CN101132698A - 显示对环氧合酶-2的表达和/或活性的协同抑制作用的类姜黄素组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种新的制剂，其用于抑制动物中的炎症反应。该制剂包括有效量的类姜黄素物质作为第一组分，和有效量的选自α－酸类或β－酸类或其衍生物的第二组分。对物理或化学伤害或由于生物制剂或未知的病因学而致的异常免疫刺激，这些组合物可以提供协同的抗炎作用。
Description
相关申请的交叉参考
本申请是2002年10月25日提交的美国申请序列号(U.S.S.N.)10/282,236的继续，其并入本文作为参考，本申请还要求2001年10月26日提交的美国临时申请60/335,062的优先权，其并入本文作为参考。
技术领域
本发明一般而言涉及显示诱导型环氧合酶-2(COX-2)的表达和/或活性的协同抑制的组合物。该组合物能协同地抑制诱导型环氧合酶(COX-2)的诱导性和/或活性，而对组成型环氧合酶(COX-1)很少或没有显著影响。
背景技术
炎症性疾病影响超过五千万美国人。作为最近10至15年分子和细胞免疫学基础研究的结果，已经显著地改变了诊断、治疗和预防这些基于免疫的疾病的方法。它的一个实例是发现了可诱导形式的环氧合酶。于1976年首次纯化并于1988年克隆的组成型环氧合酶(COX)在自花生四烯酸(AA)合成前列腺素(PG)的过程中发挥作用。其纯化3年以后，鉴定出具有COX活性的诱导型酶，并命名为COX-2，而组成型COX称为COX-1。
COX-2基因表达是在促炎细胞因子和生长因子的控制下。因此，推断COX-2在炎症和细胞生长调控中均起作用。尽管COX-2在许多组织中是可诱导的，但是它在脑和脊髓中以组成型存在，在该处可能对疼痛的神经传递和发热起作用。COX的这两个同工型结构几乎相同，但是在底物和抑制剂选择性以及在它们的细胞内定位方面有重要区别。保护性PG通过COX-1合成，其保护胃衬膜的完整并保持受损的肾的正常肾功能。另一方面，在免疫细胞中由COX-2合成的PG对炎症过程很重要。
用于炎症治疗的理想制剂将抑制COX-2的诱导及活性而不影响COX-1的活性。然而，传统的非甾体和甾体抗炎药缺乏抑制COX-2而不影响COX-1的特异性，而且当长时间使用时存在对胃肠系统造成损伤的风险。
大量研究显示，胃肠(GI)副作用的相对发生率可能与药物的相对COX-2特异性相关。对COX-2比COX-1的特异性越高，GI紊乱的发生率就越低。因此，COX-2特异性仅仅为0.6的阿司匹林产生比类姜黄素(curcuminoid)更高的GI不适发生率，据报道类姜黄素的COX-2特异性约为3.0。然而，普遍认为显著降低GI紊乱概率所必需的COX-2特异性是5.0。
因此，有益的是，鉴定能特异性地抑制或预防COX-2酶活性表达，而对COX-1的代谢很少或没有影响的组合物，以便这些组合物能以足够低的剂量或以目前的临床剂量使用，而没有不良副作用。
内科医生通常利用非甾体的和甾体抗炎药来治疗骨关节炎。然而，这些药物不是很适于长期治疗，因为它们不仅缺乏能够促进和保护软骨的能力，并且它们可能实际上导致软骨退化或其合成减少。而且，当长期应用时，大多数非甾体抗炎药物损伤胃肠系统。因此，急需对关节炎的新疗法。
倘若不是以下两个缺点，葡糖胺的关节保护特性将使其成为骨关节炎的有吸引力的治疗剂：(1)对葡糖胺治疗的反应速率慢于用抗炎药治疗，和(2)葡糖胺可能不能实现变性好转的期望。在比较葡糖胺和非甾体抗炎剂的研究，例如，比较每日1500mg葡糖胺硫酸盐和1200mg布洛芬的双盲研究中证明，开始两周中布应用洛芬的患者比经葡糖胺治疗的患者的疼痛分数降低得更快。不过，在整个试验期间接受葡糖胺的患者疼痛分数持续降低，而且至第8周，两组之间葡糖胺占优势的差异变得显著。Lopes Vaz，A.，Double-blind clinical evaluation of the relative efficacyof ibuprofen and glucosamine sulphate in the management of osteoarthritis ofthe knee in outpatients，8 Curr.Med Res Opin.145-149(1982)。因此，葡糖胺可能减轻关节炎的疼痛和炎症，但是速率低于现有的抗炎药。
而且，现有的葡糖胺制剂还没有被制成最佳地攻击和缓和骨关节炎和类风湿性关节炎的根本原因。而且，如同许多市售的草本和食物增补剂一样，现有的制剂不具有使用史，也没有可以确保它们安全和功效的对照临床试验。
用于软骨代谢正常化或骨关节炎治疗的理想制剂将通过有效的抗炎活性而提供足够的软骨保护。用于骨关节炎的最佳食物增补剂将增强葡糖胺提供的总的关节重建质量，并减轻炎性反应而不引入任何有害的副作用。它应被便宜地生产并遵守所有的政府法规。
发明内容
因此，有益的是，鉴定能特异性地抑制或预防COX-2合成前列腺素而很少或不影响COX-1的化合物的天然制剂。这种制剂将可用于保护关节组织的健康，用于治疗关节炎或其他的炎症疾病，以前没有发现制剂。术语“特异性或选择性的COX-2抑制剂”包括相对于COX-1而言选择性抑制COX-2的化合物或化合物的混合物。优选地，所述化合物对COX-2抑制的半数有效浓度比对COX-1抑制的半数有效浓度最低高5倍。例如，如果测试制剂对COX-2的半数抑制浓度为0.2μg/mL，除非其对COX-1的半数抑制浓度等于或者大于1μg/mL，否则将不认为该制剂是COX-2特异性的。
优选的实施方案提供了一种组合物，其包括类姜黄素物质作为第一种组分，和能协同增强所述类姜黄素的抗炎效果的第二种化合物。该组合物包括有效量的含有类姜黄素物质的第一组分，与含有选自α酸、β酸及其衍生物的第二组分。在某个实施方案中，所述α酸是葎草酮。在另一个实施方案中，所述β酸是蛇麻酮。在另一个实施方案中，所述类姜黄素是姜黄素。
在某个实施方案中，所述组合物进一步包含选自葡糖胺和硫酸软骨素(chondrotin sulfate)的成员。
优选的实施方案还提供了一种治疗动物中的炎症或基于炎症的疾病的方法，其包括向患有炎症症状的动物提供一种组合物，所述组合物包括有效量的包含类姜黄素物质的第一组分，和包含选自α酸、β酸及其衍生物的成员的第二组分。
优选的实施方案还提供了一种减轻动物的骨关节炎症状的方法，其包括向患有炎症症状的动物提供一种组合物，所述组合物包括有效量的包含类姜黄素物质的第一组分，和包含选自α酸、β酸及其衍生物的成员的第二组分。
附图说明
图1分别例示了类姜黄素属的一般化学结构[A]以及该属中的物质姜黄素、脱甲氧基姜黄素、双脱甲氧基姜黄素、姜黄素的顺-反几何异构体和环姜黄素的化学结构[B]、[C]、[D]、[E]和[F]。
图2[A]和[B]分别例示了α酸属的一般化学结构以及该属中的物质葎草酮的化学结构。
图3[A]和[B]分别例示了β酸属的一般化学结构和蛇麻酮的化学结构。
具体实施方式
必须指出，本说明书和所附的权利要求中所用的单数形式“a”、“an”和“the”包括复数对象，除非上下文中另外清楚地描述。
优选的实施方案提供了对COX-2的表达和/或活性具有协同抑制效果的组合物。更特别地，如下文更具体的描述，该组合物包括类姜黄素作为第一组分，与选自α酸、β酸及其衍生物的成员作为第二组分。优选的实施方案提供的组分可以配制成食物增补剂或治疗组合物。该组合物能协同地抑制COX-2的诱导性和/或活性，而对COX-1没有显著影响。
本文所用的术语“食物增补剂”指经消费而影响生理结构或功能变化的组合物。术语“治疗组合物”指经给予以治疗或预防疾病的任何化合物。
本文使用的术语“类姜黄素”和“活性类姜黄素”指类姜黄素属内的物质，其能抑制COX-2的诱导性和/或活性，而对COX-1很少或没有影响，或能抑制或减轻炎症反应的严重程度。所述类姜黄素可以从天然产品中提取或化学合成。
分离自姜黄(Curcuma longa)根茎的黄色部分包含属于二肉桂酰基甲烷类的类姜黄素。类姜黄素以3-5％的量存在。它们被认为是最重要的活性成分，而且被认为是姜黄具有生物活性的原因。虽然它们的主要活性是抗炎，但是已经报道类姜黄素也具有抗氧化、抗过敏、伤口愈合、镇痉、抗细菌、抗真菌和抗肿瘤活性。姜黄素(图1B)于1815年被分离，并于1910年确定结构。分离自姜黄的其它类姜黄素包括脱甲氧基姜黄素(图1C)、双脱甲氧基姜黄素(图1D)、姜黄素的顺反几何异构体(图1E)和环姜黄素(图1F)。类姜黄素还见于除姜黄之外的其它植物性药材例如印尼莪术(Curcuma xanthorrhiza)和蓬莪术(Curcuma zedoaria)中。
类姜黄素以其抗炎活性而著称。姜黄(Tumeric)是印度阿育吠陀(Ayurvedic)医学中所使用的最古老的抗炎药物之一。已经在炎症反应模型例如化学或物理刺激物如角叉菜胶、棉球、甲醛和肉芽肿袋(pouch)中评价了类姜黄素的抗炎活性。人类双盲临床试验已经证明以1200mg类姜黄素/日的剂量，持续5至6周，对类风湿性关节炎是有效的。然而，在这些剂量下经常报道有胃肠(GI)不适和胃刺激性。高剂量类姜黄素所引起的GI不适和胃刺激性可能是由于类姜黄素以与阿司匹林和阿司匹林样抗炎药类似的方式作用于前列腺素而产生的。
优选地，如图1[A]所示以及图1[B]中的姜黄素具体例示的类姜黄素属是药品级植物性药材提取物，例如其可从如Sabinsa(121 Ethel RoadWest，Piscataway，NJ)购得。可以使用的其它类姜黄素包括脱甲氧基姜黄素(图1[C])、双脱甲氧基姜黄素(图1[D])、顺-反姜黄素(图1E)和环姜黄素(图1F)。使用的类姜黄素可以容易地从姜黄获得。药品级类姜黄素提取物标准化为类姜黄素含量大于70％。药用植物性药材级提取物优选应当通过广泛的安全和有效程序。如本发明优选的实施方案中所使用的，所述提取物的类姜黄素含量为约1重量％至99重量％。优选地，最低类姜黄素含量为约70重量％。或者，所述类姜黄素可使用化学合成中已知的标准技术合成。
本文所用的术语“啤酒花提取物”指由以下方法获得的固体物质：(1)使啤酒花植物产品接触溶剂，(2)将溶剂和啤酒花植物产品分离，和(3)除去溶剂。
本文所用的术语“溶剂”指具有从啤酒花植物产品提取固体物质的必要特征的水溶液或有机性质的液体。溶剂的实例包括水、水蒸汽、过热水、甲醇、乙醇、己烷、氯仿、液态CO2、液态N2或这些物质的任何组合。
本文所用的术语“CO2提取物”指从将啤酒花植物产品接触液体或超临界CO2制剂然后除去CO2而得到的固体物质。
本文所用的术语“α酸”指分离自啤酒花植物产品的化合物，包括但不限于葎草酮、辅葎草酮(cohumulone)、异葎草酮、异前葎草酮(isoprehumulone)、希鲁酮、加葎草酮、黄腐酚A和黄腐酚B。
本文所用的术语“β酸”指统称为蛇麻酮的化合物，特别是蛇麻酮、合蛇麻酮、加蛇麻酮、四氢异葎草酮和六氢合蛇麻酮。
本文所用的术语“精油部分”指包括香叶烯、葎草烯、β-石竹烯(caryophyleen)、十一烷-2-酮和2-甲基-丁-3-烯-醇的组分的复杂混合物。本文所用的术语“脂肪”指脂肪酸的三酰甘油酯。
本文所用的术语“蜡”指极长链(＞25个碳)脂肪醇或酸的三酰甘油醚或酯。
一种或另一种形式的啤酒花提取可追溯150多年至十九世纪早期首次获得水和乙醇中的提取物时。甚至今天在欧洲仍可获得乙醇提取物，但是到目前为止主要的提取物是有机溶剂提取物(己烷)和(超临界和液态)CO2提取物。(典型地在60巴压力和5至10℃下)CO2处于液态，而且是相对温和的，对啤酒花软树脂和油类高特异性的非极性溶剂。超过临界点，典型地在300巴压力和60℃下，CO2兼具气体和液体的性质，而且是强得多的溶剂。表1中比较了不同提取物的近似的组成。
表1.啤酒花提取物(W/W百分数)
| 组分 | 啤酒花 | 有机溶剂提取物 | 超临界CO2 | 液体CO2 |
| 总树脂 | 12-20 | 15-60 | 75-90 | 70-95 |
| α酸 | 2-12 | 8-45 | 27-55 | 30-60 |
| β酸 | 2-10 | 8-20 | 23-33 | 15-45 |
| 精油 | 0.5-1.5 | 0-5 | 1-5 | 2-10 |
| 硬树脂 | 2-4 | 2-10 | 5-11 | 无 |
| 鞣酸 | 4-10 | 0.5-5 | 0.1-5 | 无 |
| 蜡 | 1-5 | 1-20 | 4-13 | 0-10 |
| 水 | 8-12 | 1-15 | 1-7 | 1-5 |
最简单地，啤酒花提取包括对啤酒花进行碾磨、成粒和再碾磨以分散啤酒花苦味素，使溶剂通过填充柱以收集树脂组分，并最终除去溶剂得到完全的或“纯”树脂提取物。
主要的有机提取剂是强溶剂，而且除几乎所有的啤酒花苦味素组分之外，它们还提取植物色素、角质层蜡、水和水溶性物质。
超临界CO2比有机溶剂更具有选择性，而且提取更少的鞣酸和蜡以及更少的水，并因此提取更少的水溶性组分。它的确提取了一些植物色素如叶绿素，但是少于有机溶剂提取到的。液态CO2是商业上用于啤酒花的最具选择性的溶剂，并因此得到最纯的全树脂和油提取物。它不提取硬树脂或鞣酸、提取低得多水平的植物蜡、不提取植物色素、提取较少的水和水溶性物质。
作为该选择性和更温和溶剂特性的结果，每单位重量啤酒花液态CO2提取物的绝对收率低于当使用其它提及的溶剂的绝对收率。另外，利用液态CO2的α酸收率(89-93％)低于使用超临界CO2(91-94％)或有机溶剂(93-96％)的收率。提取之后是除去溶剂的过程，对于有机溶剂其包括加热引起挥发。尽管这些，痕量的溶剂却仍存在于提取物中。然而，除去CO2仅包括减压以使CO2挥发。
在优选的实施方案中，所述α酸、β酸、或其衍生物可提取自啤酒花，或化学合成。优选地，所述α酸、β酸、或其衍生物提取自啤酒花，更优选地通过超临界CO2提取。
优选地，如图2[A]所表示以及图2[B]中的葎草酮所具体表示的α酸属和如图3[A]所表示以及(图3[B])蛇麻酮具体例示的β酸属是药品级制剂，例如其可从如Hopunion。(Yakima，WA)购得。
据Tobe，H.等报道[1997，Bone resorption Inhibitors from hop extract.Biosci.Biotech.Biochem 61(1)158-159]，来自啤酒花提取物的葎草酮被鉴定为骨重吸收抑制剂。同一小组后来的研究表征了葎草酮作用机理为在TNF α刺激MC3T3-E1细胞之后抑制COX-2基因转录[Yamamoto，K.2000.Suppression of cyclooxygenase-2 gene transcription by humulon of bee hopextract studied with reference to glucocorticoid.FEBS Letters 465：103-106]。然而，这些文献公开了葎草酮单独用于骨质疏松症与COX-2基因转录的应用。
优选的实施方案提供了修饰类姜黄素分子来达到更大的功效和更低的毒性，并添加了以协同方式作用的另一种组分。因此，优选的实施方案涉及一种发现，即当组合类姜黄素与选自α酸、β酸、及其衍生物的另一种分子时，该组合在靶细胞中产生协同作用。一种这样的协同反应是诱导型COX-2的特异性抑制。
各属中的代表性种类列于表2中。表2中各属下列出的种类中，含有至少一个星号(*)的那些是优选的，而含有两个星号(**)的那些是特别优选的。
表2.组合物的组分
| 类姜黄素 | α-酸 | β-酸 |
| 姜黄素** | 葎草酮** | 蛇麻酮** |
| 脱甲氧基姜黄素素** | 辅葎草酮* | 合蛇麻酮* |
| 双脱甲氧基姜黄素** | 异葎草酮* | 加蛇麻酮* |
| 顺-反姜黄素* | 异前葎草酮* | 四氢异葎草酮* |
| 环姜黄素* | 希鲁酮* | 六氢合蛇麻酮* |
| 加葎草酮* | 二氢异葎草酮* | |
| 黄腐酚A*(Xanthohumulone A*) | ||
| 黄腐酚B* |
优选地，优选的实施方案应用活性类姜黄素和啤酒花提取物的活性组分或其衍生物。本文使用的术语“活性类姜黄素”和“啤酒花提取物的活性组分”或其衍生物指各属范围内的天然存在的或合成的各种衍生物，其能抑制COX-2的诱导性和/或活性，而对COX-1很少或没有影响，或能抑制或减轻炎症反应的严重程度。
优选的实施方案还使用类姜黄素、α-与β-酸或其衍生物的结合物。类姜黄素、α-与β-酸类或其衍生物的“结合物”指与选自单糖或二糖、氨基酸、硫酸酯、琥珀酸酯、醋酸酯和谷胱甘肽的成员共价连接或结合的类姜黄素、α-酸、和β-酸。优选地，所述单糖或二糖是选自葡萄糖、甘露糖、核糖、半乳糖、鼠李糖、阿拉伯糖、麦芽糖和果糖的成员。
某个实施方案是一种组合物，其包括有效量的姜黄素和至少一种选自葎草酮与蛇麻酮的化合物。
α-酸或β-酸对COX-2酶活性的抑制提供与类姜黄素的双重、协同作用。因此，选自α-酸和β-酸的第二化合物可增强类姜黄素的抗炎活性。优选的实施方案的组合物的结果是以低于正常所需要的类姜黄素剂量获得对COX-2活性的更具有选择性的作用。通过降低类姜黄素的剂量以达到所期望的COX-2抑制，则来自该化合物的副作用的概率几乎指数降低。选自α-酸和β-酸的第二化合物可提供如下益处，例如包括但不限于肝保护、抗癌剂促进作用、抗高血脂、抗高血糖以及保护免于源自类姜黄素对COX-1抑制的溃疡形成。
优选地，配制优选的食物增补剂的日剂量(mg/kg-日)为递送约0.001至约30.0mg类姜黄素/kg体重动物和约0.5至约20.0mg的α-酸或β-酸/kg体重动物。
在优选的实施方案中，用于局部施用的组合物将包含下列之一：约0.001至约1wt％、优选约0.01至约1wt％的类姜黄素、和约0.025至约1wt％、优选约0.05至约1wt％的α-酸或β-酸。
在优选的实施方案中，所述组合物将产生下列范围的血清浓度：约0.0001至约10μM的类姜黄素和约0.001至约10μM的α-酸或β-酸。
在优选的实施方案中，组合物可进一步包含葡糖胺或硫酸软骨素。葡糖胺用于治疗骨关节炎是公认有效的和安全的。因此，进一步包含葡糖胺或硫酸软骨素的组合物有助于使关节功能正常化或减轻骨关节炎的症状。
除了类姜黄素和α-酸、β-酸或衍生物的组合外，本发明的用于饮食应用的组合物可包含各种添加剂，例如但不局限于中间代谢的其他天然组分、抗氧化剂、维生素、矿物质、蛋白质、脂肪、碳水化合物和氨基糖，以及惰性组分例如但不局限于滑石和硬脂酸镁，它们是片剂和胶囊制造中的标准赋形剂。
在优选实施方案中，所述组合物可进一步包含药学上可接受的载体。本文所用的“药学可接受的载体”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣剂、等渗和吸收延迟剂、甜味剂等。这些药学可接受的载体可从多种材料制备，所述材料包括但不限于稀释剂、结合剂和粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、填充剂、增香剂、甜味剂以及可能需要用以制备特定的治疗组合物的多种材料如缓冲剂和吸收剂。将这些介质和物质用于药学活性物质是本领域中熟知的。除非由于任何常规的介质或物质与所述活性成分不相容，否则考虑其在本发明的组合物中使用。在一个实施方案中，本发明的制剂中包含滑石和硬脂酸镁。优选的组分是Astac Brand 400USP滑石粉和真正(veritable)级硬脂酸镁。已知影响所述组合物制备作食物棒或功能性食品的其它成分可包括调味剂、糖、氨基糖、蛋白质和/或改性淀粉以及脂肪和油类。
在优选的实施方案中，所述食物增补剂、洗剂或治疗组合物可以以本领域技术人员已知的任何方式制备。在一个实施方案中，使用本领域技术人员可获得的技术将所述组合物配制成胶囊剂或片剂。在胶囊剂或片剂形式中，对成年人或动物的推荐日剂量将优选被包含在1至6个胶囊或片中。不过，本发明的组合物也可以制备成其它常规形式，例如可注射溶液剂或混悬剂、喷雾溶液剂或混悬剂、洗剂、胶(gum)、锭剂、食品或小吃物品。食品、小吃、胶或锭剂物品可包含任何可摄入的成分，包括甜味剂、调味剂、油类、淀粉、蛋白质、水果或水果提取物、蔬菜或蔬菜提取物、谷类、动物脂肪或蛋白质。因此，本发明的组合物可配制成谷物、小吃物品如薄片、棒、胶糖、口香糖(chewable candy)或缓慢溶解锭剂。优选的实施方案包括治疗各种基于炎症的急性和慢性的疾病。本发明的制剂降低了炎性反应，从而促进感染组织的愈合或进一步防止对感染组织的损害。药学可接受的载体也可用于本发明的组合物和制剂中。
根据优选的实施方案，所述动物可以是选自人、非人灵长类动物、狗、猫、鸟、马、反刍动物或其它的恒温动物的成员。优选的实施方案主要涉及治疗人。可以通过本领域技术人员可获得的任何方法，例如通过口服、局部、经皮、经粘膜或肠胃外途径给药。
下表3提供其中COX-2酶表达和活性可以起主要的作用的疾病列表，从而这些疾病是通过优选的实施方案正常化或治疗的合适目标。
表3.COX-2相关的疾病
| 疾病 | 组织 |
| 阿狄森氏病 | 肾上腺 |
| 过敏 | 炎性细胞 |
| 阿尔茨海默氏病 | 神经细胞 |
| 关节炎 | 炎性细胞 |
| 动脉粥样硬化 | 血管壁 |
| 结肠癌 | 肠 |
| 克罗恩病 | 肠 |
| 糖尿病(I型)/II型 | 胰腺 |
| 湿疹 | 皮肤/炎性细胞 |
| 格雷夫斯病 | 甲状腺 |
| 格-巴二氏综合征 | 神经细胞 |
| 炎症性肠病 | 肠 |
| 白血病 | 免疫细胞 |
| 淋巴瘤 | 免疫细胞 |
| 多发性硬化 | 神经细胞 |
| 重症肌无力 | 神经肌接头 |
| 骨关节炎 | 关节衬膜(Iining) |
| 银屑病 | 皮肤 |
| 原发性胆汁性肝硬化 | 肝脏 |
| 类风湿性关节炎 | 关节衬 |
| 实体瘤 | 各种 |
| 系统性红斑狼疮 | 多个组织 |
| 葡萄膜炎 | 眼 |
COX-2的发现使得设计减轻炎症而不去除胃和肾中由COX-1产生的保护性PG的药物成为可能。在优选的实施方案中，所述组合物将用于但不限于治疗个体中的炎症以及用于治疗其它的炎症相关病症，例如作为疼痛和头疼治疗中的镇痛药或作为退热剂用于发烧治疗。在优选的实施方案中，所述组合物将可用于治疗在例如血管疾病、偏头痛、结节性动脉外膜炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、何杰金氏病、硬皮病、风湿热、I型糖尿病、重症肌无力、多发性硬化、结节病、肾病综合征、白塞氏综合征、多肌炎、龈炎、超敏症、损伤后发生的肿胀、心肌缺血等的疾病中的炎症。在优选的实施方案中，所述组合物可用作的抗炎药物，其具有有害副作用显著更低的额外的益处。
优选实施方案还可以提供一种组合物，以增加葡糖胺或硫酸软骨素发挥使关节运动正常化或减轻骨关节炎症状的作用的速率。例如，优选实施方案的组合物可用于治疗关节炎，包括但不限于类风湿性关节炎、脊柱关节炎(spondyloathopathies)、痛风性关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮和青少年型关节炎。
优选实施方案的这些组合物也可用于治疗哮喘、支气管炎、月经痛性痉挛、腱炎、粘液囊炎，以及皮肤相关疾病如牛皮癣、湿疹、烧伤和皮炎。优选实施方案的组合物也可用于治疗胃肠疾病如炎症性肠病、克罗恩氏病、胃炎、肠易激综合征和溃疡性结肠炎，以及用于预防或治疗癌症如结肠直肠癌。
优选实施方案的组合物也可用于治疗眼科疾病，例如视网膜病、结膜炎、葡萄膜炎、眼畏光以及眼组织的急性损伤。所述化合物也可用于治疗肺部炎症，例如与病毒感染和囊性纤维化相关的炎症。所述化合物也可用于治疗某些神经系统病症，例如皮层性痴呆，包括阿尔茨海默氏病。作为COX-2介导的PGE2生物合成的抑制剂，这些组合物也可用于治疗过敏性鼻炎、呼吸窘迫综合征、内毒素休克综合症、动脉粥样硬化以及由中风、缺血和创伤引起的中枢神经系统损伤。
下面的实施例的目的是为了举例说明而不是以任何方式限定优选的实施方案：
实施例
实施例1
类姜黄素与啤酒花提取物对鼠B细胞中前列腺素E2的协同抑制作用
该实施例举例说明了与单独的类姜黄素相比，优选实施方案的类姜黄素与啤酒花提取物的组合具有较高的COX-2抑制效力和选择性。
对RAW 264.7细胞中COX-2介导的PGE2产生的抑制
设备-分析平衡仪，Ohaus Explorer(Ohaus型号#EO1140，瑞士)；生物安全柜(Forma型号#F1214，Marietta，Ohio)；移液器，100至1000μL(VWR目录号#4000-208，Rochester，NY)；细胞手摇计数器(VWR目录号#23609-102，Rochester，NY)；CO2孵箱(Forma型号#F3210，Marietta，Ohio)；血球计数器(Hausser型号#1492，Horsham，PA)；反转显微镜(Leica型号#DM IL，Wetzlar，德国)；多通道移液器，12通道(VWR目录号#53501-662，Rochester，NY)；吸管辅助器(Pipet Aid)(VWR目录号#53498-103，Rochester，NY)；移液器，0.5至10μL(VWR目录号#4000-200；Rochester，NY)；移液器，100至1000μL(VWR目录号#4000-208，Rochester，NY)；移液器，2至20μL(VWR目录号#4000-202；Rochester；NY)；移液器，20至200μL(VWR目录号#4000-204，Rochester，NY)；PURELAB Plus Water Polishing System(U.S.Filter；Lowell；MA)；冰箱，4℃(Forma型号#F3775；Marietta；Ohio)；涡旋混合器(VWR目录号#33994-306，Rochester，NY)；水浴锅(Shel Lab型号#1203；Cornelius；OR)。
细胞，化学药品，试剂和缓冲液-细胞刮棒(Coming目录号#3008，Corning，NY)；二甲亚砜(DMSO)(VWR目录号#5507，Rochester，NY)；Dulbecco改良的Eagle培养基(DMEM)(Mediatech目录号#10-013-CV；Herndon；VA)；热灭活的胎牛血清(FBS-HI)(Mediatech目录号#35-011-CV，Herndon，VA)；脂多糖(LPS)(Sigma目录号#L-2654，St.Louis，MO)；微离心管，1.7mL(VWR目录号#20172-698，Rochester，NY)；青霉素/链霉素(Mediatech目录号#30-001-CI，Herndon，VA)；0.5至10μL移液器的移液器吸头(VWR目录号#53509-138，Rochester，NY)；100-1000μL移液器的移液器吸头(VWR目录号#53512-294，Rochester，NY)；2-20μL和20-200μL移液器的移液器吸头(VWR目录号#53512-260，Rochester，NY)；移液器，10mL(Becton Dickinson目录号#7551，Marietta，OH)；移液器，2mL(Becton Dickinson目录号#7507，Marietta，OH)；移液器，5mL(Becton Dickinson目录号#7543，Marietta，OH)；RAW 264.7细胞(American Type Culture Collection目录号#TIB-71，Manassas，VA)；测试化合物(来自Hopunion的液态CO2啤酒花提取物，Yakima，WA)；组织培养板，96孔(Becton Dickinson目录号#3075，FranklinLanes，NJ)；超纯水(电阻＝18兆欧姆-厘米去离子水)。
一般程序-获自ATCC的RAW 264.7细胞在DMEM培养基中培养，并保持对数期生长。如下制备DMEM生长培养基：将50mL热灭活的FBS和5mL青霉素/链霉素加入500mL DMEM瓶中，并于4℃下储存。在使用前水浴加热至37℃，并且为获得最好的结果，培养基应该在3个月内使用。
实验的第一日，对数期的264.7细胞以每孔8×104个细胞铺于96孔组织培养板的0.2mL生长培养基/孔中。铺板6至8小时后，从每孔中除去100μL生长培养基，并用100μL新鲜的培养基代替。通过将1.0mg LPS溶解在1mL DMSO中制备1.0mg/mL的LPS溶液，将其用于诱导RAW264.7细胞中的COX-2表达。将其混合直至溶解，并储存于4℃下。即将使用之前在室温下或在37℃水浴中融化。
实验的第二日，将试验物质制备成于DMSO中的1000×储备液。例如，如果测试物质的终浓度将为10μg/mL，则通过将10mg的测试物质溶解在1mL DMSO中来制备10mg/mL储备液。在实验的第二天制备新鲜的试验物质。在1.7mL微离心管中加入1mL不含FBS的DMEM以获得0.05、0.10、0.5和1.0μg/mL的测试浓度。将2μL测试物质的1000×DMSO储备液的加入1mL不含FBS的培养基中。含有终浓度的测试物质的试管被浓缩2倍。将试管置于孵箱中10分钟进行平衡。
从第一日制备的细胞板的每孔中除去100mL培养基。将100mL平衡的2×终浓度的测试化合物加入细胞中，并温育90分钟。通过将44μL的1mg/mL DMSO储备液加入10mL培养基中来制备于不含FBS的DMEM中的LPS。对于待刺激的每孔细胞，加入20μL的LPS(LPS的终浓度是0.4μg/mL LPS)。使所述LPS刺激持续24小时，然后从每孔转移出上清液培养基至干净的微离心管中，用于测定培养基中的PGE2含量。
测定类姜黄素和啤酒花提取物对COX-1酶的抑制
基本上如Noreen，Y等(J.Nat.Prod.61，2-7，1998)所描述的测定测试物质抑制PGE2的COX-1合成的能力。
设备-平衡仪(2400g，Acculab VI-2400，VWR目录号#11237-300，Rochester，NY)，分析平衡仪，Ohaus Explorer(Ohaus型号#EO1140，瑞士)；生物安全柜(Forma型号#F1214，Marietta，Ohio)；冰柜，-30℃(Forma型号#F3797)；冰柜，-80℃超低温(Forma型号#F8516，Marietta，OH)；加热搅拌板(VWR目录号#33918-262，Rochester，NY)；制冰机(Scotsman型号#AFE400A-1A，Fairfax，SC)；多通道移液器，12通道(VWR目录号#53501-662，Rochester，NY)；多通道移液器，8通道(VWR目录号#53501-660，Rochester，NY)；定轨摇床平台(Scienceware#F37041-0000，Pequannock，NJ)；pH计(VWR目录号#33221-010，Rochester，NY)；吸管辅助器(VWR目录号#53498-103，Rochester，NY)；移液器，0.5至10μL(VWR目录号#4000-200，Rochester，NY)；移液器，100至1000μL(VWR目录号#4000-208，Rochester，NY)；移液器，2至20μL(VWR目录号#4000-202，Rochester，NY)；移液器，20至200μL(VWR目录号#4000-204，Rochester，NY)；PURELAB Plus Water Polishing System(U.S.Filter，Lowell，MA)；冰箱，4℃(Forma型号#F3775，Marietta，Ohio)；真空箱(Sigma目录号#Z35，407-4，St.Louis，MO)；涡旋混合器(VWR目录号#33994-306，Rochester，NY)。
供应口和试剂-96孔圆底板(Nalge Nunc#267245，Rochester，NY)；花生四烯酸(Sigma目录号#A-3925，St.Louis，MO)；离心管，15mL，圆锥形，无菌(VWR目录号#20171-008，Rochester，NY)；COX-1酶(绵羊)40000单位/mg(Cayman Chemical目录号#60100，Ann Arbor，MI)；二甲亚砜(DMSO)(VWR目录号#5507，Rochester，NY)；100％乙醇(VWR目录号#MK701908，Rochester，NY)；肾上腺素(Sigma目录号#E-4250，St.Louis，MO)，谷胱甘肽(还原型)(Sigma目录号#G-6529，St.Louis，MO)；刻度量筒，1000mL(VWR目录号#24711-364，Rochester，NY)；正铁血红素(猪)(Sigma目录号#H-3281，St.Louis，MO)；盐酸(HCl)(VWR目录号#VW3110-3，Rochester，NY)；Kim擦拭纸(Kimberly Clark目录号#34256，Roswell，GA)；微离心管，1.7mL(VWR目录号#20172-698，Rochester，NY)；NaOH(Sigma目录号#S-5881，St.Louis，MO)；0.5至10μL移液器的移液器吸头(VWR目录号#53509-138，Rochester，NY)；100-1000μL移液器的移液器吸头(VWR目录号#53512-294，Rochester，NY)；2-20μL和20-200μL移液器的移液器吸头(VWR目录号#53512-260，Rochester，NY)；前列腺素E2(Sigma目录号#P-5640，St.Louis，MO)；前列腺素F2α(Sigma目录号#P-0424，St.Louis，MO)；磁力搅拌棒(VWR目录号#58948-193，Rochester，NY)；贮液瓶，1000mL(Coming目录号#1395-1L，Coming，NY)；贮液瓶，100mL(Coming目录号#1395-100，Coming，NY)；啤酒花的CO2提取物(Hopunion，Yakima，WA)；姜黄素(Sigma，St.Louis，MO，(Product C 1386)，65-70％姜黄(Curcuma longa)粉)；Tris-HCl(Sigma目录号#T-5941，St.Louis，MO)；超纯水(电阻＝18兆欧姆-厘米去离子水)。
一般程序-如下制备不含氧的1.0M Tris-HCl缓冲液(pH8.0)。在1000mL的烧杯中，将12.11g的Trizma HCl溶解在900mL的超纯水中。将烧杯置于带有搅拌棒的搅拌板上。加入NaOH直至pH达到8.0。调整体积至终体积为1000mL，并储存于1000mL的贮液瓶中。
将Tris-HCl缓冲液置于顶部松开的真空箱中，打开气泵直到缓冲液停止起泡。关闭真空箱，并紧紧盖上贮液瓶。每次当使用不含氧的Tris-HCl缓冲液时重复该步骤。
通过将1.3mg(-)肾上腺素、0.3mg还原型谷胱甘肽以及1.3mg正铁血红素加入1mL不含氧的Tris-HCl缓冲液中来制备1mL辅因子溶液。根据需要制备测试物质的溶液，即称量10mg的阿司匹林并溶解在1mLDMSO中。
如下所述，将酶(即前列腺素E2或前列腺素F2α)溶于不含氧的Tris-HCl缓冲液中，即在冰上，取6.5μL 40000单位/mL的酶并加入643.5μL不含氧的Tris-HCl缓冲液中。该酶溶液足够60个反应。如下制备COX-1酶溶液：在15mL的离心管中，将10μL 40000单位/mL的COX-1酶加入具有50μL的辅因子溶液/反应的不含氧的Tris-HCl中。将混合物在冰上温育5分钟。对于60个反应，将650μL酶加入具有3.25mL辅因子溶液的不含氧的Tris-HCl缓冲液中。
在96孔板的每孔中将60μL酶溶液和20μL的测试溶液混合。所述测试溶液的终浓度是100、50、25、12.5、6.25和3.12μg/mL。将板在冰上预温育10分钟。加入20μL花生四烯酸(30μM)并于37℃下温育15分钟。
通过在100mL贮液瓶中稀释12.1N HCl来制备2M HCl。加入83.5mL超纯水，然后加入16.5mL 12.1N HCl。将其储存于100mL贮液瓶中，并置于生物安全柜中。通过加入10μL 2M的HCl来终止反应。终溶液用作PGE2测定的上清液。
测定培养基中PGE2的浓度
接下来的程序基本上如Hamberg，M.和Samuelsson，B.(J.Biol.Chem.1971.246，6713-6721)所述；但是使用商业的非放射性的方法。
设备-冰柜，-30℃(Forma型号#F3797)；加热搅拌板(VWR目录号#33918-262，Rochester，NY)；多通道移液器，12通道(VWR目录号#53501-662，Rochester，NY)；定轨摇床平台(Scienceware#F37041-0000，Pequannock，NJ)；吸管辅助器(VWR目录号#53498-103，Rochester，NY)；移液器，0.5至10μL(VWR目录号#4000-200，Rochester，NY)；移液器，100至1000μL(VWR目录号#4000-208，Rochester，NY)；移液器，2至20μL(VWR目录号#4000-202，Rochester，NY)；移液器，20至200μL(VWR目录号#4000-204，Rochester，NY)；平板读数器(Bio-tek Instruments型号#E1x800，Winooski，VT)；PURELAB Plus Water Polishing System(U.S.Filter，Lowell，MA)；冰箱，4℃(Forma型号#F3775，Marietta，Ohio)。
化学药口、试剂和缓冲液-前列腺素E2 EIA试剂盒-单克隆480孔(Cayman Chemical目录号#514010，Ann Arbor，MI)；离心管，50mL；圆锥形，无菌(VWR目录号#20171-178，Rochester，NY)；Dulbecco改良的Eagle培养基(DMEM)(Mediatech目录号#10-013-CV，Herndon，VA)；刻度量筒，100mL(VWR目录号#24711-310，Rochester，NY)；Kim擦拭纸(Kimberly Clark目录号#34256，Roswell，GA)；微离心管，1.7mL(VWR目录号#20172-698，Rochester，NY)；青霉素/链霉素(Mediatech目录号#30-001-CI，Herndon，VA)；0.5至10μL移液器的移液器吸头(VWR目录号#53509-138，Rochester，NY)；100-1000μL移液器的移液器吸头(VWR目录号#53512-294，Rochester，NY)；2-20μL和20-200μL移液器的移液器吸头(VWR目录号#53512-260，Rochester，NY)；移液器，25mL(Becton Dickinson目录号#7551，Marietta，OH)；贮液瓶，100mL(Corning目录号#1395-100，Corning，NY)；贮液瓶，1000mL(Coming目录号#1395-1L，Coming，NY)；超纯水(电阻＝18兆欧姆-厘米去离子水)。
一般程序-用90ml超纯水稀释EIA缓冲液浓缩物(小瓶#4)的内容物来制备EIA缓冲液。漂清小瓶#4几次，以确保除去所有的晶体，然后置于100mL的贮液瓶中，并于4℃下储存。
用超纯水以1∶400稀释洗涤缓冲液浓缩物(小瓶#5)来制备洗涤缓冲液。然后加入0.5ml/升的吐温20(小瓶#5)(使用注射器以精确测量)。为制备1升洗涤缓冲液，加入2.5ml洗涤缓冲液浓缩物、0.5ml吐温20和997ml超纯水。将溶液在4℃下于1升贮液瓶中储存。
如下复溶前列腺素E2标准品。通过在乙醇中反复注满和排出吸头几次来平衡200μL移液器吸头。使用吸头将100μL PGE2标准品(小瓶#3)转移至1.7mL微离心管中。将900μL超纯水加入管中并于4℃下储存，其稳定～6周。如下复溶前列腺素E2乙酰胆碱酯酶示踪剂。将100μLPGE2示踪剂(小瓶#2)和30mL EIA缓冲液在50mL离心管中混合，并在4℃下储存。
如下复溶前列腺素E2单克隆抗体。将100μ LPGE2抗体(小瓶#1)和30mL EIA缓冲液在50mL离心管中混合，并在4℃下储存。
通过将5mL青霉素/链霉素加入500mL DMEM中来制备含有青霉素/链霉素的DMEM，并在4℃下储存。
培养板如下建立：每个板包含最少两个空白(B)、两个非特异性结合孔(NSB)、两个最大结合孔(B0)和重复的八个点标准曲线(S1-S8)。每个样品以最少两个稀释量测定，而且每个稀释都重复一次。
标准品如下制定：将8个1.7mL微离心管标记为管1-8。将900μLDMEM加入管1中，将500μL DMEM加入2-管8中。将100μL PGE2标准品加入管1中并混合。从管1中取出500mL溶液，并放进管2中，将该步骤重复至管8。
将50mL EIA缓冲液和50μL DMEM加入NSB孔中。将50μLDMEM加入B0孔中。从#8管取50mL溶液，并加入两个最低标准品孔(S8)中。从#7管取50mL，并分别加入接下来的两个孔中。持续该步骤直至#1管。(使用相同的移液管吸头用于全部8个标准品液，通过在该标准品液中上下吸液以确保在每个新标准品液中平衡吸头。使用P200将50μL各种稀释的每个样品加入样品孔中。
使用12通道移液器将50μl前列腺素E2乙酰胆碱酯酶示踪剂加入除总活性(TA)和空白(B)孔之外的每孔中。使用12通道移液器将50μL前列腺素E2单克隆抗体加入除总活性(TA)、(NSB)和空白(B)孔之外的每孔中。将板用塑料膜(品目#7)覆盖，并于4℃下温育18小时。
板如下显色：用于50mL离心管中的50ml超纯水复溶100μL小瓶的Ellman试剂(小瓶#8)。将其避光保存，并在同一日使用。使用12通道移液器用洗涤缓冲液洗涤并漂洗孔5次。使用12通道移液器将200mLEllman试剂加入每孔中，然后对于总活性(TA)孔的5μl示踪剂使用P10移液管加入各孔中。将板用塑料膜覆盖，并置于定轨摇床上于暗处摇60-90分钟。
将板在Bio-tek平板读数器中以405和420nm之间的单波长读数。对每个板读数之前，其底部用Kim擦拭纸擦拭。当孔的吸光度为0.3-0.8A.U.时，应当对板进行读数。如果孔的吸光度超过1.5，则对它们进行洗涤，并加入新鲜的Ellmans试剂，然后再显色。
协同作用与复合指数的计算
使用CalcuSyn(BIOSOFT，biosoft.com)测定类姜黄素和穿心莲内酯之间的协同作用。该统计包使用T-C Chou和P.Talaly(Trends Pharmacol.Sci.4：450-454)所描述的半数效应法(Median Effect methods)进行多药量效计算，该文献引入本文作为参考。
简要地，它使“剂量”和“效应”以最简单的可能形式相关：fa/fu＝(C/Cm)m，其中C是化合物的浓度或剂量，Cm是表示效能的半数有效量。从半数效应曲线的X截距确定Cm。受测试物质的浓度影响的部分是fa，不受该浓度影响的部分是fu(fu＝1-fa)。指数m是表示量效曲线的S形或形状的参数。其通过半数效应曲线的斜率来估算。
半数效应曲线是x＝log(C)对y＝log(fa/fu)的作图，是基于Chou的半数有效方程的对数形式。数据对半数有效方程的拟合度通过半数效应曲线的线性相关系数r表示。通常，来自酶或受体系统的实验数据的r＞0.96，来自组织培养的实验数据的r＞0.90，来自动物系统的实验数据的r＞0.85。
使用组合指数(CI)参数对测试组分的协同作用进行定量。Chou-Talaly的CI是基于多重药效，并源自于酶动力学模型(Chou，T.-C.和Talalay，P.(1977)A simple generalized equation for the analysis of multiple inhibitionsof Michaelis-Menten kinetic systems.J.Biol.Chem.252：6438-6442)。该方程仅测定相加作用而不是协同作用或拮抗作用。不过，如Cho和Talalay在1983(Trends Pharmacol.Sci.(1983)4：450-454)提议的，我们将协同作用定义为大于预期的相加作用，将拮抗作用定义为小于预期的相加作用。使用CI＝1指定为相加作用，对于具有相同作用方式的互相排斥化合物或具有完全独立作用方式的互相非排斥药物，我们获得以下关系：CI＜1、＝1和＞1分别表示协同作用、相加作用和拮抗作用。
使用下面的关系式估计两组分组合的预期半数抑制浓度：
[1/预期IC50]＝[A/IC50A]+[B/IC50B]
其中A＝组合中组分A的摩尔分数，B＝组合中组分B的摩尔分数。
表4所示为在RAW 264.7细胞测定中姜黄素和啤酒花提取物对PGE2的COX-2产生的实测和预期的半数抑制浓度。尽管姜黄素和啤酒花提取物的10∶1组合的预期IC50是1.6μg/mL，但是实测值是0.77μg/mL或大2倍。该差异水平是意料不到的，而且是姜黄素和啤酒花提取物的1∶10组合的联合COX-2抑制活性的新发现。
表4.姜黄与啤酒花提取物(10∶1)配方的实测与预期半数抑制浓度
| 组合物 | 比率 | IC50(μg/ml) |
| 啤酒花提取物姜黄素组合啤酒花提取物的作用姜黄素的作用实测值计算值 | 110 | 0.2164.50.0710.7150.7861.605 |
表5所示为在RAW 264.7细胞模型中姜黄素和啤酒花提取物的1∶10组合对PGE2的COX-2产生抑制的统计分析。该组合对于IC50、IC75和IC90的CI分别是0.490、0.472和0.454。这些CI值表明姜黄素和啤酒花提取物在全部剂量-反应曲线上具有强的协同作用。。
表5.姜黄与啤酒花提取物的1∶10配方的组合指数
| 复合指数 | 平均CI | ||
| IC50 | IC75 | IC90 | |
| 0.490 | 0.472 | 0.454 | 0.472 |
在RAW 264.7细胞模型中单独姜黄素对COX-2的半数抑制浓度是4.01μg/mL。姜黄素对COX-1酶活性的抑制高些，IC50为10.0μg/mL。啤酒花提取物的通过COX-2的PGE2抑制的IC50为0.21μg/mL，对COX-1酶抑制的IC50估计为6.25μg/mL；单独姜黄素的COX-2特异性是2.5，啤酒花提取物的COX-2特异性是29.5。姜黄素和啤酒花提取物的11种制剂的COX-2特异性为48.6至11.2，半数COX-2特异性为17.4。意想不到地，姜黄素和啤酒花提取物的所有组合均显示COX-2特异性大于标称的5.0，该值是建议作为用以通过抑制COX-2特异性地限制PGE2的生成的药物的最低值。该发现表明姜黄素和啤酒花提取物的组合能够作为有效的抗炎制剂发挥作用，而没有抑制COX-1的情况下可见的GI副作用。
表6.姜黄、啤酒花提取物和姜黄与啤酒花提取物11个配方的COX-2特异性
| 啤酒花提取物∶姜黄[x∶y] | 啤酒花提取物[％] | 姜黄[％] | COX-1IC50[μg/ml] | COX-2IC50[μg/ml] | COX-1/COX-2 |
| 100 | 0 | 6.25 | 0.212 | 29.5 | |
| [10∶1] | 91 | 9 | 6.471 | 0.186 | 34.8 |
| [8∶1] | 89 | 11 | 6.522 | 0.426 | 15.3 |
| [6∶1] | 86 | 14 | 6.604 | 0.590 | 11.2 |
| [4∶1] | 80 | 20 | 6.757 | 0.389 | 17.4 |
| [2∶1] | 67 | 33 | 7.143 | 0.147 | 48.6 |
| [1∶1] | 50 | 50 | 7.692 | 0.452 | 17.0 |
| [1∶2] | 33 | 67 | 8.333 | 0.332 | 25.1 |
| [1∶4] | 20 | 80 | 8.929 | 0.377 | 23.7 |
| [1∶6] | 14 | 86 | 9.211 | 0.449 | 20.5 |
| [1∶8] | 11 | 89 | 9.375 | 0.563 | 16.7 |
| [1∶10] | 9 | 91 | 9.483 | 0.786 | 12.1 |
| 0 | 100 | 10.0 | 4.01 | 2.5 |
实施例2
创伤之后关节功能正常化
作为食物增补剂的本发明的代表性组合物将为口服制剂形式，即片剂，其将提供以下组合之一：(a)15mg类姜黄素/kg/日和6.0mg葎草酮/kg/日；(b)15mg类姜黄素/kg/日和6.0mg蛇麻酮/kg/日；(c)15mg类姜黄素/kg/日和6.0mg二氢异葎草酮/kg/日。由于锻炼或反复运动应力的物理创伤后关节运动正常化将预期在2至10个剂量后发生。在所有的动物中均可预期该结果。
实施例3
洗剂制剂在酒糟鼻治疗中的临床效果
洗剂设计成包含以下之一：(a)0.1重量％类姜黄素和0.5％葎草酮；或(b)0.1重量％类姜黄素和0.5％蛇麻酸(lumulone)，将该洗剂施用于表现酒糟鼻的患者的患病区，该病由患者的健康医师所诊断并由独立的委员会认证的皮肤科医师确认。在定量患病表面积及变红的研究前一周进行自我评价测试。另外，由不知道患者治疗状态的专业临床人员对相似变量打分。这些评估在第0、7、14和21日重复。
在研究开始时，将患者随机分配为测试制剂或安慰剂组。将测试制剂和安慰剂每日一或两次施用于患病区。在研究期间允许进行对健康疾病如糖尿病、高血压等进行治疗。对4个观察期每期的测试制剂与安慰剂的分数进行统计学比较。如果患者的分数比每个评估类别中预测试分数的提高大于20％，则认为用本发明的洗剂制剂形式的组合物治疗的患者有改善。比较组合制剂与安慰剂之间显示改善的人的百分比。如果当零假设为真时拒绝零假设的概率小于5％，则两组之间的差异认为具有统计学显著性。
实施例4
洗剂制剂在银屑病治疗中的临床效果
该实施例以与实施例3中所述的相同的方式进行，只是将所述组合物施用于表现银屑病的患者的患病区，该病由患者自己的医师所诊断并由独立的委员会认证的皮肤科医师确认。在定量患病的表面积及皮肤状态的研究前一周进行自我评价测试。另外，由不知道患者治疗状态的专业临床人员对相似变量打分。这些评估在第0、7、30和60日重复。
在研究开始时，将患者随机分配为测试制剂或安慰剂组。将测试制剂和安慰剂每日一或两次施用于患病区。在研究期间允许对健康疾病如糖尿病、高血压等进行治疗。对4个观察期每期的测试制剂与安慰剂的分数进行统计学比较。如果患者的分数比每个评估类别中预测试分数的提高大于20％，则认为用本发明的洗剂制剂形式的组合物治疗的患者有改善。比较测试制剂与安慰剂之间显示改善的人的百分比。如果当零假设为真时拒绝零假设的概率小于5％，则两组之间的差异认为具有统计学显著性。
实施例5
制剂在阿尔茨海默氏病治疗中的临床效果
把如实施例2所述的口服制剂施用于患者，经他们的医师诊断并由独立委员会认证的神经病学家确认，该患者显示早期阿尔茨海默氏病(AD)。临床试验之前两周，对患者进行合适的心理神经学测试，例如简易智能状态量表(MMSE)、阿尔茨海默氏病评价量表(ADAS)、Boston命名测试(BNT)和Token测试(TT)。神经心理学测试在临床试验的第0、6周和3个月重复。该测试由不知道患者治疗方案的神经心理学医生进行。
在研究开始时，将患者随机分配为测试制剂或安慰剂组。将测试制剂和安慰剂每日一或两次口服给予。在研究期间允许对疾病如糖尿病、高血压等进行治疗。对3个观察期每期的测试制剂和安慰剂的分数进行统计学比较。在临床试验期间，不治疗的AD自然病程的测试分数显著恶化。如果患者的分数在临床试验期间保持相同或提高，则认为用本发明的作为测试制剂的组合物治疗的患者有改善。
实施例6
口服制剂用于治疗和预防结肠癌
把如实施例2所述的口服制剂施用于患者，经他们自己的医师诊断并由独立委员会认证的肿瘤学家确认，该患者显示出早期结肠癌。
在研究开始时，将患者随机分配为测试制剂或安慰剂组。将测试制剂和安慰剂每日一或两次口服给予。在研究期间允许对疾病如糖尿病、高血压等进行治疗。在第1、2、6和12个月进行内窥镜评估。认为在4次随访的临床就诊的任何一次中有肿瘤再现的证据就是治疗失败。比较测试制剂和安慰剂之间治疗失败的百分比。在所述的实验条件下，预期相对于对照组测试物质降低肿瘤发生率。如果当零假设为真时拒绝零假设的概率小于5％，则两组之间的差异认为具有统计学显著性。
实施例7
用于治疗肠易激综合征的口服制剂
把如实施例2所述的口服制剂施用于患者，经他们的医师诊断，该患者显示肠易激综合征。24小时内恢复正常的肠功能。
实施例8
骨关节炎中关节功能的正常化
使用实施例2中描述的组合物，在葡糖胺或硫酸软骨素存在或不存在下，在5至20个剂量之后发生骨关节炎导致的关节僵硬的正常化。另外，不同于传统的非甾体抗炎药，所述组合物不干扰这两种蛋白聚糖成分的正常关节重建作用。
总之，本发明的一个实施方案是用于抑制诱导型COX-2活性并对COX-1活性具有最小影响的组合物，所述组合物包含有效量的类姜黄素物质作为第一组分和有效量的选自α-酸和β-酸或其衍生物的第二组分。所述类姜黄素是姜黄素、脱甲氧基姜黄素或双脱甲氧基姜黄素。所述α-酸优选为葎草酮、辅葎草酮、异葎草酮、异前葎草酮、希鲁酮、加葎草酮、黄腐酚A或黄腐酚B。所述β-酸优选为蛇麻酮、合蛇麻酮、加蛇麻酮、四氢异葎草酮、六氢合蛇麻酮或二氢异葎草酮。本发明组合物的第一或第二组分可以是药品级植物或植物提取物或来源于植物或植物提取物。所述第一或第二组分也可以和化合物如单糖或二糖、氨基酸、硫酸酯、琥珀酸酯、乙酸酯或谷胱甘肽结合。优选实施方案的组合物可以配制在药学可接受的载体中，并包含添加剂例如抗氧化剂、维生素、矿物质、蛋白质、脂肪、碳水化合物、葡糖胺、硫酸软骨素或氨基糖。
本发明的其它实施方案包括本发明的组合物的食物增补以减轻患有炎症症状的动物的症状的方法。所述组合物配制为使得所述给药提供约0.001至约30.0mg/kg体重/日的各种类姜黄素和约0.5至约20.0mg/kg体重/日的α-酸或β-酸的剂型。将所述组合物以足够保持各种类姜黄素为约0.1至约50μM和各种α-酸或β-酸为约0.001至约50μM的血清浓度的量给予。所述动物可以是人、非人灵长类动物、狗、猫、鸟、爬行动物、两栖动物、马或反刍动物。所述给药可以是口服、肠胃外、局部、经皮或经粘膜递送系统。
因此，在所教导的各种制剂中，本发明公开了一种制剂，其包含类姜黄素作为第一组分和选自α-酸和β-酸的第二化合物。这些组合提供对物理或化学伤害或由生物制剂或未知的病因学导致的异常免疫刺激反应的协同抗炎作用。对于本领域技术人员而言将是清楚的，在不偏离本发明的精神的前提下，可以进行各种明显的改变和修饰，而且认为所有这些改变和修饰都落入所附的权利要求所限定的本发明的范围内。
Claims (13)
1.一种治疗糖尿病的方法，其包括给予患有糖尿病的个体一种组合物，该组合物包含选自类姜黄素的第一组分以及选自α酸与β酸的第二组分。
2.权利要求1的方法，其中所述的类姜黄素选自姜黄素、脱甲氧基姜黄素和双脱甲氧基姜黄素。
3.权利要求1的方法，其中所述α酸选自葎草酮、辅葎草酮、异葎草酮、异前葎草酮、希鲁酮、加葎草酮、黄腐酚A和黄腐酚B。
4.权利要求1的方法，其中所述β酸选自蛇麻酮、合蛇麻酮、加蛇麻酮、四氢异葎草酮、六氢合蛇麻酮和二氢异葎草酮。
5.权利要求1的方法，其中所述的组合物配制在药学可接受的载体中。
6.权利要求1的方法，其中所述的组合物进一步包含一种或多种选自抗氧化剂、维生素和矿物质的成员。
7.权利要求1的方法，其中所述的组合物进一步包含一种或多种选自蛋白质、脂肪、碳水化合物、葡糖胺、硫酸软骨素和氨基糖的成员。
8.权利要求1的方法，其中所述的第一或第二组分与单糖、二糖、氨基酸、硫酸酯、琥珀酸酯、醋酸酯或谷胱甘肽结合。
9.一种治疗糖尿病的方法，其包括给予患有糖尿病的个体含有啤酒花CO2提取物的组合物。
10.权利要求9的方法，其中所述α酸选自葎草酮、辅葎草酮、异葎草酮、异前葎草酮、希鲁酮、加葎草酮、黄腐酚A和黄腐酚B。
11.权利要求9的方法，其中所述β酸选自蛇麻酮、合蛇麻酮、加蛇麻酮、四氢异葎草酮、六氢合蛇麻酮和二氢异葎草酮。
12.权利要求9的方法，其中所述精油选自香叶烯、葎草烯、β-石竹烯、十一烷-2-酮和2-甲基-丁-3-烯-醇。
13.权利要求9的方法，其中所述的组合物配制在药学可接受的载体中。
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