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CN101060888A - 在唾液中无侵蚀可能性的酸性固体口服组合物及测定唾液中侵蚀可能性的方法 - Google Patents

在唾液中无侵蚀可能性的酸性固体口服组合物及测定唾液中侵蚀可能性的方法 Download PDF

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CN101060888A CNA2005800245578A CN200580024557A CN101060888A CN 101060888 A CN101060888 A CN 101060888A CN A2005800245578 A CNA2005800245578 A CN A2005800245578A CN 200580024557 A CN200580024557 A CN 200580024557A CN 101060888 A CN101060888 A CN 101060888A
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Abstract

含有钙成分且有效pH值在图2所示灰色区域中的酸性口服组合物，它在唾液中无侵蚀性并且即使在“口干症”患者中也能够刺激唾液产生。采用一种新的测定唾液中侵蚀可能性的多步骤试验方法来检测组合物。

Description

在唾液中无侵蚀可能性的酸性固体口服组合物及测定唾液中侵蚀可能性的方法
技术领域
本发明一般涉及固体口服组合物，当在水性液体如唾液中溶解时可发生酸性反应。更具体地说，本发明涉及在唾液中侵蚀可能性降低的酸性固体口服组合物，并涉及使用特定量的钙组分和酸组分以降低侵蚀可能性。本发明还涉及刺激唾液产生的方法，并涉及使用钙组分和酸组分制造酸性固体口服组合物以缓解唾液产生受损个体的痛苦。而且，本发明涉及测定口服组合物在唾液中的侵蚀可能性的方法。
发明背景
牙齿侵蚀指化学过程导致的牙齿硬组织损失，不涉及细菌因而与牙菌斑无关。导致牙齿侵蚀最重要的因素之一是外在接触酸。已发现牙齿侵蚀对牙齿健康的威胁越来越大，经常饮用软饮料和消费含酸食品(柑橘类水果和甜食)是形成牙齿侵蚀的重要因素。对牙齿侵蚀的普遍关注正在快速增长。因此，考虑开发满足消费者酸性刺激需求同时不引起或减少牙齿侵蚀的食品的新方法，对生产商来说是重要的。
通常，口腔和牙齿周围的低pH是导致牙齿侵蚀的主要原因。人齿的坚硬部分由羟基磷灰石结晶(HAp)(Ca10(PO4)6(OH)2)组成。在牙齿中，HAp结晶以致密结构排列，构成体内最坚硬的组织。但是，当牙齿接触低pH液体(如酸性软饮料或含有溶解的酸性糖果的唾液)时，HAp结晶将溶解，由于液体中Ca2+、PO4 3-和OH-离子(HAp的组分)的短缺而发生牙齿侵蚀。
现有技术已开发了为营养目的补充有显著量钙的饮料。膳食钙不足是导致骨质疏松的原因，至少在一些人群中是这样。例如，在许多年龄组中发现钙摄取与骨质量之间的正相关性。还发现生命早期摄取的钙水平直接影响骨骼成熟时的骨质量峰值。
US 5,028,446揭示了一种制备快速溶解的延胡索酸钙用于产生强化钙的饮料的方法。该方法包括制备延胡索酸与含钙碱的混合物，其中，钙与延胡索酸根的摩尔比从1∶2到约1∶1。指出延胡索酸与钙的混合物具有可用于制备强化钙的饮料如茶的改善的溶解性特征。
EP 227 174中揭示了另一种强化钙的饮料。该饮料基本不含糖醇，钙与柠檬酸、苹果酸和磷酸混合物的重量比为1/4到1/7。据称该饮料具有令人满意的初始味道和口感，基本上没有令人不快的余味并具有所需的钙吸收性/生物利用度。通常，产生的饮料的pH约为4.3。
WO 88/03762中揭示了包含柠檬酸和一种或多种钙化合物的用于复原的干混合物。该速溶饮料的钙/柠檬酸摩尔比为0.6到约3.0。钙与柠檬酸之间比率不同的混合物的溶解性取决于pH。测定pH值在2.0到7.0之间的溶解性，新鲜制备的实际饮料的pH为4.15及以上。该组合物可用作液体膳食钙添加剂。
US 3,734,742揭示了密封或罐装的瓶装水性饮料，包含至少约80％的水且pH为2.0-3.4，抗坏血酸含量为0.056-1.120mg/ml，亚铁离子含量为0.008-0.15mg/ml。该美国专利的目的是获得一种补充有铁和抗坏血酸的饮料。
上述参考文献都没有提到牙齿侵蚀。
如以上介绍中所述，供消费的酸性组合物倾向于侵蚀牙齿成分，特别是羟基磷灰石成分。一些出版物解决了该问题。EP 634 110 A2涉及营养素、维生素和矿物质强化的、基于水果的液体食品，其以酒石酸计的酸含量至少为5克/升，磷酸钙含量至少为2克/升。pH在4.5以下，实际值在3.9到4.15之间。认为磷酸钙可降低酸性液体食品对牙齿物质的不良影响。WO 97/30601中揭示了另一种包含钙化合物和酸化合物的液体口服组合物。该液体组合物中每摩尔酸含有0.3-0.8摩尔的钙，并且作为一个重要特征，选择组合物中钙和酸的量以使组合物的pH为3.5-4.5。US 5,108,761中揭示了又一种酸性饮料，据说可抑制牙釉质侵蚀。US 5,108,761的饮料包含苹果酸柠檬酸钙以减少牙齿侵蚀。
美国专利4.080.440揭示了一种酸性药物制剂，包括重新矿化牙釉质的方法。该方法涉及将新鲜制备的亚稳态水性溶液应用于牙齿表面。该溶液的pH约为2.5-4.0，包含可溶性钙盐和可溶性磷酸盐，它们的量使得钙离子与磷酸根离子的摩尔比在0.01-100的非常宽的范围内。该制剂并未计划用于消费。
现有技术还揭示了可食用或可咀嚼的固体或半固体组合物，该组合物侵蚀牙齿的趋势减小。WO 98/13013揭示了能够再次矿化牙齿损伤的例如口香糖或糖果。所述组合物包含：含有至少一种部分水溶性钙盐的阳离子成分、含有至少一种水溶性磷酸盐的阴离子成分和分离的成分。溶解在水或唾液中时组合物的pH从大于约4.0到约10.0。因为钙盐的部分水溶性，混合的水性组合物中钙阳离子和磷酸根阴离子在一段时间内保持可溶性，这段时间足以使阳离子和阴离子扩散通过牙齿表面进入表面下或牙质，在表面下或牙质中，扩散的阳离子和阴离子在损伤上反应形成不溶性沉淀物以再次矿化损伤。
与WO 97/30601的发明者相同的WO 99/08550揭示了一种牙齿侵蚀降低的含酸固体或半固体组合物。该组合物中每摩尔酸包含0.3-0.8摩尔钙，选择组合物中钙与酸的比例使得溶解在液体如水中时，组合物的有效pH为3.5-4.5。虽然通过使用该组合物可实现牙齿保护，但是由于相对高的pH值限制了唾液刺激作用，因而损害了味觉体验。这对于诸如熬煮硬糖、糖果、棒糖、果冻、口香糖、滴剂、锭剂、糖锭、片剂、冰淇淋和冰冻果子露(sorbet)的产品来说尤其关键。
在US 2004/0091517 A1中，其发明者是WO97/30601和WO99/08550中的共同发明者，揭示了有效pH值低至2.2的酸性口服组合物，尤其是pH在2.2和5.5之间的酸性饮料。根据所述申请的发明涉及使用磷酸盐聚合物形式的多磷酸盐作为牙齿侵蚀抑制剂，其中，磷酸根基团的数目(n)至少为3。多磷酸盐可与钙结合使用，钙存在的量高达每摩尔酸化剂0.8摩尔。但是，从不同的角度看，多磷酸盐是不希望使用的，尤其是在制备需要经加热的敖煮硬糖和其它产品的过程中。通过加热酸性组合物，存在多磷酸盐转化为其它磷酸盐的风险，已知这种转化将产生令人不快的味道。而且，同时存在高浓度的钙和磷酸盐，钙有以不实用的磷酸钙化合物形式沉淀出来的风险。
本发明建议降低pH以获得较好的味觉体验和显著的唾液刺激作用。无需使用如US 2004/0091517 A1所揭示的多磷酸盐，就可获得在唾液中无侵蚀可能性的组合物。
唾液产生增加使得来自唾液本身成分的保护作用增加。作为另一个感兴趣的地方，即使在唾液分泌受损的所谓“口干症”个体中，也可获得组合物的非侵蚀性作用。
该意外发现是本发明者进行广泛研究的结果，还产生了新的侵蚀可能性试验方法，该方法以简单可靠的方式考虑了在酸性口服组合物如糖果的存在下，人口腔唾液中的复杂情况。该试验方法代表本发明的一个具体方面。
当吸吮固体和半固体组合物时，唾液成为组合物的基质，因此唾液影响组合物对牙齿的所有作用。本发明方法与基于物理化学的理论计算不同，提供了考虑到人唾液中所有保护性因素(有机和无机的)的独特特征。这些因素包括：唾液蛋白(约2mg/ml)、唾液缓冲容量、唾液钙和磷酸盐、唾液氟化物、唾液中存在的痕量的其它离子。唾液蛋白能够在牙齿表面形成保护涂层，也称为获得薄膜。由于这种能力，唾液蛋白可保护牙齿和牙齿物质免于酸诱导的侵蚀。但是，通过任何已知计算方法不能定量不同个体中上述蛋白涂层对牙齿侵蚀的作用，必须进行测定。来源于唾液碳酸氢盐、磷酸盐和蛋白质的唾液缓冲容量也可保护牙齿和牙齿物质免于酸诱导的侵蚀，这种作用也需由试验方法进行计算。因此，当酸性口服组合物溶解在唾液中时，pH将降低，但是，pH降低将被三种唾液缓冲体系抵消，导致唾液pH升高从而降低侵蚀作用。唾液还含有一些钙和磷酸盐，有助于增加羟基磷灰石的饱和度从而降低酸诱导的侵蚀作用。关于这一点，唾液还含有氟化物，主要来源于食品和牙膏，氟化物可增加牙齿物质的有效饱和度，从而也能降低酸诱导的侵蚀作用。最后，来自食品和饮用水的痕量的其它离子也能影响牙齿物质的溶解。一致地，最后三种因素具有不能通过计算直接预测的显著保护作用，因而还需要通过所提供的方法进行测定。本发明方法提供测定羟基磷灰石脱矿化的有效方式，从而评价唾液中溶解的任何固体和半固体组合物的侵蚀可能性。
发明概述
本发明提供在唾液中侵蚀可能性降低的酸性固体口服组合物，该组合物包含钙组分和酸组分，其中，调节该固体口服组合物中钙组分和酸组分的量以提供：
(i)当固体口服组合物溶解在等重量的高度纯化水中时，pH为2.2-3.2，并且
(ii)酸性固体口服组合物中的钙含量在以下范围内：
175-50·pH≤钙含量(mmol/kg)≤660-200·pH，如上所述测定pH，
前提是组合物不包含磷酸盐聚合物形式的多磷酸盐，其中，磷酸根基团的数目(n)至少为3。
意外地发现，组合物pH在2.2到3.2之间可降低侵蚀可能性，无需使用US/2004/0091517 A1中所述的任何多磷酸盐。
预计本发明口服固体组合物与牙齿间相对较长的接触时间将损伤牙齿羟基磷灰石。在这里，据报道对于相对低pH值的组合物来说，一定量的钙组分可降低唾液中的侵蚀可能性，即使在钙量能使唾液相对于钙为不饱和的情况下也是如此。
通常，饮料在吞咽之前与牙齿的接触时间仅几秒，而旨在吸吮或咀嚼的口服组合物可在口腔中保留几分钟。本发明酸性固体口服组合物可实现显著的唾液刺激，更佳的味道，同时显著降低侵蚀可能性。通过加入一种或多种甜味剂和/或矫味剂可进一步改善味道。已知这些添加剂也可刺激唾液产生。
在本发明的一方面，利用本发明口服组合物的唾液刺激性质缓解唾液产生受损个体的痛苦。在诸如斯耶格伦氏综合征、囊性纤维化病、糖尿病或进食障碍病症的疾病中，或通过治疗如药物治疗或放射治疗中，可观察到受损的唾液产生。
口干症患者通常使用酸性糖果来减轻不适，但消费大量糖果的严重缺点是口干症患者的牙齿具有较高的侵蚀风险。
当健康个体享用酸性固体口服组合物如糖果时，唾液的缓冲容量抵消了口服组合物溶解诱导的低pH。但是，对于唾液产生受损的患者来说，由于口干症患者唾液中缓冲剂浓度低，抵抗低pH严重作用的能力降低。
因此，需要刺激唾液产生能力高且没有侵蚀可能性的酸性口服组合物。本发明提供了满足这种需要的解决方案。
如本文所用，术语“固体口服组合物”指具有硬性稠度或树胶样稠度的产品，可食用、吸吮或在口腔中咀嚼。术语固体指使用温度下的状态。本发明具体涉及口服的固体或半固体物质，如熬煮硬糖、糖果、片剂、糖锭、棒糖、果冻、口香糖、滴剂等。在本发明的另一方面，半固体组合物还包括诸如冰淇淋和冰冻果子露的产品。
本发明固体口服组合物可部分或完全溶于水。甜食如果冻和糖果通常可完全溶于水中，而口香糖通常仅部分溶于水。测定固体口服组合物的pH时，将一定量的组合物与等重量的高度纯化水(Ph.Eur.)混合。需要时，可对口服组合物进行物理处理以获得水相，其中溶解有口服组合物的可溶性组分。由于水相的饱和性或组合物中一些成分的不溶性，固体组合物的剩余部分可保留在固相中。以这种方式测定的pH在这里称为“有效pH”。
钙组分和酸组分的实际量取决于本发明固体口服组合物的配方。例如，可使用1kg五水合乳酸钙制造10-35克糖果，相对于钙浓度为33-114mmol/kg(33-114mM)。选择酸性组分的含量，以获得在2.2到3.2范围内的有效pH。酸性组分的具体含量取决于酸性组分的类型、口服组合物的缓冲容量等。例如，酸组分的浓度为33-132mM(33-132mmol/kg)，对应于5-20g酒石酸/kg。钙组分通常无毒且可接受作为食品添加剂。而且，钙组分通常能够充分溶解在口腔中以释放游离钙离子。合适地，钙组分选自：碳酸钙、氢氧化钙、柠檬酸钙、苹果酸钙、乳酸钙、氯化钙、甘油磷酸钙、醋酸钙、硫酸钙和甲酸钙，或其水合物。钙组分也可以是两种或更多种上述化合物的组合。优选地，钙组分是乳酸钙。
本发明酸组分合适地选自植物或动物天然产生的可食用酸。但是，也可使用人造酸。优选地，酸组分选自：柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、酒石酸、醋酸、延胡索酸和乳酸。酸组分可在口服组合物制造期间加入或可存在于果实浓缩物或者类似物中，用作制造口服组合物的基质。
适当选择本发明固体口服组合物制造过程中使用的酸的量，使得当口服组合物溶解在等重量高度纯化水如Millipore水中时提供某一预定的pH。Millipore水是脱矿化的、蒸馏的、滤过的和经过离子交换的水，并进一步经过反渗透。为了进行pH测定，水中不含缓冲盐是关键。根据本发明，调节口服组合物中的酸，使得有效pH在2.2到3.2之间。在优选的方面，有效pH为2.5-3.2，特别是2.6-3.1。
本发明酸性固体口服组合物中钙组分与酸组分的摩尔比在0.1到1.40的范围内，优选为0.3-0.8。更优选地，钙组分与酸组分的摩尔比在0.4到0.7之间。
本发明组合物可仅由钙和酸组分构成。但是，优选钙和酸组分包含在载体中。载体可形成玻璃状、结晶或树胶样基本结构。载体的选择取决于预期的产品。例如，制备糖果时可选择形成玻璃状或结晶结构的载体，制备口香糖或果冻时则选择形成树胶样结构的载体。
典型地，制备糖果时，选择糖和/或糖替代品作为载体。合适的糖包括：蔗糖、异麦芽糖(isomalt)、麦芽糖、葡萄糖、果糖、转化糖、糖浆等。糖替代品或甜味剂选自：糖精、右旋糖、左旋糖、环拉酸钠(甜蜜素)、乙酰舒泛-K(乙酰磺胺酸钾，安赛蜜)和阿司帕坦(阿斯巴甜)。糖组分可以是糖和甜味剂的混合物。糖组分也可以是不同的糖的组合。根据本发明的一方面，通过将糖组分溶解在水中然后蒸煮溶液直到足够多的水分蒸发获得105-160℃的温度来制备糖果。所得混合物粘稠，称为糖坯。将酸组分和钙组分加入到糖坯中，然后混合。通常，糖坯还混合有矫味剂和着色剂。然后将糖坯切割成合适的块并冷却。
果冻通常基于明胶。但是，也可使用其它天然来源聚合物或合成聚合物。首先，将明胶溶解在水中，然后加入糖组分，例如蔗糖或葡萄糖浆或上述任何其它糖组分。然后，蒸煮上述均质混合物直到由于水的蒸发获得某一干物质成分。然后，混合物中加入其余组分，包括钙和酸组分。通常在该阶段加入矫味剂和着色剂。完全混合后，将混合物浇铸或挤压成合适的形式。
如上所述，不能理论计算组合物在复杂液体如唾液中的侵蚀可能性，而需测定。
为了测定侵蚀可能性，开发了一种新的试验方法，以简单可靠的方式考虑了体内条件下口服组合物对唾液产生和组成的影响。这种新的试验方法代表本发明的一个具体方面。
因此，本发明提供了测定口服组合物在唾液中的侵蚀可能性的方法，该方法包括以下步骤：
a)使待测口服组合物与口腔中的唾液相接触，
b)在防止CO2从样品逃逸的条件下收集唾液样品，
c)测定步骤b)收集的样品的pH，
d)从样品中除去CO2，任选地在真空和/或加入非挥发性酸的帮助下进行，
e)用非挥发性酸，或者需要时用非挥发性碱将样品pH调节至步骤c)测定的值，
f)将牙齿物质加入到由步骤e)获得的样品中，观察任何pH的升高，
g)如果步骤f)中观察到pH升高，用酸将样品滴定至步骤c)测定的pH值，
h)基于步骤g)中消耗的酸量计算侵蚀的牙齿物质的量。
可以任何合适的方式进行步骤c)中pH的初始测定。例如，可以在口腔中放置一pH电极以记录摄取样品时的pH。然而，为了增加使用者的方便性，通常在防止CO2从样品逃逸的封闭系统中收集唾液样品。一种合适的收集样品的方式是用注射器从口腔中抽取适量唾液。通常在给予口服组合物之前从受试者口腔中抽取唾液样品。然后，使待测口服组合物与口腔中的唾液接触足够的时间。对于固体口服组合物来说，通常在抽取唾液样品之前吸吮或咀嚼口服组合物充分长的时间。可收集单个或多个样品。例如，通过每30秒或每分钟收集一个样品，共持续5分钟，来收集多个样品。在仅收集单个样品的情况下，宜在确保有足够的口服组合物溶解在口腔唾液中之后，例如，3分钟后进行抽取。在整个试验过程中，要求受试者不能吞咽口服组合物或任何唾液。
测定pH之后，从样品中除去CO2。技术人员已知各种除去CO2的方法，包括超声、真空处理和汽提。通常，真空与搅拌一起使用。加入非挥发性酸有助于除去CO2。非挥发性酸通常是强酸。强酸可选自HCl或HNO3的水溶液。除去CO2后，用非挥发性酸，或者需要时用非挥发性碱将样品的pH调节至初始测定的pH。当加入帮助除去CO2的非挥发性酸的量使得样品的pH低于步骤c)测定的pH值时，可发生后一种情况(加入碱)。
现在已除去唾液样品中的CO2成分但仍保持其原始酸性。然后，加入牙齿物质以测试是否发生任何侵蚀。牙齿物质可以是人或动物来源或人造的。当牙齿物质来源于人或动物时，通常磨碎以获得高的表面积。但是，优选使用人造牙齿物质，例如非牙齿来源的物质，以避免个体间存在的差异。牙釉质和牙本质的主要成分是羟基磷灰石。因此，在一个优选的实施方式中，选择羟基磷灰石作为牙齿物质，具体是SATP(标准环境温度和压力)下的溶度积约为117.3(pK)的羟基磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2)。
进行滴定之前，牙齿物质可保留在唾液中一段时间。由于羟基磷灰石溶度积的热力学性质，样品应保持在不高于体温、不低于20℃的温度下，直到进行滴定。
用于滴定的酸的量等于溶解的牙齿物质的量。因此，基于反应：Ca10(PO4)6(OH)2→10Ca2++6PO4 3-+2OH-→10Ca2++6H2PO4 -+2H2O，1mM羟基磷灰石(Mw 1005)需要14mM H+(Mw 1)，前提是唾液中的pH为3-5。因此，用14微升1N的酸如1M HCl(即14微克H+)返滴定发现溶解1005微克羟基磷灰石，用1微升1M的HCl发现溶解72微克HAp(即1005/14)。
因此，可根据下面的公式，从达到步骤c)的pH所需的1M HCl的微升数反推计算含糖果唾液中羟基磷灰石结晶每分钟损失的量：
HAp损失的微升数＝(使用的酸的微升数×72)/溶解的分钟数
当固体口服组合物不会激发步骤f)中的pH升高时，该方法不再继续进行步骤g)和h)，可得出结论：受试口服组合物是非侵蚀性的。但是，如果在步骤f)中观察pH升高，步骤g)和h)可用于定量羟基磷灰石损失(或侵蚀)的量。
该方法提供了独特特征，考虑人口腔唾液中复杂条件对牙齿侵蚀的影响。而且，避免了样品中CO2随时间对pH的不同影响。当pH是牙齿侵蚀最重要的单一因素时，本发明提供了预测羟基磷灰石脱矿化的有效方式，从而评价在唾液中的侵蚀可能性。
当根据本发明方法在随机选择的健康受试者中进行测试时，5分钟内，对于至少90％的受试者来说，本发明酸性固体口服组合物不会导致步骤f)的pH有任何升高，这代表了优选的方面。
附图简要说明
图1显示了分别测试本发明糖果和对照糖果，由于牙齿侵蚀引起的牙齿物质损失的量与时间的图。
图2显示了对于本发明组合物以及一些非本发明组合物来说，钙含量(mmol/kg)与有效pH的图。
由上述说明将明白，不能理论计算组合物在唾液中的侵蚀可能性，而需测定。但是，基于对显示为非侵蚀性组合物的实验，首先发现了以下钙组分的量与有效pH之间的相关性，
钙含量(mM)＝650±10-200·pH
在实际pH范围内最初没有建立相关性，但预计至少在pH2.6-3.1的范围内存在相关性。
后续的实验证实该pH范围，甚至扩展至pH 2.2-3.2。类似地，mM或mmol/kg表示的钙含量范围也扩展至
175-50·pH≤钙含量(mmol/kg)≤660-200·pH。
pH值指当固体口服组合物溶解在等重量高度纯化水中时获得pH，即“有效pH”。
图2显示了有效pH与钙含量(mmol/kg)之间的相关性。
下文中将通过实施例进一步描述本发明，这些实施例不应视作限制本发明的范围。
实施例
实施例1
制备固体糖果
在迷你炊具中加入800ml水，搅拌下加入3kg异麦芽糖和0.3mg甜味剂(乙酰舒泛-K(乙酰磺胺酸钾，安赛蜜))。继续搅拌直到获得均匀溶液。然后，升高温度至约162℃，混合物沸腾。当温度降低至110℃时，停止搅拌，从迷你炊具中取出糖坯并置于加热台上。
在糖坯中加入4.5ml红色颜料(camine E120)，揉捏以使颜料均匀分布。然后，加入6ml香料(草莓和大黄2∶1)，揉捏成糖坯。接着，加入30g酒石酸(摩尔重量：151g/mol)和49.5g五水合乳酸钙(摩尔重量：308g/mol)，与糖坯充分混合。制备糖坯长条并切割成合适的糖果块。使糖果冷却至室温。
糖果中加入等重量的水(Millipore)，即形成1∶1的糖果和水，静置1小时。1小时后，糖果完全溶解。在所得溶液中，用校准电极测定pH为2.95。
然后计算钙组分与酸组分的摩尔比，
Figure A20058002455700141
Figure A20058002455700142
实施例2
制备果冻
连续搅拌下，将8g明胶(250Bloom)完全溶解在17g 80℃的水中。连续搅拌下将4g右旋糖加入到明胶溶液中，直到混合物均匀。然后，加入20g蔗糖和49g葡萄糖浆(48DE)，继续搅拌直到混合物均匀。然后煮沸混合物直到白利糖度(brix)为75，该温度为108℃(0.6atm真空度)。煮沸步骤之后，在混合物中加入10g酒石酸(摩尔重量：151g/mol)、16.5g五水合乳酸钙(摩尔重量：308g/mol)、0.15ml红色颜料(camine E120)和0.6ml香料(草莓和大黄2∶1)，混合以获得均匀溶液。根据标准pH电极测定，用酒石酸将该液体混合物的pH调节至pH 3.2。抽取样品并与等重量的水混合。测定该稀释样品的pH为3.2。钙组分与酸组分的摩尔比为
Figure A20058002455700152
将该溶液浇铸成适当形状并冷却至室温。
实施例3
测试口服组合物的侵蚀可能性
本实施例中采用实施例1制备的糖果来说明侵蚀可能性。还制备了含有如实施例1所述糖果相同组分但没有乳酸钙的对照糖果。
随机选择的10名健康受试者(5位男性和5位女性)习惯性地吸吮5克糖果，持续5分钟，同时每30秒收集他/她刺激产生的全口腔唾液，持续5分钟。使用封闭的唾液收集系统以避免唾液CO2挥发，从而避免收集期间的pH变化。收集后立即测定密封系统中唾液的pH，记录每次收集的pH(即，第一分钟、第二分钟等)。然后，将唾液倒入开放玻璃管中，连续搅拌下真空除去唾液CO2，酸化(1M HCl)样品直到达到收集后立即获得的pH。
将相当于每毫升唾液中为2毫克的纯羟基磷灰石结晶(HAp)(即2mM HAp)加入到各唾液样品中。HAP结晶的粒度为1微米，由Merck Crystals提供。室温下，5分钟内以15秒间隔连续记录任何pH升高。测试过程模拟体内条件，相当于体内条件下吸吮5克糖果5分钟。
如果没有pH升高现象，则认为该敖煮硬糖是非侵蚀性的。
pH升高表示HAp结晶发生溶解，糖果是侵蚀性的。为了定量溶解的HAp，加入HAP后5分钟用酸(1M HCl)返滴定。然后，根据实施例2所述公式，由达到收集唾液后立即获得的pH所需的1M HCl的微升数计算含糖果唾液中HAp结晶每分钟损失的量。
根据所得数据，通过线性回归，由曲线斜率计算侵蚀可能性(接触含糖果唾液时每分钟HAp损失的微克数)。实验结果如图1所示，其中，本发明糖果是根据实施例1制备的糖果，对照糖果是缺少乳酸钙的糖果。结果表明，由于钙组分、唾液缓冲容量以及溶液蛋白保护之间的相互作用，本发明用钙修饰的糖果是酸性且非侵蚀性的。
实施例4
以与实施例1类似的方式制备表1所示组成的糖果，并采用实施例3所述测试方法测定侵蚀可能性，结果如下表所示。
表1
  测试   钙组分g   钙mmol/kg   酸组分g   酸mmol/kg   钙/酸组分摩尔比 有效pH 侵蚀性
  1   0.0   0   7.0   47   0.00   2.00   是
  2   0.0   0   5.0   33   0.00   2.25   是
  3   0.0   0   3.0   20   0.00   2.60   是
  4   49.1   160   60.2   400   0.40   2.40   否
  5   11.0   36   13.0   87   0.41   2.20   是
  6   16.5   54   18.0   120   0.45   2.50   否
  7   43.0   140   46.8   311   0.45   2.50   否
  8   10.0   33   10.0   67   0.49   2.40   是
  9   16.5   54   16.0   107   0.50   2.64   否
  10   9.0   29   8.0   53   0.55   2.60   是
  11   8.1   26   7.0   47   0.56   2.70   是
  12   16.5   54   14.0   93   0.57   2.76   否
  13   12.3   40   10.0   67   0.60   2.87   否
  14   36.8   120   30.1   200   0.60   2.64   否
  15   15.4   50   12.5   83   0.60   2.84   否
  16   18.5   60   15.0   100   0.60   2.73   否
  17   16.5   54   12.0   80   0.67   2.81   否
  18   7.0   23   5.0   33   0.68   2.85   是
  19   27.6   90   22.1   147   0.70   2.81   否
  20   15.0   49   10.0   67   0.73   2.87   否
  21   16.5   54   10.0   67   0.80   2.91   否
  22   37.0   120   15.0   100   1.20   3.24   否
  23   31.0   101   12.5   83   1.21   3.20   否
  24   25.0   81   10.0   67   1.22   3.27   否
  25   10.7   35   7.3   48   1.25   3.32   否
实验发现一些非侵蚀性的组合物从其它角度来看不令人满意，或是因为有效pH太高而不能形成足够的唾液刺激作用，或是因为钙含量太高而不能产生可接受的味道。
图2显示了试验1-25中有效pH与钙含量(mmol/kg)之间的相关性，其中，直线Y＝660-200·X与Y＝175-50·X之间X＝2.2到3.2范围内的面积(表示为灰色区域)表示本发明组合物(标注为+)，即通过上述试验确定在人唾液中为非侵蚀性的组合物，具有足够的酸性以提供所需的唾液分泌刺激，并且钙含量足够低以提供适宜的味道。标注为÷的组合物是侵蚀性的，而标注为++的组合物是非侵蚀性的，但因为过量的钙而具有不能接受的味道，标注为+++的组合物是非侵蚀性的，但酸性太低而不能提供所需的唾液分泌刺激。
实施例5
测试唾液刺激作用
给予20位健康个体试验21组成的糖果，记录吸吮糖果产生的唾液量。将吸吮糖果产生的唾液量与相同时间内没有任何唾液产生刺激的相同个体中产生的唾液量进行比较。试验表明，吸吮糖果产生的唾液量增加超过10倍。
在10位口干症患者中进行的对应试验表明，吸吮试验21组成的糖果产生的唾液量增加10倍。

Claims (25)

1.一种在唾液中侵蚀可能性降低的酸性固体口服组合物，所述组合物包含钙组分和酸组分，其中，调节所述固体口服组合物中钙组分和酸组分的量满足以下要求：
(i)当所述固体口服组合物溶解在等重量的高度纯化水中时，pH为2.2-3.2，并且
(ii)所述酸性固体口服组合物中的钙含量在以下范围内：
175-50pH钙含量(mmol/kg)660-200pH，pH如上所述确定，
前提是组合物不包含磷酸根基团数目(n)至少为3的磷酸盐聚合物形式的多磷酸盐。
2.如权利要求1所述的固体组合物，其特征在于，钙组分与酸组分的摩尔比为0.3-0.8。
3.如权利要求2所述的固体组合物，其特征在于，钙组分与酸组分的摩尔比为0.4-0.7。
4.如权利要求1-3中任一项所述的固体组合物，其特征在于，如权利要求1所述确定的pH为2.5-3.2。
5.如权利要求4所述的固体组合物，其特征在于，如权利要求1所述确定的pH为2.6-3.1。
6.如权利要求1-5中任一项所述的固体组合物，其特征在于，所述钙组分选自以下物质之一或多种：碳酸钙、氢氧化钙、柠檬酸钙、苹果酸钙、乳酸钙、氯化钙、甘油磷酸钙、醋酸钙、硫酸钙和甲酸钙，或其水合物。
7.如权利要求6所述的固体组合物，其特征在于，所述钙组分是乳酸钙。
8.如权利要求1-7中任一项所述的固体组合物，其特征在于，所述酸组分选自：柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、酒石酸、醋酸、延胡索酸和乳酸。
9.如权利要求1-8中任一项所述的固体组合物，其特征在于，所述组合物用于吸吮或咀嚼。
10.如权利要求1-9中任一项所述的固体组合物，其特征在于，所述组合物是熬煮硬糖、糖果、棒糖、果冻、口香糖、滴剂、锭剂、糖锭、冰淇淋、冰冻果子露或片剂。
11.一种刺激个体唾液产生的方法，所述方法包括口腔给予如权利要求1-10中任一项所述的固体组合物。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述方法不是对人体或动物体的治疗。
13.钙组分和酸组分用于降低酸性固体口服组合物在唾液中的侵蚀可能性中的用途，其中，调节所述固体口服组合物中钙组分和酸组分的量满足以下要求
(i)当所述固体口服组合物溶解在等重量的高度纯化水中时，pH为2.2-3.2，并且
(ii)所述酸性固体口服组合物中的钙含量在以下范围内：
175-50pH钙含量(mmol/kg)660-200pH，pH如上所述确定，
前提是不使用磷酸根基团数目(n)至少为3的磷酸盐聚合物形式的多磷酸盐。
14.如权利要求13所述的用途，其特征在于，钙组分与酸组分的摩尔比如权利要求2或3所述。
15.钙组分和酸组分在制造用于缓解唾液产生受损个体痛苦的固体口服组合物中的用途，其中，调节所述固体口服组合物中钙组分和酸组分的量以使
(i)当所述固体口服组合物溶解在等重量的高度纯化水中时，pH为2.2-3.2，并且
(ii)所述酸性固体口服组合物中的钙含量在以下范围内：
175-50pH钙含量(mmol/kg)660-200pH，如上所述测定pH，
前提是不使用磷酸盐聚合物形式的多磷酸盐，其中，磷酸根基团的数目(n)至少为3。
16.如权利要求15所述的用途，其特征在于，钙组分与酸组分的摩尔比如权利要求2或3所述。
17.如权利要求15或16所述的用途，其特征在于，所述唾液产生受损是由于诸如斯耶格伦氏综合征、囊性纤维化病、糖尿病或进食障碍病症的疾病引起的。
18.如权利要求15-17中任一项所述的用途，其特征在于，所述唾液产生受损是由于治疗如药物治疗或放射治疗引起的。
19.一种测定口服组合物在唾液中的侵蚀可能性的方法，所述方法包括以下步骤：
a)使待测口服组合物与口腔中的唾液相接触，
b)在不使CO2从样品中逃逸的条件下收集唾液样品，
c)测定步骤b)收集的样品的pH，
d)从样品中除去CO2，任选地在真空和/或加入非挥发性酸的帮助下进行，
e)用非挥发性酸，或者需要时用非挥发性碱将样品pH调节至步骤c)测定的值，
f)将牙齿物质加入到由步骤e)获得的样品中，观察pH是否升高，
g)如果步骤f)中观察到pH升高，用酸将样品滴定至步骤c)测定的pH值，以及
基于步骤g)中消耗的酸量计算牙齿物质的侵蚀量。
20.如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述步骤d)中任选使用的非挥发性酸是强酸。
21.如权利要求19或20所述的方法，其特征在于，所述非挥发性酸是HCl或HNO3。
22.如权利要求19-21中任一项所述的方法，其特征在于，所述牙齿物质是羟基磷灰石。
23.如权利要求22所述的方法，其特征在于，所述羟基磷灰石为非牙齿来源。
24.如权利要求19-23中任一项所述的方法，其特征在于，所述用于滴定的酸是HCl。
25.如权利要求1-10中任一项所述的固体组合物，其特征在于，当根据权利要求19所述方法在随机选择的健康受试者中进行测试时，对于至少90％的受试者来说，在5分钟的时间内所述组合物不在步骤f)中引起pH升高。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102008014227A1 (de) * 2008-03-16 2009-10-01 Nova Dentalia Zahnpflege Gmbh Remineralisierende Speichelersatzmittel und Verfahren zu deren Herstellung
DE102008014225A1 (de) * 2008-03-16 2009-09-17 MEDERER Süßwarenvertriebs GmbH Remineralisierende Zahnpflegemittel und Verfahren zu deren Herstellung
JP7037881B2 (ja) * 2016-08-09 2022-03-17 アサヒグループ食品株式会社 口腔内溶解性固形物

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3734742A (en) 1971-12-08 1973-05-22 Merck & Co Inc Stabilized beverages
IE42129B1 (en) * 1974-10-10 1980-06-04 Procter & Gamble Compositions for remineralizing tooth enamel
US4080440A (en) 1974-12-13 1978-03-21 The Procter & Gamble Company Method for remineralizing tooth enamel
US4851221A (en) 1985-02-19 1989-07-25 Mission Pharmacal Company Liquid calcium supplementation from readily soluble mixtures of calcium compound and citric acid
US4737375A (en) 1985-12-26 1988-04-12 The Procter & Gamble Company Beverages and beverage concentrates nutritionally supplemented with calcium
US4820506A (en) * 1987-05-01 1989-04-11 Research Foundation, State University Of New York Salivary stimulant
US5028446A (en) 1987-07-31 1991-07-02 Kraft General Foods, Inc. Process for making calcium beverages containing rapidly solubilized calcium fumarate
US5108761A (en) 1990-10-01 1992-04-28 The Procter & Gamble Company Method of preventing tooth enamel erosion utilizing an acidic beverage containing calcium
JP3199742B2 (ja) * 1992-10-21 2001-08-20 ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー 濃縮された生物学的利用性カルシウム源
US5496558A (en) * 1993-03-02 1996-03-05 Block Drug Company Inc. Solid form xerostomia product
EP0634110A3 (en) 1993-07-08 1995-02-01 Eckes Ag Fluid food.
GB9603518D0 (en) 1996-02-20 1996-04-17 Smithkline Beecham Plc Novel process
WO1998013013A1 (en) 1996-09-27 1998-04-02 Enamelon, Inc. Improved products and methods for the remineralization and prevention of demineralization of teeth
GB9717598D0 (en) 1997-08-19 1997-10-22 Smithkline Beecham Plc Novel composition and use
US6120754A (en) * 1998-03-11 2000-09-19 Chesebrough-Pond's Usa Co., Division Of Conopco, Inc. Remineralization of teeth
GB9819530D0 (en) * 1998-09-09 1998-10-28 Smithkline Beecham Plc Novel compositions and use
US6444252B1 (en) * 1998-11-20 2002-09-03 General Mills, Inc. Methods of preparation of gel products fortified with calcium
US6077557A (en) 1998-11-20 2000-06-20 General Mills, Inc. Gel products fortified with calcium and method of preparation
AU4476600A (en) * 1999-04-22 2000-11-10 Vanderbilt University Polymeric encapsulation system promoting angiogenesis
GB0007421D0 (en) 2000-03-27 2000-05-17 Smithkline Beecham Plc Novel use

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114173742A (zh) * 2019-07-08 2022-03-11 巴斯夫欧洲公司 口腔护理软糖

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