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CN101238125A - 5-吡啶基-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物，其制备方法及其在药物中的应用 - Google Patents

5-吡啶基-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物，其制备方法及其在药物中的应用 Download PDF

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CN101238125A CNA2006800291833A CN200680029183A CN101238125A CN 101238125 A CN101238125 A CN 101238125A CN A2006800291833 A CNA2006800291833 A CN A2006800291833A CN 200680029183 A CN200680029183 A CN 200680029183A CN 101238125 A CN101238125 A CN 101238125A
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Abstract

本发明涉及呈碱的形式的通式(I)化合物，其酸加成盐、水合物或溶剂化物，其中R表示选自吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、四唑基的基团，所述基团可任选被一个或多个选自卤素原子、(C1～C6)烷基、(C1～C6)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、硝基、氰基、羟基、氨基、(C1～C6)烷基氨基或二(C1～C6)烷基氨基的基团取代，同时在氮杂双环辛烷环的3和4位之间的碳－碳键是单键或双键。本发明还涉及所述化合物的制备方法及其在治疗中的应用。

Description

5-吡啶基-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物，其制备方法及其在药物中的应用
本发明涉及5-吡啶基-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物、其制备方法及其在药物中的应用。
在文献WO 03/057697中叙述的5-吡啶基-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物是已知的，在活体外对α4β2和α7型烟碱性受体具有亲合性。
寻找并开发对烟碱性受体具有亲合性并对含有α7亚单位的烟碱性受体有选择性的产品一直存在着必要性。
本发明针对此目标，提供一种新型化合物，该化合物对烟碱性受体具有良好的亲合性，并且对含有α7亚单位的烟碱性受体具有良好的选择性。
本发明的目的是符合如下通式(I)的化合物，
Figure S2006800291833D00011
其中：
R表示选自吡唑基、咪唑基、三唑基、唑基、二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、四唑基的基团，这些基团可任选被一个或多个选自卤素原子、(C1～C6)烷基、(C1～C6)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、硝基、氰基、羟基、氨基、(C1～C6)烷基氨基或二(C1～C6)烷基氨基的基团取代；
在氮杂双环辛烷环的3和4位之间的碳-碳键是单键或者是双键。
另外，在氮杂双环[3.2.1]辛烷5位的碳原子是不对称的，如此本发明的化合物就可能存在着两种对映体的形式，或者是这两者的混合物。这些对映体以及其混合物，包括其外消旋混合物，都构成本发明的一部分。
通式(I)的化合物还可以呈碱或与酸的加成盐的形式存在。这样的加成盐也构成本发明的一部分。
这样的盐可通过用可药用的酸来制备，但是其它可用于比如提纯或分离通式(I)化合物的酸的盐也构成本发明的一部分。
通式(I)化合物还可以以水合物或溶剂化物的形式存在，即以与一个或多个水分子或与溶剂结合或缔合的形式存在。这样的水合物和溶剂化物也是本发明的一部分。
在本发明的框架内，
-所谓“卤素原子”指的是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；
-所谓“烷基”指的是线形或分支的饱和脂肪族基团，作为例子可以举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基等；
-所谓“烷氧基”指的是-O-烷基，其中的烷基如在前面所定义。
在本发明目的的通式(I)化合物中，第一子类化合物由如下化合物构成，其中：
R表示选自吡唑基、咪唑基、三唑基、唑基、二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、四唑基的基团，该基团可任选被一个或多个(C1～C6)烷基，更具体为甲基取代；而且
在氮杂双环辛烷的3和4位之间的碳-碳键是单键或双键。
在本发明目的的通式(I)化合物中，第二子类化合物由如下化合物构成，其中：
R表示选自吡唑基、咪唑基、三唑基、唑基、二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、四唑基的基团，该基团可任选被一个或多个(C1～C6)烷基，更具体为甲基、异丁基或正丙基取代；而且
在氮杂双环辛烷的3和4位之间的碳-碳键是单键或双键。
在本发明目的的通式(I)化合物中，第三子类化合物由如下化合物构成，其中：
R表示选自吡唑基、咪唑基、三唑基、唑基、二唑基、噻唑基、四唑基的基团，该基团可任选被一个或多个选自卤素原子、(C1～C6)烷基、(C1～C6)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、硝基、氰基、羟基、氨基、(C1～C6)烷基氨基、二(C1～C6)烷基氨基的基团取代；而且
在氮杂双环辛烷的3和4位之间的碳-碳键是单键或双键。
在本发明目的的通式(I)化合物中，第四子类化合物由如下化合物构成，其中：
R表示选自吡唑基、咪唑基、三唑基、唑基、二唑基、噻唑基、四唑基的基团，该基团可任选被一个或多个(C1～C6)烷基，更具体为甲基取代；而且
在氮杂双环辛烷的3和4位之间的碳-碳键是单键或双键。
在本发明目的的通式(I)化合物中，第五子类化合物由如下化合物构成，其中：
R表示选自吡唑基、咪唑基、三唑基、唑基、二唑基、噻唑基、四唑基的基团，该基团可任选被一个或多个(C1～C6)烷基，更具体为甲基、异丁基或正丙基取代；而且
在氮杂双环辛烷的3和4位之间的碳-碳键是单键或双键。
在本发明目的的通式(I)化合物中，第六子类化合物由如下化合物构成，其中：
R表示任选被一个或多个(C1～C6)烷基、(C1～C6)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、硝基、氰基、羟基、氨基、(C1～C6)烷基氨基或二(C1～C6)烷基氨基取代的吡唑基；
在氮杂双环辛烷的3和4位之间的碳-碳键是单键或双键。
在本发明目的的通式(I)化合物中，第七子类化合物由如下化合物构成，其中：
R表示任选被一个或多个(C1～C6)烷基，更具体是甲基、异丁基或正丙基取代的吡唑基；
在氮杂双环辛烷的3和4位之间的碳-碳键是单键或双键。
在本发明目的的通式(I)化合物中，第八子类化合物由如下化合物构成，其中：
R表示任选被一个或多个(C1～C6)烷基，更具体是甲基、异丁基或正丙基取代的吡唑基；
在氮杂双环辛烷的3和4位之间的碳-碳键是单键。
在本发明目的的通式(I)化合物中，可以举出如下的化合物：
-5-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-5-基]-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
-5-[2-(1H-吡唑-4-基)吡啶-5-基]-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
-5-[2-(1H-吡唑-4-基)吡啶-5-基]-1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯；
-5-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-5-基]-1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯；
-5-[2-(1H-咪唑-1-基)吡啶-5-基]-1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯；
-5-[2-(1H-咪唑-4-基)吡啶-5-基]-1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯；
-5-[2-(1H-咪唑-4-基)吡啶-5-基]-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
-5-[2-(1H-咪唑-1-基)吡啶-5-基]-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
-5-[2-(1H-咪唑-2-基)吡啶-5-基]-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
-5-[2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-5-基]-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
-5-[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-5-基]-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
-5-[2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)吡啶-5-基]-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
-5-[2-(1，3-唑-2-基)吡啶-5-基]-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
-5-[2-(噻唑-4-基)吡啶-5-基]-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
-5-[2-(吡唑-3-基)吡啶-5-基]-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
-5-[2-(2-甲基-噻唑-5-基)吡啶-5-基]-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
-5-[2-(四唑-5-基)吡啶-5-基]-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
-5-[2-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)吡啶-5-基]-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
～5-[2-(1-正丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-5-基]-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
这些化合物呈碱或与酸的加成盐，以及呈水合物或溶剂化物的形式；
这些化合物呈纯对映体或对映体混合物的形式。
在下面的内容中，所谓“保护基团”指的是一方面能够在合成的过程中保护活性官能团比如羟基或氨基，而另一方面在合成之后能够使未变化的基团再生的基团。保护基团的例子和保护及解保护的方法，在《有机合成中的保护基团》(Protective Groups in Organic Synthesis)Green等著，第2版(John Wiley & Sons，Inc.，New York)，1991中给出。
在下面的内容中，所谓“离去基团”指的是能够通过失去电子对使异裂键断裂，容易从分子中被切开的基团。当进行比如取代反应时，这样的基团因此能够容易被另一种基团替代。这样的离去基团是比如卤素或活性羟基，比如甲基磺酸根、苯磺酸根、对甲苯磺酸根、三氟乙酸根、醋酸根等。离去基团的例子以及其制备方法的参考材料在《有机化学进展》(Advances in Organic Chemistry)J.March著，第3版，WileyInterscience，1985，第310-316页中给出。
通式(1)化合物可通过按照下面方案1中所述的方法制备。
在通式(II)的3-氧代-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷存在下，在分子中Z表示溴原子和W表示氢原子的通式(III)的杂环化合物的锂化阴离子上进行加成反应。通式(III)杂环化合物的锂化阴离子是通过与烷基锂衍生物进行卤素-金属交换得到的。
得到通式(IV)化合物，当在酸性介质中对其加热时得到通式(V)化合物。
对双键进行催化加氢得到通式(VI)化合物。
从分子中Z表示溴原子的通式(V)化合物，得到分子中的氮杂双环辛烷的3和4位之间的碳-碳键是双键和R表示任选被取代的吡唑基、咪唑基、三唑基、唑基、二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基或四唑基的通式(I)化合物。
方案1
Figure S2006800291833D00061
从分子中Z表示溴原子的通式(VI)化合物，得到分子中在氮杂双环辛烷的环上3和4位之间的碳-碳键是单键和R表示任选被取代的吡唑基、咪唑基、三唑基、唑基、二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基或四唑基的通式(I)化合物。
按照本领域技术人员公知的各种方法，因此能够在分子中Z表示溴原子的通式(V)或(VI)化合物中引入取代基R：
-在钯催化剂，比如四(三苯基膦)钯存在下与通式R-B(OH)2的硼酸反应，其中R如在通式(I)中所定义；
-在强碱比如氢化钠存在下，在溶剂比如二甲基甲酰胺当中，与通式R-H的化合物反应，其中R如在通式(I)中所定义；
-在钯催化剂，比如二(三苯基膦)二氯化钯存在下，与通式R-Sn[(CH2)3CH3]3的锡衍生物反应，其中R如在通式(I)的化合物中所定义；
-在正丁基锂、氯化锌和钯催化剂比如四(三苯基膦)钯存在下，与通式R-H的化合物反应，其中R如在通式(I)中所定义。
还可以从通式(VII)化合物制备分子中氮杂双环环上3和4位之间的碳-碳键是单键和R表示任选被取代的三唑基、二唑基或四唑基的通式(I)化合物。
Figure S2006800291833D00071
比如：
-当R表示三唑基时，可以在强碱比如甲醇钠溶液和甲酰肼(hydrazide formique)存在下，在比如甲醇的溶剂中，从通式(VII)化合物得到通式(I)的化合物。
-当R表示二唑基时，可以从通式(VII)化合物在两步中得到通式(I)化合物，
首先例如在羟基胺盐酸盐存在下在碱性介质中转化为通式(VIII)的N-羟基-甲脒，
然后在比如吡啶的溶剂中，使如此得到的通式(VIII)化合物与醋酸酐反应，得到所需的通式(I)化合物。
-当R表示四唑基时，可以在叠氮化钠和氯化铵存在下，在比如二甲基甲酰胺的溶剂中，从通式(VII)化合物得到通式(I)的化合物。
在比如氰化钾和四(三苯基膦)钯存在下，在比如二甲基甲酰胺的溶剂中，从分子中Z表示溴原子的通式(VI)化合物制备通式(VII)的化合物。
在WO 03/057697中描述了分子中R表示溴原子的通式(V)化合物的制备方法。
通式(II)的3-氧代-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷是商品。
通式(III)的化合物是商品，或者可用在文献中叙述的方法得到。
在方案1中，当起始化合物和反应试剂的制备模式没有叙述时，都是商品，或者在文献中曾经叙述，或者可以按照曾经叙述或本领域技术人员公知的方法制备。
按照其另一方面，本发明的另一个目的是通式(IV)、(V)、(VI)、(VII)和(VIII)的化合物。这些化合物可用作合成通式(I)化合物的中间体。
下面的实施例说明某些符合本发明化合物的制备方法。这些实施例不是限定性的，只用来说明本发明。在标题中括号中给出的化合物的编号与在下面说明按照本发明某些化合物化学结构和物理性能的表格的第一列中给出的编号是一致的。
实施例1(化合物编号1)
5-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-5-基]-1-氮杂双环[3.2.1]-辛烷(-)-氢溴酸盐(2∶1)
1.15-(2-溴吡啶-5-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷氢溴酸盐(1∶1)
在加氢烧瓶中加入1.95g(7.354mmol)5-(2-溴吡啶-5-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯(WO 03057697)在40mL甲醇中的溶液，然后悬浮195mg氧化铂。在环境温度下和在26psi的氢气压力下搅拌反应介质45min。用硅藻土过滤反应介质，在减压下蒸发除去溶剂。在硅胶柱上用氯仿、甲醇和氨的混合物(比例为95/5/0.5)洗脱对得到的残渣进行色谱提纯。得到1.4g蜡油状5-(2-溴吡啶-5-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷。
然后加入1当量的5.7N氢溴酸的乙酸溶液得到5-(2-溴吡啶-5-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷的(1∶1)氢溴酸盐。
1.2  5-(2-溴吡啶-5-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷(+)和(-)氢溴酸盐
在手性载体上进行液相色谱对在步骤1.1中得到的5-(2-溴吡啶-5-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷(1∶1)氢溴酸盐外消旋混合物进行拆分，分别得到右旋和左旋的对映体，即5-(2-溴吡啶-5-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷(+)-氢溴酸盐(1∶1)和5-(2-溴吡啶-5-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷(-)氢溴酸盐(1∶1)。
5-(2-溴吡啶-5-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷(+)-氢溴酸盐(1∶1)：[αD 20)]＝+24.4°(c＝1，CH3OH)
5-(2-溴吡啶-5-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷(-)氢溴酸盐(1∶1)：[αD 20]＝-23.1°(c＝1，CH3OH)
1.3 5-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-5-基]-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷(-)氢溴酸盐(2∶1)。
在10mL的三颈瓶中相继加入0.162g(0.78mmol)1-甲基-4-吡唑基硼酸、0.160g(0.6mmol)(-)-5-(2-溴吡啶-5-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷(通过在步骤1.2中制备的5-(2-溴吡啶-5-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷(-)氢溴酸盐(1∶1)与饱和碳酸钠水溶液反应得到的)在3mL甲苯和0.3mL乙醇中的溶液。然后加入0.035g(0.03mmol)四(三苯基膦)钯和0.6mL 2M碳酸钠水溶液，在105℃下加热混合物18h。将其冷却到环境温度，在减压下蒸发溶剂，将残渣溶解于10mL氯仿中，在硅藻土上过滤。在减压下浓缩溶剂，在硅胶柱上用氯仿、甲醇和氨的混合物(比例为95/5/0.5)洗脱将残渣色谱提纯，得到0.15g(-)-5-[2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-吡啶-5-基]-1-氮杂双环[3.2.1]-辛烷，将其溶解于2mL异丙醇中，加入0.193mL5.7N的氢溴酸的醋酸溶液。过滤收集得到的结晶，将其在真空下干燥。得到0.163g产物
熔点：259-261℃
NMR 1H(DMSO)δ(ppm)：8.50(1H，s)；8.45(1H，s)；8.15(1H，s)；8.10(1H，d)；7.95(1H，d)；4.00(3H，s)；3.85-3.10(6H，m)；2.50-1.80(6H，m).
按照在实施例1中所述的方法制备化合物2。
按照在实施例1中所述的方法，从5-(2-溴吡啶-5-基)-1-氮杂双环[3.2.1]-辛-3-烯(WO 03057697)制备化合物3和化合物4。
按照在实施例1中叙述的方法，从在步骤1.2中得到的(+)-5-(2-溴吡啶-5-基)-1-氮杂双环[3.2.1]-辛烷制备化合物12、13和15。
实施例2(化合物24)
5-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-5-基]-1-氮杂双环[3.2.1]-辛烷(+)-(S，S)-二苯甲酰酒石酸盐
2.1(+/-)-5-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-5-基]-1-氮杂双环[3.2.1]-辛烷(化合物28)
在250mL的三颈瓶中，相继加入7.08g(34.06mmol)1-甲基-4-吡唑硼酸、7.0g(26.20mmol)在实施例1的步骤1.1中得到的(+/-)-5-(2-溴吡啶-5-基)-1-氮杂双环[3.2.1]-辛烷在140mL甲苯和14mL乙醇中的溶液。然后加入1.82g(1.57mmol)四(三苯基膦)钯和26.20mL(52.40mmol)2M的碳酸钠水溶液，并在90℃下加热该混合物12h。将反应介质冷却到环境温度，倒入50mL水中，用氯仿萃取两次，合并有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空下蒸发。在硅胶柱上用氯仿、甲醇和氨的混合物(95/5/0.5)洗脱将得到的残渣进行色谱提纯。得到5.30g淡黄色粉末状所需产物。
熔点：138-140℃
NMR1H(DMSO)6(ppm)：8.37(1H，d)；8.19(1H，s)；7.90(1H，s)；7.58(1H，dd)；7.50(1H，dd)；3.87(3H，s)；3.09-2.60(6H，m)；2.21-1.31(6H，m).
2.2 5-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-5-基]-1-氮杂双环[3.2.1]-辛烷(+)-(S，S)-二苯甲酰酒石酸盐(1∶1)
在250mL的烧瓶中，在100mL乙醇中溶解9.70g(36.15mmol)在步骤2.1中得到的(+/-)-5-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-5-基]-1-氮杂双环[3.2.1]-辛烷，加入13.08g(36.51mmol)(S，S)-二苯甲酰酒石酸，在环境温度下搅拌反应介质5min，并在减压下浓缩。
将得到的固体溶解于50mL乙醇中，然后回流加热直至完全溶解。缓慢地恢复到环境温度。过滤得到的结晶，然后在真空下干燥，得到7.10g光学纯度95.4％的所需化合物。在如上所述的条件下将其在25mL乙醇中重结晶，得到5.54g白色结晶状5-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-5-基]-1-氮杂双环[3.2.1]-辛烷(+)-(S，S)-二苯甲酰酒石酸盐(1∶1)，其光学纯度98.8％。
熔点：156-158℃
Figure S2006800291833D00101
NMR1H(DMSO)6(ppm)：8.39(s，1H)；8.22(s，1H)；7.92(s，1H)；7.90-7.78(m，4H)；7.65-7.35(m，8H)；5.60(s，2H)；3.86(s，3H)；3.62-2.96(m，8H)；2.54-1.65(m，6H).
实施例3(化合物5)
5-[2-(1H-咪唑-1-基)吡啶-5-基]-1-氮杂双环[3.2.1]-辛-3-烯氢溴酸盐(1∶1)在10mL的三颈瓶中加入0.64g(942mmol)咪唑在3mL二甲基甲酰胺中的溶液。然后加入0.415g(10.4mmol)氢化钠在油中的60％的悬浮体，在环境温度下搅拌1h。此时将此混合物加入到5-(2-溴吡啶-5-基)-1-氮杂双环[3.2.1]-辛-3-烯(WO 03057697)(0.5g，1.89mmol)在二甲基甲酰胺中的溶液里，在85℃下将该反应介质加热15h，然后在110℃加热24h，并在减压下蒸出溶剂。将残渣重新溶解于10mL氯仿和10mL饱和碳酸钠水溶液中。再用10mL氯仿萃取水相，用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。在硅胶柱上用氯仿、甲醇和氨的混合物(比例为95/5/0.5)洗脱将该残渣进行色谱提纯。得到0.235g5-[2-(1H-咪唑-1-基)吡啶-5-基]-1-氮杂双环[3.2.1]-辛-3-烯，将其溶解于3mL异丙醇中，加入0.327mL 5.7N的氢溴酸的醋酸溶液。过滤收集形成的结晶并在真空下干燥。
熔点：233-235℃
NMR1H(DMS0)δ(ppm)：8.55(1H，s)；8.50(1H，s)；8.05(1H，d)；7.95(1H，s)；7.85(1H，d)；7.15(1H，s)；6.15(1H，d)；5.75(1H，dt)；4.20-4.10(1H，d)；4.00-3.40(5H，m)；2.80-2.60(1H，t)；2.45-2.30(1H，t).
按照在实施例3中叙述的方法，从在实施例1的步骤1.2中得到的(-)-5-(2-溴吡啶-5-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷得到化合物8
按照在实施例3中叙述的方法，从在实施例1的步骤1.2中得到的(+)5-(2-溴吡啶-5-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷得到化合物11。
实施例4(化合物6)
5-[2-(1H-咪唑-4-基)吡啶-5-基]-1-氮杂双环[3.2.1]-辛-3-烯盐酸盐(3∶1)
4.15-[2-(1-三苯基甲基-咪唑-4-基)吡啶-5-基]-1-氮杂双环[3.2.1]-辛-3-烯
在10mL的三颈瓶中相继加入0.25g(0.94mmol)5-(2-溴吡啶-5-基)-1-氮杂双环[3.2.1]-辛-3-烯(WO 03057697)在3mL四氢呋喃中的溶液、1.24g(2.07mmol)1-三苯甲基-4-三丁基锡基咪唑和0.06g(0.08mmol)二(三苯基膦)二氯化钯。将该混合物在85℃下加热15h，然后用10mL氯仿和10mL饱和碳酸钠水溶液稀释。
再用10mL氯仿萃取水相，用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机相，并用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。在硅胶柱上用氯仿、甲醇和氨的混合物(比例为97/3/0.3)洗脱将该残渣进行色谱提纯，得到0.36g无定形固体状所需化合物。
4.2 5-[2-(1H-咪唑-4-基)吡啶-5-基]-1-氮杂双环[3.2.1]-辛-3-烯盐酸盐(3∶1)
在10mL的三颈瓶中加入0.36g(0.733mmol)在步骤4.1中得到的5-[2-(1-三苯基甲基-咪唑-4-基)吡啶-5-基]-1-氮杂双环[3 2.1]-辛-3-烯在4mL甲醇中的溶液。然后加入0.8mL 6N的盐酸的异丙醇溶液，并在80℃下加热反应介质3h。在减压下蒸出溶剂，在乙醚中研制残渣。过滤收集得到的结晶，并在真空下干燥。
熔点：306-308℃
NMR1H(DMSO)δ(ppm)：11.95(1H，s)；9.20(1H，s)；8.65(1H，s)；8.40(1H，s)；8.10(1H，d)；8.00(1H，d)；6.20(1H，d)；5.75(1H，dt)；4.15(1H，d)；3.95-3.35(5H，m)；2.80-2.60(1H，t)；2.45-2.30(1H，t).
按照在实施例4中叙述的方法，从在实施例1的步骤1.2中得到的(-)-5-(2-溴吡啶-5-基)-1-氮杂双环[3 2.1]辛烷制备化合物7。
按照在实施例4中叙述的方法，从在实施例1的步骤1.2中得到的(+)-5-(2-溴吡啶-5-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷制备化合物9。
实施例5(化合物10)
5-[2-(1H-咪唑-2-基)吡啶-5-基]-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷(-)盐酸盐(2∶1)
5.1(-)-5-[2-(1H-咪唑-2-基)吡啶-5-基]-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷
在25mL的三颈瓶中加入1g(5.7mmol)1-(二甲基氨基磺酰基)咪唑在9mL四氢呋喃中的溶液。将反应介质冷却到-78℃，在20min内滴加4mL 1.6M的正丁基锂己烷溶液。然后加入0.73g(5.4mmol)氯化锌在4mL四氢呋喃中的溶液。变搅拌边让温度回复到20℃，然后相继加入1.5g(11.1mmol)氯化锌、0.1g(0.09mmol)四(三苯基膦)钯和0.56g(2.1mmol)(-)5-(2-溴吡啶-5-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷(按照在实施例1的步骤1.2中叙述的方法制备)在5mL四氢呋喃中的溶液。此时回流加热混合物24h，然后将其冷却到环境温度。加入30mL 30％的氢氧化钠水溶液和50mL氯仿。用氯仿萃取水相然后用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。在硅胶柱上用氯仿、甲醇和氨的混合物(95/5/0.5)洗脱对该残渣进行色谱提纯，原样用于下一步。
5.2  5-[2-(1H-咪唑-2-基)吡啶-5-基]-1-氮杂双环[3.2.1]-辛烷(-)-盐酸盐(2∶1)
将在步骤5.1中得到的产物溶解在10mL二烷和1.5mL 2N的盐酸水溶液中。在环境温度下搅拌该介质2小时，然后在减压下蒸出溶剂。将残渣溶解于30mL氯仿和30mL饱和碳酸钠水溶液中。用氯仿萃取水相并用硫酸钠干燥合并的有机相，过滤并在减压下浓缩。将得到的残渣溶解于5mL异丙醇，并用过量的盐酸异丙醇溶液处理。过滤收集得到的结晶并在减压下干燥。得到0.23g产物。
熔点：231-233℃
NMR 1H(DMSO)δ(ppm)：11.45(1H，s)；8.75(1H，s)；8.55(1H，d)：8.05(1H，d)；7.80(2H，s)：3.75(1H，d)：3.60-3.10(5H，m)：2.55-1.75(6H，m).
Figure S2006800291833D00131
(c＝0.26，CH3OH)
按照在实施例5中叙述的方法制备化合物19。
按照在实施例5的步骤5.1中叙述的方法，然后经过在35％的氢氧化钠水溶液和二烷的等容积溶液存在下，在环境温度下在碱性介质中的脱保护步骤制备出化合物20。
按照在实施例5的步骤5.1中叙述的方法，制备出化合物18和21。
按照在实施例5中叙述的方法，从在实施例1的步骤1.2中得到的(+)-5-(2-溴吡啶-5-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷制备出化合物14。
实施例6(化合物16)
5-[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基)-吡啶-5-基]-1-氮杂双环[3.2.1]-辛烷(-)-氢溴酸盐(2∶1)
6.1(-)-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-5-基)吡啶-2-甲腈
在25mL的反应器中相继加入1.5g(4.3mmol)(-)-5-(2-溴吡啶-5-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷(按照在实施例1的步骤1.2中叙述的方法制备)在12mL二甲基甲酰胺中的溶液、0.42g(6.46mmol)氰化钾和5g(4.3mmol)四(三苯基膦)钯。然后在90℃下加热该混合物3小时，然后用饱和碳酸钠水溶液中和。用氯仿萃取水相，并用硫酸钠干燥合并的有机相，过滤并在减压下浓缩。在硅胶柱上用氯仿、甲醇和氨的混合物(95/5/0.5)洗脱对残渣进行色谱提纯。如此得到0.705g无定形固体状的所需产物。
6.25-[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基)-吡啶-5-基]-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-(-)-氢溴酸盐(2∶1)
在10mL的反应器中加入0.22g(1.03mmol)在步骤6.1中得到的(-)-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-5-基)吡啶-2-甲腈在3mL甲醇中的溶液。用氩气吹扫，然后加入0.04mL(0.26mmol)5.25N的甲醇钠甲醇溶液，在环境温度下搅拌15min之后加入0.065g(1.08mmol)甲酰肼。然后在85℃下加热介质24小时，并蒸出溶剂。在硅胶柱上用氯仿、甲醇和氨的混合物(85/15/1.5)洗脱对残渣进行色谱提纯。如此得到0.155g(-)-5-[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基)-吡啶-5-基]-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷，用0.19mL 5.7N的氢溴酸的醋酸溶液处理。过滤收集得到的结晶并在真空下干燥。
熔点：215-217℃
NMR1H(DMSO)δ(ppm)：10.15(1H，s)；8.65(1H，s)；8.40(1H，s)；8.10(1H，d)；7.95(1H，d)；3.80-3.10(6H，m)；2.30-1.75(6H，m).
按照在实施例6中叙述的方法，从(+)-(1-氮杂双环[3.2.1]-辛-5-基)吡啶-2-甲腈制备出化合物22，而前者是从(+)-5-(2-溴吡啶-5-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷(按照在实施例1的步骤1.2中叙述的方法制备)得到的。
实施例7(化合物17)
5-[2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)吡啶-5-基]-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-(-)-氢溴酸盐(1∶1)
7.1(-)-5-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-5-基)-N-羟基-吡啶-2-甲脒(carboxamidine)
在10mL的反应器中相继加入0.3g(1.4mmol)按照实施例5的步骤6.1中叙述的方法制备的(-)-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-5-基)吡啶-2-甲腈、0.39g(5.63mmol)羟胺盐酸盐、0.78g(5.65mmol)碳酸钾和5mL乙醇。回流加热该混合物3小时，然后过滤。在减压下浓缩过滤液，将残渣溶解于10mL水中。用氯仿萃取水相，并用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥并在真空下蒸发。如此得到0.29g无定形固体状产物。
7.25-[2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)吡啶-5-基]-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-(-)氢溴酸盐(1∶1)
在10mL的反应器中加入0.28g(1.14mmol)在步骤7.1中制备的(-)-5-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-5-基)-N-羟基吡啶-2-甲脒(carboximidamide)在10mL吡啶中的溶液。然后加入0.1mL(1.13mmol)醋酸酐，在环境温度下搅拌该介质15小时，然后在110℃下加热5小时。在减压下蒸出溶剂，将残渣溶解于饱和碳酸钠水溶液。用氯仿萃取水相，并用硫酸钠干燥合并的有机相，过滤，在真空下蒸发。在硅胶柱上用氯仿、甲醇和氨的混合物(96/4/0.4)洗脱对残渣进行色谱提纯。如此得到0.077g(-)-5-[2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)吡啶-5-基]-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷，将其溶解于1mL的异丙醇中，加入0.05mL 5.7N的氢溴酸的醋酸溶液。过滤收集得到的结晶并在减压下干燥。
熔点：321-323℃
NMR1H(DMSO)δ(ppm)：8.70(1H，s)；8.05(1H，d)；7.95(1H，d)；3.80-3.20(6H，m)；3.70(3H，s)；2.35-1.75(6H，m).
Figure S2006800291833D00151
实施例8(化合物23)
(+)-5-[2-(2H-四唑-5-基)-吡啶-5-基]-1-氮杂双环[3.2.1]-辛烷
在10mL的反应器中相继加入0.350g(4.64mmol)(+)-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-5-基)吡啶-2-甲腈(按照与在实施例6的步骤6.1中叙述的相类似的方法，从在实施例1的步骤1.2中得到的(+)-5-(2-溴吡啶-5-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷制备)、0.117g(1.80mmol)叠氮化钠、0.022g(0.4mmol)氯化铵和2mL二甲基甲酰胺。然后在80℃下加热混合物15小时，然后在减压下蒸出溶剂。在环境温度下将残渣再溶解于甲醇。过滤出得到的不溶物，并在减压下浓缩过滤液。在硅凝聚柱子上用氯仿、甲醇和氨的混合物(80/20/2)洗脱对该残渣进行色谱提纯。如此得到0.368g结晶状产物。
熔点：319-321℃
NMR 1H(DMSO)δ(ppm)：8.45(1H，s)；7.95(1H，d)；7.70(1H，d)；3.60-3.10(6H，m)；2.45-1.70(6H，m).
Figure S2006800291833D00161
下面的表1说明按照本发明混合物几个例子的化学结构和物理性能。在此表中：
-在“DL”一列中，“＝”表示在氮杂双环环上的3位和4位之间的碳-碳键是双键，而“-”表示在氮杂双环环上的3位和4位之间的碳-碳键是单键。
-在“盐”一列中，“-”表示化合物呈碱的状态，“HBr”表示是氢溴酸盐，而“HCl”表示是盐酸盐。紧挨着给出了酸：碱的摩尔比。
-在“[αD 20](CH3OH)”一列中，指出的数值表示化合物的旋光能力，括号中指出的是在进行测量的甲醇中以g/100mL计的浓度；在此列中没有提到的化合物是外消旋的。
表1
Figure S2006800291833D00162
编号   DL     R   盐   [αD 20](CH3OH)   PF(℃)(熔点)
    1   -     1-甲基-4-吡唑基   HBr 2∶1   -24.4(c＝1)   259-261
    2   -     4-吡唑基   HBr 1∶1   -   293-295
    3   ＝     4-吡唑基   HBr 2∶1   -   322-324
    4   ＝     1-甲基-4-吡唑基   HBr 2∶1   -   294-296
    5   ＝     1-咪唑基   HBr 1∶1   -   233-235
    6   ＝     4-咪唑基   HCl 3∶1   -   306-308
    7   -     4-咪唑基   HCl 3∶1   -24.8(c＝0.8)   292-294
编号 DL     R   盐   [αD 20](CH3OH)   PF(℃)(熔点)
    8  -     1-咪唑基   HBr 1∶1   -14.2(c＝0.9)   191-193
    9  -     4-咪唑基   HCl 2∶1   +23.6(c＝1)   288-290
    10  -     2-咪唑基   HCl 2∶1   -34.2(c＝0.26)   231-233
    11  -     1-咪唑基   HBr 1∶1   +22.2(c＝1)   233-235
    12  -     4-吡唑基   HBr 2∶1   +23.6(c＝1)   285-287
    13  -     1-甲基-4-吡唑基   HBr 2∶1   +22.1(c＝1)   247-249
    14  -     2-咪唑基   HBr 2∶1   +18.3(c＝1)   234-236
    15  -     3，5-(CH3)2-4-吡唑基   HBr 2∶1   +19.6(c＝1)   321-323
    16  -     3-(1，2，4-三唑基)   HBr 2∶1   -19.9(c＝1)   215-217
    17  -     3-(5-甲基-1，2，4-二唑基)   HBr 1∶1   -26.4(c＝1)   321-323
    18  -     2-(1，3-唑基)   -   -37.5(c＝0.4)   115-117
    19  -     4-噻唑基   HBr 1∶1   -27.7(c＝1)   272-274
    20  -     3-吡唑基   HBr 1∶1   +23.8(c＝0.38)   273-275
    21  -     2-甲基-5-噻唑基   HBr 1∶1   -23.2(c＝0.36)   267-269
    22  -     3-(1，2，4-三唑基)   HBr 2∶1   +20.5(c＝1)   215-217
    23  - 5-四唑基 -   +25.2(c＝0.06)* 319-321
24 - 1-甲基-4-吡唑基   (S，S)-二苯甲酰酒石酸盐1∶1 +78.5(c＝0.558) 156-158
    25  -     1-甲基-4-吡唑基   -   +36.1(c＝0.49)   142-144
26 - 1-甲基-4-吡唑基   Fumarate1∶1 +17.4(c＝0.55) 200-202
编号 DL     R   盐   [αD 20](CH3OH)    PF(℃)(熔点)
  27 -     1-甲基-4-吡唑基 HCl2∶1 +29.4(c＝0.48)   191-193
  28 -     1-甲基-4-吡唑基 - -   138-140
  29 -     1-异丁基-4-吡唑基 HBr2∶1 -24.7(c＝1)   104-106
  30 -     1-正丙基-4-吡唑基 HBr2∶1 -21.8(c＝1)   190-192
*溶剂：DMSO
本发明的化合物作为药物测试的目的物，证实了其作为药物活性物的意义。
按照由Mark和Collins在J.Pharmacol.Exp.Ther.，1982，22，564和Mark等人在Mol.Pharmacol.，1986，30，427中叙述的方法，对其相对于含有α7亚单位的烟碱性受体的亲合性进行了研究。
杀死150～200g的雄性OFA小鼠，迅速摘下整个大脑，借助于PolytronTM研碎机在4℃下的15倍体积0.32M的蔗糖溶液中均化，然后在10min的时间内在1000G下进行离心。除去底部的残渣，在4℃下对上层清液在8000G下离心20min。回收下层物，借助于PolytronTM研碎机在4℃的15倍体积二次蒸馏水中进行均化，然后在8000G下离心处理20min。除去下层物，并在40000G下对上层清液和皮层(“淡黄色的表皮”)进行20min的离心处理。回收下层物将其悬浮在15倍体积的4℃二次蒸馏水中，再次在40000G下进行20min的离心处理，然后保存在-80℃下。
在进行实验的当天，将组织缓慢地解冻，并将其悬浮在5倍体积的缓冲液中。在37℃下，在有或没有待测试的化合物存在下，在黑暗中对150μL此膜状悬浮物进行30min的预培养。然后在37℃下，在黑暗中，在50μL其在最终250μL的20mM HEPES和0.05％聚亚乙基亚胺的缓冲液中浓度为1 nM的[3H]-α-金环蛇毒素存在下对膜片进行60min的培养。通过在预先经0.05％聚亚乙基亚胺处理3小时的Whatman GF/CTM过滤器上过滤而停止反应。在4℃下用5mL缓冲液漂洗过滤器两次，用液体闪烁法测量在每一个过滤器上保留的放射性。确定在最终1μM的α-金环蛇毒素存在下的非特异性结合；此非特异性结合大约占在过滤器上回收的总结合的60％。对于所研究化合物的每一个浓度，确定[3H]-α-金环蛇毒素特异性结合的抑制百分比，然后计算出抑制50％特异性结合的化合物浓度Cl50。
亲合性最强的本发明化合物，其Cl50为0.001～1μM。
还按照Anderson和Arneric在Eur.J.Pharmacol.，1994，253，261和Hall等人在Brain Res.，1993，600，127中叙述的方法，对本发明化合物相对于含有α4 β2亚单位的烟碱性受体的亲合性进行了研究。
杀死150～200g的Sprague Dawley雄性小鼠，迅速取出其整个大脑，在4℃的15倍体积0.32M蔗糖溶液中进行均化，然后在1000G下离心处理10min。除去下层物，在4℃和20000G下对上层清液进行20min的离心处理。回收下层物，借助于PolytronTM研碎机在15倍体积的二次蒸馏水中进行均化，然后在8000G下进行20min的离心处理。除去下层物并在40000G下对上层清液和皮层(“淡黄色表皮”)进行20min的离心处理，回收下层物，将其悬浮在15mL二次蒸馏水中，再在40000G下离心处理，然后保存在-80℃。
在实验的当天，将组织缓慢地解冻，并将其悬浮在3倍体积的缓冲液中。在最终体积500μL中的浓度为1nM的100μL[3H]-金雀花碱存在下，在有或没有待测试的化合物存在下，在4℃下培养150μL此膜状悬浮体120min。通过在预先经聚亚乙基亚胺处理的Whatman GF/CTM过滤器上过滤而停止反应。在4℃下用5mL缓冲液漂洗过滤器两次，用液体闪烁法测量在过滤器上保留的放射性。确定在10μM的(-)-烟碱存在下的非特异性结合；此非特异性结合占在过滤器上回收的总结合的75～85％。对于所研究化合物的每一个浓度，确定在1μM和10μM剂量下[3H]-金雀花碱特异性结合的抑制百分比。对于亲合性最强的本发明的化合物，然后计算出抑制50％特异性结合的化合物浓度Cl50。
亲合性最强的本发明化合物，其Cl50为0.2～10μM。
在下面表2中指出了每一种特定化合物的实验数据。
表2
化合物编号   Cl50 α7(μM)   在1μM的剂量下，[3H]-金雀花碱对α4β2亚单位的特异性结合抑制百分比
    11     0.083     36
    14     0.099     45
    9     0.3     24
还按照Houghtling等人在Mol.Pharmacol.，1995，48，280中叙述的方法，研究了本发明化合物对神经节型外周烟碱性受体的亲合性。
将在-80℃下保存的牛肾上腺解冻，在4℃下借助于PolytronTM研碎机在20倍体积pH值为7.4的50mM Tris-HCl缓冲液中均化，然后在35000G下离心处理10min。除去上层清液，在4℃下将下层物悬浮在30倍体积的50mM Tris-HCl缓冲液中，再次均化并再在35000G下离心处理10min。再在4℃下把最后一次的下层物再溶解于10倍体积的Tris-HCl缓冲液中。在50μL最终缓冲液体积250μL时使其最终浓度为0.66nM的[3H]-三色毒蛙碱存在下，在有或没有待测试化合物存在下，在24℃下培养10mg新鲜组织制成的100μL膜。在4℃下通过用pH值7.4的50μMTris-HCl缓冲液稀释试样，然后在预先经0.5％聚亚乙基亚胺处理3小时的Whatman GF/CTM过滤器上过滤而停止反应。用5mL缓冲液漂洗过滤器两次，用液体闪烁法测量在过滤器上保留的放射性。测定在最终浓度2mM的(-)-烟碱存在下的非特异性结合；该非特异性结合占在过滤器上回收的总结合的30～40％。对于每一种浓度的所研究化合物，测定[3H]-三色毒蛙碱特异性结合的抑制百分比，然后计算出抑制特异性结合50％时的化合物浓度Cl50。
本发明化合物的Cl50为1～10μM。
得到的结果表明，某些本发明化合物对于烟碱性受体的亚单位α7是选择性配位体，而另一些是α4 β2和α7的混合配位体。
这些结果建议在治疗或预防特别是在中枢神经虚脱中与烟碱性受体障碍有关的疾病时使用这些化合物。
这些疾病包括认知能力恶化，更具体是记忆力恶化(记忆力获得、巩固和唤起方面)，也还包括注意力受损、与早老性痴呆、病态和正常的衰老(老年性记忆力损害AAMI和老年性痴呆)、震颤麻痹症、先天愚型(Down氏综合症)、精神疾病(特别是与精神分裂症有关的认知障碍)、Korsakoff氏酒精综合症、血管性痴呆(多梗死性痴呆MDI)、颅骨外伤有关的运动功能障碍。
本发明的化合物还可以用来治疗在震颤麻痹症和其它神经性疾病，比如Huntington舞蹈病、Tourette综合症、迟发性运动障碍和运动亢进症当中观察到的运动机能障碍。
该化合物还具有对与如上所述神经退行性疾病相关的解剖组织病理学损害治疗活性。
本发明的化合物还可以构成脑血管意外和脑缺氧发作的治疗性或对症治疗。该化合物还可以用于精神疾病的情况：精神分裂症(阳性和/或阴性症状)、两极性紊乱、抑郁症、焦虑症、惊厥发作、具有活动过度的注意力紊乱、强迫症和肥胖症。
该化合物还能够预防由于烟草、酒精、各种诱发依赖性的物质，比如可卡因、LSD、大麻、奥沙西泮依赖产生的各种症状。
该化合物还能够用于治疗各种来源的疼痛(包括慢性疼痛、神经性疼痛或炎性疼痛)。
另外，本发明的化合物可用于治疗下肢局部缺血、下肢磨损性关节炎(PAD：周边动脉病)、心脏局部缺血(稳定性心绞痛)、心肌梗死、心功能不全、糖尿病病人皮肤瘢痕形成、静脉机能不全的静脉曲张溃疡。
本发明的化合物还可以用来治疗各种来源的炎性过程，特别是涉及中枢神经系统的炎症。
因此，按照本发明的化合物可用于制备药物，特别用于治疗或预防与烟碱性受体功能异常有关的疾病，特别是如上所述各种疾病的药物。
因此，按照本发明的另一方面，其目的是含有通式(I)化合物，或者其与可药用酸的加成盐，或者通式(I)化合物的水合物或溶剂化物的药物。
这些药物可用于治疗，特别是治疗或预防与烟碱性受体功能异常有关的疾病，特别是如上所述的疾病。
按照本发明的另一方面，本发明涉及含有按照本发明化合物作为活性成分的药物组合物。这些药物组合物含有有效剂量的至少一种按照本发明的化合物，或者所述化合物的可药用盐、水合物或溶剂化物，还含有至少一种可药用的赋形剂。按照药物的形式和希望的给药模式，从本领域专业人员公知的传统赋形剂中选择所述赋形剂。
在用于口服、舌下、皮下、肌肉、静脉内、表面、局部、气管内、鼻内、透皮或直肠给药的本发明药物组合物中，如上所述通式(I)的活性成分，或任选的其盐、溶剂化物或水合物可以以与传统的可药用赋形剂混合的给药单剂的形式，给予动物或人，以预防或治疗如上所述的紊乱或疾病。
适当的给药单剂形式包括通过口服给药的形式，比如片剂、软胶囊或硬胶囊、粉末、颗粒和口服的溶液或悬浮液、舌下、颊部、气管内、眼内、鼻内、吸入给药的形式、局部、透皮、皮下、肌肉和静脉内给药的形式、直肠和植入给药的形式。对于局部涂敷，可以使用呈乳脂、凝胶、软膏或洗剂形式的本发明化合物。
作为例子，呈片剂的按照本发明化合物的给药单剂形含有如下成分：
按照本发明的化合物    50.0mg
甘露糖醇              223.75mg
交联羧甲纤维素钠      6.0mg
玉米淀粉              15.0mg
羟丙基甲基纤维素      2.25mg
硬脂酸镁              3.0mg
按照盖仑药物的形式，所述单剂形的剂量，使得能够每日每kg体重给出活性成分0.01～20mg。
在特定的情况下，更多或更少的剂量可能是适当的，这样的剂量也不超出本发明的范围。按照通常的实践，每一个病人适当的剂量由医生根据给药模式、所述病人的体重和响应来确定。
按照本发明的另一方面，还涉及治疗如上指出各种疾病的方法，这包括给病人以有效量的按照本发明的化合物，或其可药用盐或水合物或溶剂化物。

Claims (20)

1.相当于如下通式(I)的呈碱状态的化合物，或其与酸的加成盐以及水合物或溶剂化物，
Figure S2006800291833C00011
其中：
R表示选自吡唑基、咪唑基、三唑基、唑基、二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、四唑基的基团，该基团可任选被一个或多个选自卤素原子、(C1～C6)烷基、(C1～C6)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、硝基、氰基、羟基、氨基、(C1～C6)烷基氨基或二(C1～C6)烷基氨基的基团取代。
2.呈碱状态的按照权利要求1的通式(I)化合物，或其与酸的加成盐以及水合物或溶剂化物，其特征在于，R表示选自吡唑基、咪唑基、三唑基、唑基、二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、四唑基的基团，该基团可任选被一个或多个(C1～C6)烷基取代；而且
在氮杂双环辛烷环的3和4位之间的碳-碳键是单键或双键。
3.呈碱状态的按照权利要求1的通式(I)化合物，或其与酸的加成盐以及水合物或溶剂化物，其特征在于，R表示选自吡唑基、咪唑基、三唑基、唑基、二唑基、噻唑基、四唑基的基团，该基团可任选被一个或多个选自卤素原子、(C1～C6)烷基、(C1～C6)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、硝基、氰基、羟基、氨基、(C1～C6)烷基氨基或二(C1～C6)烷基氨基的基团取代；而且
在氮杂双环辛烷的3和4位之间的碳-碳键是单键或双键。
4.呈碱状态的按照权利要求1的通式(I)化合物，或其与酸的加成盐以及水合物或溶剂化物，其特征在于，R表示选自吡唑基、咪唑基、三唑基、唑基、二唑基、噻唑基、四唑基的基团，该基团可任选被一个或多个(C1～C6)烷基取代；而且
在氮杂双环辛烷环的3和4位之间的碳-碳键是单键或双键。
5.呈碱状态的按照权利要求1或2的通式(I)化合物，或其与酸的加成盐以及水合物或溶剂化物，其特征在于，R表示任选被一个或多个(C1～C6)烷基、(C1～C6)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、硝基、氰基、羟基、氨基、(C1～C6)烷基氨基或二(C1～C6)烷基氨基取代的吡唑基；而且
在氮杂双环辛烷环的3和4位之间的碳-碳键是单键或双键。
6.呈碱状态的按照权利要求1～5中任何一项的通式(I)化合物，或其与酸的加成盐以及水合物或溶剂化物，其特征在于，R表示选自任选被一个或多个(C1～C6)烷基取代的吡唑基；而且
在氮杂双环辛烷环的3和4位之间的碳-碳键是单键或双键。
7.呈碱状态的按照权利要求1～6中任何一项的通式(I)化合物，或其与酸的加成盐以及水合物或溶剂化物，其特征在于，R表示任选被一个或多个(C1～C6)烷基取代的吡唑基；而且
在氮杂双环辛烷环的3和4位之间的碳-碳键是单键。
8.呈碱状态的按照权利要求1～4中任何一项的通式(I)化合物，或其与酸的加成盐以及水合物或溶剂化物，它们呈纯对映体或对映体混合物的形式，它们选自如下的化合物：
-5-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-5-基]-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
-5-[2-(1H-吡唑-4-基)吡啶-5-基]-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
-5-[2-(1H-吡唑-4-基)吡啶-5-基]-1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯；
-5-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-5-基]-1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯；
-5-[2-(1H-咪唑-1-基)吡啶-5-基]-1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯；
-5-[2-(1H-咪唑-4-基)吡啶-5-基]-1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯；
-5-[2-(1H-咪唑-4-基)吡啶-5-基]-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
-5-[2-(1H-咪唑-1-基)吡啶-5-基]-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
-5-[2-(1H-咪唑-2-基)吡啶-5-基]-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
-5-[2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-5-基]-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
-5-[2-(1 H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-5-基]-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
-5-[2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)吡啶-5-基]-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
-5-[2-(1，3-唑-2-基)吡啶-5-基]-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
-5-[2-(噻唑-4-基)吡啶-5-基]-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
-5-[2-(吡唑-3-基)吡啶-5-基]-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
-5-[2-(2-甲基-噻唑-5-基)吡啶-5-基]-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
-5-[2-(四唑-5-基)吡啶-5-基]-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
-5-[2-(1-异丁基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-5-基]-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
-5-[2-(1-正丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-5-基]-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷。
9.按照权利要求1～8中任何一项的通式(I)化合物的制备方法，其特征在于，
使分子中Z表示溴原子的通式(V)或(VI)的化合物
Figure S2006800291833C00031
在钯催化剂存在下，与分子中R如在通式(I)中所定义的通式R-B(OH)2的硼酸反应；
或者在强碱存在下，在溶剂中与分子中R如在通式(I)中所定义的通式R-H的化合物反应；
或者在钯催化剂存在下，与分子中R如在通式(I)中所定义的通式R-Sn[(CH2)3CH3)]3的锡衍生物反应；
或者在正丁基锂、氯化锌和钯催化剂存在下，与分子中R如在通式(I)中所定义的通式R-H的化合物反应。
10.通式(I)化合物的制备方法，
其中，R表示选自三唑基、二唑基、四唑基的基团，该基团可任选被一个或多个选自卤素原子、(C1～C6)烷基、(C1～C6)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、硝基、氰基、羟基、氨基、(C1～C6)烷基氨基或二(C1～C6)烷基氨基的基团取代；在氮杂双环辛烷环上3和4位之间的碳-碳键是单键，
此方法的特征在于，
-在氰化钾和四(三苯基膦)钯存在下，在溶剂中使分子中Z表示溴原子的通式(VI)化合物反应，
Figure S2006800291833C00041
以得到通式(VII)的化合物，
Figure S2006800291833C00042
然后，
-当R表示三唑基时，在强碱存在下，在溶剂中，使通式(VII)的化合物与甲酰肼反应；
-当R表示二唑基时，在羟基胺盐酸盐存在下，在碱性介质中，将通式(VII)的化合物转化为通式(VIII)的N-羟基-甲脒，
Figure S2006800291833C00043
然后在溶剂中使通式(VIII)的化合物与乙酸酐反应；
-当R表示四唑基时，在氯化铵存在下，在溶剂中，使通式(VII)的化合物与叠氮化钠反应。
11.通式(VII)的化合物
Figure S2006800291833C00051
12.通式(VIII)的化合物
Figure S2006800291833C00052
13.一种药物，其特征在于，该药物含有按照权利要求1～8中任何一项的通式(I)化合物，或者此种化合物与可药用酸的加成盐，或者水合物或溶剂化物。
14.一种药物组合物，其特征在于，该组合物含有按照权利要求1～8中任何一项的通式(I)化合物或者此化合物的可药用盐、水合物或溶剂化物，以及至少一种可药用的赋形剂。
15.按照权利要求1～8中任何一项的通式(I)化合物在制备用于治疗和预防如下疾病的药物方面的应用，这些疾病是认知能力恶化、注意力受损、与早老性痴呆、病态或正常衰老、震颤麻痹症、先天愚型、精神疾病、Korsakoff氏酒精综合症、血管性痴呆、颅骨外伤有关的运动功能障碍、在震颤麻痹症或其它神经性疾病中观察到的运动障碍或者与如上所述神经退行性疾病有关的解剖组织病理学受损。
16.按照权利要求1～8中任何一项的通式(I)化合物在制备用来治疗和预防脑血管意外、脑缺氧性发作、心理性疾病的药物方面的应用。
17.按照权利要求1～8中任何一项的通式(I)化合物在制备用来预防由于烟草、酒精、其它各种诱发依赖性物质造成依赖性症状的药物方面的应用。
18.按照权利要求1～8中任何一项的通式(I)化合物在制备用来治疗疼痛的药物方面的应用。
19.按照权利要求1～8中任何一项的通式(I)化合物在制备用来治疗下肢局部缺血、下肢磨损性关节炎、心脏局部缺血、心肌梗死、心功能不全、糖尿病病人皮肤瘢痕形成、静脉机能不全的静脉曲张溃疡的药物发明的应用。
20.按照权利要求1～8中任何一项的通式(I)化合物在制备用来治疗炎性过程的药物发明的应用。
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