CN101613345B - 双烯丙基取代的水飞蓟宾醚的制备方法及其医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及双烯丙基取代的水飞蓟宾醚的制备方法及其医药用途，具体而言，本发明涉及一个A、E环双烯丙基取代的水飞蓟宾醚类衍生物的制备及其用于制备防治氧自由基引发的脑神经细胞氧化损伤及老年性痴呆症药物的医药用途。经药理实验证实：该化合物表现出很强的对抗自由基引起的PC12细胞损伤作用，即对模拟脑神经细胞的PC12细胞有显著的抗氧化损伤保护作用，可以预期发展成为保护脑神经细胞抗氧化、防治老年性痴呆症的药物。
Description
发明领域
本发明涉及有机合成和医药技术领域。具体而言，本发明涉及一个式(I)所示结构的双烯丙基取代的水飞蓟宾醚制备方法及其医药用途。该化合物表现出很强的对抗自由基引起的大鼠肾上腺嗜铬瘤细胞PC12细胞损伤作用，即对模拟脑神经细胞的PC12细胞有抗氧化损伤保护作用，可以预期发展成为保护脑神经抗氧化、防治老年性痴呆症的药物。
背景技术
水飞蓟宾是黄酮木脂素化合物，存在于菊科植物水飞蓟的种子中。水飞蓟已在临床上广泛应用，在中国商品名为利肝隆。三十多年的临床实验证明该药具有确切的疗效和低毒性(参阅Flora等，Am.J.Gastroenterol.，1998，93，139-143；Saller等，Drugs，2001，61(14)，2035-2063)。水飞蓟宾具有抗自由基活性，增强肝细胞膜对于多种损害因素的抵抗力，促进肝细胞的修复和再生，它还是一个抗菌耐药抑制剂(Maitrejean等，Bioorganic Medinical Chemitry Letters，2000，10，157-160；Guz等，Journal of Medinical Chemitry，2001，44，261-268)。因此，以水飞蓟宾为代表的黄酮木脂素类化合物引起了越来越多的关注，如杨雷香，赵昱等制备出的一系列水飞蓟宾类衍生物也具有强效的抗氧化活性(“Synthesis and Antioxidant PropertiesEvaluation of Novel Silybin Analogue”，Journal of Enzyme Inhibitionand Medicinal Chemistry，2006，21(4)，399-404)。
众多研究表明：自由基与神经系统疾病如老年性痴呆症(阿兹海莫症，AD)、帕金森症、脑卒中等密切相关。其原因主要与脑组织代谢特点有关：脑组织耗氧量大，脂肪含量高，而各种抗氧化酶的含量相对于其它组织而言偏少，易受自由基损伤(Gilgun-Sherki等，Antioxidant therapy in acute central nervous system injury：current state，Pharmacol.Rev.，2002，54，271-284)。因而，目前认为自由基参与了AD患者的发病过程。自由基引起β淀粉样蛋白沉积，与细胞膜产生反应，导致细胞内氧化损伤。因此，研发抗脑中枢神经系统氧化剂是治疗老年性痴呆的有效治疗途径之一，此趋势从近期褪黑素(Melatonin)的风靡就可略见一斑(Green等，Melatonin，aging，andage-related diseases：perspectives for prevention，intervention，andtherapy，J.Physiol(Lond)，2002，541(3)，1013-1023)。因此，寻找新型有效抑制脑细胞氧化损伤的先导化合物或药物既有巨大的社会效益又有显著的经济效益。
本发明根据此线索，设计合成了A、E环双烯丙基取代的水飞蓟宾醚类衍生物，并以其对模拟脑神经细胞的PC12细胞之抗氧化损伤保护作用作为药效学筛选模型，对其清除由H2O2引起的自由基、保护神经细胞等效能进行评估，以期筛选出能够有效抑制或减缓中枢神经系统细胞的凋亡、保护脑神经抗氧化、防治老年性痴呆症的先导化合物。由此完成了本发明。
发明内容
本发明提供了一种具有式(I)所示结构的双烯丙基取代的水飞蓟宾醚或其可药用盐：
本发明还提供了一种制备式(I)化合物的方法，其特征是：水飞蓟宾在碱催化下与烯丙基溴反应制备而得。
本发明的另一目的是提供了式(I)所示结构的双烯丙基取代的水飞蓟宾醚或其可药用盐用于制备能够有效抑制或减缓中枢神经系统细胞的凋亡、保护脑神经抗氧化，从而防治老年性痴呆症药物的用途。
本发明的再一个目的是提供了一种防治由氧自由基引起或与氧自由基有关的脑细胞组织氧化、脑神经氧化，从而防治老年性痴呆症的药物或药物组合物，其含有治疗有效量的作为活性成分的式(I)所示结构的双烯丙基取代的水飞蓟宾醚或其可药用盐和可药用辅料。
本发明的有益之处是：首次设计并制备出A、E环双烯丙基取代的水飞蓟宾醚，该化合物具有制备成为保护脑神经细胞抗氧化及治疗老年性痴呆症创新药物的巨大潜力。对于开发抗老年性痴呆创新药物提供了新的物质基础，具有潜在的社会效益和经济效益。本发明之式(I)化合物来源于天然药物，经半合成制备而得，其合成方法简便、成本低、污染小、利于节能减排条件下的大规模生产，产业化前景明确。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的实质，下面首先用实施例的形式说明式(I)化合物的制备过程，实施例给出了化合物的部分物化及波谱学数据。除非另有说明，本发明中的百分数是重量百分数。
实施例1：式(I)化合物双烯丙基取代的水飞蓟宾醚的制备
在干燥的反应瓶中，1.21克水飞蓟宾溶于10毫升DMF中，加入1.38克碳酸钾，搅拌20分钟使溶解完全。缓慢滴加烯丙基溴1.21克(1.1毫升)，搅拌10分钟。升温至55℃，反应1小时。静置冷却，加入15毫升蒸馏水，醋酸乙酯萃取3次(每次20毫升)，合并有机层，20毫升蒸馏水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得棕黄色粗品，经200～300目硅胶(20克)柱层析，石油醚∶醋酸乙酯＝3∶1洗脱，得到黄色晶体0.694克。收率47％。
式(I)化合物2，3-二氢-2-[2，3-二氢-3-(4-烯丙基氧基-3-甲氧基苯基)-2-羟甲基-1，4-苯并二氧六环-6-]-7-(烯丙基氧基)-3，5，-二羟基-4H-1-苯并吡喃-4-酮：Rf(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)0.53；核磁共振氢谱1HNMR(400MHz，氘代丙酮)δ：3.76(单峰，3H，OCH3)，4.16(多重峰，1H，H-23a)，4.36(多重峰，2H，H-3，10)，4.46(多重峰，1H，H-23b)，4.65(多重峰，4H，H-1′&H-1″)，4.95(双峰，J＝7.6Hz，1H，H-11)，5.07(双峰，J＝10.8Hz，1H，H-2)，5.26～5.34(多重峰，4H，H-3′&H-3″)，5.91(多重峰，2H，H-2′&H-2″)，5.98(单峰，1H，H-6)，6.02(单峰，1H，H-8)，6.76～7.25(多重峰，9H，芳香环Ar-H)，11.23(单峰，1H，5-OH)；电喷雾质谱ESI-MS：589(M-1)+。
本发明中所制备出的式(I)化合物具有重要的生理活性，该化合物被发现具有很强的对抗自由基引起的大鼠肾上腺嗜铬瘤细胞PC12细胞损伤作用，即对模拟脑神经细胞的PC12细胞有抗氧化损伤保护作用。说明其对保护脑神经抗氧化、防治老年性痴呆症有积极作用，可以用于制备保护脑神经抗氧化、防治老年性痴呆症的药物的用途。
本发明的式(I)化合物或其可药用盐可以与药学上常用的辅料或载体结合，可以用于制备上述保护脑神经抗氧化、防治老年性痴呆症等疾病的药物和药物组合物。上述各类药物组合物可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂等剂型。
本发明的式(I)化合物或其可药用盐还可以与现已上市的其它保护脑神经抗氧化、防治老年性痴呆症药物联合使用，得到抗老年性痴呆疾病的药物组合物。该类药物组合物也可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂等剂型。
本发明中所述剂型如片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂和外用搽剂以及各种缓释、控释剂型乃至纳米制剂都可以根据现已公认的药剂学常识经由常规制备而得，在这些公知知识和技术基础上制备出的含有本发明权利要求化合物的药物或药物组合物之其他剂型都在本发明的保护范围内。
为了更好地理解本发明的实质，下面用药理相关实施例的形式描述式(I)化合物对双氧水H2O2所致PC12细胞损伤的保护作用试验之结果，说明其在制药领域中的用途以及用于制备防治脑神经系统氧化损伤相关疾病药物的根据。药理相关实施例给出了化合物的部分活性数据。
必须说明，本发明列举的所有实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
实施例2：式(I)化合物对双氧水H2O2所致PC12细胞损伤的保护作用活性试验
2.1实验材料与样品
2.1.1细胞：大鼠肾上腺嗜铬瘤(PC12)细胞购自中科院上海细胞所。
2.1.2实验试剂：
2.1.2.1双氧水(hydrogen peroxide，H2O2)、硝基四氮唑兰(nitrobluetetrazolium，NBT)、菲咯嗪(ferrozine)购自Sigma公司；
2.1.2.2槲皮素(quercetin)由浙江大学药学院中药与天然药物研究室实验室提供(纯度为99％)；水飞蓟宾(Silybin)购自辽宁盘锦天缘药业有限公司，HPLC检测纯度98％；
2.1.2.3Tris碱，DMEM培养基购自Gibco公司；
2.1.2.43-(4，5-dimethylthiazol-2-yl)-2，5-diphenyltetrazolium bromide(MTT)购自Amresco公司；
2.1.2.5小牛血清购自杭州四季青生物工程材料有限公司；
2.1.2.6青霉素和链霉素由石家庄制药集团有限公司生产；
2.1.2.7其它试剂均为国产分析纯，购自杭州华东医药试剂有限公司。
2.1.3仪器：
2.1.3.1酶标仪：Synergy-HT型，BIO-TEK公司；
2.1.3.2立式自动电热压力蒸汽灭菌器：LDZX-40BI型，上海申安医疗器材厂；
2.1.3.3紫外分光光度计：UV-1201型，北京瑞利分析仪器公司；
2.1.3.4超纯水系统：UPWS-I-60D型，杭州永洁达净化科技有限公司；
2.1.3.5除菌过滤器：Sterifil500型，Millipore公司；
2.1.3.6气浴恒温振荡器：THZ-C，江苏省金坛市医疗仪器厂；
2.1.3.7CO2细胞培养箱：MMM，德国公司；
2.1.3.8倒置显微镜：XD-2型，重庆光电仪器有限公司。
2.2实验原理：
H2O2是一种主要的活性自由基的前体，它可引起中枢神经系统细胞的凋亡，PC12细胞(大鼠肾上腺嗜铬瘤细胞)可模拟脑神经细胞，因此常用它来作为研究药物与神经细胞之间关系的模型，用MTT测细胞的存活率，如果待测化合物有清除由H2O2引起的自由基，保护细胞抗氧化损伤的作用，则其细胞存活率就高，相应的OD值也高，反之细胞存活率及OD值就低。本发明人采用了对唐希灿所报道的方法(Xiaoqiu Xiao等，Neurosci Letter，1999，275，73-76)加以改进的实验方法，测定本发明所制备得到的化合物对PC12细胞的保护作用。
2.3细胞培养：
PC12细胞用含10％小牛血清，100U/毫升青霉素和100U/毫升链霉素的DMEM培养基培养，于37℃、5％CO2细胞培养箱中孵育，常规方法传代培养。
2.4实验方法：
2.4.1细胞毒性的测定：首先用改良的MTT法测定了待测化合物对PC12细胞增殖的作用。PC12细胞用胰酶-EDTA消化液消化，收集细胞，计数，用含10％小牛血清的DMEM培养基稀释至8000个/毫升的密度，然后接种于96孔细胞板中，于细胞培养箱中继续培养，24小时后，分别将新配的待测的二甲亚砜溶液以浓度梯度加入到各孔中，使孔中式(I)化合物的最终浓度分别为32、16和8微克/毫升。72小时后，加入10微升MTT(5毫克/毫升)的生理盐水溶液，继续在37℃，5％CO2潮湿空气的培养箱中培养3小时，弃去原液，每孔中加入150微升二甲亚砜，振荡溶解生成的MTT晶体甲臜，用酶标仪在570nm波长下比色，细胞生长抑制率计算公式如下：
％细胞生长抑制率＝(OD溶剂对照-OD样品)/OD溶剂对照×100％。
2.4.2式(I)化合物对双氧水H2O2所致PC12细胞损伤的保护作用的测定：PC12细胞用DMEM培养基培养，培养基中含10％小牛血清，100U/毫升青霉素和100U/毫升链霉素。细胞以每孔8000个的密度加到96孔板中，在37℃，50％CO2潮湿空气的培养箱中培养36小时。用倒置显微镜观察细胞的形态变化以及用MTT法测定细胞的存活率。细胞经36小时的孵育后，分别将新配的式(I)化合物的二甲亚砜溶液以浓度梯度加入到各孔中。作用2小时后加入新配的H2O2(终浓度为600微摩尔)作用3小时，显微镜观察记录，弃去原培养液，加入新的培养液100微升，然后加入MTT 10微升，3小时后，小心吸去培养液，加入150微升DMSO溶解甲臜，于570nm处读数。采用槲皮素和水飞蓟宾为阳性对照药物。
2.4.3试验结果：见表一。
表一式(I)化合物及对照品对双氧水损伤PC12细胞保护作用
2.5结论：
试验结果表明，式(I)化合物具有较强的对抗自由基引起的PC12细胞损伤作用，即对模拟脑神经细胞的PC12细胞有确切的抗氧化损伤保护作用。其在各种浓度下保护PC12细胞免遭自由基损伤的能力大大超过水飞蓟宾。在高浓度下，其清除自由基保护细胞的能力甚至与阳性对照药槲皮素相当，说明式(I)化合物属于具有显著效果的保护模拟脑神经细胞的PC12细胞作用的抗氧化物质。
测定化合物对H2O2所致PC12细胞损伤的保护作用可作为初步探讨其保护中枢脑神经细胞的作用机理。式(I)化合物即双烯丙基取代的水飞蓟宾醚表现出对双氧水损伤所致PC12细胞的保护作用，说明其对老年性痴呆症的治疗有积极作用。
在上述说明书阐述本发明时，同时提供了实施例和药理相关实施例的目的是举例说明本发明的实际操作过程和本发明的意义。在进入本发明权利要求和其等同物范围内时，本发明的实际应用包括所有一般变化、配合，或改进。
Claims (6)
1.一个具有式(I)所示结构的A环、E环同时具有双烯丙基取代的水飞蓟宾醚或其可药用盐：
2.一种制备权利要求1所示式(I)化合物的方法，其特征是：式(I)化合物由水飞蓟宾在碱催化下与烯丙基卤素反应制备而得；其中，碱的摩尔数是起始物水飞蓟宾摩尔数的1-10倍；烯丙基卤素的摩尔数是水飞蓟宾摩尔数的2.2-5倍；反应温度为室温至55℃；反应时间为5分钟至3小时。
3.根据权利要求2的方法，其中碱是无机碱或有机碱，烯丙基卤素是烯丙基溴。
4.根据权利要求1的式(I)所示结构的双烯丙基取代的水飞蓟宾醚或其可药用盐在制备抗脑神经细胞氧化损伤的药物中的应用。
5.根据权利要求1的式(I)所示结构的双烯丙基取代的水飞蓟宾醚或其可药用盐在制备一种防治老年性痴呆症药物中的应用。
6.一种用于抗脑神经细胞氧化损伤或防治老年性痴呆症的药物组合物，其含有治疗有效量的作为活性成分的根据权利要求1的式(I)所示结构的双烯丙基取代的水飞蓟宾醚或其可药用盐和可药用辅料。
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