遲緩素(cytochalasin)B之存在下培養約24小時，而形成雙核細胞。將其固定，並進行螢光染色，計數雙核細胞數及微小核數，而求出微小核產生頻率。結果示於圖11。
圖11中，A表示對照，D表示醫藥組合物15，I表示醫藥組合物23，M表示醫藥組合物28，N表示醫藥組合物12，O表示醫藥組合物10，T表示醫藥組合物21，U表示醫藥組 合物32，V表示醫藥組合物36。對PBS及任一種製劑而言，於非照射群中，未發現微小核產生頻率之變化，未見到對細胞有直接影響。即，未見到添加入添加劑對細胞有直接毒性。又，於照射群中，任一種製劑均可見缺氧放射線增敏效果。尤其是，醫藥組合物10、醫藥組合物12、醫藥組合物15、醫藥組合物23及醫藥組合物28，與未加入具有螯合能力之化合物的對照相比，可知增敏效果未發生變化。
圖1係表示實施例1之嚴格試驗之結果的圖。
圖2係表示實施例2之嚴格試驗之結果的圖。
圖3係表示實施例3之嚴格試驗之結果的圖。
圖4係表示實施例4之嚴格試驗之結果的圖。
圖5係表示實施例5之嚴格試驗之結果的圖。
圖6係表示實施例6之嚴格試驗之結果的圖。
圖7係表示實施例7之嚴格試驗之結果的圖。
圖8係表示實施例8之嚴格試驗之結果的圖。
圖9係表示實施例9之嚴格試驗之結果的圖。
圖10係表示比較例1之嚴格試驗之結果的圖。
圖11係表示各醫藥組合物之放射線增敏效果的圖。

Claims (19)

  1. 一種醫藥組合物，其含有由以下通式(1)： 所示之1-(1-羥甲基-2,3-二羥基丙氧基甲基)-2-硝基咪唑及具有螯合能力之化合物，該具有螯合能力之化合物係選自葡萄糖酸、葡庚糖酸、酒石酸、葡萄糖二酸、葡糖醛酸、抗壞血酸或其等之鹽、依地酸、噴替酸或其等之鹽、檸檬酸或其等之鹽、二乙基胺及聚環氧乙烷35蓖麻油中之1種或2種以上。
  2. 如請求項1之醫藥組合物，其中上述葡萄糖酸、葡庚糖酸、酒石酸、葡萄糖二酸、葡糖醛酸、抗壞血酸之鹽係彼等之鹼土金屬鹽。
  3. 如請求項1之醫藥組合物，其中由上述通式(1)所示之化合物係以下之由通式(2)所示之立體結構之異構物、與由通式(3)所示之立體結構之異構物的RS/SR消旋體：
  4. 如請求項1至3中任一項之醫藥組合物，其係注射劑。
  5. 如請求項1至3中任一項之醫藥組合物，其中由上述通式(1)所示之化合物之含量為1~10質量%。
  6. 如請求項4之醫藥組合物，其中由上述通式(1)所示之化合物之含量為1~10質量%。
  7. 如請求項1至3中任一項之醫藥組合物，其係放射線增敏劑。
  8. 如請求項4之醫藥組合物，其係放射線增敏劑。
  9. 如請求項5之醫藥組合物，其係放射線增敏劑。
  10. 如請求項6之醫藥組合物，其係放射線增敏劑。
  11. 一種醫藥組合物用於製造放射線增敏劑之用途，該醫藥 組合物係含有由以下通式(1)： 所示之1-(1-羥甲基-2,3-二羥基丙氧基甲基)-2-硝基咪唑及具有螯合能力之化合物，該具有螯合能力之化合物係選自葡萄糖酸、葡庚糖酸、酒石酸、葡萄糖二酸、葡糖醛酸、抗壞血酸或其等之鹽、依地酸、噴替酸或其等之鹽、檸檬酸或其等之鹽、二乙基胺及聚環氧乙烷35蓖麻油中之1種或2種以上。
  12. 如請求項11之用途，其中上述葡萄糖酸、葡庚糖酸、酒石酸、葡萄糖二酸、葡糖醛酸、抗壞血酸之鹽係彼等之鹼土金屬鹽。
  13. 如請求項11或12之用途，其中由上述通式(1)所示之化合物係以下之由通式(2)所示之立體結構之異構物、與由通式(3)所示之立體結構之異構物的RS/SR消旋體：
  14. 如請求項11或12之用途，其係注射劑。
  15. 如請求項13之用途，其係注射劑。
  16. 如請求項11或12之用途，其中由上述通式(1)所示之化合物之含量為1~10質量%。
  17. 如請求項13之用途，其中由上述通式(1)所示之化合物之含量為1~10質量%。
  18. 如請求項14之用途，其中由上述通式(1)所示之化合物之含量為1~10質量%。
  19. 如請求項15之用途，其中由上述通式(1)所示之化合物之含量為1~10質量%。
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