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CN101511337B - 吸收增强的经粘膜递送装置 - Google Patents

吸收增强的经粘膜递送装置 Download PDF

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CN101511337B CN2007800319087A CN200780031908A CN101511337B CN 101511337 B CN101511337 B CN 101511337B CN 2007800319087 A CN2007800319087 A CN 2007800319087A CN 200780031908 A CN200780031908 A CN 200780031908A CN 101511337 B CN101511337 B CN 101511337B
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Abstract

本发明提供了提高受试者经粘膜吸收如芬太尼或丁丙诺啡的药物的方法和相关装置。该方法包括向受试者施用含有药物的经粘膜药物递送装置。本发明也提供了适于向受试者经粘膜施用药物的装置，及其施用方法和用途。该装置包含配置在粘膜粘附聚合物扩散环境中的药物和屏障环境。

Description

吸收增强的经粘膜递送装置
相关申请
本申请要求2006年7月21日提交的美国临时申请第60/832,725号、2006年7月21日提交的美国临时申请第60/832,726号和2006年8月23日提交的美国临时申请第60/839,504号的优先权。这些申请的全部内容以引用的方式并入本文中。本申请也涉及2006年12月13日提交的美国系列号11/639,408和也是2006年12月13日提交的PCT/US2006/47686，这两者都要求于2005年12月13日提交的美国临时申请第60/750,191号和2006年2月2日提交的第60/764,618号的优先权。这些申请的全部内容也以引用的方式并入本文中。
背景技术
美国专利第6,264,981号(Zhang等人)描述了递送装置，例如，压缩粉末的片剂，其包括在药物制剂中形成的固体溶液微环境。微环境包括固体溶液中的固体药物，具有促进药物在唾液中快速溶出的溶解剂。微环境提供了防止药物与制剂中的其它化学物质接触的物理屏障。微环境也可在固体制剂中形成pH隔离。为了稳定性的目的，选择微环境的pH以保持药物处于电离形式。制剂的其余部分可以包括缓冲剂，使得一旦在口腔中溶解，就控制唾液的pH，从而控制药物的吸收。
公开号为2004/0253307的美国申请也描述了包含缓冲剂的固体剂型，在固体剂型一溶解时，所述缓冲剂维持药物处于理想的pH以控制吸收，即，克服周围环境条件的影响，例如，唾液分泌速度、唾液的pH和其它因素。
发明概述
本发明提供了用于提高药物的吸收的经粘膜装置(device)，和制备及使用该装置的方法。在某些实施方式中，装置一般包括粘膜粘附聚合物扩散环境，其不仅可以促进药物跨过其所施用的粘膜的吸收，另外也可以促进药物通过粘膜粘附聚合物扩散环境向粘膜的渗透性和/或运动性。
因此，在一种实施方式中，本发明涉及提高直接经粘膜向受试者递送芬太尼或芬太尼衍生物的方法。该方法一般包括向受试者的口腔粘膜表面施用生物可蚀性的药物递送装置，该装置包含：配置在粘膜粘附聚合物扩散环境中的芬太尼或芬太尼衍生物；和相对于聚合物扩散环境配置的屏障环境，使得在向粘膜表面施用时，产生单向梯度，并且向受试者递送芬太尼或芬太尼衍生物。
在另一种实施方式中，本发明涉及治疗受试者的疼痛的方法。该方法一般包括经粘膜向受试者施用治疗有效量的配置在粘膜粘附聚合物扩散环境中的芬太尼或芬太尼衍生物，使得有效量的芬太尼或芬太尼衍生物在低于大约30分钟的时间里递送。在某些实施方式中，减轻受试者的慢性痛。在其它实施方式中，减轻受试者的急性痛。在其它实施方式中，疼痛是突发性的癌症痛。
在另外的一种实施方式中，本发明涉及适于直接经粘膜向受试者递送有效量的芬太尼或芬太尼衍生物的粘膜粘附递送装置。该粘膜粘附装置一般包括：配置在聚合物扩散环境中的芬太尼或芬太尼衍生物；和相对于聚合物扩散环境配置的屏障环境，使得向粘膜表面施用时产生单向梯度。
在另一种实施方式中，本发明涉及具有至少50％的直接口腔吸收率和至少大约70％的绝对生物利用度的递送芬太尼或芬太尼衍生物的经粘膜递送装置。在另外的一种实施方式中，本发明涉及直接向粘膜递送芬太尼或芬太尼衍生物的经粘膜递送装置，以获得大约0.20小时或更短的疼痛减轻开始时间(Tfirst)，和大约1.6小时或更长的峰值血浆浓度时间(Tmax)。在另外的一种实施方式中，本发明涉及包含大约800μg芬太尼的装置，其在向受试者经粘膜施用后显示如下的至少一个体内血浆图谱：大约1.10ng/mL或更大的Cmax；大约0.20小时或更短的Tfirst；和大约10.00hrng/mL或更高的AUC0-24。在另外的一种实施方式中，本发明涉及包含芬太尼或芬太尼衍生物的经粘膜递送装置，其递送治疗疼痛有效量的芬太尼或芬太尼衍生物，其中，与递送芬太尼或芬太尼衍生物相关的口腔刺激、口腔溃疡和/或便秘是不明显的或已消除。在一种实施方式中，粘膜粘附聚合物扩散环境的pH为大约6.5-大约8，例如，大约7.25。在一种实施方式中，该装置包含大约800μg芬太尼。在另一种实施方式中，该装置进一步包含至少一个另外的层，该层促进芬太尼或芬太尼衍生物向粘膜的单向递送。在另一种实施方式中，芬太尼是柠檬酸芬太尼。
在一种实施方式中，装置中的超过30％的芬太尼，例如，超过55％的芬太尼，通过粘膜吸收变为全身可用的。
在一种实施方式中，本发明涉及提高向受试者直接经粘膜递送丁丙诺啡的方法。该方法一般包括向受试者的口腔粘膜表面施用生物可蚀性的药物递送装置，该装置包含：配置在粘膜粘附聚合物扩散环境中的丁丙诺啡；和相对于聚合物扩散环境配置的屏障环境，使得在向粘膜表面施用时，产生单向梯度，并且向受试者递送丁丙诺啡。
在另一种实施方式中，本发明涉及治疗受试者的疼痛的方法。该方法一般包括向受试者经粘膜递送治疗有效量的配置在粘膜粘附聚合物扩散环境中的丁丙诺啡，使得有效量的丁丙诺啡在低于大约30分钟的时间里递送。在某些实施方式中，减轻受试者的慢性痛。在其它实施方式中，减轻受试者的急性痛。在其它实施方式中，疼痛是突发性的癌症痛。
在另外的一种实施方式中，本发明涉及适于直接经粘膜向受试者递送有效量的丁丙诺啡的粘膜粘附递送装置。粘膜粘附装置一般包括：配置在聚合物扩散环境中的丁丙诺啡；和相对于聚合物扩散环境配置的屏障环境，使得在向粘膜表面施用时，产生单向梯度。在一种实施方式中，pH为大约4.0-大约7.5，例如，大约6.0或大约7.25。在另一种实施方式中，该装置进一步包含至少一个另外的层，该层促进丁丙诺啡向粘膜的单向递送。
在本发明的方法和装置的一种实施方式中，装置包含pH缓冲剂。在本发明的方法和装置的一种实施方式中，装置适于口腔给药或舌下给药。
在本发明的方法和装置的一种实施方式中，装置是粘膜粘附圆盘(disc)。在本发明的方法和装置的一种实施方式中，药物配制成形成为指示不同剂量的粘膜粘附膜。在本发明的方法和装置的一种实施方式中，装置包含配置为与粘膜粘附聚合物扩散环境相邻的背衬层(backing layer)。
在本发明的方法和装置的一种实施方式中，装置进一步包含阿片类药物拮抗剂。在本发明的方法和装置的一种实施方式中，装置进一步包含纳洛酮。
在本发明的方法和装置的一种实施方式中，装置是分层的、柔性的装置。在本发明的方法和装置的一种实施方式中，粘膜粘附聚合物扩散环境具有用于经粘膜给药的缓冲环境。
在本发明的方法和装置的一种实施方式中，在经粘膜给药的部位基本上没有刺激。在本发明的方法和装置的一种实施方式中，受试者在大约30分钟的时间里，疼痛减轻大约50％。
在本发明的方法和装置的一种实施方式中，聚合物扩散环境包含至少一种离子聚合物系统，例如，聚丙烯酸(任选交联的)、羧甲基纤维素钠及其混合物。在一种实施方式中，聚合物扩散环境包含缓冲系统，例如，柠檬酸、苯甲酸钠或其混合物。在某些实施方式中，装置的厚度使得它显示最小的口感。在某些实施方式中，装置具有大约0.25mm的厚度。
在某些实施方式中，本发明提供了一种适于直接经粘膜向受试者施用有效量的芬太尼、芬太尼衍生物、丁丙诺啡或丁丙诺啡衍生物的柔性的、生物可蚀性的粘膜粘附递送装置。粘膜粘附装置包括含有配置在聚合物扩散环境中的芬太尼、芬太尼衍生物、丁丙诺啡或丁丙诺啡衍生物的粘膜粘附层，其中，聚合物扩散环境的pH对于芬太尼或芬太尼衍生物为大约7.25，或对于丁丙诺啡或丁丙诺啡衍生物为大约6；和包含配置为与粘膜粘附层相邻并相连的屏障环境的背衬层。该装置没有或具有最小的口感，且能够在少于大约30分钟里经粘膜递送有效量的芬太尼衍生物、丁丙诺啡或丁丙诺啡衍生物；且其中，在向粘膜表面施用该装置时，产生单向梯度。
附图概述
从下面的描述连同附图，可以更充分地理解本发明的前述和其它方面、实施方式、目标、特征和优势。
图1和2是对于实施例1和实施例2描述的本发明的示例性实施方式和可商购的递送装置(口腔经粘膜的柠檬酸芬太尼)，分别在给药后2天和给药后1小时，人吸收柠檬酸芬太尼的比较图。
图3是对于实施例3和实施例4描述的本发明的示例性实施方式和可商购的递送装置，分别在给药后16小时内，人吸收丁丙诺啡的比较图。
图4A-C是本发明的示例性实施方式的示意图。
发明详述
本发明是基于，至少是部分基于，以下发现：通过采用新型的聚合物扩散环境能够提高药物的经粘膜吸收。这样的聚合物扩散环境是有利的，例如，因为提高了其中含有的药物的绝对生物利用度，同时也提供了快速的开始。另外，相对于现有技术的装置，本发明装置获得治疗效果只需要较少的药物。这使得该装置较少被滥用，当药物是例如阿片类药物等受控制的物质时，这是一个重要的考虑。本文详细地描述的聚合物扩散环境，提供了提高的递送图谱和更有效的药物递送。本文也描述了聚合物扩散环境的另外的优势。
为了更加清楚和简明地描述权利要求的主题，下列定义用于对本文所使用术语的含义提供指导。
除非另外指出，如本文所用，冠词“一(a)”和“一(an)”指“一个或多个”或“至少一个”。也就是说，由不定冠词“一(a)”和“一(an)”引导的本发明任意要素不排除存在一个以上要素的可能性。
如本文所用，术语“急性痛”是指以例如3-6个月的短期持续疼痛为特征的疼痛。急性痛一般与组织损伤有关，且以容易描述和观察的方式出现。例如，它能够导致出汗或心律加快。急性痛也会随时间加剧，和/或间歇地出现。
如本文所用，术语“慢性痛”是指持续时间超过损伤或疾病通常的恢复期的疼痛。慢性痛可以是持续的或间歇的。慢性痛的常见的原因包括但不限于，关节炎、癌症、反射性交感神经营养不良综合征(RSDS)、反复的压力损伤、带状疱疹、头痛、纤维肌痛和糖尿病性神经病。
如本文所用，术语“突发性疼痛(breakthrough pain)”是指以频繁和强烈出现中度到重度疼痛为特征的疼痛，其出现超过慢性痛，甚至当受试者定期服用疼痛药物时。突破性疼痛的特征一般包括：短时间达到峰值严重程度(例如，3-5分钟)；难以忍受的严重程度；相对短的疼痛持续时间(例如，15-30分钟)；和经常出现(例如，每天1-5次发作)。突发性疼痛可能意想不到地发生而没有明显的突发事件，或者它可能是突发事件。突发性疼痛的发生在大约50％-60％的时间是可预测的。尽管突发性疼痛经常在患有癌症的患者中出现，但也会在患有腰脊痛、颈和肩痛、中度和重度骨关节炎的患者以及患有严重偏头痛的患者中出现。
除非特别指出，如本文所用，术语“芬太尼”包括任何药学上可接受的形式的芬太尼，包括但不限于，其盐、酯和前药。术语“芬太尼”包括柠檬酸芬太尼。如本文所用，术语“芬太尼衍生物”指具有与芬太尼类似的结构和功能的化合物。在某些实施方式中，芬太尼衍生物包括下式的化合物或其药学上可接受的盐或酯：
Figure G2007800319087D00071
其中，R1选自芳基、杂芳基或-COO-C1-4烷基；R2选自-H、-C1-4烷基-O-C1-4烷基或-COO-C1-4烷基。芬太尼衍生物包括但不限于：阿芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼和卡芬太尼。
除非特别指出，如本文所用，术语“丁丙诺啡”包括任何药学上可接受的形式的丁丙诺啡，包括但不限于，其盐、酯和前药。如本文所用，术语“丁丙诺啡衍生物”指具有与丁丙诺啡类似的结构和功能的化合物。在某些实施方式中，丁丙诺啡衍生物包括下式的化合物或其药学上可接受的盐或酯：
Figure G2007800319087D00072
其中，
Figure G2007800319087D00073
为双键或单键；R3选自-C1-4烷基或环烷基取代的-C1-4烷基；R4选自-C1-4烷基；R5为-OH，或R4和R5一起形成＝O基团；R6选自-H或-C1-4烷基。丁丙诺啡衍生物包括但不限于：埃托啡和二丙诺啡。
如本文所用，“聚合物扩散环境”指一种在通过聚合物扩散环境粘附到粘膜表面上而产生梯度后能够允许药物向粘膜表面流动的环境。转运药物的流量与环境的扩散性成比例地相关，考虑药物的离子性质和/或包括在环境中的聚合物的离子性质，所述环境的扩散性能够通过例如pH来控制。
如本文所用，“屏障环境”指一种例如采取层或涂层形式的环境，它能够减缓或阻止药物沿其方向的流动。在某些实施方式中，屏障环境阻止除粘膜方向以外的药物的流动。在某些实施方式中，屏障环境明显减缓药物的流动，例如，足以使得没有或几乎没有药物被唾液洗出。
如本文所用，术语“单向梯度”指一种允许药物(例如，芬太尼或丁丙诺啡)基本上沿一个方向(例如，向受试者的粘膜)通过装置流动(例如，通过聚合物扩散环境流动)的梯度。例如，聚合物扩散环境可以是以层或膜的形式配置为与背衬层或膜相邻的粘膜粘附聚合物扩散环境。一经粘膜施用后，在粘膜粘附聚合物扩散环境和粘膜之间产生梯度，且药物从粘膜粘附聚合物扩散环境基本上沿一个方向朝粘膜流动。在某些实施方式中，药物的某些流动不是完全沿梯度单向的；但是，一般没有沿全部方向的药物的自由流动。本文更详细地描述了这样的单向流动，例如，参见图4。
如本文所用，受试者的“治疗”包括向受试者施用药物以预防、医治、治愈、缓解、减轻、改变、补救、改善、促进、稳定或影响疾病或病症、或者疾病或病症的症状(如缓解疼痛)。
术语“受试者”指活的生物体，如人、狗、猫和其它哺乳动物。本发明装置内所含药物可以按照对于受试者的治疗有效的剂量和施用时间进行施用。在某些实施方式中，受试者是人。在某些实施方式中，本发明的装置的药物代谢动力学图谱对于男性和女性受试者是类似的。药物达到治疗效果所需的“有效量”根据不同因素而变化，例如受试者的年龄、性别和体重。可调节用药方案以提供最佳治疗反应。例如，可以每日施用若干个分开的剂量，或者可以根据治疗中紧急情况的指示相应地减少用量。
如本文所用，术语“经粘膜”指通过粘膜的任一种给药途径。例子包括但不限于口腔、舌下、经鼻、阴道和直肠。在一种实施方式中，为口腔给药。在一种实施方式中，为舌下给药。如本文所用，术语“直接经粘膜”指通过口腔粘膜的粘膜给药，例如，口腔和/或舌下给药。
如本文所用，术语“水溶蚀性的”或“至少部分水溶蚀性的”指显示出从可忽略不计到完全水溶蚀性的范围内的水溶蚀度(erodibility)的物质。该物质可能易溶于水或可能只是长期困难地部分溶于水。此外，与水相比，该物质在体液中可能显示不同的溶蚀度，因为体液的性质更加复杂。例如，在水中的溶蚀度可忽略不计的物质可能在体液中显示轻度到中度的溶蚀度。但是，在其它情况下，在水中和体液中的溶蚀度可能是大致相同的。
本发明提供了均一且可预测地向受试者递送药物的经粘膜递送装置。本发明也提供了采用本发明的装置向受试者递送药物的方法。因此，在一种实施方式中，本发明涉及适于直接经粘膜向受试者递送有效量的药物例如芬太尼或芬太尼衍生物或丁丙诺啡的粘膜粘附递送装置。粘膜粘附递送装置一般包括配置在粘膜粘附聚合物扩散环境中的药物；并含有一种屏障，使得在向粘膜表面施用时，产生单向梯度，其中，该装置能够以单向方式向受试者递送药物。本发明也提供了采用本发明的装置向受试者递送药物的方法。
在另一种实施方式中，本发明涉及提高直接经粘膜向受试者递送药物例如芬太尼、芬太尼衍生物和/或丁丙诺啡的方法。该方法一般包括向受试者的口腔粘膜表面施用生物可蚀性的药物递送装置，该装置包含：配置在粘膜粘附聚合物扩散环境中的药物；和相对于聚合物扩散环境配置的屏障环境，使得在向粘膜表面给药时，产生单向梯度，其中，向受试者递送有效量的药物。
在另一种实施方式中，本发明涉及治疗受试者的疼痛的方法。该方法一般包括经粘膜向受试者递送治疗有效量的配置在粘膜粘附聚合物扩散环境中的药物，例如芬太尼、芬太尼衍生物和/或丁丙诺啡，该粘膜粘附聚合物扩散环境具有一定的厚度，使得有效量的药物在低于大约30分钟的时间里递送并治疗疼痛。在某些实施方式中，药物在低于大约25分钟的时间里递送。在某些实施方式中，药物在低于大约20分钟的时间里递送。
在上述方法和装置的某些实施方式中，经粘膜递送有效量。在其它实施方式中，经粘膜并通过胃肠吸收来递送有效量。在其它的实施方式中，有效量经粘膜递送，通过胃肠吸收的递送加强和/或维持治疗，例如，在希望的一段时间内减轻疼痛，例如，至少1、1.5、2、2.5、3、3.5或4小时或更长时间。
在另外的一种实施方式中，本发明涉及直接向粘膜递送芬太尼或芬太尼衍生物的经粘膜递送装置，以获得大约0.20小时或更短的疼痛减轻开始时间(Tfirst)，和大约1.6小时或更长的峰值血浆浓度时间(Tmax)。当治疗疼痛时，快速开始和最大浓度延迟的组合是尤其有利的，例如，在对于阿片类药物耐受的癌症患者中减轻突发性的癌症疼痛(BTP)，因为提供了立即的减轻以缓和中度到重度疼痛的发生，但也提供了持久性以缓和随后疼痛的发生。传统的递送系统可以提供立即的减轻或随后的突然发作，但该实施方式的装置是有优势的，因为它们同时解决了这两个问题。
表1：经粘膜装置的选择的药物代谢动力学性质
Figure G2007800319087D00101
*-报告为主要减轻的开始，测量的第一个时间点。
如本文更详细地描述的，本发明的装置可以具有许多另外或可替代的需要的性质。因此，在另一种实施方式中，本发明涉及具有至少50％的直接口腔吸收率和至少大约70％的绝对生物利用度的递送芬太尼或芬太尼衍生物的经粘膜递送装置。在另外的一种实施方式中，本发明涉及包含大约800μg芬太尼的装置，其在经粘膜向受试者施用后显示如下的至少一个体内血浆图谱：大约1.10ng/mL或更大的Cmax；大约0.20小时或更短的Tfirst；和大约10.00hrng/mL或更高的AUC0-24。
疼痛可以是由任一种疾病、障碍、病症和/或情况导致的本领域内已知的任意疼痛。在某些实施方式中，使用本发明的方法减轻受试者的慢性痛。在其它实施方式中，使用本发明的方法减轻受试者的急性痛。慢性痛可以由许多原因引起，包括癌症、反射性交感神经营养不良综合征(RSDS)和偏头痛。急性痛一般直接与组织损伤有关，且持续相对短的时间，例如，3-6个月。在其它某些实施方式中，疼痛是突发性的癌症痛。在某些实施方式中，本发明的方法和装置可以用来减轻受试者的突发性疼痛。例如，本发明的装置可以用来在已经使用慢性阿片样药物治疗的受试者中治疗突发性疼痛。在某些实施方式中，本发明的装置和方法提供了快速镇痛和/或避免芬太尼的首过代谢，从而导致比例如口服药物等其它治疗更快速的突发性疼痛减轻。
在本发明的方法和装置的一种实施方式中，受试者在大约30分钟的时间里，疼痛减轻大约50％。在本发明的方法和装置的一种实施方式中，受试者在大约30分钟的时间里，疼痛减轻大约60％。在本发明的方法和装置的一种实施方式中，受试者在大约30分钟的时间里，疼痛减轻大约70％。在本发明的方法和装置的一种实施方式中，受试者在大约30分钟的时间里，疼痛减轻大约80％。在本发明的方法和装置的一种实施方式中，受试者在大约30分钟的时间里，疼痛减轻大约90％。在本发明的方法和装置的一种实施方式中，受试者在大约30分钟的时间里，疼痛减轻大约100％。在本发明的方法和装置的一种实施方式中，受试者在大约25分钟的时间里，疼痛减轻大约50％。在本发明的方法和装置的一种实施方式中，受试者在大约20分钟的时间里，疼痛减轻大约50％。
不希望局限于任何特定理论，可以认为药物递送尤其有效，因为粘膜粘附聚合物扩散环境(例如，pH和聚合物的离子性质)使得药物(例如，弱碱性的药物，如芬太尼或丁丙诺啡)能够快速通过粘膜粘附聚合物扩散环境到达粘膜，同时也允许通过粘膜有效吸收。例如，在某些实施方式中，pH对于允许药物移动来说足够低，而对于吸收来说则是足够高。
在某些实施方式中，粘膜粘附聚合物扩散环境是具有缓冲pH的层，使得在粘膜给药部位维持需要的pH。因此，受试者中或受试者之间遇到的任何pH改变(例如，由于最近消费的食物或饮料所致)的影响，包括对吸收的任何影响，会减少或消除。
因此，本发明的一个优点在于装置之间和不同批次之间的装置性质的可变性(例如，由于成分的pH改变所致)减少或消除。不希望局限于任何特定理论，可以认为本发明的聚合物扩散环境减少了可变性，例如，通过维持缓冲pH。而另一个优点在于，给药部位pH的可变性(例如，由于最近消费的食物或饮料或其它药物所致)减少或消除，从而使得，例如，装置的可变性减少或消除。
用于本发明的药物包括任何能够经粘膜施用的药物。该药物能够适于向特定的粘膜或区域局部递送，例如，口腔和鼻腔、咽、阴道、消化道或腹膜。或者，该药物能够适于通过这样的粘膜全身递送。
在一种实施方式中，药物可以是阿片类药物。适合用于本发明的阿片类药物包括，例如，阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿扑吗啡、阿尼利定、阿朴可待因、苄吗啡、贝齐米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、赛克罗酚(cyclorphan)、环丙诺啡、地素吗啡、右吗拉胺、右丙氧芬、地佐辛、地恩丙胺、二醋吗啡酮(diamorphone)、双氢可待因、双氢吗啡、地美沙多、依他佐辛、乙基吗啡、依托尼秦、埃托啡、芬太尼、芬坎法明、苯丙胺乙茶碱、氢可酮、氢吗啡酮、羟甲基吗啡喃、羟哌替啶、异美沙酮、左美沙酮、左芬啡烷、左啡诺、洛芬太尼、马吲哚、哌替啶、美他佐辛、美沙酮、甲基吗啡、莫达非尼、吗啡、纳布啡、尼可吗啡、去甲美沙酮、去甲吗啡、阿片、羟可酮、羟吗啡酮、福尔可定、普罗法多、瑞芬太尼、舒芬太尼、曲马多，以及相应的衍生物、生理可接受的化合物、盐和碱。在某些实施方式中，药物是芬太尼，例如，柠檬酸芬太尼。在某些实施方式中，药物是丁丙诺啡。
加入到本发明的装置中的例如芬太尼或丁丙诺啡等药物的量，取决于待施用的需要的治疗剂量，例如，芬太尼或芬太尼衍生物的含量可以是本发明的装置重量的大约0.001％-大约50％，且在某些实施方式中，以重量计为大约0.005％-大约35％；或者，丁丙诺啡的含量可以是本发明的装置重量的大约0.001％-大约50％，且在某些实施方式中，以重量计为大约0.005％-大约35％。在一种实施方式中，装置包含以重量计大约3.5％-大约4.5％的芬太尼或芬太尼衍生物。在一种实施方式中，装置包含以重量计大约3.5％-大约4.5％的丁丙诺啡。在另一种实施方式中，本装置包含大约800μg芬太尼，如柠檬酸芬太尼。在另一种实施方式中，本装置包含大约25、50、75、100、150、200、300、400、500、600、700、900、1000、1200、1500、1600或2000μg芬太尼，如柠檬酸芬太尼，或芬太尼衍生物。应当理解，在这些值和范围之间的所有值和范围都包含在本发明之内。在另一种实施方式中，本装置包含大约800μg丁丙诺啡。在另一种实施方式中，本装置包含大约100、200、300、400、500、600、700、900、1000、1200、1500或2000μg丁丙诺啡。在另一种实施方式中，本装置包含大约25、50、75、100、150、200、300、400、500、600、700、900、1000、1200、1500、1600或2000μg的本文所述的任一种药物。
达到有效剂量的一种方法是通过使用多剂量单位进行滴定，在已经确定有效剂量后，使患者从单一的200mcg单位开始，逐渐增加应用单位的数值直至达到有效剂量或800mcg(4单位)剂量，作为多圆盘(multiple discs)。因此，在某些实施方式中，本发明的方法也包括滴定阶段，以确认减轻疼痛并产生最小毒性的剂量，因为用来控制突发性疼痛发作所需的例如芬太尼等阿片类药物的剂量通常不容易预测。本发明的装置的表面积和药物代谢动力学图谱之间的线性关系可以应用在以下剂量滴定过程中：通过单一或多个圆盘的应用来确认合适的剂量，然后用含有等量的药物的单一圆盘代替。
在一种实施方式中，本发明的装置能够比传统装置向受试者全身递送更大量的芬太尼。根据口腔经粘膜给药的柠檬酸芬太尼的标签，ACTIQ产品中的大约25％的芬太尼通过口腔粘膜被吸收，在被吞咽的剩余的75％中，总芬太尼的另外25％通过胃肠道吸收变得可用，总生物利用度为50％。根据Fentora芬太尼口腔片剂(FentoraFentanyl Buccal tablet)文献，FENTORA产品中的大约48％的芬太尼通过口腔粘膜被吸收，在剩余的52％中，总芬太尼的另外17％通过胃肠道吸收变得可用，总生物利用度为65％。因此，在某些实施方式中，配置于本发明的装置中的超过大约30％的芬太尼通过粘膜吸收变得全身可用或生物可利用。在某些实施方式中，超过大约35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或80％通过粘膜吸收变得全身可用。在某些实施方式中，配置于本发明的装置中的超过大约55％、60％、65％或70％的芬太尼通过粘膜和/或胃肠道的任一途径变得全身可用或生物可利用。在某些实施方式中，超过大约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％变得全身可用。
因此，本发明的装置和方法的另一优势在于，因为本发明的装置比传统装置更有效地递送例如芬太尼或丁丙诺啡等药物，因此为递送等量的药物，本发明的装置含有的药物少于传统装置必须含有的药物。因此，在某些实施方式中，本发明的装置对于它所粘附的粘膜表面不是刺激性的。在某些实施方式中，甚至当装置包含例如纳洛酮等阿片类药物的拮抗剂时，本发明的装置不导致或几乎不导致便秘。在另外的一种实施方式中，本发明涉及递送治疗疼痛有效量的芬太尼或芬太尼衍生物的含有芬太尼或芬太尼衍生物的经粘膜递送装置，其中，与递送芬太尼或芬太尼衍生物相关的口腔刺激、口腔溃疡和/或便秘是不明显的或已消除的。
本发明的装置的另一优势在于，会比传统装置较少地被滥用，因为本装置需要较少的例如芬太尼或丁丙诺啡等药物，即，只有较少的药物可被滥用者提取而被注射进入血流。
在某些实施方式中，本发明的装置具有基本上与装置中存在的药物的量成正比的剂量响应。例如，如果500剂量的Cmax为10ng/mL，那么预期在某些实施方式中，1000μg剂量提供大约20ng/mL的Cmax。不希望局限于任何特定理论，可以认为这在确定受试者的适当的剂量中是有利的。
在某些实施方式中，本发明的装置进一步包含任意形式的阿片类药物拮抗剂，例如，作为盐、碱、衍生物或其它相应的生理可接受的形式。用于本发明的阿片类药物拮抗剂包括但不限于，纳洛酮、纳曲酮、纳美芬、nalide、纳美酮、烯丙吗啡、纳布啡、环佐辛、左洛啡烷及其生理可接受的盐和溶剂化物，或其组合。在一种实施方式中，装置进一步包含纳洛酮。
在某些实施方式中，聚合物扩散环境的性质受其pH影响。在一种实施方式中，例如，当药物是芬太尼时，本发明的装置中的粘膜粘附聚合物扩散环境的pH为大约6.5-大约8。在另一种实施方式中，粘膜粘附聚合物扩散环境的pH为大约7.25。在另一种实施方式中，pH为大约7.0-大约7.5，或大约7.25-7.5。在其它实施方式中，pH为大约6.5、7.0、7.5、8.0或8.5，或其任意的增加值。应当理解，在这些值和范围之间的所有值和范围都包括在本发明之内。
在一种实施方式中，例如，当药物是丁丙诺啡时，本发明的装置中的粘膜粘附聚合物扩散环境的pH为大约4.0-大约7.5。在另一种实施方式中，粘膜粘附聚合物扩散环境的pH为大约6.0。在一种实施方式中，粘膜粘附聚合物扩散环境的pH为大约5.5-大约6.5，或大约6.0-6.5。在另外的一种实施方式中，粘膜粘附聚合物扩散环境的pH为大约7.25。在另一种实施方式中，pH为大约7.0-7.5，或大约7.25-7.5。在其它实施方式中，装置的pH可以为大约4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0或7.5，或其任意的增加值。应当理解，在这些值和范围之间的所有值和范围都包括在本发明之内。
通过以下方法可以调整和/或维持粘膜粘附聚合物扩散环境的pH，所述方法包括但不限于，使用缓冲剂，或调节本发明装置的组成。例如，调整本发明装置的影响pH的成分，例如，包含在本装置中的如柠檬酸的抗氧化剂的量，将会调节该装置的pH。
在某些实施方式中，聚合物扩散环境的性质受其缓冲能力影响。在某些实施方式中，在粘膜粘附聚合物扩散环境中包含缓冲剂。适合用于本发明的缓冲剂包括，例如，磷酸盐，如磷酸钠；磷酸二氢盐，如磷酸二氢钠和磷酸二氢钾；磷酸氢二盐，如磷酸氢二钠和磷酸氢二钾；柠檬酸盐，如柠檬酸钠(无水或脱水物)；碳酸氢盐，如碳酸氢钠和碳酸氢钾。在一种实施方式中，使用一种缓冲剂，如二碱缓冲剂。在另一种实施方式中，采用缓冲剂的组合，如三碱缓冲剂和单碱缓冲剂的组合。
在一种实施方式中，装置的粘膜粘附聚合物扩散环境含有缓冲环境，即稳定的pH，用于经粘膜施用药物。装置的缓冲环境允许向受试者最佳地施用药物。例如，缓冲环境能够在使用时在粘膜处提供理想的pH，无论粘膜在给药前环境如何。
因此，在各种实施方式中，装置包括含有缓冲环境的粘膜粘附聚合物扩散环境，这种缓冲环境减少或消除了由于例如受试者在给药之前或给药过程中消费的药物、食物和/或饮料引起的给药部位的pH的可变性。因此，在一次给药与下一次给药之间受试者的给药部位发生的pH变化对于药物的吸收具有最小的影响或没有影响。更进一步，在不同患者之间给药部位的pH变化对于药物的吸收没有影响或几乎没有影响。因此，在经粘膜给药过程中，缓冲环境允许减少受试者之间和内部的变化。在另一种实施方式中，本发明涉及提高药物摄入的方法，该方法包括向受试者施用包含药物的装置，该药物配置在含有用于经粘膜给药的缓冲环境的粘膜粘附聚合物扩散环境中。在另外的一种实施方式中，本发明涉及向受试者递送治疗有效量的药物的方法，该方法包括施用包含药物的装置，该药物配置在含有用于经粘膜给药的缓冲环境的粘膜粘附聚合物扩散环境中。
本发明的装置可以包括例如美国专利第6,159,498号、美国专利第5,800,832号、美国专利第6,585,997号、美国专利第6,200,604号、美国专利第6,759,059号和/或PCT公开第WO 05/06321号描述的装置的成分、层和/或组合物的任意组合或亚组合。本文引入这些专利和公开的完整内容作为参考。
在某些实施方式中，聚合物扩散环境的性质受环境中采用的聚合物的离子性质影响。在一种实施方式中，粘膜粘附聚合物扩散环境是水溶蚀性的，可由生物粘附性聚合物和任选的第一成膜水溶蚀性聚合物制成。在一种实施方式中，聚合物扩散环境包含至少一种离子聚合物系统，例如，聚丙烯酸(任选交联的)、羧甲基纤维素钠及其混合物。
在某些实施方式中，粘膜粘附聚合物扩散环境可以包括至少一种能够生物粘附的药学上可接受的聚合物(“生物粘附性聚合物”)，并且任选地包括至少一种第一成膜水溶蚀性聚合物(“成膜聚合物”)。或者，粘膜粘附聚合物扩散环境可以由既作为生物粘附聚合物又作为第一成膜聚合物的一种聚合物形成。另外或可选择地，水溶蚀性的粘膜粘附聚合物扩散环境可以包括其它第一成膜水溶蚀性聚合物和水溶蚀性增塑剂，例如，甘油和/或聚乙二醇(PEG)。
在某些实施方式中，水溶蚀性粘膜粘附聚合物扩散环境的生物粘附聚合物可以包括任何水溶蚀性的取代的纤维素聚合物或取代的烯聚合物，其中，取代基可以是离子键或氢键，例如，羧酸基、羟烷基、氨基和酰胺基。对于含有羟基的纤维素聚合物，为了提供生物粘附性质，优选烷基和羟烷基的组合，且这两种基团的比例对于水可膨胀性和可分散性(disperability)具有影响。例子包括任选地可以部分交联的聚丙烯酸(PAA)、羧甲基纤维素钠(NaCMC)、中度到高度取代的羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP，其任选地可以部分交联)、中度到高度取代的羟乙基甲基纤维素(HEMC)或其组合。在一种实施方式中，HEMC可以用作如上描述的生物粘附聚合物和第一成膜聚合物，用于由一种聚合物形成的粘膜粘附聚合物扩散环境。优选这些生物粘附聚合物，因为它们在干燥的系统状态时具有良好的和即时的粘膜粘附性质。
粘膜粘附聚合物扩散环境的第一成膜水溶蚀性聚合物可以是羟烷基纤维素衍生物和羟烷基烷基纤维素衍生物，优选具有能够有效地促进氢键键合的羟烷基和烷基的比例。这样的第一成膜水溶蚀性聚合物可以包括羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)或其组合。这些纤维素聚合物的取代程度优选地从低度到略微高于中度。
也可以使用类似的成膜的、水溶蚀性的聚合物。为了改变其溶解动力学，成膜的、水溶蚀性的聚合物任选地可以是交联的和/或增塑的。
在某些实施方式中，粘膜粘附聚合物扩散环境，例如，生物溶蚀性的粘膜粘附聚合物扩散环境，一般由水溶蚀性聚合物组成，所述水溶蚀性聚合物包括但不限于，羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、可能部分交联的或可能未部分交联的聚丙烯酸(PAA)、羧甲基纤维素钠(NaCMC)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，或其组合。在本发明中也可以使用其它粘膜粘附性水溶蚀性聚合物。术语“聚丙烯酸”包括未交联的和部分交联的形式，例如，聚卡波非。
在某些实施方式中，粘膜粘附聚合物扩散环境是粘膜粘附层，例如，生物可蚀性的粘膜粘附层。在某些实施方式中，本发明的装置包括含有粘膜粘附聚合物扩散环境的生物可蚀性的粘膜粘附层。
在某些实施方式中，聚合物扩散环境的性质受屏障环境的影响。屏障环境配置为使得药物的流动基本上是单向的。例如，在本发明的示例性的分层装置中，其具有含有分散于聚合物扩散环境中的药物的层和共末端屏障层(见，如图4B)，在向粘膜施用时，某些药物可以移动到并甚至跨过没有受到粘膜或屏障层限制的边界。在本发明的另一种示例性的分层装置中，屏障层没有完全包围在施用装置时不直接接触粘膜的粘膜粘附聚合物扩散环境的部分(见，如图4C)。但是，这两种情况下，大部分药物流向粘膜。在本发明的另一种示例性的分层装置中，其具有包围在施用装置时不直接接触粘膜的粘膜粘附聚合物扩散环境的部分的屏障层(见，如图4A)，在向粘膜施用时，基本上全部药物流向粘膜。
屏障环境可以是，例如，背衬层。可以包含背衬层，作为配置为与粘膜粘附聚合物扩散环境相邻的附加层。这些层可以是相连的，或者，例如，屏障层可以包围在施用装置时不直接接触粘膜的粘膜粘附聚合物扩散环境的部分。在一种实施方式中，装置包含配置为与粘膜粘附聚合物扩散环境相邻的背衬层。本发明的装置也可以包含第三层或涂层。背衬层也可以作为和与粘膜粘附聚合物扩散环境相邻的层相邻的一层，包含在本发明的装置中(即，一种三层装置)。
在一种实施方式中，装置进一步包含至少一层促进药物向粘膜单向递送的附加层。在一种实施方式中，本发明的装置进一步包含至少一个配置为与粘膜粘附聚合物扩散环境相邻的附加层。这样的层可以包括另外的药物或不同的药物，和/或可以进一步减少被唾液洗出的药物(起初在粘膜粘附聚合物扩散环境中)的量。
任选地也可以采用特定聚合物和非聚合材料，以使装置具有润滑、另外的溶解保护、药物递送速率控制和其它需要的特性。这些第三层或涂层材料也可以包括用于调节装置的溶蚀性动力学的成分。
背衬层是非粘附性、水溶蚀性的层，可以包括至少一种水溶蚀性的成膜聚合物。在某些实施方式中，在粘膜粘附聚合物扩散环境基本上溶蚀之前，背衬层至少部分地或基本上溶蚀或溶解。
在各种实施方式中可以采用屏障环境和/或背衬层，以促进药物(例如，芬太尼)向粘膜的单向递送，和/或在向粘膜递送活性成分之前，保护粘膜粘附聚合物扩散环境不受到明显溶蚀。在某些实施方式中，水溶蚀性、非粘性背衬层的溶解或溶蚀主要控制本发明的装置在向粘膜施用后的停留时间。在某些实施方式中，屏障环境和/或背衬层的溶解或溶蚀主要控制本发明的装置在向粘膜施用后的药物的流动方向。
屏障环境和/或背衬层(例如，水溶蚀性、非粘性背衬层)可以进一步包括至少一种水溶蚀性的成膜聚合物。这些聚合物可以包括聚醚和聚醇类，以及具有羟烷基取代或羟烷基和烷基取代的、优选含有中度到高度的羟烷基：烷基比例的氢键连接的纤维素聚合物。例子包括但不限于，羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)、聚环氧乙烷(PEO)、环氧乙烷-环氧丙烷共聚物及其组合。水溶蚀性、非粘性背衬层成分可以任选地交联。在一种实施方式中，水溶蚀性、非粘性背衬层包括羟乙基纤维素和羟丙基纤维素。水溶蚀性、非粘性背衬层可以作为平滑表面发挥作用，以避免粘附在粘膜表面上。
在某些实施方式中，屏障环境和/或背衬层，例如，生物溶蚀性、非粘性背衬层，一般由水溶蚀性、成膜的药学上可接受的聚合物组成，其包括但不限于，羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚环氧乙烷、环氧乙烷-环氧丙烷共聚物或其组合。背衬层可以包括其它水溶蚀性成膜聚合物。
本发明的装置可以包括用来至少是部分地提供需要的停留时间的成分。在某些实施方式中，这是选择合适的背衬层配方的结果，提供背衬层的较慢的溶蚀速度。因此，进一步改进非粘性背衬层，以提供可以通过使用更疏水的聚合物涂覆背衬层膜而实现的受控制的溶蚀度，所述更疏水的聚合物选自FDA批准的EudragitTM聚合物、乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，其被批准用于其它药物剂型。其它疏水聚合物可以单独使用或与其它疏水或亲水聚合物联合使用，只要由这些聚合物或这些聚合物组合形成的层在潮湿环境中溶蚀。当背衬层包含药物时，可以调节溶解特性以改变药物的停留时间和释放图谱。
在某些实施方式中，本发明装置中的任一层还可包含增塑剂，例如少量的(0-15重量％)丙二醇、聚乙二醇或丙三醇，以改善该层在口腔中的“适应性”并调节装置的溶蚀速率。此外，还可加入保湿剂，如透明质酸、乙醇酸和其他α-羟酸，以改善装置的“柔软度”和“触感”。最后，可加入着色剂和遮光剂以帮助区分产生的非粘性背衬层与粘膜粘附聚合物扩散环境。一些遮光剂包括二氧化钛、氧化锌、硅酸锆等。
可以使用具有明确的分子量特征的不同聚合物或类似聚合物的组合，来实现优选的成膜能力、机械性能和溶解动力学。例如，可以使用聚丙交酯、聚乙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物、聚ε-己内酯、聚原酸酯、聚酸酐、乙基纤维素、乙酸乙烯酯、纤维素、乙酸酯、聚异丁烯或其组合。
该装置也可以任选地包括药学上可接受的溶解速度调节剂、药学上可接受的崩解助剂(例如，聚乙二醇、葡聚糖、聚卡波非、羧甲基纤维素或泊洛沙姆)、药学上可接受的增塑剂、药学上可接受的着色剂(例如，FD&C Blue#1)、药学上可接受的遮光剂(例如，二氧化钛)、药学上可接受的抗氧化剂(例如，醋酸维生素E)、药学上可接受的系统成形增强剂(例如，聚乙稀醇或聚乙烯吡咯烷酮)、药学上可接受的防腐剂、香料(例如，糖精和薄荷)、中和剂(例如，氢氧化钠)、缓冲剂(例如，磷酸二氢钠或磷酸三钠)或其组合。优选地，这些成分的单独含量不超过装置的最终重量的大约1％，但其量可以随装置的其它成分而变化。
该装置可以任选地包括一种或多种增塑剂，以软化、增加韧性、提高柔性、改善模制性质和/或另外改变装置的性质。用于本发明的增塑剂包括，例如，那些具有相对低的挥发性的增塑剂，例如，甘油、丙二醇、山梨醇、乙二醇、二甘醇、三甘醇、丙二醇、聚丙二醇、二丙二醇、丁二醇、双甘油、聚乙二醇(例如，低分子量的PEG)、油醇、鲸蜡醇、鲸蜡硬脂醇(cetostearyl alcohol)及其它药品级别的在标准大气压下具有高于大约100℃的沸点的醇和二醇。另外的增塑剂包括，例如，聚山梨醇酯80、柠檬酸三乙酯(triethyl titrate)、乙酰基柠檬酸三乙酯(acetyl triethyl titrate)和柠檬酸三丁酯(tributyl titrate)。另外的适当的增塑剂包括，例如，邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸丁酯、乙醇酸丁酯、甘油三醋精和三丁精。另外的适当的增塑剂包括，例如，药品级别的烃类，例如，矿物油(例如，轻质矿物油)和凡士林。其它合适的增塑剂包括，例如，甘油三酸酯，如中链甘油三酸酯、大豆油、红花油、花生油，及其它药品级别的甘油三酸酯、聚乙二醇化的甘油三酸酯，如和PEG-4蜂蜡、羊毛脂、聚环氧乙烷(PEO)及其它聚乙二醇、疏水酯，如油酸乙酯、肉蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、鲸蜡基酯蜡、单月桂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯。
可以任选地采用一种或多种崩解助剂，以增加崩解速度并缩短本发明装置的停留时间。可用于本发明的崩解助剂包括，例如，单独或联合使用的如水、甲醇、乙醇的亲水化合物或如异丙醇的低级烷基醇、丙酮、甲基乙基丙酮。特定的崩解助剂包括那些具有较低的挥发性的崩解助剂，例如，甘油、丙二醇和聚乙二醇。
可以任选地采用一种或多种溶解速度调节剂，以降低崩解速度并延长本发明装置的停留时间。可用于本发明的溶解速度调节剂包括，例如，疏水化合物，如庚烷和二氯乙烷，二羧酸或三羧酸的多烷基酯，如用C6-C20醇酯化的丁二酸和柠檬酸，芳香酯，如苯甲酸苄酯、三醋精、碳酸丙烯，和具有类似性质的其它疏水化合物。这些化合物可以单独或联合用于本发明装置中。
本发明的装置可以包括各种形式。例如，装置可以是圆盘状或膜。在一种实施方式中，装置包含粘膜粘附的圆盘。在本发明的方法和装置的一种实施方式中，装置是分层的、柔性的装置。作为固体膜或圆盘形式的本发明装置的厚度可以随着每层的厚度而变化。一般地，双层的厚度范围为大约0.01mm-大约1mm，更具体地，大约0.05mm-大约0.5mm。每层的厚度可以为装置的总厚度的大约10％到大约90％，更具体地，可以为装置的总厚度的大约30％到大约60％。因此，每层的优选厚度可以为大约0.005mm到大约1.0mm，更具体地，大约0.01mm-大约0.5mm。
在一种实施方式中，本发明装置的粘膜粘附聚合物扩散环境具有大约0.03mm-大约0.07mm的厚度。在一种实施方式中，本发明装置的粘膜粘附聚合物扩散环境具有大约0.04mm-大约0.06mm的厚度。在另外的一种实施方式中，本发明的粘膜粘附聚合物扩散环境具有大约0.05mm的厚度。设计粘膜粘附聚合物扩散环境的厚度为足够厚从而易于制造，但又足够薄而允许达到药物通过该层的最大通透性和药物进入粘膜层的最大吸收。
在一种实施方式中，本发明装置的背衬层具有大约0.050mm-大约0.350mm的厚度。在一种实施方式中，本发明装置的背衬层具有大约0.100mm-大约0.300mm的厚度。在另外的一种实施方式中，本发明的背衬层具有大约0.200mm的厚度。设计背衬层的厚度为足够厚从而使药物基本上单向递送(朝粘膜)，但又薄到足以溶解使得它不会被受试者手工除去。
在这些实施方式中，相比常规的片剂或锭剂装置，由于本装置的厚度和柔性，其具有相对最小的口感和几乎没有不适。这对于患有粘膜炎症和/或不能舒适地使用常规装置的患者尤其有利。本发明的装置足够小和具有柔性，从而使得它们能够粘附到粘膜的非炎症区域并仍然是有效的，即，不需要用本发明的装置擦拭粘膜。
在各种实施方式中，本发明的装置可以是任何形式或形状，如在纵断面或横截面为片状或圆盘状、圆形或方形等，只要该形式允许向受试者递送活性物质。在某些实施方式中，本发明的装置可以刻痕、穿孔或以其它方式标记，以指示特定的剂量。例如，装置可以是方形薄片，按四分之一穿孔，其中，每四分之一含有200μg剂量。因此，受试者可以使用整个装置获得800μg的剂量，或者，分离其任意部分获得200μg、400μg或600μg的剂量。
可以调节本发明的装置用于任何粘膜给药。在本发明的方法和装置的某些实施方式中，调节该装置用于口腔给药和/或舌下给药。
本发明的装置的另外一个优点是易于给药。使用常规装置时，使用者必须保持该装置在适当的位置，或在给药期间在粘膜上摩擦该装置，这可能持续20-30分钟或更长时间。本发明的装置在不到大约5秒的时间里粘附到粘膜表面，并在大约20-30分钟的时间里自然溶蚀，而不需要保持装置在适当的位置。
不希望局限于任何特定理论，也可以认为本发明的装置比现有技术的装置基本上更易于使用。当使用现有技术的装置时，经常遇到许多变化，例如，由于嘴的大小、正确施用装置时受试者的动作和受试者的嘴中产生的唾液的量而引起的变化。因此，在某些实施方式中，本发明提供了一种没有变化的治疗受试者的疼痛的方法。本文所用的术语“没有变化的”指以下事实，无论嘴的大小和唾液的量如何，本发明的装置在所有受试者中提供了基本上类似的药物代谢动力学图谱。
不希望局限于任何特定理论，也可以认为背衬层的存在也给予了本发明的装置一定的耐受性(resistance)。相应地，在某些实施方式中，本发明的装置对于消费食物或饮料具有耐受性。即，当使用本发明的装置时，消费食物或饮料基本上不会干扰装置的效能。在某些实施方式中，本发明装置的性能，例如，芬太尼峰值浓度和/或对药物的总暴露，不受消费食物和/或热饮料的影响。
在各种实施方式中，装置可以具有本文所述的、包括但不限于上述的层、组分或组合物的任意组合。
具体实施方式
实施例1：本发明的装置的制备
将经粘膜装置加工成以下形式：圆盘、带有圆角的矩形，一侧为粉红色而另一侧为白色。药物存在于粉红层，粉红层为粘膜粘附聚合物扩散环境，且将该侧放置于接触口腔粘膜(面颊内部)。随着圆盘在嘴中溶蚀，药物递送进入粘膜。白色一侧为非粘附性背衬层，其提供受控制的圆盘溶蚀，并将由经常吞咽引起的药物的经口摄取最小化，因而最小化或防止首过代谢。粘膜粘附聚合物扩散环境和背衬层结合在一起，且在给药过程中或给药后不会分层。
通过以下操作制备背衬层：向混合容器中加水(以重量计，占总制剂的大约77％)，然后依次加入苯甲酸钠(以重量计，占总制剂的大约0.1％)、对羟基苯甲酸甲酯(以重量计，占总制剂的大约0.1％)和对羟基苯甲酸丙酯(以重量计，占总制剂的大约0.03％)、柠檬酸(以重量计，占总制剂的大约0.1％)和醋酸维生素E(以重量计，占总制剂的大约0.01％)和糖精钠(以重量计，占总制剂的大约0.1％)。随后，加入羟丙基纤维素(Klucel EF，以重量计，占总制剂的大约14％)和羟乙基纤维素(Natrosol 250L，以重量计，占总制剂的大约7％)的聚合物混合物，并在大约120-130°F的温度下搅拌，直至均匀分散。一经冷却至室温，向容器中加入二氧化钛(以重量计，占总制剂的大约0.6％)和薄荷油(以重量计，占总制剂的大约0.2％)，并搅拌。将制备的混合物在气封的容器中储存，直至准备用于涂覆操作。
通过以下操作制备粘膜粘附聚合物扩散环境：向混合容器中加水(以重量计，占总制剂的大约89％)，然后依次加入丙二醇(以重量计，占总制剂的大约0.5％)、苯甲酸钠(以重量计，占总制剂的大约0.06％)、对羟基苯甲酸甲酯(以重量计，占总制剂的大约0.1％)和对羟基苯甲酸丙酯(以重量计，占总制剂的大约0.03％)、醋酸维生素E(以重量计，占总制剂的大约0.01％)和柠檬酸(以重量计，占总制剂的大约0.06％)、红氧化铁(以重量计，占总制剂的大约0.01％)和磷酸二氢钠(以重量计，占总制剂的大约0.04％)。在成分溶解后，加入800μg的柠檬酸芬太尼(以重量计，占总制剂的大约0.9％)，并将容器加热至120-130°F。溶解后，向容器中加入聚合物混合物[羟丙基纤维素(Klucel EF，以重量计，占总制剂的大约0.6％)、羟乙基纤维素(Natrosol 250L，以重量计，占总制剂的大约1.9％)、聚卡波非(Noveon AA1，以重量计，占总制剂的大约0.6％)和羧甲基纤维素(Aqualon 7LF，以重量计，占总制剂的大约5.124％)]，并搅拌至分散。随后，给混合容器除热。最后的加入步骤是加入磷酸三钠和氢氧化钠，以调节混合物至需要的pH。例如，可以向制剂中加入以重量计占总制剂的大约0.6％的氢氧化钠和以重量计占总制剂的大约0.4％的磷酸三钠。制造pH为大约6、7.25和8.5的批次。在真空下混合该混合物数小时。将每个制备的混合物在气封的容器中储存，直至其用于涂覆操作。
在St.Gobain聚酯衬里(polyester liner)上连续形成这些层。首先，使用刮板刀涂覆法(knife-on-a-blade coating method)形成背衬层。然后将背衬层在连续炉中以大约65-95℃的温度固化并干燥。在反复两次涂覆和干燥后，获得大约8密耳(203-213微米)厚度的背衬层。随后，在背衬层表面上形成粘膜粘附聚合物扩散环境，在炉中以大约65-95℃的温度固化并干燥。然后通过接缝切割法(kiss-cut method)模切该装置，并从铸造表面上取下。
实施例2：本发明的递送装置和可商购的递送装置的人类柠檬酸芬太尼 吸收研究
评估在本发明的3个示例性的递送装置中，系统pH对于柠檬酸芬太尼的摄入的影响，并与在
Figure G2007800319087D00261
口腔经粘膜柠檬酸芬太尼产品(Cephalon，Inc.，Salt Lake City，UT)(本文中用“OTFC”代表)中观察到的结果进行比较。在12个健康志愿者中进行随机化的、开放标签、单一剂量、4阶段的拉丁方交叉研究。伦理评论委员会(An EthicalReview Board)批准了该研究，且所有受试者在参与前均获得知情同意。由CEDRA Clinical Research，LLC(Austin，TX)使用验证过的液相色谱/质谱/质谱(LC/MS/MS)方法进行生物分析工作。
招募12名(9男3女)年龄为21-44岁的健康志愿者进行本研究。根据医疗史和体检、心电图和实验室筛选，参加试验的受试者没有任何明显的临床异常。受试者体重为大约50kg-100kg，且根据身高和体重的Metropolitan Life表格，在理想体重的15％之内。要求受试者在第一次给予研究药物前48小时内和整个研究过程中，不能消费酒精、咖啡因、黄嘌呤或含有葡萄柚的食物/饮料。也要求受试者在第一次给药前至少30天内不能消费香烟或含有烟碱的产品。受试者在本研究前至少30天没有参与任何研究性的药物研究；在研究时或过去没有任何明显的医学状况(包括青光眼和疾病突然发作)；没有进行阳性药物筛选；在第一次给药前至少72小时除了口服避孕药或对乙酰氨基酚之外，没有使用任何伴随的药物；或没有过敏史或不耐受麻醉药的历史。排除没有使用避孕法或具有阳性尿β-HGG测试结果的绝经前妇女。下面的表2显示本研究包括的受试者的人口统计数据。
表2.受试者的人口统计数据(N＝12)
  年龄，岁
  平均值(标准差)中值范围   32(7)3121-44
  性别，n(％)
  女男   3(25)9(75)
  人种n(％)
  黑种人高加索人西班牙人   3(25)4(33)5(42)
  身高(厘米)
  平均值(标准差)中值范围   171.6(9.3)172.0155.0-183.5
  体重(千克)
  平均值(标准差)中值范围   70.5(9.0)70.752.0-86.5
本研究由筛选随访和9天的住院期组成，在9天的住院期中，每个受试者接受4种研究治疗中的每种的单一口腔经粘膜给药，这些给药间隔48小时。各包含800μg柠檬酸芬太尼的4种研究治疗是：按实施例1所述制备的OTFC和装置，和在pH大约6缓冲的(“pH 6的装置”)、在pH大约7.25缓冲的(“pH 7.25的装置”)和在pH大约8.5缓冲的OTFC和装置(“pH 8.5的装置”)。
在筛选随访中确定受试者的资格，时间为在进入研究设施前多21天。受试者在给药前一天(第0天)的下午6点到达研究设施。进行给药前程序(体检，临床实验室检验，心电图和物质滥用筛选)。禁食一夜至少8小时后，受试者在早上6点接受纳曲酮口服给药。在研究药物给药前大约1小时给予标准的简单早餐。为了取血样在前臂或手的大静脉放置静脉导管，并配戴脉搏氧饱和仪和非侵入式血压袖带。受试者处于半卧位，在每次给药后他们保持8小时。
受试者在第1天上午8点接受第一次给药，然后在第3、5和7天的同样时间接受随后的给药。在恰好给药前和每次给药1和5、7.5、10、15、20、25、30、45和60分钟和2、3、4、8、12、16、20、24和48小时后，采集血样(7mL)到乙二胺四乙酸(EDTA)中来测量血浆芬太尼。正好在下次给药前收集给药后48小时的样品。在整个研究期间收集总共511mL的血液用于药物代谢动力学分析。离心样品然后除去血浆部分并在-20℃或更低温度下冷冻。
在每次给药后连续8小时监测手指脉搏血氧含量，然后在另加的4小时每小时测量一次。如果受试者的氧合血红蛋白饱和度持续减少至低于90％，那么让受试者深呼吸几次并观察受试者的氧合血红蛋白饱和度降低的征兆。如果氧合血红蛋白饱和度值立即增加到90％或更高，，那么不需要进一步采取行动。如果氧合血红蛋白饱和度保持低于90％超过1分钟，那么通过鼻套管向受试者输氧。在正好给药前测量心率、呼吸率和血压，并在给药后的120分钟里每15分钟测量一次，并在给药后4、6、8和12小时测量。在整个研究过程中，要求受试者向研究人员报告任何不良事件。
按照开放标签、随机交叉设计，每个受试者接受4种研究治疗中的每种的单一口腔剂量。在按照实施例1的生产过程中，对三种装置测量的pH为：对于pH 6.0的装置是5.95，对于pH 7.25的装置是7.44，对于pH 8.5的装置是8.46。在受试者用水漱口后，将本发明的递送装置施用到与下牙齿大致对齐的位置处的口腔粘膜上。保持该装置在此位置上5秒钟，直至装置被唾液润湿并粘附在粘膜上。在施用后，要求受试者避免用其舌头摩擦该装置，因为这会加速装置的溶解。
按照包装说明书施用OTFC剂量。在每人用水漱口后，将OTFC单位放置于口中的面颊和下龈之间。OTFC单位偶尔从嘴的一侧移至另一侧。要求受试者在15分钟的时间内吮吸而非咀嚼OTFC单位。为了阻止芬太尼的呼吸抑制效应，在每次给予研究药物前大约12小时和0.5小时和给予研究药物12小时后，向每个受试者施用50mg的纳曲酮口服剂量。已显示纳曲酮不干扰以前未用过阿片类药物的受试者中的芬太尼药物代谢动力学。Lor M，等人，Clin Pharmacol Ther；77：P76(2005)。
在研究末期，使用验证过的具有串联质谱的液相色谱(LC/MS/MS)程序，分析EDTA血浆样品的血浆芬太尼浓度。在SCIEX API 3000分光光度计上使用五氘化的芬太尼作为内标分析样品。根据对0.500mL的EDTA人类血浆的分析，该方法对于0.0250-5.00ng/mL的范围是有效的。使用由校准标准产生的加权(1/X2)线性最小平方回归分析进行定量。
在WinNonlin(Pharsight Corporation)中使用非房室模型法(noncompartmental method)分析药物代谢动力学数据。在药物代谢动力学分析中，将从计时零点直到观察到第一个可定量浓度(Cfirst)的时刻之间的低于定量限(＜0.0250ng/mL)的浓度作为零处理。将Cfirst之后的低于该限度的浓度作为遗漏值(missing)处理。对于全部药物代谢动力学分析和统计分析，使用全精度浓度数据。Cfirst被定义为高于给药前浓度的第一个可定量的浓度，因为在某些受试者的给药前样品中观察到可定量的数据。对目视评估为在末端斜率的线性部分上的至少三个对数转化的浓度，使用未加权线性回归分析计算λz。t1/2计算为对于λz的0.693的比值。通过使用描述统计学处理概括药物代谢动力学参数。使用方差分析(ANOVA)模型和Tukey多重比较检验(Tukey′s multiplecomparison test)，将本发明的3个示例性装置的tfirst、tmax、Cmax和AUCinf的值与OTFC比较。使用SAS(SAS Institute Inc.)进行统计分析。如下的表3显示了一次给药后所有4种治疗的芬太尼药物代谢动力学。
表3.OTFC和3种BEMA柠檬酸芬太尼制剂的药物代谢动力学参数
Figure G2007800319087D00301
1.根据ANOVA，BEMA芬太尼制剂和OTFC的平均差异明显不同，p＝0.0304。
本文所用的缩写如下：Cfirst是直接从个体的浓度-时间数据确定的第一个可定量的血浆药物浓度；tfirst是达到第一个可定量的浓度的时间；Cmax是直接从个体的浓度-时间数据确定的最大血浆药物浓度；tmax是达到最大浓度的时间；λz是观察到的消除速率常数；t1/2是按ln(2)/λz计算的观察到的终末消除半衰期；AUC0-24是从时间零点到给药后24小时的浓度-时间曲线下面积；使用线性梯形法则计算，并且，如果在24小时内没有观察到可定量的数据，则使用消除速率常数外推；AUClast是从时间零点到最后的可定量浓度的时间的浓度-时间曲线下面积；使用线性梯形法则计算；AUCinf是从时间零点外推到无穷远时的浓度-时间曲线下面积，按AUClast+Clast/λz计算；AUCextrap(％)是基于外推的AUCinf的百分比；MRT是平均停留时间，按AUMCinf/AUCinf计算，其中，AUMCinf是一次矩曲线(first moment curve)(浓度-时间相对于时间)下面积，使用线性梯形法则从时间零点到Tlast(AUMClast)计算并外推到无穷远。应该注意，因为对于某些受试者，在给药前样品中观察到可定量的数据，将Cfirst重新定义为高于给药前浓度的第一可定量的浓度，在计算平均芬太尼浓度时将其设定为零。
图1显示对于OTFC剂量和由本发明的3个示例性装置提供的剂量，给药后0-48小时的血浆芬太尼浓度。在用于本研究的本发明的3个装置中，pH 7.25的装置提供了最高峰值芬太尼浓度。对大多数时间点而言，OTFC通常提供了比本发明的装置更低的芬太尼浓度。pH 6的装置和pH8.5的装置产生了非常类似的浓度-时间图，分别具有1.40ng/mL和1.39ng/mL的Cmax值。这些值介于OTFC的1.03ng/mL和pH 7.25的装置的1.67ng/mL的最大血浆芬太尼值之间。在给药后大约6小时，本发明的3个装置的芬太尼浓度-时间图相似。当比较所有本发明的装置与OTFC(p＝0.0304)时，和成对比较pH 7.25的装置和OTFC时，芬太尼Cmax值之间的差异是统计学显著的。
一般地，与OTFC(平均tfirst为14分钟)相比，在本发明的3个示例性装置之一施用后较早观察到可定量的芬太尼浓度(平均tfirst为8-13分钟)。pH 7.25的装置产生最早的平均tmax(1.61小时)和最高的Cmax(平均值为1.67ng/mL)。如图2所示，在给药后第一小时内，pH 7.25的装置的芬太尼吸收比OTFC更快，pH 7.25的装置的30分钟平均血浆浓度为0.9ng/mL，OTFC为0.5ng/mL。
根据与OTFC比较的AUC0-24，本发明的递送装置提供了总体上更高的对芬太尼的暴露。由AUC0-24值测量的芬太尼暴露在用一个本发明装置处理的组间类似，提示有相当量的芬太尼从每个装置进入了体循环。但是，pH 7.25的装置证明，最大血浆芬太尼浓度高大约19％。
总之，相比OTFC，在本发明的装置施用后，更早观察到芬太尼浓度，且更快速地增加。使用pH 7.25的装置观察到的30和60分钟平均血浆芬太尼浓度分别为OTFC的1.8和1.7倍。类似地，相比使用OTFC(平均值为1.03ng/mL)，使用本发明的装置获得的最大血浆芬太尼浓度(平均值1.67ng/mL)高60％。本研究确认的OTFC的Cmax几乎与Lee和合作者报道的使用一个800mcg的锭剂以及两个400mcg的锭剂获得的1.1ng/mL Cmax值相等。Lee，M.，等人，J Pain Symptom Manage2003；26：743-747。总之，本发明的芬太尼制剂的芬太尼暴露高于OTFC。AUClast和AUCinf的平均估值略大，但观察到同样的总趋势。这表明，相比OTFC，本发明的装置明显改善了经粘膜吸收。
所有处理组的平均t1/2值和MRT值均类似，并且这两种情况下的值遵循同样的趋势。另外，因为在血管外给药之后的MRT取决于吸收和消除速率，MRT值表明芬太尼从本发明的递送装置、尤其是pH 7.25的装置和pH 8.5的装置吸收更快。这一观察与相对于OTFC的本发明的递送装置的tmax一致。
治疗组之间的不良事件是类似的，且被每项研究治疗共施用的纳曲酮所混淆。最常见的不良事件是镇静作用和头晕。一名受试者使用OTFC发生了口腔粘膜刺激。受试者使用本发明的3个示例性装置中的任一个均没有发生粘膜刺激。所有报道的不良事件在性质上都是轻度或中度的。
如上证明，本发明的递送装置提供了比OTFC明显更高的血浆芬太尼浓度。pH 7.25的递送装置似乎提供了更高的吸收，这被认为是由于药物溶解性和离子化之间有利的平衡。类似的研究已显示本发明的递送装置提供了大约70.5％的绝对生物利用度，且口腔吸收率为大约51％(如下估计：从向口腔粘膜施用BEMA芬太尼后的AUCinf中减去经口服用芬太尼后的AUCinf，除以单一圆盘BEMA芬太尼的AUCinf，并乘以100)。
实施例3：本发明的装置的制备
也使用如实施例1所述的同样的方法来生产含有丁丙诺啡的装置，不同之处是向粘膜粘附聚合物扩散环境中加入丁丙诺啡，而非柠檬酸芬太尼。
实施例4：本发明的递送装置的人类丁丙诺啡吸收研究
也用本发明的示例性装置中(pH 6和7.25)的丁丙诺啡、suboxone舌下片和buprenex肌肉内剂型进行了类似于如实施例2所述的研究。在图3的图中概括了本研究的结果。如表4所示，本发明的递送装置在pH 6时似乎提供了更高的吸收，这被认为可能是由于药物溶解性和离子化之间有利的平衡。
表4：丁丙诺啡的药物代谢动力学数据
  pH   6   7.25
  tfirst(小时)   0.75   0.75
  Cfirst(ng/mL)   0.0521   0.0845
  tmax(小时)   3   3
  Cmax(ng/mL)1   1.05   0.86
等效方案
基于上述说明书，本发明的许多修改和替代实施方式对于本领域的技术人员是明显的。因此，本说明书应理解为只是说明性的，目的是给本领域的技术人员教导实施本发明的最佳方式。在基本上不背离本发明的精神的情况下，结构的细节可以变化，并保持落入所附的权利要求书的范围之内的所有改变的专有使用。预期本发明只在所附的权利要求书和适用的法律条款所要求的程度上受到限制。
本申请中引用的所有文献和类似的材料，包括专利、专利申请、文章、书籍、论文、专题论述和网页，无论这些文献和类似的材料的形式如何，都完整地引入作为参考。如果一篇或多篇引入的文献和类似的材料与本申请不同或抵触，包括定义的术语、术语的应用、所述技术等，以本申请为准。
本文所用的各部分的小标题只是为了组织目的，不应认为是限制所述主题。
尽管已用各种实施方式和实施例描述了本发明，但并不是打算将本发明的记载限制于这些实施方式或实施例。相反地，本发明涵盖各种替代、更改和等效的方案，这是本领域的技术人员应能理解的。
权利要求不应理解为限于所述次序或要素，除非声称如此。应该理解，在不背离所附的权利要求书的范围的情况下，可以做出各种形式和细节上的改变。因此，要求保护在下面的权利要求的范围和精神之内的所有实施方式和其等效方案。

Claims (11)

1.一种适于直接经粘膜向受试者施用有效量的丁丙诺啡或丁丙诺啡衍生物的粘膜粘附递送装置，所述粘膜粘附递送装置包括：配置在聚合物扩散环境中的丁丙诺啡或丁丙诺啡衍生物；和相对于聚合物扩散环境配置的屏障环境，使得向粘膜表面施用时产生单向梯度；其中，所述聚合物扩散环境是缓冲环境，所述聚合物扩散环境的pH为4.0至6.0。
2.如权利要求1所述的粘膜粘附递送装置，其中，所述聚合物扩散环境的pH为5.0。
3.如权利要求1所述的粘膜粘附递送装置，其中，所述装置包含pH缓冲系统。
4.如权利要求3所述的粘膜粘附递送装置，其中，所述缓冲系统包含柠檬酸、苯甲酸钠或其混合物。
5.如权利要求1所述的粘膜粘附递送装置，进一步包含至少一个另外的层，该层促进丁丙诺啡或丁丙诺啡衍生物向粘膜的单向递送。
6.如权利要求1所述的粘膜粘附递送装置，进一步包含阿片类药物拮抗剂。
7.如权利要求6所述的粘膜粘附递送装置，其中，所述阿片类药物拮抗剂包含纳洛酮。
8.如权利要求1所述的粘膜粘附递送装置，其中，所述装置适于在施用于受试者后30分钟的时间里减轻疼痛50％。
9.如权利要求1所述的粘膜粘附递送装置，其中，所述聚合物扩散环境的pH为4.5至5.5。
10.如权利要求1所述的粘膜粘附递送装置，其中，所述聚合物扩散环境的pH为4.5至5。
11.如权利要求1所述的粘膜粘附递送装置，其中，所述聚合物扩散环境的pH为5至6。
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