CN101548969B - 乙基丙二酰基水飞蓟宾衍生物用于制备抗氧化药物的用途 - Google Patents
乙基丙二酰基水飞蓟宾衍生物用于制备抗氧化药物的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101548969B CN101548969B CN2009100962903A CN200910096290A CN101548969B CN 101548969 B CN101548969 B CN 101548969B CN 2009100962903 A CN2009100962903 A CN 2009100962903A CN 200910096290 A CN200910096290 A CN 200910096290A CN 101548969 B CN101548969 B CN 101548969B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cell
- medicine
- dihydro
- chemical compound
- free
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 55
- -1 ethyl malonyl silybin Chemical compound 0.000 title claims abstract description 24
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 title claims abstract description 22
- SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N NSC 227190 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC=C(C=C3O2)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 title claims abstract description 16
- 235000014899 silybin Nutrition 0.000 title claims abstract description 15
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 title claims abstract description 7
- FDQAOULAVFHKBX-UHFFFAOYSA-N Isosilybin A Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC(=CC=C3O2)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 FDQAOULAVFHKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 3
- VLGROHBNWZUINI-UHFFFAOYSA-N Silybin Natural products COc1cc(ccc1O)C2OC3C=C(C=CC3OC2CO)C4Oc5cc(O)cc(O)c5C(=O)C4O VLGROHBNWZUINI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 3
- 229940043175 silybin Drugs 0.000 title abstract description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 18
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 229950000628 silibinin Drugs 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 52
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 abstract description 42
- SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N silibinin Chemical class C1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2[C@H](OC3=CC=C(C=C3O2)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N 0.000 abstract description 25
- 108010093894 Xanthine oxidase Proteins 0.000 abstract description 18
- 102100033220 Xanthine oxidase Human genes 0.000 abstract description 18
- 230000006378 damage Effects 0.000 abstract description 14
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 abstract description 14
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 abstract description 13
- 230000003064 anti-oxidating effect Effects 0.000 abstract description 10
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 abstract description 10
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 abstract description 10
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 abstract description 5
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 abstract description 4
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 abstract description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 abstract 2
- 230000000754 repressing effect Effects 0.000 abstract 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 37
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 30
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 25
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002585 base Substances 0.000 description 22
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 19
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 14
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 12
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000003792 cranial nerve Anatomy 0.000 description 11
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 11
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 11
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 10
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 9
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- JPXMTWWFLBLUCD-UHFFFAOYSA-N nitro blue tetrazolium(2+) Chemical compound COC1=CC(C=2C=C(OC)C(=CC=2)[N+]=2N(N=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JPXMTWWFLBLUCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HAUGRYOERYOXHX-UHFFFAOYSA-N Alloxazine Chemical compound C1=CC=C2N=C(C(=O)NC(=O)N3)C3=NC2=C1 HAUGRYOERYOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 6
- 229960002163 hydrogen peroxide Drugs 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 6
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 5
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- MPDGHEJMBKOTSU-YKLVYJNSSA-N 18beta-glycyrrhetic acid Chemical compound C([C@H]1C2=CC(=O)[C@H]34)[C@@](C)(C(O)=O)CC[C@]1(C)CC[C@@]2(C)[C@]4(C)CC[C@@H]1[C@]3(C)CC[C@H](O)C1(C)C MPDGHEJMBKOTSU-YKLVYJNSSA-N 0.000 description 4
- FBFNMTGUOBUGFQ-UHFFFAOYSA-M 2-(2,5-diphenyltetrazol-1-ium-1-yl)-4,5-dimethyl-1,3-thiazole;bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=C(C=2C=CC=CC=2)N=NN1C1=CC=CC=C1 FBFNMTGUOBUGFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RXGJTUSBYWCRBK-UHFFFAOYSA-M 5-methylphenazinium methyl sulfate Chemical compound COS([O-])(=O)=O.C1=CC=C2[N+](C)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 RXGJTUSBYWCRBK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 4
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 4
- 238000005485 electric heating Methods 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 229940040145 liniment Drugs 0.000 description 4
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 4
- RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 2-thiobarbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=S)N1 RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZGZLYKUHYXFIIO-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2h-tetrazole Chemical compound [O-][N+](=O)C=1N=NNN=1 ZGZLYKUHYXFIIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N Guanine Natural products O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000233855 Orchidaceae Species 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010165 autogamy Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 244000309466 calf Species 0.000 description 3
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 3
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 3
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 description 3
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 3
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 229960004245 silymarin Drugs 0.000 description 3
- 235000017700 silymarin Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 description 2
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- KPKZJLCSROULON-QKGLWVMZSA-N Phalloidin Chemical compound N1C(=O)[C@@H]([C@@H](O)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C[C@@](C)(O)CO)NC(=O)[C@H](C2)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](O)CN3C(=O)[C@@H]1CSC1=C2C2=CC=CC=C2N1 KPKZJLCSROULON-QKGLWVMZSA-N 0.000 description 2
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 2
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 2
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 2
- 229940123769 Xanthine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000002902 bimodal effect Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- ZQSIJRDFPHDXIC-UHFFFAOYSA-N daidzein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC=C2C1=O ZQSIJRDFPHDXIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000003064 xanthine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- HGINADPHJQTSKN-UHFFFAOYSA-M 3-ethoxy-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC([O-])=O HGINADPHJQTSKN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101800002638 Alpha-amanitin Proteins 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 102000010911 Enzyme Precursors Human genes 0.000 description 1
- 108010062466 Enzyme Precursors Proteins 0.000 description 1
- 108010085330 Estradiol Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000678 Mycotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 208000001738 Nervous System Trauma Diseases 0.000 description 1
- 102000043141 Nuclear RNA Human genes 0.000 description 1
- 108020003217 Nuclear RNA Proteins 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 108010009711 Phalloidine Proteins 0.000 description 1
- RXGJTYFDKOHJHK-UHFFFAOYSA-N S-deoxo-amaninamide Natural products CCC(C)C1NC(=O)CNC(=O)C2Cc3c(SCC(NC(=O)CNC1=O)C(=O)NC(CC(=O)N)C(=O)N4CC(O)CC4C(=O)NC(C(C)C(O)CO)C(=O)N2)[nH]c5ccccc35 RXGJTYFDKOHJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000004007 alpha amanitin Substances 0.000 description 1
- CIORWBWIBBPXCG-SXZCQOKQSA-N alpha-amanitin Chemical compound O=C1N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N2C[C@H](O)C[C@H]2C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)[C@@H](O)CO)C(=O)N[C@@H](C2)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@H]1C[S@@](=O)C1=C2C2=CC=C(O)C=C2N1 CIORWBWIBBPXCG-SXZCQOKQSA-N 0.000 description 1
- CIORWBWIBBPXCG-UHFFFAOYSA-N alpha-amanitin Natural products O=C1NC(CC(N)=O)C(=O)N2CC(O)CC2C(=O)NC(C(C)C(O)CO)C(=O)NC(C2)C(=O)NCC(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NCC(=O)NC1CS(=O)C1=C2C2=CC=C(O)C=C2N1 CIORWBWIBBPXCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006933 amyloid-beta aggregation Effects 0.000 description 1
- 230000003712 anti-aging effect Effects 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003035 anti-peroxidant effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000007240 daidzein Nutrition 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 235000003891 ferrous sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011790 ferrous sulphate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000007760 free radical scavenging Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 1
- 231100000784 hepatotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- 235000015250 liver sausages Nutrition 0.000 description 1
- 239000002398 materia medica Substances 0.000 description 1
- 238000010297 mechanical methods and process Methods 0.000 description 1
- 230000005226 mechanical processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000029052 metamorphosis Effects 0.000 description 1
- 150000005451 methyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 239000010413 mother solution Substances 0.000 description 1
- 239000002636 mycotoxin Substances 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000028412 nervous system injury Diseases 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229940041022 streptomycins Drugs 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 208000012190 sympathetic paraganglioma Diseases 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000032895 transmembrane transport Effects 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical class C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960005502 α-amanitin Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及乙基丙二酰基水飞蓟宾衍生物用于制备抗氧化药物的用途。具体涉及一个23位乙基丙二酰基取代的水飞蓟宾酯类化合物用于制备防治老年性痴呆症或痛风病药物的用途。药效学试验证实：该化合物具有清除超氧阴离子自由基、抑制自由基诱导的脂过氧化物生成、对抗自由基引起的PC12细胞损伤作用即对模拟脑神经细胞的PC12细胞有抗氧化损伤保护作用，从而可以预期发展成为保护脑神经、防治由自由基损伤引起的老年性痴呆症的药物。该化合物还具有抑制黄嘌呤氧化酶的活性，因而可以预期其发展成为治疗痛风病的药物。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体而言，本发明涉及一个23位乙基丙二酰基取代的水飞蓟宾酯类衍生物即化合物丙二酸[3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-6-(2，3-二氢-3，5，7-三羟基-4-氧代-苯并吡喃-2)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧六环-2]-甲基乙酯或其可药用盐用于制备抗氧化剂的药物用途。对该化合物的药理学试验表明：该化合物具有体外清除超氧阴离子自由基、抑制自由基诱导之脂过氧化物生成的活性；此外，该化合物还表现出很强的对抗自由基引起的大鼠肾上腺嗜铬瘤PC12细胞损伤作用，即对模拟脑神经细胞的PC12细胞有抗氧化损伤保护作用，说明其对保护脑细胞组织抗氧化和脑神经抗氧化、防治老年性痴呆症有积极作用，可以预期用于制备该类药物的用途。再者，该化合物还对黄嘌呤氧化酶显示一定的抑制作用，可以预期用于制备治疗由黄嘌呤氧化酶引起的痛风病的药物。
背景技术
在众多抗自由基天然产物中，水飞蓟是少数几个在临床上广泛应用的药物之一。三十多年的临床实验证明该药具有确切的疗效和低毒性(参阅Flora K.等人，Am.J.Gastroenterol，1998，93，139-143；Saller R.等人，Drugs，2001，61(14)，2035-2063)。水飞蓟中水飞蓟宾含量最多，活性也最高。该药作用主要有以下几点：(一)抗自由基活性：水飞蓟素对于由四氯化碳、半乳糖胺、醇类和其他肝毒素造成的肝损害具有保护作用。1990年Lotteron等人报道了在小鼠肝微粒体内，水飞蓟素能减少由四氯化碳代谢引起的体外脂质过氧化及由还原型辅酶单独引起的过氧化作用，这些都表明水飞蓟素为链中断抗氧化剂或为自由基清除剂。(二)保护肝细胞膜：通过抗脂质过氧化反应维持细胞膜的流动性，保护肝细胞膜。还能阻断真菌毒素鬼笔毒环肽和α-鹅膏蕈碱等与肝细胞上特异受体的结合，抑制其对肝细胞的攻击及跨膜转运，中断其肝肠循环，从而增强肝细胞膜对于多种损害因素的抵抗力。(三)促进肝细胞的修复和再生：水飞蓟宾进入细胞后可以与雌二醇受体结合，并使之激活，活化的受体可以增强肝细胞核内RNA聚合酶1的活性，使RNA转录增强，促进酶及蛋白质的合成，并间接促进DNA的合成，有利于肝细胞的修复和再生。(四)抗肿瘤作用：各种活性氧能氧化鸟嘌呤形成8-羟基鸟嘌呤，造成DNA损伤，进而引起肿瘤，水飞蓟宾作为一个有效的抗自由基物质也显示了预防和治疗肿瘤的作用。
水飞蓟宾类化合物具有确切的疗效，但是由于其水溶性和生物利用度上的一些不足限制了该药物的市场。故寻找水飞蓟宾类新的衍生物，使其能够具有更高或者更新的药理活性，以期获取自主知识产权的新药，实属必要。
众多研究表明：自由基与神经系统疾病如老年性痴呆症(阿兹海莫症，AD)、帕金森症、脑卒中等密切相关。其原因主要与脑组织代谢特点有关：脑组织耗氧量大，脂肪含量高，而各种抗氧化酶的含量相对于其它组织而言偏少，因而易受自由基攻击造成损伤(Gilgun-Sherki，Y.等，Antioxidant therapy inacute central nervous system injury：current state，Pharmacol.Rev.，2002，54，271-284)。因而，目前认为自由基参与了AD患者的病理过程。此外，自由基还可引起β淀粉样蛋白沉积，与细胞膜产生反应，导致细胞内氧化损伤。因此，研发脑中枢神经系统抗氧化剂是治疗老年性痴呆的有效途径之一，从近期褪黑素(Melatonin)的风靡可略见一斑(Green，K.N.等，Melatonin，aging，andage-related diseases：perspectives for prevention，intervention，and therapy.J.Physiol(Lond)，2002，541(3)：1013-1023)。因此，寻找新型有效抑制脑细胞氧化损伤的先导化合物或药物既有巨大的社会效益又有显著的经济效益。
近年来，国际医药界持续不断地投入了大量的人力、物力、财力，努力寻找抗氧化作用显著、具有强效神经细胞保护作用的抗氧化剂先导化合物。目前比较肯定的用于研究老年性痴呆症(主要是胆碱能神经系统)的体外细胞模型主要有3种：原代培养的海马、皮层、基底前脑神经细胞，PC12细胞和海马HT22细胞株。本试验采用的PC12细胞以其在培养过程中的易获得性和细胞均一性成为神经科学离体研究中的重要工具细胞，并用于研究多种神经系统疾病，如老年痴呆症、帕金森病等[王健，陈沙维，调心方对H2O2氧化损伤PC12细胞的保护作用研究，中华医药杂志飙2004年4卷7期；崔旭等，复方益智散对PC12细胞增值和抗凋亡作用，中华老年心脑血管杂志，2006，8(3)，98-201；徐鹰等，大豆苷元对氧自由基所致PC12细胞细胞毒作用的影响，中药药理与临床，2007，5期]。
此外，现代医学理论证实痛风病的致病因素之一是黄嘌呤氧化酶(EC1.2.3.2，简称为XO)。此酶是体内核酸代谢的一个重要酶，能催化次黄嘌呤和黄嘌呤生成尿酸和超氧阴离子，若机体不能及时清除产生的尿酸，使尿酸结晶盐在关节处沉积，就会引起痛风；产生过多的超氧阴离子也可引起多组织受损，因此测定化合物对XO的作用对发现新的XO抑制剂和其抗氧化作用有重要意义。从天然产物以及其衍生物中筛选出黄嘌呤氧化酶抑制剂先导化合物也是开发治疗痛风病新药的重要任务。
综上所述，本发明涉及一个乙基丙二酰基取代的水飞蓟宾酯类衍生物的多种抗氧化机制药效学活性及其用于制备相关疾病药物的用途。经测试发现该化合物具有清除超氧阴离子自由基活性、抑制自由基诱导的脂质过氧化物生成的活性和对抗自由基引起的PC12细胞损伤作用，从而可以预期发展成为能于体内清除自由基的药物或药物组合物，尤其是可以用于制备防治脑神经氧化受损造成的老年性痴呆症之药物。此外，该化合物还表现出一定的抑制黄嘌呤氧化酶活性，因而还可以预期进一步开发成为治疗由黄嘌呤氧化酶引起的疾病包括痛风病的药物或药物组合物。由此完成了本发明。
发明内容
本发明的目的是提供一种下式所示的23位乙基丙二酰基取代的水飞蓟宾酯类衍生物即化合物丙二酸[3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-6-(2，3-二氢-3，5，7-三羟基-4-氧代-苯并吡喃-2)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧六环-2]-甲基乙酯或其可药用盐用于制备一种氧自由基清除剂暨抗氧化剂药物的用途。
式(I)中10，11位需同时是R构型，或同时为S构型。
具体而言，本发明的目的之一是提供了丙二酸[3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-6-(2，3-二氢-3，5，7-三羟基-4-氧代-苯并吡喃-2)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧六环-2]-甲基乙酯或其可药用盐用于制备防治由氧自由基引起或与氧自由基有关的老年性痴呆症药物的用途。
本发明的另一目的是提供了丙二酸[3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-6-(2，3-二氢-3，5，7-三羟基-4-氧代-苯并吡喃-2)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧六环-2]-甲基乙酯或其可药用盐用于制备防治由黄嘌呤氧化酶引起的痛风病之药物的用途。
本发明的又一目的是提供了一种用于制备防治自由基引起的老年性痴呆症以及由黄嘌呤氧化酶引起的痛风病之药物或药物组合物，其中含有治疗有效量的丙二酸[3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-6-(2，3-二氢-3，5，7-三羟基-4-氧代-苯并吡喃-2)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧六环-2]-甲基乙酯或其可药用盐和药用辅料。
本发明的有益之处在于：23位乙基丙二酰基取代的水飞蓟宾酯类衍生物具有强效清除自由基、抑制脂质过氧化、对抗自由基引起的PC12细胞损伤和黄嘌呤氧化酶抑制等药效作用，且其活性强于水飞蓟宾，显示该化合物可以预期应用于制备治疗新的适应症药物，对于开发新的抗老年性痴呆症和痛风病这两种常见病及多发病创新型药物提供了新的物质基础，具有潜在的社会效益和经济效益。再一特点是：该化合物来源于天然产物的半合成结构改造，制备步骤简便，成本低，污染小，利于大规模生产。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的实质，下面首先用实施例的形式说明化合物制备的过程，实施例给出了化合物的部分物理和化学及波谱学数据，其中OEt是指乙氧基(OCH2CH3)。必须说明，本发明的实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
实施例1：化合物丙二酸[3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-6-(2，3-二氢-3，5，7-三羟基-4-氧代-苯并吡喃-2)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧六环-2]-甲基乙酯的制备
在干燥的反应瓶中加入1克水飞蓟宾(购自辽宁盘锦天缘药业有限公司，HPLC检测纯度98％)，0.56克丙二酸单乙酯和1.6克三苯基膦，用20毫升无水四氢呋喃溶解，加入1克偶氮二甲酸二乙酯，加完后于室温搅拌10小时，减压蒸馏除去溶剂，加入5毫升氯仿，过滤除去白色固体，母液经柱层析，得浅黄色粉末0.46克，收率37％。
Rf(氯仿/醋酸乙酯/乙酸＝50∶1∶0.25)：0.11；核磁共振氢谱1H NMR(400MHz，氘代氯仿)δ：1.28(三重峰，J＝7.2Hz，3H，CH3)，3.41(单峰，2H，COCH2CO)，3.76(单峰，3H，OCH3)，4.08(多重峰，1H，H-23a)，4.22(多重峰，2H，H-3，10)，4.30(多重峰，2H，OCH2CH3)，4.36(多重峰，1H，H-23b)，4.90(双峰，J＝7.6Hz，1H，H-11)，4.98(双峰，J＝10.8Hz，1H，H-2)，5.99(单峰，1H，H-6)，6.07(单峰，1H，H-8)，6.82～8.25(多重峰，9H，芳香环Ar-H)，11.19(单峰，1H，5-OH)；电喷雾质谱ESI-MS：595(M-1)+。
化合物丙二酸[3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-6-(2，3-二氢-3，5，7-三羟基-4-氧代-苯并吡喃-2)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧六环-2]-甲基乙酯具有多种重要的生物活性，本发明通过多种药效学试验模型对该化合物抗氧自由基活性进行了测试，发现其具有确切的体外清除超氧阴离子自由基、以及抑制自由基诱导之脂过氧化物生成的活性。此外，该类化合物还表现出很强的对抗自由基引起的PC12细胞损伤作用，即对模拟脑神经细胞的大鼠肾上嗜铬细胞瘤PC12细胞有抗氧化损伤保护作用。说明其对保护脑神经抗氧化、防治老年性痴呆症有积极作用，可以用于制备保护脑神经抗氧化、防治老年性痴呆症药物的用途。此外，该化合物还被发现具有抑制黄嘌呤氧化酶活性的作用，因而可以预期作为治疗痛风类疾病的药物。
本发明的化合物丙二酸[3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-6-(2，3-二氢-3，5，7-三羟基-4-氧代-苯并吡喃-2)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧六环-2]-甲基乙酯或其可药用盐可以与药学上常用的辅料或载体结合，制备用于治疗自由基引起的老年性痴呆症之药物或药物组合物。上述药物或药物组合物可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂等剂型。
本发明的化合物丙二酸[3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-6-(2，3-二氢-3，5，7-三羟基-4-氧代-苯并吡喃-2)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧六环-2]-甲基乙酯或其可药用盐还可以与现已上市的抗自由基氧化剂药物如超氧化物歧化酶(SOD)等联合使用，制备得到具有防御自由基引起的损害活性的抗氧化药物组合物，用于治疗上述疾病。其也可与其他保护脑神经抗氧化、防治老年性痴呆症之药物联合使用，得到抗老年性痴呆药物组合物。上述药物组合物可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂等剂型。
本发明的式(I)化合物或其可药用盐还可以与现已上市的治疗痛风病药物如黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌醇等联合使用，制备得到具有治疗痛风病的药物组合物，用于痛风病的临床治疗。上述各类药物组合物可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂等剂型。
本发明中所述剂型如片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂和外用搽剂以及其各种缓释、控释剂型或纳米制剂都可以根据现已公认的药剂学常识经由常规制备而得，在这些公知知识和技术基础上制备出的含有本发明权利要求化合物或其可药用盐的药物或药物组合物之其他剂型都在本发明的保护范围内。
为了更好地理解本发明的实质，下面分别用药理相关实施例的形式列举化合物丙二酸[3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-6-(2，3-二氢-3，5，7-三羟基-4-氧代-苯并吡喃-2)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧六环-2]-甲基乙酯对超氧阴离子自由基抑制作用试验、对双氧水H2O2所致PC12细胞损伤的保护作用试验、抑制自由基诱导之脂质过氧化物生成的活性试验，以及对黄嘌呤氧化酶XO的抑制作用试验之结果，说明其在制药领域中的用途以及用于制备相关抗氧化剂药物的根据。药理相关实施例给出了化合物的部分活性数据。同样必须说明，本发明列举的这些实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
实施例2丙二酸[3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-6-(2，3-二氢-3，5，7-三羟基-4-氧代-苯并吡喃-2)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧六环-2]-甲基乙酯体外清除超氧阴离子自由基的活性试验
2.1实验材料与样品
2.1.1实验试剂：
2.1.1.1吩嗪硫酸甲酯(phenazine methosulfate，PMS)、硝基四氮唑兰(nitrobluetetrazolium，NBT)、菲咯嗪(ferrozine)购自Sigma公司；
2.1.1.2槲皮素(quercetin)由浙江大学药学院中药与天然药物研究室实验室提供(纯度为99％)；水飞蓟宾(Silybin)购自辽宁盘锦天缘药业有限公司，HPLC检测纯度98％。
2.1.1.3Tris碱，DMEM培养基购自Gibco公司；
2.1.1.4 3-(4，5-dimethylthiazol-2-yl)-2，5-diphenyltetrazolium bromide(MTT)和NADH(还原型辅酶I)购自Amresco公司；
2.1.1.5其它试剂均为国产分析纯试剂，购自杭州华东医药试剂有限公司。
2.1.2仪器：
2.1.2.1酶标仪：Synergy-HT型，BIO-TEK公司；
2.1.2.2立式自动电热压力蒸汽灭菌器：LDZX-40BI型，上海申安医疗器材厂；
2.1.2.3紫外分光光度计：UV-1201型，北京瑞利分析仪器公司；
2.1.2.4超纯水系统：UPWS-I-60D型，杭州永洁达净化科技有限公司；
2.1.2.5除菌过滤器：Sterifil500型，Millipore公司；
2.1.2.6气浴恒温振荡器：THZ-C，江苏省金坛市医疗仪器厂。
2.2实验方法：
2.2.1丙二酸[3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-6-(2，3-二氢-3，5，7-三羟基-4-氧代-苯并吡喃-2)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧六环-2]-甲基乙酯(简称式(I)化合物)清除超氧阴离子自由基能力的检测乃使用吩嗪-N甲硫酸盐-NADH(phenazinemethosulfate-NADH)系统，用四唑氮蓝(nitroblue tetrazolium)还原方法检定。
2.2.2用3毫升含有78μM的NADH、50μM四唑氮蓝和10μM吩嗪-N甲硫酸盐在pH值为8.0的16mM Tris-HCl缓冲液中产生出超氧阴离子自由基，对不同浓度的式(I)化合物检测其活性。超氧阴离子自由基和四唑氮蓝反应生成物的颜色用分光光度计在560nm波长下监测，水飞蓟宾作为对照品，槲皮素被用作阳性对照药物。
2.3实验结果：试验结果见表一。
表一
2.4结论：试验结果表明，式(I)化合物I即丙二酸[3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-6-(2，3-二氢-3，5，7-三羟基-4-氧代-苯并吡喃-2)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧六环-2]-甲基乙酯具有一定的超氧阴离子自由基清除作用，虽在同一浓度下，其清除能力没有槲皮素高，但是其清除能力已经略高于水飞蓟宾。结论：该23位乙基丙二酰基取代的水飞蓟宾酯类衍生物属于具有一定清除超氧阴离子自由基的抗氧化物质。
实施例3化合物丙二酸[3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-6-(2，3-二氢-3，5，7-三羟基-4-氧代-苯并吡喃-2)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧六环-2]-甲基乙酯对双氧水H2O2所致PC12细胞损伤的保护作用活性试验
3.1实验材料与样品
3.1.1细胞：大鼠肾上腺嗜铬瘤细胞(PC12)购自中科院上海细胞所。
3.1.2实验试剂：
3.1.2.1双氧水(hydrogen peroxide，H2O2)、硝基四氮唑兰(nitroblue tetrazolium，NBT)、菲咯嗪(ferrozine)购自Sigma公司；
3.1.2.2槲皮素(quercetin)由浙江大学药学院中药与天然药物研究室实验室提供(纯度为99％)；水飞蓟宾(Silybin)购自辽宁盘锦天缘药业有限公司，HPLC检测纯度98％。
3.1.2.3Tris碱，DMEM培养基购自Gibco公司；
3.1.2.4 3-(4，5-dimethylthiazol-2-yl)-2，5-diphenyltetrazolium bromide(MTT)购自Amresco公司；
3.1.2.5小牛血清购自杭州四季青生物工程材料有限公司；
3.1.2.6青霉素和链霉素由石家庄制药集团有限公司生产；
3.1.2.7其它试剂均为国产分析纯，购自杭州华东医药试剂有限公司。
3.1.3仪器：
3.1.3.1酶标仪：Synergy-HT型，BIO-TEK公司；
3.1.3.2立式自动电热压力蒸汽灭菌器：LDZX-40BI型，上海申安医疗器材厂；
3.1.3.3紫外分光光度计：UV-1201型，北京瑞利分析仪器公司；
3.1.3.4超纯水系统：UPWS-I-60D型，杭州永洁达净化科技有限公司；
3.1.3.5除菌过滤器：Sterifil500型，Millipore公司；
3.1.3.6气浴恒温振荡器：THZ-C，江苏省金坛市医疗仪器厂；
3.1.3.7CO2细胞培养箱：MMM，德国公司；
3.1.3.8倒置显微镜：XD-2型，重庆光电仪器有限公司。
3.2实验原理：
H2O2是一种主要的活性自由基的前体，它可引起中枢神经系统细胞的凋亡，PC12细胞(大鼠肾上嗜铬细胞瘤)可模拟脑神经细胞，因此常用它来作为研究药物与神经细胞之间关系的模型，用MTT测细胞的存活率，如果待测化合物有清除由H2O2引起的自由基、保护神经细胞的作用，则其细胞存活率高，OD值就高；反之就低。本发明采用对唐希灿所报道的方法(Xiaoqiu Xiao等，Neurosci Letter，1999，275：73-76)并对之加以改进，用以测定化合物对PC12细胞的抗氧化损伤保护作用。
3.3细胞培养：PC12细胞用含10％小牛血清，100U/毫升青霉素和100微克/毫升链霉素的DMEM培养基培养，于37℃、5％CO2细胞培养箱中孵育，常规方法传代培养。
3.4实验方法：
3.4.1细胞毒性的测定：首先用改良的MTT法测定了待测化合物对PC12细胞增殖的作用。PC12细胞用胰酶-EDTA消化液消化，收集细胞，计数，用含10％小牛血清的DMEM培养基稀释至8000个/毫升的密度，然后接种于96孔细胞板中，细胞培养箱中继续培养，24小时后，分别将新配的待测的二甲亚砜溶液以浓度梯度加入到各孔中，使孔中化合物的最终浓度分别为16、8和4微克/毫升。72小时后，加入10微升MTT(5毫克/毫升)的生理盐水溶液，继续在37℃，5％CO2潮湿空气的培养箱中培养3小时，弃去原液，每孔中加入150微升二甲亚砜，振荡溶解生成的MTT晶体甲臜，用酶标仪在570nm波长下比色，细胞生长抑制率计算公式如下：
％细胞生长抑制率＝(OD溶剂对照-OD样品)/OD溶剂对照×100％。
3.4.2式(I)化合物对H2O2所致PC12细胞损伤的保护作用的测定
PC12细胞用DMEM培养基培养，培养基中含10％牛血清，100U/毫升青霉素和100U/毫升链霉素。细胞以每孔8000个的密度加到96孔板中，在37℃，50％CO2潮湿空气的培养箱中培养36小时。用倒置显微镜观察细胞的形态变化以及用MTT法测定细胞的存活率。细胞经36小时的孵育后，分别将新配的式(I)化合物的二甲亚砜溶液以浓度梯度加入到各孔中。作用2小时后加入新配的H2O2(终浓度为600μM)作用3小时，显微镜观察记录，弃去原培养液，加入新的培养液100微升，然后加入MTT 10微升，3小时后，小心吸去培养液，加入150微升DMSO溶解甲臜，于570nm处读数。采用水飞蓟宾作为对照品，槲皮素为阳性对照药物。
3.4.3试验结果：见表二。
表二式(I)化合物及对照品对双氧水损伤PC12细胞保护作用
3.5结论：试验结果表明，丙二酸[3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-6-(2，3-二氢-3，5，7-三羟基-4-氧代-苯并吡喃-2)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧六环-2]-甲基乙酯具有较强的对抗自由基引起的PC12细胞损伤作用，即对模拟脑神经细胞的PC12细胞有明确的抗氧化损伤保护作用。而且在同一浓度下，其清除自由基保护细胞的能力与阳性对照槲皮素相近，且其保护PC12细胞免受自由基损伤能力大大强于水飞蓟宾，说明该23位乙基丙二酰基取代的水飞蓟宾酯类衍生物属于具有强效保护模拟脑神经细胞的PC12细胞作用的抗氧化物质。
测定化合物对H2O2所致PC12细胞损伤的保护作用可作为初步探讨其保护中枢脑神经细胞的作用机理之依据。故据该化合物表现出对双氧水损伤所致PC12细胞的保护作用，可以预期其对老年性痴呆症的治疗有积极作用。
实施例4化合物丙二酸[3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-6-(2，3-二氢-3，5，7-三羟基-4-氧代-苯并吡喃-2)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧六环-2]-甲基乙酯抑制自由基诱导之脂过氧化物生成的活性试验
4.1实验原理：脂质过氧化是自由基作用于多不饱和脂肪酸的产物，含量与自由基的生成正相关，由于机体有抗氧化的酶系及非酶系的保护作用，使自由基不断产生又不断被清除。随着年龄的增长，体内的抗氧化剂不断下降，清除自由基的能力逐渐减弱，脂质过氧化作用则增强，脂质过氧化产物增多。因此，测定样品抗脂质过氧化作用，是筛选抗肝脑组织氧化损伤药物的重要指标之一。本药效学研究用维生素C-Fe2+系统诱导大鼠肝匀浆产生脂质过氧化产物丙二醛(MDA)，MDA能与硫代巴比妥酸(TBA)反应，产物在532nm处有最大吸收，通过MDA量的变化间接反映化合物对肝匀浆脂质过氧化的抑制作用。
4.2实验材料与样品
4.2.1试验动物：SD(sprague-dawley)大鼠购自浙江大学实验动物中心。合格证号：SCXK(浙2007-0029)。
4.2.2实验试剂：
4.2.2.1硫酸亚铁FeSO4(4μM)溶液：国产FeSO4分析醇试剂，购自杭州华东试剂公司，使用前按照要求自配；
4.2.2.2维生素C(50μM)Vc溶液：国产Vc分析醇试剂，购自杭州华东试剂公司，使用前按照要求自配；
4.2.2.3三氯醋酸CCl3CO2H(20％)溶液：国产CCl3CO2H分析醇试剂，购自杭州华东医药试剂有限公司，使用前按照要求自配；
4.2.2.4磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、硫代巴比妥酸及其它试剂均为国产分析纯(杭州华东医药试剂有限公司)。
4.2.2.5槲皮素(quercetin)由浙江大学药学院中药与天然药物研究室实验室提供(纯度为99％)；水飞蓟宾(Silybin)购自辽宁盘锦天缘药业有限公司，HPLC检测纯度98％。
4.3实验材料与样品
4.3.1酶标仪：Synergy-HT型，BIO-TEK公司；
4.3.2立式自动电热压力蒸汽灭菌器：LDZX-40BI型，上海申安医疗器材厂；
4.3.3紫外分光光度计：UV-1201型，北京瑞利分析仪器公司；
4.3.4超纯水系统：UPWS-I-60D型，杭州永洁达净化科技有限公司；
4.3.5恒温水浴箱：上海森信试验科学仪器公司；
4.3.6气浴恒温振荡器：THZ-C，江苏省金坛市医疗仪器厂；
4.3.7台式高速冷冻离心机：TGL-16G，上海安亭仪器厂。
4.4实验方法：
4.4.1肝微粒体的制备：抑制自由基诱导之脂过氧化物生成乃通过鼠肝微粒体检测。取SD实验大鼠5只断头处死，迅速取出肝脏，用超速离心法制备肝微粒体。
4.4.2样品对鼠肝脂质过氧化的抑制作用：在含FeSO4(4μM)与Vc(50μM)的1毫升缓冲液中加入200微克/毫升微粒体中，以诱导产生脂质过氧化，同时加入不同浓度的待测化合物样品，37℃孵育30分钟后加入1毫升三氯醋酸(20％)中止反应加入1.5毫升硫代巴比妥酸(0.76％)，100℃沸水浴20分钟，离心去除蛋白沉淀，在532nm波长下测定上清吸光度。脂质过氧化以反应中生成的丙二醛表示，实验以槲皮素作为阳性对照药物。用缓冲液代替反应液作为空白对照组，加入同样体积DMSO的为溶剂对照组。
样品对大鼠肝匀浆脂质过氧化抑制率的计算公式计算公式如下：
抑制率(％)＝(OD样品管-OD空白管)/(OD标准管-OD空白管)×100％。
4.5试验结果：试验结果见表三。
表三.样品式(I)化合物对大鼠肝微粒体脂质过氧化的抑制作用(半数抑制浓度IC50)
试验结果表明，化合物丙二酸[3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-6-(2，3-二氢-3，5，7-三羟基-4-氧代-苯并吡喃-2)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧六环-2]-甲基乙酯具有较强的抑制自由基诱导之脂过氧化物生成能力，其半数抑制浓度IC50为19.89微克/毫升，即对细胞有明确的抗氧化损伤保护作用；与水飞蓟宾比较，其抑制LPO活性提高了68％。
4.6结论：该化合物属于具有强效保护细胞抗氧化物质，提示其具有保护肝脑细胞组织降低氧化损伤、以及可以预期用于制备保护肝脑组织氧化损伤类疾病包括老年性痴呆症药物的作用。
实施例5.丙二酸[3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-6-(2，3-二氢-3，5，7-三羟基-4-氧代-苯并吡喃-2)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧六环-2]-甲基乙酯对黄嘌呤氧化酶XO的抑制作用试验
5.1实验材料与样品
5.1.1试验动物：SD(sprague-dawley)大鼠于浙江大学实验动物中心购得。合格证号：SCXK(浙2007-0029)。
5.1.2实验试剂：
5.1.2.1吩嗪硫酸甲酯(phenazine methosulfate，PMS)、硝基四氮唑兰(nitrobluetetrazolium，NBT)、黄嘌呤、菲咯嗪(ferrozine)购自Sigma公司；
5.1.2.2 Triton X-100购自Gibco公司；
5.1.2.3阳性对照药物：别嘌醇，泰州美通药业有限公司；
5.1.2.4磷酸二氢钾、磷酸氢二钾及其它试剂均为国产分析纯(杭州华东试剂公司)。
5.1.3仪器：
5.1.3.1酶标仪：Synergy-HT型，BIO-TEK公司；
5.1.3.2立式自动电热压力蒸汽灭菌器：LDZX-40BI型，上海申安医疗器材厂；
5.1.3.3紫外分光光度计：UV-1201型，北京瑞利分析仪器公司；
5.1.3.4超纯水系统：UPWS-I-60D型，杭州永洁达净化科技有限公司；
5.1.3.5除菌过滤器：Sterifil500型，Millipore公司；
5.1.3.6气浴恒温振荡器：THZ-C，江苏省金坛市医疗仪器厂；
5.1.3.7玻璃匀浆器：国产。
5.2实验方法：
5.2.1取SD大鼠，断头处死，迅速取出肝脏至预冷的磷酸缓冲液(100mM，pH 8.75)中，去除血管，剪碎后用磷酸缓冲液1∶1(w/v)稀释后在冰上直接匀浆，于-20℃保存，用前用磷酸缓冲液(1∶7)稀释，4℃条件下离心(8000rpm/10分钟)，取上清作为酶原。
5.2.2化合物对XO的抑制作用测定采用酶联免疫ELISA法。样品孔中加入底物黄嘌呤(0.1毫克/毫升，600微升)，酶(30微升)，化合物丙二酸[3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-6-(2，3-二氢-3，5，7-三羟基-4-氧代-苯并吡喃-2)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧六环-2]-甲基乙酯用二甲亚砜溶解，用磷酸缓冲液稀释，每孔30微升，使其终浓度为40微克/毫升、20微克/毫升和10微克/毫升，加入硝基兰四氮唑和吩嗪甲硫酸酯(30微升)，最后加入Triton X-100(0.4％，10微升)，在37℃中水浴保温2小时，于550nm波长下比色测定。化合物对黄嘌呤氧化酶抑制率由样品OD值对于空白和对照OD值计算。黄嘌呤氧化酶抑制率(％)＝[(OD标准管-OD空白管)-(OD样品管-OD样品空白管)]/(OD标准管-OD空白管)×100％。
5.3实验结果：
化合物丙二酸[3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-6-(2，3-二氢-3，5，7-三羟基-4-氧代-苯并吡喃-2)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧六环-2]-甲基乙酯在40微克/毫升时对黄嘌呤氧化酶抑制率为32.32％，在20微克/毫升时对黄嘌呤氧化酶抑制率为13.52％，在40微克/毫升时对黄嘌呤氧化酶抑制率为9.47％，而阳性对照别嘌醇40微克/毫升时抑制率为89.2％，半数抑制浓度IC50＝2.35×10-4M。
5.4结论：虽然其抑制活性没有阳性药物别嘌醇高，化合物丙二酸[3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-6-(2，3-二氢-3，5，7-三羟基-4-氧代-苯并吡喃-2)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧六环-2]-甲基乙酯对黄嘌呤氧化酶有一定的抑制活性，且其抑制活性呈量效关系。说明该化合物具有进一步发展成为疗效确切的黄嘌呤酶抑制剂的潜能。
在上述说明书阐述本发明时，提供药理相关实施例的目的是举例说明本发明的实际操作过程和本发明的意义。在进入本发明权利要求和其等同物范围内时，本发明的实际应用包括所有一般变化、配合，或改进。
Claims (2)
1.一种式(I)所示的23位乙基丙二酰基取代的水飞蓟宾酯衍生物或其可药用盐在制备抗氧化剂药物制剂中的应用，式(I)的名称为：丙二酸[3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-6-(2，3-二氢-3，5，7-三羟基-4-氧代-苯并吡喃-2)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧六环-2]-甲基乙酯；
式(I)
其条件是：式(I)中2，3位均为R构型；10，11位同时是R构型，或同时为S构型。
2.根据权利要求1中式(I)所示的23位乙基丙二酰基取代的水飞蓟宾酯衍生物或其可药用盐在制备防治老年性痴呆症药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2009100962903A CN101548969B (zh) | 2009-03-05 | 2009-03-05 | 乙基丙二酰基水飞蓟宾衍生物用于制备抗氧化药物的用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2009100962903A CN101548969B (zh) | 2009-03-05 | 2009-03-05 | 乙基丙二酰基水飞蓟宾衍生物用于制备抗氧化药物的用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101548969A CN101548969A (zh) | 2009-10-07 |
| CN101548969B true CN101548969B (zh) | 2011-01-19 |
Family
ID=41153612
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2009100962903A Expired - Fee Related CN101548969B (zh) | 2009-03-05 | 2009-03-05 | 乙基丙二酰基水飞蓟宾衍生物用于制备抗氧化药物的用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101548969B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101829083B (zh) * | 2010-05-25 | 2012-05-23 | 大理学院 | 取代水飞蓟宾酯用于制备治疗病毒性乙肝药物的用途 |
| CN104447717B (zh) * | 2013-09-18 | 2016-09-07 | 北京大学 | 水飞蓟黄酮木脂素的去甲基衍生物及其制备方法和其用途 |
-
2009
- 2009-03-05 CN CN2009100962903A patent/CN101548969B/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101548969A (zh) | 2009-10-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105832720B (zh) | 一种补骨脂素类化合物的用途 | |
| Ryu et al. | Polyphenols from Broussonetia papyrifera displaying potent α-glucosidase inhibition | |
| CN100596299C (zh) | 一类脱氢水飞蓟宾双酯类衍生物及其制备方法和用途 | |
| Giang et al. | e nt-Kaurane Diterpenoids from Croton t onkinensis Inhibit LPS-Induced NF-κB Activation and NO Production | |
| Nie et al. | Discovery and anti-diabetic effects of novel isoxazole based flavonoid derivatives | |
| Yang et al. | Isolation, absolute configuration, and biological activities of chebulic acid and brevifolincarboxylic acid derivatives from Euphorbia hirta | |
| Chen et al. | Chemical and Cytotoxic Constituents from the Leaves of Cinnamomum k otoense | |
| Zhang et al. | Phthalide derivatives with anticoagulation activities from Angelica sinensis | |
| Bang et al. | New aromatic compounds from the fruiting body of Sparassis crispa (Wulf.) and their inhibitory activities on proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 mRNA expression | |
| Li et al. | The role of biologically active ingredients from natural drug treatments for arrhythmias in different mechanisms | |
| CN101475576B (zh) | 一类黄酮木质素类化合物及其制备方法和药物用途 | |
| CN101548969B (zh) | 乙基丙二酰基水飞蓟宾衍生物用于制备抗氧化药物的用途 | |
| CN101508693A (zh) | 一类木质素黄酮类化合物及其制备方法和药物用途 | |
| CN105920064A (zh) | 以西洋参茎叶为原料提取分离出的天然活性成分及其应用 | |
| CN100528869C (zh) | 一类水飞蓟宾类黄酮木脂素及其制备方法和用途 | |
| CN101575335B (zh) | 间氯苯甲酰基取代脱氢水飞蓟宾及其制备方法和药物用途 | |
| CN101665489A (zh) | 一类脱氢水飞蓟宾三烷基醚及其制备方法和药物用途 | |
| Tchebou et al. | Exploring Cassia mimosoïdes as a promising natural source of steroids with potent anti-cancer, urease inhibition, and antimicrobial properties | |
| CN101565419B (zh) | 7及20位脱氢水飞蓟宾双烷醚及其制备方法和药物用途 | |
| CN101781292A (zh) | 一类e环取代的水飞蓟宾衍生物及其制备方法和医药用途 | |
| CN104784298B (zh) | 白鲜皮活性成分促进多巴胺受体增量表达的新功能 | |
| CN101475567A (zh) | 2,3-脱氢水飞蓟宾23-酯及其制备方法和药物用途 | |
| CN104892617B (zh) | 白鲜皮活性成分促进5‑羟色胺受体增量表达的新功能 | |
| CN111675740A (zh) | 银松素糖苷、银松素糖苷的用途及其制备方法 | |
| CN101912386B (zh) | 槲皮素二聚体黄酮用于制备抗氧化药物的用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20110119 Termination date: 20120305 |