JP2879695B2

JP2879695B2 - 口腔内粘膜付着性フィルム製剤

Info

Publication number: JP2879695B2
Application number: JP3963490A
Authority: JP
Inventors: 恒司永井; 真浅井; 繁斉藤; 三夫吉村; 芳治石河
Original assignee: Nippon Soda Co Ltd
Current assignee: Nippon Soda Co Ltd
Priority date: 1990-02-22
Filing date: 1990-02-22
Publication date: 1999-04-05
Anticipated expiration: 2014-04-05
Also published as: JPH03246220A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、粘膜付着性フィルム製剤に係り、さらに詳
しくは、水溶性セルロース誘導体にガム物質を配合した
基剤を粘膜付着性層とするフィルム製剤に関する。

本発明のフィルム製剤は、口腔粘膜に貼付し薬物を経
皮吸収させる製剤として好適である。

〔従来の技術〕

粘膜適用製剤として、従来から軟膏が多用されてき
た。近年、口腔内粘膜適用製剤として、口腔内粘膜付着
性の製剤が、種々提案されている。たとえば、粘膜付着
性物質の基剤と薬物との混合物を一体成形した製剤が、
特公昭58−7605号公報、特開昭59−067218号公報、特開
昭59−186913号公報等に開示されている。また、カルボ
キシメチルセルロースナトリウムを基剤とする薬物含有
の粘膜付着性層と粘膜非付着性の難水溶性層との二層構
造を有するフィルム製剤が、特開昭58−079916号公報に
開示されている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

一般に使用される軟膏型の粘膜適用製剤を口腔内に適
用した場合、口腔内粘膜や舌の動きにより容易に薬物が
嚥下されてしまい、薬効の持続性を期待することができ
ない。

粘膜付着性物質と薬物との混合物を一体成形した製剤
においては、製剤の表裏両面が粘膜付着性を有するた
め、口腔内のように狭い空間の患部に貼付する際に製剤
が指に付着したり、また、付着後にも製剤が患部以外の
粘膜に移行するおそれがある。

また、粘膜付着性層と非付着性層との二層構造有する
製剤においては、前記単層製剤の欠点は改良されるが、
粘膜付着性層の基剤がカルボキシメチルセルロースナト
リウムでは、口腔内粘膜への付着力が不足し、製剤の患
部からの脱落、剥離、ズレなどが防止できない。

本発明は、口腔内粘膜への付着性の優れたフィルム製
剤を提供することをその目的とする。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者等は、前記目的を達成すべく鋭意研究した結
果、粘膜付着性層の基剤として水溶性セルロース誘導体
とガム物質との混合物を用いることにより、製剤の粘膜
付着性が大幅に改善されることを見出し、本発明を完成
した。

本発明は、水溶性セルロース誘導体とガム物質との混
合物を基剤とし薬物を含有する粘膜付着性層と、水溶性
高分子を基剤とし難水溶化剤を含有する粘膜非付着性層
とを積層した二層構造を有することを特徴とする口腔内
粘膜付着性フィルム製剤である。

本発明の口腔内粘膜付着性フィルム製剤は、フィルム
の片面が、口腔内粘膜付着性で、かつ、薬物放出性であ
り、他の片面が口腔内の各部位に非付着性である総厚さ
が1mm以下の二層構造を有するフィルム製剤である。

本発明において、粘膜付着性層および粘膜非付着性層
の双方の基剤として使用される水溶性セルロース誘導体
は、人畜無害のフィルム形成性を有する水溶性の水溶性
セルロース誘導体である。これらの水溶性セルロース誘
導体として、日本薬局方に登録された、たとえば、ヒド
ロキシプロピルセルロース（HPC），ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース（HPMC），メチルセルロース，カル
ボキシメチルセルロースおよびその塩等が挙げられる。
これらは１種の単独または２種以上の混合物として使用
され、特に、HPCとHPMCとの混合系が、柔軟なフィルム
の形成性に優れることから好ましく使用される。

粘膜付着性層の基剤として前記水溶性セルロース誘導
体と併用されるガム物質は、薬物含有層表面の粘膜付着
性を向上させる成分であり、たとえば、カラヤガム，ペ
クチン，トラガントガム，グアーガム等の水溶性の天然
多糖類が使用される。中でも、水溶性セルロース誘導体
がHPCとHPMCとの混合系には、カラヤガムが好ましく併
用される。

粘膜付着性層基剤として、ガム物質の配合量は、水溶
性セルロース誘導体（粘膜付着性層）100重量部に対し
５〜50重量部、好ましくは10〜35重量部である。

粘膜付着性層に配合される薬物は、基剤として使用す
る水溶性セルロース誘導体に溶解または分散可能な、粘
膜吸収により全身的または局所的な疾患の治癒に適した
薬物、予防用薬物、動物薬などであり、特に、徐放化に
より治癒効果の増大が期待される薬物が好ましい。

これらの薬物として、たとえば、プレドニゾン，プレ
ドニゾロン，酢酸プレドニゾロン，ヒドロコルチゾン，
トリアムシノロン，デキサメタゾン，ベタメタゾン等の
消炎ステロイド、アスピリン，アミノピリン，アセトア
ミノフェン，イブフェナック，イブプロフェン，インド
メタシン，コルヒチン，スルピリン，メフェナム酸，塩
酸ベンジダミン，フェナセチン，フェニルブタゾン，フ
ルフェナム酸，プロベシド等の鎮痛消炎薬、α−キモト
リプシン等の消炎酵素、塩酸ジフェンヒドラミン，マレ
イン酸クロルフェニラミン等のヒスタミン薬、塩酸クロ
ルヘキシジン，塩化セチルピリジニウム，ヘキシルレゾ
ルシン，ニトロフラゾン等の口腔内殺菌薬、ペニシリン
およびその誘導体，セファロスポリン誘導体，エリスロ
マイシン，塩酸テトラサイクリン，フラジオマイシン，
ロイコマイシン等の抗生物質、スルファメチゾール，ナ
リジスク酸等の化学療法薬、ジギタリス，ジゴキシン等
の強心薬、ニトログリセリン，塩酸ハパベリン等の血管
拡張薬、リドカイン，塩酸プロカイン等の局所麻酔薬、
リン酸コデイン，ビソルボン等の鎮咳去啖薬、アズレ
ン，フェノバリン，ペプシン，ビタミンＵ等の消化器官
用薬、塩化リゾチーム，トリプシン等の酵素、インシュ
リン等の血糖降下薬、その他の血圧降下薬、鎮静薬、止
血薬、性ホルモン類、抗悪性腫瘍薬等が挙げられる。

粘膜非付着性層に配合される難水溶化剤は、基剤に使
用する前記水溶性セルロース誘導体を粘膜へ非付着性と
するための成分であり、水溶性セルロース誘導体と相溶
性を有する水不溶性の物質である。難水溶化剤として、
日本薬局方に登録された、たとえば、シェラック、ステ
アリン酸，パルミチン酸等の高級脂肪酸、エチルセルロ
ース，セルロースアセテートブチレート等の難水溶性セ
ルロース誘導体などが挙げられる。特に、前記水溶性セ
ルロース誘導体との相溶性に優れたエチルセルロースが
好ましく使用される。

難水溶化剤の配合量は、水溶性セルロース誘導体（粘
膜非付着性層）100重量部に対し５〜40重量部、好まし
くは10〜25重量部である。

本発明のフィルム製剤の粘膜付着性層および粘膜非付
着性層の双方には、前記各成分以外に所望に応じて可塑
剤、増量剤、矯味料、着色料等を添加配合することがで
きる。

可塑剤は、フィルムの柔軟性の調整を目的として配合
される。可塑剤として、たとえば、ポリエチレングリコ
ール（マクロゴール）、（ポリ）プロピレングリコー
ル、グリセリン、酸化エチレン−酸化プロピレン共重合
体、スパン型脂肪酸、ラウリル酸、蔗糖、ソルビトー
ル，グリセリン，ペンタエリスリトール等の活性水素含
有化合物に酸化エチレンまたは酸化プロピレンを付加し
た化合物などが使用される。水溶性セルロース誘導体
が、前記HPCとHPMCとの混合系の場合には、マクロゴー
ルの使用が好ましい。

増量剤としては、アビセル、マンニトール、乳糖、ソ
ルビトール、テキストリン、デンプン、無水リン酸カル
シウム、アミロース等の一般に錠剤に使用される賦形剤
が使用される。

矯味料としては、クエン酸、酒石酸、フマール酸等の
酸味を与える有機酸類、サッカリン、グリチルリチン酸
等の甘味料、メントールなどが使用される。

矯臭料として、天然または合成香料が使用され、ま
た、着色料として、食用レーキ色素等の通常錠剤に使用
される着色料が使用される。

本発明の粘膜付着性フィルム製剤の製造方法について
は、粘膜付着性層と粘膜非付着性層とを積層し二層構造
を形成し得る方法であればよく、特に制限はないが、柔
軟性に富んだ均一な厚さの製剤の製造方法として、以下
の湿式法が好ましく採用される。

まず、粘膜付着性層形成用として、水溶性セルロース
誘導体、ガム物質、薬剤および所望により添加される添
加剤の均一な溶液または分散液を調製する。

また、粘膜非付着性層形成用として、水溶性セルロー
ス誘導体、難水溶化剤および所望により添加される添加
剤の均一な溶液または分散液を調製する。

これらの溶液または分散液の調製には、水、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、アセトン、塩化メ
チレン、セロソルブ等の１種の単独、２種以上の混合溶
剤もしくはそれらの水溶液が使用でき、溶剤の揮発除去
性、残留した溶剤の毒性などを考慮すると水、エタノー
ルまたは水−エタノール混合溶液の使用が好ましい。

ついで、前記調製した粘膜付着性層形成用液または粘
膜非付着性層形成用液の何れか一方を、フィルム成形用
型枠内にキャストし、溶媒を乾燥除去してフィルムを形
成した後、さらに一方の液を形成したフィルムの上にキ
ャストして積層し、溶媒を乾燥除去する。

フィルム形成用型枠は、１回の操作で形成するフィル
ム剤の大きさ、厚さ等を考慮して適宜設計したものを使
用する。また、型枠材質として、キャストしたフィルム
の離型性からテフロンコート板が好ましく採用される。

溶媒の乾燥除去は、徐々に行うのが好ましく、通常、
風乾法を採用する。急速な強制的な溶媒の乾燥除去は、
フィルムに欠陥を生じ易いので好ましくない。

さらに、前記形成した二層構造を有するフィルムを型
枠から剥離し、所望の形状、大きさに打ち抜き製剤とす
る。

本発明のフィルム製剤の総厚さは、製剤を口腔内に貼
付した場合に異物感を与えない厚さであることが好まし
く、通常、1mm以下である。また、フィルム製剤の粘膜
非付着性層の厚さは、製剤の片面の粘膜への非付着性が
保持できる厚さであれば薄い方が好ましく、通常、0.05
〜0.2mmが採用される。

また、別法として、両層形成用液を離型板上に順次ス
プレーしてフィルムを形成する方法を採用してもよい。

〔作用〕

本発明の口腔内粘膜付着性フィルム製剤は、製剤の片
面が粘膜付着性で、他の片面が粘膜非付着性であり、粘
膜付着性層の基剤として水溶性セルロース誘導体にガム
物質を配合したことを特徴とする。

セルロース誘導体は、水を吸収して膨潤ゲル化し、そ
こに配合された薬物を長期間にわたって放出する徐放性
に優れた基剤である。しかしながら、ガム物質を配合し
ていない水溶性セルロース誘導体のフィルム自体も粘膜
への付着性を示すが、前記引用したようにその粘膜への
付着力が不足しており、本発明においては、水溶性セル
ロース誘導体にガム物質を配合した基剤をフィルム化す
ることにより、その粘膜への付着性が向上する。その結
果、セルロース誘導体の徐放性を有効に利用することが
できる。水溶性セルロース誘導体として、薬物の放出性
に優れたHPCとHPMCとの混合系が好ましく使用され、こ
の混合系へは、その粘膜付着力向上効果の大きいカラヤ
ガムが好ましく配合される。

一方、粘膜非付着性層に配合される難水溶化剤は、水
溶性セルロース誘導体を難水溶化しその粘膜付着性を低
下させる。

本発明の口腔内粘膜付着性フィルム製剤は、前記した
ようにその片面は粘膜付着性であり、他の片面が粘膜非
付着性であることから、口腔内の粘膜に適用した場合
に、貼付した位置からの他部位への移行が防止され、ま
た、粘膜への付着力が強化されているためズレ、剥離も
防止される。

〔実施例〕

本発明を、実施例および比較例により、さらに詳細に
説明する。

ただし、本発明の範囲は、以下の実施例により何等の
制限を受けるものではない。

なお、以下の例中において、「部」および「％」は、
断りのない限り重量基準である。

（１）製剤形成用液の調製（ａ）粘膜付着性層形成用液エタノール85部と水15部との混合溶液900部、マクロ
ゴール400（可塑剤）8.8部、酸化チタン（着色剤）2.7
部および塩酸ベンジダミン（薬物）4.0部を均一に溶解
および分散し、さらに撹拌下にカラヤガム（ガム物
質）、20℃における２％水溶液の粘度が100cstのヒドロ
キシプロピルメチルセルロース（HPMC）（商品名・Ｋ−
100LV、ダウケミカル社製）、20℃における２％水溶液
の粘度が4,000cstのヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス（HPMC）（商品名・Ｋ−4M、ダウケミカル社製）およ
び20℃における２重量％水溶液の粘度が400cpのヒドロ
キシプロピルセルロース（HPC−Ｍ）（商品名・HPC−
Ｍ、日本曹達（株）製）（以上水溶性セルロース誘導
体）を徐々に添加して溶解し、均一な粘膜付着性層形成
用液：試料Ａ−１〜Ａ−８を調製した。

また、比較用として、カラヤガムの配合を省略した
液：比較試料Ｃ−１〜Ｃ−２を調製した。

各試料の配合組成を、第１表中に示す。

（ｂ）粘膜非付着性層形成用液エタノール800部に、マクロゴール4000（可塑剤）18.
2部、青色１号（着色料）0.012部を溶解し、さらに20℃
における２％水溶液の粘度が3,000cpのヒドロキシプロ
ピルセルロース（HPC−Ｈ）（商品名・HPC−Ｈ、日本曹
達（株）製）、カルボキシメチルセルロースカルシウム
（CMC−Ca）（商品名・ECG−505、ニチリン化学工業
（株）製）（以上水溶性セルロース誘導体）およびエチ
ルセルロース（EC）（商品名・Ｎ−100NF、ハーキュレ
ス社製）（難水溶化剤）を徐々に加え均一な溶解、分散
液：試料Ｂ−１〜Ｂ−５を調製した。

また、比較用として、エチルセルロースの配合を省略
した分散液：比較試料Ｈ−１〜Ｈ−２を調製した。

各試料の配合組成を、第１表中に示す。

（２）フィルム製剤の成形テフロンコート板製の１辺が30cmの正方形のフィルム
成形用型枠を水平に設置し、その型枠内に前記第（１）
（ａ）項で調製した粘膜付着性層形成液をキャストし、
ステンレス製のブレードバーを用いて展延した後、室温
下に１夜保持して風乾した。

ついで、その上に、さらに前記第（１）（ｂ）項で調
製した粘膜非付着性層形成液をキャストし、ステンレス
製のブレードバーを用いて展延した後、室温下に１夜保
持して風乾し、形成したフィルムを型枠から剥離した。

このフィルムを、真空下、60℃の温度に３時間保持し
てキュアリングし、総膜厚が250μｍの粘膜付着性層と
粘膜非付着性層との２層構造を有するフィルムを得た。

このフィルムを10mmφのポンチを用いて打ち抜き口腔
内粘膜付着性フィルム製剤：試料Ｐ−１〜Ｐ−６および
比較試料Ｘ−１ならびにＸ−２を作製した。

（３）口腔内粘膜付着試験前記第（２）項で作製した各口腔内粘膜付着性フィル
ム製剤を、それぞれ15〜20人の頬粘膜に貼付け付着時間
を測定した。

それぞれの付着時間の平均を、第２表に、また、実施
例番号１および２ならびに比較例１の試料の付着時間分
布を添付第１図に示す。

第１表および添付第１図に示したように、本発明の口
腔内粘膜付着性フィルム製剤は、粘膜付着性層にガム物
質を含有しない製剤（比較例：試料Ｘ−1,2）に比較し
て口腔内粘膜への付着時間が、大幅に延長されている。

また、粘膜非付着性層に難水溶化剤を含有しない製剤
（比較例：試料Ｘ−1,2）においては、歯や歯茎への製
剤の移行が認められる。

〔発明の効果〕

本発明の口腔内粘膜付着性フィルム製剤は、前記実施
例に示したように、口腔内粘膜に適用した場合に、ズ
レ、剥離、他部位への移行がなく、口腔内粘膜への付着
性が極めて優れいる。

また、粘膜非付着性層が、難水溶化されていることか
ら、粘膜付着性層に配合した薬物は、粘膜非付着性層側
へはほとんど溶出せず、口腔内の貼付け部位の粘膜を通
じて局部的および／または全身的な疾患の治癒、予防等
に有効に利用される。

さらに、薬物は、製剤の粘膜付着時間を通して徐々に
吸収されるため、薬物を一時投与した場合のような負担
が軽減される。

本発明は、口腔内粘膜への付着性の優れた、かつ、薬
物の粘膜吸収および徐放性に優れた口腔内粘膜付着性フ
ィルム製剤を提供するものであり、その医療分野および
製薬分野における意義は極めて大きい。

【図面の簡単な説明】

第１図実施例の口腔内粘膜付着試験で得られた試料Ｐ
−１、Ｐ−２および比較試料Ｘ−１の付着時間分布図

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者吉村三夫東京都東村山市野口町３―30―21 (72)発明者石河芳治埼玉県所沢市大字荒幡841―４ (56)参考文献特開昭63−265981（ＪＰ，Ａ) 特開昭62−56420（ＪＰ，Ａ) 特開昭59−186913（ＪＰ，Ａ) 特開昭58−79916（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) A61K 9/70

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】水溶性セルロース誘導体とガム物質との混
合物を基剤とし薬物を含有する粘膜付着性層と、水溶性
セルロース誘導体を基剤とし難水溶化剤を含有する粘膜
非付着性層とを積層した二層構造を有することを特徴と
する口腔内粘膜付着性フィルム製剤
【請求項２】粘膜付着性層の水溶性セルロース誘導体
が、ヒドロキシプロピルセルロースとヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースとの混合物である特許請求の範囲第
（１）項記載の粘膜付着性フィルム製剤