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CN101300015A - 使用n-辛二酰苯胺异羟肟酸和厄洛替尼治疗癌症的方法 - Google Patents

使用n-辛二酰苯胺异羟肟酸和厄洛替尼治疗癌症的方法 Download PDF

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CN101300015A
CN101300015A CNA200680041064XA CN200680041064A CN101300015A CN 101300015 A CN101300015 A CN 101300015A CN A200680041064X A CNA200680041064X A CN A200680041064XA CN 200680041064 A CN200680041064 A CN 200680041064A CN 101300015 A CN101300015 A CN 101300015A
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Abstract

本发明涉及在有需要的主体中治疗癌症的方法，该方法通过向有需要的主体给予第一量的组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂例如N－辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)或其药学上可接受的盐或水合物，和第二量的一种或多种抗癌药包括厄洛替尼。可以给予所述HDAC抑制剂和所述抗癌药构成治疗有效量。在不同的方法中，HDAC抑制剂和抗癌药的作用可以是累加或协同的。

Description

使用N-辛二酰苯胺异羟肟酸和厄洛替尼治疗癌症的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2005年11月4日提交的系列号为60/733,666的美国临时申请的优先权。
本文引用的各申请和专利，以及在这些申请和专利中引用的文件或参考资料(包括在诉讼期间的各授权专利；“文件引用的申请”)，以及与这些申请和专利相应和/或根据它们要求优先权的各美国和外国专利申请，以及在各文件引用的申请中引用或参考的各文件，它们由此清楚地通过引用并入本文。更一般地，在权利要求书之前的参考资料列表中或者在本文本身内，将文件或参考资料引入本文；并且这些文件或参考资料中的每一件(“本文引用的参考资料”)，以及在各本文引用的参考资料中引用的文件或参考资料(包括任何制造商的说明书、技术说明等)，，它们由此清楚地通过引用并入本文。通过引用并入本文的文件可以用于实施本发明。
发明领域
本发明涉及通过联合给予组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂例如N-辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)和一种或多种抗癌药治疗癌症的方法，所述抗癌药包括厄洛替尼(Erlotinib)。联合的剂量可以一起构成治疗有效量。
发明背景
癌症是其中细胞种群体在不同程度上对正常控制增殖和分化的控制机制不产生应答的病症。
用于临床癌症治疗的治疗药物可分为多种，包括烷化剂、抗生素剂、抗代谢药、生物药、激素药物和植物来源药物。
还尝试通过诱导肿瘤细胞的终末分化治疗癌症(M.B.，Roberts，A.B.，和Driscoll，J.S.(1985)在Cancer：Principles and Practice of Oncology中，编辑Hellman，S.，Rosenberg，S.A.，和DeVita，V.T.，Jr.，第2版，(J.B.Lippincott，Philadelphia)，第49页)。据报道，在细胞培养模型中，通过使细胞与各种刺激物接触进行分化，所述刺激物包括：环AMP和视黄酸(Breitman，T.R.，Selonick，S.E.，和Collins，S.J.(1980)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77：2936-2940；Olsson，I.L.和Breitman，T.R.(1982)Cancer Res.42：3924-3927)、阿柔比星和其它蒽环霉素(Schwartz，E.L.和Sartorelli，A.C.(1982)Cancer Res.42：2651-2655)。有大量证据表明瘤转化不必然破坏癌细胞分化的潜力(Sporn等人；Marks，P.A.，Sheffery，M.，和Rifkind，R.A.(1987)Cancer Res.47：659；Sachs，L.(1978)Nature(Lond.)274：535)。
有很多肿瘤细胞对正常增殖调节剂不产生响应的实例，表现为其分化程序的表达被阻断，仍然可被诱导分化和终止复制。多种药物可诱导各种转化细胞系和初级人体肿瘤外植块以表达更多的分化特征。组蛋白脱乙酰酶抑制剂例如N-辛二酰苯胺异羟肟酸(suberoylanilidehydroxamide acid，SAHA)属于该类药物，它们具有诱导肿瘤细胞生长停滞、分化和/或凋亡的能力(Richon，V.M.，Webb，Y.，Merger，R.，等人(1996)PNAS 93：5705-8)。这些化合物靶向内在具有成为恶性肿瘤细胞能力的机制，因为它们在有效抑制动物肿瘤生长的剂量下未表现出毒性(Cohen，L.A.，Amin，S.，Marks，P.A.，Rifkind，R.A.，Desai，D.，和Richon，V.M.(1999)Anticancer Research 19：4999-5006)。有多种证据表明组蛋白乙酰化和脱乙酰化是在细胞中实现转录调节的机理(Grunstein，M.(1997)Nature 389：349-52)。这些作用被认为是通过改变组蛋白与核小体中螺旋DNA亲合力而发生染色质结构变化来实现的。
已鉴定出5种组蛋白(称为H1、H2A、H2B、H3和H4)。在核小体中发现了组蛋白H2A、H2B、H3和H4，并且H1是位于核小体之间的连接体。每个核小体在其核内含有两种组蛋白，H1除外，该H1单独存在于核小体结构的外层部分。据认为，当组蛋白被低乙酰化时，组蛋白与磷酸DNA骨架的亲合力更大。该亲合力造成DNA与组蛋白紧密结合，致使DNA难以进入转录调节元件和结构。乙酰化状态的调节是通过两个酶复合物组蛋白乙酰基转移酶(HAT)和组蛋白脱乙酰酶(HDAC)之间的活性平衡而发生的。低乙酰化状态被认为抑制与DNA有关的转录。该低乙酰化状态是通过包括HDAC酶的大的多蛋白复合体催化的。特别是，HDAC显示出催化除去染色质核组蛋白的乙酰基。
表皮生长因子受体(EGFR)是四种紧密相关的受体酪氨酸激酶的部分亚族，所述受体酪氨酸激酶包括EGFR(ErbB-1；HER-1)、HER-2/neu(ErbB-2)、HER-3(ErbB-3)和HER-4(ErbB-4)(参见，例如，Sedlacek，Drugs，59：435-476，2000；Wells A.，Int.J.Biochem.Cell Biol.，31：637-643，1999；Ciardiello和Tortora，Clin.Cancer Res.7：2958-2970，2001；Hynes和Lane，Nat.Rev.Cancer 5(5)：341-354，2005)。全部ErbB成员具有细胞外配体结合区，单一跨膜区和细胞质酪氨酸激酶区。所述受体在上皮细胞、间充质细胞、神经元和其它组织中表达。在生理条件下，ErbB受受体活化是受它们的配体的空间和当时的表达所控制的，其为生长因子的EGF家族的成员(参见，例如，Riese和Stern，Bioessays 20：41-48，1998；Yarden和Silwkowski，Nature Rev.Mol.Cell Biol.2：127-137，2001)。
结合至ErbB受体的配体诱导受体均-和异二聚体的形成以及受体激酶区的活化。这会导致在胞质尾区内特异性酪氨酸残基的磷酸化。磷酸化残基作为一系列蛋白质的停泊位点，其复原导致细胞内信号途径的活化(参见，例如，Yarden和Silwkowski，Nature Rev.Mol.Cell Biol.2：127-137，2001；Olayioye等人，EMBO J.19：3159-3167，2000；Schlessinger，Science 306：1506-1507，2004；Hynes和Lane，Nat.Rev.Cancer 5(5)：341-354，2005)。信号级联导致ras和促细胞分裂原活化的蛋白激酶的活化，其依次活化多种核蛋白，包括细胞周期蛋白D1，一种从G1至S期的细胞周期进展需要的蛋白(Wells A.，Int.J.Biochem.CellBiol.，31：637-643，1999；Perry J.E.等人，Prostate，35：117-124，1998)。ErbB受体酪氨酸激酶的抑制剂，特别是EGFR抑制剂，是最热门地研究的新分子治疗剂。厄洛替尼(例如TarcevaTM，OSI Pharmaceuticals，Inc.)是一种口服有活性的、有效的、选择性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂。
除了增加治疗效果目的外，联合治疗的另一个目的是在得到的组合中可能地减少单独成分的剂量，以减少由大剂量的单独成分引起的不需要或有害的副作用。因此，迫切需要发现治疗癌症的合适方法，包括导致副作用减少和有效治疗和控制恶性肿瘤的联合治疗。
发明概述
本发明是基于这样的发现，即组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂例如N-辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)可与厄洛替尼联合使用以提供治疗效果。
本发明涉及治疗癌症或其它疾病的方法，该方法包括向有需要的主体给予一定量的HDAC抑制剂例如SAHA、一定量的第二抗癌药如厄洛替尼、和任选一定量的第三抗癌药。
本发明进一步涉及用于治疗癌症或其它疾病的药物组合物，该药物组合物包括一定量的HDAC抑制剂如SAHA、一定量的第二抗癌药如厄洛替尼、和任选一定量的第三抗癌药。
本发明进一步涉及一定量的HDAC抑制剂如SAHA、一定量的第二抗癌药如厄洛替尼、和任选一定量的第三抗癌药用于制备一种或多种治疗癌症或其它疾病的药物的用途。
本发明进一步涉及选择性诱导瘤细胞的终末分化、细胞生长停滞和/或细胞凋亡从而抑制主体中的这些细胞的增殖的方法，该方法通过向所述主体给予一定量的HDAC抑制剂如SAHA、一定量的第二抗癌药如厄洛替尼、和任选一定量的第三抗癌药，其中所述的HDAC抑制剂和一种或多种抗癌药是以有效地诱导所述细胞的终末分化、细胞生长停滞和/或细胞凋亡的量给予的。
本发明进一步涉及在体外选择性诱导瘤细胞的终末分化、细胞生长停滞和/或细胞凋亡从而抑制这些细胞增殖的方法，该方法通过将所述细胞与一定量的HDAC抑制剂如SAHA、一定量的第二抗癌药如厄洛替尼、和任选一定量的第三抗癌药接触，其中所述的HDAC抑制剂和所述的一种或多种抗癌药是以有效地诱导所述细胞的终末分化、细胞生长停滞和/或细胞凋亡的量给予的。
在本发明的上下文中，联合治疗可一起包括治疗有效量。此外，HDAC抑制剂和一种或多种抗癌药的联合可以提供相加或协同的治疗效果。
适用于本发明的HDAC抑制剂包括但不限于异羟肟酸衍生物如SAHA、短链脂肪酸(SCFAs)、环四肽类、苯甲酰胺衍生物或亲电酮衍生物。
本文所述的治疗方法可以以任何顺序连续、以任何顺序交替、同时、或者其任意组合进行。特别是，HDAC抑制剂如SAHA的给药、第二抗癌药如厄洛替尼的给药、以及任选地第三抗癌药的给药可以同时地、连续地、或者例如同时和连续交替地进行给药。
该HDAC抑制剂可以与酪氨酸激酶抑制剂如厄洛替尼联合给予，并且任选地与以下任意的一种或多种药物联合给予：其它的HDAC抑制剂、烷化剂、抗生素药、抗代谢药、激素药物、植物来源药物、抗血管生成药、分化诱导剂、细胞生长停滞诱导剂、细胞凋亡诱导剂、细胞毒药物、生物药、基因治疗药、类视色素药物或者另外的酪氨酸激酶抑制剂。
根据本发明，所述的HDAC抑制剂是SAHA，其可以与酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼联合给予，并且任选地与以下任意一种或多种联合给予：另一种HDAC抑制剂、烷化剂、抗生素药、抗代谢药、激素药物、植物来源药物、抗血管生成药、分化诱导剂、细胞生长停滞诱导剂、细胞凋亡诱导剂、细胞毒药物、生物药、基因治疗药、类视色素药物或者另一种酪氨酸激酶抑制剂。
本发明的联合治疗可用于治疗炎性疾病、自身免疫性疾病、变应性疾病、氧化应激相关疾病、神经变性疾病和以细胞过度增殖为特征的疾病(如癌症)、或者其任意组合。特别是，该联合治疗可以用于治疗例如以下的疾病：白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、肉瘤、癌、实体瘤、或者其任意组合。
在这类联合治疗中，SAHA可以与酪氨酸激酶抑制剂如厄洛替尼联合给药。在具体的实施方案中，SAHA和厄洛替尼联合给药用于治疗肺癌。在其它具体的实施方案中，SAHA和厄洛替尼联合给药用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。
因此，在本发明的一方面，提供了在有需要的主体中治疗癌症的方法，包括向所述主体给予组蛋白脱乙酰酶抑制剂N-辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)，其由下述结构表示：
Figure A20068004106400101
或其药学上可接受的盐或水合物，和酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼，其由下述结构表示：
Figure A20068004106400111
或其药学上可接受的盐或水合物，其中所述的组蛋白脱乙酰酶抑制剂和所述的酪氨酸激酶抑制剂是以有效治疗癌症的量给予。
在一个实施方案中，所述的组蛋白脱乙酰酶抑制剂和所述的酪氨酸激酶抑制剂是同时地给予的。在另一实施方案中，所述的组蛋白脱乙酰酶抑制剂是在给予所述酪氨酸激酶抑制剂之前给予的。在其它实施方案中，所述的组蛋白脱乙酰酶抑制剂是在给予所述酪氨酸激酶抑制剂之后给予的。所述的组蛋白脱乙酰酶抑制剂和所述的酪氨酸激酶抑制剂可以口服给予。优选地，在本发明的方法中，给予N-辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)和厄洛替尼。所述的癌症可以是，例如，非小细胞肺癌。
本发明另一实施方案提供的是，所述的组蛋白脱乙酰酶抑制剂是每日一次以300mg的剂量给予的，其中所述的给药是连续的。或者，在另一实施方案中，所述的组蛋白脱乙酰酶抑制剂是每日一次以200mg、300mg、400mg或500mg的剂量给药，持续至少一个7日中的3日的周期。
在其它实施方案中，所述的组蛋白脱乙酰酶抑制剂是每日二次以每剂量200mg或300mg给药，持续至少一个7日中的3日的周期。在某些实施方案中，所述的组蛋白脱乙酰酶抑制剂给药至少一个7日中的3日的周期，持续2周，接着是2周的休息期。在其它实施方案中，所述的组蛋白脱乙酰酶抑制剂给药至少一个7日中的3日的周期，持续3周，接着是1周的休息期。在再其它的实施方案中，所述的组蛋白脱乙酰酶抑制剂给药至少一个7日中的3日的周期，持续1周，接着是1周的休息期。
本发明另一实施方案提供的是，所述的组蛋白脱乙酰酶抑制剂是每日二次以每剂量300mg给药持续至少一个14日中的7日的周期。在另一实施方案中，所述的组蛋白脱乙酰酶抑制剂是每日一次以每剂量300mg给药持续至少一个28日中的14日的周期。
所述的酪氨酸激酶抑制剂可以每日一次以50mg、100mg或150mg的剂量给药，其中所述的给药是连续的。在一个实施方案中，所述的组蛋白脱乙酰酶抑制剂是以达400mg的总日剂量给予的，并且所述的酪氨酸激酶抑制剂是以达150mg的总日剂量给予的。或者，所述的组蛋白脱乙酰酶抑制剂是以达600mg的总日剂量给予的，并且所述的酪氨酸激酶抑制剂是以达150mg的总日剂量给予的。
本发明另一方面提供了一种口服药物组合物，其包括组蛋白脱乙酰酶抑制剂N-辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)，其由下述结构表示：
Figure A20068004106400121
或其药学上可接受的盐或水合物；和酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼，其由下述结构表示：
或其药学上可接受的盐或水合物；和任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂。在一个实施方案中，所述药物组合物包括约100mg的SAHA和约50mg的厄洛替尼。所述的药物组合物优选包括N-辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)和厄洛替尼。
除非另有定义，本文应用的全部的技术和科学术语具有本领域普通技术人员通常理解与本发明有关的相同含义。尽管与本文所述的那些相似或等价的方法和物质可用于实施本发明，适合的方法和物质描述于下文。所有的出版物、专利申请、专利、和本文提及的其它参考资料以其整体内容清楚地并入本文作为参考。在相矛盾的情况下，本说明书(包括定义)将是主导的。此外，本文描述的原料、方法和实施例仅是说明性的，并且不是用于限定。
根据并围绕以下详细的说明书和权利要求书，本发明的其它特征和优点将会显而易见。
附图简述
通过以下本发明不同实施方案的更具体描述，本发明的前述和其它目的、特征和优点将显而易见，如附图所举例说明的，其中相似的参照特征是指不同角度的相同部分。这些图无需标度，重点在于阐述本发明原理。
图1A-1B：非小细胞肺癌细胞系H460和A549用标明浓度的SAHA和厄洛替尼单独和联合处理72小时，测定细胞的成活力。成活力百分比是使用Vialight法测定的(参见实施例7)。图1A：H460细胞的结果。图1B：A549细胞的结果。
发明详述
出乎意料的发现是，包括给予本文所述的HDAC抑制剂SAHA和酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼的联合治疗方法可以提供改善的治疗效果。使用各种治疗(给予HDAC抑制剂、给予厄洛替尼、和任选地给予第三抗癌药)提供了治疗上有效的治疗方法。
本发明进一步涉及在有需要的主体中治疗癌症或其它疾病的方法，该方法通过在一种治疗过程中向有需要的主体给予一定量的N-辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)或其药学上可接受的盐或水合物，在另一治疗过程中给予一定量的酪氨酸激酶抑制剂如厄洛替尼，和任选地在另一治疗过程中给予一定量的第三抗癌药，其中所述的量可包括治疗有效的量。SAHA、所述的厄洛替尼、和任选另外的抗癌药的作用可以是，例如，相加或协同的。
一方面，所述方法包括向有需要的患者在第一治疗过程中给予第一量的SAHA或其药学上可接受的盐或水合物，在第二治疗过程中给予第二量的厄洛替尼或其药学上可接受的盐或水合物，和任选地在第三治疗过程中给予第三量的另外的抗癌药或其药学上可接受的盐或水合物。本发明进一步涉及用于治疗癌症或其它疾病的药物组合物。一方面，所述药物组合物包括第一量的HDAC抑制剂如SAHA或其药学上可接受的盐或水合物，第二量的抗癌药例如酪氨酸激酶抑制剂如厄洛替尼或其药学上可接受的盐或水合物，和任选地第三量的另外的抗癌药或其药学上可接受的盐或水合物。所述的第一、第二和任选第三个量可以包括治疗有效的量。
从与两种或多种治疗方式相关的差异毒性来看，本发明的联合治疗提供了治疗益处。例如，用HDAC抑制剂治疗可引起用所述的一种或多种抗癌药所不能看到的特殊毒性，反之亦然。这样，这一差异毒性可容许以一定剂量给药的各治疗方法，在此剂量下所述毒性是不存在的或者是最小的，这样该联合治疗提供了治疗剂量同时避免了该联合药物的各组分的毒性。此外，当联合治疗的结果达到的治疗作用是增强或协同的，例如，明显好于相加的治疗作用时，各药物的剂量可以减小，甚至进一步地由此更大程度上降低伴随的毒性。
定义
与本发明有关的术语“治疗”的各种语法形式是指预防(即化学预防)、治愈、逆转、减轻、缓解、最小化、抑制或停止疾病状态、疾病发展、疾病致病原(例如细菌或病毒)或其它异常症状的有害作用。例如，治疗可涉及缓解疾病症状(即不一定是全部症状)或减缓疾病发展。因为某些本发明方法涉及物理去除病原体，技术人员会认识到，在暴露于病原体前或同时给予本发明化合物(预防治疗)和暴露于病原体后(甚至康复后)给予本发明化合物的情形中，它们同等有效。
本文中所用的癌症治疗是指在哺乳动物例如人中部分或完全抑制、延迟或预防癌症包括癌转移的进程；抑制、延迟或预防包括癌转移的癌的复发；或预防(化学预防)癌症的发作或发展。另外，本发明方法将用于化学预防治疗人癌症患者。但是，本发明方法也可能有效治疗其它哺乳动物的癌症。
本发明所述的“抗癌药”包括本文描述的那些，包括这类药物的任何药学上可接受的盐或水合物，或者这类药物的任何游离酸、游离碱、或其它的游离形式，以及作为非限制性的实例是：A)极性化合物(Marks等(1987)；Friend，C.，Scher，W.，Holland，J.W.，和Sato，T.(1971)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)68：378-382；Tanaka，M.，Levy，J.，Terada，M.，Breslow，R.，Rifkind，R.A.，和Marks，P.A.(1975)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)72：1003-1006；Reuben，R.C.，Wife，R.L.，Breslow，R.，Rifkind，R.A.，和Marks，P.A.(1976)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)73：862-866)；B)维生素D和视黄酸的衍生物(Abe，E.，Miyaura，C.，Sakagami，H.，Takeda，M.，Konno，K.，Yamazaki，T.，Yoshika，S.，和Suda，T.(1981)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)78：4990-4994；Schwartz，E.L.，Snoddy，J.R.，Kreutter，D.，Rasmussen，H.，和Sartorelli，A.C.(1983)Proc.Am.Assoc.CancerRes.24：18；Tanenaga，K.，Hozumi，M.，和Sakagami，Y.(1980)CancerRes.40：914-919)；C)类固醇激素(Lotem，J.和Sachs，L.(1975)Int.J.Cancer 15：731-740)；D)生长因子(Sachs，L.(1978)Nature(Lond.)274：535，Metcalf，D.(1985)Science，229：16-22)；E)蛋白酶(Scher，W.，Scher，B.M.，和Waxman，S.(1983)Exp.Hematol.11：490-498；Scher，W.，Scher，B.M.，和Waxman，S.(1982)Biochem.&Biophys.Res.Comm.109：348-354)；F)肿瘤启动子(Huberman，E.和Callaham，M.F.(1979)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)76：1293-1297；Lottem，J.和Sachs，L.(1979)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)76：5158-5162)；以及G)DNA或RNA合成抑制剂(Schwartz，E.L.和Sartorelli，A.C.(1982)Cancer Res.42：2651-2655；Terada，M.，Epner，E.，Nudel，U.，Salmon，J.，Fibach，E.，Rifkind，R.A.，和Marks，P.A.(1978)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)75：2795-2799；Morin，M.J.和Sartorelli，A.C.(1984)Cancer Res.44：2807-2812；Schwartz，E.L.，Brown，B.J.，Nierenberg，M.，Marsh，J.C.，和Sartorelli，A.C.(1983)Cancer Res.43：2725-2730；Sugano，H.，Furusawa，M.，Kawaguchi，T.，和Ikawa，Y.(1973)Bibl.Hematol.39：943-954；Ebert，P.S.，Wars，I.，和Buell，D.N.(1976)Cancer Res.36：1809-1813；Hayashi，M.，Okabe，J.，和Hozumi，M.(1979)Gann 70：235-238)。
本文中使用的术语“治疗有效量”用于定量联合疗法中治疗的组合量。该组合量将实现需要的生物响应。在本发明中，需要的生物响应为在哺乳动物例如人中部分或完全抑制、延迟或预防癌症包括癌转移的进程；抑制、延迟或预防癌症包括癌转移的复发；或预防(化学预防)癌症的发作或发展。
本文中可互换使用的术语“组合治疗”、“联合疗法”、“联合治疗”或“联合的治疗”是指用至少两种不同的治疗药物治疗个体。根据本发明，该个体用第一治疗药如SAHA或另一种本文所述的HDAC抑制剂治疗。所述第二治疗药可以是另一种HDAC抑制剂，或可以是本文定义的任何临床上确定的抗癌药(例如酪氨酸激酶抑制剂如厄洛替尼)。联合的治疗可包括第三或者甚至更多的治疗药物。所述的联合治疗可以连续或同时进行。
本文使用的“类视色素”或“类视色素药物”(例如，3-甲基TTNEB)包括任何合成的、重组的或天然存在的化合物，其结合一种或多种类视色素受体，包括这类药物的任何药学上可接受的盐或水合物，和这类药物的任何游离酸、游离碱或其它游离形式。
“酪氨酸激酶抑制剂”(例如厄洛替尼)包括任何合成的、重组的或天然存在的化合物，其结合或降低一种或多种酪氨酸激酶(例如受体酪氨酸激酶)的活性或水平，包括这类抑制剂的任何药学上可接受的盐或水合物，和这类抑制剂的任何游离酸、游离碱或其它游离形式。所包括的是作用于EGFR(ErbB-1；HER-1)的酪氨酸激酶抑制剂。还包括的是特别地作用于EGFR的酪氨酸激酶抑制剂。本文提供了酪氨酸激酶抑制剂的非限制性实例。
本文引用的“HDAC抑制剂”(例如SAHA)包括任何合成的、重组的或天然存在的抑制剂，包括这类抑制剂的任何药学上可接受的盐或水合物，和这类抑制剂的任何游离酸、游离碱或其它游离形式。本文使用的“异羟肟酸衍生物”是指组蛋白脱乙酰酶抑制剂的类组，该类组是异羟肟酸衍生物。本文提供了抑制剂的具体实例。
本文使用的术语“患者”或“主体”是指所述治疗的接受者。包括哺乳动物和非哺乳动物患者。在具体的实施方案中，该患者是哺乳动物，例如人、犬科、鼠科、猫科、牛、羊、猪或山羊。在特别的实施方案中，所述的患者是人。
本文使用的术语“断续”或“断续地”表示以规则或不规则间隔的停止和开始。
术语“水合物”包括但不限于半水合物、一水合物、二水合物、三水合物等。
组蛋白脱乙酰酶和组蛋白脱乙酰酶抑制剂
组蛋白脱乙酰酶(HDAC)包括催化除去核小体核组蛋白氨基末尾上的赖氨酸残基中的乙酰基的酶。因此，HDAC与组蛋白乙酰基转移酶(HAT)一起调节组蛋白的乙酰化状态。组蛋白乙酰化影响基因表达，且HDAC抑制剂例如基于异羟肟酸的杂化极性化合物N-辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)体外诱导转化细胞生长停滞、分化和/或细胞凋亡，和体内抑制肿瘤生长。
根据结构同源性，HDAC可分为三类。第1类HDAC(HDAC1、2、3和8)与酵母RPD3蛋白具有相似性，其位于细胞核内，在与转录辅阻遏物相关的复合物中发现。第II类HDAC(HDAC4、5、6、7和9)与酵母HDA1蛋白相似，并且均具有核和胞质亚细胞定位。基于异羟肟酸的HDAC抑制剂例如SAHA抑制第I和II类HDAC。第III类HDAC形成结构不同类的NAD依赖性酶，它们与酵母SIR2蛋白相关，并且不受基于异羟肟酸的HDAC抑制剂的抑制。
组蛋白脱乙酰酶抑制剂或HDAC抑制剂是能够在体内、体外或两者抑制组蛋白脱乙酰化的化合物。因此，HDAC抑制剂抑制至少一种组蛋白脱乙酰酶的活性。作为抑制至少一种组蛋白脱乙酰化的结果，出现乙酰化组蛋白增加且乙酰化组蛋白蓄积是评价HDAC抑制剂活性的合适生物标记物。因此，可测定乙酰化组蛋白蓄积的方法可用于测定兴趣化合物的HDAC抑制活性。应理解可抑制组蛋白脱乙酰酶活性的化合物也可与其它底物结合，因此可抑制其它生物活性分子例如酶。还应理解本发明化合物能抑制以上阐述的任何组蛋白脱乙酰酶或任何其它组蛋白脱乙酰酶。
例如，在接受HDAC抑制剂的患者中，可相对于适当对照测定在用HDAC抑制剂处理的外周单核细胞和组织中的乙酰化组蛋白蓄积。
可用例如显示抑制至少一种组蛋白脱乙酰酶的抑制的酶试验体外测定具体化合物的HDAC抑制活性。另外，测定在用具体组合物处理的细胞中乙酰化组蛋白的蓄积可测定化合物的HDAC抑制活性。
在文献中测定乙酰化组蛋白蓄积的方法已为人熟知。参见，例如，Marks，P.A.等人，J.Natl.Cancer Inst.，92：1210-1215，2000，Butler，L.M.等人，Cancer Res.60：5165-5170(2000)，Richon，V.M.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA，95：3003-3007，1998，以及Yoshida，M.等人，J.Biol.Chem.，265：17174-17179，1990。
例如，测定HDAC抑制剂化合物活性的酶测定可如下进行。简单地说，可通过在冰上，无底物存在下，将酶制剂与设定量的抑制剂化合物培养约20分钟，测定HDAC抑制剂化合物对纯化的人已附加表位的(旗型)HDAC1亲合力的作用。可加入底物([3H]乙酰基标记的源自鼠红白血病细胞的组蛋白)，可将样品在37℃下，在总体积30μL中培养20分钟。然后可终止反应，可萃取释放出的乙酸酯，通过闪烁计数测定释放的放射量。另一个用于测定HDAC抑制剂化合物活性的测定方法是来自
Figure A20068004106400181
Research Laboratories，Inc.，Plymouth Meeting，PA的“HDAC荧光活性测定；药物发现试剂盒-AD-500(Drug Discovery Kit-AK-500)”。
可进行如下体内研究。可给动物例如小鼠腹膜内注射HDAC抑制剂化合物。给药后，可在预定时间分离选择的组织例如脑、脾、肝等。可从基本上同Yoshida等人，J.Biol.Chem.265：17174-17179，1990所述的组织中分离组蛋白。可在15％的SDS-聚丙烯酰胺凝胶中进行等量组蛋白(约1μg)电泳，然后可转移至Hybond-P滤器(得自Amersham)。滤器可用3％乳阻塞，可用兔纯化多克隆抗乙酰化组蛋白H4抗体(αAc-H4)和抗乙酰化组蛋白H3抗体(αAc-H3)(Upstate Biotechnology，Inc.)探测。可用辣根过氧化物酶结合的山羊抗兔抗体(1∶5000)和SuperSignal化学发光底物(Pierce)目测检查乙酰化组蛋白水平。作为组蛋白的载样对照，可进行平行凝胶电泳，并用考马斯蓝(CB)染色。
此外，已表明基于异羟肟酸的HDAC抑制剂上调p21WAF1基因表达。用标准方法使多种转化细胞与HDAC抑制剂一起培养，2小时内诱导出p21WAF1蛋白。p21WAF1基因诱导与在该基因的染色质区域中乙酰化组蛋白蓄积有关。因此，可认为p21WAF1诱导涉及由HDAC抑制剂导致的转化细胞中G1细胞周期停滞。
授予某些本发明人的美国专利号5,369,108、5,932,616、5,700,811、6,087,367和6,511,990公开了可用于选择性诱导瘤细胞的终末分化的化合物，这些化合物具有被亚甲基柔性链或被刚性苯基分隔的两个极性末端基团，其中所述的极性末端基团中的一个或者两个为大疏水基团。在酶测定中，某些化合物在分子的同一末端还有与第一个疏水基团相同的另外的大疏水基团，该基团进一步增加分化活性约100倍，且在细胞分化测定中增加约50倍。用于本发明方法和药物组合物的合成化合物的方法已在前述专利中充分描述，其全部内容通过引用并入本文。
因此，本发明在其广义范围内包括含HDAC抑制剂和/或能抑制组蛋白脱乙酰酶的任何其它类化合物的组合物，用于抑制组蛋白脱乙酰酶、诱导瘤细胞终末分化、细胞生长停滞和/或细胞凋亡、和/或诱导肿瘤的瘤细胞分化、细胞生长停滞和/或细胞凋亡，所述HDAC抑制剂是1)异羟肟酸衍生物、2)短链脂肪酸(SCFA)、3)环四肽类、4)苯甲酰胺类、5)亲电性酮。
此类HDAC抑制剂的非限定性实例列举如下。应理解本发明包括本文中所述HDAC抑制剂的任何盐、晶体结构、无定形结构、水合物、衍生物、代谢物、立体异构体、结构异构体和前药。
A.异羟肟酸衍生物，例如N-辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)(Richon等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95，3003-3007(1998))；间羧基肉桂酸二羟酰胺(CBHA)(Richon等人，同上)；Pyroxamide；曲古抑菌素类似物例如曲古抑菌素A(TSA)和曲古抑菌素C(Koghe等1998.Biochem.Pharmacol.56：1359-1364)；水杨酰基二异羟肟酸(Andrews等，International J.Parasitology 30，761-768(2000))；辛二酰二异羟肟酸(SBHA)(美国专利No.5,608,108)；壬二酰二异羟肟酸(ABHA)(Andrews等，同上)；壬二酰-1-异羟肟酸酯-9-N-酰苯胺(AAHA)(Qiu等，Mol.Biol.Cell 11，2069-2083(2000))；6-(3-氯苯基脲基)己基(carpoic)异羟肟酸(3Cl-UCHA)；Oxamflatin[(2E)-5-[3-[(苯磺酰基)氨基苯基]-戊-2-烯-4-炔酰异羟肟酸(ynohydroxamic acid)](Kim等Oncogene，18：2461 2470(1999))；A-161906，Scriptaid(Su等2000 Cancer Research，60：3137-3142)；PXD-101(Prolifix)；LAQ-824；CHAP；MW2796(Andrews等，同上)；MW2996(Andrews等，同上)；或美国专利号5,369,108、5,932,616、5,700,811、6,087,367和6,511,990中公开的任何异羟肟酸。
B.环四肽类，例如Trapoxin A(TPX)-环四肽(环-(L-苯丙氨酰基-L-苯丙氨酰基-D-(2-甲基)哌啶基-L-2-氨基-8-氧代-9，10-环氧癸酰基))(Kijima等，J.Biol. Chem.268，22429-22435(1993))；FR901228(FK 228，缩酚酸肽)(Nakajima等，Ex.Cell Res.241，126-133(1998))；FR225497环四肽(H.Mori等，PCT申请WO 00/08048(2000年2月17日))；Apicidin环四肽[环(N-O-甲基-L-色氨酰基-L-异亮氨酰基-D-(2-甲基)哌啶基-L-2-氨基-8-氧代癸酰基)](Darkin-Rattray等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA93，13143-13147(1996))；Apicidin Ia、Apicidin Ib、Apicidin Ic、ApicidinIIa和Apicidin IIb(P.Dulski等，PCT申请WO 97/11366)；CHAP、HC-毒素环四肽(Bosch等，Plant Cell 7，1941-1950(1995))；WF27082环四肽(PCT申请WO 98/48825)；和Chlamydocin(Bosch等，同上)。
C.短链脂肪酸(SCFA)衍生物，例如：丁酸钠(Cousens等，J.Biol.Chem.254，1716-1723(1979))；异戊酸盐(酯)(McBain等，Biochem.Pharm.53：1357-1368(1997))；戊酸盐(酯)(McBain等，同上)；4-苯基丁酸盐(酯)(4-PBA)(Lea和Tulsyan，Anticancer Research，15，879-873(1995))；苯基丁酸盐(酯)(PB)(Wang等，Cancer Research，59，2766-2799(1999))；丙酸盐(酯)(McBain等，同上)；丁酰胺(Lea和Tulsyan，同上)；异丁酰胺(Lea和Tulsyan，同上)；苯基乙酸盐(酯)(Lea和Tulsyan，同上)；3-溴丙酸盐(酯)(Lea和Tulsyan，同上)；三丁酸甘油酯(Guan等，Cancer Research，60，749-755(2000))；丙戊酸、丙戊酸盐(酯)和PivanexTM。
D.苯甲酰胺衍生物，例如CI-994；MS-275[N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基甲氧基羰基)氨基甲基]苯甲酰胺](Saito等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 96，4592-4597(1999))；和MS-275的3′-氨基衍生物(Saito等，同上)。
E.亲电性酮衍生物，例如三氟甲基酮(Frey等，Bioorganic&Med.Chem.Lett.(2002)，12，3443-3447；U.S.6,511,990)和α-酮酰胺例如N-甲基-α-酮酰胺。
F.其它HDAC抑制剂，例如天然产物、psammaplins和Depudecin(Kwon等1998.PNAS 95：3356-3361)。
基于异羟肟酸的HDAC抑制剂包括N-辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、间羧基肉桂酸二异羟肟酸酯(CBHA)和pyroxamide。SAHA显示直接结合在组蛋白脱乙酰酶的催化袋中。SARA诱导培养基中转化细胞细胞周期停滞、分化和/或细胞凋亡，且抑制啮齿动物肿瘤生长。SAHA在实体瘤和血癌中有效诱导这些作用。SAHA显示有效抑制动物中的肿瘤生长，且对动物无毒性。SAHA诱导的肿瘤生长抑制作用与乙酰化组蛋白在肿瘤中蓄积有关。SAHA能有效抑制致癌物(N-甲基亚硝基脲)诱导的大鼠乳房肿瘤的发展和继续生长。在130日的研究中，将SAHA在饮食中给予大鼠。因此，SAHA是无毒、口服活性抗肿瘤药，其作用机理涉及抑制组蛋白脱乙酰酶活性。
HDAC抑制剂包括在授予某些本发明人的美国专利号5,369,108、5,932,616、5,700,811、6,087,367和6,511,990中公开的那些化合物，其全部内容通过引用并入本文，其非限定性实例阐述如下：
具体的HDAC抑制剂包括N-辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA；N-羟基-N′-苯基辛烷二酰胺)，其由以下结构式表示：
Figure A20068004106400211
此类化合物和其它HDAC抑制剂的其它实例可在以下文献中找到：全部授予Breslow等的1994年11月29日颁发的美国专利号5,369,108、1997年12月23日颁发的美国专利号5,700,811、1998年6月30日颁发的美国专利号5,773,474、1999年8月3日颁发的美国专利号5,932,616和2003年1月28日颁发的美国专利号6,511,990；全部授予Marks等的1991年10月8日颁发的美国专利号5,055,608、1992年12月29日颁发的美国专利号5,175,191和1997年3月4日颁发的美国专利号5,608,108；和Yoshida，M.等，Bioassays 17，423-430(1995)；Saito，A.，等，PNAS USA 96，4592-4597，(1999)；Furamai R.等，PNAS USA 98(1)，87-92(2001)；Komatsu，Y.，等，Cancer Res.61(11)，4459-4466(2001)；Su，G.H.，等，Cancer Res.60，3137-3142(2000)；Lee，B.I.等，Cancer Res.61(3)，931-934；Suzuki，T.，等，J.Med.Chem.42(15)，3001-3003(1999)；2001年3月15日公布的Sloan-Kettering Institute for Cancer Research andThe Trustees of Columbia University的PCT申请WO01/18171；公布的Hoffmann-La Roche的PCT申请WO 02/246144；公布的Novartis的PCT申请PCT申请WO 02/22577；公布的Prolifix的PCT申请WO 02/30879；全部公布的Methylgene，Inc.的PCT申请WO01/38322(2001年5月31日公布)、WO01/70675(2001年9月27日公布)和WO 00/71703(2000年11月30日公布)；Fujisawa Pharmaceutical Co.，Ltd的1999年10月8日公布的PCT申请WO00/21979；Beacon Laboratories，L.L.C.的1998年3月11日公布的PCT申请WO 98/40080；和Curtin M.(Current patentstatus of HDAC inhibitors(HDAC抑制剂目前的专利状态)Expert Opin.Ther.Patents(2002)12(9)：1375-1384和其中引用的参考文献)。
可按照实验部分描述的方法，或按照美国专利号5,369,108、5,700,811、5,932,616和6,511,990中列举的方法(这些专利的内容通过引用整体结合到本文中)，或按照本领域技术人员已知的任何其它方法合成SAHA或任何其它HDAC。
HDAC抑制剂的具体非限定性实例在下表中提供。应当注意，本发明包括与以下所表示化合物结构相似的任何化合物，并且它们能够抑制组蛋白脱乙酰酶。
Figure A20068004106400221
Figure A20068004106400241
立体化学
许多有机化合物存在具有使平面偏振光的平面旋转能力的旋光形式。在描述旋光性化合物时，用前缀D和L或R和S表示关于其手性中心的分子绝对构型。用前缀d和1或(+)和(-)代表化合物使平面偏振光旋转的符号，用(-)或表示该化合物是左旋的。具有前缀(+)或d的化合物是右旋的。对于确定的化学结构，除它们是彼此的非叠加镜像之外，被称作立体异构体的这些化合物是相同的。一种特殊的立体异构体又可称为对映体，此类异构体的混合物通常称为对映体混合物。50∶50的对映体混合物称为外消旋混合物。
本文中所述的多种化合物可具有一个或多个手性中心，因此可存在不同的对映体形式。如果需要可用星号(*)表示手性碳。当在本发明式中，手性碳的键绘成直线时，应理解为手性碳的(R)和(S)两种构型，因此该式包括对映体及其混合物两者。如本领域使用的，当需要指定手性碳的绝对构型时，可将手性碳的一个键绘成楔形(与平面以上的原子连接)，且另一个可绘成虚线或短平行线的楔形(与平面以下的原子连接)。可用Cahn-Inglod-Prelog系统表示手性碳的(R)或(S)构型。
当本发明的HDAC抑制剂含有一个手性中心时，这些化合物存在两种对映体形式，且本发明包括对映体和对映体的混合物两者，例如称为外消旋混合物的特殊的50∶50混合物。可通过本领域技术人员已知的方法例如通过形成可分离的非对映体盐；例如通过结晶(参见CRCHandbook of Optical Resolutions via Diastereomeric Salt Formation byDavid Kozma(CRC Press，2001))；形成可分离的非对映体衍生物或络合物，例如通过结晶、气相-液相或液相色谱；使一种对映体与对映体特异性试剂选择性反应例如酶促酯化；或在手性环境中进行气相-液相或液相色谱，例如在手性载体例如键合手性配体的硅胶上，或在手性溶剂存在下，拆分这些对映体。本领域技术人员将认识到，当通过上述分离方法之一将需要的对映体转化为另一种化学实体时，需要进一步释出所需对映体的步骤。或者，可用旋光性试剂、底物、催化剂或溶剂，通过不对称合成或通过不对称转化，将一种对映体转化为另一种对映体，合成具体的对映体。
本发明化合物手性碳的具体绝对构型的符号应理解为表示该化合物的指定对映体形式为对映体过量(ee)，或换言之基本上不含另一种对映体。例如，“S”形式化合物中基本上不含“R”形式化合物，因此是“S”形式对映体过量。相反，“R”形式化合物中基本上不含“S”形式化合物，因此是“R”形式对映体过量。本文中使用的对映体过量是某种对映体存在大于50％。例如，对映体过量可为约60％或更多，例如约70％或更多，例如约80％或更多，例如约90％或更多。在具体的实施方案中，当指明具体的绝对构型时，所述化合物的对映体过量至少约90％。在更具体的实施方案中，化合物的对映体过量至少约95％，例如至少约97.5％，例如至少99％对映体过量。
当本发明化合物有两个或多个手性碳时，它可具有大于两个的旋光异构体，且存在非对映体。例如，当有两个手性碳时，化合物可具有最高达4个旋光异构体和两对对映体((S，S)/(R，R)和(R，S)/(S，R))。对映体对(例如(S，S)/(R，R))互为镜像立体异构体。不为镜像的立体异构体(例如(S，S)和(R，S))是非对映体。非对映体对可通过本领域技术人员已知的方法例如色谱或结晶分离，且每对中的各对映体可按上述方法分离。本发明包括此类化合物的每个非对映体及其混合物。
除本文另有明确规定外，本文中使用的“一个(a)”、“一个(an)”和“该(the)”包括单数和复数指示物。因此，例如“活性药物”或“药理活性药物”包括一个活性药物和组合的两个或多个不同的活性药物，“载体”包括两种或多种载体的混合物以及单一的载体等。
本发明还包括本文公开的HDAC抑制剂的前药。可用熟知的药物学技术制备此类化合物的任何前药。
除以上列举的化合物外，本发明还包括此类化合物的同系物和类似物的用途。在本文中，同系物是具有基本上与上述化合物结构相似的分子，类似物是具有基本上生物相似性的分子，而无论结构是否相似。
酪氨酸激酶抑制剂和其它疗法
除用传统的细胞毒和激素疗法治疗癌症外，还引入新近发展的治疗癌症的其它疗法。例如，多种形式的基因疗法正在进行临床前或临床试验。此外，目前在开发基于肿瘤血管形成(血管发生)抑制的方法。该概念的目的是切断由新形成的肿瘤血管系统提供的肿瘤营养和氧供给。此外，还尝试通过诱导瘤细胞终末分化的癌疗法。合适的分化剂包括在以下任何一篇或多篇参考文献中公开的化合物，这些文献的内容通过引用并入本文。
A)极性化合物(Marks等(1987)；Friend，C.，Scher，W.，Holland，J.W.，和Sato，T.(1971)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)68：378-382；Tanaka，M.，Levy，J.，Terada，M.，Breslow，R.，Rifkind，R.A.，和Marks，P.A.(1975)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)72：1003-1006；Reuben，R.C.，Wife，R.L.，Breslow，R.，Rifkind，R.A.，和Marks，P.A.(1976)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)73：862-866)；B)维生素D和视黄酸的衍生物(Abe，E.，Miyaura，C.，Sakagami，H.，Takeda，M.，Konno，K.，Yamazaki，T.，Yoshika，S.，和Suda，T.(1981)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)78：4990-4994；Schwartz，E.L.，Snoddy，J.R.，Kreutter，D.，Rasmussen，H.，和Sartorelli，A.C.(1983)Proc.Am.Assoc.Cancer Res.24：18；Tanenaga，K.，Hozumi，M.，和Sakagami，Y.(1980)Cancer Res.40：914-919)；C)类固醇激素(Lotem，J.和Sachs，L.(1975)Int.J.Cancer 15：731-740)；D)生长因子(Sachs，L.(1978)Nature(Lond.)274：535；Metcalf，D.(1985)Science，229：16-22)；E)蛋白酶(Scher，W.，Scher，B.M.，和Waxman，S.(1983)Exp.Hematol.11：490-498；Scher，W.，Scher，B.M.，和Waxman，S.(1982)Biochem.&Biophys.Res.Comm.109：348-354)；F)肿瘤启动子(Huberman，E.和Callaham，M.F.(1979)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)76：1293-1297；Lottem，J.和Sachs，L.(1979)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)76：5158-5162)；和G)DNA或RNA合成抑制剂(Schwartz，E.L.和Sartorelli，A.C.(1982)Cancer Res.42：2651-2655；Terada，M.，Epner，E.，Nudel，U.，Salmon，J.，Fibach，E.，Rifkind，R.A.，和Marks，P.A.(1978)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)75：2795-2799；Morin，M.J.和Sartorelli，A.C.(1984)Cancer Res.44：2807-2812；Schwartz，E.L.，Brown，B.J.，Nierenberg，M.，Marsh，J.C.，和Sartorelli，A.C.(1983)Cancer Res.43：2725-2730；Sugano，H.，Furusawa，M.，Kawaguchi，T.，和Ikawa，Y.(1973)Bibl.Hematol.39：943-954；Ebert，P.S.，Wars，I.，和Buell，D.N.(1976)Cancer Res.36：1809-1813；Hayashi，M.，Okabe，J.，和Hozumi，M.(1979)Gann 70：235-238)。
本发明使用的酪氨酸激酶抑制剂包括全部天然的、重组的和合成的药物，它们降低一种或多种酪氨酸激酶(例如，受体酪氨酸激酶)的活性或水平，所述酪氨酸激酶例如EGFR(ErbB-1；HER-1)、HER-2/neu(ErbB-2)、HER-3(ErbB-3)、HER-4(ErbB-4)、discoidin区受体(DDR)、ephrin受体(EPHR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、肝细胞生长因子受体(HGFR)、胰岛素受体(INSR)、白细胞酪氨酸激酶(Ltk/Alk)、肌肉特异性激酶(Musk)、转化生长因子受体(例如，TGFβ-RI和TGFβ-RII)、血小板衍生的生长因子受体(PDGFR)、和血管内皮生长因子受体(VEGFR)。受体包括内源性的或修饰的受体酪氨酸激酶配体例如表皮生长因子(例如，EGF)、神经生长因子(例如，NGFα、NGFβ、NGFγ)、heregulins(例如HRGα、HRGβ)、转化生长因子(例如，TGFα、TGFβ)、epiregulins(例如EP)、双向调节因子(例如AR)、betacellulins(例如BTC)、肝素结合EGF-样生长因子(例如，HB-EGF)、神经调节蛋白(例如NRG-1、NRG-2、NRG-4、NRG-4，也称为神经胶质生长因子)、乙酰胆碱受体诱导的活性剂(ARIA)、和感觉运动神经产生的生长因子(SMDGF)。
其它抑制剂包括DMPQ(5，7-二甲氧基-3-(4-吡啶基)喹啉二盐酸盐)、氨基染料木黄酮(Aminogenistein，4′-氨基-6-羟基黄酮)、癌基因抑活药(Erbstatin)类似物(2，5-二羟基甲基肉桂酸酯、2，5-二羟基肉桂酸甲酯)、伊马替尼(GleevecTM、GlivecTM；STI-571；4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯基]苯甲酰胺甲磺酸酯)、LFM-A13(2-氰基-N-(2，5-二溴苯基)-3-羟基-2-丁烯酰胺)、PD153035(ZM 252868；4-[(3-溴苯基)氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉盐酸盐)、帕妥珠单抗(Piceatannol)(反式-3，3′，4，5′-四羟基芪、4-[(1E)-2-(3，5-二羟基苯基)乙烯基]-1，2-苯二醇)、PP1(4-氨基-5-(4-甲基苯基)-7-(叔丁基)吡唑并[3，4-d]嘧啶)、PP2(4-氨基-5-(4-氯苯基)-7-(叔丁基)吡唑并[3，4，d]嘧啶)、帕妥珠单抗(Pertuzumab)(OmnitargTM；rhuMAb2C4)、SU4312(3-[[4-(二甲基氨基)苯基]亚甲基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮)、SU6656(2，3-二氢-N，N-二甲基-2-氧代-3-[(4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-2-基)亚甲基]-1H-吲哚-5-磺酰胺)、贝伐单抗(Bevacizumab)(
Figure A20068004106400281
rhuMAbVEGF)、司马沙尼(Semaxanib)(SU5416)、SU6668(Sugen，Inc.)、和ZD6126(Angiogene Pharmaceuticals)。包括EGFR抑制剂，例如西妥昔单抗(Cetuximab)(Erbitux；IMC-C225；MoAb C225)和吉非替尼(Gefitinib)(IRESSATM；ZD1839；ZD1839；4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉)、ZD6474(AZD6474)，以及EMD-72000(Matuzumab)、Panitumab(ABX-EGF；MoAb ABX-EGF)、ICR-62(MoAb ICR-62)、CI-1033(PD 183805；N-[-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-喹唑啉基]-2-丙酰胺)、拉帕替尼(Lapatinib)(GW572016)、AEE788(吡咯并-嘧啶；Novartis)、EKB-569(Wyeth-Ayerst)、和EXEL 7647/EXEL 09999(EXELIS)。还包括的是厄洛替尼和衍生物，例如
Figure A20068004106400282
NSC 718781、CP-358774、OSI-774、R1415；N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺，如由以下结构表示的：
Figure A20068004106400283
或其药学上可接受的盐或水合物(例如甲磺酸盐、单盐酸盐)。
用于治疗肺癌(例如，NSCLC)的药物包括上述的抑制剂，以及培美曲塞(培美曲塞，
Figure A20068004106400284
)、Bortezomib(
Figure A20068004106400285
)、Tipifarnib、Lonafarnib、BMS214662、普啉司他(Prinomastat)、BMS275291、新伐司他、ISIS3521(AffinitakTM；LY900003)、ISIS5132、Oblimersen(
Figure A20068004106400291
G3139)、和羧基氨基三唑(CAI)(参见，例如，Isobe T，等，Semin.Oncol.32：315-328，2005)。
烷化剂
烷化剂的实例包括但不限于双氯乙胺类(氮芥例如苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异磷酰胺、氮芥(mechlorethemine)、美法仑、乌拉莫司汀)、氮丙啶类(例如塞替派)、烷基酮磺酸酯类(例如白消安)、亚硝基脲类(例如卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星)、非典型烷化剂(六甲蜜胺、达卡巴嗪和丙卡巴肼)、铂化合物(卡铂和顺铂)。这些化合物与磷酸酯、氨基、羟基、巯基、羧基和咪唑基反应。
在生理条件下，这些药物离子化，产生与敏感的核酸和蛋白质连接的带正电荷的离子，导致细胞周期停滞和/或细胞死亡。烷化剂是细胞周期阶段非特异性的药物，因为它们独立于细胞周期的具体期而发挥它们的活性。氮芥类和烷基酮磺酸酯类在G1或M期对细胞最有效。亚硝基脲类、氮芥类和氮丙啶类影响由G1和S期到M期的发展。Chabner和Collins编辑(1990)“Cancer Chemotherapy：Principles and Practice”，Philadelphia：JB Lippincott。
烷化剂对多种瘤疾病有活性，治疗白血病和淋巴瘤以及实体瘤具有显著的活性。在临床上，此类药物通常用于治疗急性和慢性白血病；霍奇金病；非霍奇金淋巴瘤；多发性骨髓瘤；原发性脑瘤；乳腺、卵巢、睾丸、肺、膀胱、子宫颈、头和颈的癌和恶性黑素瘤。
抗生素药
抗生素(例如细胞毒抗生素)通过直接抑制DNA或RNA合成起作用，因而在整个细胞周期中有效。抗生素药物的实例包括蒽环霉素类(例如多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星和蒽二酮(anthracenedione))、丝裂霉素C、博来霉素、放线菌素D、plicatomycin。这些抗生素通过靶向不同的细胞成分而干扰细胞生长。例如，通常认为蒽环霉素类在转录活性DNA的区域中干扰DNA拓扑异构酶II的作用，导致DNA链断裂。
通常认为博来霉素螯合铁，并形成活化络合物，然后它与DNA的碱基结合，导致链断裂和细胞死亡。
抗生素药物已用作多种瘤疾病的治疗药物，包括乳腺、肺、胃和甲状腺的癌，淋巴瘤，骨髓性白血病，骨髓瘤和肉瘤。
抗代谢药
抗代谢药(即抗代谢物)是一类干扰对癌细胞的生理和增殖至关重要的代谢过程的药物。增殖活跃的癌细胞需要不断合成大量核酸、蛋白质、脂质和其它重要的细胞成分。
许多抗代谢物抑制嘌呤或嘧啶核苷合成，或者抑制DNA复制的酶。某些抗代谢物还干扰核糖核苷和RNA合成和/或氨基酸代谢和蛋白质合成。通过干扰重要的细胞成分合成，抗代谢物可延迟或抑制癌细胞生长。抗有丝分裂剂包括在本类中。抗代谢药的实例包括但不限于氟尿嘧啶(5-FU)、氟尿苷(5-FUdR)、甲氨蝶呤、亚叶酸、羟基脲、硫鸟嘌呤(6-TG)、巯嘌呤(6-MP)、阿糖胞苷、喷司他丁、磷酸氟达拉滨、克拉曲滨(2-CDA)、天冬酰胺酶和吉西他滨。
抗代谢药物已广泛用于治疗若干常见种类的癌症，包括结肠、直肠、乳腺、肝、胃和胰腺的癌，恶性黑素瘤，急性和慢性白血病，以及毛细胞性白血病。
激素药物
激素药物是调节其靶器官生长和发育的一类药物。大多数激素药物是性类固醇及其衍生物和类似物，例如雌激素、孕激素、抗雌激素、雄激素、抗雄激素和黄体激素。这些激素药物可作为性类固醇受体的拮抗剂，下调受体表达和重要基因转录。此类激素药物的实例有合成雌激素(例如己烯雌酚)、抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、Fluoxymesterol和雷洛昔芬)、抗雄激素药(例如比卡鲁胺、尼鲁米特和氟他胺)、芳香酶抑制剂(例如氨鲁米特、阿那曲唑和四唑)、促黄体激素释放激素(LHRH)类似物、酮康唑、醋酸戈舍瑞林亮丙立德(Leuprolide)、醋酸甲地孕酮和米非司酮。
激素药物用于治疗乳腺癌、前列腺癌、黑素瘤和脑膜瘤。因为激素的主要作用通过类固醇受体介导，所以60％受体-阳性乳腺癌对一线激素治疗产生反应；且小于10％受体-阴性肿瘤产生反应。与激素药物有关的主要副作用是潮红。常见的表现形式是骨痛、皮肤损害周围红斑突然增加以及诱发高钙血症。
特别地，孕激素类用于治疗子宫内膜癌，因为这些癌症发生在暴露于孕激素不能拮抗的高水平雌激素的妇女中。
抗雄激素药主要用于治疗前列腺癌，它是激素依赖性的。它们用于降低睾酮水平，因而抑制肿瘤生长。
激素治疗乳腺癌涉及在乳腺瘤细胞中降低依赖雌激素受体激活的雌激素水平。抗雌激素药通过与雌激素受体结合并防止募集辅激活物因而抑制雌激素信号而起作用。
LHRH类似物用于治疗前列腺癌，降低睾酮水平从而使肿瘤生长减少。
芳香酶抑制剂通过抑制合成激素所需的酶起作用。在绝经后的妇女中，雌激素的主要来源是通过芳香酶转化雄甾烯二酮。
植物来源药物
植物来源药物是来源于植物的药物或在这些药物的分子结构基础上修饰的一类药物。它们通过阻止对细胞分裂至关重要的细胞成分组合来抑制细胞复制。
植物来源药物的实例包括长春花生物碱类(例如长春新碱、长春碱、长春地辛、长春利定和长春瑞滨)、鬼臼毒素类(例如依托泊苷(VP-16)和替尼泊苷(VM-26))、紫杉烷类(例如紫杉醇和多西他赛)。这些植物来源药物通常作为与微管蛋白结合而抑制有丝分裂的抗有丝分裂药物。据认为，鬼臼毒素例如依托泊苷通过与拓扑异构酶II相互作用，导致DNA链断裂干扰DNA合成。
植物来源药用于治疗多种癌症。例如，长春新碱用于治疗白血病、霍奇金和非霍奇金淋巴瘤以及儿童肿瘤成神经细胞瘤、横纹肌肉瘤和维尔姆斯瘤(wilms’tumor)。长春碱用于抗淋巴瘤、睾丸癌、肾细胞癌、蕈样真菌病和卡波西肉瘤。已证实多西他赛显示出抗晚期乳腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)和卵巢癌的有希望的活性。
依托泊苷具有抗多种瘤的活性，其中对小细胞肺癌、睾丸癌和NSCLC最敏感。
生物药
生物药是单独使用或与化疗和/或放疗联合使用时引起癌症/肿瘤消退的一类生物分子。生物药的实例包括免疫调节蛋白，例如细胞因子、抗肿瘤抗原的单克隆抗体、肿瘤抑制基因和癌疫苗。
细胞因子具有极强的免疫调节活性。某些细胞因子例如白介素-2(IL-2，阿地白介素)和α-干扰素(IFN-α)表明抗肿瘤活性，已批准用于治疗患有转移性肾细胞癌和转移性恶性黑素瘤的患者。IL-2是对T细胞介导的免疫反应很重要的T细胞生长因子。据认为，IL-2对某些患者的选择性抗肿瘤作用是细胞介导的区别自身和非自身的免疫反应的结果。
干扰素α包括23个以上的具有叠加活性的相关亚型。IFN-α证实具有抗多种实体瘤和血液恶性肿瘤的活性，后者似乎尤其敏感。
干扰素的实例包括干扰素α、干扰素β(成纤维细胞干扰素)和干扰素γ(淋巴细胞干扰素)。其它细胞因子的实例包括促红细胞生成素(红细胞生成素-α，EPO)、粒细胞-CSF(非格司亭)和粒细胞、巨噬细胞-CSF(沙格司亭)。除细胞因子外，其它免疫调节剂包括卡介苗(bacilluscalmette-Guerin)、左旋咪唑和奥曲肽，作用类似天然产生的激素生长抑素的长效八肽。
此外，抗癌治疗可包括使用抗体和肿瘤接种疫苗方法使用的试剂的免疫疗法的治疗。此类疗法中的主要药物是单独或携带例如毒素或化疗药物/对癌细胞产生细胞毒的药物的抗体。抗肿瘤抗原的单克隆抗体是引起抗肿瘤表达抗原特别是肿瘤特异性抗原的抗体。例如，提出用单克隆抗体
Figure A20068004106400321
(曲妥单抗)抵抗在某些乳腺肿瘤中过度表达的人表皮生长因子受体2(HER2)，所述乳腺肿瘤包括转移性乳腺癌。HER2蛋白过度表达与更具攻击性疾病和临床预后较差有关。
Figure A20068004106400322
单独用于治疗患有肿瘤过度表达HER2蛋白的转移性乳腺癌患者。
抗肿瘤抗原的单克隆抗体的另一个实例为
Figure A20068004106400323
(利妥昔单抗)，提出其抗淋巴瘤细胞上的CD20和选择性减少正常和恶性CD20+前B细胞和成熟B细胞。
RITUXAN单独用于治疗患有复发或顽固性低级别或滤泡的、CD20+、B细胞非霍奇金淋巴瘤的患者。(吉姆单抗/奥佐米星)和(阿仑单抗)是可使用的抗肿瘤抗原的单克隆抗体的又一个实例。
内皮他丁(Endostatin)是一种用于针对血管发生的纤溶酶原的分裂产物。
肿瘤抑制基因是作用为抑制细胞生长和分裂周期的基因，因而阻止瘤发展。肿瘤抑制基因突变导致细胞忽略一种或多种抑制信号网络成分，克服细胞周期关卡，且导致控制细胞更高速度的生长-癌。肿瘤抑制基因的实例包括Duc-4、NF-1、NF-2、RB、p53、WT1、BRCA1和BRCA2。
DPC4与胰腺癌有关，并参与抑制细胞分裂的胞质通路。NF-1编码抑制Ras的蛋白，它是胞质抑制蛋白。NF-1与神经系统的神经纤维瘤和嗜铬细胞瘤以及骨髓性白血病有关。NF-2编码与神经系统的脑膜瘤、神经鞘瘤和室管膜细胞瘤的核蛋白有关。RB编码pRB蛋白，它是细胞周期的主要抑制核蛋白。RB与成视网膜细胞瘤和骨癌、膀胱癌、小细胞肺癌和乳腺癌有关。P53编码调节细胞分裂的p53蛋白，并可诱导凋亡。发现在多种癌中p53突变和/或失活。WTI与肾维尔姆斯瘤有关。BRCA1与乳腺和卵巢癌有关，BRCA2与乳腺癌有关。肿瘤抑制基因可转移到其中可发挥其肿瘤抑制功能的肿瘤细胞中。
癌疫苗是诱导机体对肿瘤产生特异性免疫反应的一类药物。处于研究、开发和临床试验中的大多数癌疫苗是肿瘤相关抗原(TAAs)。TAAs是存在于肿瘤细胞中，且在正常细胞中相对不缺乏或减少的结构(即蛋白、酶或碳水化合物)。由于对肿瘤细胞相当独特，TAAs为免疫系统识别提供靶标，并导致它们的破坏。TAAs的实例包括神经节苷脂(GM2)、前列腺特异性抗原(PSA)、α-胎儿球蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)(由结肠癌和其它腺癌例如乳腺癌、肺癌、胃癌和胰腺癌产生)、黑素瘤有关的抗原(MART-1、gap100、MAGE 1，3酪氨酸酶)、乳头瘤病毒E6和E7片断、自体肿瘤细胞和异源肿瘤细胞的全细胞或部分/溶泡产物。
本发明使用的类视色素或类视色素药物包括全部天然的、重组的和合成的维生素A衍生物，例如棕榈酸视黄酯、视黄基(retinoyl)-β-葡糖苷酸(维生素A1-β-葡糖苷酸)、视黄基磷酸酯(维生素A1磷酸酯)、视黄酯、4-氧代视黄醇、4-氧代视黄醛、3-脱氢视黄醇(维生素A2)、11-顺式-视黄醛(11-顺式-视黄醛、11-顺式或者新b维生素A1醛)、5，6-环氧视黄醇(5，6-环氧基维生素A1醇)、脱水视黄醇(脱水维生素A1)和4-酮视黄醇(4-酮-维生素A1醇)、全反式视黄酸(ATRA；视黄酸；维生素A酸；3，7-二甲基-9-(2，6，6，-三甲基-1-Cyclohenen-1-基)-2，4，6，8-壬四烯酸[CAS No.302-79-4])、全反式视黄酸的脂质配方(例如ATRA-IV)、9-顺式视黄酸(9-顺式-RA；阿利维A酸；
Figure A20068004106400341
LGD1057)、(e)-4-[2-(5，6，7，8-四氢-2-萘基)-1-丙烯基]-苯甲酸、3-甲基-(E)-4-[2-(5，6，7，8-四氢-2-萘基)-1-丙烯基]-苯甲酸、芬维A胺(N-(4-羟基苯基)维A酰胺；4-HPR)、依曲替酯(2，4，6，8-壬四烯酸)、阿昔曲丁(Ro 10-1670)、他佐罗汀(6-[2-(4，4--二甲基硫代色满-6-基)-乙炔基]烟酸乙酯)、Tocoretinate(9-顺式-托可维A酸)、阿达帕林(6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸)、甲苯壬四酰胺(三甲基甲氧基苯基-N-乙基维A酰胺)和视黄醛。
作为类视色素还包括的是类视色素相关分子，例如CD437(也称为6-[3-(1-金刚烷基)-4-羟苯基]-2-萘甲酸和AHPN)、CD2325、ST1926([E-3-(4′-羟基-3′-金刚烷基二苯基-4-基)丙烯酸)、ST1878(2-[3-[2-[3-(2-甲氧基-1，1-二甲基-2-氧代乙氧基)苯氧基]乙氧基]苯氧基]异丁酸甲酯)、ST2307、ST1898、ST2306、ST2474、MM11453、MM002(3-C1-AHPC)、MX2870-1、MX3350-1、MX84和MX90-1(Garattini等，2004，Curr.Pharmaceut.Design 10：433-448；Garattini and Terao，2004，J.Chemother.16：70-73)。本发明使用的包括结合一个或多个RXR的类视色素药物，还包括结合一个或多个RXR但未结合一个或多个RAR的类视色素药物(即选择性结合RXR；rexinoids)，例如二十二碳六烯酸(DHA)、植烷酸、美索扑林酸(methoprene acid)、LG100268(LG268)、LG100324、LGD1057、SR11203、SR11217、SR11234、SR11236、SR11246、AGN194204(参见，例如，Simeone和Tari，2004，Cell Mol.Life Sci.61：1475-1484；Rigas和Dragnev，2005，The Oncologist 10：22-33；Ahuja等，2001，Mol.Pharmacol.59：765-773；Gorgun和Foss，2002，Blood 100：1399-1403；Bischoff等，1999，J.Natl.Cancer Inst.91：2118-2123；Sun等，1999，Clin.Cancer Res.5：431-437；Crow和Chandraratna，2004，Breast Cancer Res.6：R546-R555)。进一步包括9-顺式-RA的衍生物。尤其包括的是3-甲基TTNEB和相关药物，例如
Figure A20068004106400342
贝沙罗汀；LGD1069；4-[1-(5，6，7，8-四氢-3，5，5，8，8-五甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸，或其药学上可接受的盐或水合物。
其它药物
其它药物还可用于本发明，例如作为辅助治疗。这种辅助药物可用于增强抗癌药的效果，或者预防或治疗与抗癌药相关的病症，例如低血球数、超敏反应、嗜中性白细胞减少症、贫血症、血小板减少症、高钙血症、粘膜炎、碰伤、出血、毒性(例如亚叶酸)、疲劳、疼痛、恶心和呕吐。止吐药(例如5-HT受体阻滞剂或苯并二氮杂
Figure A20068004106400351
类)、抗炎药(例如肾上腺皮质类固醇或抗组胺药)、食品添加物(例如叶酸)、维生素类(例如维生素E、维生素C、维生素B6、维生素B12)、和制酸剂(例如H2受体阻滞剂)可用于增加患者对癌症治疗的耐受性。H2受体阻滞剂的实例包括雷尼替丁、法莫替丁和西米替丁。抗组胺药的实例包括苯海拉明、氯马斯汀、氯苯那敏、氯苯那敏(chlorphenamine)、马来酸二甲茚啶和异丙嗪。类固醇的实例包括地塞米松、氢化可的松和泼尼松。其它药物包括生长因子例如促进红血细胞生成的红细胞生成素α(例如
Figure A20068004106400353
)、促进中性白细胞生成的G-CSF(粒细胞集落刺激因子；非格司亭，例如
Figure A20068004106400354
)、促进多种白细胞(包括巨噬细胞)生成的GM-CSF(粒-巨噬细胞集落刺激因子)、以及促进血小板生成的IL-11(白细胞介素-11，例如)。
亚叶酸(例如亚叶酸钙，Roxane Laboratories，Inc.，Columbus，OH；也称为亚叶酸、亚叶酸钙、亚叶酸因子)也用作叶酸拮抗物的解毒剂，并且也能活化某些药物，例如氟尿嘧啶。亚叶酸钙是N-[4-[[(2-氨基-5-甲酰基-1，4，5，6，7，8-六氢-4-氧代-6-蝶啶基)甲基]氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸的钙盐。
地塞米松(例如
Figure A20068004106400356
Merck&Co.，Inc.；Whitehouse Station；NJ)是一种合成的肾上腺皮质类固醇，其可用作抗炎药以控制变态反应，例如药物超敏反应。口服给药的地塞米松片剂包括9-氟-11-β，17，21-三羟基-16-α-甲基孕-1，4-二烯-3，20-二酮，由以下结构表示：
Figure A20068004106400357
静脉给药的磷酸地塞米松包括9-氟-11β，17-二羟基-16α-甲基-21-(膦酰基氧基)孕-1，4-二烯-3，20-二酮二钠盐，由以下结构表示：
Figure A20068004106400361
苯海拉明(例如
Figure A20068004106400362
Parkedale Pharmaceuticals，Inc.；Rochester，MI)是一种用于改善变态反应的抗组胺药。盐酸苯海拉明(例如注射用苯海拉明HCl)是2-(二苯基甲氧基)-N，N-二甲基乙胺盐酸盐，由以下结构表示：
Figure A20068004106400363
雷尼替丁(例如
Figure A20068004106400364
GlaxoSmithKline，Research Triangle Park，NC)是一种针对组胺H2受体的竞争性组胺抑制剂，并可用于减少胃酸。盐酸雷尼替丁(例如片剂或注射剂)是N[2-[[[5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-N′-甲基-2-硝基-1，1-乙烯二胺，HCl盐，由以下结构表示：
Figure A20068004106400371
西米替丁(例如
Figure A20068004106400372
GlaxoSmithKline；Research Triangle Park；NC)也是一种针对组胺H2受体的竞争性组胺抑制剂，并可用于减少胃酸。西米替丁是N″-氰基-N-甲基-N′-[2-[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]硫代]乙基]-胍，由以下结构表示：
Figure A20068004106400373
阿瑞吡坦(Aprepitant)(例如
Figure A20068004106400374
Merck&Co.，Inc.)是一种P物质/神经激肽1(NK1)受体拮抗剂和止吐药。阿瑞吡坦是5-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1，2-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮，由以下结构表示：
Figure A20068004106400375
昂丹司琼(例如
Figure A20068004106400376
GlaxoSmithKline；Research Triangle Park；NC)是一种选择性5-HT3血清素受体阻滞剂和和止吐药。盐酸昂丹司琼(例如注射用)是(±)1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮，单盐酸盐，二水合物，由以下结构表示：
Figure A20068004106400381
劳拉西泮(例如劳拉西泮注射剂；Baxter Healthcare Corp.，Deerfield，IL)是一种具有抗惊厥作用的苯并二氮杂
Figure A20068004106400382
类。劳拉西泮是7-氯-5(2-氯苯基)-1，3-二氢-3-羟基-2H-1，4-苯并二氮杂
Figure A20068004106400383
-2-酮，由以下结构表示：
Figure A20068004106400384
所有这些方法与HDAC抑制剂例如SAHA联合的用途均在本发明范围内。
HDAC抑制剂的给药
给药途径
可通过本领域技术人员已知的任何给药方法给予HDAC抑制剂(例如SAHA)。给药途径的实例包括但不限于口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、局部、舌下、肌内、直肠、经口颊、鼻内、脂质体、经吸入、阴道、眼内、经导管或支架局部释放、皮下、脂肪内、关节腔内、鞘内或以缓释剂型给予。SAHA或任何一种HDAC抑制剂根据任何剂量和给药方案给药，与一种或多种抗癌药的作用一起，达到治疗疾病的有效剂量以治疗疾病。
当然，SAHA或任意一种其它的HDAC抑制剂的给药途径不取决于一种或多种抗癌药的给药途径。SAHA的具体给药途径是口服给药。因此，根据此实施方案，SAHA是口服给药，所述的第二抗癌药厄洛替尼以及任选的第三抗癌药可以下述方式给药：口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、经口颊、鼻内、脂质体、经吸入、阴道、眼内、经导管或支架局部释放、皮下、脂肪内、关节腔内、鞘内或以缓释剂型给予。
例如，本发明HDAC抑制剂可用这样的口服形式如片剂、胶囊剂(其中各自包括缓释或定时释放制剂)、丸剂、散剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂、糖浆和乳剂给药。同样，可以静脉内(例如弹丸浓注(bolus)或输注)、腹膜内、皮下、肌内或药学领域技术人员公知的其它途径给予HDAC抑制剂。HDAC抑制剂的特别的给药形式是口服给药。
也可以长效注射制剂或植入制剂的形式给予HDAC抑制剂，可按允许缓慢释放活性成分的方法配制此类制剂形式。可将活性成分压缩成微丸或小圆柱体，作为长效注射剂或植入物皮下或肌内植入。植入物可采用惰性材料例如可生物降解的聚合物或合成硅酮，例如硅橡胶、硅酮橡胶或Dow-Coming Corporation生产的其它聚合物。
也可以脂质体释放系统形式例如小单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体给予HDAC抑制剂。可用各种磷脂例如胆固醇、硬脂酰胺或卵磷脂形成脂质体。也可在本发明方法中使用酪氨酸激酶抑制剂的脂质体制剂。酪氨酸激酶抑制剂的脂质体形式可用于增加对抑制剂的耐受性。
也可用与化合物分子结合的单克隆抗体作独立载体释放HDAC抑制剂。
HDAC抑制剂也可用可溶性聚合物作为靶向药物载体制备。此类聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基-丙基-甲基丙烯酰胺-酚、聚羟乙基-天冬酰胺-酚或被棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯-聚赖氨酸。此外，可用可生物降解的聚合物制备HDAC抑制剂，用于实现控制释放药物，所述聚合物例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。
在具体的实施方案中，用明胶胶囊经口给予HDAC抑制剂例如SAHA，该明胶胶囊可含有赋形剂例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。进一步的实施方案是在明胶胶囊中含有200mg固体SAHA和89.5mg微晶纤维素、9mg交联羧甲基纤维素钠和1.5mg硬脂酸镁。
剂量和剂量方案
使用HDAC抑制剂的剂量方案可根据多种因素选择，所述因素包括类型、物种、年龄、体重、性别和所治疗癌症类型；所治疗癌症的严重程度(即阶段)；给药途径；患者的肾和肝功能；和使用的具体化合物或其盐。例如可以使用一种剂量方案，用来预防、抑制(完全或部分)疾病或使该疾病发展停滞。
根据本发明，HDAC抑制剂(例如SAHA或其药学上可接受的盐或水合物)可以通过连续或断续的剂量给药。例如，HDAC抑制剂的断续给药可以是每周1至6日给药，或者它可以以周期性方式给药(例如每日给药持续2至8个连续的周，然后是不给药的达1周的休息期)，或者它可以以隔日方式给药。HDAC抑制剂可以周期性给药，在周期之间具有休息期(例如治疗2至8周，在各治疗之间具有达1周的休息期)。在本发明的某些实施方案中，根据本文所述的剂量和给药方案，所述的HDAC抑制剂可作为药物组合物与酪氨酸激酶抑制剂(以及任选地，与另一种抗癌药)一起或者分别地给药。
例如，可按达800mg的总日剂量给予SAHA或任何一种HDAC抑制剂。可每日一次(QD)给予HDAC抑制剂，或分为多个日剂量，例如每日两次(BID)和每日三次(TID)。可按多达800mg例如200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg或800mg的总日剂量给予HDAC抑制剂，该剂量可按每日一次或可分为上述多个日剂量给予。在特别的方面，是口服给药。
在一个实施方案中，HDAC抑制剂是每日一次以约200-600mg的剂量给药。在另一实施方案中，HDAC抑制剂是每日两次以约200-400mg的剂量给药。在另一个实施方案中，HDAC抑制剂是每日两次以约200-400mg的剂量断续地(例如每周三日、四日或五日)给药。在一个实施方案中，日剂量是200mg，其可每日一次、每日两次或每日三次给药。在一个实施方案中，日剂量是300mg，其可每日一次、每日两次或每日三次给药。在一个实施方案中，日剂量是400mg，其可每日一次、每日两次或每日三次给药。
SAHA或任意一种HDAC抑制剂可以根据任意剂量和给药方案来给药，所述剂量和给药方案与抗癌药的作用一起达到治疗癌症的有效剂量。HDAC抑制剂可以按总日剂量给药，所述总日剂量可以因患者不同而变化，并且可以按不同的剂量方案给药。例如SAHA或任意HDAC抑制剂可以按25-4000mg/m2的总日剂量给予患者。特别是，SAHA或任意一种HDAC抑制剂可以按多达800mg的总日剂量给药，特别是口服给药，每日一次、两次或三次，连续地(每日)或断续地(例如每周3-5日)。此外，所述给药可以是连续地(即每日)或断续地给药。
具体的治疗方案包括按约200mg至约600mg的总日剂量每日一次、两次或三次连续给药(即每日)。另一治疗方案包括按约200mg至约600mg的总日剂量每日一次、两次或三次断续地一周给药3～5日。
HDAC抑制剂连续地按每日一次以400mg的剂量给药、或者按每日二次以200mg的剂量给药。或者，HDAC抑制剂可以断续地一周3日，每日一次以400mg的剂量或者每日两次以200mg的剂量给药。HDAC抑制剂可以断续地一周4日，每日一次以400mg的剂量或者每日两次以200mg的剂量给药。HDAC抑制剂也可以断续地一周5日，每日一次以400mg的剂量或者每日两次以200mg的剂量给药。
例如，HDAC抑制剂可以连续地每日一次以600mg的剂量、每日两次以300mg的剂量、或者每日三次以200mg的剂量给药。在一个实施方案中，所述的HDAC抑制剂例如SAHA连续地以每日一次300mg的剂量给药。或者，HDAC抑制剂可以断续地一周3日，每日一次以600mg的剂量、每日两次以300mg的剂量、或者每日三次以200mg的剂量给药。HDAC抑制剂也可以断续地一周4日，每日一次以600mg的剂量、每日两次以300mg的剂量、或者每日三次以200mg的剂量给药。HDAC抑制剂也可以断续地一周5日，每日一次以600mg的剂量、每日两次以300mg的剂量、或者每日三次以200mg的剂量给药。
此外，HDAC抑制剂可以根据上述任何方案给药，连续进行数周，接着是一个休息期。例如，HDAC抑制剂可以根据上述任何一种方案给药2～8周，接着是1周的休息期。HDAC抑制剂也可以是每日三次给药两个连续的周，接着是1周的休息期。
HDAC抑制剂可以连续地(即每日)或者断续地(例如每周至少3日)以每日一次约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg或约800mg的剂量给药。在一个具体的实施方案中，HDAC抑制剂是连续地每日一次以300mg的剂量给药。
在其它实施方案中，HDAC抑制剂是每日一次以约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg或约800mg的剂量给药，持续至少一个7日中的3日的周期(例如3日连续给药，接着是4日连续不给药)。优选地，HDAC抑制剂是每日一次以200mg的剂量给药，持续至少一个7日中的3日的周期。在另一实施方案中，HDAC抑制剂是每日一次以300mg的剂量给药，持续至少一个7日中的3日的周期。在另一实施方案中，HDAC抑制剂是每日一次以400mg的剂量给药，持续至少一个7日中的3日的周期。在其它实施方案中，HDAC抑制剂是每日一次以500mg的剂量给药，持续至少一个7日中的3日的周期。在这样的给药方案中，所述的给药可以每周重复，或者给药一周，接着是一周、两周或三周的休息期。或者，HDAC抑制剂可以给药两周，接着是两周的休息期，或者可以给药三周，接着是一周的休息期。
HDAC抑制剂可以每日一次以约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg或约800mg的剂量给药，持续至少一个21日中的7日的周期(例如在21日的周期中连续7日或者第1-7日)，或者持续至少一个21日中的14日的周期(例如在21日的周期中连续14日或者第1-14日)，或者持续至少一个28日中的14日的周期(例如在28日的周期中连续14日或者第1-14日)。在一个具体的实施方案中，HDAC抑制剂是每日一次以300mg的剂量给药，持续至少一个28日中的14日的期间。
在另一实施方案中，HDAC抑制剂是每日一次以约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg或约800mg的剂量给药，例如，持续至少一个28日中的21日的期间(例如在28日的周期中连续21日或者第1-21日)。
本发明的HDAC抑制剂可以连续地(即每日)或者断续地(例如每周至少3日)以每日两次约200mg、约250mg、约300mg或约400mg的剂量给药。
在一个实施方案中，HDAC抑制剂是每日两次以约200mg、约250mg、约300mg或约400mg(每剂量)的剂量给药，持续至少一个7日中的3日的周期(例如3日连续给药，接着是4日连续不给药)。在具体的实施方案中，HDAC抑制剂是每日两次以约200mg的剂量给药，持续至少一个7日中的3日的周期。在另一实施方案中，HDAC抑制剂是每日两次以300mg的剂量给药，持续至少一个7日中的3日的周期。
或者，HDAC抑制剂可以每日两次以约200mg、约250mg、约300mg或约400mg(每剂量)的剂量给药，持续至少一个7日中的4日的周期(例如4日连续给药，接着是3日连续不给药)。
HDAC抑制剂也可以每日两次以约200mg、约250mg、约300mg或约400mg(每剂量)的剂量给药，持续至少一个7日中的5日的周期(例如5日连续给药，接着是2日连续不给药)。在某些实施方案中，HDAC抑制剂是每日两次以约200mg、约250mg、约300mg或约400mg(每剂量)的剂量给药，在21日周期中持续至少一个7日中的3日的期间(例如在21日的周期中持续达3周，连续3日或者第1-3日)。在一个具体的实施方案中，HDAC抑制剂是每日两次以约200mg、约250mg、约300mg或约400mg(每剂量)的剂量给药，例如，在21日周期中持续一个7日中的3日的期间(例如在21日的周期中连续3日或者第1-3日)。或者，HDAC抑制剂可以每日两次以约200mg、约250mg、约300mg或约400mg(每剂量)的剂量给药，例如，在21日周期中持续至少两个7日中的3日的周期(例如在21日的周期中的第1周和第2周，连续3日或者第1-3日，再第8-10日)，或者例如，在21日周期中持续至少三个7日中的3日的期间(例如在21日的周期中的第1周、第2周、和第3周，连续3日或者第1-3日、第8-10日、和第15-17日)。在其它实施方案中，HDAC抑制剂是每日两次以约200mg、约250mg、约300mg或约400mg(每剂量)的剂量给药，在21日周期中持续至少一个7日中的4日的期间(例如在21日的周期中多达3周，连续4日或者第1-4日)，或者在21日周期中持续至少一个7日中的5日的期间(例如在21日的周期中多达3周，连续5日或者第1-5日)。
HDAC抑制剂也可以每日两次以约200mg、约250mg、约300mg或约400mg(每剂量)的剂量给药，在28日周期中持续至少一个7日中的3日的期间(例如在28日的周期中多达4周，连续3日或者第1-3日)。
另外，HDAC抑制剂可以交替地每日两次以约200mg、约250mg、约300mg或约400mg(每剂量)的剂量给药，在28日周期中持续至少两个、三个或四个7日中的3日的期间(例如在28日的周期中的第1周、第2周、第3周、和第4周，连续3日或者第1-3日、第8-10日、第15-17日、和第22-24日)。
在一个实施方案中，HDAC抑制剂是每日两次以约200mg、约250mg、约300mg或约400mg(每剂量)的剂量给药，例如，持续至少一个14日中的7日的期间(例如在14日的周期中连续7日或者第1-7日)。在具体的实施方案中，HDAC抑制剂是每日两次以300mg的剂量给药，持续至少一个14日中的7日的期间。
HDAC抑制剂可以每日两次以约200mg、约250mg、约300mg或约400mg(每剂量)的剂量给药，例如，持续至少一个21日中的14日的期间(例如在21日的周期中连续14日或者第1-14日)。HDAC抑制剂也可以每日两次以约200mg、约250mg、约300mg或约400mg(每剂量)的剂量给药，持续至少一个28日中的14日的期间(例如在28日的周期中连续14日或者第1-14日)。
患者经静脉内或皮下接受足以递送约3-1500mg/m2/日，例如约3、30、60、90、1 80、300、600、900、1200或1500mg/m2/日剂量的HDAC抑制剂。可用多种合适的方式给予这样的量，例如在一段延长的时间内或一日数次给予大体积低浓度的HDAC抑制剂。可以每周(7日期间)一个或多个连续日、间断日或其组合给予这些量。或者，在短期内例如每周(7日期间)连续、间断或其组合持续一或多日，每日一次给予小体积高浓度的HDAC抑制剂。例如，每次治疗可连续5日按300mg/m2/日剂量给予共1500mg/m2。在另一个给药方案中，连续日数也可以是5日，治疗持续2或3个连续周，总计3000mg/m2和4500mg/m2总治疗。
通常，可制备静脉内制剂，该制剂含HDAC抑制剂的浓度为约1.0mg/mL至约10mg/mL，例如2.0mg/mL、3.0mg/mL、4.0mg/mL、5.0mg/mL、6.0mg/mL、7.0mg/mL、8.0mg/mL、9.0mg/mL和10mg/mL，并按达到上述剂量的量给药。在一个实例中，一日可给予患者足够体积的静脉内制剂，以便该日总剂量为约300至约1500mg/m2。
根据本领域中熟知的方法，在约5至约12的pH值下制备皮下制剂，该皮下制剂还包括合适的下述缓冲剂和等渗剂。可将它们配制成通过每日一次或多次例如每日一次、两次或三次皮下给药，递送日剂量的HDAC抑制剂。
也可通过局部使用合适的鼻内载体或通过透皮途径，用本领域普通技术人员熟知的透皮贴剂给予HDAC抑制剂。为了以透皮释放系统的形式给药，在整个剂量方案中，给药剂量自然是连续的而非断续的。
对本领域技术人员显而易见的是，HDAC抑制剂的任何一种或多种具体的剂量和剂量方案也可以在联合治疗中用于任何一种或多种所使用的抗癌药。此外，抗癌药的具体的剂量和剂量方案可以进一步改变，并且最佳剂量、给药剂案和给药途径可以根据具体的所使用的抗癌药来确定。而且，本文所述的各种给药模式、剂量和给药方案仅列举具体的实施方案，不应被曲解为限定本发明的广义范围。剂量和给药方案的任何排列、变化和组合均包括在本发明的范围内。
抗癌药的给予
HDAC抑制剂的任何一种或多种具体剂量和剂量方案也适用于在联合治疗中使用的任何一种或多种抗癌药。
此外，一种或多种抗癌药的具体剂量和剂量方案还可改变，且最佳剂量、给药方案和给药途径将根据具体使用的抗癌药来确定。
当然，SAHA或任一其它HDAC抑制剂的给药途径不依赖于抗癌药的给药途径。SAHA的具体的给药途径是口服给药。因此，根据该实施方案，口服给予SAHA，并且一种或多种抗癌药可口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、经口颊、鼻内、脂质体、经吸入、阴道、眼内、经导管或支架局部递送、皮下、脂肪内、关节腔内、鞘内或以缓释剂型给药。
此外，可通过相同的给药方式给予HDAC抑制剂和一种或多种抗癌药，即全部药物口服、IV等给予。但是，通过一种给药方式例如口服给予HDAC抑制剂，并通过另一种给药方式例如IV或上述任何一种或多种其它给药模式给予一种或多种抗癌药也在本发明范围内。
通常给予的常用抗癌药和日剂量包括但不限于：
抗代谢药：    甲氨蝶呤：    20-40mg/m2i.v.
              甲氨蝶呤：    4-6mg/m2 p.o.
              甲氨蝶呤：    12000mg/m2高剂量治疗
              6-巯嘌呤：    100mg/m2
              6-硫鸟嘌呤：  1-2×80mg/m2 p.o.
              喷司他丁      4mg/m2 i.v.
              磷酸氟达拉滨：25mg/m2 i.v.
              克拉屈滨：    0.14mg/kg BW i.v.
              5-氟尿嘧啶    500-2600mg/m2 i.v.
              卡培他滨：    1250mg/m2 p.o.
                  阿糖胞苷：         200mg/m2 i.v.
                  阿糖胞苷：         3000mg/m2 i.v.高剂量治疗
                  吉西他滨：         800-1250mg/m2 i.v.
                  羟基脲：           800-4000mg/m2 p.o.
                  培美曲塞：         250-500mg/m2 i.v.
抗有丝分裂药和    长春新碱           1.5-2mg/m2 i.v.
植物来源药物：    长春碱             4-8mg/m2 i.v.
                  长春地辛           2-3mg/m2 i.v.
                  依托泊苷(VP16)     100-200mg/m2 i.v.
                  依托泊苷(VP16)     100mg p.o.
                  替尼泊苷(VM26)     20-30mg/m2 i.v.
                  紫杉醇(Taxol)      175-250mg/m2 i.v.
                  多西他赛(Taxotere) 100-150mg/m2 i.v.
抗生素药：        放线菌素D          0.6mg/m2 i.v.
                  柔红霉素           45-6.0mg/m2 i.v.
                  多柔比星           45-60mg/m2 i.v.
                  表柔比星           60-80mg/m2 i.v.
                  伊达比星           10-12mg/m2 i.v.
                  伊达比星           35-50mg/m2 p.o.
                  米托蒽醌           10-12mg/m2 i.v.
                  博来霉素           10-15mg/m2 i.v.，i.m.，s.c.
                  丝裂霉素C          10-20mg/2 i.v.
                  伊立替康(CPT-11)   350mg/m2 i.v.
                  托泊替康           1.5mg/m2 i.v.
烷化剂：          氮芥               6mg/m2 i.v.
                  磷酸雌莫司汀       150-200mg/m2 i.v.
                  磷酸雌莫司汀       480-550mg/m2 p.o.
                  美法仑             8-10mg/m2 i.v.
                  美法仑             15mg/m2 i.v.
                  苯丁酸氮芥           3-6mg/m2 i.v.
                  泼尼莫司汀           40-100mg/m2 p.o.
                  环磷酰胺             750-1200mg/m2 i.v.
                  环磷酰胺             50-100mg/m2 p.o.
                  异环磷酰胺           1500-2000mg/m2 i.v.
                  曲磷胺               25-200mg/m2 p.o.
                  白消安               2-6mg/m2 p.o.
                  曲奥舒凡             5000-8000mg/m2 i.v.
                  曲奥舒凡             750-1500mg/m2 p.o.
                  塞替派               12-16mg/m2 i.v.
                  卡莫司汀(BCNU)       100mg/m2 i.v.
                  洛莫司汀(CCNU)       100-130mg/m2 p.o.
                  尼莫司汀(ACNU)       90-100mg/m2 i.v.
                  达卡巴嗪(OTIC)       100-375mg/m2 i.v.
                  丙卡巴肼             100mg/m2 p.o.
                  顺铂                 20-120mg/m2 i.v.
                  卡铂                 300-400mg/m2 i.v.
激素药物、细胞因  干扰素-α            2-10×106 IU/m2
子和维生素类：
                  泼尼松               40-100mg/m2 p.o.
                  地塞米松             8-24mg p.o.
                  G-CSF                5-20μg/kg BW s.c.
                  全反式视黄酸         45mg/m2
                  白细胞介素-2         18×106IU/m2
                  GM-CSF               250mg/m2
                  促红细胞生成素       150IU/kg tiw
应用本文所述一种或多种抗癌药(或者这类药物的任何药学上可接受的盐或水合物，或这类药物的任何游离酸、游离碱或其它游离形式)的剂量方案可以依照本文的示例性剂量，包括HDAC抑制剂所提供的那些。所述剂量可根据多种因素选择，所述因素包括使用HDAC抑制剂的剂量方案可根据多种因素选择，所述因素包括类型、物种、年龄、体重、性别和所治疗疾病类型；所治疗疾病的严重程度(即期)；给药途径；患者的肾和肝功能；和使用的具体化合物或其盐。一种剂量方案可用于，例如治疗，例如预防、抑制(完全或部分)疾病，或使该疾病发展停滞。
在具体的实施方案中，酪氨酸激酶抑制剂(例如厄洛替尼)是以约25mg至约50mg、约50mg至约100mg、约100mg至约150mg、约150mg至约200mg、约200mg至约250mg或约250mg至500mg的剂量给药。作为具体的实施例，厄洛替尼可以以约25mg、50mg、100mg或150mg的剂量给药。在具体的实施方案中，厄洛替尼是每日一次以约150mg的剂量给药。在另一具体的实施方案中，厄洛替尼是每日一次以100mg的剂量给药。在另一具体的实施方案中，厄洛替尼是每日一次以50mg的剂量给药。在某些方面，厄洛替尼是口服给予患者。特别地，厄洛替尼可以与一种或多种其它抗癌药例如SAHA共同给药。例如，SAHA(例如Vorinostat)可以以多达300mg、400mg、500mg或600mg的总日剂量给药，并且厄洛替尼可以以多达50mg、100mg或150mg的总日剂量给药。SAHA和/或厄洛替尼剂量可以如本文详细描述的连续地或断续地给予。
联合给药
根据本发明，HDAC抑制剂和一种或多种抗癌药可用于治疗多种癌症，包括但不限于实体瘤(例如头和颈、肺、乳腺、结肠、前列腺、膀胱、直肠、脑、胃组织、骨、卵巢、甲状腺或子宫内膜的肿瘤)、血液恶性肿瘤(例如白血病、淋巴瘤、骨髓瘤)、癌(例如膀胱癌、肾癌、乳腺癌、结肠直肠癌)、成神经细胞瘤或黑素瘤。这些癌症的非限制性实例包括弥漫性大B-细胞淋巴瘤(DLBCL)、T-细胞淋巴瘤或白血病，例如表皮T-细胞淋巴瘤(CTCL)、非表皮周围T-细胞淋巴瘤、与嗜人T淋巴细胞病毒(HTLV)相关的淋巴瘤、成人T-细胞性白血病/淋巴瘤(ATLL)、以及急性淋巴细胞性白血病、急性非淋巴细胞性白血病、急性髓细胞样白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、间皮瘤、儿童实体瘤、脑成神经细胞瘤、视网膜母细胞瘤、神经胶质瘤、维尔姆斯肿瘤、骨癌和软组织肉瘤、成人常见实体瘤例如头和颈癌(例如口、喉和食管)、泌尿生殖器癌(例如前列腺、膀胱、肾脏、子宫、卵巢、睾丸、直肠和结肠)、肺癌(例如，小细胞癌和非小细胞肺癌，包括鳞状细胞癌和腺癌)、乳腺癌、胰腺癌、黑素瘤和其它皮肤癌、基底细胞癌、迁移性皮肤癌、溃疡性和乳头状的鳞状细胞癌、胃癌、脑癌、肝癌、肾上腺癌、肾癌、甲状腺癌、髓样癌、骨肉瘤、软组织肉瘤、尤因肉瘤、网状细胞肉癌(veticulum cell sarcoma)和卡波西肉瘤。还包括本文所述癌症的任何儿科类型。
表皮T-细胞淋巴瘤和周围T-细胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤的形式。表皮T-细胞淋巴瘤是一组淋巴增生性障碍，其特征是恶性T淋巴细胞局部出现在皮肤上。CTCL通常与皮肤、血流、区域性淋巴结和脾脏相关。蕈样真菌病(MF)(CTCL的最常见并且无痛的形式)的特征是含嗜表皮性CD4+CD45RO+辅助/记忆T细胞的斑块、斑点或肿瘤。MF可发展成白血病变种、Sézary综合征(SS)或转变成大细胞淋巴瘤。该病症会引起严重的皮肤瘙痒、疼痛和水肿。目前，CTCL通常用甾族化合物、光化学疗法和化学疗法以及放射疗法来局部治疗。周围T-细胞淋巴瘤起源于成熟的或周围的(非中枢的或胸腺的)T-细胞淋巴细胞作为起源于单个的T-细胞的克隆增生，并且通常主要是结节的或结节外的肿瘤。它们具有T-细胞淋巴细胞细胞表面标记和T-细胞受体基因的无性系排列。
在美国大约有16,000至20,000人受到CTCL或PTCL的侵袭。这些疾病是高度征候的。斑块、斑点和肿瘤是不同表型的临床称谓。斑块通常是扁平的、可能为鳞状的并且看似为“皮疹”。蕈样真菌病斑块通常误认为湿疹、银屑病或非特异性皮炎，直到完全诊断为蕈样真菌病。斑点是较厚的、隆起的损伤。肿瘤是隆起的“肿块”，其可能有或无溃烂。常见特征是搔痒或瘙痒，尽管许多患者未经历搔痒。可能有这些阶段的一个或全部三个。对于大多数患者，目前的治疗是治标的而非治愈的。
在美国，肺癌仍然是癌症相关死亡的主要原因，并且30％至40％新诊断有非小细胞肺癌的患者表现为区域性晚期并且不能切除的III期疾病(Jemal A等CA Cancer J.Clin.2004；54：8-29；Dubey和Schiller TheOncologist 2005；10：282-291；Socinski MA Semin Oncol.2005 32(2 Suppl3)：S114-8)。用标准化学治疗方案治疗的IV期疾病患者的平均存活时间大约为8-11个月(Schiller JH等N.Engl.J.Med.2002；346：92-98；Fossella F等J.Clin.Oncol.2003；21：3016-3024)。在复发情况下，用单一药物治疗的平均存活时间大约为5-7个月，并且进展时间仅为8-10周(Shepherd FA等J.Clin.Oncol.2000；18：2095-2103；Fossella FV等J.Clin.Oncol.2000；18：2354-2362)。
非小细胞肺癌(NSCLC)约为全部肺癌病例的85％。大多数NSCLC患者存在重病，并且这种攻击性肿瘤与预后不良有关。晚期(IIIB/IV期)NSCLC患者的5-年存活率＜5％(Ginsberg RJ等In：Cancer：Principles and Practice of Oncology，De Vita VT Jr，Hellman S，RosenbergSA，编辑，第6版，Philadelphia：Lippincott Williams和Wilkins，2001：925-983)。NSCLC的治疗是治标的，改善病况和延长生命是其目标。目前，基于铂的治疗法是晚期NSCLC患者治疗的标准方法(综述于Stewart DJ Oncologist 2004；9 Suppl 6：43-52)。然而，这些方法与严重度有关，并且通常会积累血液学和非血液学毒性，限制了其剂量强度。因此需要新型的治疗方法和联合疗法，以改善这些患者的结果。
依照国立癌症研究所，在美国，全部癌症中有3％为头颈癌。大多数头颈癌起源于头颈部发现的线状结构中的鳞状细胞，并且通常称为头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)。一些头颈癌起源于其它类型的细胞，例如腺细胞。起源于腺细胞的头颈癌被称为腺癌。头颈癌进一步通过其起源的区域来定义，例如口腔、鼻腔、喉、咽、唾液腺和颈上部的淋巴结。2002年，在美国估计有38000人发展为头颈癌。约60％患者为局部重病。这些患者中仅有30％在用手术和/或放射治疗之后达到长期缓解。对于复发性和/或转移性疾病的患者，生存中值约为6个月。
适用于本发明的烷化剂包括但不限于二氯乙胺类(氮芥类，例如苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、氮芥、美法仑、乌拉莫司汀)、氮丙啶类(例如塞替派)、烷基烷酮磺酸酯类(例如白消安)、亚硝基脲类(例如卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星)、非典型性烷化剂(例如六甲蜜胺、达卡巴嗪和丙卡巴肼)、铂类化合物(例如卡铂和顺铂)。
适用于本发明的抗生素药是蒽环类抗生素(例如多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星和蒽二酮)、丝裂霉素C、博来霉素、放线菌素D、Plicatomycin。
适用于本发明的抗代谢药包括但不限于氟脲苷、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、亚叶酸、羟基脲、硫鸟嘌呤、巯嘌呤、阿糖胞苷、喷司他丁、磷酸氟达拉滨、克拉屈滨、天冬酰胺酶和吉西他滨。在具体的实施方案中，所述抗代谢药是吉西他滨。
适用于本发明的激素药物包括但不限于雌激素、孕激素、抗雌激素药、雄激素、抗雄激素药、LHRH类似物、芳香酶抑制药、己烯雌酚、他莫昔芬、托瑞米芬、氟甲睾酮、雷洛昔芬、比卡鲁胺、尼鲁米特、氟他胺、氨鲁米特、四唑(Tetrazole)、酮康唑、醋酸戈舍瑞林(GoserelinAcetate)、亮丙立德、醋酸甲地孕酮和米非司酮。
适用于本发明的植物来源药物包括但不限于长春新碱、长春碱、长春地辛、长春利定、长春瑞滨、依托泊苷、替尼泊苷、紫杉醇和多西他赛。
适用于本发明的生物药包括但不限于免疫调节蛋白、抗肿瘤抗原单克隆抗体、肿瘤抑制基因和癌症疫苗。例如，免疫调节蛋白可以是白细胞介素2、白细胞介素4、白细胞介素12、干扰素El干扰素D、干扰素α、促红细胞生成素、粒细胞-CSF、粒细胞、巨噬细胞-CSF、卡介苗、左旋咪唑或奥曲肽。此外，肿瘤抑制基因可以是DPC-4、NF-1、NF-2、RB、p53、WTl、BRCA或BRCA2。
在本发明的多个方面，治疗过程是以任何次序连续、同时、或其组合进行的。例如，第一治疗过程(例如给予HDAC抑制剂)可以在第二治疗过程之前进行，所述第二治疗过程例如第二抗癌药如酪氨酸激酶抑制剂如厄洛替尼，并且在任选的第三治疗过程之前进行，所述第三治疗过程例如第三抗癌药；在用第二抗癌药的第二治疗之后进行；在用第三抗癌药的任选第三治疗之后进行；与用第二抗癌药的第二治疗同时进行；与用第三抗癌药的任选第三治疗同时进行；或其组合。
在本发明的一个方面，对于所述的HDAC抑制剂可确定总治疗期。所述的一种或多种抗癌药可以在用HDAC抑制剂治疗开始之前给药，或者在用HDAC抑制剂治疗之后给药。此外，所述的一种或多种抗癌药可以在HDAC抑制剂给药期间给药，但不需要在整个HDAC抑制剂治疗期进行。同样，所述的HDAC抑制剂可以在用一种或多种抗癌药治疗开始之前给药，或者在用一种或多种抗癌药治疗之后给药。此外，所述的HDAC抑制剂可以在一种或多种抗癌药给药期间给药，但不需要在整个抗癌药治疗期进行。或者，所述治疗方案包括用HDAC抑制剂或者一种或多种抗癌药中的一种药物预治疗，接着在治疗期的持续期间加入其它药物。
在具体的实施方案中，HDAC抑制剂和一种或多种抗癌药的联合是累加的，即，所述联合治疗方案产生每一组分单独给药时的累加效果的结果。根据这一实施方案，HDAC抑制剂的量以及一种或多种抗癌药的量共同组成治疗癌症的有效量。
在另一实施方案中，与当各成分以治疗剂量单独给药的累加作用相比，当所述联合治疗方案产生显著更好的抗癌结果(例如细胞生长停滞、细胞凋亡、诱导分化、细胞死亡)时，HDAC抑制剂和一种或多种抗癌药的联合被认为是治疗上协同的。可以应用标准统计分析来确定何时结果明显更好。例如，可以使用Mann-Whitney检验或某些其它通常可接受的统计分析。
在本发明的一个具体实施方案中，所述HDAC抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂可以与另外的HDAC抑制剂、烷化剂、抗生素药、抗代谢药、激素药物、植物来源药物、抗血管生成药、分化诱导剂、细胞生长停滞诱导剂、细胞凋亡诱导剂、细胞毒药物、另一种酪氨酸激酶抑制剂或生物药联合给药。
联合治疗可通过诱导癌细胞分化、细胞生长停滞、和/或细胞凋亡而进行。联合治疗是特别有益的，因为与用所述药物单一治疗相比，在联合治疗中每一药物的剂量可以降低，同时仍然达到全部的抗肿瘤作用。
药物组合物
如上所述，可将含HDAC抑制剂和一种或多种抗癌药的组合物配制成适用于以下途径给药的任何剂型：口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、经口颊、鼻内、脂质体、经吸入、阴道或眼内给药、经导管或支架局部递送给药，或用于皮下、脂肪内、关节腔内、鞘内给药，或以缓释剂型给药。
可将HDAC抑制剂和一种或多种抗癌药配制在用于同时给药的同一个剂型中，或可将它们配制成两个独立的剂型，其可按上述同时或序贯给药。
本发明还包括含HDAC抑制剂的药学上可接受的盐和一种或多种抗癌药的药物组合物。
本文所述和适用于本发明方法的化合物的适合的药学上可接受的盐是常规的无毒性的盐，并且可包括与碱或酸的加成盐例如与无机碱成的盐，例如碱金属盐(例如锂盐、钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(例如钙盐、镁盐等)、铵盐；有机碱盐，例如有机胺盐(例如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己胺盐、N，N′-二苄基乙二胺盐等)等；无机酸加成盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等)；有机羧酸或磺酸加成盐(例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等)；碱性或酸性氨基酸(例如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等)的盐等。
本发明还包括含HDAC抑制剂的水合物和一种或多种抗癌药的药物组合物。
此外，本发明还包括含任何固体或液体物理形式的SAHA或任何其它HDAC抑制剂的药物组合物。例如，HDAC抑制剂可以是晶体形式、无定形形式和具有任何粒度。HDAC抑制剂颗粒可为微粉化，或者可为成团、微颗粒、粉末、油、油状悬浮液、或者固体或液体物理形式的任何其它形式。
对于口服给药，药物组合物可以是液体或固体。合适的固体口服制剂包括片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、微丸(pellet)等。合适的液体口服制剂包括溶液、混悬液、分散体、乳液、油等。
常用作载体或稀释剂的任何惰性赋形剂，例如胶、淀粉、糖、纤维素物质、丙烯酸酯或其混合物可用于本发明制剂。组合物还可含崩解剂和润滑剂，此外，可含一种或多种选自以下的添加剂：粘合剂、缓冲剂、蛋白酶抑制剂、表面活性剂、增溶剂、增塑剂、乳化剂、稳定剂、增粘剂、甜味剂、成膜剂或其任何组合。此外，本发明组合物可以是控释或即释制剂。
HDAC抑制剂作为活性成分可与根据预定给药形式适当选择的合适的药用稀释剂、赋形剂或载体(本文中统称为“载体”物质或“药学上可接受的载体”)混合在一起给药。如本文使用的，“药学上可接受的载体”包括与药物给药相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣剂、抗细菌和抗真菌剂、等渗剂和延迟吸收剂等。合适的载体在本领域中的标准参考教材最新版Remington’s Pharmaceutical Sciences中有描述，其通过引用并入本文。
对于液体制剂，药学上可接受的载体可以是水或非水溶液、混悬液、乳液或油。非水溶剂的实例有丙二醇、聚乙二醇和注射用有机酯类例如油酸乙酯。水性载体包括水、醇/水溶液、乳液或混悬液，包括盐水和缓冲介质。油的实例为石油、动物、植物或合成来源的那些油，例如花生油、大豆油、矿物油、橄榄油、葵花油和鱼肝油。溶液或混悬液还可包括以下组分：无菌稀释剂例如注射用水、盐水溶液、不挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗细菌剂例如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂例如乙二胺四乙酸(EDTA)；缓冲剂例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，以及调节张力的试剂例如氯化钠或葡萄糖。可用酸或碱例如盐酸或氢氧化钠调节pH值。
也可使用脂质体和非水媒介物例如不挥发油。本领域中熟知用于药物活性物质的此类介质和试剂的用途。除与活性化合物不配伍的任何常用介质或试剂外，其在组合物中的用途是可期的。还可将辅助活性化合物加入组合物中。
固体载体/稀释剂包括但不限于胶、淀粉(例如玉米淀粉、预胶化淀粉)、糖(例如乳糖、甘露醇、蔗糖、葡萄糖)、纤维素物质(例如微晶纤维素)、丙烯酸酯(例如聚甲基丙烯酸酯)、碳酸钙、氧化镁、滑石粉或其混合物。
此外，组合物还可含粘合剂(例如阿拉伯胶、玉米淀粉、明胶、卡波姆、乙基纤维素、瓜尔胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮)、崩解剂(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸、二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、瓜尔胶、淀粉羟乙酸钠、Primogel)、各种pH和离子强度的缓冲剂(例如tris-HCl、乙酸盐、磷酸盐)、阻止表面吸附的添加剂例如白蛋白或明胶、去污剂(例如吐温20、吐温80、泊洛沙姆(pluronicF68)、胆酸盐)、蛋白酶抑制剂、表面活性剂(例如十二烷基硫酸钠)、渗透促进剂、增溶剂(例如甘油、聚乙二醇)、助流剂(例如胶态二氧化硅)、抗氧化剂(例如抗坏血酸、焦亚硫酸钠、丁基化羟基苯甲醚)、稳定剂(例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素)、增粘剂(例如卡波姆、胶态二氧化硅、乙基纤维素、瓜尔胶)、甜味剂(例如蔗糖、阿司帕坦、柠檬酸)、矫味剂(例如薄荷、水杨酸甲酯或橙味香精)、防腐剂(例如硫柳汞、苯甲醇、对羟基苯甲酸酯类)、润滑剂(例如硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠)、助流剂(例如胶态二氧化硅)、增塑剂(例如酞酸二乙酯、柠檬酸三乙酯)、乳化剂(例如卡波姆、羟丙基纤维素、十二烷基硫酸钠)、聚合物包衣剂(例如泊洛沙姆或poloxamines)、包衣剂和成膜剂(例如乙基纤维素、丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯)和/或助剂。
在一个实施方案中，将活性化合物与防止该化合物从体内快速消除的载体一起制备，例如控释制剂包括植入物和微囊释药系统。可使用生物可降解、生物相容聚合物，例如乙烯醋酸乙烯酯、聚酐类、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯类和聚乳酸。制备此类制剂的方法对本领域技术人员而言显而易见。也可从Alza Corporation和Nova Pharmaceuticals，Inc.购买原料。也可用脂质体混悬液(包括用针对病毒抗原的单克隆抗体靶向感染细胞的脂质体)作药学上可接受的载体。这些可按本领域技术人员已知的方法例如按美国专利号4,522,811中所述方法制备。
配制容易给药和剂量均匀的剂量单位形式的口服组合物是特别有益的。本文所用的剂量单位形式是指适用于治疗患者的单位剂量的物理不连续单位；每一单位含有预计产生期望疗效的预定量活性化合物和组合应用的所需药用载体。本发明剂量单位形式的规格符合并直接取决于：活性化合物的独特特征和欲达到的具体疗效，以及调配用于治疗个体的此活性性化合物的技术领域的内在限制。
可将药物组合物和用药说明书一起包括在容器、包装或分配器中。
本领域容易理解含活性成分的药物组合物的制备，例如通过混合、制粒或片剂形成方法。活性治疗成分通常与药学上可接受和与活性成分配伍的赋形剂混合。用于口服给药的活性药物与通常用于该目的的添加剂例如媒介物、稳定剂或惰性稀释剂混合，通过常用方法转化为合适的给药形式，例如以上详述的片剂，包衣片剂，硬或软明胶胶囊剂，水溶液、醇溶液或油溶液等。
给予患者的化合物量小于在患者中引起毒性的量。在某些实施方案中，给予患者的化合物量小于导致患者血浆中化合物浓度等于或超过该化合物毒性水平的量。
在具体的实施方案中，使患者血浆中化合物的浓度保持在约10nM。在另一实施方案中，使患者血浆中化合物的浓度保持在约25nM。在另一实施方案中，使患者血浆中化合物的浓度保持在约50nM。在另一实施方案中，使患者血浆中化合物的浓度保持在约100nM。在另一实施方案中，使患者血浆中化合物的浓度保持在约500nM。在另一实施方案中，使患者血浆中化合物的浓度保持在约1000nM。在另一实施方案中，使患者血浆中化合物的浓度保持在约2500nM。在另一实施方案中，使患者血浆中化合物的浓度保持在约5000nM。在本发明的实施中，应给予患者的化合物的最佳量取决于具体使用的化合物和所治疗癌症的类型。
制剂中活性成分和各种赋形剂的百分比可以改变。例如，组合物包含20-90％，或者具体地包含50-70％重量的活性药物。
对于IV给药，可用葡萄糖醛酸、L-乳酸、乙酸、柠檬酸或任何药学上可接受的酸/共轭碱用作缓冲剂，所述的酸/共轭碱在静脉内给药可接受的pH范围内具有适度缓冲能力。也可使用其中已用酸或碱例如盐酸或氢氧化钠将pH值调至需要范围内的氯化钠溶液。通常，静脉内给药制剂的pH值范围可为约5至约12。含HDAC抑制剂(其中HDAC抑制剂具有异羟肟酸部分)的静脉内给药制剂的特别的pH值范围可为约9至约12。
根据本领域中熟知的方法，可在pH值约5至约12的范围内制备皮下制剂，该制剂包含合适的缓冲剂和等渗剂。可将它们配制成每日一次或多次皮下给药递送日剂量的活性药物。制剂的适宜缓冲剂和pH的选择取决于给予HDAC抑制剂的溶解性，本领域普通技术人员容易作出选择。在皮下制剂中，也可使用其中已用酸或碱例如盐酸或氢氧化钠将pH值调至需要范围内的氯化钠溶液。通常，皮下制剂的pH值范围可为约5至约12。具有异羟肟酸部分的HDAC抑制剂的皮下制剂的具体pH范围可为约9至约12。
本发明组合物也可通过局部使用合适的鼻内媒介物，以鼻内形式给药；或者通过透皮途径，用该领域普通技术人员熟知的透皮贴剂的那些形式给药。为以透皮释放系统形式给药，在整个给药方案中，给药剂量自然应是连续而非间断的。
本发明还提供了体外选择性诱导瘤细胞终末分化、细胞生长停滞和/或细胞凋亡从而抑制此类细胞的增殖的方法，该方法通过将所述细胞与第一量的N-辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)或其药学上可接受的盐或水合物、第二量的厄洛替尼或其药学上可接受的盐或水合物、以及任选第三量的抗癌药或其药学上可接受的盐或水合物接触，其中所述的第一、第二和任选第三量一起构成有效诱导细胞的终末分化、细胞生长停滞、细胞凋亡的量。
尽管本发明方法可体外实施，可以预期，选择性诱导瘤细胞终末分化、细胞生长停滞和/或细胞凋亡的方法的具体实施方案包括在体内接触细胞，即通过将所述化合物给予需要治疗的有潜伏瘤细胞或肿瘤细胞的患者。
这样，本发明还提供了选择性诱导瘤细胞的终末分化、细胞生长停滞和/或细胞凋亡从而抑制主体的这些细胞的增殖的方法，该方法通过在第一治疗过程中给予所述主体第一量的N-辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)或其药学上可接受的盐或水合物，在第二治疗过程中给予第二量的厄洛替尼或其药学上可接受的盐或水合物，以及任选在第三治疗过程中给予第三量的抗癌药或其药学上可接受的盐或水合物，其中所述的第一、第二和任选第三量一起构成有效诱导细胞的终末分化、细胞生长停滞、细胞凋亡的量。
本发明用实施例在下文说明。描述该部分以帮助理解本发明，但不会也不应被理解为以任何方式限定权利要求书中描述的本发明。
实施例
为了更完全地举例说明本发明的各种实施方案而提出了实施例。这些实施例无论如何不能被曲解为限定所附权利要求中所述的本发明范围。
实施例1：SAHA的合成
可按下述方法，或美国专利5369108(其通过引用整体结合到本文)中描述的方法或按任何其它方法合成SAHA。
SAHA的合成
步骤1——合成N-辛二酰苯胺酸(suberanilic acid)
Figure A20068004106400571
在22L烧瓶中，加入3500g(20.09mol)辛二酸，将该酸加热融化。升温至175℃，然后加入2040g(21.92mol)苯胺。升温至190℃，在该温度下保持20分钟。将融化物倾入含有4017g氢氧化钾50L水溶液的Nalgene罐中。将混合物搅拌20分钟，随后加入融化物。按相同规模重复进行该反应，将第二批融化物倾入相同的氢氧化钾溶液中。将混合物充分搅拌后，关闭搅拌器，使混合物沉降。
然后使混合物通过硅藻土(4200g)垫过滤。过滤产物，以除去中性副产物(由苯胺在辛二酸的两端发生化学反应产生)。滤液含有产物的盐和未反应辛二酸的盐。使混合物沉降，因为过滤非常缓慢，需要几天。将滤液用5L浓盐酸酸化；将混合物搅拌1小时，然后使其沉降过夜。将产物过滤，收集，在漏斗上用去离子水洗涤(4×5L)。将湿滤饼放入含有44L去离子水的72L烧瓶中，将混合物加热至50℃，将固体通过热过滤分离(需要的产物混杂有在热水中溶解度大的多的辛二酸。热研磨几次，除去辛二酸。用NMR[D6DMSO]检查产物，以监控辛二酸的除去)。在50℃下，用44L水重复进行热研磨。将产物再次通过过滤分离，用4L热水冲洗。在真空干燥箱中，用Nash泵作真空源(Nash泵是液体(水)环泵，抽真空度达约29英寸汞柱。间断充入氩气，以用于帮助带走水，得到4182.8gN-辛二酰苯胺酸。
产物仍含少量辛二酸；因此，在65℃下，一次用约300g产物分批进行热研磨。将每一部分过滤，再用热水(总共约6L)彻底冲洗。重复该过程以纯化整批产物。这样就完全除去产物中的辛二酸。在烧瓶中合并固体产物，与6L甲醇/水(1∶2)一起搅拌，然后过滤分离，在滤器上晾干过周末。将其置于盘中，在用Nash泵和氩气流的真空干燥箱中，在65℃下干燥45小时。终产物的重量为3278.4g(32.7％收率)。
步骤2——合成N-辛二-酰苯胺酸甲酯(Methyl Suberanilate)
Figure A20068004106400581
向装有机械搅拌器和冷凝器的50L烧瓶中加入3229g来自前步的N-辛二酰苯胺酸、20L甲醇和398.7g的Dowex 50WX2-400树脂。将混合物加热至回流，保持回流18小时。将混合物过滤，除去树脂珠，在旋转蒸发仪中将滤液处理成残余物。
将旋转蒸发仪中的残余物转移至装有机械搅拌器和冷凝器的50L烧瓶中。向该烧瓶中加入6L甲醇，将混合物加热，得到溶液。然后加入2L去离子水，停止加热。使搅拌的混合物冷却，然后将烧瓶置于冰浴中，使混合物冷却。将固体产物过滤分离，滤饼用4L冷甲醇/水(1∶1)冲洗。在使用Nash泵的真空干燥箱中，在45℃下，将产物干燥总共64小时，得到2850.2g(84％收率)N-辛二酰苯胺酸甲酯。
步骤3——粗制SAHA的合成
Figure A20068004106400591
向配有机械搅拌器、热电偶和惰性气体插管的50L烧瓶中加入1451.9g盐酸羟胺、19L无水甲醇和3.93L的30％甲醇钠的甲醇溶液。然后向烧瓶中加入2748.0g N-辛二酰苯胺酸甲酯，随后加入1.9L的30％甲醇钠的甲醇溶液。将混合物搅拌16小时又10分钟。将反应烧瓶(烧瓶1)中的约一半反应混合物转移至装有机械搅拌器的50L烧瓶(烧瓶2)中。然后将27L去离子水加入烧瓶1，将混合物搅拌10分钟。用pH计测定pH；pH为11.56。通过加入100ml的30％甲醇钠的甲醇溶液将混合物的pH调节至12.02；得到澄清溶液(此时反应混合物含有少量固体。调节pH，得到澄清溶液，从中沉淀出产物)。按相同方法将烧瓶2中的反应混合物稀释；加入27L去离子水，向混合物中加入100ml的30％甲醇钠溶液调节pH，得到pH 12.01(澄清溶液)。
通过加入冰醋酸将各烧瓶中的反应混合物酸化，沉淀产物。烧瓶1的终pH为8.98，且烧瓶2的终pH为8.70。将两个烧瓶中的产物用布氏漏斗和滤布过滤分离。用15L去离子水洗涤滤饼，掩盖漏斗，在真空下，将漏斗上的产物部分干燥15.5h。移去产物，将产物置于5只玻璃盘中。将这些盘放入真空干燥箱中，将产物干燥至恒重。第一干燥期为22小时，在60℃下，用Nash泵作真空源和用氩气流。从真空干燥箱中取出盘，称重。将盘放回干燥箱，再用油泵作真空源不用氩气流，干燥产物4h又10分钟。将该物质包装在双层4-mill聚乙烯袋中，放入塑料外壳容器中。取样后，终重量为2633.4g(95.6％)。
步骤4-重结晶粗制的SAHA
使粗制SAHA在甲醇/水中重结晶。向配有机械搅拌器、热电偶、冷凝器和隋性气体插管的50L烧瓶中加入待结晶的粗制SAHA(2525.7g)，随后加入2625ml去离子水和15755ml甲醇。将物料加热至回流，得到溶液。然后将5250ml去离子水加入反应混合物中。停止加热，使混合物冷却。当混合物足够冷(28℃)以至可安全处理烧瓶时，从加热套移去烧瓶，放入用作冷却浴的浴盆中。将冰/水加入该浴盆，使混合物冷却至-5℃。将混合物在该温度以下保持2小时。将产物过滤分离，滤饼用1.5L冷甲醇/水(2∶1)洗涤。掩盖漏斗，在真空下，将产物部分干燥1.75h。从漏斗上移去产物，并置于6只玻璃盘中。将这些盘放入真空干燥箱中，在60℃下，用Nash泵作真空源和用氩气流，将产物干燥64.75h。取出盘，称重，然后放回干燥箱，再在60℃下干燥4h，得到恒重。第二干燥期的真空源是油泵，不使用氩气流。将物质包装在双层4-mill聚乙烯袋中，放入塑料外壳容器中。取样后，终重量为2540.9g(92.5％)。
在其它实施例中，使用以下条件对粗制SAHA结晶：
表1：SAHA结晶条件
    溶剂     水     搅拌     时间(hr)
    甲醇     -     关     2
    甲醇     -     开     72
    乙醇     -     开     72
    异丙醇     -     关     72
    乙醇     15％     开     2
    甲醇     15％     关     72
    乙醇     15％     关     72
    乙醇     15％     开     72
    甲醇     15％     开     72
全部的这些反应条件产生SAHA多晶型I。
实施例2：在1∶1乙醇/水中生产湿法研磨小颗粒
以50mg/g至150mg/g(结晶/溶剂混合物)的浆液浓度，将SAHA多晶型I结晶混悬于1∶1(体积)EtOH/水溶液混合物中。用IKA-WorksRotor-Stator高剪切匀化器T50型，用超微粉刀片以20-30m/s将浆液湿法研磨，直至SAHA的平均粒度小于50μm，并且95％小于100μm，同时保持温度为室温。在室温下将湿研磨浆液过滤并用1∶1 EtOH/水溶液混合物洗涤。然后在40℃下将湿饼干燥。经以下Microtrac方法测定，湿研磨物质的最终平均粒度小于50μm。
使用SRA-150激光散射粒度分析仪(Microtrac Inc.制)分析粒度。该分析仪装配有ASVR(自动小体积再循环器)。使用0.25wt％卵磷脂/ISOPAR G作为分散液。各样品记录3次，计算平均分布。粒度分布(PSD)是以体积分布计算的。以体积报告平均粒度和95％＜值。
实施例2A：在1∶1乙醇/水中大规模生产湿法研磨小颗粒
在20-25℃下，将56.4kg SAHA多晶型I结晶加到610kg(10.8kg溶剂/kg SAHA)的50％vol/vol的200强度标准精乙醇和水(50/50 EtOH/水)的溶液中。将浆液(～700L)经IKA Works湿法研磨装置用超微粉生成器重复循环，直至达到稳态粒度分布。条件是：DR3-6，23m/s转子尖端速度，30-35Lpm，3个gen，～96循环(一个循环是一批体积通过一个gen)，～12小时。
Figure A20068004106400611
将湿饼过滤，用水洗涤2X(总计6kg/kg，～340kg)，在40-45℃下真空干燥。然后将干饼过筛(595μm滤网)，包装为精制API。
实施例3：在1∶1乙醇/水中生长平均粒度150μm的大结晶
将25g的SAHA多晶型I结晶和388g的1∶1乙醇/水溶剂混合物装入配有玻璃搅拌器的500ml夹套树脂罐中。在室温下将浆液湿法研磨成粒度低于50μm，接着进行实施例2的步骤。湿法研磨的浆液加热至65℃，溶解～85％的固体。将加热的浆液在65℃下老化1-3小时，形成～15％种床。在树脂罐中，在20psig压力和400-700rpm的搅拌速度下，将该浆液混合。
然后将该批料缓缓冷却至5℃：65至55℃，10小时；55至45℃，10小时；45至5℃，8小时。在5℃下将冷却的批料老化1小时，达到目标的低于5mg/g特别是3mg/g的上清液浓度。在5℃下将该批料浆液过滤并用1∶1 EtOH/水溶剂混合物洗涤。在40℃和真空下将湿饼干燥。根据Microtrac方法，干饼具有～150μm的最终粒度，95％粒度＜300μm。
实施例4：在1∶1乙醇/水中生长平均粒度140μm的大结晶
7.5g的SAHA多晶型I结晶和70.7g的1∶1 EtOH/水溶剂混合物加至种子制备器(500-ml夹套树脂罐)中。在室温下将种子浆液湿法研磨至粒度小于50μm，接着进行上述实施例2的步骤。将种子浆液加热至63-67℃，再老化30分钟至2小时。
在单独的结晶器(1-升夹套树脂罐)中，装入17.5g的SAHA多晶型I结晶和317.3g的1∶1 EtOH/水溶剂混合物。首先将该结晶器加热至67-70℃，以溶解全部固体SAHA结晶；然后冷却至60-65℃，以保持稍微过饱和的溶液。
将来自种子制备器中的种子浆液转移至该结晶器中。在实施例3相似的搅拌速度下，在树脂罐中20psig压力下将浆液混合。根据实施例3中的冷却方案，将该批次浆液缓缓冷却至5℃。在5℃下过滤该批浆液并用1∶1 EtOH/水溶剂混合物洗涤。在40℃和真空下将湿饼干燥。干饼具有约140μm的最终粒度，95％粒度＜280μm。
实施例4A：在1∶1乙醇/水中大规模生长大结晶
将来自实施例2A的21.9kg的精制API干饼(总量的30％)和201kg的50/50 EtOH/水溶液(2.75kg溶剂/kg总SAHA)加至容器#1-种子制备罐中。将51.1kg的SAHA多晶型I结晶(总量的70％)和932kg 50/50 EtOH/水(12.77kg溶剂/kg总SAHA)加至容器#2-结晶器中。将结晶器加压至20-25psig，将内容物加热至67-70℃，同时保持压力至完全溶解结晶SAHLA。然后将内容物冷却至61-63℃成过饱和溶液。在结晶器中的老化过程中，种子制备罐加压至20-25psig，种子浆液加热至64℃(范围：62-66℃)，老化30分钟，同时保持压力以溶解～1/2的种子固体，然后冷却至61-63℃。
将热的种子浆液迅速从种子制备罐转移至结晶器(不倾泄)，同时保持两容器的温度。使结晶器中的氮气压力再次达到20-25psig，在61-63℃下将该批料老化2小时。在3个线性步骤中经26小时将该批料冷却至5℃：(1)从62℃至55℃经10小时；(2)从55℃至45℃经6小时；以及(3)从45℃至5℃经10小时。将该批料老化1小时，然后过滤湿饼，用水洗涤2X(总计6kg/kg，～440kg)，再在40-45℃下真空干燥。将来自此重结晶操作的干饼包装成粗制API。将粗制API和精制API以70/30的比率混合。
实施例5：生产湿法研磨小颗粒第288批
以50mg/g至150mg/g浆液浓度(结晶/溶剂混合物)，将SAHA多晶型I结晶混悬于醇水溶液(在水中以体积计，100％乙醇至50％乙醇)。用IKA-Works Rotor-Stator高速剪切匀化器T50型，用超细刀片以20-35m/s将该浆液湿法研磨，直至SAHA的平均粒度低于50μm，并且95％小于100μm，同时保持温度为室温。在室温下将湿法研磨的浆液过滤，用EtOH/水溶剂混合物洗涤。然后在40℃下将湿饼干燥。以前述Microtrac方法测定，湿法研磨物质的最终平均粒度低于50μm。
实施例6：生产大结晶第283批
将24g的SAHA多晶型I结晶和205ml的9∶1乙醇/水溶剂混合物装入配有玻璃搅拌器的500ml夹套树脂罐中。在室温下将浆液湿法研磨成粒度小于50μm，接着进行实施例1的步骤。将湿法研磨的浆液加热至65℃，溶解～85％的固体。在64-65℃下将加热的浆液老化1-3小时，生成～15％种子床。将浆液以100-300rpm搅拌器速度混合。
然后用一个加热-冷却循环将该批料冷却至20℃：65℃至55℃，2小时；55℃，1小时；55℃至65℃，～30分钟；在65℃下老化1小时；65℃至40℃，5小时；40℃至30℃，4小时；30℃至20℃，6小时。在20℃下将冷却的批料老化1小时。在20℃下将该批浆液过滤，并用9∶1 EtOH/水溶剂混合物洗涤。将湿饼在40℃和真空下干燥。根据Microtrac方法，干饼具有～150μm的最终粒度，95％粒度＜300μm。
将30％的第288批结晶和70％的第283批结晶共混合，制备胶囊，其含有约100mg的N-辛二酰苯胺异羟肟酸、约44.3mg微晶纤维素、约4.5mg的交联羧甲基纤维素钠、以及约1.2mg的硬脂酸镁。
实施例7：用SAHA和厄洛替尼处理的非小细胞肺癌细胞系的存活 力分析
在第1日，将100μL的非小细胞肺癌细胞系H460和A549分别铺板在白色的96孔板中，密度为4000细胞/孔。板的外侧的孔不用。在第2日，制备用作单一药物和联合药物的SAHA(Vorinostat)和厄洛替尼(
Figure A20068004106400641
)的最高浓度的10X贮备液。特别是，制备11μM SAHA溶液和100μM厄洛替尼以用于H460细胞系。对于每一化合物，对于每一治疗浓度以双份将12.5μL加至相应的孔中。将细胞与化合物(即SAHA和厄洛替尼)培养72小时。
在第5日，进行Vialight分析(细胞增殖分析，Cambrex Cat#LT07-121)。所有的试剂在使用之前温热至室温。在分析缓冲溶液中复配AMR PLUS。将其在室温下静置15分钟，以确保完全再水合。对于每一细胞系，从培养器中取出一块白色板。使板冷却至室温至少5分钟。下面，向各孔中加入50μl的细胞溶解试剂，再培养至少10分钟。接着，向各适当的孔中加入100μl的AMR PLUS。在室温下将板培养2分钟。将板加置于Victor分光光度计中，测定发光。这样得到72小时细胞存活力的数据。结果显示于图1A和1B。
实施例8：复发性/顽固性非小细胞肺癌患者口服SAHA联合厄洛替 尼的I/II期临床试验
本项临床研究用于评价SAHA(Vorinostat)联合厄洛替尼(
Figure A20068004106400642
)给予晚期非小细胞肺癌患者的安全性、耐受性、药代动力学和疗效。
部分I：本项研究用于测定当以2种不同的剂量递增方案将SAHA联合厄洛替尼给予复发性和顽固性非小细胞肺癌(NSCLC)患者时的最大耐受剂量(MTD)。本项研究还用于评价这些方案的安全性和耐受性。
部分II：本项研究用于评价活性，其是通过用SAHA和厄洛替尼联合治疗的患者在8周时的目标应答速率和进展速率来评价的。本项研究还用于评价在以推荐的II期剂量(RP2D)联合给予SAHA和厄洛替尼时的药代动力学。本项研究进一步用于评价这些方案的安全性和耐受性。此外，本项研究用于评价SAHA联合厄洛替尼对应答时间、应答持续时间、和无进展的成活力的影响。
在部分I中，本项研究要确定SAHA联合厄洛替尼给予复发性和顽固性NSCLC患者是足够安全的并且是耐受的、以充许进一步研究。在部分II中，本项研究是要确定SAHA联合厄洛替尼对复发性和顽固性NSCLC患者的RP2D具有抗肿瘤作用，并且通常是安全和可耐受的。
研究计划和持续时间：这是对复发性/顽固性NSCLC患者的一项多中心的、标签公开的、随机的剂量递增研究。
SAHA给药方案
剂量水平     组别A     组别B
    1  300mg q.d.，7日中的3日 200mg b.i.d.，7日中的3日
    2  400mg q.d.，7日中的3日 300mg b.i.d.，7日中的3日
    3  500mg q.d.，7日中的3日 300mg b.i.d.，14日中的7日
在本研究的部分I中，将患者随机分到2个SAHA剂量递增方案中的1组中(组别A或B，以上)。在两个方案中，厄洛替尼连续地以150mg经口(P.O.)每日给药。在各剂量水平入组3名患者。如果在最初28-日治疗周期(周期1)中以一定剂量水平的最初3名患者均未经历剂量限制性毒性(DLT)，则3名新的患者可以下一个更高剂量水平入组。如果在周期1的3名患者中有1名经历DLT，3名以上患者将以此相同剂量水平治疗(总计n＝6)。如果在周期1的3名患者中有2名或更多名经历DLT，则无其它患者以此剂量治疗。MTD将定义为最高剂量水平，在此剂量水平下，6名患者中＜2名经历DLT。组别A和B同时编组。主要研究者会诊以确定新患者的适合的剂量水平。对于每一组别，即使在最初3名患者中不存在毒性，总计6名患者被以假定推荐的II期剂量(RP2D)编组。
在本研究的部分II中，一旦确立MTD，即确立了RP2D和方案。对2个治疗周期之后编组在RP2D的最初6名目标患者以及另外的2个治疗周期之后编组在RP2D的最初13名目标患者进行临时分析。如果患者有非进行性疾病和可接受的毒性，则患者以随后的周期连续治疗。患者用另外的2个超过完全应答确认的周期治疗。
患者样品：在本项研究的I期部分期间，至少3名和至多6名患者以各初始剂量水平编组，以确立在与厄洛替尼联合给药中SAHA的MTD。在每一治疗臂(arm)中计划三个剂量水平，患者随机分到每一组别中。分别在每一组别中进行剂量递增。一旦随机分到一个组别，患者被分配到适合的剂量水平。一旦确立了各方案的MTD，选择RP2D，并编入约60名另外的患者，用于SAHA给药的更详细的安全性、有效性和药动学研究。
剂量/剂型、途径和剂量方案：对于组别A，在重复的28日周期中，将SAHA先以300mg每日一次(q.d.)给予3个连续日，接着是4日休息期。对于编入剂量水平1的患者，除了在第1周期中的DLT之外，SAHA剂量将递增到400mg q.d.达3个连续日，接着是4日休息期，然后是500mg q.d.达3个连续日，接着是4日休息期。厄洛替尼将连续地以150mg P.O.的剂量每日给药作为全部计划的剂量水平。
对于组别B，在重复的28日周期中，将SAHA先以200mg每日两次(b.i.d.)给予3个连续日，接着是4日休息期但除第1周期中的DLT之外，下一个剂量水平将递增到300mg b.i.d.达3个连续日，接着是4日休息，然后是300mg b.i.d.7个连续日，接着是7日休息。厄洛替尼连续地以150mg P.O.的剂量每日给药。在患者以下一个最高剂量水平的SAHA治疗之前，在给定的剂量水平下，至少3名患者必需完成并且耐受治疗周期的全部28日。两治疗臂(arm)均在门诊患者设置中进行，患者内SAHA的剂量递增将不被允许。
在本项研究的I期和II期中，在个别患者经历DLT而没有皮疹(rash)的事件中，SAHA和厄洛替尼均将保持直至DLT消退到1级强度或更低(或者基线，如果高于1级)DLT定义如国立癌症研究所(NCI)不良事件的普通命名(CTCAE)第3.0版所述。
如果DLT消退发生在保持两种药物的2周内，则患者重新开始给予改变剂量的厄洛替尼(其被改变为100mg P.O.q.d.)，以及改变剂量#1的SAHA。在DLT已被消退达一个周期后，患者内剂量递增可以发生于厄洛替尼，每周50mg增量到最终剂量150mg P.O.q.d.。在第二个DLT而没有疹之后，如果DLT消退发生在保持两种药物的2周内，则患者重新开始给予一定剂量的厄洛替尼(改变为50mg q.d.)和改变剂量2#的SAHA。如果在2周内未发生DLT消退，或者如果需要2次以上SAHA剂量改变，他们被从本项研究中停止。患者内厄洛替尼剂量递增可以如上所述进行。如果有皮疹的DLT，以50mg增量对厄洛替尼改变剂量，而不对SAHA改变剂量。患者内厄洛替尼的剂量递增可发生在患者DLT消退并且患者稳定一个周期之后。此递增是每周以50mg进行，达到最终剂量150mg P.O.q.d.。没有患者内SAHA剂量递增。剂量改变详述如下。
有效性测定和安全性测定：疾病应答/进展是通过研究者使用计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)以及实体瘤标准应答条件(RECIST)进行评价。在入组研究中，患者必需具有至少1个疾病位点，其定义为肿瘤，其可以准确地通过胸经肾上腺(包括肝)的常规或螺旋CT扫描或者MRI来测定。测定了SAHA和厄洛替尼联合使用的目标应答率、进展率、应答时间、应答持续时间、以及无进展的成活力。研究者从第3周期开始每57日监测疾病进展/应答，或者如果需要的话可以是更高频率，并相应地报告。在给药之前以及在整个研究的指定时间间隔，获得或评价生命体征、血的氧饱和度、体格检查、Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)体力状态、不良事件(AEs)、实验室安全性试验和心电图(ECG)。
数据分析：在各组别中获得的RP2D的活性使用适当的3-阶段改良多项设计比较(Zee B等
Figure A20068004106400671
Journal Biopharm.Statistics，9(2)
Figure A20068004106400673
351-在第0阶段，当总计6个目标群患者(包括以相同剂量来自第I部分的那些)被编入并且包括至少8周的随访时，进行初步的临时分析。不论是因大量的有效证据而停止研究还是持续各给药方案至第1阶段，均作出判断。有第1阶段，在各方案中研究了总计13名目标患者(包括来自第0阶段的6名目标群患者)。在第1阶段后，当全部目标患者包括至少8周的随访时进行临时分析。在此临时分析之后，不论是否停止该项研究、持续一个方案、还是持续2个方案至第2阶段，均作出决定。对于选定持续的给药方案，研究了另外9名目标群患者，以便第2阶段总计有22名目标群患者用于各个剩余方案。
用3阶段设计，如果第8周(第57日+3日)之后真正的应答率和进展率，对于上级给药方案而言分别为20％和30％，而对于下级给药方案而言分别为10％和50％，71％机率仅选择上级者，8％机率选择两个方案，9％机率仅选择下级者，12％机率未选择方案。如果第8周(第57日+3日)之后两个方案均有效地具有20％应答率和30％进展率，对于进一步的研究，则有97％机率选择至少一个方案。
SAHA联合厄洛替尼的作用是通过列表的事件和概述的剂量水平的持续时间、强度和发病时间来评价的。提供了第8周(第57日+3周)后的目标应答率和进展率以及各自95％精确置信区间。列表并概述了应答时间、应答持续时间和无进展的成活力(如果适合，确定中值、范围和Kaplan-Meier估计分布)。在确立MTD之后，在最初的2个RP2D治疗周期内，概括性统计了SAHA和厄洛替尼的药动学参数曲线下面积(AUC)、药物最大浓度(Cmax)、最大药物浓度发生的时间
Figure A20068004106400681
治疗计划和治疗持续时间：基线评价评估了本项研究的患者的资格。在符合全部合格标准、并完成全部筛选操作之后对患者进行了入组。患者登记之后期望尽快开始治疗。用SAHA和厄洛替尼治疗是按门诊病人基数以胶囊剂给药的。SAHA和厄洛替尼是同食物服用的，即如果可能在餐后30分钟内。患者对研究药物的顺从性是通过在每一周期内出现的胶囊计数来监测的。接受SAHA后，以规则的间隔探望患者以评价有效性和安全性。对患者作治疗，直到疾病进展、不可耐受的毒性或研究者认为患者退出具有最大利益。在本项研究中，患者接受多达6个月的SAHA和厄洛替尼。在最初的8个周期之后没有疾病进展并且仍然符合合格标准的患者，他们在延长方案中是以相同的剂量和方案继续用SAHA提供治疗。
剂量改变和治疗延迟：国立癌症研究所(NCI)不良事件的普通命名(CTCAE)第3.0版被用于本项研究中评价不良事件。如果医生认为连续给药不安全，则SAHA和厄洛替尼可以在存在3或4级非药物相关性毒性时保持。在3或4级药物相关性毒性存在时，保持SAHA和厄洛替尼直到毒性消退到1级或更低(或者基线CTCAE级，如果高于1级)。在3级贫血或血小板减少的情况下，两种药物均可以持续，只要研究者认为毒性可以得到控制。如果患者未能在给药的2周内(导致治疗延长＞2周)从治疗治疗相关毒性恢复到CTCAE的0或1级(或者在先前存在的实验室异常的起始值的1级内)，则这些患者退出本项研究。除非研究者认为该患者由于有证据表明患者能从连续的研究治疗中获益而应仍然在本项研究中。
在新的或进行性的肺症状例如呼吸困难、咳嗽或发热的急性发病事件中，厄洛替尼和SAHA治疗应中断等待诊断评价。如果被诊断为间质性肺病(ILD)，则该患者从本项研究中中断。如果低于3级，并且与ILD无关，则这些症状不被考虑为剂量限制性毒性。在本项研究的部分I或部分II中，在个别患者经历除皮疹外的DLT的事件中，给予SAHA和厄洛替尼直至DLT消退到1级强度或更低(或者基线CTCAE级，如果高于1级)。剂量改变详情显示于以下表2中。
表2
除腹泻或皮疹外的剂量限制性毒性的SAHA/厄洛替尼患者内剂量改变，部分I和部分II
Figure A20068004106400691
或者，测定SAHA/厄洛替尼剂量限制性毒性的患者内剂量改变显示于表3。
表3
除皮疹之外的剂量限制性毒性的SAHA/厄洛替尼患者内剂量改变部分I和部分II
Figure A20068004106400701
表4
除腹泻或皮疹外的剂量限制性毒性的厄洛替尼患者内剂量改变部分I和部分II
  厄洛替尼组别A或B     剂量改变#1     剂量改变#2
    150mg P.O.每日   100mg P.O.每日   50mg P.O.每日
药代动力学样本：一旦确定了RP2D，SAHA和厄洛替尼的PK样品将在组别A研究的II期组分治疗的最初8名患者中提取，并在组别B研究的II期组分治疗的最初8名患者中提取。取得PK时间点。在第1周期的第2次就诊(第1日)和第4次就诊(第16日)、以及在第2周期的第8次就诊(第16日)取样。当按推荐的II期剂量联合给药时，概括统计提供了SAHA和厄洛替尼的PK参数(AUC、Cmax、Tmax)(均值、标准偏差、中值和范围)。
有效性分析和全部应答标准：在部分I中测定的初步效果确定了口服SAHA联合厄洛替尼的MTD，并且确立了此治疗是充分安全并且耐受而允许进一步治疗。在部分II中测定的初步效果确定了目标应答率和进展率，并且在用SAHA和厄洛替尼联合以治疗RP2D的患者中研究了应答时间、应答持续时间和无进展的成活力。提供了在第8周的目标应答率和进展率以及各自95％精确置信区间。列表并概括了应答时间、应答持续时间和无进展的成活力(中值、范围和Kaplan-Meier估计分布，如果合适)。
目标应答率被定义为：使用RECIST标准，根据CT扫描，由完全应答(CR)或部分应答(PR)组成的应答的患者的比率(Therasse等，J.Natl.Cancer Inst.2000 Feb 2；92(3)：205-16)。目标损伤的最小尺寸是，对于螺旋CT是10mm，对于常规CT是20mm。初始应答的确认是通过在约4周内完成的第二次评价进行的。各位点努力在整个患者研究过程中使用相同显像模式。目标损伤是全部可测的损伤，每一器官最多达5处损伤，并且总计10处损伤，这在所有相关器官的中具有代表性。它们在基线补充记录和测定。所有其它损伤(或疾病的位点)被视为非目标损伤，并且也在基线处记录。不要求测定非目标损伤，但是其各自的存在或缺乏应在整个后续过程中记录(Therasse等，J.Natl.Cancer Inst.2000 Feb2；92(3)：205-16)。对于确定损伤的射线图(CT)，CT扫描是在基线处、研究结束时、以及第3、5和7周期的第1日时进行的。在基线处，使用标准RECIST规范对肿瘤损伤分类(Therasse等，J.Natl.Cancer Inst.2000 Feb 2；92(3)：205-16)。
虽然结合其具体的实施方案对本发明进行了具体地说明和描述，但本领域技术人员应理解，其中可进行形式和内容的各种变化，而不背离所述本发明的含义。本发明的范围由所附的权利要求书定义。

Claims (27)

1.在有需要的主体中治疗癌症的方法，该方法包括向所述主体给予由下述结构表示的组蛋白脱乙酰酶抑制剂N-辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)：
Figure A20068004106400021
或其药学上可接受的盐或水合物，和由下述结构表示的酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼：
或其药学上可接受的盐或水合物，其中所述的组蛋白脱乙酰酶抑制剂和所述的酪氨酸激酶抑制剂是以有效地治疗癌症的量给予的。
2.权利要求1所述的方法，其中所述的组蛋白脱乙酰酶抑制剂和所述的酪氨酸激酶抑制剂是同时给予的。
3.权利要求1所述的方法，其中所述的组蛋白脱乙酰酶抑制剂是在给予所述酪氨酸激酶抑制剂之前给予的。
4.权利要求1所述的方法，其中所述的组蛋白脱乙酰酶抑制剂是在给予所述酪氨酸激酶抑制剂之后给予的。
5.权利要求1所述的方法，其中所述的组蛋白脱乙酰酶抑制剂和所述的酪氨酸激酶抑制剂是经口服给予的。
6.权利要求1-5任一项所述的方法，其中给予N-辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)和厄洛替尼。
7.权利要求1-6任一项所述的方法，其中所述的癌症是非小细胞肺癌。
8.权利要求1-7任一项所述的方法，其中所述的组蛋白脱乙酰酶抑制剂是每日一次以300mg的剂量给药，其中所述的给药是连续的。
9.权利要求1-7任一项所述的方法，其中所述的组蛋白脱乙酰酶抑制剂是每日一次以200mg的剂量给药，持续至少一个7日中的3日的周期。
10.权利要求1-7任一项所述的方法，其中所述的组蛋白脱乙酰酶抑制剂是每日一次以300mg的剂量给药，持续至少一个7日中的3日的周期。
11.权利要求1-7任一项所述的方法，其中所述的组蛋白脱乙酰酶抑制剂是每日一次以400mg的剂量给药，持续至少一个7日中的3日的周期。
12.权利要求1-7任一项所述的方法，其中所述的组蛋白脱乙酰酶抑制剂是每日一次以500mg的剂量给药，持续至少一个7日中的3日的周期。
13.权利要求1-7任一项所述的方法，其中所述的组蛋白脱乙酰酶抑制剂是每日二次以每剂量200mg给药，持续至少一个7日中的3日的周期。
14.权利要求1-7任一项所述的方法，其中所述的组蛋白脱乙酰酶抑制剂是每日二次以每剂量300mg给药，持续至少一个7日中的3日的周期。
15.权利要求9-14任一项所述的方法，其中所述的组蛋白脱乙酰酶抑制剂给药至少一个7日中的3日的周期，持续2周，接着是2周的休息期。
16.权利要求9-14任一项所述的方法，其中所述的组蛋白脱乙酰酶抑制剂给药至少一个7日中的3日的周期，持续3周，接着是1周的休息期。
17.权利要求9-14任一项所述的方法，其中所述的组蛋白脱乙酰酶抑制剂给药至少一个7日中的3日的周期，持续1周，接着是1周的休息期。
18.权利要求1-7任一项所述的方法，其中所述的组蛋白脱乙酰酶抑制剂是每日二次以每剂量300mg给药，持续至少一个14日中的7日的周期。
19.权利要求1-7任一项所述的方法，其中所述的组蛋白脱乙酰酶抑制剂是每日一次以每剂量300mg给药，持续至少一个28日中的14日的周期。
20.权利要求1-19任一项所述的方法，其中所述的酪氨酸激酶抑制剂是每日一次以50mg的剂量给药，其中所述的给药是连续的。
21.权利要求1-19任一项所述的方法，其中所述的酪氨酸激酶抑制剂是每日一次以100mg的剂量给药，其中所述的给药是连续的。
22.权利要求1-19任一项所述的方法，其中所述的酪氨酸激酶抑制剂是每日一次以150mg的剂量给药，其中所述的给药是连续的。
23.权利要求1-7任一项所述的方法，其中所述的组蛋白脱乙酰酶抑制剂是以达400mg的总日剂量给予的，并且所述的酪氨酸激酶抑制剂是以达150mg的总日剂量给予的。
24.权利要求1-7任一项所述的方法，其中所述的组蛋白脱乙酰酶抑制剂是以达600mg的总日剂量给予的，并且所述的酪氨酸激酶抑制剂是以达150mg的总日剂量给予的。
25.一种口服药物组合物，其包括由下述结构表示的组蛋白脱乙酰酶抑制剂N-辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)：
或其药学上可接受的盐或水合物，和由下述结构表示的酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼：
或其药学上可接受的盐或水合物，和任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
26.权利要求25所述的药物组合物，其包括约100mg的SAHA和约50mg的厄洛替尼。
27.权利要求25所述的药物组合物，其包括N-辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)和厄洛替尼。
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